JP2006298892A - Anticancer agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は抗癌剤に関する。詳しくは、ヒアルロン酸合成阻害因子と抗腫瘍物質とを含有する抗癌剤に関する。具体的には、４−メチルウンベリフェロン等のクマリン誘導体と抗腫瘍物質とを含有する抗癌剤に関する。 The present invention relates to an anticancer agent. Specifically, the present invention relates to an anticancer agent containing a hyaluronic acid synthesis inhibitor and an antitumor substance. Specifically, the present invention relates to an anticancer agent containing a coumarin derivative such as 4-methylumbelliferone and an antitumor substance.
癌の化学療法剤として従来用いられているものには、アルキル化剤のサイクロホスファミド、代謝拮抗剤のゲムシタビン、メトトレキセート、フルオロウラシル、抗生物質のドキソルビシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、植物由来のビンクリスチン、エトポシド、金属錯体のシスプラチンなど多くの薬剤があるが、いずれもその抗腫瘍効果は不十分であり、新しい抗癌剤の開発が切望されていた。
一方、クマリン誘導体である４−メチルウンベリフェロンは、各種胆道疾患に対する利胆作用ならびに鎮痙作用を有する医薬品として知られている。また、クマリンは、細胞の微小管を安定化させること、さらには、微小管形成または微小管機能を抑制し、妨げ、調節し、減弱させ、安定化させることが知られている（例えば、特許文献１）。
On the other hand, 4-methylumbelliferone, which is a coumarin derivative, is known as a pharmaceutical having a bile effect and an antispasmodic action against various biliary tract diseases. Also, coumarin is known to stabilize cell microtubules, and to suppress, prevent, regulate, attenuate, and stabilize microtubule formation or microtubule function (for example, patents) Reference 1).
本発明の課題は、ヒアルロン酸合成阻害因子と抗腫瘍物質とを含有することを特徴とし、抗腫瘍効果を増強する医薬組成物を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition characterized by containing a hyaluronic acid synthesis inhibitor and an antitumor substance and enhancing the antitumor effect.
本発明は以下の発明に係る。
１．アルロン酸合成阻害因子と抗腫瘍物質とを含有する医薬組成物である。
２．ヒアルロン酸合成阻害因子と抗腫瘍物質とを含有する抗腫瘍剤である。The present invention relates to the following inventions.
1. A pharmaceutical composition comprising an alluronic acid synthesis inhibitor and an antitumor substance.
2. An antitumor agent containing a hyaluronic acid synthesis inhibitor and an antitumor substance.
本発明のヒアルロン酸合成阻害因子と抗腫瘍物質とを含有する医薬組成物は、抗腫瘍物質の抗腫瘍効果を増強し、従来の抗腫瘍物質の投与量を減少させ副作用を低減できる。 The pharmaceutical composition containing the hyaluronic acid synthesis inhibitor of the present invention and an antitumor substance can enhance the antitumor effect of the antitumor substance, reduce the dose of the conventional antitumor substance, and reduce side effects.
本発明の医薬組成物は、ヒアルロン酸合成阻害因子と抗腫瘍物質とを含有する医薬組成物である。 The pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition containing a hyaluronic acid synthesis inhibitor and an antitumor substance.
本発明で使用するヒアルロン酸合成阻害因子としては、クマリン誘導体（Ｃｈｒｏｍｅｎ−２−ｏｎｅ）やケイ皮酸誘導体等を挙げることができる。好ましくは、クマリン誘導体またはその塩がよい。 Examples of the hyaluronic acid synthesis inhibitor used in the present invention include coumarin derivatives (Chromen-2-one) and cinnamic acid derivatives. A coumarin derivative or a salt thereof is preferable.
クマリン誘導体またはその塩としては、クマリン、４−メチルクマリン、７−ヒドロキシクマリン（ウンベリフェロン）、４・メチル−７−ヒドロキシクマリン（４−メチルウンベリフェロン）等を挙げることができる。
ケイ皮酸誘導体またはその塩としては、ケイ皮酸、ｐ−ヒドロキシケイ皮酸、ｐ−メトキシケイ皮酸等を挙げることができる。
好ましくは、４−メチルウンベリフェロンまたはその塩がよい。Examples of the coumarin derivative or a salt thereof include coumarin, 4-methylcoumarin, 7-hydroxycoumarin (umbelliferone), 4 · methyl-7-hydroxycoumarin (4-methylumbelliferone), and the like.
Cinnamic acid derivatives or salts thereof include cinnamic acid, p-hydroxycinnamic acid, p-methoxycinnamic acid, and the like.
4-methylumbelliferone or a salt thereof is preferable.
４−メチルウンベリフェロンは、公知化合物であり、それぞれ公知の方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。前記各製造工程における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。化合物がフリー体として得られる場合、薬理学的に許容できる塩の状態に常法に従って変換することができる。また、得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。 4-methylumbelliferone is a known compound and can be produced by a known method or a method analogous thereto. The raw material compounds and various reagents in each of the above production steps may form a salt or a hydrate, and all are different depending on the starting material, the solvent used, etc., and are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction. It goes without saying that the solvent to be used is not particularly limited as long as it varies depending on starting materials, reagents and the like, and can dissolve the starting material to some extent without inhibiting the reaction. When the compound is obtained as a free form, it can be converted into a pharmacologically acceptable salt state according to a conventional method. Various isomers obtained (for example, geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbon, rotational isomers, stereoisomers, tautomers, etc.) can be obtained by conventional separation means such as recrystallization, It can be purified and isolated by using a stereomer salt method, an enzyme resolution method, and various types of chromatography (for example, thin layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.).
本発明で使用する抗腫瘍物質としては、例えば、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、チオテパ、カルボコン、クロラムブシル、塩酸ニムスチン、イホスファミド、メルファラン、ダカルバジン、ウラシルマスタード、マンノムスチン、ドーパン、ＢＣＮＵ、トリエチレンメラミン、アザテパ、トレニモン、イソプロキュオン、ブスルファン、ジメチルミレラン、ピポスルファン、エトグルシド、エポキシプロピジン、エポキシピペラジン、ヘキサメチルメラミン、ジブロモマンニトール、ピポブロマンなどのアルキル化剤、ゲムシタビン、アミノプリテン、メトトレキサート、カルモフール、グアニン、８−アザガニン、メルカプトプリン、チオイノシン、アザチオプリン、ウラシル、フルオロウラシル、テガフール、シタラビン、塩酸アンシタビン、エノシタビン、アザセリン、ジアゾマイシンなどの代謝拮抗剤、アクチノマイシンＤ、サイクロマイシン、マイトマイシンＣ、ダウノマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、ネオカルチノスタチン、硫酸ペプロマイシン、塩酸アクラルビシン、クロモマイシンＡ３、塩酸エピルビシン、アンサマイシン、カルジノフィリン、ピラルビシンなどの抗生物質、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、エトポシドなどの植物アルカロイド、シスプラチン、カルボプラチンなどの白金錯体、その他Ｈｇ−ヘマトポルフィリン、Ｃｏ−プロトポルフィリン、塩酸プロカルバジン、リン酸エストラムスチンナトリウム、ラニムスチン、ミトキサントロン、ドキシフルリジン、Ｌ−アスパラギナーゼなどが挙げられる。 Antitumor substances used in the present invention include, for example, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, cyclophosphamide, thiotepa, carbocon, chlorambucil, nimustine hydrochloride, ifosfamide, melphalan, dacarbazine, uracil mustard, mannomustine, dopan, Alkylating agents such as BCNU, triethylenemelamine, azatepa, trenimon, isoprocion, busulfan, dimethylmilleran, piperosulphane, etoglucid, epoxypropidine, epoxypiperazine, hexamethylmelamine, dibromomannitol, piperobroman, gemcitabine, aminopriten, methotrexate , Carmofur, guanine, 8-azaganine, mercaptopurine, thioinosine, azathioprine, uracil, fluorouracil, Anti-metabolites such as Gafur, cytarabine, ancitabine hydrochloride, enocitabine, azaserine, diazomycin, actinomycin D, cyclomycin, mitomycin C, daunomycin, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, neocalcinostatin, pepromycin sulfate Antibiotics such as aclarubicin hydrochloride, chromomycin A3, epirubicin hydrochloride, ansamycin, cardinophylline, pirarubicin, plant alkaloids such as vinblastine sulfate, vincristine sulfate, vindesine sulfate, etoposide, platinum complexes such as cisplatin and carboplatin, and other Hg- Hematoporphyrin, Co-protoporphyrin, procarbazine hydrochloride, estramustine sodium phosphate, ranim Chin, mitoxantrone, doxifluridine, such as L- asparaginase, and the like.
本願明細書において「塩」とは、特に種類は限定されないが、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。 In the present specification, the “salt” is not particularly limited in kind, but for example, an addition salt of an inorganic acid such as hydrochloride, sulfate, carbonate, bicarbonate, hydrobromide, hydroiodide; Addition salts of organic carboxylic acids such as acetate, maleate, lactate, tartrate, trifluoroacetate; methanesulfonate, hydroxymethanesulfonate, hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfone Addition salts of organic sulfonic acids such as acid salts and taurine salts; trimethylamine salts, triethylamine salts, pyridine salts, procaine salts, picoline salts, dicyclohexylamine salts, N, N′-dibenzylethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, Diethanolamine salt, triethanolamine salt, tris (hydroxymethylamino) methane salt, phenethylbe Addition salts of amines such as Jiruamin salts; arginine salts, lysine salts, serine salts, glycine salts, aspartate, and the like addition salts of amino acids such as glutamate.
本願明細書における「抗癌剤」とは、腫瘍、特に悪性腫瘍に対して用いられる薬剤を意味する。本発明にかかる医薬組成物または抗癌剤が治療または予防に有用な癌疾患としては、例えば脳腫瘍、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝癌、膵癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、膀胱癌、リンホーマ、白血病等があげられる。本発明にかかる医薬組成物または抗癌剤は、哺乳類（例えばヒトマウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ウマ、サル等）の癌疾患、特にヒトの癌疾患の治療または予防に有用である。本発明にかかる「含む医薬組成物」とは、それぞれ２種以上の有効成分物質または医薬組成物を組み合わせてなる「医薬組成物」を意味し、かかる「医薬組成物」は、２種以上の有効成分物質を含有してなる単剤として調製して投与してもよいし、２種以上の医薬組成物を別個に調製して同時に併用投侈してもよいし、２種以上の医薬組成物を別個に調製して一方の医薬を投与しその一定時間経過後に他方の医薬を投与する形態の併用投与に付してもよい。これらの投与形態にかかる医薬組成物すべてが本発明にかかる「医薬組成物」に含まれる。また、２種以上の医薬組成物を組み合わせる好適な成分割合は限定されず、適宜行われる。 The term “anticancer agent” in the present specification means a drug used for tumors, particularly malignant tumors. Examples of cancer diseases in which the pharmaceutical composition or anticancer agent according to the present invention is useful for treatment or prevention include brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, liver cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, skin cancer, ovarian cancer, Examples include prostate cancer, renal cancer, bladder cancer, lymphoma, leukemia and the like. The pharmaceutical composition or anticancer agent according to the present invention is useful for the treatment or prevention of cancer diseases in mammals (eg, human mice, rats, guinea pigs, rabbits, dogs, horses, monkeys, etc.), particularly human cancer diseases. The “comprising pharmaceutical composition” according to the present invention means a “pharmaceutical composition” obtained by combining two or more kinds of active ingredient substances or pharmaceutical compositions, and such “pharmaceutical composition” means two or more kinds of pharmaceutical compositions. It may be prepared and administered as a single agent containing an active ingredient substance, or two or more kinds of pharmaceutical compositions may be separately prepared and used together, or two or more kinds of pharmaceutical compositions The product may be prepared separately, and one drug may be administered, and after a certain period of time, the other drug may be administered. All pharmaceutical compositions according to these administration forms are included in the “pharmaceutical composition” according to the present invention. Moreover, the suitable component ratio which combines 2 or more types of pharmaceutical composition is not limited, It carries out suitably.
本発明にかかる「医薬組成物」における好適な例の一つは、４−メチルウンベリフェロンまたはその塩と抗腫瘍物質とを組み合わせてなる医薬組成物であり、特に４−メチルウンベリフェロンまたはその塩とゲムシタビンとを組み合わせてなる医薬組成物が好ましい。 One of the preferred examples of the “pharmaceutical composition” according to the present invention is a pharmaceutical composition comprising 4-methylumbelliferone or a salt thereof and an antitumor substance in combination, particularly 4-methylumbelliferone or A pharmaceutical composition comprising a combination of the salt and gemcitabine is preferred.
上記の如き成分で本願発明医薬組成物を構成することができるが、該医薬組成物または抗癌剤の投与に当たっては、同時併用投与に限られず、各成分を一定時間の間隔で投与して相乗効果を上げることもできる。具体的には、４−メチルウンベリフェロンまたはその塩を患者に投与し、一定時間経過後に、抗腫瘍物質を前記患者に投与することを特徴とする癌の予防または治療方法によっても、相乗効果を上げることができ、かかる予防または治療方法も本願発明に含まれる。 The pharmaceutical composition of the present invention can be composed of the components as described above, but the administration of the pharmaceutical composition or the anticancer agent is not limited to simultaneous administration, and each component is administered at regular time intervals to produce a synergistic effect. It can also be raised. Specifically, a synergistic effect is also achieved by a method for preventing or treating cancer, which comprises administering 4-methylumbelliferone or a salt thereof to a patient, and administering an antitumor substance to the patient after a predetermined time has elapsed. Such prevention or treatment method is also included in the present invention.
また、前記予防または治療方法におけるが如く、一定間隔毎に各成分を投与する目的で、４−メチルウンベリフェロンまたはその塩と、抗腫瘍物質とを有効量を同時にまたは別々に患者に投与するための医薬品キットを用いることによっても相乗的な抗癌作用を得ることができ、かかる医薬品キットは本願発明中に含まれる。例えば、各成分を小容器に包装し、全体として１つの箱に装填されたような医薬品のキットが挙げられる。 Further, as in the prevention or treatment method, an effective amount of 4-methylumbelliferone or a salt thereof and an antitumor substance is administered to a patient simultaneously or separately for the purpose of administering each component at regular intervals. A synergistic anticancer effect can also be obtained by using a pharmaceutical kit for the purpose, and such a pharmaceutical kit is included in the present invention. For example, a pharmaceutical kit in which each component is packaged in a small container and loaded in one box as a whole can be mentioned.
本発明にかかる医薬組成物を医薬として使用する場合は、投与形態は特に限定されず、経口もしくは非経口的に投与される。哺乳類（例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ウマ、サル、等）、特にヒトにおける治療・予防に有用である。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されない。 When the pharmaceutical composition according to the present invention is used as a medicine, the dosage form is not particularly limited, and it is administered orally or parenterally. It is useful for treatment and prevention in mammals (eg, humans, mice, rats, guinea pigs, rabbits, dogs, horses, monkeys, etc.), particularly humans. The dose varies depending on the degree of symptoms, patient age, sex, body weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, properties of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited.
例えば、４−メチルウンベリフェロンの使用量は、１０μｇ〜２ｇである。好ましくは、５０μｇ〜５００ｍｇが良い。 For example, the amount of 4-methylumbelliferone used is 10 μg to 2 g. Preferably, 50 μg to 500 mg is good.
抗腫瘍物質の使用量はその薬理作用に依存し、有効量であればよく、１回の投与量として１０μｇ〜２ｇの中から選ばれるが、特に限定されない。例えば、塩酸ドキソルビシン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、塩酸ブレオマイシンなどの一般によく使用される抗腫瘍物質の場合、１回の投与量は０．０１〜５００ｍｇの中から選ばれる。 The amount of the antitumor substance used depends on its pharmacological action and may be an effective amount, and is selected from 10 μg to 2 g as a single dose, but is not particularly limited. For example, in the case of a commonly used antitumor substance such as doxorubicin hydrochloride, cisplatin, mitomycin C, bleomycin hydrochloride and the like, a single dose is selected from 0.01 to 500 mg.
抗腫瘍剤中の抗腫瘍物質の濃度はその薬理効果活性の強さ、水あるいは有機溶媒中での溶解度、粒子成形性などに依存するが、抗腫瘍剤中に０．１〜９０％が望ましい。また、４−メチルウンベリフェロンの濃度は、抗腫瘍物質１ｍｇに対して、０．０１ｍｇから１０ｇが望ましい。 The concentration of the antitumor substance in the antitumor agent depends on its strength of pharmacological activity, solubility in water or an organic solvent, particle moldability, etc., but 0.1 to 90% in the antitumor agent is desirable. . The concentration of 4-methylumbelliferone is preferably 0.01 mg to 10 g with respect to 1 mg of the antitumor substance.
本発明にかかる医薬組成物の調製は、有効成分物質をそのまま用いるか、または、自体公知の薬学的に許容できる担体等と混合して慣用される方法による製剤化によってすることができる。好ましい剤形としては注射剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。これら製剤化には通常用いられる賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要により安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。 The pharmaceutical composition according to the present invention can be prepared by using the active ingredient substance as it is or by mixing it with a pharmaceutically acceptable carrier known per se and formulating it by a commonly used method. Preferred dosage forms include injections, tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, ointments, eye ointments, eye drops, nasal drops , Ear drops, poultices, lotions and the like. For these formulations, commonly used excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc., and if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, etc. can be used. In general, it is formulated by a conventional method by blending ingredients used as raw materials for pharmaceutical preparations.
前記製剤化成分としては、例えば動植物油（大豆油、牛脂、合成グリセライドなど）、炭化水素（流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンなど）、エステル油（ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなど）、高級アルコール（セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなど）、シリコン樹脂、シリコン油、界面活性剤（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなど）、水溶性高分子（ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなど）、アルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなど）、糖（グルコース、ショ糖など）、無機粉体（無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなど）、精製水などが挙げられる。ｐＨ調製のためには無機酸（塩酸、りん酸など）、無機酸のアルカリ金属塩（りん酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化ナトリウムなど）、有機酸（低級脂肪酸、クエン酸、乳酸など）、有機酸のアルカリ金属塩（クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなど）、有機塩基（アルギニン、エタノールアミンなど）などを用いることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤などを添加することができる。 Examples of the formulation component include animal and vegetable oils (soybean oil, beef tallow, synthetic glyceride, etc.), hydrocarbons (liquid paraffin, squalane, solid paraffin, etc.), ester oils (octyldodecyl myristate, isopropyl myristate, etc.), higher alcohols (Such as cetostearyl alcohol, behenyl alcohol), silicone resin, silicone oil, surfactant (polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene poly Oxypropylene block copolymer), water-soluble polymers (hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinyl pyrone) Don, methylcellulose, etc.), alcohol (ethanol, isopropanol, etc.), polyhydric alcohol (glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, sorbitol, etc.), sugar (glucose, sucrose, etc.), inorganic powder (anhydrous silicic acid, silicic acid) Aluminum magnesium, aluminum silicate, etc.) and purified water. For pH adjustment, inorganic acids (hydrochloric acid, phosphoric acid, etc.), alkali metal salts of inorganic acids (sodium phosphate, etc.), inorganic bases (sodium hydroxide, etc.), organic acids (lower fatty acids, citric acid, lactic acid, etc.) Organic metal alkali metal salts (such as sodium citrate and sodium lactate), organic bases (such as arginine and ethanolamine) can be used. Moreover, antiseptic | preservative, antioxidant, etc. can be added as needed.
例えば経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。 For example, when preparing an oral solid preparation, after adding an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrating agent, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. to the main drug, tablets and coated tablets are prepared by a conventional method. , Granules, fine granules, powders, capsules, etc.
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。 Examples of excipients include lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystalline cellulose, and silicon dioxide.Examples of binders include polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl methylcellulose. As the lubricant, for example, magnesium stearate, talc, silica and the like are permitted to be added to the pharmaceutical as the coloring agent, and as the flavoring agent, cocoa powder, mint brain, aromatic acid, Mentha oil, Borneolum, cinnamon powder, etc. are used. Of course, these tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. as required.
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。 When preparing injections, add pH adjusters, buffers, suspending agents, solubilizers, stabilizers, tonicity agents, preservatives, etc. to the active ingredient as necessary. Subcutaneous and intramuscular injection. At that time, if necessary, it may be lyophilized by a conventional method.
懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。 Examples of the suspending agent include methyl cellulose, polysorbate 80, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate and the like.
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。 Examples of the solubilizer include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinamide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrogol, and castor oil fatty acid ethyl ester.
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。 Examples of the stabilizer include sodium sulfite and sodium metasulfite, and examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, and chlorocresol.
本発明により、従来有効率が十分でなかった癌種にも優れた抗腫瘍活性を示す新規な併用医薬組成物を提供できた。本発明にかかる医薬組成物は、脳腫瘍、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝癌、膵癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、膀胱癌、リンホーマ、白血病、等の治療または予防に有用である。本願組成物を投与することにより、抗腫瘍物質の量を減らすことができ、全体としての副作用も低減でき、さらに高価な薬物の多量長期使用による費用負担を低廉で比較的効果の大きい薬物の併用で軽減することができる。 According to the present invention, it was possible to provide a novel combination pharmaceutical composition exhibiting excellent antitumor activity even for cancer types that had not been effective enough in the past. The pharmaceutical composition according to the present invention includes brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, liver cancer, pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, skin cancer, ovarian cancer, prostate cancer, kidney cancer, bladder cancer, lymphoma, leukemia, It is useful for treatment or prevention. By administering the composition of the present application, the amount of antitumor substance can be reduced, the side effects as a whole can be reduced, and the cost burden due to long-term use of expensive drugs is low and relatively effective. Can be reduced.
以下に実施例を挙げて説明するが、本発明は何らこれら実施例に限定されるものではない。 Examples will be described below, but the present invention is not limited to these examples.
癌細胞の入手
人間のすい臓癌細胞ＫＰ１−ＮＬは、健康科学研究資源バンク（大阪）から入手した。この細胞は、一般的な培養である、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で、１０％ＦＢＳ（胎児牛血清加熱処理した）、Ｌ−グルタミン、アンフォテリシンＢと炭酸ナトリウムを加えたＲＰＭＩ−１６４０中で単層培養した。全ての実験で、８〜１５週間経過した細胞を使用した。Obtaining Cancer Cells Human pancreatic cancer cells KP1-NL were obtained from Health Science Research Resource Bank (Osaka). This cell is a general culture, RPMI- supplemented with 10% FBS (fetal calf serum heat-treated), L-glutamine, amphotericin B and sodium carbonate at 37 ° C., 5% CO 2 and 95% humidity. Monolayer culture in 1640. In all experiments, cells that were 8-15 weeks old were used.
実施例１
６．２５×１０２個の細胞（ＫＰ１−ＮＬ）を含んだ９０μｌの溶液を９６穴のアレイに種付けし、一晩浸した。そして４−メチルウンベリフェロンの濃度が０．１ｍＭになるように調製し培養した（４８時間）。次いで抗腫瘍物質（Ｇｅｍｉｃｉｔａｂｉｎｅ）を０．１μＭ加え、１４４時間培養した。それぞれのポイントで１０μｌのアロマーブルーを各ウエルに加える。３時間インキューベションした後に、蛍光測定器でマイクロプレートの蛍光強度を測定した（５４４ｎｍ〜５９０ｎｍの蛍光波長を測定する）。Example 1
A 90 μl solution containing 6.25 × 10 2 cells (KP1-NL) was seeded into a 96-well array and soaked overnight. Then, the 4-methylumbelliferone concentration was adjusted to 0.1 mM and cultured (48 hours). Subsequently, 0.1 μM of an antitumor substance (Gemicitabine) was added and cultured for 144 hours. Add 10 μl of allomer blue to each well at each point. After incubation for 3 hours, the fluorescence intensity of the microplate was measured with a fluorometer (measurement of the fluorescence wavelength of 544 nm to 590 nm).
実施例２
抗腫瘍物質を１．０μＭ加えた以外は実施例１と同様にした。Example 2
Example 1 was repeated except that 1.0 μM of an antitumor substance was added.
実施例３
抗腫瘍物質を１０．０μＭ加えた以外は実施例１と同様にした。Example 3
Example 1 was repeated except that 10.0 μM of an antitumor substance was added.
比較例１
４−メチルウンベリフェロンおよび抗腫瘍物質を加えない以外は実施例１と同様にした。Comparative Example 1
Example 1 was repeated except that 4-methylumbelliferone and an antitumor substance were not added.
比較例２
４−メチルウンベリフェロンを加えない以外は実施例１と同様にした。Comparative Example 2
Example 1 was repeated except that 4-methylumbelliferone was not added.
比較例３
４−メチルウンベリフェロンを加えない以外は実施例２と同様にした。Comparative Example 3
Example 2 was repeated except that 4-methylumbelliferone was not added.
比較例４
４−メチルウンベリフェロンを加えない以外は実施例３と同様にした。Comparative Example 4
Example 3 was repeated except that 4-methylumbelliferone was not added.
実施例１〜３および比較例１〜４の蛍光強度の測定値において、比較例１の蛍光強度を基準（１００％）とした。 In the measured values of the fluorescence intensity of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 4, the fluorescence intensity of Comparative Example 1 was used as a reference (100%).
表１より、比較例では、初期活性の３１％から３６％に低下したのに対し、４−メチルウンベリフェロンを加えた実施例では、初期活性の１５％から１９％に低下した。これにより、４−メチルウンベリフェロンによる抗腫瘍効果増強は、明らかである。 According to Table 1, in the comparative example, the initial activity decreased from 31% to 36%, whereas in the example in which 4-methylumbelliferone was added, the initial activity decreased from 15% to 19%. Thereby, the antitumor effect enhancement by 4-methylumbelliferone is clear.
Claims (14)
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| JP2005170075A JP2006298892A (en) | 2005-04-18 | 2005-04-18 | Anticancer agent |
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-
2005
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