JP2006282608A

JP2006282608A - Method for purification and production of n-cyanomorpholine

Info

Publication number: JP2006282608A
Application number: JP2005105854A
Authority: JP
Inventors: Shoji Hirota; 将司広田
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd; Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd; Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2005-04-01
Filing date: 2005-04-01
Publication date: 2006-10-19

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To produce N-cyanomorpholine having high purity while suppressing the mixing of N-carbamoylmorpholine and its decomposition product by purifying crude N-cyanomorpholine containing N-carbamoylmorpholine. <P>SOLUTION: The purification method comprises the heat-treatment of crude N-cyanomorpholine containing N-carbamoylmorpholine and the distillation of the treated product. The heat-treatment temperature is preferably 100-170°C and the heat-treatment time is preferably 1-5 hr. The distillation can be carried out by simple distillation under reduced pressure. <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は、Ｎ−シアノモルホリンを精製する方法に関する。この化合物は、次式 The present invention relates to a method for purifying N-cyanomorpholine. This compound has the formula

で示され、医薬、農薬、電子材料の原料等として有用である。また、本発明は、Ｎ−シアノモルホリンを製造する方法にも関係している。 It is useful as a raw material for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and electronic materials. The present invention also relates to a method for producing N-cyanomorpholine.

Ｎ−シアノモルホリンを製造する方法として、例えば、ベルギー特許第６４１６０１号明細書には、モルホリンを水中で塩化シアンと反応させた後、反応混合物を油水分離することにより、油層として粗Ｎ−シアノモルホリンを得、これをさらに蒸留することにより、留分として製品のＮ−シアノモルホリンを得ることが開示されている。また、ドイツ特許出願公開第１００６３０２３号明細書には、モルホリンを水中で塩化シアンと反応させた後、反応混合物を濃縮し、次いで濾過することにより、濾液として粗Ｎ−シアノモルホリンを得、これをさらに蒸留することにより、留分として製品のＮ−シアノモルホリンを得ることが開示されている。 As a method for producing N-cyanomorpholine, for example, Belgian Patent No. 641601 discloses a crude N-cyanomorpholine as an oil layer by reacting morpholine with cyanogen chloride in water and then separating the reaction mixture from oil to water. And further distilling it to obtain the product N-cyanomorpholine as a fraction. German Patent Application No. 10063023 discloses that after reacting morpholine with cyanogen chloride in water, the reaction mixture is concentrated and then filtered to obtain crude N-cyanomorpholine as a filtrate. Further, it is disclosed that the product N-cyanomorpholine is obtained as a fraction by distillation.

ベルギー特許第６４１６０１号明細書Belgian Patent No. 641601 ドイツ特許出願公開第１００６３０２３号明細書German Patent Application No. 10063023

特許文献１や２に開示の如く、反応溶媒に水を使用すると、反応条件や後処理条件にもよるが、生成したＮ−シアノモルホリンの一部が反応時や後処理時に水和されることにより、次式 As disclosed in Patent Documents 1 and 2, when water is used as a reaction solvent, a part of the produced N-cyanomorpholine is hydrated during the reaction or after-treatment depending on the reaction conditions and after-treatment conditions. By the following formula

で示されるＮ−カルバモイルモルホリンが副生し、これが粗Ｎ−シアノモルホリン中に含まれる。そして、この粗Ｎ−シアノモルホリンを次いで蒸留する際、Ｎ−カルバモイルモルホリンやその分解物が、Ｎ−シアノモルホリンの製品留分中に混入して、品質乃至純度の点で問題となることがある。また、反応溶媒に水を使用しなくても、後処理で水を添加したり、水分が混入したりすることにより、同様の問題が生じうる。 As a by-product, N-carbamoylmorpholine represented by the formula (1) is contained in the crude N-cyanomorpholine. Then, when this crude N-cyanomorpholine is then distilled, N-carbamoylmorpholine or a decomposition product thereof may be mixed in the N-cyanomorpholine product fraction, which may cause problems in terms of quality or purity. . Even if water is not used as the reaction solvent, the same problem can be caused by adding water in the post-treatment or mixing water.

そこで、本発明者らは、かかる問題を解決すべく鋭意検討を行った結果、Ｎ−カルバモイルモルホリンを含む粗Ｎ−シアノモルホリンを、熱処理してから蒸留することにより、Ｎ−カルバモイルモルホリンやその分解物の混入が抑制された、純度の高いＮ−シアノモルホリンが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、Ｎ−カルバモイルモルホリンを含む粗Ｎ−シアノモルホリンを、熱処理した後、蒸留することを特徴とするＮ−シアノモルホリンの精製方法を提供するものである。 Therefore, as a result of intensive studies to solve such problems, the inventors of the present invention conducted N-carbamoylmorpholine and its decomposition by subjecting crude N-cyanomorpholine containing N-carbamoylmorpholine to distillation after heat treatment. It has been found that high-purity N-cyanomorpholine can be obtained in which mixing of substances is suppressed, and the present invention has been completed. That is, the present invention provides a method for purifying N-cyanomorpholine, characterized in that crude N-cyanomorpholine containing N-carbamoylmorpholine is subjected to heat treatment and then distilled.

また、本発明は、モルホリンをハロゲン化シアンと反応させ、得られたＮ−カルバモイルモルホリンを含む粗Ｎ−シアノモルホリンを、上記の方法により精製処理することにより、Ｎ−シアノモルホリンを製造する方法にも関係している。 The present invention also relates to a method for producing N-cyanomorpholine by reacting morpholine with cyanogen halide and purifying the obtained crude N-cyanomorpholine containing N-carbamoylmorpholine by the above method. Is also related.

本発明によれば、Ｎ−カルバモイルモルホリンを含む粗Ｎ−シアノモルホリンから、純度の高いＮ−シアノモルホリンを得ることができる。 According to the present invention, high-purity N-cyanomorpholine can be obtained from crude N-cyanomorpholine containing N-carbamoylmorpholine.

Ｎ−シアノモルホリンは、例えば、特許文献１や２に記載される如く、モルホリンをハロゲン化シアンと反応させることにより製造することができる。ハロゲン化シアンとしては、塩化シアンを用いてもよいし、臭化シアンを用いてもよいが、液体又は気体として取り扱いが容易であることから、塩化シアンが好ましく用いられる。ハロゲン化シアンの使用量は、モルホリンに対し、通常０．８〜１．５モル倍程度である。 N-cyanomorpholine can be produced, for example, by reacting morpholine with cyanogen halide as described in Patent Documents 1 and 2. As the cyanide halide, cyan chloride or cyanogen bromide may be used, but cyan chloride is preferably used because it is easy to handle as a liquid or gas. The amount of cyanogen halide used is usually about 0.8 to 1.5 mol times with respect to morpholine.

反応溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンの如き有機溶媒や、水を用いることができ、必要に応じてそれらの２種以上からなる混合溶媒を用いることもできる。中でも、水単独溶媒や、水とこれに混和性又は非混和性の有機溶媒との混合溶媒の如き、水性溶媒が好ましく用いられる。反応溶媒の使用量は、モルホリンに対し、通常０．５〜１０重量倍、好ましくは０．５〜５重量倍である。 As the reaction solvent, for example, an organic solvent such as benzene, toluene, xylene, hexane, methanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, butyronitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, or water can be used. A mixed solvent composed of two or more of them can also be used. Among them, an aqueous solvent such as a water-only solvent or a mixed solvent of water and an organic solvent miscible or immiscible with water is preferably used. The amount of the reaction solvent used is usually 0.5 to 10 times by weight, preferably 0.5 to 5 times by weight with respect to morpholine.

反応は、反応混合物を中性乃至塩基性に、具体的には反応混合物のｐＨを７〜１３、好ましくは７〜１１に調整しながら行うのがよく、このためには、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウムの如き無機塩基を、反応系内に加えながら反応を行うのが望ましい。 The reaction is preferably carried out while adjusting the reaction mixture to neutral to basic, specifically adjusting the pH of the reaction mixture to 7 to 13, preferably 7 to 11. For this purpose, for example, sodium hydroxide is used. It is desirable to carry out the reaction while adding an inorganic base such as potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate or potassium carbonate to the reaction system.

反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜７０℃である。反応の経過は、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等で追跡することができる。 The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 70 ° C. The progress of the reaction can be followed by gas chromatography, high performance liquid chromatography, thin layer chromatography, nuclear magnetic resonance spectrum, or the like.

なお、Ｎ−シアノモルホリンは、上記の如くモルホリンをハロゲン化シアンと反応させる方法の他、例えば、Ｎ−クロロモルホリンの如きＮ−ハロモルホリンを、シアン化水素、シアン化ナトリウム、トリメチルシリルシアニドの如きシアン化物と反応させる方法によっても、製造することができる。 N-cyanomorpholine is a method of reacting morpholine with cyanogen halide as described above, for example, N-halomorpholine such as N-chloromorpholine, cyanide such as hydrogen cyanide, sodium cyanide, trimethylsilylcyanide. It can also be produced by a method of reacting with.

反応混合物からの粗Ｎ−シアノモルホリンの取り出しは、例えば、反応混合物を、必要により有機溶媒や水、塩析用の無機化合物と混合した後、油水分離し、得られた油層を必要により濃縮して溶媒を留去することにより、行うことができる。また、反応混合物を濃縮して溶媒を留去し、得られた濃縮物を必要により濾過して無機塩等の不溶物を濾別することによっても、行うことができる。 For removing the crude N-cyanomorpholine from the reaction mixture, for example, the reaction mixture is mixed with an organic solvent, water, or an inorganic compound for salting out if necessary, followed by oil-water separation, and the obtained oil layer is concentrated if necessary. This can be done by distilling off the solvent. It can also be carried out by concentrating the reaction mixture, distilling off the solvent, filtering the resulting concentrate, if necessary, and filtering off insoluble matters such as inorganic salts.

こうして得られる粗Ｎ−シアノモルホリン中には、反応条件や後処理条件にもよるが、Ｎ−シアノモルホリンの一部が反応時や後処理時に水和されることにより副生するＮ−カルバモイルモルホリンが含まれる。そして、この粗Ｎ−シアノモルホリンを蒸留して、精製されたＮ−シアノモルホリンを製品留分として得ようとする場合、Ｎ−カルバモイルモルホリンや、これが蒸留中に徐々に分解することにより生成するモルホリン等の不純物が、該留分に混入して、品質乃至純度の点で問題となることがある。そこで、本発明では、上記のＮ−カルバモイルモルホリンやその分解物の製品留分への混入を抑制するため、粗Ｎ−シアノモルホリンを蒸留する前に、熱処理して、Ｎ−カルバモイルモルホリンを予め分解しておく。 In the crude N-cyanomorpholine thus obtained, N-carbamoylmorpholine by-produced by hydration of a part of N-cyanomorpholine at the time of reaction or after-treatment depending on the reaction conditions and after-treatment conditions Is included. When this crude N-cyanomorpholine is distilled to obtain purified N-cyanomorpholine as a product fraction, N-carbamoylmorpholine or morpholine produced by the gradual decomposition during distillation. Such impurities may be mixed into the fraction and cause problems in terms of quality or purity. Therefore, in the present invention, in order to suppress mixing of the above-mentioned N-carbamoylmorpholine and its decomposition product into the product fraction, the N-carbamoylmorpholine is decomposed in advance by heat treatment before the crude N-cyanomorpholine is distilled. Keep it.

なお、粗Ｎ−シアノモルホリン中のＮ−カルバモイルモルホリンの含量は、通常１０重量％以下であり、Ｎ−シアノモルホリンの含量は通常８０重量％以上である。また、粗Ｎ−シアノモルホリン中の水分があまり多いと、Ｎ−シアノモルホリンが水和乃至加水分解を受け易くなるため、水分は５重量％以下程度に調整しておくのがよい。 The content of N-carbamoylmorpholine in the crude N-cyanomorpholine is usually 10% by weight or less, and the content of N-cyanomorpholine is usually 80% by weight or more. In addition, if there is too much water in the crude N-cyanomorpholine, the N-cyanomorpholine tends to be hydrated or hydrolyzed, so the water content is preferably adjusted to about 5% by weight or less.

粗Ｎ−シアノモルホリンの熱処理温度は、粗Ｎ−シアノモルホリンの組成や熱処理時間等にもよるが、Ｎ−カルバモイルモルホリンの分解促進と、Ｎ−シアノモルホリンの分解抑制とのバランスの点から、１００〜１７０℃程度であるのがよい。また、粗Ｎ−シアノモルホリンの熱処理時間は、粗Ｎ−シアノモルホリンの組成や熱処理温度等にもよるが、これもＮ−カルバモイルモルホリンの分解促進と、Ｎ−シアノモルホリンの分解抑制とのバランスの点から、１〜５時間程度であるのがよい。具体的には、熱処理温度を所定値に定めて、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、核磁気共鳴スペクトル等で追跡しながら、Ｎ−カルバモイルモルホリンが所定の含量以下となるまで、熱処理を行えばよい。 The heat treatment temperature of the crude N-cyanomorpholine depends on the composition of the crude N-cyanomorpholine, the heat treatment time, and the like, but from the viewpoint of the balance between the promotion of the decomposition of N-carbamoylmorpholine and the suppression of the decomposition of N-cyanomorpholine. It is good that it is about -170 degreeC. The heat treatment time of the crude N-cyanomorpholine depends on the composition of the crude N-cyanomorpholine, the heat treatment temperature, and the like, but this also balances the promotion of N-carbamoylmorpholine degradation and the suppression of N-cyanomorpholine degradation. From the point, it is good that it is about 1 to 5 hours. Specifically, the heat treatment temperature is set to a predetermined value, and N-carbamoylmorpholine is reduced to a predetermined content or less while being traced by gas chromatography, high performance liquid chromatography, thin layer chromatography, nuclear magnetic resonance spectrum, etc. Heat treatment may be performed.

続く蒸留は、通常、１〜１０ｋＰａ程度の減圧下に、加熱しながら行われる。この蒸留により、水や、Ｎ−カルバモイルモルホリンの上記熱処理による分解物であるモルホリン等の低沸点成分を留去することができ、それより高沸点の製品留分として、純度の高いＮ−カルバモイルモルホリンを取得することができる。蒸留の方式は、例えば、単蒸留であってもよいし、精留であってもよく、また、バッチ式蒸留であってもよいし、連続式蒸留であってもよい。本発明によれば、上記熱処理を行うことで、単蒸留であっても十分に純度の高い、例えば純度９９％以上のＮ−シアノモルホリンを取得することができる。Ｎ−シアノモルホリンの純度や不純物の分析は、ガスクロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィー等により行えばよい。なお、上記の熱処理と蒸留とは、構成上、前者では留出物を実質的に発生させない点で、区別される。 The subsequent distillation is usually performed while heating under a reduced pressure of about 1 to 10 kPa. By this distillation, low-boiling components such as water and morpholine which is a decomposition product of N-carbamoylmorpholine by the above heat treatment can be distilled off. As a product fraction having a higher boiling point, N-carbamoylmorpholine having a high purity can be obtained. Can be obtained. The distillation method may be, for example, simple distillation, rectification, batch distillation, or continuous distillation. According to the present invention, by performing the heat treatment, it is possible to obtain N-cyanomorpholine having a sufficiently high purity, for example, a purity of 99% or more, even by simple distillation. The purity and impurities of N-cyanomorpholine may be analyzed by gas chromatography, high performance liquid chromatography, or the like. The heat treatment and the distillation are distinguished from each other in that the distillate is not substantially generated in the former because of the constitution.

以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれによって限定されるものではない。例中、濃度乃至含量を表す％は、特記ない限り重量基準である。 Examples of the present invention will be described below, but the present invention is not limited thereto. In the examples,% indicating concentration or content is based on weight unless otherwise specified.

参考例１
１Ｌのナスフラスコに、モルホリン２６７ｇと水４９２ｇをいれて攪拌し、この中に、塩化シアン１８０ｇを５０℃にて３時間かけて滴下した後、５０℃にて０．５時間保持した。また、この滴下と保持の間、反応液のｐＨが１０．５に保たれるように、４８％水酸化ナトリウム水溶液２４５ｇを加えた。得られた反応液を２０Ｔｏｒｒ（２．６ｋＰａ）の減圧下に濃縮して水を留去した後、濃縮物を濾過して無機塩を濾別し、濾液として粗Ｎ−シアノモルホリン３１８ｇを得た。この粗Ｎ−シアノモルホリン中のＮ−シアノモルホリンの含量は９０．１％、Ｎ−カルバモイルモルホリンの含量は３．０５％、水分は２．５％であった。 Reference example 1
In a 1 L eggplant flask, 267 g of morpholine and 492 g of water were added and stirred. To this, 180 g of cyanogen chloride was added dropwise at 50 ° C. over 3 hours, and then held at 50 ° C. for 0.5 hour. In addition, 245 g of 48% sodium hydroxide aqueous solution was added so that the pH of the reaction solution was maintained at 10.5 during the dropping and holding. The obtained reaction solution was concentrated under a reduced pressure of 20 Torr (2.6 kPa) to distill off water, and then the concentrate was filtered to remove inorganic salts to obtain 318 g of crude N-cyanomorpholine as a filtrate. . The content of N-cyanomorpholine in this crude N-cyanomorpholine was 90.1%, the content of N-carbamoylmorpholine was 3.05%, and the water content was 2.5%.

実施例１
参考例１で得られた粗Ｎ−シアノモルホリン１３８ｇ（Ｎ−シアノモルホリン１２４ｇ含有）を、１５０℃にて４時間保持した後、２０Ｔｏｒｒ（２．６ｋＰａ）の減圧下に単蒸留した。初留３ｇを除去後、沸点１２４〜１２７℃の留分１０６ｇを取得し、この留分をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−シアノモルホリンの含量は９９．４％（１０５ｇ、回収率８５％）、Ｎ−カルバモイルモルホリンの含量は０．０３％であった。なお、蒸留後、未留出の缶液２９ｇ〔Ｎ−シアノモルホリン含量６１％（１７．７ｇ、回収率１４％）〕が回収された。 Example 1
138 g of crude N-cyanomorpholine (containing 124 g of N-cyanomorpholine) obtained in Reference Example 1 was held at 150 ° C. for 4 hours, and then subjected to simple distillation under reduced pressure of 20 Torr (2.6 kPa). After removing 3 g of the initial fraction, 106 g of a fraction having a boiling point of 124 to 127 ° C. was obtained and analyzed by gas chromatography. As a result, the content of N-cyanomorpholine was 99.4% (105 g, recovery rate 85%). ), N-carbamoylmorpholine content was 0.03%. After distillation, 29 g of undistilled can liquid [N-cyanomorpholine content 61% (17.7 g, recovery rate 14%)] was recovered.

比較例１
参考例１で得られたＮ−シアノモルホリン１５０ｇ（Ｎ−シアノモルホリン１３５ｇ含有）を、２０Ｔｏｒｒ（２．６ｋＰａ）の減圧下に単蒸留した。初留５ｇを除去後、沸点１２４〜１２７℃の留分１１６ｇを取得し、この留分をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−シアノモルホリンの含量は９６．３％（１１２ｇ、回収率８３％）、Ｎ−カルバモイルモルホリンの含量は０．２９％であった。なお、蒸留後、未留出の缶液２８ｇ〔Ｎ−シアノモルホリン含量６４％（１７．９ｇ、回収率１３％）〕が回収された。
Comparative Example 1
150 g of N-cyanomorpholine (containing 135 g of N-cyanomorpholine) obtained in Reference Example 1 was simply distilled under a reduced pressure of 20 Torr (2.6 kPa). After removing 5 g of the first fraction, 116 g of a fraction having a boiling point of 124 to 127 ° C. was obtained and analyzed by gas chromatography. As a result, the content of N-cyanomorpholine was 96.3% (112 g, recovery rate 83%). ), N-carbamoylmorpholine content was 0.29%. After distillation, 28 g of undistilled can liquid [N-cyanomorpholine content: 64% (17.9 g, recovery rate: 13%)] was recovered.

Claims

A method for purifying N-cyanomorpholine, comprising heat-treating crude N-cyanomorpholine containing N-carbamoylmorpholine and then distilling it.

The method according to claim 1, wherein the temperature of the heat treatment is 100 to 170 ° C.

The method according to claim 1 or 2, wherein the heat treatment time is 1 to 5 hours.

A N-cyanomorpholine obtained by reacting morpholine with cyanogen halide and purifying the resulting crude N-cyanomorpholine containing N-carbamoylmorpholine by the method according to any one of claims 1 to 3. Manufacturing method.