JP2006282581A - Tryptophan intermediate metabolite having efficacy on inhibition of chlamydia bacterium - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、細菌感染症の予防と治療に効果のある薬剤組成物及び食品組成物に関し、詳しくは、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする、薬剤組成物及び食品組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition and a food composition effective for the prevention and treatment of bacterial infections. Specifically, the present invention is characterized by suppressing infection or growth of Chlamydia bacteria, and contains tryptophan metabolites as an active ingredient. The present invention relates to a pharmaceutical composition and a food composition.
クラミジア属細菌(Chlamydiaceae)は、人など真核生物の細胞内でのみ増殖が可能な偏性細胞内寄生性細菌であり、その一種であるクラミジア・トラコマティス(Chlamydia trachomatis、性病クラミジア)は主に生殖器に感染し、日本において性感染症の第一原因菌となるなど、広く一般に知られるようになってきた。またクラミジア・ニューモニアエ(Chlamydophila pneumoniae、肺炎クラミジア)は、主に肺や動脈における炎症部位に感染し、風邪の原因菌であると同時に動脈硬化や虚血性心疾患への関連性が指摘されており、クラミジア・シタシ(Chlamydia psittaci)は主に気管から肺にかけての気道に感染し、オウム病の原因菌として肺炎などを起こす事が知られ、更にはクラミジア・フェリス(Chlamidophila felis、猫クラミジア)は猫に感染する一方、人の目の粘膜などに感染し結膜炎を引き起こすなど、人畜感染症の例も報告されており、感染症原因菌としてのクラミジアへの対策が急務となっている。 Chlamydiaceae is an obligate intracellular parasitic bacterium that can grow only in cells of eukaryotes such as humans. Chlamydia trachomatis (Chlamydia trachomatis) is mainly a disease. Infecting the genital organs and becoming the first cause of sexually transmitted diseases in Japan, it has become widely known. Chlamydia pneumoniae (Chlamydophila pneumoniae) mainly infects inflammatory sites in the lungs and arteries and is a causative agent of colds, and at the same time, has been pointed out to be associated with arteriosclerosis and ischemic heart disease. Chlamydia pitaci is known to infect the respiratory tract mainly from the trachea to the lungs, causing pneumonia as a causative bacterium of parrot disease, and Chlamydophila felis (cat chlamydia) Infection has also been reported with examples of human infectious diseases such as infecting the mucous membrane of human eyes and causing conjunctivitis, and countermeasures against chlamydia as infection-causing bacteria are urgently needed.
クラミジア感染症への対策には、大きな問題点が2つ存在する。その第一は、表面に現れる症状の軽さである。性病クラミジアによる感染(不顕性感染の性感染症)や肺炎クラミジアによる感染では、よくあるただの風邪に似た症状で治まるという特徴があり、また、治療が必要と考えられる重篤な症状になりにくく、感染と症状が密かに進行してしまうという問題点がある。 There are two major problems in dealing with Chlamydia infection. The first is the mildness of symptoms appearing on the surface. Infections caused by the sexually transmitted disease Chlamydia (obvious sexually transmitted infection) and infections caused by Chlamydia pneumonia are characterized by symptoms that usually resemble those of a common cold, and severe symptoms that may require treatment. There is a problem that infection and symptoms are secretly advanced.
第二点目の問題点としては、治療が必要な症状が現れた際、治療において用いられる抗生物質が表面的にはよく効果を示し、疾患が感知したかの様に理解されてしまうことである。クラミジアの感染症は表面的な症状の軽さに隠れて進行し、長期間の潜伏・持続感染の結果、性病クラミジアは骨盤内感染症や不妊を引き起こし、肺炎クラミジアは肺がんや動脈硬化に発展する危険性を秘める。クラミジア感染症に対する戦略としては、悪化した時のみの表面的治療、例えば抗生物質や抗体等による治療では不十分であり、予防や持続感染の阻止を講じる必要がある。 The second problem is that when symptoms that require treatment appear, the antibiotics used in the treatment are superficially effective and are understood as if the disease was perceived. is there. Chlamydia infections are concealed by mild superficial symptoms, and as a result of long-term latent / persistent infections, sexually transmitted diseases chlamydia cause pelvic infections and infertility, and pneumonia chlamydia develops into lung cancer and arteriosclerosis There is a danger. As a strategy for Chlamydia infection, superficial treatment only when it worsens, such as treatment with antibiotics or antibodies, is insufficient, and it is necessary to take prevention and prevent persistent infection.
現在、世界的に性病クラミジア、肺炎クラミジアに対するワクチンの開発も進められている。動物のクラミジアに対するワクチンは開発され、既に販売も始まっている。しかし残念ながら、クラミジア感染症に十分な効果の得られるワクチンの開発には至っていない。また菌体全体を用いたワクチンでは、その菌体内に含まれる熱ショックタンパク質などがクラミジア感染での炎症反応や動脈硬化などを悪化させる可能性が報告されている。すなわち、クラミジア感染症に対する戦略には、より安全で有効なワクチンの開発とともに、クラミジア感染の特徴を踏まえた「潜在的に存在するクラミジア」の排除を可能とする治療方法や体質改善方法の確立が必須である。
本発明は、上記の現状に鑑み、クラミジア属細菌の感染または増殖を効果的に抑制する物質及びこれらの物質の利用法を提供することを目的とするものである。 In view of the above-mentioned present situation, the present invention aims to provide substances that effectively suppress the infection or proliferation of Chlamydia bacteria and methods for using these substances.
本発明者らは、ゲノム解析と情報科学的な比較解析によって、クラミジア属最近の病原性解明を進めている。その解析から、クラミジア属細菌においては、トリプトファン合成酵素遺伝子群に存在の有無も含め大きな「揺らぎ」があることが明らかとなってきた(図5)。この点に着目し、トリプトファンの代謝阻害剤等をクラミジアの感染実験等に用いる中で、トリプトファン代謝中間産物、特にメラトニンとセロトニンがクラミジアの感染や増殖を阻害する効果を持つことを見出した。メラトニンやセロトニンは神経伝達物質として知られているが、一般に知られる医学・生物学関連の文献には、クラミジア感染や増殖を阻害する効果に関する類似の報告は無く、これらの化合物が持つ新規の薬理作用であると考えられた。 The present inventors are proceeding with elucidation of recent pathogenicity of Chlamydia by genome analysis and information science comparative analysis. From the analysis, it has been clarified that in Chlamydia bacteria, there is a large “fluctuation” including the presence or absence of the tryptophan synthase gene group (FIG. 5). Focusing on this point, it was found that tryptophan metabolism intermediates, particularly melatonin and serotonin, have an effect of inhibiting chlamydia infection and proliferation while using tryptophan metabolism inhibitors in chlamydia infection experiments and the like. Melatonin and serotonin are known as neurotransmitters, but there are no similar reports on the effects of inhibiting chlamydial infection and proliferation in the well-known medical and biology-related literature. It was considered to be an action.
すなわち、本発明は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする、薬剤組成物または食品組成物を提供するものである。 That is, the present invention provides a pharmaceutical composition or a food composition characterized by suppressing infection or growth of Chlamydia bacteria and containing a tryptophan metabolic intermediate product as an active ingredient.
本発明の第1の態様は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とする、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする組成物を提供する。 The first aspect of the present invention provides a composition comprising a tryptophan metabolic intermediate product as an active ingredient, which suppresses infection or growth of Chlamydia bacteria.
本発明の第2の態様は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とする、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする薬剤組成物であって、前記トリプトファン代謝中間産物が5‐ヒドロキシトリプトファン、メラトニン、セロトニン及びこれらの薬理学上許容可能な塩またはエステル或いは誘導体のうち少なくとも1つから選ばれることを特徴とする、薬剤組成物を提供する。 According to a second aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a tryptophan metabolic intermediate product as an active ingredient, characterized by suppressing infection or growth of Chlamydia bacteria, wherein the tryptophan metabolic intermediate product is 5-hydroxy There is provided a pharmaceutical composition characterized in that it is selected from at least one of tryptophan, melatonin, serotonin and pharmacologically acceptable salts, esters or derivatives thereof.
本発明の第3の態様は、前記第2の様態におけるトリプトファン代謝中間産物が、5‐ヒドロキシトリプトファン、メラトニン、セロトニンのうち少なくとも1つから選ばれることを特徴とする、薬剤組成物を提供する。 A third aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, wherein the tryptophan metabolic intermediate product in the second aspect is selected from at least one of 5-hydroxytryptophan, melatonin, and serotonin.
本発明の第4の態様は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする、薬剤組成物であって、前記トリプトファン代謝中間産物が、5‐ヒドロキシトリプトファン、セロトニン、メラトニンのうち少なくとも1つから選ばれることを特徴とし、前記抑制の有効濃度が、体内濃度の2倍濃度から10倍濃度の範囲内であることを特徴とする、薬剤組成物を提供する。 According to a fourth aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition characterized by suppressing infection or growth of Chlamydia bacteria, wherein the tryptophan metabolism intermediate product is an active ingredient, and the tryptophan metabolism intermediate product is 5- A pharmaceutical composition characterized in that it is selected from at least one of hydroxytryptophan, serotonin, and melatonin, and the effective concentration of the suppression is in the range of 2 to 10 times the concentration in the body. I will provide a.
本発明の第5の態様は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする、薬剤組成物であって、前記トリプトファン代謝中間産物が、5‐ヒドロキシトリプトファン、セロトニン、メラトニンのうち少なくとも1つから選ばれることを特徴とし、前記抑制の有効濃度が、5μMから500μMの範囲内であることを特徴とする、薬剤組成物を提供する。 According to a fifth aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition characterized by suppressing infection or growth of Chlamydia bacteria, wherein the tryptophan metabolism intermediate product is an active ingredient, and the tryptophan metabolism intermediate product is 5- Provided is a pharmaceutical composition characterized in that it is selected from at least one of hydroxytryptophan, serotonin, and melatonin, and the effective concentration of the inhibition is in the range of 5 μM to 500 μM.
本発明の第6の態様は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする、薬剤組成物であって、前記トリプトファン代謝中間産物が、5‐ヒドロキシトリプトファン、セロトニン、メラトニンのうち少なくとも1つから選ばれることを特徴とし、前記抑制の有効濃度が、5‐ヒドロキシトリプトファンにおいては50μMから500μMの範囲内、セロトニンにおいては50μMから100μMの範囲内、メラトニンにおいては5μMから500μMの範囲内であることを特徴とする、薬剤組成物を提供する。 According to a sixth aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition characterized by suppressing infection or growth of Chlamydia bacteria, wherein the tryptophan metabolism intermediate product is an active ingredient, and the tryptophan metabolism intermediate product is 5- It is selected from at least one of hydroxytryptophan, serotonin, and melatonin, and the effective concentration of the inhibition is within the range of 50 μM to 500 μM for 5-hydroxytryptophan, within the range of 50 μM to 100 μM for serotonin, melatonin Provides a pharmaceutical composition characterized by being in the range of 5 μM to 500 μM.
本発明の第7の態様は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする、薬剤組成物であって、前記クラミジア属細菌が、クラミジア・トラコマティス、クラミジア・ニューモニアエ、クラミジア・シタシ、クラミジア・フェリスのうちの少なくとも1種類であることを特徴とする、薬剤組成物を提供する。 According to a seventh aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition characterized by suppressing infection or proliferation of Chlamydia spp., Comprising a tryptophan metabolic intermediate product as an active ingredient, wherein the Chlamydia spp. There is provided a pharmaceutical composition characterized by being at least one of Mathis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia sitashi, Chlamydia ferris.
本発明の第8の態様は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする、薬剤組成物であって、前記クラミジア属細菌が、クラミジア・トラコマティス、クラミジア・ニューモニアエ、クラミジア・シタシ、クラミジア・フェリス、のうちの少なくとも1種類であることを特徴とする、第2から第6の態様のうちいずれか1つに記載の、薬剤組成物を提供する。 According to an eighth aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition characterized by suppressing infection or proliferation of Chlamydia spp., Comprising a tryptophan metabolite as an active ingredient, wherein the Chlamydia spp. The pharmaceutical composition according to any one of the second to sixth aspects, characterized in that it is at least one of Mathis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia sitashi, Chlamydia ferris To do.
本発明の第9の態様は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする、薬剤組成物であって、前記薬剤が経口薬、塗布薬、点眼薬、注射薬のいずれか1つから選ばれることを特徴とする、薬剤組成物を提供する。 According to a ninth aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition characterized by suppressing infection or growth of Chlamydia bacteria, comprising a tryptophan metabolic intermediate product as an active ingredient, wherein the drug is an oral drug, an applied drug, Provided is a pharmaceutical composition characterized by being selected from any one of eye drops and injections.
本発明の第10の態様は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする、薬剤組成物であって、前記薬剤が経口薬、塗布薬、点眼薬、注射薬のいずれか1つから選ばれることを特徴とする、第2から第8の態様のうちいずれか1つに記載の、薬剤組成物を提供する。 A tenth aspect of the present invention is a pharmaceutical composition characterized by suppressing infection or proliferation of Chlamydia spp., Comprising a tryptophan metabolic intermediate product as an active ingredient, wherein the drug is an oral drug, an applied drug, The pharmaceutical composition according to any one of the second to eighth aspects, characterized in that it is selected from any one of eye drops and injections.
本発明の第11の態様は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする、食品組成物を提供する。 An eleventh aspect of the present invention provides a food composition characterized by suppressing infection or proliferation of Chlamydia bacteria, and comprising a tryptophan metabolic intermediate product as an active ingredient.
本発明の第12の態様は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする、食品組成物であって、前記トリプトファン代謝中間産物が、5‐ヒドロキシトリプトファン、セロトニン、メラトニン及びこれらの薬理学上許容可能な塩またはエステル或いは誘導体のうち少なくとも1つから選ばれることを特徴とする、食品組成物を提供する。 A twelfth aspect of the present invention is a food composition characterized by suppressing infection or proliferation of Chlamydia bacteria, wherein the tryptophan metabolism intermediate product is an active ingredient, and the tryptophan metabolism intermediate product is 5- Provided is a food composition characterized in that it is selected from at least one of hydroxytryptophan, serotonin, melatonin and their pharmacologically acceptable salts, esters or derivatives.
本発明の第13の態様は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする、食品組成物であって、前記トリプトファン代謝中間産物が、5‐ヒドロキシトリプトファン、セロトニン、メラトニンのうち少なくとも1つから選ばれることを特徴とする、食品組成物を提供する。 A thirteenth aspect of the present invention is a food composition characterized by suppressing infection or growth of Chlamydia bacteria, wherein the tryptophan metabolic intermediate product is 5- Provided is a food composition characterized by being selected from at least one of hydroxytryptophan, serotonin, and melatonin.
本発明の第14の態様は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする、食品組成物であって、前記トリプトファン代謝中間産物が、5‐ヒドロキシトリプトファン、セロトニン、メラトニンのうち少なくとも1つから選ばれることを特徴とし、前記食品が、飴、ガム、清涼飲料のうちの1種類であることを特徴とする、食品組成物を提供する。 A fourteenth aspect of the present invention is a food composition characterized by suppressing infection or proliferation of Chlamydia spp., Wherein the tryptophan metabolic intermediate product is an active ingredient, wherein the tryptophan metabolic intermediate product is 5- Provided is a food composition characterized in that it is selected from at least one of hydroxytryptophan, serotonin, and melatonin, and the food is one kind of candy, gum, and soft drink.
本発明の第15の態様は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、第11から第14の態様のうちいずれか1つに記載の食品組成物を含む、食品を提供する。 According to a fifteenth aspect of the present invention, there is provided a food comprising the food composition according to any one of the eleventh to fourteenth aspects, which suppresses infection or proliferation of Chlamydia bacteria. .
本発明に記載の薬剤組成物を利用することにより、慢性的な感染症の原因菌であるクラミジア属細菌に対して有効で、しかも人体に対して安全な薬剤を製造することが可能となる。 By using the pharmaceutical composition described in the present invention, it is possible to produce a drug that is effective against Chlamydia spp. That is a causative bacterium of chronic infections and that is safe for the human body.
また、本発明に記載の食品組成物を利用することにより、クラミジア属細菌の感染を比較的容易に、かつ安全・安価に予防可能な機能性食品を製造することが可能となる。慢性感染症を引き起こすクラミジア属細菌への対策としては、薬剤による治療効果に加え、食品などによる予防効果も十分に利用可能である。 Further, by using the food composition described in the present invention, it is possible to produce a functional food that can prevent infection with Chlamydia bacteria relatively easily and safely and inexpensively. As countermeasures against Chlamydia bacteria that cause chronic infections, in addition to the therapeutic effects of drugs, the preventive effects of foods and the like can be fully utilized.
以下に、本発明を実施するための最良の形態を説明する。本発明の第1の態様は、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とする、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする組成物を提供する。前述の通り、これらの物質は公知ではあるが、「クラミジア属細菌に対する効果」はこれまで知られておらず、これらの物質を薬剤や食品の組成物として利用することが開示される。 The best mode for carrying out the present invention will be described below. The first aspect of the present invention provides a composition comprising a tryptophan metabolic intermediate product as an active ingredient, which suppresses infection or growth of Chlamydia bacteria. As described above, although these substances are known, the “effect on Chlamydia bacteria” has not been known so far, and it is disclosed that these substances are used as a composition of a drug or food.
本発明の第2から第6の態様においては、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする薬剤組成物が開示される。前記トリプトファン代謝中間産物は、5‐ヒドロキシトリプトファン、セロトニン、メラトニン及びこれらの薬理学上許容可能な塩またはエステル或いは誘導体のうち少なくとも1つから選ばれるものであり、好ましくは、5‐ヒドロキシトリプトファン、セロトニン、メラトニンのうち少なくとも1つを含んでなることを特徴とし、更に好ましくは、前記抑制の効果を得るために5‐ヒドロキシトリプトファン、セロトニン、メラトニンの濃度が体内濃度の2倍濃度から10倍濃度の範囲内となるような薬剤組成物、または5‐ヒドロキシトリプトファン、セロトニン、メラトニンの濃度が5μMから500μMの範囲内、詳しくは5‐ヒドロキシトリプトファンにおいては50μMから500μMの範囲内、セロトニンにおいては50μMから100μMの範囲内、メラトニンにおいては5μMから500μMの範囲内となるような薬剤組成物が開示される。後段の実施例で述べるとおり、5‐ヒドロキシトリプトファン、セロトニン、メラトニンの3物質はクラミジア感染に対し抑制効果を持つことが本発明者らによって明らかにされたため、この性質を利用した薬剤組成物が提示される。 In the second to sixth aspects of the present invention, there is disclosed a pharmaceutical composition characterized by suppressing infection or growth of Chlamydia bacteria and containing a tryptophan metabolic intermediate product as an active ingredient. The tryptophan metabolic intermediate product is selected from at least one of 5-hydroxytryptophan, serotonin, melatonin and pharmacologically acceptable salts, esters or derivatives thereof, preferably 5-hydroxytryptophan, serotonin In order to obtain the suppression effect, the concentration of 5-hydroxytryptophan, serotonin, and melatonin is preferably 2 to 10 times the concentration in the body. The pharmaceutical composition is within the range, or the concentration of 5-hydroxytryptophan, serotonin, melatonin is in the range of 5 μM to 500 μM, more specifically in the range of 50 μM to 500 μM for 5-hydroxytryptophan, 50 μM for serotonin In the range of 100 μM and melatonin in the range of 5 μM to 500 μM. As described in the examples below, the present inventors have revealed that three substances of 5-hydroxytryptophan, serotonin, and melatonin have an inhibitory effect on chlamydia infection, so a pharmaceutical composition using this property is presented. Is done.
図1にヒト細胞内におけるトリプトファン代謝経路を示すが、クラミジア属細菌に対する効果を示し、ヒト体内で合成されるメラトニン、セロトニンに加え、これらを化学的に修飾した物質であってヒト細胞に悪影響を及ぼさない物質もまた、薬剤組成物として利用可能である。メラトニン、セロトニンはいずれも、トリプトファンからヒト体内で合成されるものであるが、体内濃度ではクラミジア属細菌に対する前記効果が期待できないため、例えばクラミジア属細菌に感染したヒト細胞に対して効果を示すためには体内の2倍から10倍濃度の範囲内が望ましい。この濃度はクラミジア属細菌に十分な効果を持ち、かつヒト細胞に悪影響を与えない濃度である。 Fig. 1 shows the tryptophan metabolic pathway in human cells, showing the effect on Chlamydia bacteria, and in addition to melatonin and serotonin synthesized in the human body, these are chemically modified substances that have an adverse effect on human cells. Substances that do not exert can also be used as pharmaceutical compositions. Both melatonin and serotonin are synthesized from tryptophan in the human body, but the above effects on Chlamydia spp. Cannot be expected at the concentration in the body. For example, it shows effects on human cells infected with Chlamydia spp. In the range of 2 to 10 times the concentration in the body is desirable. This concentration has a sufficient effect on Chlamydia bacteria and does not adversely affect human cells.
本発明の第7、第8の態様においては、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする薬剤組成物であって、前記クラミジア属細菌が、クラミジア・トラコマティス、クラミジア・ニューモニアエ、クラミジア・シタシ、クラミジア・フェリスのうちの少なくとも1種類であることを特徴とする薬剤組成物を提供する。これらのクラミジアは、ヒト細胞に寄生し疾患の原因となる点では共通しているが、主な寄生部や表す病態はそれぞれの種によって異なっており、例えばクラミジア・トラコマティスは生殖器に、クラミジア・ニューモニアエは肺や動脈における炎症部位に、クラミジア・シタシは気管から肺にかけての気道に、クラミジア・フェリスは目の粘膜にそれぞれ寄生することが知られている。これらの個々の感染に対して、適切な形態で薬剤を投与することが必要であり、対象菌を限定することでより高い効果の期待できる薬剤の開発が可能となる。 In the seventh and eighth aspects of the present invention, it is characterized in that the infection or growth of Chlamydia spp. Is suppressed, and is a pharmaceutical composition comprising a tryptophan metabolite as an active ingredient, wherein the Chlamydia spp. Provided is a pharmaceutical composition characterized by being at least one of Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia sitasi, Chlamydia ferris. These chlamydia are common in that they can infect human cells and cause disease, but the main parasites and pathological conditions differ depending on the species.For example, Chlamydia trachomatis affects the reproductive organs, Chlamydia Pneumoniae is known to infect inflammatory sites in the lungs and arteries, chlamydial weasel to airways from the trachea to lungs, and chlamydia ferris to the eye mucosa. It is necessary to administer the drug in an appropriate form for these individual infections, and by limiting the target bacteria, it is possible to develop a drug that can be expected to have a higher effect.
本発明の第9、第10の態様においては、クラミジア属細菌の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする、薬剤組成物であって、前記薬剤が経口薬、塗布薬、点眼薬、注射薬のいずれか1つから選ばれることを特徴とする、薬剤組成物を提供する。先に述べた通り、クラミジア属細菌は種毎に主な感染部位や症状が異なっており、それに対する薬剤の態様も症状に合わせたものであることが望ましい。例えば、クラミジア・トラコマティス感染に対しては患部への塗布薬や経口薬、クラミジア・ニューモニアエ感染やクラミジア・シタシ感染に対しては喉粘膜への塗布薬や経口薬または注射薬、クラミジア・フェリス感染に対しては点眼薬といった様に、個々の感染に応じた薬剤の投与形態が好ましい。個々の菌に対する薬剤の個々の形態においては、前記有効成分の濃度を変えたり、またその組み合わせを変えることで、より効果の高い薬剤を作成することも、本発明の開示する範囲内にあるものである。 According to the ninth and tenth aspects of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition characterized by suppressing infection or proliferation of Chlamydia bacteria, wherein the pharmaceutical composition comprises a tryptophan metabolic intermediate product as an active ingredient, wherein the drug is an oral drug. A pharmaceutical composition characterized by being selected from any one of a coating agent, an eye drop, and an injection. As described above, Chlamydia spp. Have different main infection sites and symptoms for each species, and it is desirable that the mode of the drug corresponding to the infection site be adapted to the symptoms. For example, for Chlamydia trachomatis infection, drugs applied to the affected area and oral drugs; for Chlamydia pneumoniae infection and Chlamydia sitasi infection, application drugs or oral drugs or injections to the throat mucosa; Chlamydia ferris infection In contrast, administration forms of drugs according to individual infections such as eye drops are preferable. It is also within the scope of the present invention to create a drug having a higher effect by changing the concentration of the active ingredient or changing the combination of the drug in the individual forms of the bacteria. It is.
本発明の第11から第15の態様においては、クラミジア属の感染または増殖を抑制することを特徴とし、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とする、食品組成物を提供する。前述の通りトリプトファン代謝中間産物はヒト体内で合成されるきわめて安全な物質であり、また、後段の実施例で述べるとおり、トリプトファン代謝中間産物によるクラミジア阻害効果は、クラミジア菌に対するいわゆる「殺菌的」な効果ではなく、宿主の細胞に穏やかに作用しクラミジア菌に感染しにくくするような「予防的」な効果であるため、更には、クラミジア属細菌の慢性的な感染状況を鑑みるに、本発明は薬剤組成物のみならず食品組成物としても、利用可能である。本発明のトリプトファン代謝中間産物とは、クラミジア属細菌に対して感染または増殖を抑制する効果があれば特に限定されるものではないが、好ましくは、5‐ヒドロキシトリプトファン、セロトニン、メラトニン及びこれらの薬理学上許容可能な塩またはエステル或いは誘導体のうち少なくとも1つから選ばれるものであり、より好ましくは5‐ヒドロキシトリプトファン、セロトニン、メラトニンのうち少なくとも1つから選ばれるものである。本発明の態様における食品とは、前記クラミジア属細菌に対する効果を保持していれば特にその形態を限定するものではないが、好ましくは、例えば、クラミジア属細菌の喉粘膜上の感染や増殖を抑える目的でのど飴の形態で提供されたり、同様の目的でチューインガムの形態で提供されたり、また、清涼飲料の1原料として提供されることが考えられる。いずれにしても、トリプトファン代謝中間産物を有効成分とし、クラミジア属細菌感染に対する予防効果を示す食品であれば、本発明の開示の範囲内であると考えられる。 In the eleventh to fifteenth aspects of the present invention, there is provided a food composition characterized by suppressing infection or proliferation of Chlamydia, and comprising a tryptophan metabolic intermediate product as an active ingredient. As described above, tryptophan metabolites are extremely safe substances synthesized in the human body, and as described in the examples below, the inhibitory effect of tryptophan metabolites on chlamydia is so-called “bactericidal” against Chlamydia. In view of the chronic infection situation of Chlamydia bacteria, the present invention is not an effect, but is a “preventive” effect that gently acts on host cells and makes it difficult to infect Chlamydia. It can be used not only as a pharmaceutical composition but also as a food composition. The tryptophan metabolic intermediate of the present invention is not particularly limited as long as it has an effect of suppressing infection or proliferation of Chlamydia bacteria, but preferably 5-hydroxytryptophan, serotonin, melatonin and these drugs It is selected from at least one of salts or esters or derivatives that are physically acceptable, and more preferably selected from at least one of 5-hydroxytryptophan, serotonin, and melatonin. The form of the food in the embodiment of the present invention is not particularly limited as long as it retains the effect on the Chlamydia spp., But preferably suppresses infection and proliferation of the Chlamydia spp. It may be provided in the form of a throat candy for the purpose, provided in the form of chewing gum for the same purpose, or provided as one ingredient of a soft drink. In any case, any food that has a tryptophan metabolite as an active ingredient and exhibits a preventive effect against Chlamydia infection is considered to be within the scope of the present disclosure.
本実施例において用いられる略称の意味は、次の通りである。IFN‐γ;interferon‐γ,IFU;inclusion formation unit,FCS;fetal calf serum,MOI;magnification of infection,EB;elementary body,RB;reticulate body,IDO;indoleamine 2,3‐dioxygenase,cAMP;adenosine 3‘:5’‐cyclic monophosphate. The meanings of the abbreviations used in this example are as follows. IFN-γ; interferon-γ, IFU; inclusion formation unit, FCS; physical calf serum, MOI; notification of infection, EB; elementary body, identi- ede3, ID3; : 5'-cyclic monophosphate.
HEp‐2細胞(ATCC Ccl‐23)をクラミジア感染実験の宿主細胞として、HEp‐2培養液(Dulbecco‘s modified Eagle medium,10% heat‐inactivated FCS,50μg/ml gentamicin)中において37℃、二酸化炭素濃度5%の条件下で培養した。クラミジア菌株としては、C.pneumoniae J138株(肺炎クラミジア)、C.felis Fe/C‐56株(ネコクラミジア)、C.trachomatis serover D株(性病クラミジア)を用いた。実験では他の細菌として、Escherichia coli,Staphylococcus aureus,Bacillus subtilis E192,Streptococcus pneumoniae,Pseudomonas aeruginosa PAO1,Helicobacter pylori CPY3401を用いた。クラミジア感染実験の手順は以下の通りである。2×104(in 0.1ml)HEp‐2細胞を96穴プレートに分注し24時間培養する。ここに0.2MOIとなるようにクラミジアEBを加え、22℃,700×g,60分遠心して30分おく。これらの細胞をpost‐infection medium(Dulbecco’s modified Eagle medium,5% heat‐inactivated FCS,50μg/ml gentamicin,1μg/ml cycloheximide)に移し、48時間培養する(36℃,5% CO2)。実験における薬剤処理のスケジュールを図1に示す。クラミジア感染率の測定は以下の方法で行った。感染宿主細胞をメタノールで30分固定し、FITC標識したクラミジア属細菌特異的な抗体を1時間反応させ(37℃)、続いて宿主細胞核をDAPI(0.1μg/ml)で10分染色した。蛍光顕微鏡を用い宿主細胞とクラミジア封入体(直径1.0μm以上)をカウントした。感染率は3回の独立した実験の平均値から算出した。上記クラミジア以外の細菌に対するメラトニンの影響は、各々の培地にメラトニンまたはゲンタマイシンを加え、37℃で8時間(H.pyloriについては24時間)培養した後600nm ODを計測することで調べた。
HEp-2 cells (ATCC Ccl-23) were used as host cells for chlamydia infection experiments at 37 ° C. in HEp-2 culture medium (Dulbecco's modified Eagle medium, 10% heat-inactivated FCS, 50 μg / ml gentamicin). Culturing was performed under the condition of a carbon concentration of 5%. Examples of Chlamydia strains include C.I. pneumoniae J138 strain (Pneumonia chlamydia), C.I. felis Fe / C-56 strain (cat chlamydia), C.I. trachomatis sever D strain (sexually transmitted disease Chlamydia) was used. In the experiment, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis E192, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa PAO1, Helicobacter CP34 were used as other bacteria. The procedure of Chlamydia infection experiment is as follows. 2 × 10 4 (in 0.1 ml) HEp-2 cells are dispensed into a 96-well plate and cultured for 24 hours. Chlamydia EB is added here so that it may become 0.2 MOI, and it centrifuges at 22 degreeC and 700 xg for 60 minutes, and sets it for 30 minutes. These cells are transferred to a post-infusion medium (Dulbecco's modified Eagle medium, 5% heat-inactivated FCS, 50 μg / ml gentamicin, 1 μg / ml cycloheximide), and cultured at
ヒト由来HEp‐2細胞を用いた試験管内における肺炎クラミジアJ138株の感染実験におけるトリプトファン代謝中間産物の効果を試したところ、5‐ヒドロキシトリプトファン、セロトニン、メラトニンが対照と比べて有意にクラミジア増殖阻害効果を示した(図1)。これまでに知られているIFN‐γによるクラミジア増殖阻害効果(トリプトファン欠乏を引き起こすため、トリプトファン添加によりその効果が打ち消される)と比較するため、トリプトファンの添加実験を行ったところ、IFN‐γとは異なり、トリプトファンの添加によってもクラミジア増殖阻害効果は打ち消されず(図2)、クラミジア感染を持続感染に導くことも観察されなかった。更に、トリプトファン合成遺伝子のほぼ完全なセットを持つネコクラミジア、一部を保有する性病クラミジア、全く欠失する肺炎クラミジアのいずれに対しても、メラトニンやセロトニンは阻害効果があることが明らかになった(図3)。反対に、10種類のヒト常在菌に対しては、トリプトファン代謝中間産物は高濃度の投与によっても全く阻害効果が観察されなかった。 We tested the effects of tryptophan metabolites in in vitro infection experiments with Chlamydia pneumonia J138 using human HEp-2 cells. 5-Hydroxytryptophan, serotonin and melatonin significantly inhibited the growth of chlamydia compared to the control. (FIG. 1). In order to compare with the known chlamydial growth inhibitory effect of IFN-γ (which causes tryptophan deficiency, the effect is counteracted by the addition of tryptophan), when tryptophan addition experiment was conducted, IFN-γ In contrast, addition of tryptophan did not counteract the growth inhibitory effect of chlamydia (FIG. 2), and it was not observed that chlamydial infection led to persistent infection. Furthermore, it was found that melatonin and serotonin have an inhibitory effect on feline chlamydia with almost complete set of tryptophan synthesis gene, partly sexually transmitted disease chlamydia and completely lacking pneumoniae chlamydia. (Figure 3). On the other hand, no inhibitory effect was observed on tryptophan metabolites even when administered at high concentrations against 10 types of human resident bacteria.
メラトニンとセロトニンのクラミジア感染阻害効果について、この効果がクラミジアに対するものか、それとも宿主細胞に対するものかを明らかにするために、感染実験に用いる各々の細胞をこれらの物質によって前処理し、その後の感染への影響を調べた。その結果、宿主細胞をメラトニンやセロトニンで前処理した場合、感染阻害効果が見られたが、クラミジア細胞への前処理は感染にほとんど影響を与えなかった(図4)。この結果は、メラトニンやセロトニンの効果が宿主細胞に対するものであることを示している。メラトニンやセロトニンについては、ヒトの様々な組織細胞において、その細胞内への取り込みとシグナル伝達に関与する受容体の存在が知られており、その受容体の多くはGタンパク質を結合した受容体である。そこで、Gタンパク質の阻害剤である百日咳毒素を用い、メラトニンやセロトニンによるクラミジア感染阻害効果への影響を調べた。その結果、セロトニンについては百日咳毒素処理により感染阻害効果が打ち消され、反対にメラトニンでは葉百日咳毒素は感染阻害に影響を与えなかった(図4)。このことはすなわち、セロトニンによるクラミジア阻害効果には宿主のGタンパク質が関与しているが、メラトニンによる効果には関与していないことを示している。 In order to clarify the effects of melatonin and serotonin on chlamydia infection, this cell is pretreated with these substances to determine whether this effect is on chlamydia or on host cells, and subsequent infection The effect on As a result, when host cells were pretreated with melatonin or serotonin, an infection inhibitory effect was observed, but pretreatment on chlamydia cells had little effect on infection (FIG. 4). This result indicates that the effects of melatonin and serotonin are on host cells. Regarding melatonin and serotonin, it is known that there are receptors involved in uptake and signal transduction in various human tissue cells, and many of these receptors are receptors that bind G protein. is there. Therefore, pertussis toxin, which is an inhibitor of G protein, was used to examine the influence of melatonin and serotonin on the inhibitory effect on chlamydia infection. As a result, for serotonin, the pertussis toxin treatment counteracted the infection inhibitory effect, while melatonin did not affect the infection inhibition with melatonin (FIG. 4). This indicates that the host G protein is involved in the chlamydia inhibitory effect of serotonin but not the melatonin effect.
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