JP2006273851A - New cyclic compound having quinolylalkylthio group - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は医薬として有用なキノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物又はその塩に関する。それらの化合物は血管新生が関与する疾患の治療剤、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用である。 The present invention relates to a novel cyclic compound having a quinolylalkylthio group useful as a pharmaceutical or a salt thereof. These compounds are therapeutic agents for diseases involving angiogenesis, especially cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal angiopathy, diabetic macular edema, It is useful as a therapeutic agent for psoriasis vulgaris, atherosclerosis, etc.
血管新生とは既存の血管から新しい血管ネットワークが形成される現象であり、おもに細小血管で観察される。血管新生は本来生理的な現象であり、胎生期の血管形成にとって必須であるが、成人では通常、子宮内膜、卵胞等の限られた部位や創傷治癒の過程等の限られた時期にしか観察されない。ところが、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の疾患において病的な血管新生が観察され、それらの疾患の病態進展と密接に関係している。血管新生はその促進因子と抑制因子のバランスにより調節されており、それらのバランスが崩れることにより血管新生が発生すると考えられている（非特許文献１、非特許文献２参照）。 Angiogenesis is a phenomenon in which a new blood vessel network is formed from existing blood vessels, and is mainly observed in small blood vessels. Angiogenesis is inherently a physiological phenomenon and is essential for embryonic angiogenesis, but in adults it is usually only at limited times, such as in the endometrium, follicles, and in the wound healing process. Not observed. However, in diseases such as cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris, atherosclerosis Angiogenesis is observed and is closely related to the pathological progression of these diseases. Angiogenesis is regulated by the balance between the promoting factor and the inhibitory factor, and it is considered that angiogenesis occurs when the balance is lost (see Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
血管内皮細胞増殖因子（以下、『VEGF』とする）は、血管内皮細胞表面に存在する受容体（Flt-1、KDR/Flk-1等）に特異的に作用して、血管内皮細胞の増殖、遊走、管腔形成による毛細血管ネットワークの構築を促進する因子であり、血管新生の発生において非常に重要な役割を担っている。そのため、このVEGFを阻害して、血管新生の発生を制御することにより、血管新生が関与する疾患を治療する試みが数多く報告されている。このような治療に用いる薬物として、例えば、インドリン−２−オン誘導体（特許文献１参照）、フタラジン誘導体（特許文献２参照）、キナゾリン誘導体（特許文献３参照）、アントラニル酸アミド誘導体（特許文献４参照）、２−アミノニコチン酸誘導体（特許文献５参照）、４−ピリジルアルキルチオ誘導体（特許文献６参照）等を挙げることができる。 Vascular endothelial growth factor (hereinafter referred to as “VEGF”) specifically acts on receptors (Flt-1, KDR / Flk-1, etc.) present on the surface of vascular endothelial cells to proliferate vascular endothelial cells. It is a factor that promotes the construction of capillary networks through migration and tube formation, and plays a very important role in the development of angiogenesis. Therefore, many attempts have been reported to treat diseases involving angiogenesis by inhibiting the VEGF and controlling the occurrence of angiogenesis. Examples of drugs used for such treatment include indoline-2-one derivatives (see Patent Document 1), phthalazine derivatives (see Patent Document 2), quinazoline derivatives (see Patent Document 3), anthranilic acid amide derivatives (Patent Document 4). Reference), 2-aminonicotinic acid derivatives (see Patent Document 5), 4-pyridylalkylthio derivatives (see Patent Document 6), and the like.
しかし、これらの特許文献には、キノリルアルキルチオ基を有する環式化合物に関する記載はなされていない。 However, these patent documents do not describe a cyclic compound having a quinolylalkylthio group.
一方、キノリルアルキルチオ基を有する環式化合物に比較的近い化学構造を有する化合物が、特許文献７及び特許文献８に報告されている。特許文献７はアリールスルホンアミド誘導体に関するもので、その用途として神経変性疾患治療効果が開示されている。また、特許文献８は、置換複素環式化合物に関するもので、その用途としてp56lckタンパク質チロシンキナーゼ阻害作用が開示されている。しかし、いずれの特許文献においても膨大な組み合わせの化学構造が開示されているだけで、キノリルアルキルチオ基を有する環式化合物の具体的な開示は一切なされていない。
キノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物の合成研究及びそれらの化合物の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。 Synthetic studies of novel cyclic compounds having quinolylalkylthio groups and finding the pharmacological actions of these compounds are very interesting issues.
本発明者等はキノリルアルキルチオ基を有する環式化合物の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。 The present inventors have conducted synthetic studies on cyclic compounds having a quinolylalkylthio group and succeeded in creating many new compounds.
さらに、それらの化合物の薬理作用を種々研究したところ、それらの化合物は血管新生阻害作用を有し、血管新生が関与する疾患の治療剤、特に癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。 Furthermore, various studies on the pharmacological action of these compounds revealed that these compounds have angiogenesis-inhibiting action and are therapeutic agents for diseases involving angiogenesis, particularly cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retina. The present invention was found to be useful as a therapeutic agent for retinopathy of prematurity, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris, atherosclerosis, etc.
本発明は医薬として有用なキノリルアルキルチオ基を有する新規環式化合物又はその塩を提供する。本発明に係る新規環式化合物は、優れた血管新生阻害作用を有し、血管新生が関与する疾患、例えば、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤として有用である。 The present invention provides a novel cyclic compound having a quinolylalkylthio group useful as a pharmaceutical or a salt thereof. The novel cyclic compound according to the present invention has an excellent angiogenesis-inhibiting action, and diseases involving angiogenesis, such as cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retina It is useful as a therapeutic agent for venous occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris, atherosclerosis, etc.
本発明は一般式(1)で表される化合物又はその塩（以下、特記なき限り『本発明化合物』とする）及び本発明化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明化合物の医薬用途をより詳しく説明すると、本発明化合物を有効成分とする血管新生が関与する疾患の治療剤に関するものであり、例えば、癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の治療剤に関するものである。
[式中、環Ｘは
[Wherein ring X is
はハロゲン原子及びアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ1とＲ2は同一又は異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ1又はＲ2がアルキル基の場合、該アルキル基はアリール基、ハロゲノアリール基及びアルコキシアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ1又はＲ2がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基及びニトロ基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ1とＲ2が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ3はキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基及びアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく、また、該キノリル基の窒素原子はオキソ配位子で配位されていてもよく；
Ａは硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を示し；
Ｂはアルキレン基を示す。以下、同じ。]
特許請求の範囲及び明細書中で使用される各基は、特許請求の範囲及び明細書全体を通して下記の意味を有するものとする。
May have one or more substituents selected from halogen atoms and alkyl groups;
R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic group;
When R 1 or R 2 is an alkyl group, the alkyl group may have one or more substituents selected from an aryl group, a halogenoaryl group and an alkoxyaryl group;
When R 1 or R 2 is an aryl group, the aryl group is a halogen atom, hydroxy group, alkoxy group, halogenoalkoxy group, aryloxy group, alkyl group, halogenoalkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl May have one or more substituents selected from a group, amino group, alkylamino group, arylamino group, mercapto group, alkylthio group, arylthio group, alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group and nitro group;
R 1 and R 2 together may form a non-aromatic heterocycle;
R 3 represents a quinolyl group, and the quinolyl group may have one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, and an aryl group, The nitrogen atom of the quinolyl group may be coordinated by an oxo ligand;
A represents a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group;
B represents an alkylene group. same as below. ]
Each group used in the claims and the specification shall have the following meanings throughout the claims and the specification.
『ハロゲン原子』とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。 “Halogen atom” means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
『アルキル』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体例としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。 “Alkyl” refers to linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl and the like.
『シクロアルキル』とは炭素原子数３〜８個のシクロアルキルを示す。具体例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。 “Cycloalkyl” refers to cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
『アリール』とは炭素原子数６〜１４個の、単環式芳香族炭化水素又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素を示す。また、それら単環式芳香族炭化水素又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素とシクロアルカン環の縮合により形成される縮合多環式炭化水素も本願発明の『アリール』に含まれる。単環式芳香族炭化水素の具体例としてフェニルが、縮合多環式芳香族炭化水素の具体例としてナフチル、アントリル、フェナントリル等が、縮合多環式炭化水素の具体例としてインダニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロアントリル等が挙げられる。 “Aryl” refers to a monocyclic aromatic hydrocarbon or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms. In addition, these monocyclic aromatic hydrocarbons or condensed polycyclic hydrocarbons formed by condensation of a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon and a cycloalkane ring are also “aryl” of the present invention. include. Specific examples of monocyclic aromatic hydrocarbons include phenyl, specific examples of condensed polycyclic aromatic hydrocarbons include naphthyl, anthryl, and phenanthryl. Specific examples of condensed polycyclic hydrocarbons include indanyl, tetrahydronaphthyl, and tetrahydro. Anthryl and the like.
『芳香族複素環』とは１又は複数のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子）を環内に有する単環式芳香族複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環を示す。 “Aromatic heterocycle” means a monocyclic aromatic heterocycle having one or more heteroatoms (nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom) in the ring, or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aroma A group heterocycle is shown.
単環式芳香族複素環の具体例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン等の環内に１個のヘテロ原子を有する芳香族複素環；イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール等のアゾール系芳香族複素環；ピラジン、ピリミジン等の環内に２個の窒素原子を有する芳香族複素環等が、２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環の具体例として、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、チアントレン、フェノキサチン、フェナントロリン等の縮合芳香族複素環等が挙げられる。 Specific examples of monocyclic aromatic heterocycles include aromatic heterocycles having one heteroatom in the ring such as pyrrole, furan, thiophene, and pyridine; imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, isoxazole, isothiazole, etc. Specific examples of fused polycyclic aromatic heterocycles having two or three rings such as an aromatic heterocycle having two nitrogen atoms in a ring such as pyrazine and pyrimidine And condensed aromatic heterocycles such as indole, isoindole, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, quinoline, isoquinoline, thianthrene, phenoxatin, and phenanthroline.
『非芳香族複素環』とは１又は複数のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫黄原子）を環内に有する単環式非芳香族複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式非芳香族複素環を示す。 "Non-aromatic heterocycle" means a monocyclic non-aromatic heterocycle having one or more hetero atoms (nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom) in the ring, or a bicyclic or tricyclic fused polycycle Represents a non-aromatic heterocycle of formula
単環式非芳香族複素環の具体例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ホモピペラジン等の環内に１個のヘテロ原子を有する飽和非芳香族複素環；イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ホモモルホリン等の環内に２個のヘテロ原子を有する飽和非芳香族複素環；ピロリン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ピラン等の環内に１個のヘテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環；イミダゾリン、オキサゾリン、チアゾリン、ピラゾリン等の２個のヘテロ原子を有する不飽和非芳香族複素環等が、２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族複素環の具体例として、クロマン、インドリン、イソインドリン、キサンチン等が挙げられる。 Specific examples of monocyclic non-aromatic heterocycles include saturated non-aromatic heterocycles having one hetero atom in the ring, such as pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydropyran, homopiperazine; imidazolidine, oxazolidine , Thiazolidine, pyrazolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, homopiperidine, homomorpholine, etc., saturated non-aromatic heterocycles having two heteroatoms in the ring; pyrroline, dihydrofuran, dihydrothiophene, tetrahydropyridine, dihydropyridine, dihydro An unsaturated non-aromatic heterocyclic ring having one hetero atom in the ring such as pyran or pyran; an unsaturated non-aromatic heterocyclic ring having two hetero atoms such as imidazoline, oxazoline, thiazoline, pyrazoline, etc. Cyclic or tricyclic Specific examples of the coupling polycyclic aromatic heterocycle, chroman, indoline, isoindoline, xanthine and the like.
『アルコキシ』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルコキシを示す。具体例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ等が挙げられる。 “Alkoxy” represents straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, isopentoxy and the like.
『アリールオキシ』とは炭素原子数６〜１４個の、単環式芳香族炭化水素オキシ又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素オキシを示す。単環式芳香族炭化水素オキシの具体例としてフェノキシが、縮合多環式芳香族炭化水素オキシの具体例としてナフチルオキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ等が挙げられる。 “Aryloxy” refers to monocyclic aromatic hydrocarbon oxy or bicyclic or tricyclic fused polycyclic aromatic hydrocarbon oxy having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples of monocyclic aromatic hydrocarbon oxy include phenoxy, and specific examples of condensed polycyclic aromatic hydrocarbon oxy include naphthyloxy, anthryloxy, phenanthryloxy and the like.
『アルケニル』とは炭素原子数２〜８個の、直鎖又は分枝のアルケニルを示す。具体例としてビニル、アリル、１−プロペニル、３−ブテニル、３−ペンテニル、４−ヘキセニル、５−ヘプテニル、７−オクテニル、１−メチルビニル等が挙げられる。 “Alkenyl” refers to straight or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms. Specific examples include vinyl, allyl, 1-propenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl, 4-hexenyl, 5-heptenyl, 7-octenyl, 1-methylvinyl and the like.
『アルキニル』とは炭素原子数２〜８個の、直鎖又は分枝のアルキニルを示す。具体例としてエチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ペンチニル、４−ヘキシニル、５−ヘプチニル、７−オクチニル、２−メチルブチニル等が挙げられる。 “Alkynyl” refers to straight-chain or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms. Specific examples include ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-pentynyl, 4-hexynyl, 5-heptynyl, 7-octynyl, 2-methylbutynyl and the like.
『アルキルアミノ』とは炭素原子数１〜６個のモノアルキルアミノ又は炭素原子数２〜１２個のジアルキルアミノを示す。モノアルキルアミノの具体例としてメチルアミノ、エチルアミノ、ヘキシルアミノ等が、ジアルキルアミノの具体例としてエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジヘキシルアミノ等が挙げられる。 “Alkylamino” refers to monoalkylamino having 1 to 6 carbon atoms or dialkylamino having 2 to 12 carbon atoms. Specific examples of monoalkylamino include methylamino, ethylamino, hexylamino and the like, and specific examples of dialkylamino include ethylmethylamino, dimethylamino, diethylamino, dihexylamino and the like.
『アリールアミノ』とは炭素原子数６〜２０個のモノアリールアミノ又は炭素原子数１２〜２８個のジアリールアミノを示す。モノアリールアミノの具体例としてフェニルアミノ、ナフチルアミノ、エチルフェニルアミノ等が、ジアリールアミノの具体例としてジフェニルアミノ、ジアントリルアミノ等が挙げられる。 “Arylamino” refers to monoarylamino having 6 to 20 carbon atoms or diarylamino having 12 to 28 carbon atoms. Specific examples of monoarylamino include phenylamino, naphthylamino, ethylphenylamino and the like, and specific examples of diarylamino include diphenylamino, dianthrylamino and the like.
『アルキルチオ』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキルチオを示す。具体例としてメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ等が挙げられる。 “Alkylthio” refers to a linear or branched alkylthio having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, n-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio, isopropylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio and the like.
『アリールチオ』とは炭素原子数６〜１４個の、単環式芳香族炭化水素チオ又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素チオを示す。単環式芳香族炭化水素チオの具体例としてフェニルチオが、縮合多環式芳香族炭化水素チオの具体例としてナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ等が挙げられる。 “Arylthio” refers to monocyclic aromatic hydrocarbon thio or bicyclic or tricyclic fused polycyclic aromatic hydrocarbon thio having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples of the monocyclic aromatic hydrocarbon thio include phenylthio, and specific examples of the condensed polycyclic aromatic hydrocarbon thio include naphthylthio, anthrylthio, phenanthrylthio and the like.
『アルキルカルボニル』とは炭素原子数２〜７個の、直鎖又は分枝のアルキルカルボニルを示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル等が挙げられる。 “Alkylcarbonyl” refers to a straight-chain or branched alkylcarbonyl having 2 to 7 carbon atoms. Specific examples include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, n-hexylcarbonyl, isopropylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, isopentylcarbonyl and the like. Can be mentioned.
『アリールカルボニル』とは炭素原子数７〜１５個の、単環式芳香族炭化水素カルボニル又は２環若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素カルボニルを示す。具体例としてフェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル等が挙げられる。 “Arylcarbonyl” refers to a monocyclic aromatic hydrocarbon carbonyl group having 7 to 15 carbon atoms or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon carbonyl. Specific examples include phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl, anthrylcarbonyl, phenanthrylcarbonyl and the like.
『アルキレン』とは炭素原子数１〜６個の、直鎖又は分枝のアルキレンを示す。具体例としてメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレン、２−メチルトリメチレン等が挙げられる。 “Alkylene” refers to a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, propylene, 2-methyltrimethylene and the like.
『ハロゲノアルコキシ』とは、同一又は異なる１又は複数のハロゲン原子を置換基として有するアルコキシを示す。 “Halogenoalkoxy” refers to an alkoxy having the same or different one or more halogen atoms as substituents.
『ハロゲノアルキル』とは、同一又は異なる１又は複数のハロゲン原子を置換基として有するアルキルを示す。 “Halogenoalkyl” refers to an alkyl having one or more halogen atoms as substituents.
『ハロゲノアリール』とは、同一又は異なる１又は複数のハロゲン原子を置換基として有するアリールを示す。 “Halogenoaryl” refers to aryl having the same or different halogen atoms as substituents.
『アルコキシアリール』とは、同一又は異なる１又は複数のアルコキシを置換基として有するアリールを示す。 “Alkoxyaryl” refers to an aryl having the same or different alkoxy as a substituent.
本発明化合物が遊離の、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基又はメルカプト基を置換基として有する場合、それらの置換基は保護基で保護されていてもよい。また、芳香族複素環基又は非芳香族複素環が遊離の窒素原子を有する場合も、該窒素原子は保護基で保護されていてもよい。 When the compound of the present invention has a free hydroxy group, amino group, alkylamino group, arylamino group or mercapto group as a substituent, these substituents may be protected with a protecting group. Moreover, also when an aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic ring has a free nitrogen atom, this nitrogen atom may be protected by the protecting group.
『遊離のヒドロキシ基の保護基』とは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、４−メトキシフェニルメチル基、アリル基等の置換若しくは無置換アルキル基、又は無置換アルケニル基；３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換非芳香族複素環基；アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル基、無置換アルケニルオキシカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基；等の遊離のヒドロキシ基の保護基として汎用されるものを示す。 “Protecting group for free hydroxy group” means a substituted or unsubstituted alkyl group such as methyl group, methoxymethyl group, benzyl group, 4-methoxyphenylmethyl group, allyl group, or unsubstituted alkenyl group; 3-bromotetrahydro Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group such as pyranyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrofuranyl group; substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group such as acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, 4-chlorobenzoyl group Or a substituted or unsubstituted arylcarbonyl group; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group ,vinyl Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl group, unsubstituted alkenyloxycarbonyl group, substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group such as xyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, phenyloxycarbonyl group, p-nitrophenyloxycarbonyl group; trimethylsilyl And those commonly used as protecting groups for free hydroxy groups such as substituted silyl groups such as a group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group;
『遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基、遊離のアリールアミノ基、遊離の窒素原子を有する芳香族複素環基又は遊離の窒素原子を有する非芳香族複素環基の保護基』とは、アリル基等の無置換アルケニル基；ホルミル基等のヒドロカルボニル基；アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、ピコリノイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基、又は無置換芳香族複素環カルボニル基；メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェノキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル、又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；メチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、フェニルスルホニル基、４−クロロフェニルスルホニル基、トリルスルホニル基、２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル基等の置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、又は置換若しくは無置換アリールスルホニル基；等の遊離のアミノ基、遊離のアルキルアミノ基、遊離のアリールアミノ基、遊離の窒素原子を有する芳香族複素環基又は遊離の窒素原子を有する非芳香族複素環基の保護基として汎用されるものを示す。 “A free amino group, a free alkylamino group, a free arylamino group, an aromatic heterocyclic group having a free nitrogen atom or a protecting group for a non-aromatic heterocyclic group having a free nitrogen atom” means allyl Unsubstituted alkenyl groups such as groups; hydrocarbonyl groups such as formyl groups; substituted or unsubstituted alkylcarbonyl groups such as acetyl groups, trichloroacetyl groups, trifluoroacetyl groups, benzoyl groups, 4-chlorobenzoyl groups, picolinoyl groups, substituted Or an unsubstituted arylcarbonyl group or an unsubstituted aromatic heterocyclic carbonyl group; a methoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, diphenylmethoxy Carbonyl group, phenoxycarbonyl group, m Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl such as nitrophenoxycarbonyl group, or substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group; methylsulfonyl group, benzylsulfonyl group, phenylsulfonyl group, 4-chlorophenylsulfonyl group, tolylsulfonyl group, 2,4, A substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group such as 6-trimethylphenylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group; a free amino group, a free alkylamino group, a free arylamino group, a free nitrogen atom, etc. What is generally used as a protecting group for an aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic group having a free nitrogen atom is shown.
『遊離のメルカプト基の保護基』とは、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、４−メトキシフェニルメチル基、アリル基等の置換若しくは無置換アルキル基、又は無置換アルケニル基；３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換非芳香族複素環基；アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル基、無置換アルケニルオキシカルボニル基、又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；等の遊離のメルカプト基の保護基として汎用されるものを示す。 The “protecting group for free mercapto group” means a substituted or unsubstituted alkyl group such as a methyl group, a methoxymethyl group, a benzyl group, a 4-methoxyphenylmethyl group, an allyl group, or an unsubstituted alkenyl group; 3-bromotetrahydro Substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group such as pyranyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrofuranyl group; substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group such as acetyl group, trifluoroacetyl group, benzoyl group, 4-chlorobenzoyl group Or a substituted or unsubstituted arylcarbonyl group; methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group ,vinyl A substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl group, an unsubstituted alkenyloxycarbonyl group, or a substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group such as a xoxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl group, a phenyloxycarbonyl group, a p-nitrophenyloxycarbonyl group; And those commonly used as protecting groups for free mercapto groups.
前記の置換アルキル基、置換非芳香族複素環基、置換アルキルカルボニル基、置換アリールカルボニル基、置換アルキルオキシカルボニル基、置換アリールオキシカルボニル基、置換シリル基、置換アルキルスルホニル基又は置換アリールスルホニル基は、それぞれ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、アリール基、ハロゲノアリール基、アルコキシアリール基及びニトロ基から選択される１又は複数の基で置換された、アルキル基、非芳香族複素環基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シリル基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す。 The substituted alkyl group, substituted non-aromatic heterocyclic group, substituted alkylcarbonyl group, substituted arylcarbonyl group, substituted alkyloxycarbonyl group, substituted aryloxycarbonyl group, substituted silyl group, substituted alkylsulfonyl group or substituted arylsulfonyl group are: , An alkyl group, a non-aromatic heterocyclic group, an alkyl group each substituted with one or more groups selected from a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, an aryl group, a halogenoaryl group, an alkoxyaryl group and a nitro group A carbonyl group, an arylcarbonyl group, an alkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a silyl group, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group;
本発明でいう『複数の基』は、それぞれの基が同一でも異なっていてもよく、又、好ましくは２又は３の基を、より好ましくは２の基を示す。 In the “multiple groups” in the present invention, each group may be the same or different, and preferably represents 2 or 3 groups, more preferably 2 groups.
また、本発明でいう『基』には、水素原子、ハロゲン原子及びオキソ配位子も含まれる。 Further, the “group” in the present invention includes a hydrogen atom, a halogen atom and an oxo ligand.
本発明化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等の四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。 The “salt” in the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid , Lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, etc. Salts with organic acids, quaternary ammonium salts such as methyl bromide and methyl iodide, bromine ions, chloride ions, iodine Salts with halogen ions such as ions, salts with alkali metals such as lithium, sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, metal salts with iron and zinc, salts with ammonia, Ethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol And salts with organic amines such as procaine and N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine.
本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。 When geometrical isomers or optical isomers exist in the compound of the present invention, these isomers are also included in the scope of the present invention.
また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。 The compound of the present invention may take the form of a hydrate or a solvate.
さらに、本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。 Furthermore, when proton tautomerism exists in this invention compound, those tautomers are also included in the scope of the present invention.
（ａ）本発明化合物における好ましい例として、一般式(1)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。 (A) Preferable examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula (1), a compound in which each group is a group shown below, or a salt thereof.
(a１)環Ｘが
を示し；及び／又は
(a２)Ｒ1がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；及び／又は
(a３)Ｒ1がアルキル基の場合、該アルキル基はハロゲノアリール基及びアルコキシアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
(a４)Ｒ1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基及びニトロ基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
(a５)Ｒ2が水素原子を示し；及び／又は
(a６)Ｒ1とＲ2が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；及び／又は
(a７)Ｒ3がキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく、また、該キノリル基の窒素原子はオキソ配位子で配位されていてもよく；及び／又は
(a８)Ａが硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を示し；及び／又は
(a９)Ｂがアルキレン基を示す。
And / or
(a2) R 1 represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic group; and / or
(a3) when R 1 is an alkyl group, the alkyl group may have one or more substituents selected from a halogenoaryl group and an alkoxyaryl group; and / or
(a4) When R 1 is an aryl group, the aryl group is a halogen atom, hydroxy group, alkoxy group, halogenoalkoxy group, alkyl group, halogenoalkyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, amino group, alkylamino group, alkylthio group. May have one or more substituents selected from a group, an alkylcarbonyl group and a nitro group; and / or
(a5) R 2 represents a hydrogen atom; and / or
(a6) R 1 and R 2 may together form a non-aromatic heterocycle; and / or
(a7) R 3 represents a quinolyl group, the quinolyl group may have one or more substituents selected from a halogen atom, an alkoxy group, and an alkyl group, and the nitrogen atom of the quinolyl group is an oxo May be coordinated with a ligand; and / or
(a8) A represents a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group; and / or
(a9) B represents an alkylene group.
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）及び（ａ９）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。 That is, in the compound represented by the general formula (1), from the above (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8) and (a9) A compound or a salt thereof comprising one or more selected combinations.
（ｂ）本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式(1)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。 (B) As a more preferable example in the compound of the present invention, in the compound represented by the general formula (1), a compound in which each group is a group shown below or a salt thereof can be mentioned.
（ｂ１）環Ｘが
を示し；及び／又は
（ｂ２）Ｒ1がシクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；及び／又は
（ｂ３）Ｒ1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基及びニトロ基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；及び／又は
（ｂ４）Ｒ2が水素原子を示し；及び／又は
（ｂ５）Ｒ3がキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく、また、該キノリル基の窒素原子はオキソ配位子で配位されていてもよく；及び／又は
（ｂ６）Ａが硫黄原子又はスルフィニル基を示し；及び／又は
（ｂ７）Ｂがアルキレン基を示す。
And / or
(B2) R 1 represents a cycloalkyl group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic group; and / or (b3) when R 1 is an aryl group, the aryl group is a halogen atom, hydroxy One or more substituents selected from a group, alkoxy group, halogenoalkoxy group, alkyl group, halogenoalkyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, amino group, alkylamino group, alkylthio group, alkylcarbonyl group and nitro group And / or (b4) R 2 represents a hydrogen atom; and / or (b5) R 3 represents a quinolyl group, and the quinolyl group is selected from a halogen atom, an alkoxy group, and an alkyl group One or more substituents may be present, and the nitrogen atom of the quinolyl group may be coordinated with an oxo ligand; and / or (b6) A is a sulfur atom. A child or a sulfinyl group; and / or (b7) B represents an alkylene group.
すなわち、一般式（１）で示される化合物において、上記（ｂ１）、（ｂ２）、（ｂ３）、（ｂ４）、（ｂ５）、（ｂ６）及び（ｂ７）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。 That is, in the compound represented by the general formula (1), one or more selected from the above (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6) and (b7) A compound comprising each combination or a salt thereof.
（ｃ）本発明化合物における特に好ましい例として、一般式(1)で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。 (C) As a particularly preferred example of the compound of the present invention, in the compound represented by the general formula (1), a compound in which each group is a group shown below or a salt thereof can be mentioned.
（ｃ１）環Ｘが
を示し；及び／又は
（ｃ２）Ｒ1がシクロヘキシル基、フェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、4-イソプロポキシフェニル基、4-トリフルオロメトキシフェニル基、3-メチルフェニル基、4-tert-ブチルフェニル基、3-エチニルフェニル基、4-シクロヘキシルフェニル基、3-アミノフェニル基、4-ジメチルアミノフェニル基、3-メチルチオフェニル基、4-メチルカルボニルフェニル基、4-クロロ-3-メチルフェニル基、4-フルオロ-3-メチルフェニル基、3,5-ジメチルフェニル基、4-イソプロピル-3-メチルフェニル基、4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェニル基、3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル基、インダン-5-イル基、1H-インダゾール-6-イル基、2,3-ジヒドロインドール-5-イル基又はイソキノリン-3-イルを示し；及び／又は
（ｃ３）Ｒ2が水素原子を示し；及び／又は
（ｃ４）Ｒ3がキノリン-3-イル基、キノリン-4-イル基、キノリン-6-イル基、7-ブロモキノリン-4-イル基、6-メトキシキノリン-4-イル基、2-メチルキノリン-4-イル基、6,7-ジクロロキノリン-4-イル基、6,7-ジメトキシキノリン-4-イル基又は1-オキソキノリン-4-イル基を示し；及び／又は
（ｃ５）Ａが硫黄原子又はスルフィニル基を示し；及び／又は
（ｃ６）Ｂがメチレン基又はメチルメチレン基を示す。
And / or (c2) R 1 is a cyclohexyl group, phenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 4-isopropoxyphenyl group, 4-trifluoromethoxyphenyl group, 3 -Methylphenyl group, 4-tert-butylphenyl group, 3-ethynylphenyl group, 4-cyclohexylphenyl group, 3-aminophenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 3-methylthiophenyl group, 4-methylcarbonylphenyl group 4-chloro-3-methylphenyl group, 4-fluoro-3-methylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, 4-isopropyl-3-methylphenyl group, 4-nitro-3-trifluoromethylphenyl group , 3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl group, indan-5-yl group, 1H-indazol-6-yl group, 2,3-dihydroindol-5-yl group or isoquinolin-3-yl; and Or (c3) R 2 represents a hydrogen atom; and / or (c4) R 3 is quinolin-3-yl group, quinolin-4-yl group, quinolin-6-yl group, 4-7-bromo-yl Group, 6-methoxyquinolin-4-yl group, 2-methylquinolin-4-yl group, 6,7-dichloroquinolin-4-yl group, 6,7-dimethoxyquinolin-4-yl group or 1-oxoquinoline And / or (c5) A represents a sulfur atom or a sulfinyl group; and / or (c6) B represents a methylene group or a methylmethylene group.
すなわち、一般式（1）で示される化合物において、上記（ｃ１）、（ｃ２）、（ｃ３）、（ｃ４）、（ｃ５）及び（ｃ６）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。 That is, the compound represented by the general formula (1) is composed of one or more combinations selected from the above (c1), (c2), (c3), (c4), (c5) and (c6). Compound or salt thereof.
（ｄ）本発明化合物における特に好ましい具体例として、下記の化合物又はその塩が挙げられる。 (D) Particularly preferred specific examples of the compound of the present invention include the following compounds or salts thereof.
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（インダン−５−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−フェニル−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−メチルカルボニルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−エチニルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−アミノフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−シクロヘキシル−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（キノリン−４−イル）エチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（６，７−ジクロロキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（６，７−ジクロロキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（７−ブロモキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１−オキソキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−３−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−３−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（キノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・２−（キノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ベンザミド、
・Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（キノリン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（６−メトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルスルフィニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（イソキノリン−３−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド。
N- (4-chlorophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3-chlorophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (indan-5-yl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-tert-butylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (1H-indazol-6-yl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-Isopropoxyphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N-phenyl-2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-dimethylaminophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-cyclohexylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-methylcarbonylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3-ethynylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-Isopropyl-3-methylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-hydroxyphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3-methylthiophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3-aminophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (1-acetyl-2,3-dihydroindol-5-yl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-nitro-3-trifluoromethylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N-cyclohexyl-2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-chlorobenzyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -2- (quinolin-4-ylmethylthio) benzamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [1- (quinolin-4-yl) ethylthio] pyridine-3-carboxamide,
2- (6,7-dimethoxyquinolin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
N- (3-chlorophenyl) -2- (6,7-dimethoxyquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
2- (6,7-dichloroquinolin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (6,7-dichloroquinolin-4-ylmethylthio) -N- (3-methylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (7-bromoquinolin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (1-oxoquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-6-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-chlorophenyl) -2- (quinolin-6-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3-chlorophenyl) -2- (quinolin-6-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-3-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3-chlorophenyl) -2- (quinolin-3-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
2- (quinolin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) benzamide,
N- (4-chlorophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) benzamide,
2- (quinolin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) benzamide,
N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) benzamide,
N- (4-tert-butylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) benzamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -3- (quinolin-4-ylmethylthio) thiophene-2-carboxamide,
N- (4-chlorophenyl) -2- (6,7-dimethoxyquinolin-4-ylmethylthio) benzamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (6-methoxyquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-methylquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylsulfinyl) pyridine-3-carboxamide,
N- (isoquinolin-3-yl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide.
本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されているＨａｌはハロゲン原子を、Ｂはアルキレン基を示す。 The compound of the present invention can be produced by the following method. In addition, each specific manufacturing method is demonstrated in detail by the below-mentioned Example [section of a manufacturing example]. Further, Hal used in the following synthesis route represents a halogen atom, and B represents an alkylene group.
本発明化合物の製造方法は、以下に示す方法に大別することができ、置換基の種類に応じて、適宜その方法を選択することができる。 The manufacturing method of this invention compound can be divided roughly into the method shown below, and the method can be suitably selected according to the kind of substituent.
本発明化合物（Ｉ）は、合成経路１に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＩ）とアミン（ＩＩＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート等の縮合剤及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、室温から５０℃で、１時間から２４時間反応させることで、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。 This invention compound (I) can be manufactured according to the synthetic pathway 1. That is, compound (II) and amine (III) are mixed with O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide. The present compound (I) can be obtained by reacting at room temperature to 50 ° C. for 1 to 24 hours in the presence of a condensing agent such as hexafluorophosphate and a base such as N, N-diisopropylethylamine.
合成経路１
化合物（ＩＩ）は、合成経路１−１に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、０℃から室温で、１時間から２４時間反応させることで、化合物（ＩＩ）を得ることができる。 Compound (II) can be manufactured according to the synthetic pathway 1-1. That is, compound (II) and compound (V) are reacted in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as triethylamine at 0 ° C. to room temperature for 1 to 24 hours. ) Can be obtained.
合成経路１−１
化合物（Ｖ）は、合成経路１−２に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、塩化チオニル等のハロゲン化剤と、０℃から室温で、１時間から３時間反応させることで、化合物（Ｖ）を得ることができる。 Compound (V) can be manufactured according to the synthetic pathway 1-2. That is, compound (V) can be obtained by reacting compound (VI) with a halogenating agent such as thionyl chloride in an organic solvent such as methylene chloride at 0 ° C. to room temperature for 1 to 3 hours.
合成経路１−２
また化合物（Ｖ）は、合成経路１−３に従い製造することもできる。すなわち、化合物（ＶＩＩ）をベンゼン等の有機溶媒中、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル開始剤及びＮ−ブロモコハク酸イミド等のハロゲン化剤存在下、加熱還流下で１時間から１２時間反応させることで、化合物（Ｖ）を得ることができる。 Compound (V) can also be produced according to synthesis route 1-3. That is, the compound (VII) was heated in an organic solvent such as benzene in the presence of a radical initiator such as 2,2′-azobisisobutyronitrile and a halogenating agent such as N-bromosuccinimide for 1 hour under heating and reflux. The compound (V) can be obtained by reacting for 12 hours.
合成経路１−３
また本発明化合物（Ｉ）は、合成経路２に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（Ｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、０℃から室温で、１時間から２４時間反応させることで、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。 Moreover, this invention compound (I) can be manufactured according to the synthetic pathway 2. That is, the compound of the present invention is obtained by reacting compound (VIII) and compound (V) in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of a base such as triethylamine at 0 ° C. to room temperature for 1 to 24 hours. (I) can be obtained.
合成経路２
化合物（ＶＩＩＩ）は、合成経路２−１に従い製造することができる。すなわち、化合物（ＩＶ）とアミン（ＩＩＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート等の縮合剤及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、室温から５０℃で、１時間から２４時間反応させることで、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。 Compound (VIII) can be produced according to synthetic route 2-1. That is, compound (IV) and amine (III) are mixed with O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium in an organic solvent such as N, N-dimethylformamide. Compound (VIII) can be obtained by reacting at room temperature to 50 ° C. for 1 to 24 hours in the presence of a condensing agent such as hexafluorophosphate and a base such as N, N-diisopropylethylamine.
合成経路２−１
また本発明化合物（Ｉ）中の硫黄原子又は窒素原子が酸化された本発明化合物（Ｉａ）（ｐ＝０、１又は２、ｑ＝０又は１）は、合成経路３に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉｂ）をクロロホルム等の有機溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤存在下、０℃から室温で、１時間から２４時間反応させることで、本発明化合物（Ｉａ）を得ることができる。下記の合成経路中で使用されているＲ４は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基等から選択されるの１又は複数の基を示す。 Further, the present compound (Ia) (p = 0, 1 or 2, q = 0 or 1) in which the sulfur atom or nitrogen atom in the present compound (I) is oxidized can be produced according to the synthesis route 3. . That is, the present compound (Ib) is reacted in an organic solvent such as chloroform in the presence of an oxidizing agent such as m-chloroperbenzoic acid at 0 ° C. to room temperature for 1 to 24 hours. ) Can be obtained. R 4 used in the following synthetic route represents one or more groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group, an alkyl group, and the like.
合成経路３
前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術により、前述した塩、水和物又は溶媒和物の形態とすることもできる。 The compound of the present invention produced by the above synthetic route can be made into the above-mentioned salt, hydrate or solvate form by a widely used technique.
本発明化合物の有用性を見出すため、薬物の血管新生阻害効果を評価する方法であるVEGF誘発HUVEC増殖反応評価系（HUVEC：正常ヒトさい帯静脈由来血管内皮細胞）を使用して、本発明化合物の細胞増殖阻害効果試験を実施し、その血管新生阻害効果を評価した。その詳細については、後述の実施例［薬理試験の項］で説明するが、本発明化合物は優れた細胞増殖阻害作用を示し、血管新生阻害効果を有することを見出した。 In order to find the usefulness of the compound of the present invention, the VEGF-induced HUVEC proliferation reaction evaluation system (HUVEC: vascular endothelial cell derived from normal human umbilical vein), which is a method for evaluating the angiogenesis inhibitory effect of a drug, is used. A cell growth inhibitory effect test was performed, and the angiogenesis inhibitory effect was evaluated. Details thereof will be described in the following Examples [Pharmacological Test Items], and it has been found that the compound of the present invention exhibits an excellent cell growth inhibitory action and has an angiogenesis inhibitory effect.
前述したように血管新生は癌、関節リウマチ、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、糖尿病黄斑浮腫、尋常性乾癬、粥状動脈硬化等の疾患と深く関係していることが報告されている。したがって、本発明化合物は、血管新生が関与するそれら疾患の治療剤として非常に期待されるものである。 As mentioned above, angiogenesis is cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris, atherosclerosis It is reported that it is deeply related to diseases such as Therefore, the compound of the present invention is highly expected as a therapeutic agent for those diseases involving angiogenesis.
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、軟膏、点眼剤、眼軟膏等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。 The compound of the present invention can be administered orally or parenterally. Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, ointments, eye drops, eye ointments, and the like, and they can be formulated using a widely used technique.
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて使用して、調製することができる。 For example, oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders are lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate and other excipients, stearic acid, magnesium stearate , Lubricants such as talc, binders such as starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, calcium citrate, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, A coating agent such as a silicone resin, a stabilizer such as ethyl paraoxybenzoate and benzyl alcohol, a flavoring agent such as a sweetener, an acidulant, and a fragrance can be used as necessary.
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等の防腐剤等、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて使用し、調製することができる。 In addition, parenteral preparations such as injections and eye drops are used for isotonic agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sorbitol, mannitol, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium acetate. , Buffering agents such as citric acid, glacial acetic acid, trometamol, surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxystearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate , Benzalkonium chloride, paraben, benzotonium chloride, paraoxybenzoic acid ester, sodium benzoate, preservatives such as chlorobutanol, hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, glacial acetic acid, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate PH adjusters such as Use in accordance with emissions benzyl alcohol soothing agent such as such as required, it may be prepared.
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤は通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。 The dose of the compound of the present invention can be appropriately selected and used depending on symptoms, age, dosage form and the like. For example, an oral preparation can be administered usually in an amount of 0.01 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg per day, once or in several divided doses. In addition, the eye drops are usually administered in a concentration of 0.0001% to 10% (w / v), preferably 0.01% to 5% (w / v) in one or several divided doses. it can.
［製造例］
参考例１
６，７−ジメトキシ−４−メチルキノリン（参考化合物１−１）
参考化合物１−１はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，５６８−５７７（１９９７）に記載された方法に従い調整した。すなわち、酢酸（６０ｍＬ）に塩化鉄（III）六水和物（５．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）と３，４−ジメトキシアニリン（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で攪拌した。固体が全て溶解した後、メチルビニルケトン（１．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。１４０℃で１時間攪拌した後、室温に戻し、析出した固体をろ取した。この固体に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得た固体をジエチルエーテルでろ取し、標記参考化合物（１．６ｇ）を薄褐色固体として得た（収率３８％）。
Reference example 1
6,7-dimethoxy-4-methylquinoline (reference compound 1-1)
Reference compound 1-1 is described in J. Org. Org. Chem. 62, 568-577 (1997). That is, iron (III) chloride hexahydrate (5.7 g, 21 mmol) and 3,4-dimethoxyaniline (3.1 g, 20 mmol) were added to acetic acid (60 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. After all the solid had dissolved, methyl vinyl ketone (1.8 mL, 22 mmol) was added dropwise over 5 minutes. After stirring at 140 ° C. for 1 hour, the temperature was returned to room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration. Ethyl acetate (200 mL) was added to this solid, washed with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (200 mL) and saturated brine (100 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solid obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was collected by filtration with diethyl ether to obtain the title reference compound (1.6 g) as a light brown solid (yield 38%).
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．６３（ｄ，Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．４，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ）
以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物１−１の製造方法に準じ、参考化合物１−２〜３を得た。
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.63 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.19 (dd, J = 4.4, 0.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H)
Hereinafter, reference compounds 1-2 to 3 were obtained according to the production method of reference compound 1-1 using a compound selected from commercially available compounds and known compounds.
６，７−ジクロロ−４−メチルキノリン（参考化合物１−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．６９（ｄ，Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ，３Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．４，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ）
７−ブロモ−４−メチルキノリン（参考化合物１−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．６９（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．３，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．９，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ）
参考例２
６，７−ジクロロ−４−ホルミルキノリン（参考化合物２−１）
室温下、６，７−ジクロロ−４−メチルキノリン（参考化合物１−２、７９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３６０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ｔｅｒｔ−ブチル（４５０μＬ、３．８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（９９０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）と塩化鉄（II）四水和物（１７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を順次加え、８０℃で７時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた後、さらに酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和重曹水（２００ｍＬ）を加えて分配し、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去し、標記参考化合物（８４０ｍｇ）を褐色固体として得た（収率９９％）。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.69 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 7.47 (dd, J = 4.4, 0.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.39 ( s, 1H), 8.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H)
7-Bromo-4-methylquinoline (Reference compound 1-3)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.69 (s, 3H), 7.43 (dd, J = 4.3, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H)
Reference example 2
6,7-dichloro-4-formylquinoline (reference compound 2-1)
At room temperature, a solution of 6,7-dichloro-4-methylquinoline (reference compound 1-2, 790 mg, 3.7 mmol) in dimethyl sulfoxide (18 mL) was added to trifluoroacetic acid (360 μL, 4.7 mmol), tert-iodide iodide. Butyl (450 μL, 3.8 mmol), iodine (990 mg, 3.9 mmol) and iron (II) chloride tetrahydrate (170 mg, 0.85 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 7 hours. After adding a saturated aqueous sodium thiosulfate solution (100 mL), ethyl acetate (300 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (200 mL) were further added and partitioned, and the organic layer was washed with saturated brine (100 mL). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title reference compound (840 mg) as a brown solid (yield 99%).
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ８．１４（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）
以下、参考化合物１−１〜３、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物２−１の製造方法に準じ、参考化合物２−２〜３を得た。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 8.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 10.49 (s, 1H)
Hereinafter, reference compounds 1-1 to 3 were obtained according to the production method of reference compound 2-1, using compounds selected from reference compounds 1-1 to 1-3, commercially available compounds, and known compounds.
６，７−ジメトキシ−４−ホルミルキノリン（参考化合物２−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）
７−ブロモ−４−ホルミルキノリン（参考化合物２−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ７．９７（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）
参考例３
４−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物３−１）
氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（５．３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）懸濁液に４−キノリンカルボキシアルデヒド（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を３０分間で滴下し、室温で１時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（４００ｍＬ×１回、１００ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得た固体をジエチルエーテルでろ取、洗浄し、標記参考化合物（１４ｇ）を橙白色固体として得た（収率６９％）。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 3.97 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H)
7-Bromo-4-formylquinoline (Reference compound 2-3)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 7.97 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 10.51 (s, 1H)
Reference example 3
4- (hydroxymethyl) quinoline (Reference compound 3-1)
Under ice cooling, a solution of 4-quinolinecarboxaldehyde (20 g, 130 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (200 mL) was added dropwise over 30 minutes to a suspension of sodium borohydride (5.3 g, 140 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (300 mL) at room temperature. For 1 hour. Water (300 mL) was added, followed by extraction with ethyl acetate (400 mL × 1 time, 100 mL × 3 times), and the organic layer was washed with saturated brine (200 mL × 3 times) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solid obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was collected by filtration with diethyl ether and washed to give the titled reference compound (14 g) as an orange-white solid (yield 69%).
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ５．０４（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．５，０．９ Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ）
以下、参考化合物２−１〜３、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物３−１の製造方法に準じ、参考化合物３−２〜７を得た。
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 5.04 (dd, J = 5.5, 0.9 Hz, 2H), 5.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.02-8.06 (m, 2H), 8.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H)
Hereinafter, reference compounds 3-2 to 7 were obtained according to the production method of reference compound 3-1, using compounds selected from reference compounds 2-1 to 3 and commercially available compounds and known compounds.
４−ヒドロキシメチル−２−メチルキノリン（参考化合物３−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．６５（ｓ，３Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ ＝ ５．６，１．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，１．０ Ｈｚ，１Ｈ）
６，７−ジメトキシ−４−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物３−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．９２（ｓ，６Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ）
６，７−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物３−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ５．０１（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ）
７−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物３−５）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ５．０３（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．９，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ）
６−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物３−６）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．７０（ｄ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ ＝ ４．２，１．５ Ｈｚ，１Ｈ）
３−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物３−７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．７３（ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ）
参考例４
４−（１−ヒドロキシエチル）キノリン（参考化合物４−１）
氷冷下、４−キノリンカルボキシアルデヒド（５１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム−１．０Ｍジブチルエーテル溶液（７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、氷冷下で１．５時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記参考化合物（４９０ｍｇ）を白色固体として得た（収率８８％）。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.65 (s, 3H), 5.00 (dd, J = 5.6, 1.0 Hz, 2H), 5.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 ( s, 1H), 7.52 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H)
6,7-dimethoxy-4- (hydroxymethyl) quinoline (reference compound 3-3)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 3.92 (s, 6H), 4.96 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H) 7.37 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H)
6,7-dichloro-4- (hydroxymethyl) quinoline (reference compound 3-4)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 5.01 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8 .31 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.93 (d, J = 4.3 Hz, 1H)
7-Bromo-4- (hydroxymethyl) quinoline (Reference compound 3-5)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 5.03 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7 .76 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 8.90 (d, J = 4.3 Hz, 1H)
6- (Hydroxymethyl) quinoline (Reference compound 3-6)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.70 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9) Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H)
3- (Hydroxymethyl) quinoline (Reference compound 3-7)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.73 (m, 1H) , 7.96-8.03 (m, 2H), 8.24 (m, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H)
Reference example 4
4- (1-hydroxyethyl) quinoline (Reference compound 4-1)
Under ice-cooling, a solution of 4-quinolinecarboxaldehyde (510 mg, 3.2 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL) was added a methylmagnesium bromide-1.0 M dibutyl ether solution (7.0 mL, 7.0 mmol) over 5 minutes. The solution was added dropwise and stirred for 1.5 hours under ice cooling. Water (100 mL) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with saturated brine (100 mL) and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography to obtain the title reference compound (490 mg) as a white solid (yield 88%).
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．４７（ｄ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，３Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ）
参考例５
４−（クロロメチル）キノリン（参考化合物５−１）
氷冷下、４−（ヒドロキシメチル）キノリン（参考化合物３−１、１３ｇ、８２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１２ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、室温で５時間攪拌した。減圧下溶媒留去して得た固体を酢酸エチルでろ取、洗浄し、標記参考化合物を含む混合物（１７ｇ）を黄白色固体として得た。
δ 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 5.52 (m, 1H), 5.56 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.59-7.64 ( m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz). , 1H), 8.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H)
Reference Example 5
4- (Chloromethyl) quinoline (Reference compound 5-1)
Under ice-cooling, thionyl chloride (12 mL, 170 mmol) was added dropwise to a solution of 4- (hydroxymethyl) quinoline (Reference compound 3-1, 13 g, 82 mmol) in anhydrous dichloromethane (200 mL) over 15 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. did. The solid obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was collected by filtration with ethyl acetate and washed to give a mixture (17 g) containing the title reference compound as a yellowish white solid.
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ５．４４（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ）
以下、参考化合物３−１〜７、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物５−１の製造方法に準じ、参考化合物５−２〜８を得た。
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 5.44 (s, 2H), 7.90 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H) , 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 4.9 Hz, 1H)
Hereinafter, reference compounds 5-2 to 8 were obtained according to the production method of reference compound 5-1, using compounds selected from reference compounds 3-1 to 7, commercially available compounds, and known compounds.
４−（１−クロロエチル）キノリン（参考化合物５−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．９９（ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，３Ｈ），６．３４（ｑ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ）
４−クロロメチル−６，７−ジメトキシキノリン（参考化合物５−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ）
４−クロロメチル−６，７−ジクロロキノリン（参考化合物５−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ５．３３（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ）
７−ブロモ−４−（クロロメチル）キノリン（参考化合物５−５）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ５．３０（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．９，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ）
４−クロロメチル−１−オキソキノリン（参考化合物５−６）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ５．２７（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．５８−８．６２（ｍ，２Ｈ）
６−（クロロメチル）キノリン（参考化合物５−７）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．９８（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．６，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．７，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．２，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
３−（クロロメチル）キノリン（参考化合物５−８）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ５．０９（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｍ，１Ｈ）
参考例６
４−ブロモメチル−６−メトキシキノリン（参考化合物６−１）
室温下、６−メトキシ−４−メチルキノリン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．９２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．０９５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で５時間攪拌した。さらに２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で１７時間攪拌した。減圧下溶媒留去して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって粗精製し、標記参考化合物（０．２６ｇ）を含む混合物を緑色油状物として得た。
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 6.34 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.02-8.09 ( m, 2H), 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H)
4-chloromethyl-6,7-dimethoxyquinoline (reference compound 5-3)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.02 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 ( d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H)
4-chloromethyl-6,7-dichloroquinoline (reference compound 5-4)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 5.33 (s, 2H), 7.74 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.98 (d, J = 4.3 Hz, 1H)
7-Bromo-4- (chloromethyl) quinoline (Reference compound 5-5)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 5.30 (s, 2H), 7.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 8.20 ( d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H)
4-Chloromethyl-1-oxoquinoline (Reference compound 5-6)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 5.27 (s, 2H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 8.28 (m, 1H), 8. 58-8.62 (m, 2H)
6- (Chloromethyl) quinoline (Reference compound 5-7)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.98 (s, 2H), 7.57 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 8.39 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H)
3- (Chloromethyl) quinoline (Reference compound 5-8)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 5.09 (s, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.18-8.24 (m, 2H), 8.85 (d, J = 6) .7 Hz, 1H), 9.21 (m, 1H)
Reference Example 6
4-Bromomethyl-6-methoxyquinoline (Reference compound 6-1)
To a solution of 6-methoxy-4-methylquinoline (1.0 g, 5.8 mmol) in anhydrous benzene (15 mL) at room temperature, N-bromosuccinimide (0.92 g, 5.2 mmol) and 2,2′-azo Bisisobutyronitrile (0.095 g, 0.58 mmol) was added and stirred for 5 hours under heating to reflux. Further, 2,2′-azobisisobutyronitrile (0.19 g, 1.2 mmol) was added, and the mixture was stirred for 17 hours with heating under reflux. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was roughly purified by silica gel chromatography to give a mixture containing the title reference compound (0.26 g) as a green oil.
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．９６（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ）
参考例７
２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−１）
室温下、４−（クロロメチル）キノリンを含む混合物（参考化合物５−１、１７．０ｇ）と２−メルカプトニコチン酸（１３ｇ、８６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（３３ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を加え、４８時間攪拌した。水（７００ｍＬ）と酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えて分配した後、水層に１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取して、６０℃減圧下で乾燥し、標記参考化合物（１５ｇ）を黄色固体として得た（収率５９％）。
δ 3.96 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.44-7.62 (m, 3H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8. 71 (d, J = 4.4 Hz, 1H)
Reference Example 7
2- (Quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxylic acid (Reference compound 7-1)
To a suspension of 4- (chloromethyl) quinoline (Reference compound 5-1, 17.0 g) and 2-mercaptonicotinic acid (13 g, 86 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (200 mL) at room temperature Triethylamine (33 mL, 240 mmol) was added and stirred for 48 hours. After partitioning by adding water (700 mL) and ethyl acetate (400 mL), 1N hydrochloric acid (50 mL) was added to the aqueous layer. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C. to give the titled reference compound (15 g) as a yellow solid (yield 59%).
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．９０（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１３．５０（ｓ，１Ｈ）
以下、参考化合物５−１〜８、参考化合物６−１、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物７−１の製造方法に準じ、参考化合物７−２〜１０を得た。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.90 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.78 (m, 1H) ), 8.05 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 8.24-8.27 (m, 2H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.9). Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 13.50 (s, 1H)
Hereinafter, using compounds selected from Reference Compounds 5-1 to 8, Reference Compound 6-1, commercially available compounds and known compounds, Reference Compounds 7-2 to 10 are obtained according to the production method of Reference Compound 7-1. It was.
３−（キノリン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボン酸（参考化合物７−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．８６（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１３．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
２−（キノリン−４−イルメチルチオ）安息香酸（参考化合物７−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．７５（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ）
２−［１−（キノリン−４−イル）エチルチオ］ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．７９（ｄ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，３Ｈ），６．１２（ｑ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．５，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．３４（ｍ，３Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ），１３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−５）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．６９（ｍ，２Ｈ），１３．５２（ｓ，１Ｈ）
２−（６，７−ジクロロキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．９０（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１３．５４（ｓ，１Ｈ）
２−（７−ブロモキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．８８（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ ＝ ９．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，３Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１３．５２（ｓ，１Ｈ）
２−（１−オキソキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−８）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．８５（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．７，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．５８（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．４，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１３．４７（ｓ，１Ｈ）
２−（キノリン−３−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．５７（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ），１３．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
参考例８
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メルカプトピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物８−１）
室温下、２−メルカプトニコチン酸（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（５．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。固体を減圧下４０℃で乾燥し、標記参考化合物（２．０ｇ）を黄色固体として得た（収率５９％）。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.86 (s, 2H), 7.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7. 6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 13.04 (brs, 1H)
2- (Quinolin-4-ylmethylthio) benzoic acid (Reference compound 7-3)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.75 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7. 69 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd , J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 13.10 (s, 1H)
2- [1- (Quinolin-4-yl) ethylthio] pyridine-3-carboxylic acid (Reference compound 7-4)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.79 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 6.12 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06-8.34 (m, 3H) ), 8.52 (m, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 13.62 (br s, 1H)
2- (6,7-dimethoxyquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxylic acid (reference compound 7-5)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 3.86 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 7. 43 (s, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 8.26 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.65-8.69 (m, 2H), 13.52 (s, 1H)
2- (6,7-Dichloroquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxylic acid (reference compound 7-6)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.90 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 ( dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz) , 1H), 8.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 13.54 (s, 1H)
2- (7-Bromoquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxylic acid (reference compound 7-7)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.88 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.81 ( dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.23-8.27 (m, 3H), 8.67 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8 .83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 13.52 (s, 1H)
2- (1-Oxoquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxylic acid (reference compound 7-8)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.85 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80 ( m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz) 1H), 8.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4. (8, 1.8 Hz, 1H)
2- (Quinolin-6-ylmethylthio) pyridine-3-carboxylic acid (reference compound 7-9)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.58 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H) ), 8.23 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.6). 1.8 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 13.47 (s, 1H)
2- (Quinolin-3-ylmethylthio) pyridine-3-carboxylic acid (Reference Compound 7-10)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.57 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7. 94 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 13.49 (brs, 1H)
Reference Example 8
N- (4-chlorophenyl) -2-mercaptopyridine-3-carboxamide (Reference compound 8-1)
At room temperature, anhydrous N, N-dimethylformamide (2-mercaptonicotinic acid (2.0 g, 13 mmol), 4-chloroaniline (1.7 g, 13 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (4.5 mL, 26 mmol) ( 20 mL) To the suspension was added O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetrauronium hexafluorophosphate (5.4 g, 14 mmol) and stirred for 20 hours. did. Water (20 mL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate. The solid was dried at 40 ° C. under reduced pressure to obtain the title reference compound (2.0 g) as a yellow solid (yield 59%).
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ７．０８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．０，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１２．８９（ｓ，１Ｈ），１４．１９（ｓ，１Ｈ）
以下、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物８−１の製造方法に準じ、参考化合物８−２〜１１を得た。
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 7.08 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 12.89 (s, 1H) ), 14.19 (s, 1H)
Hereinafter, compounds selected from commercially available compounds and known compounds were used, and reference compounds 8-2 to 11 were obtained according to the production method of reference compound 8-1.
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メルカプトピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物８−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２７（ｓ，６Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ），１４．１９（ｓ，１Ｈ）
２−メルカプト−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物８−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ７．０８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），１２．９０（ｓ，１Ｈ），１４．１９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メルカプトベンザミド（参考化合物８−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ５．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．９，２．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．９，２．０ Ｈｚ，２Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−メルカプトベンザミド（参考化合物８−５）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２６（ｓ，６Ｈ），５．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）
２−メルカプト−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ベンザミド（参考化合物８−６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ５．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．０，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−メルカプトベンザミド（参考化合物８−７）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．３３（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メルカプトベンザミド（参考化合物８−８）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．２８（ｓ，９Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，２Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−メルカプトチオフェン−２−カルボキサミド（参考化合物８−９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−３−メルカプトチオフェン−２−カルボキサミド（参考化合物８−１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２７（ｓ，６Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（イソキノリン−３−イル）−２−メルカプトピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物８−１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ７．１５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，６．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１０（ｍ，２Ｈ），８．６９−８．７２（ｍ，２Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），１３．７１（ｓ，１Ｈ），１４．２４（ｓ，１Ｈ）
実施例１
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１）
室温下、２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボン酸（参考化合物７−１、９１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、飽和重曹水（５０ｍＬ×２回）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテル：酢酸エチル（１：１）で洗浄した。固体を減圧下５０℃で乾燥し、標的化合物（９３ｍｇ）を赤褐色固体として得た（収率７５％）。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.27 (s, 6H), 6.77 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 8. 03 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 12.91 (s, 1H), 14.19 (S, 1H)
2-mercapto-N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide (reference compound 8-3)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 7.08 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 12.90 (s, 1H) ), 14.19 (s, 1H)
N- (4-Chlorophenyl) -2-mercaptobenzamide (Reference compound 8-4)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 5.25 (br s, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H) 7.41 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7) .8, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 2H), 10.53 (s, 1H)
N- (3,5-dimethylphenyl) -2-mercaptobenzamide (Reference compound 8-5)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.26 (s, 6H), 5.25 (br s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H) 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H)
2-mercapto-N- (4-trifluoromethoxyphenyl) benzamide (reference compound 8-6)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 5.27 (br s, 1H), 7.26 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz) , 2H), 10.61 (s, 1H)
N- (4-Chloro-3-methylphenyl) -2-mercaptobenzamide (Reference compound 8-7)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.33 (s, 3H), 5.25 (br s, 1H), 7.25 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.45 (s, 1H)
N- (4-tert-butylphenyl) -2-mercaptobenzamide (reference compound 8-8)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.28 (s, 9H), 5.25 (s, 1H), 7.24 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 3H) ), 7.49 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.33 (s, 1H)
N- (4-chlorophenyl) -3-mercaptothiophene-2-carboxamide (Reference compound 8-9)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 7.27 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (br s, 1H), 10.32 (s, 1H)
N- (3,5-dimethylphenyl) -3-mercaptothiophene-2-carboxamide (Reference compound 8-10)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.27 (s, 6H), 6.77 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H)
N- (isoquinolin-3-yl) -2-mercaptopyridine-3-carboxamide (Reference compound 8-11)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 7.15 (dd, J = 7.8, 6.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08-8.10 (m, 2H), 8.69-8.72 (m, 2H), 9.19 (s) , 1H), 13.71 (s, 1H), 14.24 (s, 1H)
Example 1
N- (4-chlorophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-1)
2- (Quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxylic acid (Reference compound 7-1, 91 mg, 0.31 mmol), 4-chloroaniline (52 mg, 0.40 mmol) and N, N-diisopropyl at room temperature To a solution of ethylamine (0.13 mL, 0.74 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (2.0 mL) was added O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetra. Uronium hexafluorophosphate (140 mg, 0.38 mmol) was added and stirred for 24 hours. Ethyl acetate (50 mL) was added, and after washing with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL × 2 times) and saturated brine (50 mL), the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with diethyl ether: ethyl acetate (1: 1). The solid was dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain the target compound (93 mg) as a reddish brown solid (yield 75%).
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．９４（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．７，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．７８（ｍ，５Ｈ），７．９９−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）
以下、参考化合物７−１〜１０、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、化合物１−１の製造方法に準じ、化合物１−２〜４０を得た。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.94 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 2H), 7.62-7.78 (m, 5H), 7.99-8.04 (m, 2H), 8.25 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.65 ( dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H)
Hereinafter, using compounds selected from Reference Compounds 7-1 to 10, commercially available compounds and known compounds, Compounds 1-2 to 40 were obtained according to the production method of Compound 1-1.
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．９５（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２３（ｓ，６Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２０（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．２，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．２，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（インダン−５−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−５）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．９８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８４（ｍ，４Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．２５（ｓ，９Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．９６（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．５９−８．３０（ｍ，８Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），１２．９４（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．２３（ｄ，Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ，６Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−フェニル−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．９４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．８５（ｓ，６Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．１９−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．７８（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−メチルカルボニルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１２）
δ ２．５５（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．０２−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３−エチニルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．１９（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．１４（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．９３（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．４４（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄｑ，Ｊ ＝ ７．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３−アミノフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．９３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．１３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ４．９９（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９９（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルー４−ヒドロキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２０）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．１２（ｓ，６Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．８６（ｓ，９Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−シクロヘキシル−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．０７−１．３１（ｍ，５Ｈ），１．５３−１．７９（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．３８（ｄ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，４Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｔ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド（化合物１−２４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．３２（ｓ，９Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ）
モルホリノ−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）フェニルメタノン（化合物１−２５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．７８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．３，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド（化合物１−２６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．７１（ｔ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−３−（キノリン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１−２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ０．７７（ｓ，９Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−（キノリン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物１−２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．５５（ｔ，Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．１，５．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），６．７９−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（キノリン−４−イル）エチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−２９）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．７９（ｄ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），６．０４（ｑ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．６，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．６，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）
２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３０）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２３（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）
２−（６，７−ジクロロキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２４（ｓ，６Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）
２−（６，７−ジクロロキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３３）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２８（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）
２−（７−ブロモキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２３（ｓ，６Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．９，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１−オキソキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３５）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２３（ｓ，６Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．７，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３６）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２４（ｓ，６Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．７，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．３，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．６３（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．３，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．０１（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．４，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．６３（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，２．０，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．８，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．０１（ｍ，３Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．４，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−３−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２４（ｓ，６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．９８（ｍ，３Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−３−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−４０）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．６２（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．９，２．１，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）
実施例２
２−（キノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−１）
室温下、２−メルカプト−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド（参考化合物８−３、５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）キノリン（参考化合物５−１、２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、飽和重曹水（５０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標的化合物（４０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た（収率５２％）。
1 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.95 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7. 62-7.67 (m, 2H), 7.75-7.79 (m, 2H), 8.00-8.04 (m, 2H), 8.26 (m, 1H), 8.66 ( dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H)
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-3)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.23 (s, 6H), 4.94 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.62-7.66 (m , 2H), 7.77 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8 .26 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.6) Hz, 1H), 10.30 (s, 1H)
N- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-4)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.20 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 4.9) Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 7.6, 1.. 8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 8.64 ( dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H)
N- (Indan-5-yl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-5)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.98-2.02 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H ), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.95 ( dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.3, 0. 9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H)
N- (4-tert-butylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-6)
1 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.25 (s, 9H), 4.94 (s, 2H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.56-7.66 (m, 4H), 7.77 (m , 1H), 7.96 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.63 (dd , J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H)
N- (1H-indazol-6-yl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-7)
1 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.96 (s, 2H), 6.48 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.59-8.30 (m, 8H), 8.65 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.60 (s, 1H), 12.94 (s) , 1H)
N- (4-Isopropoxyphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-8)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 4.54 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H) 7.30 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 8 .25 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.4) Hz, 1H), 10.31 (s, 1H)
N-phenyl-2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-9)
1 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.94 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.62-7.67 (m, 4H), 7.77 (m , 1H), 7.9 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.46 (s, 1H)
N- (4-Dimethylaminophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-10)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.85 (s, 6H), 4.93 (s, 2H), 6.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9) Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.62 (dd , J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H)
N- (4-cyclohexylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-11)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.19-1.38 (m, 5H), 1.67-1.78 (m, 5H), 2.46 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 7.16 (d , J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61. −7.66 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5) , 0.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8 .79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H)
N- (4-methylcarbonylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-12)
δ 2.55 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.32 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H) ), 7.74-7.86 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02-8.08 (m, 2H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.78 ( s, 1H)
N- (3-ethynylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-13)
1 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.19 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7. 62-7.67 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.9-8.05 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.56 (s, 1H)
N- (4-Isopropyl-3-methylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-14)
1 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.62-7.67. (M, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.94 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (D, J = 7.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10 .29 (s, 1H)
N- (4-hydroxyphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-15)
1 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.93 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.44 ( d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz). , 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.). 7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)
N- (3-methylthiophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-16)
1 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.44 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.99 (dq, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9) Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.67 (m , 3H), 7.77 (m, 1H), 7.9 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.4). Hz, 1H), 10.47 (s, 1H)
N- (3-aminophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-17)
1 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.93 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8) Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H)
N- (1-acetyl-2,3-dihydroindol-5-yl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-18)
1 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.13 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H) 7.29-7.36 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 8 .03 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.9) , 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H)
N- (4-nitro-3-trifluoromethylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-19)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 4.99 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.61 ( m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.93-7.99 (m, 3H), 8.11 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.16. (Dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.74 ( d, J = 4.3 Hz, 1H)
N- (3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-20)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.12 (s, 6H), 4.92 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7. 61-7.67 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ), 8.08 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H)
N- (2,2-dimethylpropyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-21)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 0.86 (s, 9H), 3.01 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.24 (dd, J = 7.6, 4.9) Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8 .57 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H)
N-cyclohexyl-2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-22)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.07-1.31 (m, 5H), 1.53-1.79 (m, 5H), 3.64 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 7.23 (dd , J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H)
N- (4-chlorobenzyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-23)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.31 ( s, 4H), 7.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 7.6) , 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4 .9, 1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.08 (t, J = 5.9 Hz, 1H)
N- (tert-butyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) benzamide (Compound 1-24)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.32 (s, 9H), 4.69 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7) .8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H)
Morpholino-2- (quinolin-4-ylmethylthio) phenylmethanone (Compound 1-25)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.78 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.54 (s, 4H), 4.73 (s, 2H), 7.22 (dd, J = 7.3, 1 .7 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7 .77 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4. 4 Hz, 1H)
N- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -2- (quinolin-4-ylmethylthio) benzamide (Compound 1-26)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 6. 81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H) ), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8 .28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H)
N- (2,2-dimethylpropyl) -3- (quinolin-4-ylmethylthio) thiophene-2-carboxamide (Compound 1-27)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 0.77 (s, 9H), 2.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.87 (d, J = 4.2 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.73-7.78 ( m, 2H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.2 Hz, 1H)
N- [2- (4-Methoxyphenyl) ethyl] -3- (quinolin-4-ylmethylthio) thiophene-2-carboxamide (Compound 1-28)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 )
δ 2.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31 (td, J = 7.1, 5.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.21 ( s, 2H), 6.79-7.04 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz) , 1H), 8.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H)
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [1- (quinolin-4-yl) ethylthio] pyridine-3-carboxamide (Compound 1-29)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.79 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 6H), 6.04 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H) 7.27-7.30 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7. 93 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.6) 0.9 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 10.31 (s, 1H)
2- (6,7-dimethoxyquinolin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-30)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.23 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.28 ( s, 2H), 7.31 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.65 (dd , J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.31 (s, 1H)
N- (3-chlorophenyl) -2- (6,7-dimethoxyquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-31)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 3.83 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32-7. 56 (m, 6H), 7.86 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8. 67 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H)
2- (6,7-Dichloroquinolin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-32)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.24 (s, 6H), 4.93 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 7.6, 4 .9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H) ), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.30. (S, 1H)
2- (6,7-Dichloroquinolin-4-ylmethylthio) -N- (3-methylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-33)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.28 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.70 ( d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 4) .9, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H)
2- (7-Bromoquinolin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-34)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.23 (s, 6H), 4.92 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.67 (d, J = 4) .4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.23. −8.27 (m, 2H), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.30 ( s, 1H)
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (1-oxoquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-35)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.23 (s, 6H), 4.88 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 7.6, 4 .9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 7) .6, 1.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.58 (Dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H)
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-6-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-36)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.24 (s, 6H), 4.62 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7. 31 (s, 2H), 7.50 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (Dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8 .30 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.3) , 1.8 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H)
N- (4-Chlorophenyl) -2- (quinolin-6-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-37)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.63 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 ( dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) ), 7.93-8.01 (m, 3H), 8.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H) , 8.86 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 10.59 (s, 1H)
N- (3-chlorophenyl) -2- (quinolin-6-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-38)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.63 (s, 2H), 7.17 (ddd, J = 7.8, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz) , 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8. 3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93-8.01 ( m, 3H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 4 .4, 1.4 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H)
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-3-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-39)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.24 (s, 6H), 4.61 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.88-7.98 (m, 3H), 8.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H)
N- (3-chlorophenyl) -2- (quinolin-3-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-40)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.62 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 7.9, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz) , 1H), 7.37 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.87 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.35 (d, J = 1) .8 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H) )
Example 2
2- (Quinolin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 2-1)
At room temperature, 2-mercapto-N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide (reference compound 8-3, 52 mg, 0.17 mmol), 4- (chloromethyl) quinoline (reference compound 5-1, To a solution of 28 mg, 0.16 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (1.0 mL) was added triethylamine (66 μL, 0.47 mmol) and stirred for 18 hours. Ethyl acetate (50 mL) was added, and after washing with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 mL) and saturated brine (50 mL), the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the target compound (40 mg) as a white amorphous (yield 52%).
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．９５（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．９９−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）
以下、参考化合物５−１〜８、８−１〜１１、市販化合物及び既知化合物から選択される化合物を使用し、化合物２−１の製造方法に準じ、化合物２−２〜１２を得た。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.95 (s, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.74-7.80 (m, 3H), 7 .99-8.06 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8. 79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.66 (s, 1H)
Hereinafter, compounds 2-2 to 12 were obtained according to the production method of compound 2-1, using compounds selected from reference compounds 5-1 to 8, 8-1 to 11, commercially available compounds and known compounds.
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド（化合物２−２）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２４（ｓ，６Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド（化合物２−３）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．７３（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．６，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．６，０．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）
２−（キノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ベンザミド（化合物２−４）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．７３（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド（化合物２−５）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．３０（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド（化合物２−６）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ １．２７（ｓ，９Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．６３（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（キノリン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物２−７）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．７７（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（キノリン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物２−８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２１（ｓ，６Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド（化合物２−９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．５５（ｍ，９Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（６−メトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２３（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ ２．２８（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．８ Ｈｚ，１Ｈ）
Ｎ−（イソキノリン−３−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２−１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ４．９６（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１１．１６（ｓ，１Ｈ）
実施例３
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルスルフィニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３−１）
氷冷下、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物１−３、２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（６５％、２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。析出した固体をクロロホルム（３０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でろ取、洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧下乾燥し、標的化合物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た（収率７０％）。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.24 (s, 6H), 4.73 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.27 (D, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H)
N- (4-Chlorophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) benzamide (Compound 2-3)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.73 (s, 2H), 7.33-7.47 (m, 5H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.71-7.77 (m, 3H), 8 .02 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.6) Hz, 1H), 10.51 (s, 1H)
2- (Quinolin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) benzamide (Compound 2-4)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.73 (s, 2H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7 .74 (m, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8. 5 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H)
N- (4-Chloro-3-methylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) benzamide (Compound 2-5)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.30 (s, 3H), 4.73 (s, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.50-7 .60 (m, 4H), 7.71-7.78 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 10.43 (s, 1H)
N- (4-tert-butylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) benzamide (Compound 2-6)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 1.27 (s, 9H), 4.73 (s, 2H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.47-7.63 (m , 6H), 7.75 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.77 (d , J = 4.2 Hz, 1H), 10.31 (s, 1H)
N- (4-chlorophenyl) -3- (quinolin-4-ylmethylthio) thiophene-2-carboxamide (Compound 2-7)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.77 (s, 2H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (m, 1H), 7. 74 (m, 1H), 7.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.75 (d, J = 4) .4 Hz, 1H), 10.03 (br s, 1H)
N- (3,5-dimethylphenyl) -3- (quinolin-4-ylmethylthio) thiophene-2-carboxamide (Compound 2-8)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.21 (s, 6H), 4.76 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 7.29 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8 .74 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H)
N- (4-chlorophenyl) -2- (6,7-dimethoxyquinolin-4-ylmethylthio) benzamide (Compound 2-9)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 3.85 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.27-7.55 (m, 9H), 7.72 (d, J = 8) .8 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H)
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (6-methoxyquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 2-10)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.23 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 2H), 8.62 (d , J = 4.4 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 10.30 (s, 1H)
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-methylquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 2-11)
1 H-NMR (500 MHz, CDCl 3 )
δ 2.28 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.17 ( dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.52 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.68 (td , J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H)
N- (isoquinolin-3-yl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 2-12)
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 )
δ 4.96 (s, 2H), 7.31 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7. 64 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7) .6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 4.3 Hz, 1H) ), 9.17 (s, 1H), 11.16 (s, 1H)
Example 3
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylsulfinyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 3-1)
Under ice-cooling, N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide (Compound 1-3, 200 mg, 0.50 mmol) in anhydrous dichloromethane (5.0 mL) M-Chloroperbenzoic acid (65%, 210 mg, 0.72 mmol) was added to the solution and stirred at room temperature for 3 hours. The precipitated solid was collected by filtration and washed with chloroform (30 mL) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 mL). The obtained solid was dried at 50 ° C. under reduced pressure to obtain the target compound (150 mg) as a white solid (yield 70%).
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．３１（ｓ，６Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．６，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）
実施例４
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１−オキソキノリン−４−イルメチルスルホニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物４−１）
室温下、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルスルフィニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物３−１、９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８．８ｍＬ）縣濁液にｍ−クロロ過安息香酸（６５％、２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。クロロホルム（３０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え分配後、水層に析出した固体をろ取し、水（１０ｍＬ）とクロロホルム（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧下乾燥し、標的化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た（収率９９％）。
δ 2.31 (s, 6H), 4.65 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H) 7.40-7.43 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H) ), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz) , 1H), 8.81 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 10.69 (s, 1H)
Example 4
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (1-oxoquinolin-4-ylmethylsulfonyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 4-1)
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylsulfinyl) pyridine-3-carboxamide (Compound 3-1, 92 mg, 0.22 mmol) in anhydrous dichloromethane (8.8 mL) at room temperature M-Chloroperbenzoic acid (65%, 280 mg, 1.0 mmol) was added to the suspension and stirred at room temperature for 18 hours. After partitioning by adding chloroform (30 mL) and 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 mL), the solid precipitated in the aqueous layer was collected by filtration and washed with water (10 mL) and chloroform (10 mL). The obtained solid was dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain the target compound (100 mg) as a white solid (yield 99%).
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ２．２８（ｓ，６Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．５３−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ ＝ ４．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )
δ 2.28 (s, 6H), 5.42 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.41 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.77-7.87 (m, 2H), 8.20-8.27 (m, 2H), 8.53-8.60 (m, 2H) , 8.74 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 10.59 (s, 1H)
前記した本発明化合物の化学構造を以下に示す。
The chemical structure of the compound of the present invention described above is shown below.
［製剤例］
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
[Formulation example]
The typical formulation example of this invention compound is shown below.
１）錠剤 １００ｍｇ中
本発明化合物 １ｍｇ
乳糖 ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。
1) 1 mg of the compound of the present invention in 100 mg of a tablet
Lactose 66.4mg
Corn starch 20mg
Carboxymethylcellulose calcium 6mg
Hydroxypropylcellulose 4mg
Magnesium stearate 0.6mg
A tablet having the above formulation is coated with 2 mg of a coating agent (for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.) to obtain a target coated tablet. Moreover, a desired tablet can be obtained by changing suitably the kind and quantity of this invention compound and an additive.
２）カプセル剤
処方２ １５０ｍｇ中
本発明化合物 ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。
2) Capsule Formulation 2 150 mg of the present compound 5 mg
Lactose 145mg
A desired capsule can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the compound of the present invention and lactose.
３）点眼剤
処方３ １００ｍＬ中
本発明化合物 １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
ポリソルベート８０ ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
本発明化合物並びに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。
3) Eye drop formulation 3 100 mg of the present compound in 100 mL
Sodium chloride 900mg
Polysorbate 80 200mg
Sodium hydroxide appropriate amount hydrochloric acid appropriate amount sterilized purified water appropriate amount
Desired eye drops can be obtained by appropriately changing the type and amount of the compound of the present invention and additives.
［薬理試験］
１．血管新生阻害効果の評価試験
薬物の血管新生阻害効果を評価する汎用される方法の一つとして、ＶＥＧＦ誘発ＨＵＶＥＣ増殖反応評価系を用いた細胞増殖阻害作用試験がＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９，９９−１０６（１９９９）に報告されている。そこで、前記文献記載の方法に準じて、本発明化合物の細胞増殖阻害作用試験を行い、その細胞増殖阻害率を算出して、それを指標に本発明化合物の血管新生阻害効果を評価した。
[Pharmacological test]
1. Evaluation Test for Angiogenesis Inhibitory Effect As one of the widely used methods for evaluating the angiogenesis inhibitory effect of drugs, a cell growth inhibitory action test using a VEGF-induced HUVEC proliferation reaction evaluation system is disclosed in Cancer Res. 59, 99-106 (1999). Therefore, according to the method described in the above-mentioned literature, the cell growth inhibitory action test of the compound of the present invention was performed, the cell growth inhibition rate was calculated, and the angiogenesis inhibitory effect of the compound of the present invention was evaluated using it as an index.
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）に溶解し、得られた溶液を市販のリン酸緩衝溶液（以下、ＰＢＳ）で希釈し、２０μｇ／ｍＬの被験化合物溶液を調製した。
(Preparation of test compound solution)
A test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (hereinafter, DMSO), and the obtained solution was diluted with a commercially available phosphate buffer solution (hereinafter, PBS) to prepare a 20 μg / mL test compound solution.
（ＨＵＶＥＣ懸濁液の調製）
ＨＵＶＥＣを０．５％ウシ胎児血清（以下、ＦＢＳ）含有Ｆ１２Ｋ培地に懸濁し、２×１０4ｃｅｌｌｓ／ｍＬのＨＵＶＥＣ懸濁液を調製した。
(Preparation of HUVEC suspension)
HUVEC was suspended in F12K medium containing 0.5% fetal bovine serum (hereinafter, FBS) to prepare a HUVEC suspension at 2 × 10 4 cells / mL.
（ＶＥＧＦ溶液の調製）
ＶＥＧＦを０．１％ウシ血清アルブミン含有ＰＢＳに溶解し、得られた溶液を０．５％ＦＢＳ含有Ｆ１２Ｋ培地で希釈し、４００ｎｇ／ｍＬのＶＥＧＦ溶液を調製した。
(Preparation of VEGF solution)
VEGF was dissolved in PBS containing 0.1% bovine serum albumin, and the resulting solution was diluted with F12K medium containing 0.5% FBS to prepare a 400 ng / mL VEGF solution.
（試験方法及び測定方法）
１）Ｉ型コラーゲンでコートした９６穴プレートの各穴にＨＵＶＥＣ懸濁液を１００μＬずつ播種した（１穴あたり２×１０３ｃｅｌｌｓ）。
(Test method and measurement method)
1) 100 μL of HUVEC suspension was seeded in each well of a 96-well plate coated with type I collagen (2 × 10 3 cells per well).
２）播種１日後、被験化合物溶液を１穴あたり５μＬずつ添加した。 2) One day after sowing, 5 μL of the test compound solution was added per well.
３）被験化合物溶液の添加１時間後、ＶＥＧＦ溶液を１穴あたり５μＬずつ添加した。 3) One hour after the addition of the test compound solution, 5 μL of VEGF solution was added per well.
４）ＶＥＧＦ溶液の添加３日後、ＷＳＴ−８アッセイ試薬（同仁化学）を１穴あたり１０μＬずつ添加した。 4) Three days after the addition of the VEGF solution, 10 μL of WST-8 assay reagent (Dojin Chemical) was added per well.
５）３時間後、吸光光度計（マルチラベルカウンターＡＲＶＯ）に前記プレートを装着して、４５０ｎｍにおける各穴懸濁液（以下、被験化合物懸濁液）の吸光度を測定した。 5) After 3 hours, the plate was attached to an absorptiometer (multi-label counter ARVO), and the absorbance of each well suspension (hereinafter referred to as test compound suspension) at 450 nm was measured.
６）被験化合物溶液に代えて１．０％ＤＭＳＯを使用し、他は前記１〜５）と同じ方法で試験を行い、その結果をコントロールとした。 6) In place of the test compound solution, 1.0% DMSO was used, and the others were tested in the same manner as in the above 1-5), and the result was used as a control.
尚、前記の各試験工程間は、全てインキュベータ内にて、３７℃、５％二酸化炭素、９５％酸素の条件下で、インキュベーションを行った。 In addition, between each said test process, it incubated in 37 degreeC, 5% carbon dioxide, and 95% oxygen conditions in the incubator.
（細胞増殖阻害率の算出）
以下に示す計算式から、血管新生阻害効果の指標となる細胞増殖阻害率（％）を算出した。
(Calculation of cell growth inhibition rate)
The cell growth inhibition rate (%), which is an index of the angiogenesis inhibitory effect, was calculated from the formula shown below.
（計算式）
細胞増殖阻害率（％）
＝１００−｛（被験化合物懸濁液の吸光度−Ａ）／（コントロールの吸光度−Ａ）｝×１００
Ａ：細胞懸濁液（細胞＋培地）のみの吸光度
(a formula)
Cell growth inhibition rate (%)
= 100-{(absorbance of test compound suspension-A) / (absorbance of control-A)} × 100
A: Absorbance of only cell suspension (cell + medium)
（試験結果及び考察）
試験結果の一例として、被験化合物（化合物１−１、化合物１−３、化合物１−２６、化合物１−３０、化合物１−３１、化合物１−３３、化合物１−３５、化合物１−３６、化合物１−３８、化合物１−３９、化合物２−１、化合物２−２、化合物２−３、化合物２−８、の細胞増殖阻害率（％）を表７に示す。
As an example of test results, test compounds (compound 1-1, compound 1-3, compound 1-26, compound 1-30, compound 1-31, compound 1-33, compound 1-35, compound 1-36, compound Table 7 shows the cell growth inhibition rates (%) of 1-38, Compound 1-39, Compound 2-1, Compound 2-2, Compound 2-3, and Compound 2-8.
表７に示されるとおり、本発明化合物は優れた細胞増殖阻害作用を示した。よって、本発明化合物は優れた血管新生阻害効果を有する。
As shown in Table 7, the compound of the present invention exhibited an excellent cell growth inhibitory action. Therefore, the compound of the present invention has an excellent angiogenesis inhibitory effect.
Claims (8)
Ｒ1とＲ2は同一又は異なって水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ1又はＲ2がアルキル基の場合、該アルキル基はアリール基、ハロゲノアリール基及びアルコキシアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ1又はＲ2がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基及びニトロ基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ1とＲ2が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ3はキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基及びアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく、また、該キノリル基の窒素原子はオキソ配位子で配位されていてもよく；
Ａは硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を示し；
Ｂはアルキレン基を示す。] A compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof.
R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic group;
When R 1 or R 2 is an alkyl group, the alkyl group may have one or more substituents selected from an aryl group, a halogenoaryl group and an alkoxyaryl group;
When R 1 or R 2 is an aryl group, the aryl group is a halogen atom, hydroxy group, alkoxy group, halogenoalkoxy group, aryloxy group, alkyl group, halogenoalkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl May have one or more substituents selected from a group, amino group, alkylamino group, arylamino group, mercapto group, alkylthio group, arylthio group, alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group and nitro group;
R 1 and R 2 together may form a non-aromatic heterocycle;
R 3 represents a quinolyl group, and the quinolyl group may have one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, and an aryl group, The nitrogen atom of the quinolyl group may be coordinated by an oxo ligand;
A represents a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group;
B represents an alkylene group. ]
環Ｘが
Ｒ1がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ1がアルキル基の場合、該アルキル基はハロゲノアリール基及びアルコキシアリール基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基及びニトロ基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ2が水素原子を示し；
Ｒ1とＲ2が一緒になって非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ3がキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく、また、該キノリル基の窒素原子はオキソ配位子で配位されていてもよく；
Ａが硫黄原子、スルフィニル基又はスルホニル基を示し；
Ｂがアルキレン基を示す請求項１記載の化合物又はその塩。 In general formula (1),
Ring X is
R 1 represents an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic group;
When R 1 is an alkyl group, the alkyl group may have one or more substituents selected from a halogenoaryl group and an alkoxyaryl group;
When R 1 is an aryl group, the aryl group is a halogen atom, hydroxy group, alkoxy group, halogenoalkoxy group, alkyl group, halogenoalkyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, amino group, alkylamino group, alkylthio group, alkyl group. May have one or more substituents selected from a carbonyl group and a nitro group;
R 2 represents a hydrogen atom;
R 1 and R 2 together may form a non-aromatic heterocycle;
R 3 represents a quinolyl group, the quinolyl group may have one or more substituents selected from a halogen atom, an alkoxy group and an alkyl group, and the nitrogen atom of the quinolyl group is an oxo ligand May be coordinated with;
A represents a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group;
The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein B represents an alkylene group.
環Ｘが
Ｒ1がシクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基又は非芳香族複素環基を示し；
Ｒ1がアリール基の場合、該アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基及びニトロ基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく；
Ｒ2が水素原子を示し；
Ｒ3がキノリル基を示し、該キノリル基はハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選択される1又は複数の置換基を有してもよく、また、該キノリル基の窒素原子はオキソ配位子で配位されていてもよく；
Ａが硫黄原子又はスルフィニル基を示し；
Ｂがアルキレン基を示す請求項１又は２記載の化合物又はその塩。 In general formula (1),
Ring X is
R 1 represents a cycloalkyl group, an aryl group, an aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic group;
When R 1 is an aryl group, the aryl group is a halogen atom, hydroxy group, alkoxy group, halogenoalkoxy group, alkyl group, halogenoalkyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, amino group, alkylamino group, alkylthio group, alkyl group. May have one or more substituents selected from a carbonyl group and a nitro group;
R 2 represents a hydrogen atom;
R 3 represents a quinolyl group, the quinolyl group may have one or more substituents selected from a halogen atom, an alkoxy group and an alkyl group, and the nitrogen atom of the quinolyl group is an oxo ligand May be coordinated with;
A represents a sulfur atom or a sulfinyl group;
The compound or a salt thereof according to claim 1 or 2, wherein B represents an alkylene group.
環Ｘが
Ｒ1がシクロヘキシル基、フェニル基、3-クロロフェニル基、4-クロロフェニル基、4-ヒドロキシフェニル基、4-イソプロポキシフェニル基、4-トリフルオロメトキシフェニル基、3-メチルフェニル基、4-tert-ブチルフェニル基、3-エチニルフェニル基、4-シクロヘキシルフェニル基、3-アミノフェニル基、4-ジメチルアミノフェニル基、3-メチルチオフェニル基、4-メチルカルボニルフェニル基、4-クロロ-3-メチルフェニル基、4-フルオロ-3-メチルフェニル基、3,5-ジメチルフェニル基、4-イソプロピル-3-メチルフェニル基、4-ニトロ-3-トリフルオロメチルフェニル基、3,5-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル基、インダン-5-イル基、1H-インダゾール-6-イル基、2,3-ジヒドロインドール-5-イル基又はイソキノリン‐3‐イル基を示し；
Ｒ2が水素原子を示し；
Ｒ3がキノリン-3-イル基、キノリン-4-イル基、キノリン-6-イル基、7-ブロモキノリン-4-イル基、6-メトキシキノリン-4-イル基、2-メチルキノリン-4-イル基、6,7-ジクロロキノリン-4-イル基、6,7-ジメトキシキノリン-4-イル基又は1-オキソキノリン-4-イル基を示し；
Ａが硫黄原子又はスルフィニル基を示し；
Ｂがメチレン基又はメチルメチレン基を示す請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその塩。 In general formula (1),
Ring X is
R 1 is cyclohexyl group, phenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 4-isopropoxyphenyl group, 4-trifluoromethoxyphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-tert- Butylphenyl group, 3-ethynylphenyl group, 4-cyclohexylphenyl group, 3-aminophenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 3-methylthiophenyl group, 4-methylcarbonylphenyl group, 4-chloro-3-methylphenyl Group, 4-fluoro-3-methylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group, 4-isopropyl-3-methylphenyl group, 4-nitro-3-trifluoromethylphenyl group, 3,5-dimethyl-4- Represents a hydroxyphenyl group, an indan-5-yl group, a 1H-indazol-6-yl group, a 2,3-dihydroindol-5-yl group or an isoquinolin-3-yl group;
R 2 represents a hydrogen atom;
R 3 is quinolin-3-yl, quinolin-4-yl, quinolin-6-yl, 7-bromoquinolin-4-yl, 6-methoxyquinolin-4-yl, 2-methylquinoline-4 Represents -yl group, 6,7-dichloroquinolin-4-yl group, 6,7-dimethoxyquinolin-4-yl group or 1-oxoquinolin-4-yl group;
A represents a sulfur atom or a sulfinyl group;
The compound or salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein B represents a methylene group or a methylmethylene group.
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（インダン−５−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−フェニル−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−メチルカルボニルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−エチニルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−イソプロピル−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−アミノフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（１−アセチル−２，３−ジヒドロインドール−５−イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−シクロヘキシル−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−［１−（キノリン−４−イル）エチルチオ］ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（６，７−ジクロロキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（６，７−ジクロロキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３−メチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（７−ブロモキノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（１−オキソキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−６−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−３−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−（キノリン−３−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・２−（キノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・２−（キノリン−４−イルメチルチオ）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシフェニル）ベンザミド、
・Ｎ−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（キノリン−４−イルメチルチオ）チオフェン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ベンザミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（６−メトキシキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（２−メチルキノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（キノリン−４−イルメチルスルフィニル）ピリジン−３−カルボキサミド、及び
・Ｎ−（イソキノリン−３‐イル）−２−（キノリン−４−イルメチルチオ）ピリジン−３−カルボキサミドから選択される化合物又はその塩。 N- (4-chlorophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3-chlorophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-Fluoro-3-methylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (indan-5-yl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-tert-butylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (1H-indazol-6-yl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-Isopropoxyphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N-phenyl-2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-dimethylaminophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-cyclohexylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-methylcarbonylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3-ethynylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-Isopropyl-3-methylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-hydroxyphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3-methylthiophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3-aminophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (1-acetyl-2,3-dihydroindol-5-yl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-nitro-3-trifluoromethylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N-cyclohexyl-2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-chlorobenzyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] -2- (quinolin-4-ylmethylthio) benzamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- [1- (quinolin-4-yl) ethylthio] pyridine-3-carboxamide,
2- (6,7-dimethoxyquinolin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
N- (3-chlorophenyl) -2- (6,7-dimethoxyquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
2- (6,7-dichloroquinolin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (6,7-dichloroquinolin-4-ylmethylthio) -N- (3-methylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
2- (7-bromoquinolin-4-ylmethylthio) -N- (3,5-dimethylphenyl) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (1-oxoquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-6-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (4-chlorophenyl) -2- (quinolin-6-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3-chlorophenyl) -2- (quinolin-6-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-3-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3-chlorophenyl) -2- (quinolin-3-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
2- (quinolin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) benzamide,
N- (4-chlorophenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) benzamide,
2- (quinolin-4-ylmethylthio) -N- (4-trifluoromethoxyphenyl) benzamide,
N- (4-chloro-3-methylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) benzamide,
N- (4-tert-butylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) benzamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -3- (quinolin-4-ylmethylthio) thiophene-2-carboxamide,
N- (4-chlorophenyl) -2- (6,7-dimethoxyquinolin-4-ylmethylthio) benzamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (6-methoxyquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (2-methylquinolin-4-ylmethylthio) pyridine-3-carboxamide,
N- (3,5-dimethylphenyl) -2- (quinolin-4-ylmethylsulfinyl) pyridine-3-carboxamide, and N- (isoquinolin-3-yl) -2- (quinolin-4-ylmethylthio) ) A compound selected from pyridine-3-carboxamide or a salt thereof.
Diseases involving angiogenesis are cancer, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, retinal vein occlusion, polypoidal choroidal vasculopathy, diabetic macular edema, psoriasis vulgaris or sagittal artery The therapeutic agent according to claim 7, which is cured.
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003500401A (en) * | 1999-05-19 | 2003-01-07 | ファイザー・プロダクツ・インク | Heterocyclic derivatives useful as anticancer agents |
| JP2004505964A (en) * | 2000-08-09 | 2004-02-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | Quinoline derivatives having VEGF inhibitory activity |
| JP2004528379A (en) * | 2001-05-08 | 2004-09-16 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | Selective anthranilamidopyridine amides as VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitors |
| WO2004078723A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel compound having 4-pyridylalkylthio group as substituent |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003500401A (en) * | 1999-05-19 | 2003-01-07 | ファイザー・プロダクツ・インク | Heterocyclic derivatives useful as anticancer agents |
| JP2004505964A (en) * | 2000-08-09 | 2004-02-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | Quinoline derivatives having VEGF inhibitory activity |
| JP2004528379A (en) * | 2001-05-08 | 2004-09-16 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | Selective anthranilamidopyridine amides as VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitors |
| WO2004078723A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel compound having 4-pyridylalkylthio group as substituent |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013115201A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | 参天製薬株式会社 | Non-aqueous liquid composition |
| WO2015099029A1 (en) | 2013-12-25 | 2015-07-02 | 参天製薬株式会社 | Injectable agent and depot formation method |
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