JP2006265234A - New thiophene compound and method for producing kahweofuran or its analog using the same as raw material - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規チオフェン化合物に関する。また本発明は、当該新規チオフェン化合物を中間原料とするカフェオフランまたはその類縁体(以下、これらを「カフェオフラン類」と総称する)の製造方法に関する。本発明の新規チオフェン化合物は、香気成分物質であるカフェオフラン類の合成中間体として有用である。さらに本発明は、それ自体が香気性を有しており香気成分物質として有効に利用できる新規チオフェン化合物(以下、これを上記チオフェン化合物と区別するために「香気性チオフェン化合物」とも称する)に関する。 The present invention relates to a novel thiophene compound. In addition, the present invention relates to a method for producing caffeine offrans or analogs thereof (hereinafter collectively referred to as “cafeoffrans”) using the novel thiophene compound as an intermediate raw material. The novel thiophene compound of the present invention is useful as an intermediate for the synthesis of caffeofurans, which are aromatic component substances. Furthermore, the present invention relates to a novel thiophene compound (hereinafter also referred to as “aroma thiophene compound” in order to distinguish it from the thiophene compound), which itself has fragrance and can be effectively used as an odor component substance.
カフェオフラン(化合物名:2,3−ジヒドロ−6−メチルチエノ[2,3−c]フラン)は、コーヒー中に存在する特徴的な香気成分物質として1963年、M.Stollらにより単離された化合物である(非特許文献1)。その構造決定は、G.Buchiらによって行われ、下式に示される構造を有することが明らかにされ、カフェオフランと命名された(非特許文献2) Caffe offran (compound name: 2,3-dihydro-6-methylthieno [2,3-c] furan) was isolated by M. Stoll et al. In 1963 as a characteristic aroma component substance present in coffee. It is a compound (Non-patent Document 1). The structure was determined by G. Buchi et al., And was clarified to have the structure shown in the following formula, and was named caffeo-off run (Non-patent Document 2).
従来のカフェオフランの合成法は、G.Buchiらによる方法(非特許文献2)、E.Brennaらによる方法(非特許文献3及び4)、D.Rewickiらの方法(非特許文献5)が知られているが、いずれも効率的なものとは言い難い。具体的には、G.Buchiらの方法は、4,5−ジヒドロチオフェン−3(2H)−オンを原料として用いて3ステップでカフェオフランを合成する方法であるが、第一ステップのクライゼン反応の収率が低いという問題の他、第二ステップのグリニャール反応で2種類の生成物が出来るなどの難点がある。E.Brennaらの方法では、原料から10ステップもの多数の工程を必要とする。D.Rewickiらの方法では、トータルの収率が12%であるものの、原料物質となる3,4−ジブロモフランの入手が困難である。このように従来の合成方法はいずれも効率的とは言えず、工業的に量産する方法としては問題点がある。
本発明は、上記カフェオフランの合成に関する従来の問題を解決することを目的になされたものである。具体的には、本発明は、カフェオフランまたはその類縁体(カフェオフラン類)の効率的な合成方法を提供することを目的とする。また本発明は、当該カフェオフラン類を効率的に合成するための原料または合成中間体として有効に利用できる、新規なチオフェン化合物を提供することを目的とする。さらに本発明は、当該チオフェン化合物を原料または合成中間体として用いて製造される、香気成分物質として有用な新規な香気性チオフェン化合物、並びにその製造方法を提供することを目的とする。 The present invention has been made for the purpose of solving the conventional problems relating to the synthesis of the above-mentioned cafe-off-run. Specifically, an object of the present invention is to provide an efficient method for synthesizing caffeine offran or its analogs (cafeoffrans). It is another object of the present invention to provide a novel thiophene compound that can be effectively used as a raw material or a synthetic intermediate for efficiently synthesizing the caffeofranes. Furthermore, an object of the present invention is to provide a novel aromatic thiophene compound useful as an aromatic component substance produced using the thiophene compound as a raw material or a synthetic intermediate, and a method for producing the same.
本発明者は上述した如き課題に鑑みて、短い工程で効率的に、香気成分物質として有用なカフェオフラン類を製造する方法を開発するために鋭意研究を重ねていたところ、あるチオフェン化合物を遷移金属触媒を用いて水素雰囲気下で反応することによって、還元と同時に環化が生じ、1ステップで、2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン骨格を有するカフェオフラン類が製造できることを見出した。そして本発明者は、上記チオフェン化合物が、入手が容易な原料から短工程で製造できる新規化合物であり、これを原料または合成中間体として、上記新規な反応を用いることによって、本発明の目的であるカフェオフラン類を効率よく製造することができることを確認した。本発明はかかる知見に基づいて完成したものである。 In view of the above-mentioned problems, the present inventors have conducted extensive research to develop a method for producing caffeofurans useful as an aroma component substance efficiently in a short process. It has been found that by reacting under a hydrogen atmosphere using a metal catalyst, cyclization occurs simultaneously with the reduction, and caffeofurans having a 2,3-dihydrothieno [2,3c] furan skeleton can be produced in one step. The present inventor has found that the thiophene compound is a novel compound that can be produced in a short process from an easily available raw material, and uses this novel reaction as a raw material or synthetic intermediate for the purpose of the present invention. It was confirmed that a certain cafe-off run could be produced efficiently. The present invention has been completed based on such findings.
すなわち、本発明は下記項1に示す新規チオフェン化合物である。
項1. 一般式(1)で示されるチオフェン化合物:
That is, the present invention is a novel thiophene compound shown in the following item 1.
Item 1. A thiophene compound represented by the general formula (1):
〔式中、R1は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基、R2は水素原子またはアルコール保護基、R3は水素原子、−COR4基または−C(OH)R5基である(なお、ここで、R4及びR5はいずれも炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。)。但し、R2及びR3が水素原子のとき、R1は水素原子、メチル基、またはn−プロピル基のいずれでもない。〕。 [Wherein, R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 2 is a hydrogen atom or an alcohol protecting group, R 3 is a hydrogen atom, —COR 4 group or —C (OH) R 5 group. (Wherein R 4 and R 5 are each a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms). However, when R 2 and R 3 are hydrogen atoms, R 1 is neither a hydrogen atom, a methyl group, nor an n-propyl group. ].
また本発明は、下記項2〜4に示す、上記新規チオフェン化合物を用いたカフェオフランまたはその類縁体の製造方法である:
項2.一般式(2)で示されるチオフェン化合物を、遷移金属触媒の存在下、水素雰囲気下で、還元および環化する工程を有する、一般式(3a)で示されるカフェオフランまたはその類縁体を製造する方法:
Moreover, this invention is a manufacturing method of the caffeofran or its analog using the said novel thiophene compound shown to the following items 2-4:
Item 2. Production of a caffeophthalan represented by the general formula (3a) or an analog thereof having a step of reducing and cyclizing the thiophene compound represented by the general formula (2) in the presence of a transition metal catalyst in a hydrogen atmosphere. Method:
(式中、R1は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基、R4は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。)
項3.遷移金属触媒がロジウム触媒である、項2に記載の製造方法。
(In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Item 3. Item 3. The production method according to Item 2, wherein the transition metal catalyst is a rhodium catalyst.
項4.下式で示される工程A〜D:
工程A:化合物(4)の水酸基を保護して化合物(5)を取得する工程
工程B:上記化合物(5)をアシル化して化合物(6)を取得する工程
工程C:上記化合物(6)を脱保護して化合物(7)を取得する工程、及び
工程D:上記化合物(2)を、遷移金属触媒の存在下、水素雰囲気下で、還元および環化する工程
を含む、一般式(3a)で示されるカフェオフランまたはその類縁体の製造方法:
Item 4. Steps A to D represented by the following formula:
Step A: Protect the hydroxyl group of compound (4) to obtain compound (5) Step B: Step of acylating compound (5) to obtain compound (6) Step C: Compound (6) above A step of deprotecting to obtain compound (7), and step D: a step of reducing and cyclizing compound (2) in the presence of a transition metal catalyst in a hydrogen atmosphere. A method for producing caffeine offran or its analog represented by:
(式中、R1は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基、R2’はアルコール保護基、R4は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。)。 (Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 2 ′ represents an alcohol protecting group, and R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).
また本発明は、項5に掲げる新規カフェフラン類縁体を提供するものである:
項5.4-メチル-6-エチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン、4-エチル-6-メチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン、または4-エチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン。
The present invention also provides a novel café furan analog listed in Item 5:
Item 5. 4-methyl-6-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan, 4-ethyl-6-methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan, or 4-ethyl-2, 3-Dihydrothieno [2,3c] furan.
さらに、本発明者は、上記の項1に記載する新規チオフェン化合物を原料とすることによって、香気性を有する新規なチオフェン化合物が製造できることを確認した。かかる知見に基づいて、さらに本発明は、下記項6及び7に示す、香気成分物質として有用な新規チオフェン化合物(香気性チオフェン化合物)、及びその製造方法を提供する:
項6.下記一般式(7)で示されるチオフェン化合物:
Furthermore, this inventor confirmed that the novel thiophene compound which has fragrance property can be manufactured by using the novel thiophene compound as described in said item 1 as a raw material. Based on this finding, the present invention further provides a novel thiophene compound (aromatic thiophene compound) useful as an aroma component substance, and a method for producing the same, as described in items 6 and 7 below:
Item 6. A thiophene compound represented by the following general formula (7):
(式中、R1は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基、R5は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す)。
項7.下式に示される化合物(8)を環化する工程を有する、項6に記載するチオフェン化合物(7)の製造方法:
(Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 5 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).
Item 7. The manufacturing method of the thiophene compound (7) of claim | item 6 which has the process of cyclizing the compound (8) shown by the following Formula:
(式中、R1は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基、R5は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す)。 (Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 5 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).
前述するカフェオフラン及びその類縁体(3a)、並びに上記項6記載の新規チオフェン化合物(7)は香気性を有しており、香気成分物質として有用である。従って、本発明は、下記項8及び9に示すように、香気成分物質であるカフェオフランまたはその類縁体及び上記新規チオフェン化合物(7)の用途に関する:
項8.一般式(3)で示されるカフェオフラン若しくはその類縁体:
The above-mentioned cafe-off run and its analog (3a) and the novel thiophene compound (7) described in Item 6 above have fragrance and are useful as fragrance component substances. Accordingly, the present invention relates to the use of caffeofuran or an analog thereof, which is an aroma component substance, and the novel thiophene compound (7) as shown in the following items 8 and 9:
Item 8. Café off-run represented by the general formula (3) or an analog thereof:
(式中、R1は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基、R4’は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す)、
及び項6記載のチオフェン化合物(7)よりなる群から選択される少なくとも1種の化合物を、10−2〜106ppbの割合で含むことを特徴とする香料組成物。
項9.一般式(3)で示されるカフェオフラン若しくはその類縁体:
(Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 4 ′ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms),
And a fragrance composition comprising at least one compound selected from the group consisting of the thiophene compound (7) according to item 6 and a ratio of 10 −2 to 10 6 ppb.
Item 9. Café off-run represented by the general formula (3) or an analog thereof:
(式中、R1は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基、R4’は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す)、
及び項6記載のチオフェン化合物(7)よりなる群から選択される少なくとも1種の化合物を、10−3〜109ppbの割合で含むことを特徴とする飲食品。
(Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 4 ′ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms),
And a food / beverage product comprising at least one compound selected from the group consisting of the thiophene compound (7) of Item 6 in a ratio of 10 −3 to 10 9 ppb.
本発明によれば、新規チオフェン化合物、並びに当該新規チオフェン化合物を中間原料とするカフェオフランまたはその類縁体の製造方法が提供できる。本発明の新規チオフェン化合物は、香気成分物質であるカフェオフラン類の合成中間体として有用である。さらに本発明によれば、それ自体が香気性を有しており香気成分物質として有効に利用できる新規チオフェン化合物(香気性チオフェン化合物)を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a novel thiophene compound and a method for producing caffeofuran or an analog thereof using the novel thiophene compound as an intermediate raw material. The novel thiophene compound of the present invention is useful as an intermediate for the synthesis of caffeofurans, which are aromatic component substances. Furthermore, according to the present invention, it is possible to provide a novel thiophene compound (fragrance thiophene compound) which itself has aroma and can be effectively used as an aroma component substance.
(1)新規チオフェン化合物
本発明は、下記一般式(1)で示されるチオフェン化合物に関する。
(1) Novel thiophene compound The present invention relates to a thiophene compound represented by the following general formula (1).
ここで、R1は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基を表す。低級アルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、及びt-ブチル基などの炭素数1乃至4の低級アルキル基を例示することができる。好ましくは、水素原子、またはメチル基若しくはエチル基といった炭素数1または2の低級アルキル基である。 Here, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specifically, the lower alkyl group has 1 to 4 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and t-butyl group. A lower alkyl group can be exemplified. Preferably, it is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 or 2 carbon atoms such as a methyl group or an ethyl group.
R2は水素原子またはアルコール保護基を表す。アルコール保護基としては、アルコールの水酸基を保護するために当業界で使用される公知のものを広く用いることができる。制限はされないが、具体的には、テトラヒドロフラニル基(THF基)、テトラヒドロピラニル基(THP基)、メトキシメチル基(MOM基)、t-ブチルジメチルシリル基(TBDMS基)、アセチル基、エトキシメチル基(EOM基)、ベンジルオキシメチル基(BOM基) 等を例示することができる。好ましくはテトラヒドロピラニル基(THP基)、メトキシメチル基(MOM基) である。 R 2 represents a hydrogen atom or an alcohol protecting group. As the alcohol protecting group, a wide variety of known groups used in the art for protecting the hydroxyl group of alcohol can be used. Specific examples include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl group (THF group), tetrahydropyranyl group (THP group), methoxymethyl group (MOM group), t-butyldimethylsilyl group (TBDMS group), acetyl group, ethoxy group Examples thereof include a methyl group (EOM group) and a benzyloxymethyl group (BOM group). A tetrahydropyranyl group (THP group) and a methoxymethyl group (MOM group) are preferred.
R3は水素原子、−COR4で表される基、または−C(OH)R5で表される基である。ここでR4及びR5は、いずれも炭素数1乃至4の低級アルキル基を表す。低級アルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、及びt-ブチル基などの炭素数1乃至4の低級アルキル基を例示することができる。好ましくは、メチル基またはエチル基といった炭素数1または2の低級アルキル基である。 R 3 is a hydrogen atom, a group represented by —COR 4 , or a group represented by —C (OH) R 5 . Here, R 4 and R 5 both represent a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specifically, the lower alkyl group has 1 to 4 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and t-butyl group. A lower alkyl group can be exemplified. Preferably, it is a lower alkyl group having 1 or 2 carbon atoms such as a methyl group or an ethyl group.
本発明が提供するチオフェン化合物(1)は、大きく分けて下記の3群〔チオフェン化合物(A)〜(C)〕に分類することができる。 The thiophene compound (1) provided by the present invention can be broadly classified into the following three groups [thiophene compounds (A) to (C)].
(i)チオフェン化合物(A)(I) Thiophene compound (A)
(式中、R2’はアルコール保護基を示す。)
かかるチオフェン化合物(A)は、上記一般式(1)において、R1及びR3がいずれも水素原子である場合のチオフェン化合物に相当する。ここでアルコール保護基としては、前述するものをいずれも挙げることができる。好ましくはテトラヒドロピラニル基(THP基)であり、かかるアルコール保護基を有するチオフェン化合物(A)としては、実施例1(1)に記載する2-(3-チエニルメチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(化合物(b))を挙げることができる。
(Wherein R 2 ′ represents an alcohol protecting group.)
The thiophene compound (A) corresponds to the thiophene compound in the case where R 1 and R 3 are both hydrogen atoms in the general formula (1). Here, as the alcohol protecting group, any of those mentioned above can be mentioned. Preferably, it is a tetrahydropyranyl group (THP group). As the thiophene compound (A) having such an alcohol protecting group, 2- (3-thienylmethyloxy) tetrahydro-2H-pyran described in Example 1 (1) is preferable. (Compound (b)).
チオフェン化合物(A)は、チオフェン-3-メタノールの水酸基を、定法に従ってアルコール保護基で保護することによって容易に合成することができる(工程A)。 The thiophene compound (A) can be easily synthesized by protecting the hydroxyl group of thiophene-3-methanol with an alcohol protecting group according to a conventional method (Step A).
(式中、R2’はアルコール保護基を示す。)
具体的には、実施例1に示すように、チオフェン-3-メタノールをアルコール保護剤と反応させることによって実施することができる。なお、反応条件は特に制限されず、例えば、使用するアルコール保護剤に応じたpH条件で実施することができる。具体的には、アルコール保護剤として後述するテトラヒドロフランを用いる場合は中性条件、また3,4-ジヒドロ-2H-ピランを用いる場合は酸性条件を、好適に使用することができる。
(Wherein R 2 ′ represents an alcohol protecting group.)
Specifically, as shown in Example 1, it can be carried out by reacting thiophene-3-methanol with an alcohol protecting agent. The reaction conditions are not particularly limited, and can be carried out, for example, under pH conditions corresponding to the alcohol protecting agent used. Specifically, neutral conditions can be suitably used when tetrahydrofuran, which will be described later, is used as the alcohol protecting agent, and acidic conditions when 3,4-dihydro-2H-pyran is used.
アルコール保護剤としては、結合するアルコール保護基に応じて、テトラヒドロフラン(THF基の場合)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(THP基の場合)、クロロメチルメチルエーテル(MOM基の場合)、t-ブチルジメチルシリルクロライド(TBDMS基の場合)、無水酢酸(アセチル基の場合)、クロロメチルエチルエーテル(EOM基の場合)、クロロメチルベンジルエーテル(BOM基の場合)を挙げることができる。好ましくは3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、またはクロロメチルメチルエーテルである。 As alcohol protectants, depending on the alcohol protecting group to be bonded, tetrahydrofuran (in the case of a THF group), 3,4-dihydro-2H-pyran (in the case of a THP group), chloromethyl methyl ether (in the case of a MOM group), Examples thereof include t-butyldimethylsilyl chloride (in the case of TBDMS group), acetic anhydride (in the case of acetyl group), chloromethyl ethyl ether (in the case of EOM group), and chloromethyl benzyl ether (in the case of BOM group). Preferred is 3,4-dihydro-2H-pyran or chloromethyl methyl ether.
かかる反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エーテル、トルエン、アセトニトリル、ピリジン等、使用するアルコール保護剤の種類に応じた溶媒を使用して、通常−10℃〜80℃の条件で行うことができる。 Such a reaction can be usually carried out under conditions of −10 ° C. to 80 ° C. using a solvent corresponding to the type of alcohol protective agent used, such as dichloromethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, ether, toluene, acetonitrile, pyridine and the like. .
なお、この反応は、必要に応じて(例えば、反応を酸性条件下で行う場合)、硫酸、塩酸、p-トルエンスルホン酸またはピリジウムなどの酸性触媒を添加し、酸性触媒下で行うことができる。 In addition, this reaction can be performed under an acidic catalyst by adding an acidic catalyst such as sulfuric acid, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, or pyridium as necessary (for example, when the reaction is performed under acidic conditions). .
(ii)チオフェン化合物(B)(Ii) Thiophene compound (B)
(式中、R1は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基、R2は水素原子またはアルコール保護基、R4は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。)
かかるチオフェン化合物(B)は、上記一般式(1)において、R3が−COR4である場合のチオフェン化合物に相当する。低級アルキル基は、R1またはR4のいずれも、好ましくはメチル基またはエチル基といった炭素数1または2の低級アルキル基である。またアルコール保護基としては、前述するものをいずれも挙げることができるが、好ましくはテトラヒドロピラニル基(THP基)である。
(In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 2 represents a hydrogen atom or an alcohol protecting group, and R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
The thiophene compound (B) corresponds to the thiophene compound in the case where R 3 is —COR 4 in the general formula (1). The lower alkyl group is preferably a lower alkyl group having 1 or 2 carbon atoms such as a methyl group or an ethyl group, in which either R 1 or R 4 is selected. Examples of the alcohol protecting group include any of those described above, and a tetrahydropyranyl group (THP group) is preferable.
チオフェン化合物(B)に含まれる化合物としては、具体的に、実施例1〜3に記載するように、R1が水素原子であって、R2がアルコール保護基、R4がメチル基またはエチル基等の炭素数1または2の低級アルキル基である、1-{3-[(テトラヒドロ-2H-2-ピラニルオキシ)メチル]-2-チエニル}-1-エタノン(化合物(c))または、1-{3-[(テトラヒドロ-2H-2-ピラニルオキシ)メチル]-2-チエニル}-1-プロパノン(化合物(f))、並びにR1が水素原子であって、R2が水素原子、R4がメチル基またはエチル基等の炭素数1または2の低級アルキル基である、1-[3-(ヒドロキシメチル)-2-チエニル]-1-エタノン(化合物(d))または、1-[3-(ヒドロキシメチル)-2-チエニル]-1-プロパノン(化合物(g))を挙げることができる。また実施例6、9および10に記載する、R1がメチル基やエチル基等の炭素数1または2の低級アルキル基、R2がアルコール保護基、R4がメチル基やエチル基等の炭素数1または2の低級アルキル基である、1-{3-[(テトラヒドロ-2H-2-ピラニルオキシ)エチル]-2-チエニル}-1-プロパノン(化合物(D))、1-{3-[(テトラヒドロ-2H-2-ピラニルオキシ)プロピル]-2-チエニル}-1-エタノン(化合物(U))、および1-{3-[(テトラヒドロ-2H-2-ピラニルオキシ)プロピル]-2-チエニル}-1-プロパノン(化合物(X))を挙げることができる。 上記のR1が水素原子であって、R2がアルコール保護基であるチオフェン化合物(B-1)(化合物(c)、(f))は、実施例1〜3に示すように、前述するチオフェン化合物(A)を定法に従ってアシル化することによって合成することができる(工程B)。 Specific examples of the compound included in the thiophene compound (B) include, as described in Examples 1 to 3, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is an alcohol protecting group, and R 4 is a methyl group or an ethyl group. 1- {3-[(tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) methyl] -2-thienyl} -1-ethanone (compound (c)) or 1 which is a lower alkyl group having 1 or 2 carbon atoms such as a group -{3-[(tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) methyl] -2-thienyl} -1-propanone (compound (f)), and R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a hydrogen atom, R 4 1- [3- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-ethanone (compound (d)) or 1- [3 is a lower alkyl group having 1 or 2 carbon atoms such as a methyl group or an ethyl group And-(hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-propanone (compound (g)). Also, as described in Examples 6, 9 and 10, R 1 is a lower alkyl group having 1 or 2 carbon atoms such as a methyl group or an ethyl group, R 2 is an alcohol protecting group, and R 4 is a carbon such as a methyl group or an ethyl group. 1- {3-[(tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) ethyl] -2-thienyl} -1-propanone (compound (D)), 1- {3- [ (Tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) propyl] -2-thienyl} -1-ethanone (compound (U)), and 1- {3-[(tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) propyl] -2-thienyl} -1-propanone (compound (X)) can be mentioned. The thiophene compound (B-1) (compounds (c) and (f)) in which R 1 is a hydrogen atom and R 2 is an alcohol protecting group is as described above in Examples 1 to 3. It can be synthesized by acylating the thiophene compound (A) according to a conventional method (step B).
(式中、R2’はアルコール保護基、R4は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。)
この反応は、具体的には、実施例1〜3の工程Bに示すように、チオフェン化合物(A)に、アルキル金属試薬を反応させた後に、アシル化試薬を反応させることによって実施することができる。かかる反応は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはトルエン等、結合させるアシル基の種類に応じた溶媒を使用して、通常−100℃〜20℃の条件で行われる。
(In the formula, R 2 ′ represents an alcohol protecting group, and R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Specifically, as shown in Step B of Examples 1 to 3, this reaction can be performed by reacting the thiophene compound (A) with an alkyl metal reagent and then reacting with an acylating reagent. it can. Such a reaction is usually performed under conditions of −100 ° C. to 20 ° C. using a solvent corresponding to the type of acyl group to be bonded, such as tetrahydrofuran, dichloromethane or toluene.
ここでアルキル金属試薬としては、制限されないが、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、及びt-ブチルリチウムを挙げることができる。好ましくはn-ブチルリチウムである。アルキル金属試薬の使用割合は、特に制限されないが、チオフェン化合物(A)1molに対して、通常1〜1.5mol、好ましくは1〜1.1molを挙げることができる。 Here, examples of the alkyl metal reagent include, but are not limited to, n-butyllithium, sec-butyllithium, and t-butyllithium. Preferred is n-butyllithium. The ratio of the alkyl metal reagent used is not particularly limited, but is usually 1 to 1.5 mol, preferably 1 to 1.1 mol, relative to 1 mol of the thiophene compound (A).
またアシル化試薬としては、制限されないが、無水酢酸、無水プロピオン酸、アセチルクロライド及びプロピオニルクロライドを挙げることができる。好ましくは無水酢酸、無水プロピオン酸である。アシル化試薬の使用割合は、特に制限されないが、チオフェン化合物(A)1molに対して、通常1〜3mol、好ましくは1〜1.2molを挙げることができる。 Examples of the acylating reagent include, but are not limited to, acetic anhydride, propionic anhydride, acetyl chloride, and propionyl chloride. Acetic anhydride and propionic anhydride are preferred. The ratio of the acylating reagent to be used is not particularly limited, but is usually 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.2 mol, relative to 1 mol of the thiophene compound (A).
上記のR1及びR2がいずれも水素原子であるチオフェン化合物(B-2)(化合物(d)、(g))は、実施例1及び3に示すように、上記で得られるチオフェン化合物(B-1)(R2がアルコール保護基である)のアルコール保護基を、定法に従って脱保護することによって合成することができる(工程C)。 The thiophene compound (B-2) (compounds (d) and (g)) in which R 1 and R 2 are both hydrogen atoms is obtained by using the thiophene compound obtained above as shown in Examples 1 and ( B-1) The alcohol protecting group (where R 2 is an alcohol protecting group) can be synthesized by deprotecting according to a standard method (Step C).
(式中、R2’はアルコール保護基、R4は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。)
具体的には、実施例1及び3の工程Cに示すように、チオフェン化合物(B-1)を、 有機金属試薬と反応することによって、または酸性触媒の存在下、アルコールと反応することによって実施することができる。かかる反応は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノール、またはトルエン等の溶媒を使用して、通常−30℃〜80℃の条件で行われる。
(In the formula, R 2 ′ represents an alcohol protecting group, and R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Specifically, as shown in Step C of Examples 1 and 3, the thiophene compound (B-1) is reacted with an organometallic reagent or by reacting with an alcohol in the presence of an acidic catalyst. can do. Such a reaction is usually performed at −30 ° C. to 80 ° C. using a solvent such as dichloromethane, methanol, ethanol, propanol, or toluene.
ここで有機金属試薬としては、制限されないが、ジメチルアルミニウムクロライド、またはジエチルアルミニウムクロライドなどを挙げることができる。好ましくはジメチルアルミニウムクロライドである。有機金属試薬の使用割合は、特に制限されないが、チオフェン化合物(B−1)1molに対して、通常1〜3mol、好ましくは2〜2.5molを挙げることができる。 Here, examples of the organometallic reagent include, but are not limited to, dimethylaluminum chloride and diethylaluminum chloride. Preferred is dimethylaluminum chloride. The ratio of the organometallic reagent to be used is not particularly limited, but is usually 1 to 3 mol, preferably 2 to 2.5 mol with respect to 1 mol of the thiophene compound (B-1).
また酸性触媒としては硫酸、塩酸、p−トルエンスルホン酸、ピリジニウムなどを例示することができる。さらにアルコールとしてはエタノール、メタノールを例示することができる。 Moreover, sulfuric acid, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, pyridinium, etc. can be illustrated as an acidic catalyst. Furthermore, examples of alcohol include ethanol and methanol.
また本発明が対象とするチオフェン化合物(B)には、R1及びR4のいずれもがメチル基等の炭素数1乃至4の低級アルキル基であって、R2が水素原子であるチオフェン化合物(B−3)が含まれる。具体的には、実施例4(2)に記載する、1-[3-(1-ヒドロキシエチル))-2-チエニル]-1-エタノン(化合物(j))、実施例6(4)に記載する、1-[3-(1-ヒドロキシエチル))-2-チエニル]-1-プロパノン(化合物(E))、実施例9(2)に記載する、1-[3-(1-ヒドロキシプロピル))-2-チエニル]-1-エタノン(化合物(V))、および実施例10(2)に記載する、1-[3-(1-ヒドロキシプロピル))-2-チエニル]-1-プロパノン(化合物(Y))を例示することができる。 かかるチオフェン化合物(B-3)(例えば、実施例4に記載する化合物(j))は、例えば実施例1〜3に示すように、チオフェン−3−メタノールを、工程A(水酸基の保護)、工程B(アシル化)及び工程C(脱保護)に供して、2−アシルチオフェン−3−メタノール〔1-[2-(ヒドロキシメチル)-2-チエニル]-1-アルカノン〕(例えば、化合物(c)または(g))を調製し、次いで得られた2−アシルチオフェン−3−メタノールを、下式で示すように、酸化して(工程(i))、得られたアルデヒド化合物(2-アシル-3-チオフェンカルボアルデヒド:化合物(i))をアルキル化する(工程(ii))ことによって合成することができる。 The thiophene compounds targeted by the present invention (B), both of R 1 and R 4 are a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, a thiophene compound wherein R 2 is a hydrogen atom (B-3) is included. Specifically, in 1- [3- (1-hydroxyethyl))-2-thienyl] -1-ethanone (compound (j)) described in Example 4 (2), Example 6 (4) 1- [3- (1-hydroxyethyl))-2-thienyl] -1-propanone (compound (E)), described in Example 9 (2), 1- [3- (1-hydroxy Propyl))-2-thienyl] -1-ethanone (compound (V)) and 1- [3- (1-hydroxypropyl))-2-thienyl] -1- described in Example 10 (2) An example is propanone (compound (Y)). Such a thiophene compound (B-3) (for example, the compound (j) described in Example 4) is prepared by, for example, converting thiophene-3-methanol into step A (protection of a hydroxyl group), as shown in Examples 1 to 3. Subject to Step B (acylation) and Step C (deprotection) to 2-acylthiophene-3-methanol [1- [2- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-alkanone] (eg, compound ( c) or (g)), and then the obtained 2-acylthiophene-3-methanol is oxidized as shown by the following formula (step (i)) to give the aldehyde compound (2- Acyl-3-thiophenecarbaldehyde: can be synthesized by alkylating compound (i)) (step (ii)).
(式中、R1及びR4は、同一または異なって、炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。)
工程(i)は、具体的には、実施例4(1)に示すように、例えば2−アシルチオフェン−3−メタノール(例えば、化合物(d))を、二酸化マンガンや酸化マグネシウムなどの酸化金属の存在下、 酸化することによって実施することができる。その他、酸化反応は、ジメチルスルホキシド中で塩化オキザリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、酸無水物、または塩素などを反応させる方法、並びにジメチルスルフィドとN−クロロスクシイミドを反応させる方法によっても実施することが出来る。かかる反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エーテル、またはジメチルスルホキシド等の溶媒を使用して、通常−30℃〜100℃の条件で行われる。
(In the formula, R 1 and R 4 are the same or different and represent a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Specifically, in step (i), as shown in Example 4 (1), for example, 2-acylthiophene-3-methanol (for example, compound (d)) is converted to metal oxide such as manganese dioxide or magnesium oxide. Can be carried out by oxidation in the presence of. In addition, the oxidation reaction can also be carried out by a method of reacting oxalyl chloride, dicyclohexylcarbodiimide, acid anhydride, or chlorine in dimethyl sulfoxide, and a method of reacting dimethyl sulfide and N-chlorosuccinimide. Such a reaction is usually carried out using a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, ether, or dimethyl sulfoxide under the conditions of -30 ° C to 100 ° C.
また工程(ii)は、実施例4(2)に示すように、上記で工程(i)で得られたアルデヒド化合物を、有機金属試薬と反応することによって実施することができる。かかる反応は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エーテル、またはトルエン等の溶媒を使用して、通常−30℃〜100℃の条件で行われる。なお、ここで有機金属試薬としては、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、プロピルマグネシウムブロマイド、ブチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムクロライド等を使用することができる。 Step (ii) can also be carried out by reacting the aldehyde compound obtained in step (i) above with an organometallic reagent, as shown in Example 4 (2). Such a reaction is usually performed at −30 ° C. to 100 ° C. using a solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane, ether, or toluene. Here, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, propylmagnesium bromide, butylmagnesium bromide, methylmagnesium chloride, ethylmagnesium chloride, etc. can be used as the organometallic reagent.
さらに上記チオフェン化合物(B-3)の水酸基を、定法に従ってアルコール保護剤で保護することによって、R1及びR4のいずれもがメチル基等の炭素数1乃至4の低級アルキル基であって、R2’がアルコール保護基である、チオフェン化合物(B-4)を合成することができる。 Furthermore the thiophene compound a hydroxyl group of (B-3), by protecting an alcohol protecting agent according to a conventional method, none of R 1 and R 4 are a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methyl group, A thiophene compound (B-4) in which R 2 ′ is an alcohol protecting group can be synthesized.
(式中、R1及びR4は、同一または異なって、炭素数1乃至4の低級アルキル基、R2’はアルコール保護基を示す。)
(iii)チオフェン化合物(C)
(In the formula, R 1 and R 4 are the same or different, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 ′ represents an alcohol protecting group.)
(Iii) Thiophene compound (C)
(式中、R1は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基、R2は水素原子またはアルコール保護基、R5は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。)
かかるチオフェン化合物(C)は、上記一般式(1)において、R3が−C(OH)R5である場合のチオフェン化合物に相当する。低級アルキル基は、R1またはR5のいずれも、好ましくはメチル基またはエチル基といった炭素数1または2の低級アルキル基である。またアルコール保護基としては、前述するものをいずれも挙げることができるが、好ましくはテトラヒドロピラニル基(THP基)である。
(In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 2 represents a hydrogen atom or an alcohol protecting group, and R 5 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Such a thiophene compound (C) corresponds to the thiophene compound in the case where R 3 is —C (OH) R 5 in the general formula (1). The lower alkyl group is preferably a lower alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, such as a methyl group or an ethyl group, in which either R 1 or R 5 is selected. Examples of the alcohol protecting group include any of those described above, and a tetrahydropyranyl group (THP group) is preferable.
チオフェン化合物(C)に含まれる好適な化合物としては、具体的に、実施例5に記載する、R1及びR2がいずれも水素原子であって、R5がメチル基またはエチル基等の炭素数1または2の低級アルキル基である、1-(3-ヒドロキシメチル-2-チエニル)-1-エタノール(化合物(l))または、1-{(3-ヒドロキシメチル)-2-チエニル}-1-プロパノール(化合物(n))を挙げることができる。 上記のR1が水素原子であって、R2は水素原子またはアルコール保護基、R5が低級アルキル基であるチオフェン化合物(C-1)は、実施例5に示すように、前述するチオフェン化合物(B-1)または(B-2)を定法に従って還元することによって合成することができる(工程(iii))。 As a suitable compound contained in the thiophene compound (C), specifically, as described in Example 5, R 1 and R 2 are both hydrogen atoms, and R 5 is a carbon such as a methyl group or an ethyl group. 1- (3-hydroxymethyl-2-thienyl) -1-ethanol (compound (l)) or 1-{(3-hydroxymethyl) -2-thienyl}-which is a lower alkyl group of the number 1 or 2 Mention may be made of 1-propanol (compound (n)). The thiophene compound (C-1) in which R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a hydrogen atom or an alcohol protecting group, and R 5 is a lower alkyl group is, as shown in Example 5, the thiophene compound described above It can be synthesized by reducing (B-1) or (B-2) according to a conventional method (step (iii)).
(式中、R2は水素原子またはアルコール保護基、R4及びR5は同一の炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。)
またR1が低級アルキル基であって、R2が水素原子またはアルコール保護基、R5が低級アルキル基であるチオフェン化合物(C-2)は、実施例5の方法に準じて、前述するチオフェン化合物(B-3)を定法に従って還元することによって合成することができる(工程(iii))。
(In the formula, R 2 represents a hydrogen atom or an alcohol protecting group, and R 4 and R 5 represent the same lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Further, the thiophene compound (C-2) in which R 1 is a lower alkyl group, R 2 is a hydrogen atom or an alcohol protecting group, and R 5 is a lower alkyl group can be prepared by the thiophene compound described above according to the method of Example 5. Compound (B-3) can be synthesized by reduction according to a conventional method (step (iii)).
(式中、R1は炭素数1乃至4の低級アルキル基、R2は水素原子またはアルコール保護基、R4及びR5は同一の炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。)
これらの還元反応は、制限されないが、実施例5に示すように、チオフェン化合物(B)(チオフェン化合物(B-1)、(B-2)または(B-3))を、例えば水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化合物と反応することによって実施することができる。かかる反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エーテル、またはトルエン等の溶媒を使用して、通常−20℃〜50℃の条件で行うことができる。
(Wherein R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 2 represents a hydrogen atom or an alcohol protecting group, and R 4 and R 5 represent the same lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Although these reduction reactions are not limited, as shown in Example 5, the thiophene compound (B) (thiophene compound (B-1), (B-2) or (B-3)) is converted into, for example, aluminum hydride. It can be carried out by reacting with a metal hydride such as lithium or sodium borohydride. Such a reaction can be usually carried out at a temperature of -20 ° C to 50 ° C using a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, ether, or toluene.
上記各チオフェン化合物の製造方法において、各反応終了後の後処理操作は、特に制限するものではないが、例えば反応終了後、得られた反応液を減圧濃縮し、次いでシリカゲルを利用したクロマトグラフィー(例えばシリカゲル分集薄層クロマトグラフィー、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等)、蒸留、再結晶等の任意の精製操作に供することもできる。 In the above-described method for producing each thiophene compound, the post-treatment operation after completion of each reaction is not particularly limited. For example, it can be subjected to any purification operation such as silica gel collection thin layer chromatography, silica gel column chromatography, etc.), distillation, recrystallization and the like.
斯くして得られるチオフェン化合物(1)は、後述するように、香気成分物質として有用なカフェオフランまたはその類縁体を効率よく製造するための原料または合成中間体として有効に利用することができる。 The thiophene compound (1) thus obtained can be effectively used as a raw material or a synthetic intermediate for efficiently producing caffeofuran or an analog thereof useful as an aroma component substance, as will be described later.
(2)カフェオフランまたはその類縁体の製造方法
(2-1) 本発明は、一般式(3a)で示されるカフェオフランまたはその類縁体(以下、カフェオフラン類ともいう)の新規な製造法を提供する。
(2) Method for producing cafe-off run or its analog
(2-1) The present invention provides a novel method for producing a caffeofloran represented by the general formula (3a) or an analog thereof (hereinafter also referred to as a caffeolane).
(式中、R1は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基、R4は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。)
ここでR1またはR4で示される低級アルキル基としては、同一または異なって、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、及びt-ブチル基などの炭素数1乃至4の低級アルキル基を例示することができる。好ましくは、メチル基またはエチル基といった炭素数1または2の低級アルキル基である。カフェオフラン〔化学名:6-メチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン〕は、上記一般式(3)において、R1が水素原子、R4がメチル基である、2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン骨格を有する化合物(2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン化合物)である。かかるカフェオフランの類縁体として、好ましくは、一般式(3)において、R1が水素原子、R4がエチル基であるエチルカフェオフラン〔化学名:6-エチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン〕(化合物(h)):R1とR4のいずれもがメチル基であるジメチルカフェオフラン〔化学名:4,6-ジメチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン〕(化合物(k)):R1がメチル基、R4がエチル基である4-メチル-6-エチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(F)):R1がエチル基、R4がメチル基である4-エチル-6-メチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(W)):R1とR4がいずれもエチル基である4,6-ジエチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(Z))を挙げることができる。
(In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Here, the lower alkyl group represented by R 1 or R 4 may be the same or different and includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and t. Examples thereof include lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as -butyl group. Preferably, it is a lower alkyl group having 1 or 2 carbon atoms such as a methyl group or an ethyl group. Caffeofuran (chemical name: 6-methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan) is a 2,3- (3-) in which R 1 is a hydrogen atom and R 4 is a methyl group in the above general formula (3). This is a compound having a dihydrothieno [2,3c] furan skeleton (2,3-dihydrothieno [2,3c] furan compound). As an analog of such caffeosilane, it is preferable that in the general formula (3), R 1 is a hydrogen atom and R 4 is an ethyl group [chemical name: 6-ethyl-2,3-dihydrothieno [2, [3c] furan] (compound (h)): dimethyl caffeophthalan [chemical name: 4,6-dimethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan] in which both R 1 and R 4 are methyl groups ( Compound (k)): 4-methyl-6-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (F)) in which R 1 is a methyl group and R 4 is an ethyl group (compound (F)): R 1 is an ethyl group , 4 -ethyl-6-methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (W)) in which R 4 is a methyl group: 4,6- in which both R 1 and R 4 are ethyl groups Mention may be made of diethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (Z)).
かかるカフェオフラン類(3)は、一般式(2)で示されるチオフェン化合物を還元及び環化することによって合成することができる(工程D)。当該チオフェン化合物(2)は、前述するチオフェン化合物(B-2)または(B-3)に相当するものである。 Such caffeophthalans (3) can be synthesized by reducing and cyclizing the thiophene compound represented by the general formula (2) (step D). The thiophene compound (2) corresponds to the thiophene compound (B-2) or (B-3) described above.
(式中、R1は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基、R4は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。)
具体的には、カフェオフラン類(3a)は、前述するチオフェン化合物(2)[(B-2)または(B-3)]を、水素雰囲気下、遷移金属触媒を用いて反応することによって合成することができる。
(In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Specifically, the cafe-off-lanes (3a) are synthesized by reacting the thiophene compound (2) [(B-2) or (B-3)] described above using a transition metal catalyst in a hydrogen atmosphere. can do.
遷移金属触媒としては、制限はされないが、例えばロジウム触媒、 パラジウム触媒を挙げることができる。好ましくはロジウム触媒であり、より好ましくはトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロライドである。遷移金属触媒の使用量も特に制限されないが、チオフェン化合物(2)1molに対して、通常0.001〜0.5mol、好ましくは0.01〜0.1molの割合で用いることができる。 Although it does not restrict | limit as a transition metal catalyst, For example, a rhodium catalyst and a palladium catalyst can be mentioned. A rhodium catalyst is preferred, and tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride is more preferred. The amount of the transition metal catalyst to be used is not particularly limited, but it can be generally used in a ratio of 0.001 to 0.5 mol, preferably 0.01 to 0.1 mol, relative to 1 mol of the thiophene compound (2).
水素雰囲気としては、特に制限はされないが、好ましくはガス圧力が0.1Mpa〜5Mpaの範囲にある水素ガス雰囲気下、より好ましくはガス圧力が0.5Mpa〜2Mpaにある水素ガス雰囲気下を例示することができる。 The hydrogen atmosphere is not particularly limited, but preferably a hydrogen gas atmosphere in which the gas pressure is in the range of 0.1 MPa to 5 MPa, more preferably a hydrogen gas atmosphere in which the gas pressure is in the range of 0.5 MPa to 2 MPa is exemplified. it can.
反応条件に特別な限定はないが、通常、反応容器に上記遷移金属触媒及び溶媒を加え、チオフェン化合物(2)を溶媒に溶解して加えて、50〜150℃程度、好ましくは80℃〜120℃の温度下で、0.5〜48時間、好ましくは2〜24時間程度加熱攪拌することにより行われる。 The reaction conditions are not particularly limited, but usually, the transition metal catalyst and the solvent are added to the reaction vessel, and the thiophene compound (2) is dissolved in the solvent and added to about 50 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C. It is carried out by heating and stirring at a temperature of 0 ° C. for 0.5 to 48 hours, preferably about 2 to 24 hours.
ここで反応に用いる溶媒としては、制限されないが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレンなどベンゼン系溶媒、または塩化メチレンなどの塩素系溶媒を挙げることができる。 The solvent used in the reaction here is not limited, but preferably includes a benzene solvent such as benzene, toluene and xylene, or a chlorine solvent such as methylene chloride.
上記の反応終了後、必要に応じて、得られた反応液を減圧濃縮し、次いでシリカゲルを利用したクロマトグラフィー(例えばシリカゲル分集薄層クロマトグラフィー、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等)、蒸留、再結晶等の任意の精製操作に供してもよく、斯くして本発明の目的化合物であるカフェオフラン類(3a)を得ることができる。なお、本発明の方法で使用する遷移金属触媒は、公知の方法により回収して、再利用することができる。 After completion of the above reaction, if necessary, the obtained reaction solution is concentrated under reduced pressure, and then subjected to chromatography using silica gel (for example, silica gel collection thin layer chromatography, silica gel column chromatography, etc.), distillation, recrystallization, etc. The product may be subjected to any purification operation, and thus the caffeoflorans (3a) which are the target compound of the present invention can be obtained. The transition metal catalyst used in the method of the present invention can be recovered and reused by a known method.
上記カフェオフラン類の製造に際して、原料として使用されるチオフェン化合物(2)は、前述するチオフェン化合物(B-2)または(B-3)の製造方法に従って、調製することができる。 The thiophene compound (2) used as a raw material in the production of the above-mentioned cafe-off-lanes can be prepared according to the above-described method for producing the thiophene compound (B-2) or (B-3).
本発明のカフェオフラン類(3a)の製造方法には、下式で示される方法が含まれる。 The method for producing the café-off run (3a) of the present invention includes a method represented by the following formula.
(式中、R1は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基、R2’はアルコール保護基、R4は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。)。 (Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 2 ′ represents an alcohol protecting group, and R 4 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).
当該方法は、下記の工程A〜Dによって実施することができる。 The said method can be implemented by following process AD.
工程A:化学式(4)で示される化合物〔チオフェン-3-メタノール(R1が水素原子の場合)または3-(1-ヒドロキシアルキル)チオフェン(R1が低級アルキル基の場合)〕の水酸基を保護する工程である。かかる工程は、具体的には、当該化合物(4)〔チオフェン-3-メタノール、3-(1-ヒドロキシアルキル)チオフェン〕を酸性触媒の存在下、もしくは中性または塩基性条件下で、アルコール保護剤と反応することによって実施することができる。アルコール保護剤としては、結合させるアルコール保護基に応じて、テトラヒドロフラン、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、クロロメチルメチルエーテル、t-ブチルジメチルシリルクロライド、無水酢酸、クロロメチルエチルエーテル、クロロメチルベンジルエーテルを挙げることができる。好ましくは3,4-ジヒドロ-2H-ピランである。 Step A : A hydroxyl group of a compound represented by the chemical formula (4) [thiophene-3-methanol (when R 1 is a hydrogen atom) or 3- (1-hydroxyalkyl) thiophene (when R 1 is a lower alkyl group)] It is a process of protecting. Specifically, this step involves alcohol protection of the compound (4) [thiophene-3-methanol, 3- (1-hydroxyalkyl) thiophene] in the presence of an acidic catalyst or under neutral or basic conditions. It can be carried out by reacting with an agent. Alcohol protecting agents include tetrahydrofuran, 3,4-dihydro-2H-pyran, chloromethyl methyl ether, t-butyldimethylsilyl chloride, acetic anhydride, chloromethyl ethyl ether, chloromethyl benzyl, depending on the alcohol protecting group to be bound. Mention may be made of ethers. Preferred is 3,4-dihydro-2H-pyran.
かかる反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エーテル、トルエン、アセトニトリルまたはピリジン等、使用するアルコール保護剤の種類に応じた溶媒を使用して、通常−10℃〜80℃の条件で行うことができる。なお、この反応は、必要に応じて、硫酸、塩酸、p-トルエンスルホン酸、ピリジウムなどの酸性触媒を添加し、酸性触媒の存在下で行うことができる。斯くして、化学式(5)で示される化合物を得ることができる。 Such a reaction can be usually carried out under conditions of −10 ° C. to 80 ° C. using a solvent according to the type of alcohol protecting agent used, such as dichloromethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, ether, toluene, acetonitrile or pyridine. . In addition, this reaction can be performed in the presence of an acidic catalyst by adding an acidic catalyst such as sulfuric acid, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, pyridium, if necessary. Thus, the compound represented by the chemical formula (5) can be obtained.
工程B:上記工程Aで得られる化合物(5)〔例えば、アルコール保護剤として3,4-ジヒドロ-2H-ピランを使用した場合、2-(3-チエニルメチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(R1が水素原子の場合)または2-(1-アルキル-1-(3-チエニル)メチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(R1が低級アルキル基の場合)〕をアシル化する工程である。 Step B : Compound (5) obtained in Step A above [for example, when 3,4-dihydro-2H-pyran is used as an alcohol protecting agent, 2- (3-thienylmethyloxy) tetrahydro-2H-pyran (R 1 (when 1 is a hydrogen atom) or 2- (1-alkyl-1- (3-thienyl) methyloxy) tetrahydro-2H-pyran (when R 1 is a lower alkyl group)].
かかる工程は、具体的には、化合物(5)に、アルキル金属試薬を反応させた後に、アシル化試薬を反応させることによって実施することができる。かかる反応は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはトルエン等の溶媒を使用して、通常−100℃〜20℃の条件で行うことができる。 Specifically, this step can be carried out by reacting compound (5) with an alkyl metal reagent and then with an acylating reagent. Such a reaction can be carried out usually at −100 ° C. to 20 ° C. using a solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane or toluene.
ここでアルキル金属試薬としては、制限されないが、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウムを挙げることができる。好ましくはn-ブチルリチウムである。アルキル金属試薬の使用割合は、特に制限されないが、化合物(5)1molに対して、通常1〜1.5mol、好ましくは1〜1.1molを挙げることができる。 Here, examples of the alkyl metal reagent include, but are not limited to, n-butyllithium, sec-butyllithium, and t-butyllithium. Preferred is n-butyllithium. The ratio of the alkyl metal reagent to be used is not particularly limited, but can be usually 1 to 1.5 mol, preferably 1 to 1.1 mol, relative to 1 mol of compound (5).
またアシル化試薬としては、制限されないが、無水酢酸、無水プロピオン酸、アセチルクロライド、プロピオニルクロライドを挙げることができる。好ましくは無水酢酸、無水プロピオン酸である。アシル化試薬の使用割合は、特に制限されないが、化合物(5)1molに対して、通常1〜3mol、好ましくは1〜1.2molを挙げることができる。斯くして、化学式(6)で示される化合物を得ることができる。 Examples of the acylating reagent include, but are not limited to, acetic anhydride, propionic anhydride, acetyl chloride, and propionyl chloride. Acetic anhydride and propionic anhydride are preferred. The ratio of the acylating reagent to be used is not particularly limited, but can be usually 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.2 mol, relative to 1 mol of compound (5). Thus, the compound represented by the chemical formula (6) can be obtained.
工程C:工程Bで得られる化合物(6)のアルコール保護基を脱離(脱保護)する工程である。 Step C : a step of removing (deprotecting) the alcohol protecting group of the compound (6) obtained in Step B.
かかる工程は、具体的には、化合物(6)を、有機金属試薬と反応することによって、または酸性触媒の存在下、 アルコールと反応することによって実施することができる。かかる反応は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノールまたはトルエン等の溶媒を使用して、通常−30℃〜80℃の条件で行うことができる。 Specifically, such a step can be carried out by reacting compound (6) with an organometallic reagent or by reacting with an alcohol in the presence of an acidic catalyst. Such a reaction can be usually carried out under a condition of −30 ° C. to 80 ° C. using a solvent such as dichloromethane, methanol, ethanol, propanol or toluene.
ここで有機金属試薬としては、制限されないが、ジメチルアルミニウムクロライド、ジエチルアルミニウムクロライドなどを挙げることができる。好ましくはジメチルアルミニウムクロライドである。有機金属試薬の使用割合は、特に制限されないが、化合物(6)1molに対して、通常1〜3mol、好ましくは2〜2.5molを挙げることができる。また酸性触媒としては硫酸、塩酸、(±)-カンファースルホン酸、ピリジニウムp−トルエンスルホナートなどを例示することができる。さらにアルコールとしてはエタノール、メタノールなどを例示することができる。斯くして、化学式(2)で示される化合物を得ることができる。 Here, examples of the organometallic reagent include, but are not limited to, dimethylaluminum chloride and diethylaluminum chloride. Preferred is dimethylaluminum chloride. The ratio of the organometallic reagent to be used is not particularly limited, but is usually 1 to 3 mol, preferably 2 to 2.5 mol, relative to 1 mol of compound (6). Examples of the acidic catalyst include sulfuric acid, hydrochloric acid, (±) -camphorsulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, and the like. Furthermore, ethanol, methanol, etc. can be illustrated as alcohol. Thus, the compound represented by the chemical formula (2) can be obtained.
工程D:工程Cで得られる化合物(2)を還元および環化する工程である。かかる工程は、化合物(2)を、水素雰囲気下、遷移金属触媒を用いて反応することによって実施することができる。具体的な方法、遷移金属触媒の種類やその割合などについては前述の通りである。 Step D : A step of reducing and cyclizing the compound (2) obtained in Step C. Such a step can be carried out by reacting compound (2) with a transition metal catalyst in a hydrogen atmosphere. The specific method, the type of transition metal catalyst and the ratio thereof are as described above.
斯くして、カフェオフラン類は、化合物(4)〔チオフェン-3-メタノール(R1が水素原子の場合)または3-(1-ヒドロキシアルキル)チオフェン(R1が低級アルキル基の場合)〕を出発原料として効率よく合成することができる。従って、かかる方法によれば、カフェオフラン類を短工程で、工業的に量産することが可能である。 Thus, the café-off-lan has the compound (4) [thiophene-3-methanol (when R 1 is a hydrogen atom) or 3- (1-hydroxyalkyl) thiophene (when R 1 is a lower alkyl group)]. It can be efficiently synthesized as a starting material. Therefore, according to such a method, it is possible to industrially mass-produce café-off run in a short process.
斯くして得られるカフェオフラン類(3a)(2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン化合物)は、化合物の種類に応じて固有の香気を有しており、香気成分物質として有用である。例えば、カフェオフランは、0.000005重量%の希釈水溶液とした場合、焙煎したナッツ様香気、または野菜様のグリーン香、またはカラメル様の甘い香りを奏する。またエチルカフェオフランは、0.000005重量%の希釈水溶液とした場合、甘味のあるロースト感のある香りを奏し、またジメチルカフェオフランは、0.000005重量%の希釈水溶液とした場合、青みのある生豆様の香り、または野菜のグリーン香、またはみずみずしさのある香りを奏する。 The thus obtained cafe-off-lanes (3a) (2,3-dihydrothieno [2,3c] furan compound) has a unique aroma depending on the type of the compound and is useful as an aroma component substance. For example, when a 0.000005% by weight dilute aqueous solution is used, caffeine offran exhibits a roasted nut-like aroma, a vegetable-like green aroma, or a caramel-like sweet aroma. In addition, ethyl caffeofloran has a sweet, roasted scent when it is used as a 0.000005% by weight diluted aqueous solution, and dimethyl caffeofran has a bluish green bean-like shape when used as a 0.000005% by weight diluted aqueous solution. A scent, or a green scent of vegetables, or a fresh scent.
またカフェオフラン類(3a)として、R1がメチル基、R4がエチル基である4-メチル-6-エチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(F))(実施例6):R1がエチル基、R4がメチル基である4-エチル-6-メチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(W))(実施例9)は、いずれも文献新規な化合物であり、化合物(F)はナッツ様の香り、化合物(W)はスパイシーな香りを有している。また、R1とR4がいずれもエチル基である4,6-ジエチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(Z))(実施例10)は乾いたナッツ様の香りを有している。 Further, as caffeolanes (3a), 4-methyl-6-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (F)) in which R 1 is a methyl group and R 4 is an ethyl group (Example (F)) 6): 4-ethyl-6-methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (W)) (Example 9) in which R 1 is an ethyl group and R 4 is a methyl group A novel compound in the literature, Compound (F) has a nut-like scent and Compound (W) has a spicy scent. In addition, 4,6-diethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (Z)) (Example 10) in which R 1 and R 4 are both ethyl groups has a dry nut-like fragrance. Have.
(2-2) また本発明は、一般式(3b)で示されるカフェオフランの類縁体(以下、カフェオフラン類(3b)ともいう)の製造法を提供する。 (2-2) The present invention also provides a method for producing an analog of caffeofloran represented by the general formula (3b) (hereinafter also referred to as caffeofrancs (3b)).
(式中、R1は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。)
かかるカフェオフランの類縁体(3b)として、好ましくは、一般式(3b)において、R1がメチル基である4-メチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(L)):R1がエチル基である4-エチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(T))を挙げることができる。なお、後者の4-エチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フランは文献新規な化合物である。
(In the formula, R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
As the caffeofran analog (3b), 4-methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (L)) in which R 1 is a methyl group in the general formula (3b) is preferable: 4-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (T)) in which R 1 is an ethyl group can be given. The latter 4-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan is a novel document.
かかるカフェオフラン類(3b)は、下式(9)で示される化合物を還元及び環化することによって合成することができる(工程J)。 Such caffeine offlanes (3b) can be synthesized by reducing and cyclizing the compound represented by the following formula (9) (Step J).
(式中、R1は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す。)
具体的には、カフェオフラン類(3b)は、化合物(9)を水素雰囲気下、遷移金属触媒を用いて反応することによって合成することができる。遷移金属触媒としては、制限はされないが、例えばロジウム触媒、 パラジウム触媒を挙げることができる。好ましくはロジウム触媒であり、より好ましくはトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロライドである。遷移金属触媒の使用量も特に制限されないが、化合物(9)1molに対して、通常0.001〜0.5mol、好ましくは0.01〜0.1molの割合で用いることができる。
(In the formula, R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
Specifically, the caffeofurans (3b) can be synthesized by reacting the compound (9) with a transition metal catalyst in a hydrogen atmosphere. Although it does not restrict | limit as a transition metal catalyst, For example, a rhodium catalyst and a palladium catalyst can be mentioned. A rhodium catalyst is preferred, and tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride is more preferred. Although the amount of the transition metal catalyst used is not particularly limited, it can be used usually in a proportion of 0.001 to 0.5 mol, preferably 0.01 to 0.1 mol, relative to 1 mol of the compound (9).
水素雰囲気としては、特に制限はされないが、好ましくはガス圧力が0.1Mpa〜5Mpaの範囲にある水素ガス雰囲気下、より好ましくはガス圧力が0.5Mpa〜2Mpaにある水素ガス雰囲気下を例示することができる。 The hydrogen atmosphere is not particularly limited, but preferably a hydrogen gas atmosphere in which the gas pressure is in the range of 0.1 MPa to 5 MPa, more preferably a hydrogen gas atmosphere in which the gas pressure is in the range of 0.5 MPa to 2 MPa is exemplified. it can.
反応条件に特別な限定はないが、通常、反応容器に上記遷移金属触媒及び溶媒を加え、化合物(9)を溶媒に溶解して加えて、50〜150℃程度、好ましくは80℃〜120℃の温度下で、0.5〜48時間、好ましくは2〜24時間程度加熱攪拌することにより行われる。ここで反応に用いる溶媒としては、制限されないが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレンなどベンゼン系溶媒、または塩化メチレンなどの塩素系溶媒を挙げることができる。 Although there is no particular limitation on the reaction conditions, usually, the transition metal catalyst and the solvent are added to the reaction vessel, and the compound (9) is dissolved in the solvent and added to about 50 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C. At a temperature of 0.5 to 48 hours, preferably 2 to 24 hours. The solvent used in the reaction here is not limited, but preferably includes a benzene solvent such as benzene, toluene and xylene, or a chlorine solvent such as methylene chloride.
上記の反応終了後、必要に応じて、得られた反応液を減圧濃縮し、次いでシリカゲルを利用したクロマトグラフィー(例えばシリカゲル分集薄層クロマトグラフィー、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等)、蒸留、再結晶等の任意の精製操作に供してもよく、斯くして本発明の目的化合物であるカフェオフラン類(3b)を得ることができる。なお、本発明の方法で使用する遷移金属触媒は、公知の方法により回収して、再利用することができる。 After completion of the above reaction, if necessary, the obtained reaction solution is concentrated under reduced pressure, and then subjected to chromatography using silica gel (for example, silica gel collection thin layer chromatography, silica gel column chromatography, etc.), distillation, recrystallization, etc. The product may be subjected to any purification operation, and thus the caffeofranes (3b), which is the target compound of the present invention, can be obtained. The transition metal catalyst used in the method of the present invention can be recovered and reused by a known method.
本発明のカフェオフラン類(3b)の製造方法には、下式で示される方法が含まれる。 The method for producing cafe-off-runs (3b) of the present invention includes a method represented by the following formula.
(式中、R1は炭素数1乃至4の低級アルキル基、R2’はアルコール保護基を示す。)。 (Wherein R 1 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 ′ represents an alcohol protecting group).
当該方法は、前述する工程Aに続いて工程E〜Jを行うことによって実施することができる。 The said method can be implemented by performing process EJ following process A mentioned above.
工程E:工程Aで得られる化合物(5)〔例えば、アルコール保護剤として3,4-ジヒドロ-2H-ピランを使用した場合、2-(1-アルキル-1-(3-チエニル)メチルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン〕をヒドロキシメチル化する工程である。 Step E : Compound (5) obtained in Step A [For example, when 3,4-dihydro-2H-pyran is used as an alcohol protecting agent, 2- (1-alkyl-1- (3-thienyl) methyloxy) Tetrahydro-2H-pyran] is hydroxymethylated.
かかる工程は、具体的には、化合物(5)に、アルキル金属試薬を反応させた後に、アルデヒド類を反応させることによって実施することができる。かかる反応は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはトルエン等の溶媒を使用して、通常−100℃〜50℃の条件で行うことができる。 Specifically, this step can be carried out by reacting compound (5) with an alkyl metal reagent and then reacting with an aldehyde. Such a reaction can be carried out usually under conditions of −100 ° C. to 50 ° C. using a solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane or toluene.
ここでアルキル金属試薬としては、制限されないが、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウムを挙げることができる。好ましくはn-ブチルリチウムである。アルキル金属試薬の使用割合は、特に制限されないが、化合物(5)1molに対して、通常1〜1.5mol、好ましくは1〜1.1molを挙げることができる。 Here, examples of the alkyl metal reagent include, but are not limited to, n-butyllithium, sec-butyllithium, and t-butyllithium. Preferred is n-butyllithium. The ratio of the alkyl metal reagent to be used is not particularly limited, but can be usually 1 to 1.5 mol, preferably 1 to 1.1 mol, relative to 1 mol of compound (5).
またアルデヒド類としては、制限されないが、例えばパラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒドジメチルアセタールを挙げることができる。好ましくはパラホルムアルデヒドである。アルデヒド類の使用割合は、特に制限されないが、化合物(5)1molに対して、通常1〜3mol、好ましくは1〜1.2molを挙げることができる。斯くして、化学式(10)で示される化合物を得ることができる。 Examples of aldehydes include, but are not limited to, paraformaldehyde and formaldehyde dimethyl acetal. Paraformaldehyde is preferred. The ratio of aldehydes to be used is not particularly limited, but can be usually 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.2 mol, relative to 1 mol of compound (5). Thus, the compound represented by the chemical formula (10) can be obtained.
工程F:上記工程Eで得られる化合物(10)をアセチル化する工程である。 Process F : It is a process of acetylating the compound (10) obtained by the said process E.
かかる工程は、具体的には、化合物(10)に、アルキル金属試薬を反応させた後に、アセチル化試薬を反応させることによって実施することができる。かかる反応は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはトルエン等の溶媒を使用して、通常−100℃〜20℃の条件で行うことができる。ここでアルキル金属試薬としては、前述のものを例示することができる。またアセチル化試薬としては、無水酢酸を挙げることができる。アセチル化試薬の使用割合は、特に制限されないが、化合物(10)1molに対して、通常1〜3mol、好ましくは1〜1.2molを挙げることができる。斯くして、化学式(11)で示される化合物を得ることができる。 Specifically, this step can be carried out by reacting compound (10) with an alkyl metal reagent and then with an acetylating reagent. Such a reaction can be carried out usually at −100 ° C. to 20 ° C. using a solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane or toluene. Here, examples of the alkyl metal reagent include those described above. Examples of the acetylating reagent include acetic anhydride. The ratio of the acetylating reagent to be used is not particularly limited, but can be usually 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.2 mol, relative to 1 mol of compound (10). Thus, the compound represented by the chemical formula (11) can be obtained.
工程G:工程Fで得られる化合物(11)のアルコール保護基を脱離(脱保護)する工程である。 Step G: A step of eliminating (deprotecting) the alcohol protecting group of the compound (11) obtained in Step F.
かかる工程は、具体的には、化合物(11)を、有機金属試薬と反応することによって、または酸性触媒の存在下、 アルコールと反応することによって実施することができる。かかる反応は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノールまたはトルエン等の溶媒を使用して、通常−30℃〜80℃の条件で行うことができる。ここで有機金属試薬としては、制限されないが、ジメチルアルミニウムクロライド、ジエチルアルミニウムクロライドなどを挙げることができる。好ましくはジメチルアルミニウムクロライドである。有機金属試薬の使用割合は、特に制限されないが、化合物(11)1molに対して、通常1〜3mol、好ましくは2〜2.5molを挙げることができる。また酸性触媒としては硫酸、塩酸、p−トルエンスルホン酸、ピリジニウムなどを例示することができる。さらにアルコールとしてはエタノール、メタノールなどを例示することができる。斯くして、化学式(12)で示される化合物を得ることができる。 Specifically, this step can be carried out by reacting compound (11) with an organometallic reagent or by reacting with an alcohol in the presence of an acidic catalyst. Such a reaction can be usually carried out under a condition of −30 ° C. to 80 ° C. using a solvent such as dichloromethane, methanol, ethanol, propanol or toluene. Here, examples of the organometallic reagent include, but are not limited to, dimethylaluminum chloride and diethylaluminum chloride. Preferred is dimethylaluminum chloride. The ratio of the organometallic reagent to be used is not particularly limited, but can be usually 1 to 3 mol, preferably 2 to 2.5 mol, relative to 1 mol of compound (11). Moreover, sulfuric acid, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, pyridinium, etc. can be illustrated as an acidic catalyst. Furthermore, ethanol, methanol, etc. can be illustrated as alcohol. Thus, the compound represented by the chemical formula (12) can be obtained.
工程H:工程Gで得られる化合物(12)の水酸基を酸化する工程である。かかる工程
は、化合物(12)を、酸化試薬と反応することによって行うことができる。かかる反応は、特に制限されないが例えば、ジメチルスルホキシドと塩化オキザリル、酸化マグネシウム、酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどを使用して、通常−30〜50℃の条件で行うことができる。斯くして、化学式(13)で示される化合物を得ることができる。
Step H : Step for oxidizing the hydroxyl group of the compound (12) obtained in Step G. This step can be performed by reacting compound (12) with an oxidizing reagent. Such a reaction is not particularly limited, but can be carried out, for example, using dimethyl sulfoxide and oxalyl chloride, magnesium oxide, chromium oxide, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate and the like, usually at a temperature of -30 to 50 ° C. . Thus, the compound represented by the chemical formula (13) can be obtained.
工程I:工程Hで得られる化合物(13)のアセチル基を脱保護する工程である。かかる工程は、具体的には、化合物(13)を、酸性もしくは塩基性条件下で加水分解することによって、または塩基性触媒の存在下、 アルコールと反応することによって実施することができる。かかる反応は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノールまたはトルエン等の溶媒を使用して、通常−30℃〜80℃の条件で行うことができる。斯くして、化学式(9)で示される化合物を得ることができる。 Step I : A step of deprotecting the acetyl group of the compound (13) obtained in Step H. Specifically, this step can be performed by hydrolyzing the compound (13) under acidic or basic conditions, or by reacting with an alcohol in the presence of a basic catalyst. Such a reaction can be usually carried out under a condition of −30 ° C. to 80 ° C. using a solvent such as dichloromethane, methanol, ethanol, propanol or toluene. Thus, the compound represented by the chemical formula (9) can be obtained.
工程J:工程Iで得られる化合物(9)を還元および環化する工程である。かかる工程は、化合物(9)を、水素雰囲気下、遷移金属触媒を用いて反応することによって実施することができる。具体的な方法、遷移金属触媒の種類やその割合などについては前述の通りである。 Step J : A step of reducing and cyclizing the compound (9) obtained in Step I. Such a step can be carried out by reacting compound (9) with a transition metal catalyst in a hydrogen atmosphere. The specific method, the type of transition metal catalyst and the ratio thereof are as described above.
斯くして、カフェオフラン類(3b)は、3-(1-ヒドロキシアルキル)-チオフェンを出発原料として効率よく合成することができる。従って、かかる方法によれば、カフェオフラン類(3b)を短工程で、工業的に量産することが可能である。 Thus, the caffeolanes (3b) can be efficiently synthesized using 3- (1-hydroxyalkyl) -thiophene as a starting material. Therefore, according to this method, it is possible to industrially mass-produce the café-off run (3b) in a short process.
斯くして得られるカフェオフラン類(3b)(2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン化合物)は、カフェオフラン類(3)と同様に化合物の種類に応じて固有の香気を有しており、香気成分物質として有用である。例えば、カフェオフラン類(3b)として、R1がメチル基である4-メチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(L))(実施例7)はローストしたゴマ様の香りを、R1がエチル基である4-エチル-2,3-ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(T))(実施例8)は調理したポテト様の香りを有している。 The caffeoflorans (3b) (2,3-dihydrothieno [2,3c] furan compound) thus obtained has a unique aroma depending on the type of the compound, similar to the caffeofrancs (3). It is useful as an aroma component substance. For example, 4-methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (L)) (Example 7), in which R 1 is a methyl group, is a roasted sesame-like scent as caffeine offrans (3b) 4-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (T)) (Example 8) in which R 1 is an ethyl group has a cooked potato-like aroma.
このようにカフェオフラン類〔(3a)、(3b)〕(以下、これらを総称してカフェオフラン類(3)という)は香料の成分として有用であるため、本発明はかかるカフェオフラン類(3)を香料の主成分として含む香料組成物を提供するものである。 As described above, since the café-off runs [(3a), (3b)] (hereinafter collectively referred to as the café-off runs (3)) are useful as a component of the fragrance, the present invention provides such café-off runs (3 ) As a main component of the fragrance.
当該香料組成物に配合されるカフェオフラン類(3)の割合は、使用するカフェオフラン類(3)の種類や目的によって異なるが、例えば、香料組成物100重量%中に10−9〜10−1重量%(10−2〜106ppb)、好ましくは10-5〜10-2重量%(102〜105ppb)の割合を例示することができる。 Proportion of Kafeo furans to be blended in the perfume composition (3) depends on the type and purpose of Kafeo furans used (3), for example, perfume composition 100 wt% in the 10 -9 to 10 - A proportion of 1 wt% (10 −2 to 10 6 ppb), preferably 10 −5 to 10 −2 wt% (10 2 to 10 5 ppb) can be exemplified.
具体的には、カフェオフラン及びエチルカフェオフランはともにロースト感の香気を有することから、これらを含む香料組成物は、ゴマ、コーヒー、ココア、チョコレート、メープル、キャラメル、茶、ナッツ類、バニラ、ビーフなどミート系、バターミルク、クリーム、チーズ、グレープ・ラズベリー・ブラックカーラント等のフルーツ香料として有用である。さらに、ジメチルカフェオフランは青臭さや野菜のグリーンな香りを有するため、ジメチルカフェオフランを含む香料組成物は、青豆、キーウィ、メロン、スイカ、アップル、バナナなどのグリーン系の果物;トマト、キャベツ、キュウリなどの野菜類;または茶の香料として有用である。 Specifically, since both café-off run and ethyl café-off run have a roasted fragrance, the fragrance composition containing these includes sesame, coffee, cocoa, chocolate, maple, caramel, tea, nuts, vanilla, beef It is useful as a fruit flavor such as meat, buttermilk, cream, cheese, grape, raspberry and black currant. Furthermore, since dimethyl caffeine offran has a green odor and a green fragrance of vegetables, the perfume composition containing dimethyl caffeine offran is green fruits such as green beans, kiwi, melon, watermelon, apple, banana; tomato, cabbage, cucumber It is useful as a vegetable flavor such as;
さらに本発明は、かかる香料組成物を含む飲食品に関する。かかる飲食品に配合するカフェオフラン類(3)の割合は、使用するカフェオフラン類(3)の種類や飲食品の種類によって異なるが、飲食品組成物100重量%中に、10−12〜10−4重量%(10−3〜109ppb)、好ましくは10-6〜10-1重量%(1〜105ppb)の割合を例示することができる。 Furthermore, this invention relates to the food / beverage products containing this fragrance | flavor composition. Although the ratio of the cafe-off run (3) mix | blended with this food / beverage is different with the kind of cafe-off run (3) and the kind of food / beverage to be used, it is 10 <-12> -10 in 100 weight% of food / beverage drink compositions. A ratio of −4 wt% (10 −3 to 10 9 ppb), preferably 10 −6 to 10 −1 wt% (1 to 10 5 ppb) can be exemplified.
カフェオフラン類(3)を香料成分として含むことのできる飲食品としては、制限はされないが、例えばアイスクリーム、アイスミルク、ラクトアイス、シャーベット、氷菓等の冷菓類;乳飲料、乳酸菌飲料、清涼飲料(果汁入りを含む)、炭酸飲料、果汁飲料、野菜飲料、野菜・果実飲料、スポーツ飲料、粉末飲料等の飲料類;リキュールなどのアルコール飲料;コーヒー飲料、紅茶飲料等の茶飲料類;コンソメスープ、ポタージュスープ等のスープ類;カスタードプリン、ミルクプリン、果汁入りプリン等のプリン類、ゼリー、ババロア及びヨーグルト等のデザート類;チューインガムや風船ガム等のガム類(板ガム、糖衣状粒ガム);マーブルチョコレート等のコーティングチョコレートの他、イチゴチョコレート、ブルーベリーチョコレート及びメロンチョコレート等の風味を付加したチョコレート等のチョコレート類;ハードキャンディー(ボンボン、バターボール、マーブル等を含む)、ソフトキャンディー(キャラメル、ヌガー、グミキャンディー、マシュマロ等を含む)、ドロップ、タフィ等のキャラメル類;ハードビスケット、クッキー、おかき、煎餅等の焼き菓子類;セパレートドレッシング、ノンオイルドレッシング、ケチャップ、たれ、ソースなどのソース類;ストロベリージャム、ブルーベリージャム、リンゴジャム、プレザーブ等のジャム類;ハム、ソーセージ、焼き豚等の畜肉加工品;魚肉ハム、魚肉ソーセージ、魚肉すり身、蒲鉾等の水産練り製品;チーズ等の酪農製品類を挙げることができる。 Food / beverage products that can contain cafe-off-runs (3) as a fragrance ingredient are not limited, but for example, frozen confectionery such as ice cream, ice milk, lacto ice, sherbet, ice confectionery; milk beverage, lactic acid bacteria beverage, soft drink ( (Including fruit juice), carbonated beverages, fruit juice beverages, vegetable beverages, vegetable / fruit beverages, sports beverages, powdered beverages such as powdered beverages; alcoholic beverages such as liqueurs; tea beverages such as coffee beverages and tea beverages; Soups such as potage soup; puddings such as custard pudding, milk pudding, pudding with fruit juice, desserts such as jelly, bavaroa and yogurt; gums such as chewing gum and bubble gum (plate gum, sugar-coated grain gum); marble In addition to coated chocolate such as chocolate, strawberry chocolate, blueberry cho Chocolates such as chocolate with flavor such as rate and melon chocolate; hard candy (including bonbon, butterball, marble, etc.), soft candy (including caramel, nougat, gummy candy, marshmallow, etc.), drop, toffee, etc. Caramels; baked confectionery such as hard biscuits, cookies, rice crackers, rice crackers; sauces such as separate dressing, non-oil dressing, ketchup, sauce, sauce; jams such as strawberry jam, blueberry jam, apple jam, prazabu; And processed meat products such as sausage and grilled pork; fish paste products such as fish ham, fish sausage, fish meat surimi and salmon; and dairy products such as cheese.
(3)香気性チオフェン化合物及びその製造方法
さらに本発明は、下記一般式(7)で示されるチオフェン化合物(香気性チオフェン化合物)を提供する。
(3) Aromatic thiophene compound and method for producing the same Further, the present invention provides a thiophene compound (aromatic thiophene compound) represented by the following general formula (7).
(式中、R1は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基、R5は炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す)。 (Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 5 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).
当該チオフェン化合物は、それ自体が香気性を有しているため、香料の成分(香料成分物質)として有効に利用することができる。ここでR1またはR5で示される低級アルキル基としては、同一または異なって、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、及びt-ブチル基などの炭素数1乃至4の低級アルキル基を例示することができる。好ましくは、メチル基またはエチル基といった炭素数1または2の低級アルキル基である。 Since the thiophene compound itself has aroma, it can be effectively used as a component of a fragrance (fragrance component substance). Here, the lower alkyl group represented by R 1 or R 5 is the same or different, and is a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and t. Examples thereof include lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as -butyl group. Preferably, it is a lower alkyl group having 1 or 2 carbon atoms such as a methyl group or an ethyl group.
好ましい香気性チオフェン化合物は、R1が水素原子で、R5がメチル基の6−メチル−4,6−ジヒドロチエノ[2,3c]フランである。 A preferred aromatic thiophene compound is 6-methyl-4,6-dihydrothieno [2,3c] furan in which R 1 is a hydrogen atom and R 5 is a methyl group.
当該香気性チオフェン化合物は、下式に示すように、化合物(2)を還元して、次いで得られた化合物(8)を環化することによって製造することができる: The aromatic thiophene compound can be produced by reducing compound (2) and then cyclizing the resulting compound (8) as shown in the following formula:
(式中、R1は水素原子または炭素数1乃至4の低級アルキル基、R4は及びR5は同一の炭素数1乃至4の低級アルキル基を示す)。 (Wherein R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 4 and R 5 represent the same lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms).
還元反応は、具体的には実施例5(1)に示すように、化合物(2)を、例えば水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化合物と反応することによって実施することができる。かかる反応はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エーテル、またはトルエンなどの溶媒を使用して、通常−20〜50℃の条件で行うことができる。 Specifically, as shown in Example 5 (1), the reduction reaction can be performed by reacting the compound (2) with a metal hydride such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride. . Such a reaction can be usually carried out at a temperature of -20 to 50 ° C. using a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, ether, or toluene.
斯くして得られる化合物(8)の環化反応は、具体的には実施例5(2)に示すように、例えばアルキル金属試薬(例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウムまたはt-ブチルリチウムなど)の存在下で、p-トルエンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライドまたはトリフルオロメタンスルホニルクロライド等の試薬と反応することによって実施することができる。かかる反応は、ジクロロメタン、THF、トルエン等の溶媒を使用して、通常−30℃〜60℃の条件で行うことができる。 Specifically, the cyclization reaction of the compound (8) thus obtained is carried out by using, for example, an alkyl metal reagent (for example, n-butyllithium, sec-butyllithium or t-butyl) as shown in Example 5 (2). In the presence of lithium, etc.) by reacting with a reagent such as p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride or trifluoromethanesulfonyl chloride. Such a reaction can be carried out usually at a temperature of −30 ° C. to 60 ° C. using a solvent such as dichloromethane, THF, toluene and the like.
上記の反応終了後、必要に応じて、得られた反応液を減圧濃縮し、次いでシリカゲルを利用したクロマトグラフィー(例えばシリカゲル分集薄層クロマトグラフィー、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等)、蒸留、再結晶等の任意の精製操作に供してもよく、斯くして本発明の目的化合物である香気性チオフェン化合物(7)を得ることができる。
斯くして、香気性チオフェン化合物(7)は、化合物(2)を原料として効率よく合成することができ、その合成収率は、反応条件を調整することによって、30%程度またはその以上とすることができる。従って、かかる方法によれば、香気性チオフェン化合物(7)を短工程で、工業的に量産することが可能である。
After completion of the above reaction, if necessary, the obtained reaction solution is concentrated under reduced pressure, and then subjected to chromatography using silica gel (for example, silica gel collection thin layer chromatography, silica gel column chromatography, etc.), distillation, recrystallization, etc. You may use for arbitrary refinement | purification operations, Therefore The aromatic thiophene compound (7) which is the target compound of this invention can be obtained.
Thus, the aromatic thiophene compound (7) can be efficiently synthesized using the compound (2) as a raw material, and the synthesis yield is adjusted to about 30% or more by adjusting the reaction conditions. be able to. Therefore, according to this method, the aromatic thiophene compound (7) can be industrially mass-produced in a short process.
斯くして得られる香気性チオフェン化合物(7)は、化合物の種類に応じて固有の香気を有しており、香気成分物質として有用である。例えば、香気性チオフェン化合物(7)の一種である6−メチル−4,6−ジヒドロチエノ[2,3c]フランは、0.0035重量%の希釈水溶液とした場合、フルーティーな甘さ、またはグリーン香、またはコーヒー的アロマを奏する。 The aromatic thiophene compound (7) thus obtained has a unique aroma depending on the type of compound and is useful as an aroma component substance. For example, 6-methyl-4,6-dihydrothieno [2,3c] furan, which is a kind of aromatic thiophene compound (7), has a fruity sweetness, green flavor, or 0.0035% by weight diluted aqueous solution, or Play a coffee-like aroma.
このように香気性チオフェン化合物(7)は香料の成分として有用であるため、本発明は、かかる香気性チオフェン化合物(7)を香料の主成分として含む香料組成物を提供するものである。 Thus, since aromatic thiophene compound (7) is useful as a component of a fragrance | flavor, this invention provides the fragrance | flavor composition which contains this aromatic thiophene compound (7) as a main component of a fragrance | flavor.
当該香料組成物に含まれる香気性チオフェン化合物(7)の割合は、使用する香気性チオフェン化合物(7)の種類や目的によって異なるが、香料組成物100重量%中に、10−9〜10−1重量%(10−2〜106ppb)、好ましくは10-5〜10-2重量%(102〜105ppb)の割合を例示することができる。 Proportion of fragrant thiophene compounds contained in the perfume composition (7) depends on the type and purpose of fragrant thiophene compound used (7), the perfume composition 100 wt%, 10-9 - A proportion of 1 wt% (10 −2 to 10 6 ppb), preferably 10 −5 to 10 −2 wt% (10 2 to 10 5 ppb) can be exemplified.
具体的には、6−メチル−4,6−ジヒドロチエノ[2,3c]フランは、フルーティーな甘さ、グリーン香、コーヒー的アロマなどの香りを有するため、6−メチル−4,6−ジヒドロチエノ[2,3c]フランを含む香料組成物はコーヒーまたはココアの香料、またはメロンやスイカの香料として有用である。 Specifically, since 6-methyl-4,6-dihydrothieno [2,3c] furan has a fruity sweetness, a green scent, a coffee-like aroma and the like, 6-methyl-4,6-dihydrothieno [ A perfume composition comprising 2,3c] furan is useful as a perfume for coffee or cocoa, or a perfume for melon or watermelon.
さらに本発明は、かかる香料組成物を含む飲食品に関する。かかる飲食品に配合する香気性チオフェン化合物(7)の割合は、使用する香気性チオフェン化合物(7)の種類や飲食品の種類によって異なるが、飲食品組成物100重量%中に、10−12〜10−3重量%(10−5〜104ppb)、好ましくは10-8〜10-4重量%(10-1〜103ppb)の割合を例示することができる。 Furthermore, this invention relates to the food / beverage products containing this fragrance | flavor composition. The ratio of the aromatic thiophene compound (7) to be blended in such a food or drink varies depending on the type of the aromatic thiophene compound (7) used or the kind of the food or drink, but 10 −12 A ratio of ˜10 −3 wt% (10 −5 to 10 4 ppb), preferably 10 −8 to 10 −4 wt% (10 −1 to 10 3 ppb) can be exemplified.
香気性チオフェン化合物(7)を香料成分として含むことのできる飲食品としては、カフェオフラン類(3)と同様に前述のものを例示することができる。 Examples of the food and drink that can contain the fragrant thiophene compound (7) as a fragrance component include those described above in the same manner as the cafe-off run (3).
以下、本発明を、実施例を用いて具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated concretely using an Example, this invention is not limited to these at all.
実施例1 カフェオフランの合成(方法1)
下式に従って、チオフェン−3−メタノール(化合物(a))からカフェオフラン(化合物(e))を製造した。式中、THPはテトラヒドロピラニル基を意味する。
Example 1 Synthesis of Caffe Offran (Method 1)
Caffeofuran (compound (e)) was produced from thiophene-3-methanol (compound (a)) according to the following formula. In the formula, THP means a tetrahydropyranyl group.
(1)工程A:チオフェン−3−メタノールの水酸基の保護
2−(3−チエニルメチルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(b))の合成
チオフェン−3−メタノール(化合物(a))4.56g(40mmol)に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン3.36g(40mmol)、及びジクロロメタン溶液80mlを添加し、次いでピリジニウム p-トルエンスルホン酸0.25g(1mmol)を加えた。この混合液を室温で30分間攪拌した後、溶液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製して、無色の油状物質として、チオフェン−3−メタノールの水酸基が保護された、2−(3−チエニルメチルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(b),7.92g, 収率100%)を得た。2−(3−チエニルメチルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピランの物性を下記に示す。
(1) Step A: Protection of hydroxyl group of thiophene-3-methanol
Synthesis of 2- (3-thienylmethyloxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (b )) To 4.56 g (40 mmol) of thiophene-3-methanol (compound (a)), 3,4-dihydro-2H-pyran 3.36 g (40 mmol) and 80 ml of dichloromethane solution were added, followed by 0.25 g (1 mmol) of pyridinium p-toluenesulfonic acid. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and the solution was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give 2- (3-thienylmethyloxy) as a colorless oily substance in which the hydroxyl group of thiophene-3-methanol was protected. ) Tetrahydro-2H-pyran (compound (b), 7.92 g, yield 100%) was obtained. The physical properties of 2- (3-thienylmethyloxy) tetrahydro-2H-pyran are shown below.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, d ppm):7.30(dd, J=3.2, 4.8 Hz, 1H), 7.25(dd, J=3.2, 1.2 Hz, 1H), 7.09(dd, J=1.2, 4.8 Hz, 1H), 4.77(d, J=12.4 Hz, 2H), 4.70(t, J=4 Hz, 1H), 4.54(d, J=12.4 Hz, 2H), 3.91(m, 1H), 1.88-1.51(m, 6H);
13C NMR (CDCl3, 100MHz, d ppm) 139.25, 127.35, 125.74, 122.67, 97.43, 66.99, 62.02, 30.44, 25.42, 19.25;
MS(m/e) 198(M+);
IR(neat) nmax 2945, 2872, 2247, 1466, 1454, 1440, 1120, 1030, 908, 736 cm-1。
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz, d ppm): 7.30 (dd, J = 3.2, 4.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 1.88- 1.51 (m, 6H);
13 C NMR (CDCl 3 , 100MHz, d ppm) 139.25, 127.35, 125.74, 122.67, 97.43, 66.99, 62.02, 30.44, 25.42, 19.25;
MS (m / e) 198 (M + );
IR (neat) n max 2945, 2872, 2247, 1466, 1454, 1440, 1120, 1030, 908, 736 cm −1 .
(2)工程B:アシル化
1−{3−[(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)メチル]−2−チエニル}−1−エタノン(化合物(c))の合成
上記で得られた2−(3−チエニルメチルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(b))0.792 g(4 mmol)をテトラヒドロフラン(THF)溶液80 mlに溶解した。これに、アルゴン雰囲気下、−78℃冷却条件下で、n−ブチルリチウム2.5ml(1.6Mヘキサン溶液、4mmol)を滴下した。30分後、該溶液に無水酢酸0.408g(4mmol)を加えて30分間攪拌したのち、室温に戻して更に30分間攪拌を続けた。次いで、該溶液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)することにより、無色油状物質として、1−{3−[(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)メチル]−2−チエニル}−1−エタノン(化合物(c)、0.653g、収率68%)を得た。1−{3−[(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)メチル]−2−チエニル}−1−エタノンの物性を下記に示す。
(2) Step B: Acylation
Synthesis of 1- {3-[(tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) methyl] -2-thienyl} -1-ethanone (compound (c)) 2- (3 -thienylmethyloxy) tetrahydro- obtained above 0.792 g (4 mmol) of 2H-pyran (compound (b)) was dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran (THF) solution. To this, 2.5 ml of n-butyllithium (1.6 M hexane solution, 4 mmol) was added dropwise under an argon atmosphere under cooling at −78 ° C. After 30 minutes, 0.408 g (4 mmol) of acetic anhydride was added to the solution and stirred for 30 minutes, and then the temperature was returned to room temperature and stirring was continued for another 30 minutes. The solution was then washed with saturated brine, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give 1- {3-[(tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) methyl] -2 as a colorless oily substance. -Thienyl} -1-ethanone (compound (c), 0.653 g, yield 68%) was obtained. The physical properties of 1- {3-[(tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) methyl] -2-thienyl} -1-ethanone are shown below.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, d ppm): 7.47(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.34(d, J=5.2 Hz, 1H), 5.07(d, J=15.2 Hz, 2H), 4.91(d, J=15.2 Hz, 2H), 4.74(t, J=4 Hz, 1H), 3.89(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.52(s, 3H), 1.90-1.52(m, 6H);
13C NMR (CDCl3, 100MHz, d ppm) 190.68, 147.40, 129.99, 129.53, 98.52, 65.29, 62.21, 30.50, 29.17, 25.23, 22.88, 19.41;
MS(m/e) 240(M+);
IR(neat) nmax 2943, 2870, 2249, 1660 1525, 1415, 1122,1068, 910, 731 cm-1。
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz, d ppm): 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 4 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.90-1.52 (m, 6H);
13 C NMR (CDCl 3 , 100MHz, d ppm) 190.68, 147.40, 129.99, 129.53, 98.52, 65.29, 62.21, 30.50, 29.17, 25.23, 22.88, 19.41;
MS (m / e) 240 (M + );
IR (neat) n max 2943, 2870, 2249, 1660 1525, 1415, 1122,1068, 910, 731 cm −1 .
(3)工程C:脱保護
1−[3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル]−1−エタノン(化合物(d))の合成
工程Bで調製した1−{3−[(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)メチル]−2−チエニル}−1−エタノン(化合物(c)、1.44g(6mmol))をジクロロメタンに溶解し、この溶液60mlに、−25℃で攪拌下、ジメチルアルミニウムクロライドの1Mヘキサン溶液12ml(12mmol)を滴下した。滴下終了後、該溶液を室温に戻しさらに1時間攪拌を行った。次いで、該溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了し、セライトろ過を行った。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)、無色油状物質として1−[3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル]−1−エタノン(化合物(d)、0.767g、収率82%)を得た。1−[3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル]−1−エタノンの物性を下記に示す。
(3) Step C: Deprotection
1- {3-[(Tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) methyl] -2 prepared in synthesis step B of 1- [3- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-ethanone (compound (d)) -Thienyl} -1-ethanone (compound (c), 1.44 g (6 mmol)) was dissolved in dichloromethane, and 12 ml (12 mmol) of a 1M hexane solution of dimethylaluminum chloride was added dropwise to 60 ml of this solution while stirring at -25 ° C. did. After completion of the dropwise addition, the solution was returned to room temperature and further stirred for 1 hour. Subsequently, saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution was added to this solution, reaction was complete | finished, and cerite filtration was performed. The separated organic layer was washed with saturated brine, dried by adding magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 1- [3- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-ethanone (compound (d ), 0.767 g, yield 82%). The physical properties of 1- [3- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-ethanone are shown below.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, d ppm):7.49(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.13(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.74(d, J=5.6 Hz, 2H), 4.24(t, J=5.6 Hz, OH, 1H), 2.58(s, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100MHz, d ppm) 192.43, 149.98, 136.57, 130.91, 130.51, 59.98, 29.09;
MS(m/e) 156(M+);
IR(neat) nmax 3441, 2253, 1651, 1518, 1413, 1263, 1032, 908, 733 cm-1。
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz, d ppm): 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, OH, 1H), 2.58 (s, 3H);
13 C NMR (CDCl 3 , 100MHz, d ppm) 192.43, 149.98, 136.57, 130.91, 130.51, 59.98, 29.09;
MS (m / e) 156 (M + );
IR (neat) n max 3441, 2253, 1651, 1518, 1413, 1263, 1032, 908, 733 cm −1 .
(4)工程D:還元を伴う環化反応
カフェオフラン(化合物(e))の合成
上記工程Cで調製した化合物(d)(312mg(2mmol))をベンゼン溶液10mlに溶解し、次いでこれに92mg(0.1mmol)のトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロライドを加えた。該溶液を1Mpaの水素雰囲気下、100℃で24時間加熱しながら攪拌を行った。該溶液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより(ペンタン:エーテル=100:1)、無色油状物質として6−メチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン142mg(カフェオフラン、化合物(e)、収率51%)を得た。6−メチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フランを下記に示す。
(4) Step D: Cyclization reaction involving reduction
Synthesis of Caffeolane (Compound (e)) Compound (d) (312 mg (2 mmol)) prepared in Step C above was dissolved in 10 ml of benzene solution and then 92 mg (0.1 mmol) of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) Chloride was added. The solution was stirred while heating at 100 ° C. for 24 hours under a hydrogen atmosphere of 1 MPa. The residue obtained by concentrating the solution was purified by silica gel column chromatography (pentane: ether = 100: 1) to give 142 mg of 6-methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan as a colorless oil ( Café off-run, compound (e), yield 51%) was obtained. 6-Methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan is shown below.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, d ppm):6.98(t, J=1.6 Hz, 1H), 3.62(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.87(dt, J=1.6 7.2 Hz, 2H), 2.20(s, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100MHz, d ppm) 140.22, 131.61, 128.27, 122.11, 41.99, 26.70, 12.53;
MS(m/e) 140(M);
IR(neat) nmax 2982, 2916, 1631, 1577, 1433, 1265, 1103, 920, 733cm-1。
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz, d ppm): 6.98 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (dt, J = 1.6 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H);
13 C NMR (CDCl 3 , 100MHz, d ppm) 140.22, 131.61, 128.27, 122.11, 41.99, 26.70, 12.53;
MS (m / e) 140 (M);
IR (neat) n max 2982, 2916, 1631, 1577, 1433, 1265, 1103, 920, 733 cm −1 .
実施例2 カフェオフランの合成(方法2)
下式に従って、チオフェン−3−メタノール(化合物(a))からカフェオフラン(化合物(e))を製造した。
Example 2 Synthesis of Caffe Offran (Method 2)
Caffeofuran (compound (e)) was produced from thiophene-3-methanol (compound (a)) according to the following formula.
(1)工程A:チオフェン−3−メタノールの水酸基の保護
2−(3−チエニルメチルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(b))の合成
実施例1に記載する工程Aに従って、チオフェン−3−メタノール(化合物(a))から2−(3−チエニルメチルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(b))を合成した。
(1) Step A: Protection of hydroxyl group of thiophene-3-methanol
Synthesis of 2- (3-thienylmethyloxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (b)) According to Step A described in Example 1, thiophene-3-methanol (compound (a)) to 2- (3-thienyl) Methyloxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (b)) was synthesized.
(2)工程B:アシル化
1−{3−[(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)メチル]−2−チエニル}−1−エタノン(化合物(c))の合成
実施例1に記載する工程Bに従って、2−(3−チエニルメチルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(b))から1−{3−[(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)メチル]−2−チエニル}−1−エタノン(化合物(c))を合成した。
(2) Step B: Acylation
Synthesis of 1- {3-[(tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) methyl] -2-thienyl} -1-ethanone (Compound (c)) According to Step B described in Example 1, 2- (3-thienyl 1- {3-[(Tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) methyl] -2-thienyl} -1-ethanone (compound (c)) was synthesized from methyloxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (b)). .
(3)工程C’:脱保護
1−[3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル]−1−エタノン(化合物(d))の合成
上記で調製した1−{3−[(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)メチル]−2−チエニル}−1−エタノン((化合物(c)、2.4g、10mmol)をメタノールに溶解し、攪拌しながら、室温で(±)-カンファースルホン酸を加えた。15分間攪拌した後、1.38g(10mmol)の炭酸カリウムを加えて反応を終了した。反応溶液をろ過した後、ろ液を減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製することにより、無色油状物質として1−[3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル]−1−エタノン(化合物(d)、1.38g、収率88%)を得た。1−[3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル]−1−エタノンを下記に示す。
(3) Step C ′: Deprotection
Synthesis of 1- [3- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-ethanone (compound (d)) 1- {3-[(tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) methyl] -2- prepared above Thienyl} -1-ethanone ((compound (c), 2.4 g, 10 mmol) was dissolved in methanol and (±) -camphorsulfonic acid was added at room temperature while stirring.After stirring for 15 minutes, 1.38 g ( 10 mmol) of potassium carbonate was added to terminate the reaction, the reaction solution was filtered, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1). By purification, 1- [3- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-ethanone (compound (d), 1.38 g, yield 88%) was obtained as a colorless oily substance. (Hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-ethanone is shown below.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, d ppm):7.49(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.13(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.74(d, J=5.6 Hz, 2H), 4.24(t, J=5.6 Hz, OH, 1H), 2.58(s, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100MHz, d ppm) 192.43, 149.98, 136.57, 130.91, 130.51, 59.98, 29.09;
MS(m/e) 156(M+);
IR(neat) nmax 3441, 2253, 1651, 1518, 1413, 1263, 1032, 908, 733 cm-1。
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz, d ppm): 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, OH, 1H), 2.58 (s, 3H);
13 C NMR (CDCl 3 , 100MHz, d ppm) 192.43, 149.98, 136.57, 130.91, 130.51, 59.98, 29.09;
MS (m / e) 156 (M + );
IR (neat) n max 3441, 2253, 1651, 1518, 1413, 1263, 1032, 908, 733 cm −1 .
(4)工程D:環化を伴う還元反応
カフェオフラン(化合物(e))の合成
上記工程C’で調製した化合物(d)を、実施例1に記載する工程Dの方法に従って還元及び環化反応を行い、無色油状物質として6−メチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン142mg(カフェオフラン、化合物(e)、収率51%)を得た。6−メチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(カフェオフラン)の物性を下記に示す。
(4) Step D: Reduction reaction with cyclization
Synthesis of Caffeolane (Compound (e)) The compound (d) prepared in Step C ′ above was subjected to reduction and cyclization reaction according to the method of Step D described in Example 1 to give 6-methyl- 142 mg of 2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (cafe off run, compound (e), yield 51%) was obtained. The physical properties of 6-methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (cafe off run) are shown below.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, d ppm):6.98(t, J=1.6 Hz, 1H), 3.62(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.87(dt, J=1.6 7.2 Hz, 2H), 2.20(s, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100MHz, d ppm) 140.22, 131.61, 128.27, 122.11, 41.99, 26.70, 12.53;
MS(m/e) 140(M);
IR(neat) nmax 2982, 2916, 1631, 1577, 1433, 1265, 1103, 920, 733cm-1。
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz, d ppm): 6.98 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (dt, J = 1.6 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H);
13 C NMR (CDCl 3 , 100MHz, d ppm) 140.22, 131.61, 128.27, 122.11, 41.99, 26.70, 12.53;
MS (m / e) 140 (M);
IR (neat) n max 2982, 2916, 1631, 1577, 1433, 1265, 1103, 920, 733 cm −1 .
実施例3 6−エチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フランの合成
下式に従って、チオフェン−3−メタノール(化合物(a))から6−エチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(h))を製造した。
Example 3 Synthesis of 6-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan According to the following formula, thiophene-3-methanol (compound (a)) to 6-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] Furan (compound (h)) was prepared.
(1)工程A:チオフェン−3−メタノールの水酸基の保護
2−(3−チエニルメチルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(b))の合成
実施例1の工程Aに従って、チオフェン−3−メタノール(化合物(a))4.56g(40mmol)から2−(3−チエニルメチルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(b))を製造した。
(1) Step A: Protection of hydroxyl group of thiophene-3-methanol
Synthesis of 2- (3-thienylmethyloxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (b)) According to step A of Example 1, thiophene-3-methanol (compound (a)) from 4.56 g (40 mmol) to 2- ( 3-Thienylmethyloxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (b)) was prepared.
(2)工程B:アシル化
1−{3−[(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)メチル]−2−チエニル}−1−プロパノン(化合物(f))の合成
上記で調製した2−(3−チエニルメチルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(b))0.792 g(4 mmol)を用いて、実施例2の工程Bに従って、1−{3−[(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)メチル]−2−チエニル}−1−プロパノン(化合物(f)、0.686g、収率65%)を得た。1−{3−[(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)メチル]−2−チエニル}−1−プロパノンの物性を下記に示す。
(2) Step B: Acylation
Synthesis of 1- {3-[(tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) methyl] -2-thienyl} -1-propanone (compound (f)) 2- (3 -thienylmethyloxy) tetrahydro-2H prepared above 1- {3-[(Tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) methyl] -2-thienyl} -1 according to Step B of Example 2 using 0.792 g (4 mmol) of pyran (compound (b)) -Propanone (compound (f), 0.686 g, yield 65%) was obtained. The physical properties of 1- {3-[(tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) methyl] -2-thienyl} -1-propanone are shown below.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, d ppm): 7.45(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.36(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.10(d, J=14.8 Hz, 2H), 4.95(d, J=15.2 Hz, 2H), 4.74(t, J=4 Hz, 1H), 3.92(m, 1H), 3.537(m, 1H), 2.89(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.91-1.53(m, 6H), 1.21(t, J=7.2 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100MHz, d ppm) 193.91, 147.41, 129.46, 129.29, 121.71, 98.51, 65.46, 62.22, 34.62, 30.48, 25.37, 19.42, 8.28;
MS(m/e) 254(M+);
IR(neat) nmax 2943, 2874, 2251, 1662, 1525, 1417, 1203, 1122, 1068, 1035, 910, 733 cm-1。
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz, d ppm): 7.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.537 (m, 1H), 2.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 -1.53 (m, 6H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13 C NMR (CDCl 3 , 100MHz, d ppm) 193.91, 147.41, 129.46, 129.29, 121.71, 98.51, 65.46, 62.22, 34.62, 30.48, 25.37, 19.42, 8.28;
MS (m / e) 254 (M + );
IR (neat) n max 2943, 2874, 2251, 1662, 1525, 1417, 1203, 1122, 1068, 1035, 910, 733 cm −1 .
(3)工程C:脱保護
1−[3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル]−1−プロパノン(化合物(g))の合成
工程Bで調製した1−{3−[(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)メチル]−2−チエニル}−1−プロパノン(化合物(f)、1.44g(6mmol))を、ジクロロメタンに溶解し、この溶液60mlに、−25℃で攪拌下、ジメチルアルミニウムクロライドの1Mヘキサン溶液12ml(12mmol)を滴下した。滴下終了後、該溶液を室温に戻しさらに1時間攪拌を行った。次いで、該溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了し、セライトろ過を行った。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)、無色油状物質として1−[3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル]−1−プロパノン(化合物(g)、0.595g、収率88%)を得た。この物性を下記に示す。
(3) Step C: Deprotection
1- {3-[(Tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) methyl] -2 prepared in synthesis step B of 1- [3- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-propanone (compound (g)) -Thienyl} -1-propanone (compound (f), 1.44 g (6 mmol)) was dissolved in dichloromethane, and 60 ml of this solution was stirred at -25 ° C with 12 ml (12 mmol) of 1M hexane solution of dimethylaluminum chloride. It was dripped. After completion of the dropwise addition, the solution was returned to room temperature and further stirred for 1 hour. Subsequently, saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution was added to this solution, reaction was complete | finished, and cerite filtration was performed. The separated organic layer was washed with saturated brine, dried by adding magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 1- [3- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-propanone (compound (g ), 0.595 g, yield 88%). The physical properties are shown below.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, d ppm) 7.45(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.10(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.72(d, J=7.6 Hz, 2H), 4.26(t, J=7.6 Hz, OH, 1H), 2.92(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.21(t, J=7.2 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100MHz, d ppm) 195.40, 149.80, 137.25, 130.55, 130.39, 60.01, 34.71, 8.43;
MS(m/e) 170(M+);
IR(neat) nmax 3410, 2254, 1653, 1518, 1413, 1217, 1028, 908, 734 cm-1。
1 H NMR (CDCl 3 , 400MHz, d ppm) 7.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.26 ( t, J = 7.6 Hz, OH, 1H), 2.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
13 C NMR (CDCl 3 , 100MHz, d ppm) 195.40, 149.80, 137.25, 130.55, 130.39, 60.01, 34.71, 8.43;
MS (m / e) 170 (M + );
IR (neat) n max 3410, 2254, 1653, 1518, 1413, 1217, 1028, 908, 734 cm −1 .
(4)工程D:環化を伴う還元反応
6−エチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(h))の合成
上記工程Cで調製した化合物(g)を、実施例1に記載する工程Dの方法に従って還元及び環化反応を行い、無色油状物質として6−エチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(h)、収率54%)を得た。この物性を下記に示す。
(4) Step D: Reduction reaction with cyclization
Synthesis of 6-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (Compound (h)) The compound (g) prepared in Step C above was reduced and cyclized according to the method of Step D described in Example 1. Reaction was performed to obtain 6-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (h), yield 54%) as a colorless oily substance. The physical properties are shown below.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, d ppm) 6.980(t, J=1.6 Hz, 1H), 3.61(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.86(dt, J=1.6 7.2 Hz, 2H), 2.58(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.22(t, J=7.6 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100MHz, d ppm) 145.30, 131.44, 126.56, 120.98, 41.76, 25.26, 20.17, 11.40;
MS(m/e) 154(M+);
IR(neat) nmax 2972, 2935, 2849, 1627, 1573, 1460, 1265, 1109, 949, 754 cm-1。
1 H NMR (CDCl 3 , 400MHz, d ppm) 6.980 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (dt, J = 1.6 7.2 Hz, 2H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
13 C NMR (CDCl 3 , 100MHz, d ppm) 145.30, 131.44, 126.56, 120.98, 41.76, 25.26, 20.17, 11.40;
MS (m / e) 154 (M + );
IR (neat) n max 2972, 2935, 2849, 1627, 1573, 1460, 1265, 1109, 949, 754 cm −1 .
実施例4 4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フランの合成
下式に従って、1-[3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル]−1−エタノン〔2−アセチル−チオフェン−3−メタノール(化合物(d))〕から4,6ジメチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(k))を製造した。なお、1-[3−(ヒドロキシメチル)ー2−チエニル]−1−エタノン(化合物(d))は、実施例1(3)または実施例2(3)で調製することができる。
Example 4 Synthesis of 4,6-dimethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan 1- [3- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-ethanone [2-acetyl-thiophene] 4,6-Dimethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (k)) was prepared from -3-methanol (compound (d)). In addition, 1- [3- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-ethanone (compound (d)) can be prepared in Example 1 (3) or Example 2 (3).
(1)2−アセチル−3−チオフェンカルボアルデヒド(化合物(i))の合成
1.106g(7mmol)の1-[3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル]−1−エタノン〔2−アセチル−チオフェン−3−メタノール(化合物(d))〕を含むジクロロメタン溶液100mlに酸化マグネシウム(IV)69.5gを加えて20分間室温で激しく攪拌を行った。該溶液をろ過して得たろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行うことによって(ペンタン:エーテル=2:1)、淡黄色の油状物質として2−アセチル−3−チオフェンカルボアルデヒド1.066g(化合物(i)、収率99%)を得た。この化合物の物性を下記に示す。
(1) Synthesis of 2-acetyl-3-thiophenecarbaldehyde (compound (i))
Magnesium oxide (100 ml) was added to 100 ml of a dichloromethane solution containing 1.106 g (7 mmol) of 1- [3- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-ethanone [2-acetyl-thiophene-3-methanol (compound (d))]. IV) 69.5 g was added and stirred vigorously for 20 minutes at room temperature. The filtrate obtained by filtering the solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (pentane: ether = 2: 1) to give 1.066 g of 2-acetyl-3-thiophenecarbaldehyde (compound (i), yield 99) as a pale yellow oily substance. %). The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, d ppm);10.56(s, 1H), 7.64(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.46(d, J=5.2 Hz, 1H), 2.65(s, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100MHz, d ppm) 187.20, 184.60, 129.60, 129.54, 128.54, 124.20, 29.69;
MS(m/e) 154(M+);
IR(neat) nmax 3099, 3086, 1672, 1514, 1423, 1242, 1014, 839, 756 cm-1。
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz, d ppm); 10.56 (s, 1H), 7.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H) ;
13 C NMR (CDCl 3 , 100MHz, d ppm) 187.20, 184.60, 129.60, 129.54, 128.54, 124.20, 29.69;
MS (m / e) 154 (M + );
IR (neat) n max 3099, 3086, 1672, 1514, 1423, 1242, 1014, 839, 756 cm −1 .
(2)1−[3−(1−ヒドロキシエチル)−2−チエニル]−1−エタノン(化合物(j))の合成
上記で得られた2−アセチル−3−チオフェンカルボアルデヒド(化合物(i))0.462g(3mmol)を含むTHF溶液30mlに、−78℃に冷却下、メチルマグネシウムブロマイドの1MTHF溶液3ml(3mmol)を滴下した。該溶液を室温に戻し更に30分間攪拌した。30mlのエーテルを加えた後、該溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)0.286gの1−[3−(1−ヒドロキシエチル)−2−チエニル]−1−エタノン(化合物(j)、収率56%)を無色油状物質として得た。この化合物の物性を下記に示す。
(2) Synthesis of 1- [3- (1-hydroxyethyl) -2-thienyl] -1-ethanone (Compound (j)) 2-Acetyl-3-thiophenecarbaldehyde (Compound (i)) obtained above ) 3 ml (3 mmol) of a 1MTHF solution of methylmagnesium bromide was added dropwise to 30 ml of a THF solution containing 0.462 g (3 mmol) while cooling to -78 ° C. The solution was returned to room temperature and stirred for an additional 30 minutes. After adding 30 ml of ether, the solution was washed successively with saturated aqueous ammonium chloride and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to 0.286 g of 1- [3- (1-hydroxyethyl) -2-thienyl] -1-ethanone (compound ( j), yield 56%) was obtained as a colorless oil. The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, d ppm);7.49(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.18(d, J=5.2 Hz, 1H), 5.15(m, J=6.4 Hz, 1H), 4.65(d, J=6.4 Hz, OH, 1H), 2.59(s, 3H), 1.52(d, J=6.4 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100MHz, d ppm) 192.51, 154.51, 136.64, 130.90, 129.06, 65.25, 29.40, 22.38;
MS(m/e) 170(M+);
IR(neat) nmax 3427, 2982, 2251, 1649, 1514, 1410, 1244, 1113, 910, 734 cm-1。
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz, d ppm); 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.15 (m, J = 6.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.4 Hz, OH, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
13 C NMR (CDCl 3 , 100MHz, d ppm) 192.51, 154.51, 136.64, 130.90, 129.06, 65.25, 29.40, 22.38;
MS (m / e) 170 (M + );
IR (neat) n max 3427, 2982, 2251, 1649, 1514, 1410, 1244, 1113, 910, 734 cm −1 .
(3)環化を伴う還元反応
4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(k))の合成
上記(2)で調製した1−[3−(1−ヒドロキシエチル)−2−チエニル]−1−エタノン(化合物(j))を、実施例1に記載する工程Dの方法に従って還元及び環化反応を行い、無色油状物質として4,6−ジメチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(k)、収率58%)を得た。この化合物の物性を下記に示す;
1H NMR (CDCl3, 400MHz, d ppm) 3.58(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.76(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.15(s, 6H);
13C NMR (CDCl3, 100MHz, d ppm) 140.53, 138.16, 126.64, 117.47, 42.05, 25.51, 12.71, 12.61;
MS(m/e) 154(M+);
IR(neat) nmax 2918, 2878, 2247, 1660, 1558, 1435, 1217, 1113, 1074, 908, 733 cm-1。
(3) Reduction reaction with cyclization
Synthesis of 4,6-dimethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (k)) 1- [3- (1-hydroxyethyl) -2-thienyl] -1 prepared in (2) above -Ethanone (compound (j)) is reduced and cyclized according to the method of Step D described in Example 1 to give 4,6-dimethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan as a colorless oil. (Compound (k), yield 58%) was obtained. The physical properties of this compound are shown below:
1 H NMR (CDCl 3 , 400MHz, d ppm) 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H);
13 C NMR (CDCl 3 , 100MHz, d ppm) 140.53, 138.16, 126.64, 117.47, 42.05, 25.51, 12.71, 12.61;
MS (m / e) 154 (M + );
IR (neat) n max 2918, 2878, 2247, 1660, 1558, 1435, 1217, 1113, 1074, 908, 733 cm −1 .
実施例5 (A)6−メチル−4,6−ジヒドロチエノ[2,3c]フランの合成
下記式に従って6−メチル−4,6−ジヒドロチエノ[2,3c]フランを合成した。
Example 5 (A) Synthesis of 6-methyl-4,6-dihydrothieno [2,3c] furan According to the following formula, 6-methyl-4,6-dihydrothieno [2,3c] furan was synthesized.
(1)還元反応
1-[3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル]−1−エタノン〔2−アセチル−チオフェン−3−メタノール(化合物(d))〕0.624g(4mmol)のTHF溶液20ml中に水素化リチウムアルミニム0.152g(4mmol)を0℃攪拌下に滴下した。更に10分間攪拌後当該溶液に酢酸エチルを滴下して反応を終了した後、セライトろ過を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)、1−{3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル}−1−エタノール0.62g(化合物(l)、収率98%)を無色油状物として得た。この化合物の物性を下記に示す。
(1) Reduction reaction 1- [3- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-ethanone [2-acetyl-thiophene-3-methanol (compound (d))] in 20 ml of THF solution of 0.624 g (4 mmol) To the solution, 0.152 g (4 mmol) of lithium aluminum hydride was added dropwise with stirring at 0 ° C. After further stirring for 10 minutes, ethyl acetate was added dropwise to the solution to terminate the reaction, followed by celite filtration. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. By purifying the obtained residue by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1), 0.62 g of 1- {3- (hydroxymethyl) -2-thienyl} -1-ethanol (compound (l), Yield 98%) was obtained as a colorless oil. The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δppm) 7.15(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.96(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.20(q, J=6.4 Hz, 1H), 4.67(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.61(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.34(w, OH, 1H), 2.88(w, OH, 1H), 1.61(d, J=6.4 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100MHz, δppm) 145.80, 132.23, 128.83, 122.96, 63.48, 57.68, 24.06;
MS(m/e) 158(M+);
IR(neat) nmax 3339, 2974, 1437, 1068, 995, 910, 734 cm-1。
1 H NMR (CDCl 3 , 400MHz, δppm) 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (w, OH, 1H), 2.88 (w, OH, 1H), 1.61 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ;
13 C NMR (CDCl 3 , 100MHz, δppm) 145.80, 132.23, 128.83, 122.96, 63.48, 57.68, 24.06;
MS (m / e) 158 (M + );
IR (neat) n max 3339, 2974, 1437, 1068, 995, 910, 734 cm −1 .
(2)環化反応
0.316gの1−{3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル}−1−エタノール(化合物(l),2mmol)を含むTHF溶液20ml中に、アルゴン気流下、0℃でn-ブチルリチウム1.25ml(1.6M in hexane, 2mmol)を滴下した。5分後、該溶液に0.38gのp-トルエンスルホニルクロライド(2mmol)を加えたのち、室温に戻して1時間攪拌した。該溶液を再び0℃に冷却してn-ブチルリチウム1.25ml(1.6M in hexane, 2mmol)を滴下した。滴下後、溶液を室温で18時間攪拌した。該溶液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより(ペンタン:エーテル=100:1)、0.089gの6−メチル−4,6−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(m),収率32%)を無色油状物として得た。この化合物の物性を下記に示す。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δppm) 7.28(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.78(d, J=5.2 Hz, 1H), 5.40(m, J=4, 2.8, 6 Hz, 1H), 5.02(dd, J=4, 7.2 Hz, 1H), 4.92(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 1.50(d, J=6 Hz, 3H);
13C NMR (CDCl3, 100MHz, δppm) 143.28, 142.96, 129.68, 119.18, 77.77, 70.01, 22.91;
MS(m/e) 140(M+);
IR(neat) nmax 2976, 2864, 2247, 1655, 1446, 1342, 1224, 1095, 1059, 976, 910, 839, 731cm-1。
(2) Cyclization reaction
1.25 ml of n-butyllithium at 0 ° C. in 20 ml of THF solution containing 0.316 g of 1- {3- (hydroxymethyl) -2-thienyl} -1-ethanol (compound (l), 2 mmol) (1.6 M in hexane, 2 mmol) was added dropwise. After 5 minutes, 0.38 g of p-toluenesulfonyl chloride (2 mmol) was added to the solution, and then returned to room temperature and stirred for 1 hour. The solution was cooled again to 0 ° C., and 1.25 ml (1.6 M in hexane, 2 mmol) of n-butyllithium was added dropwise. After the addition, the solution was stirred at room temperature for 18 hours. The solution was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. By purifying the obtained residue by silica gel column chromatography (pentane: ether = 100: 1), 0.089 g of 6-methyl-4,6-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (m), yield) 32%) was obtained as a colorless oil. The physical properties of this compound are shown below.
1 H NMR (CDCl 3 , 400MHz, δppm) 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.40 (m, J = 4, 2.8, 6 Hz, 1H) , 5.02 (dd, J = 4, 7.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 2.8, 7.2 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6 Hz, 3H);
13 C NMR (CDCl 3 , 100MHz, δppm) 143.28, 142.96, 129.68, 119.18, 77.77, 70.01, 22.91;
MS (m / e) 140 (M + );
IR (neat) n max 2976, 2864, 2247, 1655, 1446, 1342, 1224, 1095, 1059, 976, 910, 839, 731 cm −1 .
(B)6−エチル−4,6−ジヒドロチエノ[2,3c]フランの合成
出発原料として1-[3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル]−1−エタノン〔2−アセチル−チオフェン−3−メタノール(化合物(d))〕に代えて、実施例3(3)で得られる1-[3−(ヒドロキシメチル)−2−チエニル]−1−プロパノン(化合物(g))を用いて、上記方法に従って(1)還元反応及び(2)環化反応を行うことによって、下記式に示すように、6−エチル−4,6−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(o))を調製することができる。
(B) Synthesis of 6-ethyl-4,6-dihydrothieno [2,3c] furan 1- [3- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-ethanone [2-acetyl-thiophene-3- Instead of methanol (compound (d))], 1- [3- (hydroxymethyl) -2-thienyl] -1-propanone (compound (g)) obtained in Example 3 (3) was used. According to the method, 6-ethyl-4,6-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (o)) is prepared by performing (1) reduction reaction and (2) cyclization reaction as shown in the following formula. be able to.
実施例6 4−メチル−6−エチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フランの合成
下式に従って、チオフェン−3−カルボアルデヒド(化合物(A))から4−メチル−6−エチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(E))を製造した。式中、THPはテトラドロピラニル基を意味する。
Example 6 Synthesis of 4-methyl-6-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan From thiophene-3-carbaldehyde (compound (A)) to 4-methyl-6-ethyl-2 according to the following formula , 3-Dihydrothieno [2,3c] furan (compound (E)) was prepared. In the formula, THP means a tetradropyranyl group.
(1)工程0:グリニァール反応
3−(1−ヒドロキシエチル)チオフェン(化合物(B))の合成
5.0g(44.58mmol)のチオフェン−3−カルボアルデヒド(化合物(A))を含むTHF溶液150mlに0℃に冷却下、メチルマグネシウムブロマイドの3MTHF溶液16.35ml(49.04mmol)を滴下した。該溶液を室温に戻し更に2時間攪拌した。30mlのジエチルエーテルを加えた後、該溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行うことによって(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)、無色油状物質として3−(1−ヒドロキシエチル)チオフェン5.30g(化合物(B)、収率99%)を得た。この化合物の物性を下記に示す。
(1) Step 0: Grignard reaction
Synthesis of 3- (1-hydroxyethyl) thiophene (compound (B))
To 150 ml of a THF solution containing 5.0 g (44.58 mmol) of thiophene-3-carbaldehyde (compound (A)), 16.35 ml (49.04 mmol) of a 3MTHF solution of methylmagnesium bromide was added dropwise while cooling to 0 ° C. The solution was returned to room temperature and stirred for another 2 hours. After adding 30 ml of diethyl ether, the solution was washed successively with saturated aqueous ammonium chloride and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 3.30 g of 3- (1-hydroxyethyl) thiophene as a colorless oil (compound (B), yield 99% ) The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.29(dd, J=4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.18(d, J=2.8 Hz, 1H),7.09(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.95(q, J=6.2 Hz, 1H), 1.96(brd, 1H), 1.51(d, J=6.2 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 147.41, 126.24, 125.74, 120.26, 66.62, 24.55。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.29 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.95 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 1.96 (brd, 1H), 1.51 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150MHz, d ppm) 147.41, 126.24, 125.74, 120.26, 66.62, 24.55.
(2)工程A:3−(1−ヒドロキシエチル)チオフェンの水酸基の保護
2−(3−チエニルエチル−1−オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(C))の合成
上記で得られた3−(1−ヒドロキシエチル)チオフェン(化合物(B))6.3g(49.15mmol)に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン50ml、p-トルエンスルホン酸0.3g(1.2mmol)を加えた。この混合液を室温で30分間攪拌した後、100mlのジエチルエーテルを加えた後、該溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。溶液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)で精製して、無色の油状物質として、3−(1−ヒドロキシエチル)チオフェンの水酸基が保護された、2−(3−チエニルエチル−1−オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(C),9.5g, 収率91%)を得た。2−(3−チエニルエチル−1−オキシ)テトラヒドロ−2H−ピランの物性を下記に示す。
(2) Step A: Protection of hydroxyl group of 3- (1-hydroxyethyl) thiophene
Synthesis of 2- (3-thienylethyl-1-oxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (C )) 6.3 g (49.15 mmol) of 3- (1-hydroxyethyl) thiophene (compound (B)) obtained above ) Was added 3,4-dihydro-2H-pyran 50 ml and p-toluenesulfonic acid 0.3 g (1.2 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, 100 ml of diethyl ether was added, the solution was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was removed under reduced pressure. Was distilled off. The solution was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 30: 1) to give 3- (1-hydroxyethyl) thiophene hydroxyl group as a colorless oily substance. -Thienylethyl-1-oxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (C), 9.5 g, yield 91%) was obtained. The physical properties of 2- (3-thienylethyl-1-oxy) tetrahydro-2H-pyran are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.27(dd, J=4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.14(d, J=2.8 Hz, 1H),7.05(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.95(q, J=6.9 Hz, 1H), 4.44(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.48(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.49(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.56-1.44(m, 4H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 144.88, 126.02, 125.99, 121.58, 96.09, 69.27, 62.75, 30.89, 25.60, 23.57, 19.89;
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.25(dd, J=4.9, 2.8 Hz, 1H), 7.21(d, J=2.8 Hz, 1H),7.11(d, J=2.8 Hz, 1H), 4.92(q, J=6.9 Hz, 1H), 4.85(t, J=3.4 Hz, 1H), 3.78(m, 1H), 3.44(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.63(m, 1H), 1.56-1.44(m, 3H), 1.46 (d, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 145.65, 126.46, 125.51, 120.49, 96.09, 69.36, 62.25, 30.99, 25.60, 20.92, 19.47。
1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.27 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.95 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.49 ( d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.56-1.44 (m, 4H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150MHz, d ppm) 144.88, 126.02, 125.99, 121.58, 96.09, 69.27, 62.75, 30.89, 25.60, 23.57 , 19.89;
1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.25 (dd, J = 4.9, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 4.92 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 3H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 145.65, 126.46, 125.51, 120.49 , 96.09, 69.36, 62.25, 30.99, 25.60, 20.92, 19.47.
(3)工程B:アシル化
1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)エチル]−2−チエニル}−1−プロパノン(化合物(D))の合成
工程Aで得られた2−(3−チエニルエチル−1−オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(C))4.0 g(18.84 mmol)をテトラヒドロフラン(THF)溶液300 mlに溶解した。これに、アルゴン雰囲気下、−78℃冷却条件下で、sec−ブチルリチウム17.28ml(1.2Mヘキサン溶液、20.73mmol)を滴下した。一時間後、該溶液にプロピオン酸無水物3.06g(23.55mmol)を加えて30分間攪拌したのち、室温に戻して更に1時間攪拌を続けた。次いで、該溶液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン:酢酸エチル=50:1)することにより、無色油状物質として、1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)エチル]−2−チエニル}−1−プロパノン(化合物(D)、2.1g、収率43%)を得た。1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)エチル]−2−チエニル}−1−プロパノンの物性を下記に示す。
(3) Step B: acylation
1- {3- [1- (Tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) ethyl] -2-thienyl} -1-propanone (compound (D)) 2- (3-thienylethyl- 4.0 g (18.84 mmol) of 1-oxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (C)) was dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran (THF) solution. To this, 17.28 ml of sec-butyllithium (1.2 M hexane solution, 20.73 mmol) was added dropwise under an argon atmosphere under cooling at −78 ° C. One hour later, 3.06 g (23.55 mmol) of propionic anhydride was added to the solution and stirred for 30 minutes, and then returned to room temperature and further stirred for 1 hour. The solution was then washed with saturated brine, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 50: 1) to give 1- {3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) ethyl] as a colorless oily substance. -2-thienyl} -1-propanone (compound (D), 2.1 g, yield 43%) was obtained. The physical properties of 1- {3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) ethyl] -2-thienyl} -1-propanone are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.40(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.25(d, J=6.2 Hz, 1H), 5.69(q, J=6.9 Hz, 1H), 4.40(dd, J=4.7, 2.8 Hz, 1H), 3.91(m, 1H), 3.46(m, 1H), 2.87(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.87-1.42(m, 6H), 1.45(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.18(t, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 193.94, 153.11, 135.31, 129.78, 128.40, 96.81, 69.42, 62.62, 30.91, 25.53, 22.94, 19.77, 14.28, 8.39;
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.38(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.25(d, J=6.2 Hz, 1H), 5.60(q, J=6.2 Hz, 1H), 4.75(dd, J=4.7, 2.8 Hz, 1H), 3.63(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.87(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.87-1.42(m, 6H), 1.39(d, J=6.2 Hz, 3H), 1.24(t, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 194.01, 153.59, 133.40, 129.42, 129.10, 97.83, 70.55, 62.87, 31.17, 25.46, 21.96, 19.98, 14.21, 8.44。
1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.69 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 4.7, 2.8 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87-1.42 (m, 6H), 1.45 ( d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 193.94, 153.11, 135.31, 129.78, 128.40, 96.81, 69.42, 62.62, 30.91, 25.53, 22.94, 19.77, 14.28, 8.39;
1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.60 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 4.7, 2.8 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87-1.42 (m, 6H), 1.39 ( d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 194.01, 153.59, 133.40, 129.42, 129.10, 97.83, 70.55, 62.87, 31.17, 25.46, 21.96, 19.98, 14.21, 8.44.
(4)工程C:脱保護
1−[3−(1−ヒドロキシエチル)−2−チエニル]−1−プロパノン(化合物(E))の合成
工程Bで調製した1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)エチル]−2−チエニル}−1−プロパノン(化合物(D)、2.1g(7.83mmol))をメタノールに溶解し、この溶液150mlに、攪拌しながら、室温で(±)-カンファースルホン酸を加えた。15分間攪拌した後、1.08g(7.83mmol)の炭酸ナトリウムを加えて反応を終了した。反応溶液をろ過した後、ろ液を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、無色油状物質として1−[3−(1−ヒドロキシエチル)−2−チエニル]−1−プロパノン(化合物(E)、1.27g、収率88%)を得た。1−[3−(1−ヒドロキシエチル)−2−チエニル]−1−プロパノンの物性を下記に示す。
(4) Process C: Deprotection
1- {3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) prepared in synthesis step B of 1- [3- (1-hydroxyethyl) -2-thienyl] -1-propanone (compound (E) ) Ethyl] -2-thienyl} -1-propanone (compound (D), 2.1 g (7.83 mmol)) was dissolved in methanol, and (±) -camphorsulfonic acid was added to 150 ml of this solution at room temperature while stirring. It was. After stirring for 15 minutes, 1.08 g (7.83 mmol) of sodium carbonate was added to terminate the reaction. After the reaction solution was filtered, the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) to give 1- [3 as a colorless oily substance. -(1-Hydroxyethyl) -2-thienyl] -1-propanone (compound (E), 1.27 g, yield 88%) was obtained. The physical properties of 1- [3- (1-hydroxyethyl) -2-thienyl] -1-propanone are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm);7.49(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.19(d, J=5.5 Hz, 1H), 5.14(m, 1H), 2.82(q, J=6.9 Hz, 2H), 1.53(d, J=6.2 Hz, 3H), 1.24(t, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 193.61, 154.21, 134.60, 130.16, 129.16, 65.21, 30.40, 22.30, 21.18。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm); 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 2.82 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 193.61, 154.21, 134.60, 130.16, 129.16, 65.21, 30.40, 22.30, 21.18.
(5)工程D:環化を伴う還元反応
4−メチル−6−エチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(F))の合成
上記工程Cで調製した化合物(E)(1.27g(6.90mmol))をトルエン溶液20mlに溶解し、次いでこれに92mg(0.16mmol)のトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロライドを加えた。該溶液を1Mpaの水素雰囲気下、100℃で24時間加熱しながら攪拌を行った。該溶液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより(ペンタン:ジエチルエーテル=100:1)、無色油状物質として4−メチル−6−エチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン670mg(化合物(F)、収率58%)を得た。4−メチル−6−エチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フランの物性を下記に示す。
(5) Step D: Reduction reaction with cyclization
Synthesis of 4-methyl-6-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (Compound (F)) Compound (E) (1.27 g (6.90 mmol)) prepared in the above Step C was added to 20 ml of a toluene solution. Dissolved and then 92 mg (0.16 mmol) of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride was added thereto. The solution was stirred while heating at 100 ° C. for 24 hours under a hydrogen atmosphere of 1 MPa. The residue obtained by concentrating the solution was purified by silica gel column chromatography (pentane: diethyl ether = 100: 1) to give 4-methyl-6-ethyl-2,3-dihydrothieno [2, as a colorless oily substance. 3c] furan 670 mg (compound (F), yield 58%) was obtained. The physical properties of 4-methyl-6-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):3.57(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.74(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.53(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.15(s, 3H), 1.19(t, J=7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 143.56, 140.48, 126.81, 120.92, 42.04, 25.23, 20.96, 12.75, 12.01。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 3.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 143.56, 140.48, 126.81, 120.92, 42.04, 25.23, 20.96, 12.75, 12.01.
実施例7 4−メチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フランの合成
下記式に従って4−メチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フランを合成した。
Example 7 Synthesis of 4-methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan 4-Methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan was synthesized according to the following formula.
(1)工程F:ヒドロキシメチル化
1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)エチル]−2−チエニル}−1−メタノール(化合物(G))の合成
2−(3−チエニルエチル−1−オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン500mg(2.36mmol)のTHF溶液40mlに対し、−78℃攪拌下でsec-ブチルリチウム2.93ml(1.2Mヘキサン溶液、3.52mmol) を滴下した。一時間後、該溶液にパラホルムアルデヒド225mg(7.04mmol)を加えて30分間攪拌したのち、室温に戻して更に1時間攪拌を続けた。次いで、該溶液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)することにより、無色油状物質として、1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)エチル]−2−チエニル}−1−メタノール301mg(収率53%、化合物(G))を得た。1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)エチル]−2−チエニル}−1−メタノールの物性を下記に示す。
(1) Process F: Hydroxymethylation
Synthesis of 1- {3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) ethyl] -2-thienyl} -1-methanol (compound (G)) 2- (3-thienylethyl-1-oxy) tetrahydro- To 40 ml of THF solution of 2H-pyran 500 mg (2.36 mmol), 2.93 ml of sec-butyllithium (1.2 M hexane solution, 3.52 mmol) was added dropwise with stirring at -78 ° C. One hour later, 225 mg (7.04 mmol) of paraformaldehyde was added to the solution and stirred for 30 minutes, and then the temperature was returned to room temperature and stirring was continued for another hour. The solution was then washed with saturated brine, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give 1- {3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) ethyl] as a colorless oily substance. 2-Thienyl} -1-methanol (301 mg, yield 53%, compound (G)) was obtained. The physical properties of 1- {3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) ethyl] -2-thienyl} -1-methanol are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.20(d, J=4.8Hz, 1H), 7.00(d, J=4.8Hz, 1H), 4.93(q, J=6.9 Hz, 1H), 4.76(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.75(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.44(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.48(m, 1H),1.83-1.49(m, 6H), 1.46(d, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 155.28, 129.69, 125.28, 123.68, 97.33, 64.43, 62.82, 62.39, 30.83, 25.79, 23.67, 19.41
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.22(d, J=4.8Hz, 1H), 6.99(d, J=4.8Hz, 1H), 4.95(q, J=6.9 Hz, 1H), 4.79(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.81(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.43(m, 1H),1.83-1.49(m, 6H), 1.40(d, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 155.01, 129.99, 124.96, 123.03, 98.01, 64.68, 62.79, 62.55, 30.32, 25.50, 23.63, 19.87。
1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 1.83-1.49 (m, 6H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 155.28, 129.69, 125.28, 123.68, 97.33, 64.43, 62.82, 62.39, 30.83, 25.79, 23.67, 19.41
1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 1.83-1.49 (m, 6H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150MHz, d ppm) 155.01, 129.99, 124.96, 123.03, 98.01, 64.68, 62.79, 62.55, 30.32, 25.50, 23.63, 19.87 .
(2)工程G:アセチル化
3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)エチル]−2−テニル アセテート(化合物(H))の合成
工程Fで調製した1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)エチル]−2−チエニル}−1−メタノール500mg(2.06mmol)のピリジン6.0mlに対し、無水酢酸263mg(2.58mmol)を加えた。室温で2時間攪拌後、ジエチルエーテル20mlを加え、さらに当該溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)、3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)エチル]−2−テニル アセテート0.62g(化合物(H)、収率98%)を無色油状物として得た。この化合物の物性を下記に示す。
(2) Process G: Acetylation
1- {3- [1- (Tetrahydro-2H-2 -pyranyloxy) ethyl] -2-tenyl acetate (compound (H)) 1- {3- [1- (tetrahydro-2H-2 -pyranyloxy) ethyl] prepared in Synthesis Step F of 3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) ethyl] ) Ethyl] -2-thienyl} -1-methanol (263 mg, 2.58 mmol) was added to 500 mg (2.06 mmol) of pyridine in 6.0 ml. After stirring at room temperature for 2 hours, 20 ml of diethyl ether was added, and a saturated aqueous potassium hydrogen sulfate solution was further added to the solution. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give 0.62 g of 3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) ethyl] -2-thenyl acetate (compound ( H), yield 98%) was obtained as a colorless oil. The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.21(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01(d, J=4.8Hz, 1H), 5.34(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.23(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.95(q, J=6.9 Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.87(s, 3H), 1.83-1.49(m, 6H), 1.46(d, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 174.56, 143.41, 128.67, 123.29, 122.52, 97.33, 64.63, 62.82, 61.78, 31.97, 25.11, 24.69, 21.32, 19.76
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.23(d, J=4.8Hz, 1H), 6.98(d, J=4.8Hz, 1H), 5.33(d, J=13.2 Hz, 1H), 5.20(d, J=13.2 Hz, 1H), 4.91(q, J=6.9 Hz, 1H), 4.37(m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.44(m, 1H), 2.84(s, 3H), 1.83-1.49(m, 6H), 1.41(d, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 174.22, 142.99, 128.48, 123.78, 122.46, 97.31, 64.78, 62.77, 61.65, 32.10, 24.96, 24.73, 21.46, 19.78。
1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.87 (s, 3H) , 1.83-1.49 (m, 6H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150MHz, d ppm) 174.56, 143.41, 128.67, 123.29, 122.52, 97.33, 64.63, 62.82, 61.78, 31.97, 25.11, 24.69, 21.32, 19.76
1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.84 (s, 3H) , 1.83-1.49 (m, 6H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150MHz, d ppm) 174.22, 142.99, 128.48, 123.78, 122.46, 97.31, 64.78, 62.77, 61.65, 32.10, 24.96, 24.73, 21.46, 19.78.
(3)工程H:THP基の脱保護
1−{2−[1−アセトキシメチル]−3−チエニル}−1−エタノール(化合物(I))の合成
工程Gで調製した3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)エチル]−2−テニル アセテート(化合物(H)、498mg(1.75mmol))をメタノールに溶解し、この溶液40mlに、攪拌しながら、室温で(±)-カンファースルホン酸を加えた。15分間攪拌した後、当該溶液を減圧下に留去し、得られた残渣に対し、ジエチルエーテル20mlを加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)、1−{2−[1−アセトキシメチル]−3−チエニル}−1−エタノール250mg(収率71%、化合物(I))を調整した。1−{2−[1−アセトキシメチル]−3−チエニル}−1−エタノール物性を下記に示す。
(3) Step H: Deprotection of THP group
3- [1- (Tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) ethyl]-prepared in synthesis step G of 1- {2- [1-acetoxymethyl] -3-thienyl} -1-ethanol (compound (I)) 2-Tenyl acetate (Compound (H), 498 mg (1.75 mmol)) was dissolved in methanol, and (±) -camphorsulfonic acid was added to 40 ml of this solution at room temperature with stirring. After stirring for 15 minutes, the solution was evaporated under reduced pressure, and 20 ml of diethyl ether was added to the resulting residue, followed by extraction with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. By purifying the obtained residue by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1), 1- {2- [1-acetoxymethyl] -3-thienyl} -1-ethanol 250 mg (yield 71%) Compound (I)) was prepared. 1- {2- [1-acetoxymethyl] -3-thienyl} -1-ethanol physical properties are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm);7.26(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.08(d, J=4.8 Hz, 1H), 5.36(d, J=13.6 Hz, 1H), 5.21(d, J=13.6 Hz, 1H), 5.11(q, J=6.2 Hz, 1H), 2.41(brd, 1H), 2.06(s, 3H), 1.50(d, J=6.2 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100MHz, d ppm) 171.02, 145.57, 132.35, 126.13, 126.07, 64.30, 58.40, 24.11, 21.09。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm); 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 2.41 (brd, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 100 MHz, d ppm) 171.02, 145.57, 132.35, 126.13, 126.07, 64.30, 58.40, 24.11, 21.09.
(4)工程I:水酸基の酸化
1−{2−[1−アセトキシメチル]−3−チエニル}−1−エタノン(化合物(J))の合成
1−{2−[1−アセトキシメチル]−3−チエニル}−1−エタノール(化合物(I)、250mg(1.25mmol))のジクロロメタン溶液15mlに対し、ピリジン1.18g(14.98mmol)、酸化クロム(VI)0.748g(7.49mmol)を加え15分攪拌した後、工程Hで調製した1−{2−[1−アセトキシメチル]−3−チエニル}−1−エタノールを加え10分攪拌した。当該溶液をろ過後、希塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)1−{2−[1−アセトキシメチル]−3−チエニル}−1−エタノン225mg(収率91%、化合物(J))を調整した。1−{2−[1−アセトキシメチル]−3−チエニル}−1−エタノンの物性を下記に示す。
(4) Step I: hydroxyl group oxidation
Synthesis of 1- {2- [1-acetoxymethyl] -3-thienyl} -1 -ethanone (compound (J)) 1- {2- [1-acetoxymethyl] -3-thienyl} -1-ethanol (compound (I), 1.18 g (14.98 mmol) of pyridine and 0.748 g (7.49 mmol) of chromium (VI) oxide were added to 15 ml of a dichloromethane solution of 250 mg (1.25 mmol)) and stirred for 15 minutes. -{2- [1-acetoxymethyl] -3-thienyl} -1-ethanol was added and stirred for 10 minutes. The solution was filtered, neutralized with dilute hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) 1- {2- [1-acetoxymethyl] -3-thienyl} -1-ethanone 225 mg (yield 91%, Compound (J)) was prepared. The physical properties of 1- {2- [1-acetoxymethyl] -3-thienyl} -1-ethanone are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.38(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.21(d, J=5.5 Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 2.51(s, 3H), 2.13(s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 193.74, 170.33, 148.20, 136.40, 128.78, 123.98, 62.01, 29.47, 20.87。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.51 (s, 3H) , 2.13 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 193.74, 170.33, 148.20, 136.40, 128.78, 123.98, 62.01, 29.47, 20.87.
(5)工程J:アセチル基の脱保護
1−[2−(ヒドロキシメチル)−3−チエニル]−1−エタノン(化合物(K))の合成
工程Iで調製した1−{2−[1−アセトキシメチル]−3−チエニル}−1−エタノン
735mg(3.71mmol)のメタノール溶液35mlに対し、2N-水酸化ナトリウム水溶液3.5mlを加え15分攪拌した。当該溶液に対しジエチルエーテル100mlを加えさらに希塩酸で中和し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することにより(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)1−[2−(ヒドロキシメチル)−3−チエニル]−1−エタノン470mg (化合物(K)、 収率81%)を得た。1−[2−(ヒドロキシメチル)−3−チエニル]−1−エタノンの物性を下記に示す。
(5) Process J: Deprotection of acetyl group
1- {2- [1-Acetoxymethyl] -3-thienyl} -1- prepared in Synthesis Step I of 1- [2- (hydroxymethyl) -3-thienyl] -1-ethanone (Compound (K)) Ethanon
To 35 ml of methanol solution of 735 mg (3.71 mmol), 3.5 ml of 2N sodium hydroxide aqueous solution was added and stirred for 15 minutes. 100 ml of diethyl ether was added to the solution, neutralized with dilute hydrochloric acid, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1) 1- [2- (hydroxymethyl) -3-thienyl] -1-ethanone 470 mg (compound (K), yield) 81%). The physical properties of 1- [2- (hydroxymethyl) -3-thienyl] -1-ethanone are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.42(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.17(d, J=5.5 Hz, 1H), 4.83(s, 2H), 2.56(s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 195.68, 153.00, 137.09, 129.54, 123.26, 59.10, 29.42。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.56 (s, 3H) 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 195.68, 153.00, 137.09, 129.54, 123.26, 59.10, 29.42.
(6)工程K:環化を伴う還元反応
4−メチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(L))の合成
上記工程Jで調製した化合物(K)(580mg(3.71mmol))をトルエン溶液20mlに溶解し、次いでこれに343mg(0.371mmol)のトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロライドを加えた。該溶液を1Mpaの水素雰囲気下、100℃で32時間加熱しながら攪拌を行った。該溶液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより(ペンタン:ジエチルエーテル=100:1)、無色油状物質として4−メチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン236mg(化合物(L)、収率44%)を得た。4−メチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フランを下記に示す。
(6) Step K: Reduction reaction with cyclization
Synthesis of 4-methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (L)) Compound (K) (580 mg (3.71 mmol)) prepared in Step J above was dissolved in 20 ml of toluene solution, 343 mg (0.371 mmol) of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride was added. The solution was stirred while heating at 100 ° C. for 32 hours under a hydrogen atmosphere of 1 MPa. The residue obtained by concentrating the solution was purified by silica gel column chromatography (pentane: diethyl ether = 100: 1) to give 236 mg of 4-methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan as a colorless oily substance. (Compound (L), yield 44%) was obtained. 4-Methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan is shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):6.88(s, 1H), 3.63(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.79(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.19(s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 142.89, 129.84, 128.55, 126.75, 42.17, 25.09, 12.82。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 6.88 (s, 1H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H) 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 142.89, 129.84, 128.55, 126.75, 42.17, 25.09, 12.82.
実施例8 4−エチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フランの合成
下式に従って、チオフェン−3−カルボアルデヒド(化合物(A))〕から4−エチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(T))を製造した。
Example 8 Synthesis of 4-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan From thiophene-3-carbaldehyde (compound (A))] according to the following formula, 4-ethyl-2,3-dihydrothieno [2, 3c] furan (compound (T)) was prepared.
(1)3−(1−ヒドロキシプロピル)チオフェン(化合物(M))の合成
実施例6の工程Aに従って、チオフェン−3−カルボアルデヒド(化合物(A))10.0g(89.17mmol)から3−(1−ヒドロキシプロピル)チオフェン(化合物(M))12.45g(収率98%)を製造した。3−(1−ヒドロキシプロピル)チオフェンの物性を下記に示す。
(1) Synthesis of 3- (1-hydroxypropyl) thiophene (Compound (M)) According to Step A of Example 6, from 10.0 g (89.17 mmol) of thiophene-3-carbaldehyde (Compound (A)) to 3- ( 12.45 g (98% yield) of 1-hydroxypropyl) thiophene (compound (M)) was produced. The physical properties of 3- (1-hydroxypropyl) thiophene are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.29(dd, J=4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.17(d, J=2.8 Hz, 1H),7.06(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.68(t, J=6.2 Hz, 1H), 1.92(brd, 1H), 1.80(qd, J=7.6, 6.2 Hz, 2H), 0.92(t, J=6.2 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 146.22, 126.11, 125.77, 120.84, 72.11, 31.34, 10.11。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.29 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.68 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.92 (brd, 1H), 1.80 (qd, J = 7.6, 6.2 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 6.2 Hz, 3H); 13 C NMR ( CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 146.22, 126.11, 125.77, 120.84, 72.11, 31.34, 10.11.
(2)2−(3−チエニルプロピル−1−オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(N))の合成
実施例6の工程Bに従って、3−(1−ヒドロキシプロピル)チオフェン(化合物(M))10.0g(89.17mmol)から2−(3−チエニルエチル−1−オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(N))17.89g(収率90%)を製造した。2−(3−チエニルエチル−1−オキシ)テトラヒドロ−2H−ピランの物性を下記に示す。
(2) Synthesis of 2- (3-thienylpropyl-1-oxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (N)) According to Step B of Example 6, 3- (1-hydroxypropyl) thiophene (compound (M) ) 17.89 g (90% yield) of 2- (3-thienylethyl-1-oxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (N)) was prepared from 10.0 g (89.17 mmol). The physical properties of 2- (3-thienylethyl-1-oxy) tetrahydro-2H-pyran are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):(7.27(dd, J=4.8, 2.8 Hz), 7.25(dd, J=5.5, 3.4
Hz), 1H), (7.18(d, J=3.4 Hz), 7.13(d, J=1.7 Hz), 1H), (7.08(d, J=4.8 Hz), 7.03(d, J=4.8 Hz), 1H), (4.81(t, J=3.7 Hz), 4.69(t, J=7.0 Hz), 1H), 4.65(t, J=6.2 Hz), 4.44(t, J=3.7 Hz), 1H), (3.93(m), 3.65(m), 1H), (3.49(m), 3.35(m), 1H), 1.91-1.44(m, 8H), (0.91(t, J=7.6 Hz), 0.84(t, J=7.6 Hz), 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) (144.46, 143.65), (126.49, 126.18), (125.86, 125.25), (123.00, 121.00), (97.72, 95.26), (75.92, 74.49), (62.43, 62.19), (30.84, 30.82), (30.42, 28.76), (25.65, 25.56), (19.68, 19.43), (10.54, 9.65) 。
1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): (7.27 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz), 7.25 (dd, J = 5.5, 3.4
Hz), 1H), (7.18 (d, J = 3.4 Hz), 7.13 (d, J = 1.7 Hz), 1H), (7.08 (d, J = 4.8 Hz), 7.03 (d, J = 4.8 Hz) , 1H), (4.81 (t, J = 3.7 Hz), 4.69 (t, J = 7.0 Hz), 1H), 4.65 (t, J = 6.2 Hz), 4.44 (t, J = 3.7 Hz), 1H) , (3.93 (m), 3.65 (m), 1H), (3.49 (m), 3.35 (m), 1H), 1.91-1.44 (m, 8H), (0.91 (t, J = 7.6 Hz), 0.84 (t, J = 7.6 Hz), 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150MHz, d ppm) (144.46, 143.65), (126.49, 126.18), (125.86, 125.25), (123.00, 121.00), (97.72 95.26), (75.92, 74.49), (62.43, 62.19), (30.84, 30.82), (30.42, 28.76), (25.65, 25.56), (19.68, 19.43), (10.54, 9.65).
(3)1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)プロピル]−2−チエニル}−1−メタノール(化合物(O))の合成
実施例7の工程Fに従って、7.70g(18.84mmol)の2−(3−チエニルエチル−1−オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(N))から1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)プロピル]−2−チエニル}−1−メタノール(化合物(O))3.99g(収率46%)を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
(3) Synthesis of 1- {3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) propyl] -2-thienyl} -1-methanol (Compound (O)) According to Step F of Example 7, 7.70 g ( 18.84 mmol) 2- (3-thienylethyl-1-oxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (N)) to 1- {3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) propyl] -2- 3.99 g (yield 46%) of thienyl} -1-methanol (compound (O)) was produced. The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):(7.22(d, J=4.8 Hz),7.20(d, J=4.8 Hz), 1H), (7.03(d, J=4.8 Hz), 7.00(d, J=4.8 Hz), 1H), 4.96(m, 1H), 4.74(m, 1H), 4.72(m, 1H), 4.40(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.45(m, 1H), 1.87-1.47(m, 6H), 0.98(m, 2H), (0.89(t, J=6.9 Hz), 0.84(t, J=6.9 Hz), 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) (155.28, 155.02), (129.69, 129.44), (125.28, 125.01), (123.68, 123.55), (97.33, 96.98), (64.43, 64.39), (62.82, 62.55), (62.39, 62.11), (30.83, 30.57), (25.79, 25.66), (23.67, 23.60), (19.41, 19.02), (10.23, 10.09)。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): (7.22 (d, J = 4.8 Hz), 7.20 (d, J = 4.8 Hz), 1H), (7.03 (d, J = 4.8 Hz), 7.00 ( d, J = 4.8 Hz), 1H), 4.96 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.87-1.47 (m, 6H), 0.98 (m, 2H), (0.89 (t, J = 6.9 Hz), 0.84 (t, J = 6.9 Hz), 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , (150MHz, d ppm) (155.28, 155.02), (129.69, 129.44), (125.28, 125.01), (123.68, 123.55), (97.33, 96.98), (64.43, 64.39), (62.82, 62.55), (62.39, 62.11), (30.83, 30.57), (25.79, 25.66), (23.67, 23.60), (19.41, 19.02), (10.23, 10.09).
(4)1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)プロピル]−2−チエニル}−1−ヒドロキシメチルアセテート(化合物(P))の合成
実施例7の工程Gに従って、3.99g(16.60mmol)の1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)プロピル]−2−チエニル}−1−メタノール(化合物(O))から3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)エチル]−2−テニル アセテート(化合物(P))4.55g(収率97%)を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
(4) Synthesis of 1- {3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) propyl] -2-thienyl} -1-hydroxymethyl acetate (compound (P)) According to Step G of Example 7, 3.99 g (16.60 mmol) of 1- {3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) propyl] -2-thienyl} -1-methanol (compound (O)) to 3- [1- (tetrahydro-2H 2-pyranyloxy) ethyl] -2-thenyl acetate (compound (P)) (4.55 g, yield 97%) was produced. The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.40(d, J=5.5 Hz), 7.37(d, J=5.5 Hz), 1H), 7.25(d, J=6.2 Hz), 7.22(d, J=6.2 Hz), 1H), 5.69(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.56(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.46(m, 1H), (2.87(s), 2.85(s), 3H), 1.87-1.42(m, 6H), 1.45(m, 2H), 1.18(t, J=6.9 Hz), 1.16(t, J=6.9 Hz), 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 193.94, 153.11, 135.31, 129.78, 128.40, 96.81, 69.42, 62.62, 59.33, 30.91, 25.53, 22.94, 19.77, 14.28, 8.39。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.40 (d, J = 5.5 Hz), 7.37 (d, J = 5.5 Hz), 1H), 7.25 (d, J = 6.2 Hz), 7.22 (d, J = 6.2 Hz), 1H), 5.69 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.46 (m, 1H) , (2.87 (s), 2.85 (s), 3H), 1.87-1.42 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.18 (t, J = 6.9 Hz), 1.16 (t, J = 6.9 Hz) 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 193.94, 153.11, 135.31, 129.78, 128.40, 96.81, 69.42, 62.62, 59.33, 30.91, 25.53, 22.94, 19.77, 14.28, 8.39.
(5)1−{2−[1−アセトキシメチル]−3−チエニル}−1−プロパノール(化合物(Q))の合成
実施例7の工程Hに従って、4.55g(16.11mmol)の3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)エチル]−3−テニル アセテート(化合物(P))から1−{2−[1−アセトキシメチル]−3−チエニル}−1−プロパノール(化合物(Q))2.66g(収率77%)を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
(5) Synthesis of 1- {2- [1-acetoxymethyl] -3-thienyl} -1-propanol (Compound (Q)) According to Step 7 of Example 7, 4.55 g (16.11 mmol) of 3- [1 -(Tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) ethyl] -3-thenyl acetate (compound (P)) to 1- {2- [1-acetoxymethyl] -3-thienyl} -1-propanol (compound (Q)) 2.66 g (yield 77%) was produced. The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.26(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.03(d, J=5.5 Hz, 1H), 5.34(d, J=13.1 Hz, 1H), 5.20(q, J=13.1 Hz, 1H), 4.80(t, J=6.2 Hz 1H), 2.05(s, 3H), 1.87-1.73(m, 2H), 0.90(t, J=7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 170.98, 144.46, 132.93, 126.30, 126.08, 69.81, 58.41, 30.99, 21.08, 10.33。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 13.1 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 6.2 Hz 1H), 2.05 (s, 3H), 1.87-1.73 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 170.98, 144.46, 132.93, 126.30, 126.08, 69.81, 58.41, 30.99, 21.08, 10.33.
(6)1−{2−[1−アセトキシメチル]−3−チエニル}−1−プロパノン(化合物(R))の合成
実施例7の工程Iに従って、2.66g(12.41mmol)の1−{2−[1−アセトキシメチル]−3−チエニル}−1−プロパノール(化合物(Q))から1−{2−[1−アセトキシメチル]−3−チエニル}−1−プロパノン(化合物(R))2.30g(収率87%)を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
(6) Synthesis of 1- {2- [1-acetoxymethyl] -3-thienyl} -1-propanone (Compound (R)) According to Step I of Example 7, 2.66 g (12.41 mmol) of 1- {2 -[1-acetoxymethyl] -3-thienyl} -1-propanol (compound (Q)) to 1- {2- [1-acetoxymethyl] -3-thienyl} -1-propanone (compound (R)) 2.30 g (87% yield) was prepared. The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.38(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.21(d, J=5.5 Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 2.51(s, 3H), 2.26(q, J=6.9 Hz, 2H), 1.09(t, J=6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 193.63, 168.63, 149.21, 135.22, 126.50, 123.20, 61.78, 28.40, 20.45, 14.69。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.51 (s, 3H) , 2.26 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150MHz, d ppm) 193.63, 168.63, 149.21, 135.22, 126.50, 123.20, 61.78 , 28.40, 20.45, 14.69.
(7)1−[2−(ヒドロキシメチル)−3−チエニル]−1−プロパノン(化合物(S))の合成
実施例7の工程Jに従って、2.30g(10.84mmol)の1−{2−[1−アセトキシメチル]−3−チエニル}−1−プロパノン(化合物(R))から1−[2−(ヒドロキシメチル)−3−チエニル]−1−プロパノン(化合物(S))1.60g(収率87%)を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
(7) Synthesis of 1- [2- (hydroxymethyl) -3-thienyl] -1-propanone (Compound (S)) According to Step J of Example 7, 2.30 g (10.84 mmol) of 1- {2- [ 1-acetoxymethyl] -3-thienyl} -1-propanone (compound (R)) to 1- [2- (hydroxymethyl) -3-thienyl] -1-propanone (compound (S)) 1.60 g (yield) 87%). The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.41(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.18(d, J=5.5 Hz, 1H), 4.83(s, 2H), 2.56(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.19(t, J=7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 196.60, 153.21, 137.33, 129.80, 123.39, 59.12, 29.42, 12.46。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 196.60, 153.21, 137.33, 129.80, 123.39, 59.12, 29.42, 12.46.
(8)4−エチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(T))の合成
実施例7の工程Kに従って、1.60g(9.40mmol)の1−[2−(ヒドロキシメチル)−3−チエニル]−1−プロパノン(化合物(S))から4−エチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(T))0.44g(収率30%)を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
(8) Synthesis of 4-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (Compound (T)) According to Step K of Example 7, 1.60 g (9.40 mmol) of 1- [2- (hydroxymethyl) 4-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (T)) 0.44 g (yield 30%) was produced from -3-thienyl] -1-propanone (compound (S)). The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):6.89(s, 1H), 3.62(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.81(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.50(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.18(t, J=7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 144.70, 129.30, 128.81, 127.02, 42.19, 25.09, 12.86, 12.31。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 6.89 (s, 1H), 3.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.50 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 144.70, 129.30, 128.81, 127.02, 42.19, 25.09, 12.86, 12.31.
実施例9 4−エチル−6−メチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フランの合成
下式に従って、2−(3−チエニルプロピル−1−オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(N))から4−エチル−6−メチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(W))を製造した。なお2−(3−チエニルプロピル−1−オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(N))は実施例6の工程A,Bによって調整される。
Example 9 Synthesis of 4-ethyl-6-methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan According to the following formula, 2- (3-thienylpropyl-1-oxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (N) 4-ethyl-6-methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (W)). Note that 2- (3-thienylpropyl-1-oxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (N)) is prepared by steps A and B of Example 6.
(1)1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)プロピル]−2−チエニル}−1−エタノン(化合物(U))の合成
実施例6の工程Cに従って、5.00g(22.09mmol)の2−(3−チエニルプロピル−1−オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(N))から1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)プロピル]−2−チエニル}−1−エタノン(化合物(U))2.77g(収率47%)を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
(1) Synthesis of 1- {3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) propyl] -2-thienyl} -1-ethanone (Compound (U)) According to Step C of Example 6, 5.00 g ( 22.09 mmol) of 2- (3-thienylpropyl-1-oxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (N)) to 1- {3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) propyl] -2- 2.77 g (yield 47%) of thienyl} -1-ethanone (compound (U)) was produced. The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):(7.41(d, J=5.5 Hz), 7.39(d, J=4.8 Hz), 1H), 7.26(m, 1H), 5.93(m, 1H), 4.72(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.48(m, 1H), (2.88(s), 2.86(s), 3H), 1.89-1.41(m, 6H), 1.13(m, 2H), (0.94(t, J=6.9 Hz) 0.90(t, J=6.9 Hz), 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) (195.36, 194.96), (156.54, 151.11), (135.31, 131.46), (130.79, 129.40), (129.26, 128.05), (97.80, 96.03), (70.69, 68.89), (62.99, 62.37), (30.75, 30.10), (25.57, 25.01), (23.58, 20.91), (20.11, 19.60), (14.32, 14.09), (8.41, 8.26)。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): (7.41 (d, J = 5.5 Hz), 7.39 (d, J = 4.8 Hz), 1H), 7.26 (m, 1H), 5.93 (m, 1H) , 4.72 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), (2.88 (s), 2.86 (s), 3H), 1.89-1.41 (m, 6H), 1.13 (m, 2H ), (0.94 (t, J = 6.9 Hz) 0.90 (t, J = 6.9 Hz), 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150MHz, d ppm) (195.36, 194.96), (156.54, 151.11), ( 135.31, 131.46), (130.79, 129.40), (129.26, 128.05), (97.80, 96.03), (70.69, 68.89), (62.99, 62.37), (30.75, 30.10), (25.57, 25.01), (23.58, 20.91), (20.11, 19.60), (14.32, 14.09), (8.41, 8.26).
(2)1−[3−(1−ヒドロキシプロピル)−2−チエニル]−1−エタノン(化合物(V))の合成
実施例1の工程Dに従って、2.77g(10.32mmol)の1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)プロピル]−2−チエニル}−1−エタノン(化合物(U))から1−[3−(1−ヒドロキシプロピル)−2−チエニル]−1−エタノン(化合物(V))1.58g(収率83%)を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
(2) Synthesis of 1- [3- (1-hydroxypropyl) -2-thienyl] -1-ethanone (Compound (V)) According to Step D of Example 1, 2.77 g (10.32 mmol) of 1- {3 -[1- (Tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) propyl] -2-thienyl} -1-ethanone (compound (U)) to 1- [3- (1-hydroxypropyl) -2-thienyl] -1- 1.58 g (yield 83%) of ethanone (compound (V)) was produced. The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):7.48(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.14(d, J=5.5 Hz, 1H),4.86(dd, J=7.6, 2.1 Hz, 1H), 2.58(s, 3H), 1.85-1.73(m, 2H), 0.96(t, J=7.8 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 192.71, 154.00, 135.78, 131.04, 130.08, 71.52, 29.96, 29.70, 10.74。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 7.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H) , 2.58 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.8 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150MHz, d ppm) 192.71, 154.00, 135.78, 131.04, 130.08 71.52, 29.96, 29.70, 10.74.
(3)4−エチル−6−メチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(W))の合成
実施例1の工程Eに従って、1.58g(8.57mmol)の1−[3−(1−ヒドロキシプロピル)−2−チエニル]−1−エタノン(化合物(V))から4−エチル−6−メチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(W))1.08g(収率75%)を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
(3) Synthesis of 4-ethyl-6-methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (W)) According to Step E of Example 1, 1.58 g (8.57 mmol) of 1- [3- From (1-hydroxypropyl) -2-thienyl] -1-ethanone (compound (V)) to 1.08 g of 4-ethyl-6-methyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (W)) Yield 75%). The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):3.58(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.80(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.52(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.15(s, 3H), 1.18(t, J=7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 145.99, 138.07, 125.75, 122.07, 42.17, 25.83, 21.04, 12.85, 12.26。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 3.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 145.99, 138.07, 125.75, 122.07, 42.17, 25.83, 21.04, 12.85, 12.26.
実施例10 4,6−ジエチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フランの合成
下式に従って、2−(3−チエニルプロピル−1−オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(N))から4、6−ジエチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(Z))を製造した。
Example 10 Synthesis of 4,6-diethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan From 2- (3-thienylpropyl-1-oxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (N)) according to the following formula 4,6-Diethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (Z)) was prepared.
(1)1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)プロピル]−2−チエニル}−1−プロパノン(化合物(X))の合成
実施例6の工程Cに従って、5.00g(22.09mmol)の2−(3−チエニルプロピル−1−オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(化合物(N))から1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)プロピル]−2−チエニル}−1−プロパノン(化合物(X))2.95g(収率49%)を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
(1) Synthesis of 1- {3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) propyl] -2-thienyl} -1-propanone (Compound (X)) According to Step C of Example 6, 5.00 g ( 22.09 mmol) of 2- (3-thienylpropyl-1-oxy) tetrahydro-2H-pyran (compound (N)) to 1- {3- [1- (tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) propyl] -2- 2.95 g (yield 49%) of thienyl} -1-propanone (compound (X)) was produced. The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):(7.41(d, J=5.5 Hz), 7.39(d, J=4.8 Hz), 1H), 7.26(m,1H), 5.67(m, 1H), (4.72(dd, J=4.7, 2.8 Hz), 4.42(dd, J=4.7, 2.8 Hz), 1H), (3.91(m), 3.67(m), 1H), (3.48(m), 3.31(m), 1H), 2.86(m, 3H), 1.89-1.41(m, 10H), (1.23(t, J=6.9 Hz), 1.19(t, J=6.9 Hz), 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) (194.01, 193.94), (153.59, 153.11), (135.31, 133.40), (129.78, 129.42), (129.10, 128.40), (97.83, 96.81), (70.55, 69.42), (62.87, 62.62), (31.17, 30.91), (25.53, 25.46), (22.94, 21.96), (19.98, 19.77), (14.29, 14.26), (10.43, 10.30), (8.44, 8.39)。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): (7.41 (d, J = 5.5 Hz), 7.39 (d, J = 4.8 Hz), 1H), 7.26 (m, 1H), 5.67 (m, 1H) , (4.72 (dd, J = 4.7, 2.8 Hz), 4.42 (dd, J = 4.7, 2.8 Hz), 1H), (3.91 (m), 3.67 (m), 1H), (3.48 (m), 3.31 (m), 1H), 2.86 (m, 3H), 1.89-1.41 (m, 10H), (1.23 (t, J = 6.9 Hz), 1.19 (t, J = 6.9 Hz), 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150MHz, d ppm) (194.01, 193.94), (153.59, 153.11), (135.31, 133.40), (129.78, 129.42), (129.10, 128.40), (97.83, 96.81), (70.55, 69.42) , (62.87, 62.62), (31.17, 30.91), (25.53, 25.46), (22.94, 21.96), (19.98, 19.77), (14.29, 14.26), (10.43, 10.30), (8.44, 8.39).
(2)1−[3−(1−ヒドロキシプロピル)−2−チエニル]−1−プロパノン(化合物(Y))の合成
実施例6の工程Dに従って、2.95g(10.45mmol)の1−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−2−ピラニルオキシ)プロピル]−2−チエニル}−1−プロパノン(化合物(X))から1−[3−(1−ヒドロキシプロピル)−2−チエニル]−1−プロパノン(化合物(Y))1.63g(収率79%)を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
(2) Synthesis of 1- [3- (1-hydroxypropyl) -2-thienyl] -1-propanone (Compound (Y)) According to Step D of Example 6, 2.95 g (10.45 mmol) of 1- {3 -[1- (Tetrahydro-2H-2-pyranyloxy) propyl] -2-thienyl} -1-propanone (compound (X)) to 1- [3- (1-hydroxypropyl) -2-thienyl] -1- 1.63 g (yield 79%) of propanone (compound (Y)) was produced. The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm);7.50(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.20(d, J=5.5 Hz, 1H), 5.16(m, 1H), 2.82(q, J=6.9 Hz, 2H), 1.79(m, 2H), 0.96(t, J=6.9 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 193.86, 155.00, 134.16, 131.53, 129.99, 67.61, 30.62, 22.35, 21.06, 11.74。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm); 7.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 2.82 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.79 (m, 2H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 193.86, 155.00, 134.16, 131.53, 129.99, 67.61, 30.62 , 22.35, 21.06, 11.74.
(3)4、6−ジエチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(Z))の合成
実施例6の工程Eに従って、1.63g(8.22mmol)の1−[3−(1−ヒドロキシプロピル)−2−チエニル]−1−プロパノン(化合物(Y))から4。6−ジエチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン(化合物(Z))1.38g(収率92%)を製造した。この化合物の物性を下記に示す。
(3) Synthesis of 4,6-diethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (Z)) According to Step 6 of Example 6, 1.63 g (8.22 mmol) of 1- [3- (1 -Hydroxypropyl) -2-thienyl] -1-propanone (compound (Y)) to 4.6-diethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan (compound (Z)) 1.38 g (92% yield) ) Was manufactured. The physical properties of this compound are shown below.
1H NMR (CDCl3, 600MHz, d ppm):3.58(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.80(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.54(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.53(q, J=7.6 Hz, 2H), 1.19(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.18(t, J=7.6 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3, 150MHz, d ppm) 145.78, 143.31, 125.78, 120.98, 42.02, 25.42, 21.04, 20.96, 12.25, 11.95。 1 H NMR (CDCl 3 , 600 MHz, d ppm): 3.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13 C NMR (CDCl 3 , 150 MHz, d ppm) 145.78, 143.31 , 125.78, 120.98, 42.02, 25.42, 21.04, 20.96, 12.25, 11.95.
実施例11
下記組成のコーヒー香料組成物に、カフェオフラン1ppm添加してコーヒー香料を調整した。
成分名 重量部
バニリン 1
シクロテン 5
マルトール 5
ジアセチル 1
5−メチルフルフラール 1
フルフリルアルコール 10
フルフリルメルカプタン(10%sol) 2
フラネオール 5
コーヒーエキス 250
エタノール 320
水 400
合 計 1000。
Example 11
A coffee fragrance was prepared by adding 1 ppm of cafe-off run to the coffee fragrance composition having the following composition.
Ingredient name Weight part vanillin 1
Cycloten 5
Maltol 5
Diacetyl 1
5-methylfurfural 1
Furfuryl alcohol 10
Furfuryl mercaptan (10% sol) 2
Furaneol 5
Coffee extract 250
Ethanol 320
Water 400
Total 1000.
実施例12
コーヒー豆を蒸留して得られたコーヒー香料100重量部に対して、カフェオフラン10ppmを加えた。これをL値23のミディアムローストした焙煎コーヒー豆より得たコーヒー抽出物100重量部に対して0.1重量部添加したところ、より香ばしい香りのコーヒーとなった。
Example 12
10 ppm of cafe-off run was added to 100 parts by weight of coffee flavor obtained by distilling coffee beans. When 0.1 part by weight of this was added to 100 parts by weight of coffee extract obtained from medium roasted coffee beans with an L value of 23, a more aromatic scented coffee was obtained.
実施例13
L値23のミディアムローストした焙煎コーヒー豆より得たコーヒー抽出液100重量部に対して6−エチル−2,3−ジヒドロチエノ[2,3c]フラン10ppmを加えたところ、より甘味のあるロースト感のコーヒーとなった。
Example 13
When 10 ppm of 6-ethyl-2,3-dihydrothieno [2,3c] furan is added to 100 parts by weight of a coffee extract obtained from medium roasted coffee beans with L value of 23, a more sweet roasted feeling No coffee.
Claims (9)
工程A:化合物(4)の水酸基を保護する工程
工程B:工程Aで得られる化合物(5)をアシル化する工程
工程C:工程Bで得られる化合物(6)を脱保護する工程、及び
工程D:工程Cで得られる化合物(2)を、遷移金属触媒の存在下で、還元および環化する工程
を含む、一般式(3a)で示されるカフェオフランまたはその類縁体の製造方法:
Step A: Step of protecting the hydroxyl group of Compound (4) Step B: Step of acylating Compound (5) obtained in Step A Step C: Step of deprotecting Compound (6) obtained in Step B, and Step D: A process for producing caffeofloran represented by the general formula (3a) or an analog thereof, comprising a step of reducing and cyclizing the compound (2) obtained in Step C in the presence of a transition metal catalyst:
及び請求項6記載のチオフェン化合物(7)よりなる群から選択される少なくとも1種の化合物を、10−2〜106ppbの割合で含むことを特徴とする香料組成物。 Café off-run represented by the general formula (3) or an analog thereof:
And a fragrance composition comprising at least one compound selected from the group consisting of the thiophene compound (7) according to claim 6 in a ratio of 10 −2 to 10 6 ppb.
及び請求項6記載のチオフェン化合物(7)よりなる群から選択される少なくとも1種の化合物を、10−3〜109ppbの割合で含むことを特徴とする飲食品。 Café off-run represented by the general formula (3) or an analog thereof:
And at least one compound selected from the group consisting of the thiophene compound (7) according to claim 6 at a ratio of 10 −3 to 10 9 ppb.
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