JP2006234686A - Chip for detecting small mass - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、励振電極上にリガンドを形成し、その上で発生する反応の状態を、質量の変化としてリアルタイムに検出する集積型微少質量検出チップの薬液を注入する流路形状に関するものである。 The present invention relates to a flow channel shape for injecting a chemical solution of an integrated micro mass detection chip that forms a ligand on an excitation electrode and detects a reaction state generated on the ligand in real time as a change in mass.
本明細書の使用方法を説明するにあたり、DNAチップを一例として説明する。近年、人の遺伝子構造がほぼ解明され、テーラーメイド医療などを目的に解明された遺伝子の持つ機能の調査,研究が本格化してきている。この遺伝子の機能解明の一手法として、DNAチップが用いられている。DNAは、A(アデニン),T(チミン),C(シトシン),G(グアニン)の4つの塩基により形成された2本の分子鎖が、螺旋状に結合して形成されている。4つの塩基は、それぞれ結合することが可能で、その組み合わせはAとT、CとGとなっている。 In describing the usage method of the present specification, a DNA chip will be described as an example. In recent years, the genetic structure of humans has been almost elucidated, and the investigation and research of the functions of genes elucidated for the purpose of tailor-made medicine has been in full swing. As a technique for elucidating the function of this gene, a DNA chip is used. DNA is formed by combining two molecular chains formed by four bases of A (adenine), T (thymine), C (cytosine), and G (guanine) in a spiral shape. Four bases can be bonded to each other, and the combinations are A and T, and C and G.
従来、DNAチップは、平板のガラスやシリコンなどの基板上に、高密度にDNA分子の断片を固定したものである。そして、検体となるDNAを被検者の血液から抽出液中に抽出し、その溶液中のDNAを1本鎖に分離切断した後、抽出溶液を含めてDNAチップの表面に滴下すると、DNAチップ上に構成されたDNA配列に対応して検体DNAが結合するので、その結合状態を蛍光変化として判定している。 Conventionally, a DNA chip is obtained by fixing DNA molecule fragments at high density on a substrate such as flat glass or silicon. Then, the sample DNA is extracted from the blood of the subject into the extract, the DNA in the solution is separated and cut into single strands, and then dropped onto the surface of the DNA chip including the extract solution. Since the sample DNA binds corresponding to the DNA sequence configured above, the binding state is determined as the fluorescence change.
則ち、現在実用化されているDNAチップを用いた検出方式で、レーザを照射して蛍光を測定する蛍光検出方式である。この方式では、検体となるDNAに予め蛍光色素で標識をつけ、DNAチップ上のDNA断片に結合した検体DNAの有無を、レーザ光照射による蛍光色素の発光により検出する方法で、判定までには多くの時間を必要とし、医療現場など緊急判断には問題である。(非特許文献1参照)。 In other words, this is a fluorescence detection method that uses a DNA chip that is currently in practical use and measures fluorescence by irradiating a laser. In this method, the sample DNA is labeled with a fluorescent dye in advance, and the presence or absence of the sample DNA bound to the DNA fragment on the DNA chip is detected by the emission of the fluorescent dye by laser light irradiation. It takes a lot of time and is a problem for emergency judgments such as in the medical field. (Refer nonpatent literature 1).
これに対して本願出願人は、リアルタイム計測を目的として既に出願している特許文献1に示す様な水晶基板を用いたDNAチップを提案している。
このDNAチップは水晶基板に形成された各々分離した複数の例えば凸部、凹部ら成る島部(セル)と、その上に構成された電極膜に構築された特有の塩基配列を持つDNA群から構成され、このDNAチップを溶液中で交流電圧を印加して励振させ、その励振周波数を確認しながら、検体から検出されたDNAを含む溶液を注入するとDNA相互間の結合の状態により、電極上の質量が微小変化するため、励振周波数が変化する。また、この結合の様子は周波数を繰り返し計測することでリアルタイムに観測することが可能となる。
On the other hand, the applicant of the present application has proposed a DNA chip using a quartz substrate as shown in
This DNA chip is composed of a plurality of separated islands (cells) formed on a quartz substrate, for example, convex portions and concave portions, and a DNA group having a unique base sequence constructed on an electrode film formed thereon. This DNA chip is excited by applying an alternating voltage in the solution, and when a solution containing DNA detected from the specimen is injected while checking the excitation frequency, Since the mass of the material changes minutely, the excitation frequency changes. In addition, the state of this coupling can be observed in real time by repeatedly measuring the frequency.
このとき、各セルの励振電極はそれぞれ独立した引き出し電極により端子に接続とれており、各セルが独立で励振できるような配線構造をとっている。以上のように、圧電式微小質量計測センサは、例えば水晶振動子表面に電極を形成し、この膜表面上で物質を脱着することにより質量変化を周波数変化として捉える手法であり、この現象をサブレーの式から算出している。 At this time, the excitation electrode of each cell is connected to the terminal by an independent lead electrode, and a wiring structure is adopted so that each cell can be excited independently. As described above, the piezoelectric micromass measuring sensor is a method of capturing a mass change as a frequency change by, for example, forming an electrode on the surface of a crystal resonator and desorbing a substance on the film surface. It is calculated from the formula.
しかしながら、前述したような、従来の技術では、レーザ照射装置など大がかりな装置が必要となり、システムが高価なものとなる。また、この様な手法では、反応状態を定量的に検出することが容易ではない。本発明は、以上のような問題点を解消するためになされたものであり、定量的測定、リアルタイムに容易に異なる複数種のDNAの検出ができるようにすることを目的とし、更なるDNAチップの利便性を高めたDNAチップ構造となっている。 However, in the conventional technology as described above, a large-scale device such as a laser irradiation device is required, and the system becomes expensive. In addition, with such a method, it is not easy to quantitatively detect the reaction state. The present invention has been made to solve the above-described problems, and aims to enable quantitative measurement and easy detection of a plurality of different types of DNA in real time. It has a DNA chip structure with improved convenience.
その具体的な特徴としては、圧電素子を使用して、DNAの合致性、抗原、抗体反応などを質量変化で観測する場合センサ部の片側を溶液中に露出する必要がある。このとき、溶液に接する電極(反応側電極)は、センサ素子の外周部を経由して気相側に引き出した後、気相環境においてリード線を介して発振器や計測機器などに接続される。しかし例えばマトリックス状のセルで構成した集積型反応解析では、それぞれのセルを逆メサ構造で構築することが最も有効な構造と考える。 As a specific feature thereof, when using a piezoelectric element to observe DNA consistency, antigen, antibody reaction, etc. by mass change, it is necessary to expose one side of the sensor part in the solution. At this time, an electrode in contact with the solution (reaction side electrode) is pulled out to the gas phase side through the outer peripheral portion of the sensor element, and then connected to an oscillator, a measuring instrument, or the like via a lead wire in the gas phase environment. However, for example, in integrated reaction analysis composed of matrix cells, it is considered that the most effective structure is to construct each cell with an inverted mesa structure.
上述する微少質量検出チップを用いた場合、計測時の試薬、媒質溶液が少量である場合、試薬の流れにムラがあったり、また凹部を備えた圧電単結晶基板の微少質量検出チップの場合にあっては、溶液を入れ替える過程において、凹部の角部に試薬が残存することも考えられ、試薬溶液中の反応が均一に行き渡らないなどの課題がある。 When the above-mentioned micro mass detection chip is used, if the reagent and medium solution at the time of measurement are small, the flow of the reagent is uneven, or the micro mass detection chip of the piezoelectric single crystal substrate having a recess is used. In this case, in the process of replacing the solution, the reagent may remain at the corners of the recess, and there is a problem that the reaction in the reagent solution does not spread uniformly.
上述する課題を解決するために本発明は、所定の間隔でそれぞれ分離した複数の凹部を備えた圧電単結晶基板の凹部の表裏に励振電極を形成し、一方面の電極を反応電極としそれぞれの反応側電極上に反応状態を捉えるリガンドを形成した微少質量検出チップにおいて、前記凹部を形成する圧電単結晶基板の一部に溝部の流路を形成し、前記流路から試薬を注入することを特徴とする微少質量検出チップである。 In order to solve the above-described problems, the present invention forms excitation electrodes on the front and back sides of a concave portion of a piezoelectric single crystal substrate having a plurality of concave portions that are separated at predetermined intervals, and each side electrode serves as a reaction electrode. In a minute mass detection chip in which a ligand that captures a reaction state is formed on a reaction side electrode, a groove channel is formed in a part of the piezoelectric single crystal substrate that forms the recess, and a reagent is injected from the channel. This is a feature of a minute mass detection chip.
そして、その微少質量検出チップにおいては、個々の微少質量検出チップの前記圧電単結晶基板に形成する溝部の流路の凹部内側の一方には、2稜線に略120°拡がる流路があり、他方の流路にも2稜線に略120°拡がる流路により他方の前記流路に連結した微少質量検出チップが連続した形態を有している。 And in the minute mass detection chip, one of the inner sides of the groove of the groove part formed in the piezoelectric single crystal substrate of each of the minute mass detection chips has a channel extending approximately 120 ° on two ridge lines, This flow path also has a form in which a minute mass detection chip connected to the other flow path is continuous by a flow path extending about 120 ° along two ridge lines.
従って、所定の間隔で各々分離した複数の凹部を備えた水晶基板と、前記凹部に相当部分の表裏には電極を形成し、特有な塩基配列を持つ複数の1本鎖DNAから構成されており、前記DNAチップの励振電極を形成する一方の引き出し電極を、前記DNAチップの主面の一部にスルーホールを形成して対向面側に引き出し電極をDNAチップの一方側に導出した構造であり、実際の測定時にはスルーホールをシール材で埋めた形状となっている。 Therefore, it is composed of a quartz substrate having a plurality of recesses separated at predetermined intervals, and a plurality of single-stranded DNAs having unique base sequences, with electrodes formed on the front and back of the corresponding portions of the recesses. The structure is such that one extraction electrode forming the excitation electrode of the DNA chip has a through hole formed in a part of the main surface of the DNA chip and the extraction electrode is led out to one side of the DNA chip on the opposite surface side. In actual measurement, the through hole is filled with a sealing material.
また、DNAチップとしては前記凹部上には金薄膜電極が形成され、その表面を親水性にする親水処理を施した領域を構築し、更に前記DNA断片は、一端がSH基に置換され、前記SH基を介して前記DNA断片が前記金薄膜に固定されていることを特徴とするDNAチップである。 In addition, as a DNA chip, a gold thin film electrode is formed on the recess, and a region subjected to a hydrophilic treatment for making the surface hydrophilic is constructed. Further, one end of the DNA fragment is replaced with an SH group, The DNA chip is characterized in that the DNA fragment is fixed to the gold thin film via an SH group.
上述する本発明のDNA検査方法の原理としては、所定の間隔で各々分離した複数の凸部や凹部などからなるセルを備えた水晶基板を用意し、例えば各々の凹部上に標識された特有の塩基配列から構成されたリガンド(DNA)断片を固定し、溶液中でDNA断片が固定された状態の各々凹部の共振周波数を測定して凹部各々の第1の測定周波数とし、次ぎに検体となるDNA(狙いとするDNA)を含んだ溶液中に所定時間接触させ、各々の凹部の共振周波数を測定して凹部各々の第2の測定周波数とし、第2の測定周波数と第1の測定周波数との差が発生することにより、検体となるDNAの中から標識されたDNA断片と同じ塩基配列のものを検出するようにしたものである。このDNA検査方法によれば、各凹部における第1の測定周波数と第2の測定周波数との差により、各凹部上に固定されているDNA断片に結合したDNAの重量を検出することで実現する。 The principle of the above-described DNA testing method of the present invention is to prepare a quartz substrate provided with a cell composed of a plurality of convex portions and concave portions separated at a predetermined interval, for example, a unique label labeled on each concave portion. A ligand (DNA) fragment composed of a base sequence is immobilized, and the resonance frequency of each recess is measured in a state in which the DNA fragment is immobilized in a solution to obtain the first measurement frequency of each recess, and then a sample is obtained. Contact with a solution containing DNA (target DNA) for a predetermined period of time, measure the resonance frequency of each recess to be the second measurement frequency of each recess, the second measurement frequency and the first measurement frequency As a result, the same base sequence as that of the labeled DNA fragment is detected from the sample DNA. This DNA testing method is realized by detecting the weight of DNA bound to the DNA fragment fixed on each recess by the difference between the first measurement frequency and the second measurement frequency in each recess. .
また、反応進行中に繰り返し周波数を計測することにより、リアルタイムに反応状態を観測することが可能となるほか微少質量検出チップ同士を連続して接続した流路を形成することで、異なる特有の塩基配列のDNAを用意しておき、同一検体DNA溶液を流路を介して流すことで、複数の反応結果を得ることができる。 In addition, it is possible to observe the reaction state in real time by measuring the frequency repeatedly while the reaction is in progress. In addition, by forming a flow path in which minute mass detection chips are continuously connected, different specific bases are formed. A plurality of reaction results can be obtained by preparing DNA of sequence and flowing the same sample DNA solution through the flow path.
以上説明したように、本発明によれば、試薬溶液の乱流を防止することが出来、溶液残が発生しないので、確実に反応に対して溶液を分離して扱うことができるので計測信頼性が向上する。その結果サブレーの理論に基づいて測定結果を忠実に再現できることにより、公式をそのまま利用して精度良く計測が可能となる。また、凹部の液導入出口壁面を120°に開く形態を有する微少質量検出チップは、凹部角部に残留する試薬を無くすことにより、使用する試薬の変換量が少量でも液の置換が確実になり、精度の良い計測が可能となるため測定効率を向上することができる。 As described above, according to the present invention, the turbulent flow of the reagent solution can be prevented, and no solution residue is generated, so that the solution can be reliably separated and handled for the reaction. Will improve. As a result, the measurement result can be faithfully reproduced based on the sub-lay theory, so that the measurement can be performed with high accuracy using the formula as it is. In addition, a minute mass detection chip having a configuration in which the liquid inlet / outlet wall surface of the concave portion is opened at 120 ° eliminates the reagent remaining in the corner portion of the concave portion, thereby ensuring liquid replacement even with a small amount of reagent conversion. Measurement accuracy can be improved because accurate measurement is possible.
以下、本発明の実施の形態について図を参照して説明する。図1は、本発明の実施の形態における微小質量検出チップ(DNAチップ)の構成を示す斜視図(a)と断面図(b)である。このDNAチップは、一辺が20〜25mm程度、板厚0.1mm程度のATカットの水晶基板1上に、直径1mm程度,深さ50〜60μm程度の複数の凹部2が、2mm間隔でマトリクス状に形成され、これら複数の凹部2上に、励振電極として金を表面を表面とするが、チタン−金合金の薄膜を形成し、励振時の周波数別に25〜40MHz程度になるように凹部を加工し、形成された金薄膜3の表面に、リガンド(DNA断片)が各々固定されているものである。
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to the drawings. FIG. 1 is a perspective view (a) and a sectional view (b) showing a configuration of a minute mass detection chip (DNA chip) in an embodiment of the present invention. In this DNA chip, a plurality of
凹部2の上へのDNA断片の固定は、つぎに示すようにする。まず、所望とする1本鎖DNA断片の一端をSH基で置換された状態とする。次いで、SH基で一端が置換されたDNA断片が分散している溶媒中に、金薄膜3が各凹部2の表面に形成された水晶基板1を浸漬する。このことにより、金薄膜3の上にSH基が引き寄せられて固着する。この結果、金薄膜3の表面にSH基を介してDNA断片が固定された状態となる。この後、水晶基板1上の溶液はPBS(リン酸緩衝生理食塩水)で置換しておく。
The DNA fragment is fixed on the
上述するDNAチップの本願発明の特徴には、所定の間隔でそれぞれ分離した複数の凹部を備えた圧電単結晶基板の凹部の表裏に励振電極を形成し、一方面の電極を反応電極としそれぞれの反応側電極上に反応状態を捉えるリガンドを形成し、形成された励振電極の引き出し電極の一方を、前記チップの主面にスルーホ−ル4を形成しスルーホールを介して対面側に引き出したことを特徴とする微少質量検出チップである。また、複数個をひとつの圧電基板上に複数の励振電極(反応側電極)上に、それぞれ異なる塩基配列のDNA、或いは、RNA断片(リガンド)を固定することで、各種の成分を同時に測定することもできる。
A feature of the present invention of the DNA chip described above is that excitation electrodes are formed on the front and back of the recesses of the piezoelectric single crystal substrate having a plurality of recesses separated at predetermined intervals, and the electrodes on one side are used as reaction electrodes. A ligand that captures the reaction state was formed on the reaction side electrode, and one of the lead electrodes of the formed excitation electrode was formed on the main surface of the chip through the through
要するに、図1の断面図に示すように、圧電単結晶基板の凹部の表裏に励振電極を形成し、凹部に形成する励振電極を圧電結晶基板の一部にスルーホール4を形成し、裏面へと引き出すことを特徴するものである。なお、図1では個々の素子を表現するために、圧電結晶基板の全体を二点鎖線で示している。
In short, as shown in the cross-sectional view of FIG. 1, excitation electrodes are formed on the front and back sides of the recesses of the piezoelectric single crystal substrate, and through
ここで、図1については、リガンドを形成する箇所が圧電結晶基板の凹部の底部に電極を形成したものであり、図2については、同様の構成ながら電極形成部を更に削りリガンドが底部の表面と同一面(高さ)になるようにしたものである。
このチップで使用する電極膜厚は数百nm程度のものが使用され、計測しようとするDNA分子数層分の厚みとなる。ここで重量−周波数変換のためのSauebreyの式(1式)をみると、
Here, in FIG. 1, the portion where the ligand is formed is an electrode formed on the bottom of the concave portion of the piezoelectric crystal substrate. In FIG. 2, the electrode forming portion is further scraped with the same configuration, but the ligand is on the bottom surface. And the same surface (height).
The electrode used in this chip has a thickness of about several hundreds of nanometers, which is the thickness of several layers of DNA molecules to be measured. Here, Sauebrey's equation (1) for weight-frequency conversion is
dF=−(dMF2)/(Aρkf) ・・・(1式)
dF2 :周波数変化
dM :質量変化
F :励振周波数
A :電極面積
ρ :水晶の密度
kf :水晶のTS−modeでの音速
であり、電極膜側面部(膜厚)に付着反応した場合は膜厚部分に測定誤差が発生することになる。従って、リガンドの形成表面と凹部底面の表面と同一(平坦になる)にすることで、本願発明の主眼でもある、計測精度の向上と流路6から試料を注入した場合の試料の流れが更に円滑になることで、測定効率を高めることができる。
dF = − (dMF 2 ) / (Aρk f ) (1)
dF 2 : Frequency change dM: Mass change F: Excitation frequency A: Electrode area ρ: Quartz density k f : Sound velocity in TS-mode of quartz, and when it adheres and reacts on the side surface (film thickness) of the electrode film A measurement error occurs in the film thickness portion. Therefore, by making the surface on which the ligand is formed and the surface of the bottom surface of the concave portion the same (flat), the improvement in measurement accuracy and the flow of the sample when the sample is injected from the
しかしながら、凹部底面に形成するリガンドの全体高さは僅かであるために、図1で示す形態であっても、図2で示す形態であっても同様に試料の流れの円滑性と、リアルタイムで検体を測定できることには変わりは無い。 However, since the overall height of the ligand formed on the bottom surface of the recess is very small, the sample flow is smooth and real-time in the form shown in FIG. 1 and the form shown in FIG. There is no change in the ability to measure the specimen.
そして、図3は図1の形態を例にした場合の断面図である。図3に示すように実際に微少質量検出チップとして動作するときには、電気的特性と気密性を維持するためにスルーホ−ル4をシール材で埋めた構造となっている。ここではシール材5としては金シリコン合金を用いているが、イオン化傾向の小さな材料を使用すれば、金シリコン合金に限るものでは無い。
FIG. 3 is a cross-sectional view when the embodiment of FIG. 1 is taken as an example. As shown in FIG. 3, when actually operating as a minute mass detection chip, the through-
なお、本願発明の微少質量検出チップでは、所定の間隔でそれぞれ分離した複数の凹部を備えた圧電単結晶基板の凹部の表裏に励振電極を形成し、一方面の電極を反応電極としそれぞれの反応側電極上に反応状態を捉えるリガンドを形成し、形成された励振電極の引き出し電極の一方を、前記チップの主面にスルーホ−ル4を形成し、スルーホールを介して反対面に引き出したことを特徴として記述しているが、圧電基板上に形成する凹部に試験薬を貯めるために、凹部側に蓋体を被せた構造と、試料(検体)の量の節約、汚染防止などの効果がある。
In the minute mass detection chip of the present invention, excitation electrodes are formed on the front and back of the recesses of the piezoelectric single crystal substrate each having a plurality of recesses separated at predetermined intervals, and each electrode is used as a reaction electrode. A ligand that captures the reaction state was formed on the side electrode, and one of the extraction electrodes of the formed excitation electrode was formed on the main surface of the chip with a through
図4に示す模式図は蓋体を割愛した図で、本願発明の特徴である流路6の構成と、凹部内の流路6の入口と出口との形態を説明する図である。図4では矢印で示す方向で溶液を流すことを表示したものである。この形態によりその微少質量検出チップにおいては、個々の微少質量検出チップの前記圧電単結晶基板に形成する溝部の流路の凹部内側の一方には、2稜線に略120°拡がる流路6があり、他方の流路にも2稜線に略120°拡がる流路6により他方の前記流路に連結した微少質量検出チップが連続した形態を有することができ、リアルタイムに反応状態を観測することが可能となる。なお、120°に拡がる流路6のにより、その周辺部の試料の溜まりを防止することができる。
The schematic diagram shown in FIG. 4 is a diagram omitting the lid, and is a diagram for explaining the configuration of the
そして同時に、微少質量検出チップ同士を連続して配置し、各々のチップを流路6により接続することで、異なる特有の塩基配列のDNAを用意しておき、同一検体DNA溶液を流路6を介して流すことで、複数の反応結果を得ることができる。
At the same time, minute mass detection chips are continuously arranged, and each chip is connected by a
1 水晶基板
2 凹部
3 金薄膜(引き出し電極)
4 スルーホール
5 シール材
6 流路
1
4 Through
Claims (6)
前記凹部を形成する圧電単結晶基板の一部に溝部の流路を形成し、前記流路から試薬を注入することを特徴とする微少質量検出チップ。 Excitation electrodes are formed on the front and back sides of the concave portion of the piezoelectric single crystal substrate having a plurality of concave portions separated at predetermined intervals, and a ligand that captures the reaction state on each reaction side electrode with the electrode on one side as a reaction electrode. In the formed micro mass detection chip,
A micro-mass detection chip, wherein a channel of a groove is formed in a part of a piezoelectric single crystal substrate forming the recess, and a reagent is injected from the channel.
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