JP2006232691A - Oligodepside compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、鎖状及び環状のオリゴデプシド化合物、並びにその製造方法に関する。 The present invention relates to a linear and cyclic oligodepside compound and a method for producing the same.
縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリＬ−乳酸混合物は、抗悪性腫瘍剤として（特開平９−２２７３８８号公報および特開平１０−１３０１５３号公報）、また癌患者のＱＯＬ改善剤として（特開２０００−２３９１７１号公報）有用であることが報告されている。また、縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリ乳酸混合物が、血糖低下作用を有し、糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び／又は治療のための医薬として有用であることも判明している（国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報）。また、上記のポリ乳酸混合物は、過剰な食欲の抑制、基礎代謝増進並びに肥満の改善及び／又は予防、のために有用であることも判明している。さらに、上記のポリ乳酸混合物は、免疫賦活、微生物感染の防御、抗アレルギー、抗ストレス、及び抗癌剤の副作用の軽減など多様な生理活性を示すことが実証されている。 A cyclic and / or chain poly L-lactic acid mixture having a condensation degree of 3 to 19 is used as an antineoplastic agent (Japanese Patent Laid-Open Nos. 9-227388 and 10-130153), and a QOL improving agent for cancer patients. (JP 2000-239171 A) are reported to be useful. It was also found that cyclic and / or chain polylactic acid mixtures having a condensation degree of 3 to 19 have a hypoglycemic effect and are useful as a medicament for the prevention and / or treatment of diabetes or diabetic complications. (International Publication WO01 / 010451). It has also been found that the polylactic acid mixture described above is useful for suppressing excessive appetite, promoting basal metabolism and improving and / or preventing obesity. Furthermore, the polylactic acid mixture described above has been demonstrated to exhibit various physiological activities such as immunostimulation, protection against microbial infection, antiallergy, antistress, and reduction of side effects of anticancer agents.
上記したように縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のオリゴ乳酸混合物は、多種多様な薬効を示すことが実証されつつあり、今後も医薬品として開発されることが期待されている。その一方、より活性の高い物質を探索する上において、オリゴ乳酸の各種誘導体を探索していくことが望まれている。アミノ酸で修飾した乳酸（例えば、グリシル−乳酸など）を用いてオリゴマーを合成する試みについてはこれまでの所、報告がない。 As described above, cyclic and / or chain oligolactic acid mixtures having a condensation degree of 3 to 19 are being demonstrated to exhibit a wide variety of medicinal effects, and are expected to be developed as pharmaceuticals in the future. On the other hand, in searching for more active substances, it is desired to search for various derivatives of oligolactic acid. There have been no reports so far on attempts to synthesize oligomers using lactic acid modified with amino acids (eg, glycyl-lactic acid).
本発明は、アミノ酸で修飾した乳酸（例えば、グリシル−乳酸など）を用いてオリゴマーを合成することを解決すべき課題とした。本発明はまた、当該オリゴマーの製造方法を提供することを解決すべき課題とした。 An object of the present invention is to synthesize an oligomer using lactic acid modified with an amino acid (for example, glycyl-lactic acid). Another object of the present invention is to provide a method for producing the oligomer.
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、アミノ酸で修飾した乳酸を出発物質として使用し、縮合反応を試みることにより、鎖長の長いオリゴマー（オリゴデプシド化合物）の合成に成功した。さらに得られた鎖状オリゴマーを分子内環化反応に供することにより環状のオリゴマー（オリゴデプシド化合物）を合成することにも成功した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors succeeded in synthesizing an oligomer (oligodepside compound) having a long chain length by using a lactic acid modified with an amino acid as a starting material and attempting a condensation reaction. . Furthermore, it succeeded also in synthesizing a cyclic oligomer (oligodepside compound) by subjecting the obtained chain oligomer to an intramolecular cyclization reaction. The present invention has been completed based on these findings.
即ち、本発明によれば、下記式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物又はその塩が提供される。
本発明の別の側面によれば、下記式（４）で表される化合物が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、下記式（１）、（２）又は（３）：
の何れかで表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することを特徴とする、上記の式（４）で表される化合物の製造方法が提供される。
According to still another aspect of the present invention, the following formula (1), (2) or (3):
There is provided a process for producing a compound represented by the above formula (4), wherein the compound represented by any one of the above is subjected to a cyclization reaction by intramolecular dehydration condensation.
好ましくは、式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物を、ジイソプロピルエチルアミン及びFDPPの存在下で分子内脱水縮合による環化反応に供する。 Preferably, the compound represented by any one of formulas (1), (2) or (3) is subjected to a cyclization reaction by intramolecular dehydration condensation in the presence of diisopropylethylamine and FDPP.
本発明により、アミノ酸で修飾した乳酸（例えば、グリシル−乳酸など）を用いて製造したオリゴマー提供することが可能になった。本発明により提供される化合物は、医薬品、医薬品原料、食品添加物、香粧料原料、製剤原料、製剤添加物等として有用である。また、本発明のオリゴマーは、二次修飾によってさらに機能性を高めた誘導体の合成が可能となる。例えば、アシル化やアルキル化によって脂溶性を高めたり、ポリエチレングリコール化によって水溶性にすることが可能である。また、シリカや高分子ビーズなどの担体表面に固定化することによって、リガンドの探索や、特殊な分離カラムへの応用や、特殊な金属との選択性を有するセンサーなどの開発に応用することもできる。 According to the present invention, it is possible to provide an oligomer produced using lactic acid modified with an amino acid (for example, glycyl-lactic acid or the like). The compounds provided by the present invention are useful as pharmaceuticals, pharmaceutical raw materials, food additives, cosmetic raw materials, pharmaceutical raw materials, pharmaceutical additives and the like. In addition, the oligomer of the present invention enables the synthesis of a derivative whose functionality is further enhanced by secondary modification. For example, it is possible to increase fat solubility by acylation or alkylation, or to make it water-soluble by polyethylene glycolation. In addition, by immobilizing on the surface of a carrier such as silica or polymer beads, it can be applied to search for ligands, application to special separation columns, and development of sensors with selectivity for special metals. it can.
以下、本発明の実施態様及び実施方法について詳細に説明する。
本発明は、下記式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物又はその塩に関するものである。
The present invention relates to a compound represented by any one of the following formulas (1), (2) or (3) or a salt thereof.
さらに本発明によれば、下記式（４）で表される化合物が提供される。
が提供される。
Furthermore, according to this invention, the compound represented by following formula (4) is provided.
Is provided.
式（１）〜（３）においてＲ1で表されるアミノ基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。アミノ基の保護基の具体例としては、置換もしくは無置換のアルキルオキシカルボニル基（置換基としては、例えば、アルキルシリル基、置換もしくは無置換のアリール基、ハロゲン原子、置換もしくは無置換の複素環基、架橋環式炭化水素基、アシル基、アルキルチオ基、ジシクロヘキシルカルボキシアミド基、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル基、アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のホスホニオ基、シアノ基等が挙げられる）、置換もしくは無置換のアルケニルオキシカルボニル基（置換基としては、例えば、アリール基、ニトロ基等が挙げられる）、置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基、置換もしくは無置換の複素環オキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアルキルジチオカルボニル基等のカルバメート型アミノ保護基、アミド型アミノ保護基、Ｎ−アルキル型アミノ保護基等が挙げられる。 In the formulas (1) to (3), the type of the protecting group for the amino group represented by R1 is not particularly limited, and can be appropriately selected by those skilled in the art. Specific examples of the amino-protecting group include a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl group (for example, an alkylsilyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a halogen atom, a substituted or unsubstituted heterocyclic ring). Groups, bridged cyclic hydrocarbon groups, acyl groups, alkylthio groups, dicyclohexylcarboxamide groups, substituted or unsubstituted benzenesulfonyl groups, alkylsulfonyl groups, substituted or unsubstituted phosphonio groups, cyano groups, etc.), substituted Or an unsubstituted alkenyloxycarbonyl group (for example, an aryl group, a nitro group, etc.), a substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic oxycarbonyl group, a substituted or An alkyl such as an unsubstituted alkyldithiocarbonyl group Formate type amino protecting group, amide type amino protecting group, such as N- alkyl type amino protective group.
置換もしくは無置換のアルキルオキシカルボニル基の具体例としては、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−アミルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基、１−(１−アダマンチル)−１−メチルエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２−ハロエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、１−メチル−１−(４−ビフェニルイル)エチルオキシカルボニル基、１−(３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル)−１−メチルエチルオキシカルボニル基、２−(２'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、２−(４'−ピリジル)エチルオキシカルボニル基、２−(Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキシアミド)エチルオキシカルボニル基、１−アダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、４−メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル基、９−アントリルメチルオキシカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、９−(２，７−ジブロモ)フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，７−ジ−ｔ−ブチル−[９−(１０，１０−ジオキソ−チオキサンチル)]メチルオキシカルボニル基、４−メトキシフェナシルオキシカルボニル基、２−メチルチオエチルオキシカルボニル基、２−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基、２−(ｐ−トルエンスルホニル)エチルオキシカルボニル基、[２−(１，３−ジチアニル)]メチルオキシカルボニル基、４−メチルチオフェニルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルチオフェニルオキシカルボニル基、２−ホスホニオエチルオキシカルボニル基、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２−シアノエチルオキシカルボニル基、ｍ−クロロ−ｐ−アシロキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−(ジヒドロキシボリル)ベンジルオキシカルボニル基、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルオキシカルボニル基、２−(トリフルオロメチル)−６−クロモニルメチルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェニル(ｏ−ニトロフェニル)メチルオキシカルボニル基が挙げられる。 Specific examples of the substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl group include, for example, methyloxycarbonyl group, ethyloxycarbonyl group, isobutyloxycarbonyl group, t-butyloxycarbonyl group, t-amyloxycarbonyl group, 2,2, 2-trichloroethyloxycarbonyl group, 2-trimethylsilylethyloxycarbonyl group, phenylethyloxycarbonyl group, 1- (1-adamantyl) -1-methylethyloxycarbonyl group, 1,1-dimethyl-2-haloethyloxycarbonyl Group, 1,1-dimethyl-2,2-dibromoethyloxycarbonyl group, 1,1-dimethyl-2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group, 1-methyl-1- (4-biphenylyl) ethyloxy Carbonyl group, 1- (3,5-di-t-butyl Phenyl) -1-methylethyloxycarbonyl group, 2- (2′-pyridyl) ethyloxycarbonyl group, 2- (4′-pyridyl) ethyloxycarbonyl group, 2- (N, N-dicyclohexylcarboxamido) ethyloxy Carbonyl group, 1-adamantyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, p-bromobenzyloxycarbonyl group, p-chlorobenzyloxycarbonyl group, 2,4 -Dichlorobenzyloxycarbonyl group, 4-methylsulfinylbenzyloxycarbonyl group, 9-anthrylmethyloxycarbonyl group, diphenylmethyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, 9- (2,7-dibromo) Fluoresce Rumethyloxycarbonyl group, 2,7-di-t-butyl- [9- (10,10-dioxo-thioxanthyl)] methyloxycarbonyl group, 4-methoxyphenacyloxycarbonyl group, 2-methylthioethyloxycarbonyl group 2-methylsulfonylethyloxycarbonyl group, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyloxycarbonyl group, [2- (1,3-dithianyl)] methyloxycarbonyl group, 4-methylthiophenyloxycarbonyl group, 2,4 -Dimethylthiophenyloxycarbonyl group, 2-phosphonioethyloxycarbonyl group, 2-triphenylphosphonioisopropyloxycarbonyl group, 1,1-dimethyl-2-cyanoethyloxycarbonyl group, m-chloro-p-acyloxybenzyl Oxycarbonyl group, p- (dihydroxy Boryl) benzyloxycarbonyl group, 5-benzoisoxazolylmethyloxycarbonyl group, 2- (trifluoromethyl) -6-chromonylmethyloxycarbonyl group, 3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl group, o-nitrobenzyl Examples thereof include an oxycarbonyl group, a 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyloxycarbonyl group, and a phenyl (o-nitrophenyl) methyloxycarbonyl group.
置換もしくは無置換のアルケニルオキシカルボニル基の具体例としては、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−イソプロピルアリルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、４−ニトロシンナミルオキシカルボニル基等が例示される。 Specific examples of the substituted or unsubstituted alkenyloxycarbonyl group include vinyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, 1-isopropylallyloxycarbonyl group, cinnamyloxycarbonyl group, 4-nitrocinnamyloxycarbonyl group and the like. Is done.
置換もしくは無置換の複素環オキシカルボニル基の具体例としては、８−キノリルオキシカルボニル基、Ｎ−ピペリジニルオキシカルボニル基等が挙げられる。 Specific examples of the substituted or unsubstituted heterocyclic oxycarbonyl group include an 8-quinolyloxycarbonyl group and an N-piperidinyloxycarbonyl group.
置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基の具体例としては、例えば、フェニルオキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェニルオキシカルボニル基などが例示される。 Specific examples of the substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group include a phenyloxycarbonyl group and an m-nitrophenyloxycarbonyl group.
アミド型アミノ保護基の具体例としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、フェニルアセチル基、ベンゾイル基などが挙げられる。 Specific examples of the amide type amino protecting group include formyl group, acetyl group, chloroacetyl group, trichloroacetyl group, trifluoroacetyl group, phenylacetyl group, benzoyl group and the like.
Ｎ−アルキル型アミノ保護基の具体例としては、ベンジル基、Ｎ−ジ(４−メトキシフェニル)メチル基、Ｎ−５−ジベンゾスベリル基、Ｎ−トリフェニルメチル基、(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル基、Ｎ−９−フェニルフルオレニル基、アリル基、Ｎ−[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基、Ｎ−３−アセトキシプロピル基などが挙げられる。 Specific examples of the N-alkyl type amino protecting group include benzyl group, N-di (4-methoxyphenyl) methyl group, N-5-dibenzosuberyl group, N-triphenylmethyl group, (4-methoxyphenyl) Examples thereof include a diphenylmethyl group, an N-9-phenylfluorenyl group, an allyl group, an N- [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl group, and an N-3-acetoxypropyl group.
Ｒ2で表されるカルボキシル基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。カルボキシル基の保護基の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−，iso−，sec−，tert−ブチル、ｎ−ヘキシル基等のＣ1-8アルキル基、ブロモ−ｔ−ブチル、トリクロロエチル等のハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で１ないし３置換されたＣ1-6アルキル基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ｔ−ブチルベンジル等のニトロ、Ｃ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）またはＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−又はｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル等）等で１または２置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−，iso−，ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（または２−）アセトキシエチル，１−（または２−または３−）アセトキシプロピル，１−（または２−または３−または４−）アセトキシブチル，１−（または２−）プロピオニルオキシエチル，１−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピル，１−（または２−）ブチリルオキシエチル，１−（または２−）イソブチリルオキシエチル，１−（または２−）ピバロイルオキシエチル，１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチル、イソブチリルオキシメチル、２−エチルブチリルオキシメチル，３,３−ジメチルブチリルオキシメチル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチル等のＣ1-4アルカノイルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、例えば２−メシルエチル基等のＣ1-4アルカンスルホニル−Ｃ1-4アルキル基，例えばメトキシカルボニルオキシメチル，エトキシカルボニルオキシメチル，プロポキシカルボニルオキシメチル，第三級ブトキシカルボニルオキシメチル，１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル等のＣ1-4アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等のトリＣ1-4アルキルシリル基、アリル、メタ アリル等のＣ2-6アルケニル基、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ メチル、イソプロポキシメチル等のＣ1-4アルコキシ−メチル基、（２−メチル チオ）−エチル等のＣ1-4アルキルチオＣ1-4アルキル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−インダニル基、３−フタリジル基等が用いられる。 The type of the protecting group for the carboxyl group represented by R2 is not particularly limited and can be appropriately selected by those skilled in the art. Specific examples of the protecting group for carboxyl group include, for example, C 1-8 alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, iso-, sec-, tert-butyl, n-hexyl group, bromo A C 1-6 alkyl group substituted 1 to 3 with a halogen such as t-butyl or trichloroethyl (eg, chlorine, bromine, fluorine, iodine, etc.), benzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, p- Methoxybenzyl group, nitro such as pt-butylbenzyl, C 1-4 alkoxy group (eg methoxy, ethoxy etc.) or C 1-4 alkyl group (eg methyl, ethyl, n- or iso-propyl, n-, iso-, sec-, tert-butyl, etc.) and the like, which may be mono- or disubstituted by C 7-14 aralkyl group, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, n-, iso-, Butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1- (or 2-) acetoxyethyl, 1- (or 2- or 3-) acetoxypropyl, 1- (or 2- or 3- or 4 -) Acetoxybutyl, 1- (or 2-) propionyloxyethyl, 1- (or 2- or 3-) propionyloxypropyl, 1- (or 2-) butyryloxyethyl, 1- (or 2-) iso Butyryloxyethyl, 1- (or 2-) pivaloyloxyethyl, 1- (or 2-) hexanoyloxyethyl, isobutyryloxymethyl, 2-ethylbutyryloxymethyl, 3,3-dimethylbuty Lil oxymethyl, 1- (or 2-) C 1-4 alkanoyloxy -C 1-4 alkyl group such as pentanoyloxy ethyl, e.g. - Meshiruechiru C 1-4 alkanesulfonyl -C 1-4 alkyl group such as, for example, methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyl-oxymethyl, tert-butoxycarbonyl oxymethyl, 1- (or 2-) C 1-4 alkoxycarbonyloxy-C 1-4 alkyl group such as methoxycarbonyloxyethyl, 1- (or 2-) ethoxycarbonyloxyethyl, 1- (or 2-) isopropoxycarbonyloxyethyl, t-butyldimethyl Tri C 1-4 alkylsilyl groups such as silyl and trimethylsilyl, C 2-6 alkenyl groups such as allyl and methallyl, C 1-4 alkoxy-methyl groups such as methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl and isopropoxymethyl, C 1-4 alkyl such as (2-methylthio) -ethyl Kirthio C 1-4 alkyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 5-indanyl group, 3-phthalidyl group and the like are used.
なお、上記したような保護基の導入法及び脱保護法は当業者に公知であり、例えば、Teodora, W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc. (1981) などに記載されている。 The above-described methods for introducing and deprotecting protecting groups are known to those skilled in the art, and are described, for example, in Teodora, W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc. (1981). Has been.
式（１）〜（４）において、Ｘは水素原子、低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示し、同一分子内のＸは互いに同一でも異なっていてもよい。好ましくは、同一分子内のＸは互いに同一である基を示す。Ｘが示す低級アルキル基としては、炭素数１〜６程度の直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。式（１）〜（４）において、Ｘは好ましくは水素原子、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5である。 In formulas (1) to (4), X represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or —CH 2 C 6 H 5, and X in the same molecule may be the same or different from each other. Preferably, X in the same molecule represents a group identical to each other. Examples of the lower alkyl group represented by X include a linear, branched or cyclic alkyl group having about 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, n -A butyl group, a t-butyl group, etc. are mentioned. In the formulas (1) to (4), X is preferably a hydrogen atom or —CH 2 C 6 H 5 .
本発明の化合物は塩としても存在することができる場合もある。このような金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩等が挙げられる。さらに、本発明の化合物の各種の水和物、溶媒和物や結晶多形の物質も本発明の範囲内のものである。 In some cases, the compounds of the present invention may also exist as salts. Examples of such metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, and zinc salts. Furthermore, various hydrates, solvates and polymorphic substances of the compounds of the present invention are also within the scope of the present invention.
本発明の化合物には不斉炭素が含まれるため立体異性体が存在するが、全ての可能な異性体、並びに２種類以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本発明の範囲内のものである。即ち、本発明の化合物は、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種光学異性体の混合物及びそれらの単離されたものを含む。 Since the compounds of the present invention contain asymmetric carbons, stereoisomers exist, but all possible isomers and mixtures containing two or more of these isomers in any ratio are also within the scope of the present invention. Is. That is, the compound of the present invention includes a mixture of various optical isomers such as an optically active substance, a racemate, a diastereomer and the like and an isolated product thereof.
本発明の化合物の立体配置は、原料として使用する化合物における乳酸単位の立体配置に依存する。即ち、原料として使用する化合物における乳酸単位としてＬ体、Ｄ体またはその混合物を使用するかにより、本発明の化合物の立体配置も多様なものとなる。本発明においては、乳酸単位の立体配置としてはＬ体を使用することが好ましい。 The configuration of the compound of the present invention depends on the configuration of the lactic acid unit in the compound used as a raw material. That is, the configuration of the compound of the present invention varies depending on whether L-form, D-form or a mixture thereof is used as the lactic acid unit in the compound used as a raw material. In the present invention, the L-form is preferably used as the steric configuration of the lactic acid unit.
次に、本発明の化合物の製造方法について説明する。
本発明の式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物は、例えば、アミノ酸で修飾した乳酸同士を脱水縮合させることにより製造することができ、具体例の一つとしては、以下のように行うことができる。
Next, the manufacturing method of the compound of this invention is demonstrated.
The compound represented by any one of the formulas (1), (2) or (3) of the present invention can be produced, for example, by dehydrating condensation of lactic acid modified with an amino acid. Can be performed as follows.
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-グリシル-(S)-(+)-乳酸の塩化メチレン溶液、グリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル1.3387g(6.6 mmol)の塩化メチレン溶液、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのTHF、トリエチルアミンの塩化メチレン溶液、N, N'-ジシクロへキシルカルボジイミドの塩化メチレン溶液をそれぞれ混合して撹拌する。室温に戻し、さらに3時間撹拌する。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ジエチルエーテル溶出部より、白色結晶のZ-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチルを得ることができる。 Chloride of Z-glycyl- (S)-(+)-lactic acid in methylene chloride and glycyl- (S)-(+)-lactic acid-tert-butyl 1.3387 g (6.6 mmol) at 0 ° C. under argon atmosphere A methylene solution, 1-hydroxybenzotriazole THF, triethylamine in methylene chloride, and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride are mixed and stirred. Allow to warm to room temperature and stir for an additional 3 hours. Filter under reduced pressure, add saturated sodium bicarbonate, extract with methylene chloride, and dry over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed and the residue was separated by column chromatography. From the eluate of diethyl ether, white crystals of Z-glycyl- (S)-(+)-lactoylaminoglycyl- (S)-(+)- Lactic acid-tert-butyl can be obtained.
上記で得られた化合物は、本発明の式（１）で表される化合物においてＸが水素原子である化合物に相当する。式（１）においてＸが低級アルキル基、又は−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5を示す化合物を製造する場合には、Z-グリシル-(S)-(+)-乳酸の変わりに、Ｚ−アラニル-(S)-(+)-乳酸又はＺ−フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸などを使用すればよい。 The compound obtained above corresponds to a compound in which X is a hydrogen atom in the compound represented by the formula (1) of the present invention. In the case of producing a compound in which X represents a lower alkyl group or —CH 2 C 6 H 5 in formula (1), Z-alanyl- is used instead of Z-glycyl- (S)-(+)-lactic acid. (S)-(+)-lactic acid or Z-phenylalanyl- (S)-(+)-lactic acid may be used.
本発明の式（２）で示される化合物は、上記式（１）で示される化合物においてアミノ基を脱保護した化合物と、アミノ基を保護したアミノ酸で修飾した乳酸（例えば、Z-グリシル-(S)-(+)-乳酸）とを反応させることにより合成することができる。 The compound represented by the formula (2) of the present invention includes a compound in which the amino group is deprotected in the compound represented by the above formula (1), and lactic acid (for example, Z-glycyl- ( S)-(+)-lactic acid) can be synthesized.
また、本発明の式（３）で示される化合物は、上記式（１）で示される化合物においてアミノ基を保護し、カルボキシル基を脱保護した化合物と、上記式（１）で示される化合物においてアミノ基を脱保護し、カルボキシル基を保護した化合物とを反応させることにより、合成することができる。 Further, the compound represented by the formula (3) of the present invention includes a compound in which the amino group is protected and the carboxyl group is deprotected in the compound represented by the above formula (1), and the compound represented by the above formula (1). It can be synthesized by deprotecting the amino group and reacting with a compound in which the carboxyl group is protected.
本発明の式（４）で表される化合物は、本発明の式（１）、（２）又は（３）の何れかで表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することによって製造することができる。 The compound represented by the formula (4) of the present invention is obtained by subjecting the compound represented by the formula (1), (2) or (3) of the present invention to a cyclization reaction by intramolecular dehydration condensation. Can be manufactured.
ここで、分子内脱水縮合による環化反応は、分子内脱水反応を伴うエステル化反応が進行できる条件下であれば任意の条件下で行うことができるが、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン及びFDPPの存在下で行うことができる。 Here, the cyclization reaction by intramolecular dehydration condensation can be carried out under any conditions as long as the esterification reaction accompanied with the intramolecular dehydration reaction can proceed, but preferably the presence of diisopropylethylamine and FDPP Can be done below.
反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは−５０℃〜室温である。
また、反応は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。反応溶媒は反応に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、アルキルベンゼン等を用いることができる。
また、反応雰囲気としては、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気を使用することができる。
The reaction temperature is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but is preferably −50 ° C. to room temperature.
The reaction is preferably carried out in the presence of a reaction solvent. The reaction solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but preferably N, N-dimethylformamide, benzene, toluene, xylene, alkylbenzene, and the like can be used.
Moreover, as reaction atmosphere, inert gas atmosphere, such as nitrogen gas and argon gas, can be used.
上記反応の好ましい具体例としては、アルゴン雰囲気下室温で、式（１）〜（３）の何れかの化合物をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、ジイソプロピルエチルアミンを加え、FDPPのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を加えて撹拌する。反応終了後、1N-HCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、クロロホルム：酢酸エチル溶出部より、環状の式（４）で表される化合物を得ることができる。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
As a preferred specific example of the above reaction, a compound of any one of formulas (1) to (3) is dissolved in N, N-dimethylformamide at room temperature in an argon atmosphere, diisopropylethylamine is added, and N, N— of FDPP is added. Add dimethylformamide solution and stir. After completion of the reaction, the mixture is washed with 1N-HCl, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed. The residue is separated by column chromatography, and a cyclic compound represented by the formula (4) can be obtained from the chloroform: ethyl acetate eluate.
The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited to the examples.
実施例1:
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-グリシル-(S)-(+)-乳酸2.0988g(7.5mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、グリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル1.3387g(6.6 mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.0721g(7.0mmol)のTHF溶液5mlを加え、トリエチルアミン1.0738g(7.0mmol)の塩化メチレン溶液3mlを加え、N, N'-ジシクロへキシルカルボジイミド2.0574g(10mmol)の塩化メチレン溶液12mlを加え、1時間撹拌した。室温に戻し、さらに3時間撹拌した。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム16mlを加え、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ジエチルエーテル溶出部より、白色結晶のZ-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチルが2.7093g（88％）得られた。 Under an argon atmosphere at 0 ° C., 5 ml of a solution of 2.0988 g (7.5 mmol) of Z-glycyl- (S)-(+)-lactic acid in methylene chloride was added, and glycyl- (S)-(+)-lactic acid-tert- Add 5 ml of methylene chloride solution of 1.3387 g (6.6 mmol) of butyl, add 5 ml of THF solution of 1.0721 g (7.0 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole, add 3 ml of methylene chloride solution of 1.0738 g (7.0 mmol) of triethylamine, N, 12 ml of a methylene chloride solution of 2.0574 g (10 mmol) of N′-dicyclohexylcarbodiimide was added and stirred for 1 hour. It returned to room temperature and stirred for further 3 hours. After filtration under reduced pressure, 16 ml of saturated sodium bicarbonate was added, extracted three times with methylene chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate for 2 hours. The solvent was removed and the residue was separated by column chromatography. From the eluate of diethyl ether, white crystals of Z-glycyl- (S)-(+)-lactoylaminoglycyl- (S)-(+)- 2.7093 g (88%) of lactic acid-tert-butyl was obtained.
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.46(s, 9H), 1.47(d, J=7.0Hz, 3H), 1.51(d, J=7.0Hz, 3H), 3.9-4.2(m, 4H), 5.02(q, J=7.0Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 5.2-5.4(b, 1H), 5.32(q, J=7.0Hz, 1H), 6.7-6.9(b, 1H), 7.3-7.4(m, 5H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ (ppm)=16.78, 17.64, 27.87, 40.81, 42.98, 67.24, 69.94, 71.25, 82.40, 128.05, 128.22, 128.50, 136.06, 156.63, 168.75, 168.91, 169.35, 170.20
IR (cm-1): 1536(CONH), 1679(CONH), 1758(C=O), 3336(NH)
[α]24 D=-40.96°(c=1.06 CHCl3)
m.p. =69-71℃
1 H NMR (500MHz, CDCl 3 )
δ (ppm) = 1.46 (s, 9H), 1.47 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.51 (d, J = 7.0Hz, 3H), 3.9-4.2 (m, 4H), 5.02 (q, J = 7.0Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.2-5.4 (b, 1H), 5.32 (q, J = 7.0Hz, 1H), 6.7-6.9 (b, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H)
13 C NMR (125MHz, CDCl 3 )
δ (ppm) = 16.78, 17.64, 27.87, 40.81, 42.98, 67.24, 69.94, 71.25, 82.40, 128.05, 128.22, 128.50, 136.06, 156.63, 168.75, 168.91, 169.35, 170.20
IR (cm -1 ): 1536 (CONH), 1679 (CONH), 1758 (C = O), 3336 (NH)
[α] 24 D = -40.96 ° (c = 1.06 CHCl 3 )
mp = 69-71 ℃
実施例2
Z-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.2347g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液4mlに、トリフルオロ酢酸2mlを滴下し、滴下終了後から室温で2時間30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水層を塩基性とした後、0℃に冷やした1N-塩酸を滴下し水層のpHを3~4にした。塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで一昼夜乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ジエチルエーテル溶出部より淡黄色油状のZ-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸を0.1888g（92％）得た。 2 ml of trifluoroacetic acid was added dropwise to 4 ml of methylene chloride solution of 0.2347 g (0.5 mmol) of Z-glycyl- (S)-(+)-lactoylaminoglycyl- (S)-(+)-lactic acid-tert-butyl. Then, after completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes. Saturated sodium hydrogen carbonate solution was added to make the aqueous layer basic, and 1N hydrochloric acid cooled to 0 ° C. was added dropwise to adjust the pH of the aqueous layer to 3-4. The mixture was extracted 3 times with methylene chloride and dried overnight with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed, and the residue was separated by column chromatography. From the eluate of diethyl ether, Z-glycyl- (S)-(+)-lactoylaminoglycyl- (S)-(+)- 0.1888 g (92%) of lactic acid was obtained.
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.48(d, J=7.0Hz, 3H), 1.52(d, J=7.0Hz, 3H), 3.95-4.15(m, 4H), 5.11(s, 2H), 5.14(q, J=7.0Hz, 1H), 5.30(q, J=7.0Hz, 1H), 5.5-5.6(b, 1H), 7.2-7.3(b,1H), 7.3-7.4(m, 5H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ=16.78, 27.88, 42.62, 67.07, 69.90, 82.34, 128.06, 128.15, 128.50, 136.20, 156.17, 169.32, 169.42
IR (cm-1): 1536(CONH), 1679(CONH), 1758(C=O), 3336(COOH)
1 H NMR (500MHz, CDCl 3 )
δ (ppm) = 1.48 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.52 (d, J = 7.0Hz, 3H), 3.95-4.15 (m, 4H), 5.11 (s, 2H), 5.14 (q, J = 7.0Hz, 1H), 5.30 (q, J = 7.0Hz, 1H), 5.5-5.6 (b, 1H), 7.2-7.3 (b, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H)
13 C NMR (125MHz, CDCl 3 )
δ = 16.78, 27.88, 42.62, 67.07, 69.90, 82.34, 128.06, 128.15, 128.50, 136.20, 156.17, 169.32, 169.42
IR (cm -1 ): 1536 (CONH), 1679 (CONH), 1758 (C = O), 3336 (COOH)
実施例3
Z-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.2335g(0.5mmol)の酢酸エチル溶液20mlに、10％-パラジウム-活性炭素0.15gを入れ、水素雰囲気下で3時間撹拌した。パラジウム活性炭素をろ過によって取り除いた後、無水硫酸マグネシウムで一昼夜乾燥した。溶媒を除去したところ、対応する無色油状のグリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチルを0.1645g（99％）得た。 10% -palladium-activity in 20 ml of ethyl acetate in 0.2335 g (0.5 mmol) of Z-glycyl- (S)-(+)-lactoylaminoglycyl- (S)-(+)-lactic acid-tert-butyl Carbon (0.15 g) was added, and the mixture was stirred for 3 hours under a hydrogen atmosphere. Palladium activated carbon was removed by filtration, and then dried with anhydrous magnesium sulfate all day and night. Removal of the solvent gave 0.1645 g (99%) of the corresponding colorless oily glycyl- (S)-(+)-lactoylaminoglycyl- (S)-(+)-lactic acid-tert-butyl.
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm) = 1.46(s, 9H), 1.58(d, J=7.0Hz, 3H), 3.51(d, J=18.0Hz, 1H), 3.57(d, J=18.5Hz, 1H), 4.06(dd, J=5.0Hz, J=18.5Hz, 1H), 4.22(dd, J=6.0Hz, J=18.5Hz, 1H), 5.00(q, J=7.0Hz, 1H), 5.30(q, J=7.0Hz, 1H), 6.6-6.7(m, 1H)
1 H NMR (500MHz, CDCl 3 )
δ (ppm) = 1.46 (s, 9H), 1.58 (d, J = 7.0Hz, 3H), 3.51 (d, J = 18.0Hz, 1H), 3.57 (d, J = 18.5Hz, 1H), 4.06 ( dd, J = 5.0Hz, J = 18.5Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.0Hz, J = 18.5Hz, 1H), 5.00 (q, J = 7.0Hz, 1H), 5.30 (q, J = 7.0Hz, 1H), 6.6-6.7 (m, 1H)
実施例4
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-グリシル-(S)-(+)-乳酸0.2813g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、グリシル-(S)-(+)ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.1816g(0.55mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.3063g(2.0mmol)のTHF溶液5mlを加え、トリエチルアミン0.1012g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液3mlを加え、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.2063g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液7mlを加え、1時間撹拌した。室温に戻し、さらに3時間撹拌した。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム30mlを加え、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ジエチルエーテル溶出部より、白色結晶のZ-グリシル-(S)-(+)-乳酸3量体-tert-ブチルが0.2001g（65％）得られた。 Add 5 ml of methylene chloride solution of 0.2813 g (1.0 mmol) of Z-glycyl- (S)-(+)-lactic acid at 0 ° C. under argon atmosphere and add glycyl- (S)-(+) lactoylaminoglycyl 5 ml of methylene chloride solution of 0.1816 g (0.55 mmol) of-(S)-(+)-lactic acid-tert-butyl was added, 5 ml of THF solution of 0.3063 g (2.0 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole was added, and 0.1012 g of triethylamine ( 3 ml of 1.0 mmol) methylene chloride solution was added, and 7 ml of 0.2063 g (1.0 mmol) methylene chloride solution of N, N′-dicyclohexylcarbodiimide was added and stirred for 1 hour. It returned to room temperature and stirred for further 3 hours. After filtration under reduced pressure, 30 ml of saturated sodium bicarbonate was added, extracted three times with methylene chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate for 2 hours. The solvent was removed, and the residue was separated by column chromatography. From the eluate of diethyl ether, 0.2001 g (65%) of white crystalline Z-glycyl- (S)-(+)-lactic acid trimer-tert-butyl was obtained. ) Obtained.
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm) =1.45(s, 9H), 1.46(d, J=7.0Hz, 3H), 1.48(d, J=7.0Hz, 3H), 1.49(d, J=7.0Hz, 3H), 3.9-4.1(m, 6H), 4.99(q, J=7.0Hz, 1H), 5.09(d, J=12.5HZ, 1H), 5.15(d, J=12.5HZ, 1H), 5.28(q, J=7.0Hz, 1H), 5.29(q, J=7.0Hz, 1H), 5.55-5.60(b, 1H), 7.00-7.05(b, 1H), 7.18-7.23(b, 1H), 7.3-7.4(m, 5H)
IR (cm-1): 1535(CONH), 1731(C=O), 3363(NH)
[α]25 D=-31.73°(c=1.10 CHCl3)
1 H NMR (500MHz, CDCl 3 )
δ (ppm) = 1.45 (s, 9H), 1.46 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.48 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.49 (d, J = 7.0Hz, 3H), 3.9- 4.1 (m, 6H), 4.99 (q, J = 7.0Hz, 1H), 5.09 (d, J = 12.5HZ, 1H), 5.15 (d, J = 12.5HZ, 1H), 5.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 7.0Hz, 1H), 5.55-5.60 (b, 1H), 7.00-7.05 (b, 1H), 7.18-7.23 (b, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H)
IR (cm -1 ): 1535 (CONH), 1731 (C = O), 3363 (NH)
[α] 25 D = -31.73 ° (c = 1.10 CHCl 3 )
実施例5
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-グリシル-(S)-(+)-ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸0.3197g(1mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、グリシル-(S)-(+)ラクトイルアミノグリシル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.3307g(1mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.1627g(1mmol)のTHF溶液5mlを加え、トリエチルアミン0.1123g(1mmol)の塩化メチレン溶液3mlを加え、N, N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.2142g(1mmol)の塩化メチレン溶液12mlを加え、1時間撹拌した。室温に戻し、さらに3時間撹拌した。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム30mlを加え、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、酢酸エチル溶出部より、白色結晶のZ-グリシル-(S)-(+)-乳酸4量体-tert-ブチルが0.4154g（70％）得られた。 Add 5 ml of methylene chloride solution of 0.3197 g (1 mmol) of Z-glycyl- (S)-(+)-lactoylaminoglycyl- (S)-(+)-lactic acid at 0 ° C. under argon atmosphere. Add 5 ml of methylene chloride solution of 0.3307 g (1 mmol) of-(S)-(+) lactoylaminoglycyl- (S)-(+)-lactic acid-tert-butyl and add 0.1627 g (1 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole 5 ml of THF solution was added, 3 ml of methylene chloride solution of 0.1123 g (1 mmol) of triethylamine was added, 12 ml of methylene chloride solution of 0.2142 g (1 mmol) of N, N′-dicyclohexylcarbodiimide was added, and the mixture was stirred for 1 hour. It returned to room temperature and stirred for further 3 hours. After filtration under reduced pressure, 30 ml of saturated sodium bicarbonate was added, extracted three times with methylene chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate for 2 hours. The solvent was removed, and the residue was separated by column chromatography. From the ethyl acetate eluate, 0.4154 g (70%) of white crystalline Z-glycyl- (S)-(+)-lactic acid tetramer-tert-butyl was obtained. ) Obtained.
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.45(s, 9H) 1.46(d, J=7.0Hz, 3H), 1.47(d, J=7.0Hz, 3H), 1.48(d, J=7.0Hz, 3H), 1.48(d, J=7.0Hz, 3H), 3.8-4.2(m, 8H), 4.98(q, J=7Hz, 1H), 5.08(d, J=12Hz, 1H), 5.15(d, J=12Hz, 1H), 5.2-5.3(m, 3H), 5.6-5.7(b, 1H), 7.0-7.2(b, 1H), 7.3-7.4(m, 7H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ (ppm)=16.87, 17.48, 17.58, 17.71, 27.93, 40.82, 41.58, 41.82, 43.26, 67.49, 69.89, 71.28, 71.31, 82.44, 127.97, 128.46, 128.65, 135.92, 157.39, 168.07, 168.21, 169.07, 169.24, 169.61, 170.64, 171.26, 171.87
IR (cm-1): 1529(CONH), 1658(CONH), 1749(C=O), 3284(NH)
[α]24 D=-73.2°(c=1.00 CHCl3)
m.p.=59-60℃
1 H NMR (500MHz, CDCl 3 )
δ (ppm) = 1.45 (s, 9H) 1.46 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.48 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.48 (d , J = 7.0Hz, 3H), 3.8-4.2 (m, 8H), 4.98 (q, J = 7Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12Hz, 1H), 5.15 (d, J = 12Hz, 1H) , 5.2-5.3 (m, 3H), 5.6-5.7 (b, 1H), 7.0-7.2 (b, 1H), 7.3-7.4 (m, 7H)
13 C NMR (125MHz, CDCl 3 )
δ (ppm) = 16.87, 17.48, 17.58, 17.71, 27.93, 40.82, 41.58, 41.82, 43.26, 67.49, 69.89, 71.28, 71.31, 82.44, 127.97, 128.46, 128.65, 135.92, 157.39, 168.07, 168.21, 169.07, 169.24 , 169.61, 170.64, 171.26, 171.87
IR (cm -1 ): 1529 (CONH), 1658 (CONH), 1749 (C = O), 3284 (NH)
[α] 24 D = -73.2 ° (c = 1.00 CHCl 3 )
mp = 59-60 ℃
実施例6
Z-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル1.2939g(2mmol)の塩化メチレン溶液4mlに、トリフルオロ酢酸3mlを滴下し、滴下終了後から室温で2時間30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、水層を塩基性とした後、0℃に冷やした1N-塩酸を滴下し水層のpHを3~4にした。塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで一昼夜乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）にて分離し、ジエチルエーテル溶出部より白色結晶のZ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸を1.0986g（93％）得た。 To 4 ml of methylene chloride solution of 1.2939 g (2 mmol) of ZL-phenylalanyl- (S)-(+)-lactoylamino-L-phenylalanyl- (S)-(+)-lactic acid-tert-butyl, 3 ml of fluoroacetic acid was added dropwise, and after completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes. Saturated sodium hydrogen carbonate solution was added to make the aqueous layer basic, and 1N hydrochloric acid cooled to 0 ° C. was added dropwise to adjust the pH of the aqueous layer to 3-4. The mixture was extracted 3 times with methylene chloride and dried overnight with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed and the residue was separated by column chromatography (silica gel). From the eluate of diethyl ether, white crystals of ZL-phenylalanyl- (S)-(+)-lactoylamino-L-phenylalanyl- 1.0986 g (93%) of (S)-(+)-lactic acid was obtained.
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.31(d, J=7.0Hz, 3H), 1.53(d, J=7.0Hz, 3H), 2.99(dd, J=7Hz, J=14Hz, 1H), 3.05 (dd, J=7.5Hz, J=14Hz, 1H), 3.10(dd, J=5.5Hz, J=14Hz, 1H), 3.31(dd,, J=5.5Hz, J=14.5Hz, 1H), 4.59(ddd, J=5.5Hz, J=7.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 4.88(ddd, J=5.5Hz, J=7.0Hz, J=8.5Hz, 1H), 5.05(s, 2H), 5.16(q, J=7.0Hz, 1H), 5.16(d, J=8.0Hz, 1H), 5.20(q, J=7.0Hz, 1H), 6.83(d, J=7.5Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 15H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ=16.81, 17.63, 37.12, 37.41, 52.53, 54.80, 67.20, 69.00, 71.50, 127.11, 127.34, 128.03, 128.30, 128.49, 128.54, 128.83, 129.35, 129.14, 129.35, 135.25, 135.63, 156.17, 170.11, 170.33
IR (cm-1):1531(CONH), 1650(CONH), 1724(C=O), 3278(COOH)
1 H NMR (500MHz, CDCl 3 )
δ (ppm) = 1.31 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.53 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.99 (dd, J = 7Hz, J = 14Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 7.5Hz, J = 14Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 5.5Hz, J = 14Hz, 1H), 3.31 (dd ,, J = 5.5Hz, J = 14.5Hz, 1H), 4.59 (ddd, J = 5.5Hz, J = 7.0Hz, J = 8.0Hz, 1H), 4.88 (ddd, J = 5.5Hz, J = 7.0Hz, J = 8.5Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.16 (q, J = 7.0Hz, 1H), 5.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.20 (q, J = 7.0Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 15H )
13 C NMR (125MHz, CDCl 3 )
δ = 16.81, 17.63, 37.12, 37.41, 52.53, 54.80, 67.20, 69.00, 71.50, 127.11, 127.34, 128.03, 128.30, 128.49, 128.54, 128.83, 129.35, 129.14, 129.35, 135.25, 135.63, 156.17, 170.11, 170.33
IR (cm -1 ): 1531 (CONH), 1650 (CONH), 1724 (C = O), 3278 (COOH)
実施例7
Z-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.3240g(0.5mmol)の酢酸エチル溶液15mlに、10％-パラジウム活性炭素0.15gを入れ、水素雰囲気下で3時間撹拌した。パラジウム活性炭素をろ過によって取り除いた後、無水硫酸マグネシウムで一昼夜乾燥した。溶媒を除去したところ、対応する無色油状のL-フェニルアラニル-(S)-(+)ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチルを0.2486g（97％）得た。 To 15 ml of an ethyl acetate solution of 0.3240 g (0.5 mmol) of ZL-phenylalanyl- (S)-(+)-lactoylamino-L-phenylalanyl- (S)-(+)-lactic acid-tert-butyl 10% -palladium activated carbon (0.15 g) was added and stirred under a hydrogen atmosphere for 3 hours. Palladium activated carbon was removed by filtration, and then dried with anhydrous magnesium sulfate all day and night. When the solvent was removed, 0.2486 g of the corresponding colorless oily L-phenylalanyl- (S)-(+) lactoylamino-L-phenylalanyl- (S)-(+)-lactic acid-tert-butyl was obtained. (97%) obtained.
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm) =1.36(d, J=7.0Hz, 3H), 1.47(s, 9H), 1.48(d, J=7.0Hz, 3H), 2.77(dd, J=8Hz, J=13.5Hz, 1H), 3.09(dd, J=5Hz, J=13.5Hz, 1H), 3.11(dd, J=7Hz, J=14.0Hz, 1H), 3.32(dd, J=6Hz, J=14.0Hz, 1H), 3.70(ddd, J=5.0Hz, J=7Hz, J=8.0Hz, 1H), 4.88(ddd, J=5.5Hz, J=7.0Hz, J=8.5Hz, 1H), 5.02(q, J=7.0Hz, 1H), 5.16(q, J=7.0Hz, 1H), 6.46(d, J=7.5Hz, 1H), 7.2-7.4(m, 10H)
1 H NMR (500MHz, CDCl 3 )
δ (ppm) = 1.36 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.48 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.77 (dd, J = 8Hz, J = 13.5Hz, 1H ), 3.09 (dd, J = 5Hz, J = 13.5Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 7Hz, J = 14.0Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 6Hz, J = 14.0Hz, 1H), 3.70 (ddd, J = 5.0Hz, J = 7Hz, J = 8.0Hz, 1H), 4.88 (ddd, J = 5.5Hz, J = 7.0Hz, J = 8.5Hz, 1H), 5.02 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 7.0Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H)
実施例8
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸0.4714g(1.1mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、L-フェニルアラニル-(S)-(+)ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.5132g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.1542g(1.0mmol)のTHF溶液5mlを加え、トリエチルアミン0.1022g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液3mlを加え、N, N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.2074g(1.0mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1時間撹拌した。室温に戻し、さらに3時間撹拌した。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム30mlを加え、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ヘキサン：酢酸エチル（2:1）溶出部より、白色結晶のZ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸3量体-tert-ブチルが0.6352g（64％）得られた。 Under an argon atmosphere at 0 ° C., 5 ml of a solution of 0.4714 g (1.1 mmol) of ZL-phenylalanyl- (S)-(+)-lactic acid in methylene chloride was added, and L-phenylalanyl- (S)-(+ ) 5 ml of methylene chloride solution of 0.5132 g (1.0 mmol) of lactoylamino-L-phenylalanyl- (S)-(+)-lactic acid-tert-butyl was added and 0.1542 g (1.0 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole was added. 5 ml of THF solution was added, 3 ml of methylene chloride solution of 0.1022 g (1.0 mmol) of triethylamine was added, and 5 ml of methylene chloride solution of 0.2074 g (1.0 mmol) of N, N′-dicyclohexylcarbodiimide was added and stirred for 1 hour. It returned to room temperature and stirred for further 3 hours. After filtration under reduced pressure, 30 ml of saturated sodium bicarbonate was added, extracted three times with methylene chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate for 2 hours. The solvent was removed and the residue was separated by column chromatography. From the eluate of hexane: ethyl acetate (2: 1), ZL-phenylalanyl- (S)-(+)-lactic acid trimer as white crystals 0.6352 g (64%) of tert-butyl was obtained.
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.30(d, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 3H), 1.46(d, J=7.0Hz, 3H), 1.47(s, 9H), 2.9-3.15(m, 4H), 3.18(dd, J=5.0Hz, J=14Hz, 1H), 3.35(dd, J=5.0Hz, J=14Hz, 1H), 4.54(ddd, J=5.0Hz, J=7.3Hz, J=7.3Hz, 1H), 4.64(ddd, J=5.0Hz, J=8.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 4.75(ddd, J=5.0Hz, J=8.0Hz, J=8.5Hz, 1H), 5.02(q, J=7Hz, 1H), 5.04(s, 2H), 5.11(q, J=7Hz, 1H), 5.14(q, J=7Hz, 1H), 6.73(d, J=8.5Hz, 1H), 6.82(d, J=7.5Hz, 1H), 7.0-7.4(m, 21H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ (ppm) =16.91, 17.48, 17.59, 17.71, 24.92, 25.59, 27.93, 33.91, 36.46, 36.64, 37.27, 52.41, 53.18, 53.43, 67.27, 69.78. 71.40, 71.50, 71.56, 82.14, 126.86, 127.22, 127.54, 127.95, 128.36, 128.40, 128.55, 128.60, 128.70, 128.98, 129.03, 129.15, 129.47, 135.13, 135.74, 136.24, 169.39, 169.48, 169.52, 17.18, 170.57
IR (cm-1): 1521(CONH), 1650(CONH), 1729(C=O), 3448(NH)
[α]25 D=-25.94°(c=1.01 CHCl3)
1 H NMR (500MHz, CDCl 3 )
δ (ppm) = 1.30 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.46 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 2.9- 3.15 (m, 4H), 3.18 (dd, J = 5.0Hz, J = 14Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 5.0Hz, J = 14Hz, 1H), 4.54 (ddd, J = 5.0Hz, J = 7.3Hz, J = 7.3Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 5.0Hz, J = 8.0Hz, J = 8.0Hz, 1H), 4.75 (ddd, J = 5.0Hz, J = 8.0Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 5.02 (q, J = 7Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.11 (q, J = 7Hz, 1H), 5.14 (q, J = 7Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.0-7.4 (m, 21H)
13 C NMR (125MHz, CDCl 3 )
δ (ppm) = 16.91, 17.48, 17.59, 17.71, 24.92, 25.59, 27.93, 33.91, 36.46, 36.64, 37.27, 52.41, 53.18, 53.43, 67.27, 69.78. 71.40, 71.50, 71.56, 82.14, 126.86, 127.22, 127.54 , 127.95, 128.36, 128.40, 128.55, 128.60, 128.70, 128.98, 129.03, 129.15, 129.47, 135.13, 135.74, 136.24, 169.39, 169.48, 169.52, 17.18, 170.57
IR (cm -1 ): 1521 (CONH), 1650 (CONH), 1729 (C = O), 3448 (NH)
[α] 25 D = -25.94 ° (c = 1.01 CHCl 3 )
実施例9
アルゴン雰囲気下、0℃にて、Z-L-フェニルアラニル-(S)-(+)ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸0.3212g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、L-フェニルアラニル-(S)-(+)ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.2202g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.0774g(0mmol)のTHF溶液5mlを加え、トリエチルアミン0.0506g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液3mlを加え、N, N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.1064g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液5mlを加え、1時間撹拌した。室温に戻し、さらに3時間撹拌した。減圧ろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム30mlを加え、塩化メチレンで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで2時間乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、ジエチルエーテル溶出部より、白色結晶のZ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸4量体-tert-ブチルが0.3642g（67％）得られた。 Methylene chloride of 0.3212 g (0.5 mmol) of ZL-phenylalanyl- (S)-(+) lactoylamino-L-phenylalanyl- (S)-(+)-lactic acid at 0 ° C. under argon atmosphere Add 5 ml of solution and add 0.2202 g (0.5 mmol) of methylene chloride to L-phenylalanyl- (S)-(+) lactoylamino-L-phenylalanyl- (S)-(+)-lactic acid-tert-butyl Add 5 ml of solution, add 5 ml of THF solution of 0.0774 g (0 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole, add 3 ml of methylene chloride solution of 0.0506 g (0.5 mmol) of triethylamine, and add 0.1064 g (0.5 0.5 N, N'-dicyclohexylcarbodiimide). mmol) in 5 ml of methylene chloride was added and stirred for 1 hour. It returned to room temperature and stirred for further 3 hours. After filtration under reduced pressure, 30 ml of saturated sodium bicarbonate was added, extracted three times with methylene chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate for 2 hours. The solvent was removed, and the residue was separated by column chromatography. From the eluate of diethyl ether, 0.3642 g of white crystalline ZL-phenylalanyl- (S)-(+)-lactic acid tetramer-tert-butyl was obtained. 67%).
1H NMR (500MHz, CDCl3)
δ (ppm)=1.28(d, J=7.0Hz, 3H), 1.30(d, J=7.0Hz, 3H), 1.31(d, J=7.0Hz, 3H), 1.45(d, J=7.0Hz, 3H), 1.46(s, 9H), 3.0-3.25(m, 7H), 3.34(dd, J=5Hz, J=14Hz, 1H), 4.49(ddd, J=7.0Hz, J=7.5Hz, J=7.5Hz, 1H), 4.64(ddd, J=5.5Hz, J=7.5Hz, J=7.5Hz, 1H), 4.75(ddd, J=5.5Hz, J=8.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 4.87(ddd, J=5.0Hz, J=8.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 5.01(q, J=7Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 5.05-5.20(m, 3H), 6.8-7.4(m, 29H)
13C NMR (125MHz, CDCl3)
δ (ppm)=16.91, 17.48, 17.59, 17.71, 24.92, 25.59, 27.93, 33.91, 36.46, 36.64, 37.27, 52.41, 53.18, 53.43, 67.27, 69.78. 71.40, 71.50, 71.56, 82.14, 126.86, 127.22, 127.54, 127.95, 128.36, 128.40,128.55, 128.60, 128.70, 128.98, 129.03, 129.15, 129.47, 135.13, 135.74, 136.24, 169.39, 169.48, 169.52, 17.18, 170.57
IR (cm-1): 1533(CONH), 1656(CONH), 1731(C=O), 3280(NH)
[α]25 D=-31.68°(c=1.19 CHCl3)
1 H NMR (500MHz, CDCl 3 )
δ (ppm) = 1.28 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.45 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.0-3.25 (m, 7H), 3.34 (dd, J = 5Hz, J = 14Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 7.0Hz, J = 7.5Hz, J = 7.5Hz, 1H), 4.64 (ddd, J = 5.5Hz, J = 7.5Hz, J = 7.5Hz, 1H), 4.75 (ddd, J = 5.5Hz, J = 8.5Hz, J = 8.5Hz, 1H), 4.87 (ddd, J = 5.0Hz, J = 8.5Hz, J = 8.5Hz, 1H), 5.01 (q, J = 7Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05-5.20 (m, 3H), 6.8 -7.4 (m, 29H)
13 C NMR (125MHz, CDCl 3 )
δ (ppm) = 16.91, 17.48, 17.59, 17.71, 24.92, 25.59, 27.93, 33.91, 36.46, 36.64, 37.27, 52.41, 53.18, 53.43, 67.27, 69.78. 71.40, 71.50, 71.56, 82.14, 126.86, 127.22, 127.54 , 127.95, 128.36, 128.40, 128.55, 128.60, 128.70, 128.98, 129.03, 129.15, 129.47, 135.13, 135.74, 136.24, 169.39, 169.48, 169.52, 17.18, 170.57
IR (cm -1 ): 1533 (CONH), 1656 (CONH), 1731 (C = O), 3280 (NH)
[α] 25 D = -31.68 ° (c = 1.19 CHCl 3 )
実施例10
窒素雰囲気下室温で、L-フェニルアラニル-(S)-(+)-ラクトイルアミノ-L-フェニルアラニル-(S)-(+)-乳酸-tert-ブチル0.2553g(0.5mmol)の塩化メチレン溶液4mlに、トリフルオロ酢酸3mlを滴下し、滴下終了後から室温で2時間30分間撹拌した後、酢酸エチル10mlを加え減圧濃縮する操作をトリフルオロ酢酸臭がなくなるまで行った。アルゴン雰囲気下室温で、残渣をN,N-ジメチルホルムアミド45mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン0.42mlを加え、FDPP0.2882g(0.75mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液10mlを加えて5時間撹拌した。反応終了後、1N-HCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで一昼夜乾燥した。溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて分離し、クロロホルム：酢酸エチル(5:1)溶出部より、環状デプシペプチドが0.3642g（環化収率18％）得られた。 L-phenylalanyl- (S)-(+)-lactoylamino-L-phenylalanyl- (S)-(+)-lactic acid-tert-butyl 0.2553 g (0.5 mmol) at room temperature under a nitrogen atmosphere To 4 ml of methylene chloride solution, 3 ml of trifluoroacetic acid was added dropwise, and after completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 30 minutes, followed by adding 10 ml of ethyl acetate and concentrating under reduced pressure until the odor of trifluoroacetic acid disappeared. The residue was dissolved in 45 ml of N, N-dimethylformamide at room temperature under an argon atmosphere, 0.42 ml of diisopropylethylamine was added, and 10 ml of a N, N-dimethylformamide solution of 0.2882 g (0.75 mmol) of FDPP was added and stirred for 5 hours. After completion of the reaction, the mixture was washed with 1N-HCl, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate all day and night. The solvent was removed. The residue was separated by column chromatography, and 0.3642 g (18% cyclization yield) of cyclic depsipeptide was obtained from the eluate of chloroform: ethyl acetate (5: 1).
1H NMR (500MHz, CDCl3),
δ (ppm) =1.39(d, J=7.0Hz, 3H), 3.06(dd, J=6.5Hz, J=14Hz, 1H), 3.11(dd, J=7.0Hz, J=14Hz, 1H), 4.92(ddd, J=6.5Hz, J=7.0Hz, J=10Hz, 1H), 5.23(q, J=7.0Hz, 1H), 6.03(d, J=10Hz, 1H), 7.2-7.4(m, 5H)
IR (cm-1): 1527(CONH), 1660(CONH), 1743(C=O), 3343(NH)
1 H NMR (500MHz, CDCl 3 ),
δ (ppm) = 1.39 (d, J = 7.0Hz, 3H), 3.06 (dd, J = 6.5Hz, J = 14Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 7.0Hz, J = 14Hz, 1H), 4.92 (ddd, J = 6.5Hz, J = 7.0Hz, J = 10Hz, 1H), 5.23 (q, J = 7.0Hz, 1H), 6.03 (d, J = 10Hz, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H )
IR (cm -1 ): 1527 (CONH), 1660 (CONH), 1743 (C = O), 3343 (NH)
Claims (4)
の何れかで表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することを特徴とする、請求項２に記載の式（４）で表される化合物の製造方法。 The following formula (1), (2) or (3):
The method for producing a compound represented by formula (4) according to claim 2, wherein the compound represented by any one of the above is subjected to a cyclization reaction by intramolecular dehydration condensation.
The compound represented by any one of formulas (1), (2) and (3) is subjected to a cyclization reaction by intramolecular dehydration condensation in the presence of diisopropylethylamine and FDPP. Production method.
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| JP2005046884A JP2006232691A (en) | 2005-02-23 | 2005-02-23 | Oligodepside compound |
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