JP2006225378A - Medicinal composition comprising quinolone derivative as active ingredient - Google Patents

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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a medicinal composition having excellent inhibitory actions on platelet aggregation. <P>SOLUTION: A quinolone derivative having an amide group at the 3-position and a substituted amino group substituted with a substituent having a cyclic structure at the 7-position or a pharmaceutically acceptable salt thereof has excellent inhibitory actions on P2Y12. The quinolone derivative has the excellent inhibitory actions on the platelet aggregation. A medicinal composition comprising the quinolone derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier as active ingredients is useful as an inhibitor of the platelet aggregation. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、医薬、殊に血小板凝集阻害剤、P2Y12阻害剤として有用な、新規キノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物に関する。   The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a novel quinolone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, which is useful as a pharmaceutical, particularly a platelet aggregation inhibitor or a P2Y12 inhibitor.

血小板はDonneによって1842年に発見されて以来、長い間、止血に必要な血液中の1成分として扱われてきた。今日では血小板は単に止血機構の主役を演ずるだけでなく臨床的に注目される動脈硬化の成立、血栓性疾患を含む循環器疾患、癌転移、炎症、移植後の拒絶反応、さらに免疫反応への関与など多機能性を示すことが明らかにされてきている。   Platelet has been treated for a long time as a component in blood necessary for hemostasis since it was discovered by Donne in 1842. Today, platelets not only play a leading role in the mechanism of hemostasis, but also are clinically noted for the establishment of arteriosclerosis, circulatory diseases including thrombotic diseases, cancer metastasis, inflammation, rejection after transplantation, and immune response. It has been clarified to show multifunctionality such as involvement.

一般に血栓性疾患、虚血性疾患に対して、薬剤あるいは物理的方法によって血行の再開を図る治療が行なわれている。しかしながら、最近、血行再建が行なわれた後に、内皮細胞を含む血管組織の破綻、あるいは薬剤そのものによる線溶・凝固バランスの崩壊等で、血小板の活性化、粘着、凝集が亢進する現象が発見され臨床的にも問題になっている。例えば、t-PA等を用いた血栓溶解療法により再疎通が得られた後、線溶能、凝固能が活性化され、全身の凝固・線溶バランスが崩壊することが明らかになってきた。臨床上は再閉塞をもたらし治療上大きな問題となっている(非特許文献1)。   In general, for thrombotic diseases and ischemic diseases, treatment for resuming blood circulation using drugs or physical methods is performed. However, recently, after revascularization, a phenomenon has been discovered in which platelet activation, adhesion, and aggregation are promoted due to disruption of vascular tissue including endothelial cells or disruption of the fibrinolysis / coagulation balance caused by the drug itself. It is also a clinical problem. For example, after recanalization was obtained by thrombolytic therapy using t-PA or the like, it has become clear that fibrinolytic ability and coagulation ability are activated and the coagulation / fibrinolytic balance of the whole body is disrupted. Clinically, it causes re-occlusion and is a major problem in treatment (Non-patent Document 1).

一方、狭心症、心筋梗塞など冠動脈狭窄、大動脈狭窄を基盤とした疾患の治療にPTCA療法やステント留置術が急速に普及して一定の成果を挙げている。しかし、これらの治療法は内皮細胞を含む血管組織を傷害し、急性冠閉塞、さらに慢性期に起こる再狭窄が問題となっている。このような血行再建療法後の種々の血栓性弊害(再閉塞等)に血小板が重要な役割を果たしている。従って、抗血小板剤の有効性が期待されるところであるが、従来の抗血小板剤では充分な効果が証明されるまでには至っていない。   On the other hand, PTCA therapy and stent placement have rapidly spread to treat diseases based on coronary stenosis and aortic stenosis such as angina pectoris and myocardial infarction. However, these therapies damage the vascular tissue including endothelial cells, causing acute coronary occlusion and further restenosis occurring in the chronic phase. Platelets play an important role in various thrombotic adverse effects (such as reocclusion) after such revascularization therapy. Therefore, although the effectiveness of antiplatelet agents is expected, sufficient effects have not been proven with conventional antiplatelet agents.

これらの循環器系疾患の予防又は治療剤としては、アスピリン、シロスタゾール、プロスタグランジンI2、プロスタグランジンE1、チクロピジン、クロピドグレル、ジピリダモール等の血小板凝集阻害剤が使用されてきた。また近年、血小板凝集の最終段階を阻害し、強い血小板凝集阻害活性を有するGPIIb/IIIa拮抗剤が開発されたが、その使用は血栓症急性期の点滴静注に限定されている(非特許文献2)。 Platelet aggregation inhibitors such as aspirin, cilostazol, prostaglandin I 2 , prostaglandin E 1 , ticlopidine, clopidogrel, and dipyridamole have been used as preventive or therapeutic agents for these cardiovascular diseases. In recent years, GPIIb / IIIa antagonists that inhibit the final stage of platelet aggregation and have strong platelet aggregation inhibitory activity have been developed, but their use is limited to intravenous infusion in the acute phase of thrombosis (Non-patent Document) 2).

近年、抗血小板剤として使用されているチクロピジン、クロピドグレルに関して、その活性代謝物がADP受容体であるP2Y12を阻害することにより、血小板凝集阻害作用を発揮していることが明らかとなった。その後、P2Y12阻害作用を有する化合物として、トリアゾロ[4,5-D]ピリミジン誘導体(特許文献1)、ピペラジン及び/又はホモピペラジン誘導体(特許文献2、特許文献3)、ピラゾリジンジオン誘導体(特許文献4)、イソキノリノン誘導体(特許文献5)等が報告されている。   In recent years, it has been clarified that ticlopidine and clopidogrel, which are used as antiplatelet agents, exhibit an inhibitory effect on platelet aggregation by inhibiting P2Y12, which is an ADP receptor, of the active metabolite. Subsequently, as compounds having P2Y12 inhibitory action, triazolo [4,5-D] pyrimidine derivatives (Patent Document 1), piperazine and / or homopiperazine derivatives (Patent Document 2, Patent Document 3), pyrazolidinedione derivatives (Patent Document 1) Document 4), isoquinolinone derivatives (Patent Document 5) and the like have been reported.

一方、キノロン誘導体としては、特許文献6及び7が知られている。
特許文献6では、抗菌作用を有する式(A)で示される化合物が知られているが、これらの誘導体について血小板凝集阻害作用を有することは知られていない。

Figure 2006225378
(式中の記号は、該公報参照) On the other hand, Patent Documents 6 and 7 are known as quinolone derivatives.
In Patent Document 6, a compound represented by the formula (A) having an antibacterial action is known, but it is not known that these derivatives have a platelet aggregation inhibitory action.
Figure 2006225378
(Refer to this publication for symbols in the formula)

本出願人により出願され本願の優先日後に公開された特許文献7では、式(B)で示される化合物がP2Y12阻害作用を有することが報告されている。

Figure 2006225378
(式中の記号は、該公報参照)
In Patent Document 7 filed by the present applicant and published after the priority date of the present application, it is reported that the compound represented by the formula (B) has a P2Y12 inhibitory action.
Figure 2006225378
(Refer to this publication for symbols in the formula)

「綜合臨床」、2003年、第52巻、p.1516-1521"Sogo Clinical", 2003, Vol. 52, p.1516-1521 国際公開第WO 00/34283号パンフレットInternational Publication No. WO 00/34283 Pamphlet 国際公開第WO 02/098856号パンフレットInternational Publication WO 02/098856 Pamphlet 国際公開第WO 03/022214号パンフレットInternational Publication No. WO 03/022214 Pamphlet 国際公開第WO 05/000281号パンフレットInternational Publication No. WO 05/000281 Pamphlet 国際公開第WO 05/035520号パンフレットInternational Publication No. WO 05/035520 Pamphlet 国際公開第WO 98/23592号パンフレットInternational Publication No. WO 98/23592 Pamphlet 国際公開第WO 05/009971号パンフレットInternational Publication No. WO 05/009971 Pamphlet

このような状況下、急性期ばかりか慢性期にも出血性副作用の少ない高い安全性と明確な薬効を兼ね備えた抗血小板剤の開発が切望されている。従って、本発明は、薬理効果が高く、薬理効果と安全性とのバランスに優れた血小板凝集阻害剤、P2Y12阻害剤の開発を課題とするものである。
そこで、本発明者等は、上記課題の克服を目的として鋭意研究した結果、優れた血小板凝集阻害作用、P2Y12阻害作用を有する新規な骨格を有する化合物であることを見出し、本発明を完成させた。
Under such circumstances, the development of an antiplatelet agent having both high safety with less bleeding side effects and clear medicinal effects not only in the acute phase but also in the chronic phase is eagerly desired. Accordingly, an object of the present invention is to develop a platelet aggregation inhibitor and a P2Y12 inhibitor that have a high pharmacological effect and have an excellent balance between the pharmacological effect and safety.
Thus, as a result of intensive research aimed at overcoming the above problems, the present inventors have found that the compound has a novel skeleton having an excellent platelet aggregation inhibitory action and P2Y12 inhibitory action, and has completed the present invention. .

すなわち、本発明は、
(1) 式(I)で示されるキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される担体を有効成分として含む医薬組成物。

Figure 2006225378
[式中の記号は、以下の意味を示す。
X:C-R7、又はN。
Y:C-R6、又はN。
R11:-H、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよいアミノ。
R12:-H、又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはアリール。ただし、R11とR12は隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。
R2:それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール若しくはへテロ環。
R3:ハロゲン、低級アルキル、又は-O-低級アルキル。
R4:それぞれ置換されていてもよいシクロアルキル若しくは非芳香族へテロ環、又はシクロアルキルで置換されている低級アルキル。ただし、R4が置換されていてもよい非芳香族へテロ環を示す場合、環を構成する炭素原子が隣接するNHと結合するものとする。
R5:-H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、-O-低級アルキル、-OH、-NHCO-低級アルキル、-N(低級アルキル)CO-低級アルキル、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、又は置換されていてもよい環状アミノ。
R6:-H、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。
R7:-H、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。
ただし、YがC-R6を示す場合、R2とR6は一体となって、低級アルキレン、又は低級アルケニレンを形成してもよい。以下同様。]
(2)Xが、CHである(1)記載の医薬組成物。
(3)R3が、ハロゲンである(2)記載の医薬組成物。
(4)R4が、シクロアルキルである(3)記載の医薬組成物。
(5)R5が、-H、-OH若しくはハロゲンである(4)記載の医薬組成物。
(6)R12がQ群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されている(ただし少なくとも1つはP群の基により置換されている)低級アルキルである(5)記載の医薬組成物。
P群:-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2
Q群:-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2
(7)NR11R12が一体となってQ群より選択される1つ以上の基で置換されている(ただし少なくとも1つはP群の基により置換されている)環状アミノ基である(5)記載の医薬組成物。
P群:-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2
Q群:-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2
(8)(1)乃至(7)のいずれか1項に記載の医薬組成物のうち、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ブタン二酸、
2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル 二水素 ホスファート、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン二酸、
{2-[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ホスホン酸、
{2-[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
{2-[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン二酸、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン二酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ) -6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ) -6-フルオロ-1-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[1-メチルピロリドン-3-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[(3S)-テトラヒドロフランー3−イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[(3R)-テトラヒドロフランー3−イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、若しくは
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-5,6-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸
又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される担体を有効成分として含む医薬組成物。
(9)血小板凝集阻害剤である、(1)乃至(8)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(10)P2Y12阻害剤である、(1)乃至(8)のいずれか1項に記載の医薬組成物。
に関する That is, the present invention
(1) A pharmaceutical composition comprising a quinolone derivative represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier as active ingredients.
Figure 2006225378
[The symbols in the formula have the following meanings.
X: CR 7 or N.
Y: CR 6 or N.
R 11 : —H, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted lower alkyl amino.
R 12 : —H, or lower alkyl or aryl each optionally substituted. However, R 11 and R 12 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted cyclic amino.
R 2 : each optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocycle.
R 3 : halogen, lower alkyl, or —O-lower alkyl.
R 4 : each independently substituted cycloalkyl or non-aromatic heterocyclic ring, or lower alkyl substituted with cycloalkyl. However, when R 4 represents an optionally substituted non-aromatic heterocycle, the carbon atoms constituting the ring shall be bonded to the adjacent NH.
R 5 : —H, halogen, cyano, nitro, lower alkyl, halogeno lower alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle, —O-lower alkyl, —OH, —NHCO-lower alkyl, —N (lower alkyl) CO— Lower alkyl, amino optionally substituted with lower alkyl, or cyclic amino optionally substituted.
R 6 : —H, halogen, lower alkyl or halogeno lower alkyl.
R 7 : —H, halogen, lower alkyl or halogeno lower alkyl.
However, when Y represents CR 6 , R 2 and R 6 may be combined to form lower alkylene or lower alkenylene. The same applies hereinafter. ]
(2) The pharmaceutical composition according to (1), wherein X is CH.
(3) The pharmaceutical composition according to (2), wherein R 3 is halogen.
(4) The pharmaceutical composition according to (3), wherein R 4 is cycloalkyl.
(5) The pharmaceutical composition according to (4), wherein R 5 is —H, —OH or halogen.
(6) The pharmaceutical composition according to (5), wherein R 12 is a lower alkyl each substituted with one or more groups selected from group Q (however, at least one is substituted with a group of group P) object.
P group: -CO 2 H, -SO 3 H , -P (O) (OH) 2 and -OP (O) (OH) 2 .
Q group: -F, -OH, -CO 2 H , -SO 3 H, -P (O) (OH) 2 and -OP (O) (OH) 2 .
(7) NR 11 R 12 is a cyclic amino group which is integrally substituted with one or more groups selected from group Q (however, at least one is substituted with a group of P group) ( 5) The pharmaceutical composition as described.
P group: -CO 2 H, -SO 3 H , -P (O) (OH) 2 and -OP (O) (OH) 2 .
Q group: -F, -OH, -CO 2 H , -SO 3 H, -P (O) (OH) 2 and -OP (O) (OH) 2 .
(8) Of the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (7),
[2-({[7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl] phosphonic acid,
(2S) -2-({[7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) butanedioic acid,
2-({[7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl dihydrogen phosphate,
(2S) -2-({[7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) pentanedioic acid,
{2-[({7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1-[(3S) -tetrahydrofuran-3-yl] -1,4-dihydroquinolin-3-yl} carbonyl) amino] Ethyl} phosphonic acid,
{2-[({7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1-[(3R) -tetrahydrofuran-3-yl] -1,4-dihydroquinolin-3-yl} carbonyl) amino] Ethyl} phosphonic acid,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -1,1- Difluoroethyl] phosphonic acid,
{2-[({7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl} carbonyl) Amino] ethyl} phosphonic acid,
[2-({[7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrocinnolin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl] phosphonic acid,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrocinnolin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl] phosphonic acid ,
[2-({[7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl] phosphonic acid,
(2S) -2-({[7- (Cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) pentane acid,
(2S) -2-({[7- (Cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrocinnolin-3-yl] carbonyl} amino) pentane Diacid,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -1- (2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- Yl] carbonyl} amino) ethyl] phosphonic acid
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -1,1-difluoroethyl] phosphonic acid ,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -1,1-difluoroethyl] phosphonic acid ,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-1-isopropyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -1,1-difluoroethyl] phosphonic acid ,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} Amino) -1,1-difluoroethyl] phosphonic acid,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [1-methylpyrrolidon-3-yl] -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino)- 1,1-difluoroethyl] phosphonic acid,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1-[(3S) -tetrahydrofuran-3-yl] -1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -1,1-difluoroethyl] phosphonic acid,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1-[(3R) -tetrahydrofuran-3-yl] -1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -1,1-difluoroethyl] phosphonic acid, or
[2-({[7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -5,6-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -1, 1-Difluoroethyl] phosphonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier as active ingredients.
(9) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (8), which is a platelet aggregation inhibitor.
(10) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (8), which is a P2Y12 inhibitor.
About

本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物は、2位及び/又は8位の環原子が窒素原子と置換していてもよく、1位及び2位間の結合で縮合していてもよいキノロン骨格を有し、3位がアミノカルボニルで置換され、7位がアミノ基で置換されている点に化学構造上の特徴を有する。また、本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物は、血小板凝集阻害作用を有する点に薬理学上の特徴を有する。   In the compound according to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, the ring atom at the 2-position and / or 8-position may be substituted with a nitrogen atom or may be condensed with a bond between the 1-position and the 2-position. It has a quinolone skeleton, and is characterized by chemical structure in that the 3-position is substituted with aminocarbonyl and the 7-position is substituted with amino group. Moreover, the compound which concerns on the active ingredient of the pharmaceutical composition of this invention has the pharmacological characteristic in the point which has a platelet aggregation inhibitory effect.

本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物は、優れた血小板凝集阻害作用、P2Y12阻害作用を有していることから、本発明の医薬組成物は医薬、特に血小板凝集阻害剤、P2Y12阻害剤として有用である。従って、本発明の医薬組成物は血小板凝集による血栓形成に密接に関連する循環器系疾患、例えば、不安定狭心症、急性心筋梗塞及びその二次予防、肝動脈バイパス術後、PTCA術若しくはステント留置術後の再閉塞及び再狭窄、肝動脈血栓溶解促進及び再閉塞予防等の虚血性疾患;一過性脳虚血発作(TIA)脳梗塞、くも膜下出血(血管れん縮)等の脳血管障害;慢性動脈閉塞症等の抹消動脈性疾患;等の予防及び/又は治療薬、並びに心臓外科又は血管外科手術時の補助薬として有用である。   Since the compound according to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention has an excellent platelet aggregation inhibitory action and P2Y12 inhibitory action, the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical, particularly a platelet aggregation inhibitor, a P2Y12 inhibitor. Useful as. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is a cardiovascular disease closely related to thrombus formation by platelet aggregation, such as unstable angina, acute myocardial infarction and secondary prevention thereof, hepatic artery bypass surgery, PTCA surgery or Ischemic diseases such as reocclusion and restenosis after stenting, promotion of hepatic artery thrombolysis and prevention of reocclusion; transient cerebral ischemic attack (TIA) cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage (vascular spasm), etc. It is useful as a prophylactic and / or therapeutic drug for vascular disorders; peripheral arterial diseases such as chronic arterial occlusion; and an auxiliary drug at the time of cardiac surgery or vascular surgery.

本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物をさらに詳細に説明すると以下の通りである。
本明細書中、「低級」なる語は、特に断らない限り炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル」とは、C1-6のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はイソプロピル若しくはtert-ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはC1-5アルキルのメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、3-ペンチルである。
The compounds according to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention will be described in further detail as follows.
In the present specification, the term “lower” means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
Thus, “lower alkyl” means C 1-6 alkyl, specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl, or structural isomers such as isopropyl or tert-butyl. And preferably C 1-5 alkyl methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 3-pentyl.

「低級アルケニル」とは、C2-6のアルキルで任意の位置に1個以上の二重結合を有することを意味し、具体的には例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル等が挙げられ、好ましくはC2-3アルケニルのエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、3-プロペニルである。
「低級アルキニル」とは、C2-6のアルキルで任意の位置に1個以上の三重結合を有することを意味する。
“Lower alkenyl” means C 2-6 alkyl having one or more double bonds at any position, specifically, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, butadienyl, etc. Preferred are C 2-3 alkenyl ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl and 3-propenyl.
“Lower alkynyl” means C 2-6 alkyl having one or more triple bonds at any position.

「低級アルキレン」は、「低級アルキル」の任意の位置の水素を1個除去してなる2価基を意味し、具体的にはメチレン、メチルメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、ブチレン等であり、好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレンである。
「低級アルケニレン」は、「低級アルケニル」の任意の位置の水素を1個除去してなる2価基を意味しを意味し、具体的にはビニレン、1−プロペニレン、2−プロペニレン、1−ブテニレン、2−ブテニレン、3−ブテニレン等であり、好ましくはビニレン、1−プロペニレン、2−プロペニレンである。
「低級アルキリデン」は、「低級アルキル」の結合手を有する炭素原子から水素を1個除去してなる遊離原子価が二重結合の一部になる基を意味する。
“Lower alkylene” means a divalent group formed by removing one hydrogen at any position of “lower alkyl”, specifically methylene, methylmethylene, ethylene, trimethylene, propylene, butylene, etc. Preferred are methylene, ethylene and trimethylene.
“Lower alkenylene” means a divalent group formed by removing one hydrogen at any position of “lower alkenyl”, specifically vinylene, 1-propenylene, 2-propenylene, 1-butenylene. 2-butenylene, 3-butenylene and the like, preferably vinylene, 1-propenylene and 2-propenylene.
“Lower alkylidene” means a group in which a free valence formed by removing one hydrogen from a carbon atom having a bond of “lower alkyl” becomes part of a double bond.

「シクロアルキル」とは、C3-10の非芳香族の炭化水素環の1価基を意味し、架橋環やスピロ環を形成していてもよく、また部分的に不飽和結合を有していてもよい。具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロオクタンジエニル、アダマンチル及びノルボルニル等が挙げられ、好ましくはシクロペンチル若しくはシクロヘキシルである。
「アリール」とは、単環乃至3環のC6-14の芳香族の炭化水素環の1価基を意味し、具体的には例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルである。
“Cycloalkyl” means a monovalent group of a C 3-10 non-aromatic hydrocarbon ring, which may form a bridged ring or a spiro ring, and has a partially unsaturated bond. It may be. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl, cyclohexenyl, cyclooctanedienyl, adamantyl, and norbornyl, with cyclopentyl or cyclohexyl being preferred.
“Aryl” means a monovalent group of a monocyclic to tricyclic C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, and specific examples include phenyl, naphthyl, etc., preferably phenyl. .

「非芳香族ヘテロ環」とは、飽和または部分的に不飽和結合を有していてもよく、アリール若しくは芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を1乃至4個有する3乃至10員環、好ましくは5乃至7員環の1価基を意味し、する。ただし、結合手は飽和または部分的に不飽和の環上にある。具体的には例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル等が挙げられ、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニルである。   The term “non-aromatic heterocycle” refers to a heteroatom such as nitrogen, oxygen, or sulfur that may have a saturated or partially unsaturated bond and may be condensed with an aryl or aromatic heterocycle. It means a monovalent group having 3 to 10 members, preferably 5 to 7 members, having 4 to 4 members. However, the bond is on a saturated or partially unsaturated ring. Specific examples include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrazolidinyl, dihydropyrrolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, dioxanyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothienyl, etc., preferably pyrrolidinyl, piperidinyl Piperazinyl, azepinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyranyl, dioxanyl, tetrahydrothiopyranyl.

「ヘテロ環」は前記「非芳香族へテロ環」に「芳香族ヘテロ環」を加えた総称であり、「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を1乃至4個含有する、ベンゼン環と縮合されていてもよい芳香族ヘテロ環の1価基を意味し、具体的には例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾニル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、ベンゾチオピラニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキセピニル、カルバゾリル等が挙げられ、これらの環を構成する窒素原子及び/又は硫黄原子は酸化されていてもよい。また、これらの環は部分的に飽和されていてもよい。ただし、結合手は芳香環上にある。好ましくはピリジル、フリル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルである。   “Heterocycle” is a general term in which “aromatic heterocycle” is added to the above “non-aromatic heterocycle”, and “aromatic heterocycle” is the same selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. Or a monovalent group of an aromatic heterocycle which may be condensed with a benzene ring, containing 1 to 4 different heteroatoms, specifically, for example, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl , Oxazolyl, thiazolyl, furazanyl, pyridyl, pyranyl, thiopyranyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzooxadiazonyl , Quinolyl, isoquinolyl, chrome , Benzothiopyranyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzodioxepinyl, carbazolyl and the like, and the nitrogen atom constituting these rings and / or The sulfur atom may be oxidized. These rings may be partially saturated. However, the bond is on the aromatic ring. Pyridyl, furyl, thienyl, indolyl, indazolyl, and benzotriazolyl are preferable.

「ハロゲン」とは、ハロゲン原子の1価基を意味し、具体的には例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等が挙げられ、好ましくはフルオロ、クロロである。
「ハロゲノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」の1以上の任意の水素原子が1以上の前記「ハロゲン」で置換された基を意味し、具体的には例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどが挙げられ、好ましくはトリフルオロメチルである。
「環状アミノ」は、少なくとも1つの窒素原子を有し、かつ、窒素原子に結合手を持つヘテロ環の1価基であり、さらにヘテロ異種原子として酸素、硫黄を含んでいてもよい。具体的には、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ホモピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルなどが挙げられ、好ましくはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルである。
“Halogen” means a monovalent group of a halogen atom, and specific examples thereof include fluoro, chloro, bromo, iodo and the like, preferably fluoro and chloro.
The “halogeno lower alkyl group” means a group in which one or more arbitrary hydrogen atoms of the “lower alkyl group” are substituted with one or more “halogen”, specifically, for example, trifluoromethyl, trifluoro Ethyl etc. are mentioned, Preferably it is trifluoromethyl.
“Cyclic amino” is a monovalent heterocyclic group having at least one nitrogen atom and having a bond to the nitrogen atom, and may further contain oxygen or sulfur as a hetero hetero atom. Specific examples include pyrrolidino, piperidino, piperazino, homopiperazino, morpholino, thiomorpholino, 3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl, and preferably pyrrolidino, piperidino, piperazino, 3,4-dihydroisoquinoline. -2 (1H) -yl.

本明細書において、「置換されていてもよい」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として、当該技術分野で通常用いられる置換基であればいずれでもよい。また、それぞれの基に同一又は異なった置換基が1乃至5個つ以上存在していてもよい。
R12における「置換されていてもよいアリール」、R11とR12が隣接する窒素原子とともに示す「置換されていてもよい環状アミノ」;R2における「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環」、「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環」;R4、における「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環」;及びR5における「置換されていてもよい環状アミノ」において許容される置換基としては、以下の(a)乃至(h)に示される基が挙げられる。また、R11における「置換されていてもよい低級アルキル」;R12における「置換されていてもよい低級アルキル」;R2における「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」において許容される置換基としては、以下の(a)乃至(g)に示される基が挙げられる。また、なお、RZは、-OH、-O-低級アルキル、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、-CO2H、-CO2RZ、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール(このアリールはハロゲンで置換されていてもよい)、芳香族ヘテロ環及びハロゲンからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキルを示す。
(a)ハロゲン。
(b)-OH、-O-RZ、-O-アリール、-OCO-RZ、オキソ(=O)、-OSO3H、-OP(O)(O-RZ)2、-P(O)(O-RZ)2、-OP(O)(OH)(O-RZ)、-P(O)(OH)(O-RZ)、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2
(c)-SH、-S-RZ、-S-アリール、-SO-RZ、-SO-アリール、-SO2-RZ、-SO3H、-SO2-アリール、1つ又は2つのRZで置換されていてもよいスルファモイル。
(d)1つ又は2つのRZで置換されていてもよいアミノ、-NHCO-RZ、-NHCO-アリール、-NHSO2-RZ、-NHSO2-アリール、ニトロ、イミノ(=N-RZ)。
(e)-CHO、-CO-RZ、-CO2H、-CO2-RZ、1つ又は2つのRZ若しくはアリールで置換されていてもよいカルバモイル、-CO-非芳香族ヘテロ環(この非芳香族ヘテロ環は-CO2H若しくは-CO2-RZで置換されていてもよい)、シアノ。
(f)アリール若しくはシクロアルキル。なお、これらの基は、-OH、-O-低級アルキル、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、-CO2H、-CO2RZ、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環、ハロゲン及びRZからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい。
(g)芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環。なお、これらの基は、-OH、-O-低級アルキル、オキソ(=O)、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、-CO2H、-CO2RZ、1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環、ハロゲン及びRZからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい。
(h)上記(a)乃至(g)に示される置換基より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
In the present specification, the permissible substituent of the word “which may be substituted” may be any substituent as long as it is a commonly used substituent in the technical field. In addition, 1 to 5 or more of the same or different substituents may be present in each group.
"Optionally substituted cycloalkyl" in R 2,; "aryl which may be substituted", together with the nitrogen atom to which R 11 and R 12 are adjacent "cyclic amino which may be substituted" in R 12 “Optionally substituted cycloalkyl” in R 4 , “optionally substituted aryl”, “optionally substituted non-aromatic heterocycle”, “optionally substituted aromatic heterocycle”; , “Optionally substituted non-aromatic heterocycle”; and “optionally substituted cyclic amino” in R 5 are allowed substituents in the following (a) to (h). Group. In addition, “lower alkyl which may be substituted” in R 11 ; “lower alkyl which may be substituted” in R 12 ; “lower alkyl which may be substituted” in R 2 , “which may be substituted” Examples of the substituent allowed in “good lower alkenyl” include the groups shown in the following (a) to (g). R Z is —OH, —O-lower alkyl, amino optionally substituted with one or two lower alkyls, —CO 2 H, —CO 2 R Z , one or two lower Optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of carbamoyl, aryl (which may be substituted with halogen), aromatic heterocycles and halogen which may be substituted with alkyl Lower alkyl is shown.
(A) Halogen.
(B) -OH, -OR Z, -O- aryl, -OCO-R Z, oxo (= O), - OSO 3 H, -OP (O) (OR Z) 2, -P (O) (OR Z) 2, -OP (O) (OH) (OR Z), - P (O) (OH) (OR Z), - OP (O) (OH) 2, -P (O) (OH) 2.
(C) —SH, —SR Z , —S-aryl, —SO—R Z , —SO-aryl, —SO 2 —R Z , —SO 3 H, —SO 2 -aryl, one or two R Sulfamoyl optionally substituted with Z.
(D) amino, —NHCO—R Z , —NHCO-aryl, —NHSO 2 —R Z , —NHSO 2 -aryl, nitro, imino optionally substituted with one or two R Z (= NR Z ).
(E) —CHO, —CO—R Z , —CO 2 H, —CO 2 —R Z , carbamoyl optionally substituted with one or two R Z or aryl, —CO—non-aromatic heterocycle (This non-aromatic heterocycle may be substituted with —CO 2 H or —CO 2 —R Z ), cyano.
(F) Aryl or cycloalkyl. These groups are --OH, --O-lower alkyl, amino optionally substituted with one or two lower alkyls, --CO 2 H, --CO 2 R Z , one or two lower alkyls. Each of which may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of carbamoyl, aryl, aromatic heterocycle, halogen and R Z which may be substituted with
(G) An aromatic heterocycle or a non-aromatic heterocycle. These groups are —OH, —O-lower alkyl, oxo (═O), amino optionally substituted with one or two lower alkyls, —CO 2 H, —CO 2 R Z , 1 It may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of carbamoyl, aryl, aromatic heterocycle, halogen and R Z which may be substituted with one or two lower alkyls.
(H) A lower alkyl which may be substituted with one or more groups selected from the substituents shown in the above (a) to (g).

とりわけ、R12における「置換されていてもよい低級アルキル」や「置換されていてもよいアリール」のそれぞれの置換基、あるいは-NR11R12が一体となって環状アミノ基を示す場合の置換基としては、以下のQ群から選択される1以上の置換基が好ましい。
Q群:-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2
「置換されていてもよい低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ」は、前記「置換されていてもよい低級アルキル基」でモノ若しくはジ置換されたアミノを意味し、ジ置換する低級アルキル基は同一でも相互に異なっていてもよい。
Especially, substitution of the case showing the respective substituents or -NR 11 R 12 is a cyclic amino group together, the "optionally substituted lower alkyl" and "aryl which may be substituted" in R 12 The group is preferably one or more substituents selected from the following group Q.
Q group: -F, -OH, -CO 2 H , -SO 3 H, -P (O) (OH) 2 and -OP (O) (OH) 2 .
“Amino optionally substituted with an optionally substituted lower alkyl group” means an amino mono- or di-substituted with the above-mentioned “optionally substituted lower alkyl group” and is disubstituted lower alkyl The groups may be the same or different from each other.

本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物において、Xとして好ましくはCHである。
また、Yとして好ましくはCH若しくはNであり、より好ましくはCHである。
また、R11として好ましくは-Hである。
R12として、好ましくはQ群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されている(ただし少なくとも1つはP群より選択される基により置換されている)低級アルキル若しくはアリール;より好ましくはQ群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されている(ただし少なくとも1つはP群より選択される基により置換されている)メチル、エチル、プロピル若しくはブチルである。
ここでP群、Q群とは以下の基を示す。
P群:-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2
Q群:-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2
In the compound relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, X is preferably CH.
Y is preferably CH or N, more preferably CH.
R 11 is preferably —H.
R 12 is preferably lower alkyl or aryl each substituted with one or more groups selected from group Q (but at least one is substituted with a group selected from group P); more preferably Methyl, ethyl, propyl or butyl each substituted with one or more groups selected from group Q (provided that at least one is substituted with a group selected from group P).
Here, the P group and the Q group represent the following groups.
P group: -CO 2 H, -SO 3 H , -P (O) (OH) 2 and -OP (O) (OH) 2 .
Q group: -F, -OH, -CO 2 H , -SO 3 H, -P (O) (OH) 2 and -OP (O) (OH) 2 .

また、-NR11R12が一体となって環状アミノ基を示す場合、好ましくは、前記のQ群より選択される1つ以上の基で置換されている(ただし少なくとも1つは前記のP群より選択される基により置換されている)環状アミノ基である。
また、R2として好ましくはそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル若しくは非芳香族へテロ環である。
また、R3として好ましくはハロゲンであり、より好ましくはフルオロである。
また、R4として好ましくはシクロアルキルであり、より好ましくはシクロヘキシルである。
また、R5として好ましくは-H、-OH若しくはハロゲンであり、より好ましくはH、-OH若しくはフルオロである。
また、R6として好ましくは-Hである。
また、R7として好ましくは-Hである。
In the case where —NR 11 R 12 together represents a cyclic amino group, it is preferably substituted with one or more groups selected from the group Q (provided that at least one group is the group P described above) A cyclic amino group (substituted by a more selected group).
R 2 is preferably a lower alkyl, cycloalkyl or non-aromatic heterocycle which may be substituted.
R 3 is preferably halogen, and more preferably fluoro.
R 4 is preferably cycloalkyl, more preferably cyclohexyl.
R 5 is preferably —H, —OH or halogen, more preferably H, —OH or fluoro.
R 6 is preferably —H.
R 7 is preferably —H.

また、本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物は、塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との付加塩、アンモニウム塩等が挙げられる。   In addition, the compound related to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention may form a salt, and as long as such a salt is a pharmaceutically acceptable salt, it relates to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention. Included in the compound. Specifically, inorganic salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, metals such as sodium, potassium, calcium, magnesium Examples thereof include inorganic bases, addition salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, ornithine, and ammonium salts.

また、本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物は、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを有効成分として含有する医薬組成物を包含する。また、本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物はは互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物を有効成分として含有する医薬組成物が含まれる。また、ラベル体、即ち、本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物の1つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物を有効成分とする医薬組成物も本発明に包含される。   Moreover, the compound which concerns on the active ingredient of the pharmaceutical composition of this invention may contain an asymmetric carbon atom depending on the kind of substituent, and the optical isomer based on this may exist. The present invention includes a pharmaceutical composition containing a mixture of these optical isomers or an isolated product as an active ingredient. In addition, the compound relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention may have a tautomer. However, the present invention includes a drug containing a separated or mixture of these isomers as an active ingredient. A composition is included. In addition, a pharmaceutical composition containing as an active ingredient a label, that is, a compound in which one or more atoms of a compound relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is substituted with a radioisotope or a non-radioactive isotope is also included in the present invention. Is included.

さらに、本発明は本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物またはその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質を有効成分とする医薬組成物も包含する。なお、当然のことながら、本発明は後記製造例に記載された化合物に限定されるものではなく、式(I)で示される誘導体及びその製薬学的に許容される塩のすべてを包含するものである。   Furthermore, the present invention relates to a pharmaceutical comprising as an active ingredient a compound relating to an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention or various hydrates or solvates of the pharmaceutically acceptable salt and a substance having a crystalline polymorph. Compositions are also included. It should be understood that the present invention is not limited to the compounds described in the Production Examples below, but includes all of the derivatives represented by the formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. It is.

なお、本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物には、生体内において代謝されて前記一般式(I)で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物のプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985).に記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。   The compound relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention includes a compound that is metabolized in vivo and converted into the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, so-called All prodrugs are also included. Examples of the group that forms a prodrug of the compound relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention include those described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985). Examples include groups described in “Development”, Vol. 7, Molecular Design, pages 163-198.

(製造法)
本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製造法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
(Production method)
The compound relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent. can do. A typical production method is illustrated below. Depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with a suitable protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily converted to the functional group. There is. Thereafter, the protecting group is removed as necessary to obtain the desired compound. Examples of such a functional group include a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, and the like, and examples of protective groups thereof include, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)” by Greene and Wuts. Can be used as appropriate according to the reaction conditions.

(第一製法)

Figure 2006225378
(式中、R11、R12、R2、R3、R4、R5、R6、Xは上述の基を示し、Lvはその反応に応じた脱離基を示す。以下同様。) (First manufacturing method)
Figure 2006225378
(In the formula, R 11 , R 12 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X represent the above-mentioned groups, and Lv represents a leaving group corresponding to the reaction. The same applies hereinafter.)

(工程A)
本工程は、化合物(1a)と化合物(1b)との縮合・環化反応により、化合物(1c)を製造する工程である。
本工程の縮合・環化反応は、無溶媒下、若しくは高沸点の溶媒(ジフェニルエーテル等が好適に用いられる)存在下、加熱下乃至加熱還流下において行うことができる。
(Process A)
This step is a step of producing compound (1c) by condensation / cyclization reaction of compound (1a) and compound (1b).
The condensation / cyclization reaction in this step can be performed without heating or in the presence of a high boiling point solvent (diphenyl ether or the like is preferably used) under heating to heating under reflux.

(工程B)
本工程は、化合物(1c)と化合物(1d)のアルキル化反応により、化合物(1e)を製造する工程である。
本工程の化合物(1d)における脱離基Lvは、アルキル化反応において常用される脱離基であればいずれでもよく、ブロモ、ヨード、クロロ等のハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシが好適に用いられる。J. Med. Chem., 23, 1358-1363, 1980.に記載された方法、あるいはそれに準じた方法を採用することができる。
(Process B)
This step is a step of producing compound (1e) by an alkylation reaction of compound (1c) and compound (1d).
The leaving group Lv in the compound (1d) of this step may be any leaving group commonly used in alkylation reactions, such as halogens such as bromo, iodo and chloro, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, Sulfonyloxy such as trifluoromethanesulfonyloxy is preferably used. The method described in J. Med. Chem., 23, 1358-1363, 1980. or a method based thereon can be employed.

(工程C)
本工程は、化合物(1e)の脱離基を化合物(1f)のアミノ基で置換し、化合物(1g)を製造する工程である。
本工程の化合物(1e)における脱離基Lvは、芳香族求核置換反応において常用される脱離であればいずれでもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ等のハロゲン;メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ;低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル等のスルホニル;等が好適に用いられる。工程Cにおいてスルホニルを脱離基Lvとする場合には、スルホニルをLvとして有する化合物(1a)を出発原料として使用できる他、対応するスルファニルをLvとして有する化合物(1a)を出発原料とし、適切な工程、例えば工程Bの後に、例えばm-クロロ過安息香酸等を用いた酸化反応により、Lvをスルホニルに変換し、工程Cの置換反応に供することもできる。
(Process C)
In this step, the leaving group of compound (1e) is substituted with the amino group of compound (1f) to produce compound (1g).
The leaving group Lv in the compound (1e) of this step may be any leaving group commonly used in aromatic nucleophilic substitution reactions, and halogens such as fluoro, chloro and bromo; methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyl Preferred examples include sulfonyloxy such as oxy and trifluoromethanesulfonyloxy; sulfonyl such as lower alkylsulfonyl and arylsulfonyl; and the like. When sulfonyl is used as the leaving group Lv in Step C, the compound (1a) having sulfonyl as Lv can be used as a starting material, and the compound (1a) having a corresponding sulfanyl as Lv can be used as a starting material. After the step, for example, step B, Lv can be converted to sulfonyl by an oxidation reaction using, for example, m-chloroperbenzoic acid and the like, and can be used for the substitution reaction in step C.

本工程の置換反応は、無溶媒下、若しくはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル類;ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド(DMF);ジメチルスルホキシド(DMSO);酢酸エチル(EtOAc)等のエステル類;アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒;あるいはメタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、2-プロパノール等のアルコール類等の溶媒中、化合物(1e)と化合物(1f)とを等モル乃至一方を過剰量用い、室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる)、又は金属塩塩基(炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる)の存在下に行うのが有利な場合がある。   The substitution reaction in this step is carried out in the absence of a solvent or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane; dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, etc. Halogenated hydrocarbons; N, N-dimethylformamide (DMF); dimethyl sulfoxide (DMSO); esters such as ethyl acetate (EtOAc); solvents inert to the reaction such as acetonitrile; or methanol (MeOH), ethanol ( EtOH), an alcohol such as 2-propanol, or the like, and equimolar amounts of compound (1e) and compound (1f) can be used in an excess amount, or from room temperature to heating under reflux. Depending on the compound, organic bases (triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc. are preferably used) or metal salt bases (potassium carbonate, cesium carbonate, water) It may be advantageous to carry out in the presence of sodium oxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butoxy and the like.

(工程D)
本工程は、化合物(1g)を加水分解反応に付すことにより、化合物(1h)を製造する工程である。
本工程の加水分解反応は、化合物(1g)に対し、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン、DMSO、ピリジン、水等の反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下;又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。反応温度は化合物、反応試薬により適宜選択することができる。
(Process D)
This step is a step of producing compound (1h) by subjecting compound (1g) to a hydrolysis reaction.
The hydrolysis reaction of this step is based on aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, alcohols, DMF, N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone, In the presence of acids such as mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid, organic acids such as formic acid and acetic acid in solvents inert to reactions such as DMSO, pyridine and water; or lithium hydroxide, sodium hydroxide, The reaction can be performed under cooling to heating under reflux in the presence of a base such as potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate or ammonia. The reaction temperature can be appropriately selected depending on the compound and the reaction reagent.

(工程E)
本工程は、化合物(1h)若しくはその反応性誘導体と化合物(1i)とのアミド化により本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物(I−a)を製造する工程である。
本工程のアミド化は、当業者が通常用いうるアミド化を採用することができる。特に、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(WSC・HCl)、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニド等の縮合剤を使用する方法、クロロぎ酸イソブチル、クロロぎ酸エチル等を用いて混合酸無水物を経由する方法が好適である。使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、通常ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下、室温乃至加熱還流下に行われる。
(Process E)
This step is a step of producing compound (Ia) as an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention by amidation of compound (1h) or a reactive derivative thereof and compound (1i).
For the amidation in this step, amidation that can be generally used by those skilled in the art can be employed. In particular, a method using a condensing agent such as carbonyldiimidazole (CDI), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC · HCl), dicyclohexylcarbodiimide, diphenylphosphoryl azide, diethylphosphoryl cyanide, etc. A method of using mixed acid anhydrides using isobutyl chloroformate, ethyl chloroformate or the like is preferable. Depending on the reactive derivative and condensing agent used, usually in a solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, DMF, DMSO, etc. The reaction is carried out at room temperature to heating under reflux.

(工程F)
本工程は、化合物(1e)を加水分解反応に付すことにより、化合物(1j)を製造する工程であり、工程Dに準じて行うことができる。
(工程G)
本工程は、化合物(1j)の脱離基を化合物(1f)のアミノ基で置換し、化合物(1h)を製造する工程であり、工程Cに準じて行うことができる。
(工程H)
本工程は、化合物(1j)若しくはその反応性誘導体と化合物(1i)とのアミド化により化合物(1k)を製造する工程であり、工程Eに準じて行うことができる。
(工程I)
本工程は、化合物(1k)の脱離基を化合物(1f)のアミノ基で置換し、本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物(I−a)を製造する工程であり、工程Cに準じて行うことができる。
(Process F)
This step is a step of producing compound (1j) by subjecting compound (1e) to a hydrolysis reaction, and can be performed according to step D.
(Process G)
This step is a step of producing compound (1h) by substituting the leaving group of compound (1j) with the amino group of compound (1f), and can be carried out according to step C.
(Process H)
This step is a step of producing compound (1k) by amidation of compound (1j) or a reactive derivative thereof and compound (1i), and can be performed according to step E.
(Process I)
In this step, the leaving group of compound (1k) is substituted with the amino group of compound (1f) to produce compound (Ia) as the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention. It can be performed according to.

(工程J)
本工程は、化合物(1a)のアルキル化により、化合物(1l)を製造する工程である。
本工程のアルキル化は、工程Bに準じた方法又は還元的アルキル化により行うことができる。還元的アルキル化は当業者が通常用いうる還元的アルキル化を採用することができる。例えば日本化学会編「実験化学講座(第4版)」20巻(1992年)(丸善)等に記載の方法が挙げられる。通常、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、酢酸等の反応に不活性な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用い冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うのが好適である。化合物によっては硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下反応を行うのが有利な場合がある。
(工程K)
本工程は、化合物(1b)と化合物(1l)との縮合・環化反応により、化合物(1e)を製造する工程であり、工程Aに準じて行うことができる。
(Process J)
This step is a step of producing compound (1l) by alkylation of compound (1a).
The alkylation in this step can be performed by a method according to Step B or by reductive alkylation. For reductive alkylation, reductive alkylation which can be usually used by those skilled in the art can be adopted. For example, the method described in “Chemical Experiment Course (4th edition)” volume 20 (1992) (Maruzen) edited by the Chemical Society of Japan can be cited. Usually, using a reducing agent such as sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride in a solvent inert to the reaction of halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, alcohols, acetic acid, etc. The reaction is preferably performed at room temperature or under reflux with heating. Depending on the compound, it may be advantageous to carry out the reaction in the presence of an acid such as a mineral acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid, or an organic acid such as formic acid or acetic acid.
(Process K)
This step is a step of producing compound (1e) by condensation / cyclization reaction of compound (1b) and compound (1l), and can be carried out according to step A.

(第二製法)

Figure 2006225378
本製法の工程Aを経由する製法は、特にtert-ブチル基、アダマンチル基等のR2の嵩高さによって、第一製法工程BにおいてR2が導入しにくい場合にも採用しうる本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物の製造法である。また、工程Bを経由する製法は、R2とR6が一体となって環を形成している場合にも採用しうる本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物の製造法である。 (Second manufacturing method)
Figure 2006225378
The production method via step A of the present production method is a pharmaceutical of the present invention that can be employed even when R 2 is difficult to introduce in the first production step B due to the bulkiness of R 2 such as tert-butyl group, adamantyl group, etc. It is a manufacturing method of the compound which concerns on the active ingredient of a composition. In addition, the production method via Step B is a method for producing a compound relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention which can be adopted even when R 2 and R 6 are combined to form a ring.

(工程A)
本工程は、化合物(2a)とオルトギ酸エステルによる縮合反応に続く化合物(2b)による付加脱離反応により、R6がHである化合物(2c)を製造する工程である。
本工程のオルトギ酸エステルによる縮合反応は、無水酢酸等のオルトギ酸エステルから発生するアルコール類を捕捉する試薬を溶媒として、又はハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル(EtOAc)等のエステル類、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、オルトギ酸エステルから発生するアルコール類を捕捉する試薬を作用させ、室温乃至加熱還流下に行うことができる。
上記縮合反応に続く付加脱離反応は、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うことができる。なお、化合物(2b)を過剰量用いて反応を行うこともできる。化合物によっては、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる)、又は金属塩塩基(炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる)の存在下に行うのが有利な場合がある。
(Process A)
This step is a step of producing a compound (2c) in which R 6 is H by an addition / elimination reaction with the compound (2b) following a condensation reaction with the compound (2a) and orthoformate.
The condensation reaction with orthoformate in this step is carried out using a reagent for capturing alcohols generated from orthoformate such as acetic anhydride as a solvent, or halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF, DMSO. The reaction can be carried out at room temperature or under reflux with heating by reacting a reagent that captures alcohols generated from orthoformate in a solvent inert to the reaction such as esters such as ethyl acetate (EtOAc), acetonitrile, and the like.
The addition / elimination reaction following the above condensation reaction is carried out in a solvent inert to the reaction such as alcohols, halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF, DMSO, etc., under cooling, at room temperature to under reflux. Can be done below. The reaction can also be carried out using an excess amount of compound (2b). Depending on the compound, organic bases (triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc. are preferably used) or metal salt bases (potassium carbonate, cesium carbonate, water) It may be advantageous to carry out in the presence of sodium oxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butoxy and the like.

(工程B)
本工程は、化合物(2a)と化合物(2d)による付加脱離反応により、化合物(2c)を製造する工程である。
本工程の付加脱離反応はハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、化合物(2a)と化合物(2d)とを等モル乃至一方を過剰量用いて、冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる)、又は金属塩塩基(炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる)の存在下に行うのが有利な場合がある。
(Process B)
This step is a step of producing compound (2c) by addition / elimination reaction between compound (2a) and compound (2d).
In this step, the addition / elimination reaction is carried out by equimolarly reacting compound (2a) and compound (2d) in a solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF, DMSO, etc. One of them can be used in an excessive amount under cooling, at room temperature or under reflux with heating. Depending on the compound, organic bases (triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc. are preferably used) or metal salt bases (potassium carbonate, cesium carbonate, water) It may be advantageous to carry out in the presence of sodium oxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butoxy and the like.

(工程C)
本工程は、化合物(2c)のアミノ基の分子内環化反応により、化合物(1e)を製造する工程である。
本工程の付加脱離反応はハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、化合物(2c)を、冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる)、又は金属塩塩基(炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる)の存在下に行うのが有利な場合がある。
本工程により製造された化合物(1e)を、第一製法と同様の方法に付して、本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物(I−b)を製造することができる。
(Process C)
This step is a step of producing compound (1e) by intramolecular cyclization reaction of the amino group of compound (2c).
The addition / elimination reaction in this step is carried out by heating compound (2c) in a solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF, DMSO, etc., at room temperature or under reflux with heating. Can be done below. Depending on the compound, organic bases (triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc. are preferably used) or metal salt bases (potassium carbonate, cesium carbonate, water) It may be advantageous to carry out in the presence of sodium oxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butoxy and the like.
Compound (Ib) relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by subjecting compound (1e) produced in this step to the same method as in the first production method.

(第三製法)

Figure 2006225378
本製法は、R2とR6が一体となって環を形成している本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物の場合にも採用しうる製造法である。
(工程A)
本工程は、化合物(3a)と化合物(3b)による縮合反応により、化合物(2c)を製造する工程である。
本工程の化合物(3a)の脱離基Lvはクロロ、ブロモ等のハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、p-トルエンスルホニル等のスルホニルオキシ等が好適に用いられる。また、本工程の化合物(3b)の替わりに二重結合の位置が異性化した化合物(3b’)を用いることも出来る。
本工程の縮合反応は、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、化合物(3a)と化合物(3b)とを等モル乃至一方を過剰量用いて、冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる)、又は金属塩塩基(炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる)の存在下に行うのが有利な場合がある。 (Third manufacturing method)
Figure 2006225378
This production method is a production method that can also be adopted in the case of a compound relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention in which R 2 and R 6 are combined to form a ring.
(Process A)
This step is a step of producing compound (2c) by a condensation reaction between compound (3a) and compound (3b).
As the leaving group Lv of the compound (3a) in this step, halogen such as chloro and bromo, alkoxy, acyloxy, sulfonyloxy such as p-toluenesulfonyl and the like are preferably used. Moreover, the compound (3b ′) in which the position of the double bond is isomerized can be used instead of the compound (3b) in this step.
The condensation reaction in this step is carried out by mixing equimolar amounts of compound (3a) and compound (3b) in a solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF, DMSO, etc. Can be carried out under cooling at room temperature or under reflux with heating. Depending on the compound, organic bases (triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc. are preferably used) or metal salt bases (potassium carbonate, cesium carbonate, water) It may be advantageous to carry out in the presence of sodium oxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butoxy and the like.

(工程B)
本工程は、化合物(2c)の環化反応により、化合物(1e)を製造する工程である。
本工程の分子内環化反応は、第二製法工程Cに準じて行うことができる。なお、本工程においては、反応を円滑に進行させるため、水素化ナトリウム等の金属塩塩基の存在下に行うのが有利である。
また、工程Aの条件によっては(2c)を単離することなく一挙に(3a)より(1e)を得ることもある
本工程により製造された化合物(1e)を、第一製法と同様の方法に付して、本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物(I−c)を製造することができる。
(Process B)
This step is a step of producing compound (1e) by cyclization reaction of compound (2c).
The intramolecular cyclization reaction in this step can be performed according to the second production step C. In addition, in this process, in order to advance reaction smoothly, it is advantageous to carry out in presence of metal salt bases, such as sodium hydride.
In addition, depending on the conditions of Step A, (1e) may be obtained from (3a) at once without isolating (2c). Compound (1e) produced by this step is obtained by the same method as in the first production method. The compound (Ic) according to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention can be produced.

(第四製法)

Figure 2006225378
本製法は、R4NH-を先に導入した後に縮合環を構築する本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物の製造法である。
(工程A)
本工程は、化合物(1a)の脱離基を化合物(1f)のアミノ基で置換し、化合物(4a)を製造する工程であり、第一製法工程Cに準じて行うことができる。
また、本工程は、パラジウム触媒を用いた置換反応により行うこともでき(この場合、化合物(1a)のLvとしては、ブロモ、ヨード等のハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシが好適に用いられる)、Tetrahedron Lett., 38, 6359-6362, 1997.に記載された方法、あるいはそれに準じた方法を採用することができる。 (Fourth manufacturing method)
Figure 2006225378
This production method is a method for producing a compound relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention in which a condensed ring is constructed after R 4 NH— is first introduced.
(Process A)
This step is a step for producing compound (4a) by substituting the leaving group of compound (1a) with the amino group of compound (1f), and can be carried out according to the first production step C.
In addition, this step can also be performed by a substitution reaction using a palladium catalyst (in this case, as Lv of compound (1a), halogen such as bromo and iodo, trifluoromethanesulfonyloxy is preferably used), and Tetrahedron The method described in Lett., 38, 6359-6362, 1997. or a method analogous thereto can be employed.

(工程B)
本工程は、化合物(4a)と化合物(1b)との縮合・環化反応により、化合物(4b)を製造する工程であり、第一製法工程Aに準じて行うことができる。
(工程C)
本工程は、化合物(4b)と化合物(1d)のアルキル化反応により、化合物(4c)を製造する工程であり、第一製法工程Bに準じて行うことができる。
(工程D)
本工程は、化合物(4c)を加水分解反応に付すことにより、化合物(1h)を製造する工程であり、第一製法工程Dに準じて行うことができる。
(工程E)
本工程は、化合物(1h)若しくはその反応性誘導体と化合物(1i)とのアミド化により本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物(I−d)を製造する工程であり、第一製法工程Eに準じて行うことができる。
(Process B)
This step is a step of producing compound (4b) by condensation / cyclization reaction of compound (4a) and compound (1b), and can be carried out according to the first production method step A.
(Process C)
This step is a step of producing compound (4c) by an alkylation reaction of compound (4b) and compound (1d), and can be carried out according to the first production method step B.
(Process D)
This step is a step of producing compound (1h) by subjecting compound (4c) to a hydrolysis reaction, and can be carried out according to the first production step D.
(Process E)
This step is a step for producing compound (Id) relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention by amidation of compound (1h) or a reactive derivative thereof and compound (1i). It can be performed according to step E.

(第五製法)

Figure 2006225378
本製法は、式(I)においてYがNである本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物の製造法である。
(工程A)
本工程は、化合物(5a)を、ジアゾ化、引き続きシアノ酢酸エチルを付加して化合物(5b)を製造する工程である。
本工程の第一段階であるジアゾ化反応は、塩酸、硫酸、酢酸等の酸存在下、水、アルコール類等の反応に不活性な溶媒中、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸アミル等のジアゾ化試薬と化合物(5a)とを等モル乃至一方を過剰量用い、冷却下に行うことができる。第二段階の付加反応は、第一段階で製造したジアゾ化合物とシアノ酢酸エチルを塩基の存在下、等モル乃至一方を過剰量用い冷却化、室温下乃至加熱還流下で行うことが出来る。塩基としては、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる)、又は金属塩塩基(炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム、酢酸ナトリウム等が好適に用いられる)を用いることが出来る。 (Fifth manufacturing method)
Figure 2006225378
This manufacturing method is a manufacturing method of the compound which concerns on the active ingredient of the pharmaceutical composition of this invention whose Y is N in Formula (I).
(Process A)
This step is a step of producing compound (5b) by diazotizing compound (5a) and subsequently adding ethyl cyanoacetate.
The diazotization reaction that is the first step of this process is a diazotization reagent such as sodium nitrite and amyl nitrite in a solvent inert to the reaction of water, alcohols, etc. in the presence of acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and acetic acid. The compound (5a) can be used in an equimolar amount or in an excess amount while cooling with cooling. The addition reaction in the second step can be carried out by cooling the diazo compound prepared in the first step and ethyl cyanoacetate in the presence of a base, using an equimolar amount or an excess amount of one, and from room temperature to heating under reflux. As the base, organic bases (triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc. are preferably used), or metal salt bases (potassium carbonate, cesium carbonate, water) Sodium oxide, potassium hydroxide, sodium hydride, tert-butoxy potassium, sodium acetate and the like are preferably used).

(工程B)
本工程は、化合物(5b)と化合物(1d)のアルキル化反応により、化合物(5c)を製造する工程であり、第一製法工程Bに準じて行うことができる。
(工程C)
本工程は、化合物(5c)を加水分解反応に付すことにより、化合物(5d)を製造する工程であり、第一製法工程Dに準じて行うことができる。
(Process B)
This step is a step of producing compound (5c) by an alkylation reaction of compound (5b) and compound (1d), and can be carried out according to the first production method step B.
(Process C)
This step is a step of producing compound (5d) by subjecting compound (5c) to a hydrolysis reaction, and can be carried out according to the first production step D.

(工程D)
本工程は、化合物(5d)を、酸ハロゲン化、環化して化合物(5e)を製造する工程である。
本工程の第一段階である酸ハロゲン化は、無溶媒下、若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、塩化チオニル、塩化オキザリル等のハロゲン化剤と化合物(5d)を、等モル乃至ハロゲン化剤を過剰量用い冷却化、室温下乃至加熱還流下で行うことが出来る。化合物によってはDMF等を触媒量加えることにより反応が有利に進行する場合がある。第二段階の環化反応は第一段階で得られた酸ハライドを、無溶媒下、若しくは芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、塩化アルミニウム等のルイス酸を等モル乃至過剰量用い冷却化、室温下乃至加熱還流下で行うことが出来る。
(Process D)
This step is a step of producing compound (5e) by acid halogenation and cyclization of compound (5d).
The first step of this process is acid halogenation in the absence of solvent or in a solvent inert to the reaction such as aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, esters such as ethyl acetate, acetonitrile and the like. Further, the halogenating agent such as thionyl chloride, oxalyl chloride and the compound (5d) can be cooled using an equimolar amount or an excess amount of the halogenating agent, and can be performed at room temperature or under reflux. Depending on the compound, the reaction may proceed advantageously by adding a catalytic amount of DMF or the like. In the second stage cyclization reaction, the acid halide obtained in the first stage is inactive in the absence of solvent or in the reaction with aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, esters such as ethyl acetate, acetonitrile, etc. In an appropriate solvent, the reaction can be carried out using an equimolar or excess amount of a Lewis acid such as aluminum chloride and cooled at room temperature or under reflux.

(工程E)
本工程は、化合物(5e)の脱離基を化合物(1f)のアミノ基で置換し、化合物(5f)を製造する工程であり、第一製法工程Cに準じて行うことができる。
(工程F)
本工程は、化合物(5f)を加水分解反応に付すことにより、化合物(5d)を製造する工程であり、第一製法工程Dに準じて行うことができる。
(工程G)
本工程は、化合物(5g)若しくはその反応性誘導体と化合物(1i)とのアミド化により本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物(I−e)を製造する工程であり、第一製法工程Eに準じて行うことができる。
(Process E)
This step is a step for producing the compound (5f) by substituting the leaving group of the compound (5e) with the amino group of the compound (1f), and can be carried out according to the first production step C.
(Process F)
This step is a step of producing the compound (5d) by subjecting the compound (5f) to a hydrolysis reaction, and can be carried out according to the first production method step D.
(Process G)
This step is a step for producing compound (Ie) as an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention by amidation of compound (5g) or a reactive derivative thereof and compound (1i). It can be performed according to step E.

(第六製法)

Figure 2006225378
本製法は、式(I)においてYがNである本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物の製造法である。
(工程A)
本工程は、化合物(2a)を、ジアゾ化し化合物(6a)を製造する工程である。
本工程のジアゾ化反応は、ペンタン、ヘキサン等の炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、アセトニトリル、水等の反応に不活性な溶媒中、アジ化p−トルエンスルホニル等のジアゾ化試薬と化合物(2a)とを等モル乃至一方を過剰量用い、室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる)、又は金属塩塩基(炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる)の存在下に行うのが有利な場合がある。 (Sixth manufacturing method)
Figure 2006225378
This manufacturing method is a manufacturing method of the compound which concerns on the active ingredient of the pharmaceutical composition of this invention whose Y is N in Formula (I).
(Process A)
In this step, compound (2a) is diazotized to produce compound (6a).
The diazotization reaction in this step is carried out in a solvent inert to the reaction such as hydrocarbons such as pentane and hexane, aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, alcohols, acetonitrile, water, etc. The diazotization reagent such as p-toluenesulfonyl and the compound (2a) can be used in an equimolar amount or in an excess amount and from room temperature to under reflux with heating. Depending on the compound, organic bases (triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc. are preferably used) or metal salt bases (potassium carbonate, cesium carbonate, water) It may be advantageous to carry out in the presence of sodium oxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butoxy and the like.

(工程B)
本工程は、化合物(6a)の還元的分子内環化反応により、化合物(6b)を製造する工程である。
本工程はトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンを還元剤として用いることができる。化合物(6a)における脱離基Lvはフルオロ、クロロ、ブロモ等のハロゲン、p-トルエンスルホニル等のスルホニルオキシ、ニトロ等が用いられる。特に、フルオロを用いるのが好適である。Chem. Pharm. Bull., 36, 1321-1327, 1988.に記載された方法、あるいはそれに準じた方法を採用することができる。
(Process B)
This step is a step of producing compound (6b) by a reductive intramolecular cyclization reaction of compound (6a).
In this step, trialkylphosphine or triarylphosphine can be used as a reducing agent. As the leaving group Lv in the compound (6a), halogen such as fluoro, chloro and bromo, sulfonyloxy such as p-toluenesulfonyl, nitro and the like are used. In particular, it is preferable to use fluoro. The method described in Chem. Pharm. Bull., 36, 1321-1327, 1988. or a method analogous thereto can be employed.

(工程C)
本工程は、化合物(6b)と化合物(1d)のアルキル化反応により、化合物(6c)を製造する工程であり、第一製法工程Bに準じて行うことができる。
(工程D)
本工程は、化合物(6c)の脱離基を化合物(1f)のアミノ基で置換し、化合物(6d)を製造する工程であり、第一製法工程Cに準じて行うことができる。
(工程E)
本工程は、化合物(6d)を加水分解反応に付すことにより、化合物(6e)を製造する工程であり、第一製法工程Dに準じて行うことができる。
(工程F)
本工程は、化合物(6e)若しくはその反応性誘導体と化合物(1i)とのアミド化により本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物(I−f)を製造する工程であり、第一製法工程Eに準じて行うことができる。
(Process C)
This step is a step of producing compound (6c) by an alkylation reaction of compound (6b) and compound (1d), and can be carried out according to the first production method step B.
(Process D)
This step is a step of producing the compound (6d) by substituting the leaving group of the compound (6c) with the amino group of the compound (1f), and can be carried out according to the first production step C.
(Process E)
This step is a step of producing the compound (6e) by subjecting the compound (6d) to a hydrolysis reaction, and can be carried out according to the first production method step D.
(Process F)
This step is a step for producing the compound (If) relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention by amidation of the compound (6e) or a reactive derivative thereof and the compound (1i). It can be performed according to step E.

(第七製法)

Figure 2006225378
(式中R8はアリル、プロパルギル等のβ位に不飽和結合を有する置換されていてもよい低級アルケニル基または置換されていてもよい低級アルキニル基を、R9及びR10はH又は低級アルキル基を示す。或いは、R9、R10は、一体となって低級アルキリデンを示してもよい。m及びnは0〜3を示す。)
本製法は、式(I)においてR2とR6が一体となって環を形成している本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物の製造法である。 (Seventh manufacturing method)
Figure 2006225378
(Wherein R 8 is an optionally substituted lower alkenyl group or an optionally substituted lower alkynyl group having an unsaturated bond at the β-position, such as allyl and propargyl, and R 9 and R 10 are H or lower alkyl. Or R 9 and R 10 together may represent a lower alkylidene, and m and n represent 0 to 3.)
This manufacturing method is a manufacturing method of the compound which concerns on the active ingredient of the pharmaceutical composition of this invention in which R < 2 > and R < 6 > united and forms the ring in Formula (I).

(工程A)
本工程は、化合物(1c’)と化合物(7a)によるアルキル化反応により、化合物(7b)を製造する工程である。
本工程のアルキル化反応は、無溶媒下、若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル(EtOAc)等のエステル類、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒、あるいはアルコール類等の溶媒中、化合物(1c’)と化合物(7a)とを等モル乃至一方を過剰量用い、室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる)、又は金属塩塩基(炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる)の存在下に行うのが有利な場合がある。
(工程B)
本工程は、化合物(7b)の分子内転位反応により、化合物(7c)を製造する工程である。
本工程の環化反応は、無溶媒下、若しくは高沸点の溶媒(1,2-ジクロロベンゼン等が好適に用いられる)存在下、加熱下乃至加熱還流下において行うことができる。
(Process A)
This step is a step of producing compound (7b) by an alkylation reaction using compound (1c ′) and compound (7a).
The alkylation reaction in this step is inactive in the absence of solvent or in the reaction with aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, esters such as DMF, DMSO, ethyl acetate (EtOAc), acetonitrile, etc. In a solvent such as a solvent or alcohol, the compound (1c ′) and the compound (7a) can be used in equimolar amounts or in excess of one, and at room temperature or under reflux with heating. Depending on the compound, organic bases (triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc. are preferably used) or metal salt bases (potassium carbonate, cesium carbonate, water) It may be advantageous to carry out in the presence of sodium oxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butoxy and the like.
(Process B)
This step is a step of producing compound (7c) by intramolecular rearrangement reaction of compound (7b).
The cyclization reaction in this step can be carried out without heating or in the presence of a high boiling point solvent (1,2-dichlorobenzene or the like is preferably used) under heating to heating under reflux.

(工程C)
本工程は、R8がハロゲン(クロロ、ブロモが好適に用いられる)、スルホニルオキシ(メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシが好適に用いられる)等の脱離基または三重結合を有する場合に、化合物(7c)の分子内環化反応により本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物(1e’)を製造する工程である。
本工程の分子内環化反応は、化合物(7c)を無溶媒下、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる)、又は金属塩塩基(炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる)の存在下に行うのが有利な場合がある。
また、工程Bの条件によっては(7c)を単離することなく一挙に(7b)より(1e’)を得ることもある。
本工程により製造された化合物(1e’)を、第一製法と同様の方法に付して、本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物(I−g)を製造することができる。
(Process C)
In this step, when R 8 has a leaving group or triple bond such as halogen (chloro and bromo are preferably used), sulfonyloxy (methanesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy are preferably used), This is a step for producing a compound (1e ′) as an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention by intramolecular cyclization reaction of the compound (7c).
Intramolecular cyclization reaction in this step is carried out by cooling compound (7c) in a solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, ethers, aromatic hydrocarbons, DMF, DMSO without solvent. The reaction can be carried out at room temperature or under reflux with heating. Depending on the compound, organic bases (triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, etc. are preferably used) or metal salt bases (potassium carbonate, cesium carbonate, water) It may be advantageous to carry out in the presence of sodium oxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium tert-butoxy and the like.
Depending on the conditions of step B, (1e ′) may be obtained from (7b) at once without isolating (7c).
The compound (Ie) produced in this step can be produced by subjecting the compound (1e ′) produced in the same manner as the first production method to the compound (Ig) relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention.

さらに、式(I)で示されるいくつかの本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物は以上のように得られた本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物から公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
このようにして製造された本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
Furthermore, some of the compounds according to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention represented by the formula (I) are known alkylates from the compounds according to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention obtained as described above. It can also be produced by arbitrarily combining processes that can be usually employed by those skilled in the art, such as acylation, substitution reaction, oxidation, reduction, and hydrolysis.
The compound relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention produced as described above is isolated or purified as it is free or subjected to salt formation treatment by a conventional method. Isolation / purification is performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatography.
Various isomers can be isolated by conventional methods utilizing differences in physicochemical properties between isomers. For example, a racemic mixture can be converted to an optically pure isomer by a general racemic resolution method, such as a method for optical resolution by diastereomeric salts with a general optically active acid such as tartaric acid. The diastereo mixture can be separated by, for example, fractional crystallization or various chromatography. An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.

本発明の医薬組成物は、一般式(I)で示される本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩の1種以上と、通常用いられる製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調整することができる。
本発明の医薬組成物は、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重あたり約0.0001〜50 mg/kg、好ましくは約0.001〜10 mg/kgが適当で、さらに好ましくは0.01〜1 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈投与される場合は、1日の投与量は体重あたり約0.0001〜1 mg/kg、好ましくは約0.0001〜0.1 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な効果が得られる場合もある。
The pharmaceutical composition of the present invention comprises one or more of the compounds relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a commonly used formulation. It can be adjusted by a commonly used method using the above-mentioned carriers, excipients and other additives.
The pharmaceutical composition of the present invention is prepared into tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches and the like, and is administered orally or parenterally. Is done.
The clinical dosage for humans of the compound relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is appropriately determined in consideration of the symptom, body weight, age, sex, etc. of the patient to be applied. The dose is about 0.0001 to 50 mg / kg per body weight, preferably about 0.001 to 10 mg / kg, more preferably 0.01 to 1 mg / kg. Divide into 4 doses. In the case of intravenous administration, the daily dose is about 0.0001 to 1 mg / kg, preferably about 0.0001 to 0.1 mg / kg per body weight, and is administered once a day or divided into multiple times. Since the dose varies depending on various conditions, a sufficient effect may be obtained with an amount smaller than the above dose range.

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種以上の活性物質が、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。   As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules and the like are used. In such solid compositions, one or more active substances are at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate. Mixed with magnesium acid etc. The composition contains additives other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium calcium glycolate, a stabilizer, a solubilizing agent and the like according to a conventional method. May be. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, etc., or a gastric or enteric film.

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール(EtOH)を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、EtOH等のアルコール類、ポリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents such as purified water. , Ethanol (EtOH). In addition to the inert diluent, the composition may contain adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of the aqueous solution and suspension include distilled water for injection and physiological saline. Examples of non-aqueous solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as EtOH, polysorbate 80, and the like. Such a composition may further contain auxiliary agents such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not restrict | limited at all by these Examples.

本発明の医薬組成物の優れた血小板凝集作用は、以下に示す試験方法により確認された。
実施例1 ヒト血小板凝集阻害活性測定試験
健常人(成人男子)より1/10容クエン酸ナトリウムにて採血を行い、遠心処理を行うことで上清の多血小板血漿(PRP)を分離した。PRP中の血小板数を自動血球計数器(MEK-6258、日本光電)で測定し、乏血小板血漿を用いてPRP中の血小板数を3×108 /mlに調製して使用した。血小板凝集惹起剤であるADPはエム・シー・メディカル社の製品を使用した。血小板凝集は血小板凝集計(MCMヘマトレーサー212;エム・シー・メディカル社)を用いて測定した。即ち、PRP80 μlと被験化合物溶液又は溶媒(10%DMSO)10 μlを37 ℃で1分間インキュベート後、ADP(50 μM)を10 μl添加することで血小板凝集を惹起し、透過光の変化を5分間記録した。その血小板凝集曲線下面積を指標に阻害率を算出した。本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物10 μM (最終濃度)における結果を表1に示す。

Figure 2006225378
The excellent platelet aggregation action of the pharmaceutical composition of the present invention was confirmed by the test method shown below.
Example 1 Human Platelet Aggregation Inhibitory Activity Measurement Test Blood was collected from a healthy person (adult male) with 1/10 volume sodium citrate and centrifuged to separate supernatant platelet-rich plasma (PRP). The number of platelets in PRP was measured with an automatic hemocytometer (MEK-6258, Nihon Kohden), and the platelet count in PRP was adjusted to 3 × 10 8 / ml using platelet poor plasma. ADP, a platelet aggregation inducer, used a product of MC Medical. Platelet aggregation was measured using a platelet aggregometer (MCM Hematracer 212; MC Medical). Specifically, 80 μl of PRP and 10 μl of test compound solution or solvent (10% DMSO) were incubated at 37 ° C. for 1 minute, and then 10 μl of ADP (50 μM) was added to induce platelet aggregation and change the transmitted light. Recorded for a minute. The inhibition rate was calculated using the area under the platelet aggregation curve as an index. Table 1 shows the results at 10 μM (final concentration) of the compound relating to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention.
Figure 2006225378

実施例2 ヒトP2Y12と2-methylthio-ADP(2-MeS-ADP)との結合に対する置換試験
10 cmシャーレにC6-15細胞を、1×106細胞となるようにDMEM培地を用いて播種し1日培養した後、プラスミド8 μgのpEF-BOS-dhfr-ヒトP2Y12と0.8 μgのpEF-BOS-neo(Nucleic Acid Res.,18,5322,1990)をトランスフェクション試薬(LipofectAMINE 2000;GIBCO BRL社製)を用いて遺伝子導入した。
前記の遺伝子導入操作から24時間経過した後、遺伝子導入した細胞を回収し、0.6 mg/mlのG418(GIBCO BRL社製)を含有するDMEM培地に懸濁した後、段階希釈して10 cmシャーレに播き直した。2週間後に出現したコロニーを個別に取得し、P2Y12タンパク質発現C6-15細胞として、以下の実験に使用した(WO 02/36631、Mol.Pharmacol.,60,432,2001)。
P2Y12タンパク質発現C6-15細胞を培養後、細胞を回収した。細胞をPBSで洗浄後、5 mmol/lのEDTAとプロテアーゼインヒビターカクテルセットCompleteTM(ベーリンガーマンハイム社製)を含有する20 mM Tris-HCl(pH 7.4)に懸濁してポリトロンにてホモジナイズした。超遠心を行った後、沈殿を1 mM EDTA、100 mM NaClおよびCompleteTMを含有する50 mM Tris-HCl(pH7.4)に懸濁し、これを膜画分とした。
Example 2 Substitution test for binding between human P2Y12 and 2-methylthio-ADP (2-MeS-ADP)
C6-15 cells in a 10 cm dish are seeded with DMEM medium to 1 × 10 6 cells and cultured for 1 day, then 8 μg of plasmid pEF-BOS-dhfr-human P2Y12 and 0.8 μg of pEF- BOS-neo (Nucleic Acid Res., 18,5322,1990) was gene-transferred using a transfection reagent (LipofectAMINE 2000; manufactured by GIBCO BRL).
After 24 hours from the above gene transfer operation, the cells into which the gene had been transferred were collected, suspended in DMEM medium containing 0.6 mg / ml G418 (manufactured by GIBCO BRL), then serially diluted to a 10 cm petri dish. Sowed. Colonies that appeared after 2 weeks were individually obtained and used as P2Y12 protein-expressing C6-15 cells in the following experiments (WO 02/36631, Mol. Pharmacol., 60, 432, 2001).
After culturing P2Y12 protein-expressing C6-15 cells, the cells were collected. The cells were washed with PBS, suspended in 20 mM Tris-HCl (pH 7.4) containing 5 mmol / l EDTA and protease inhibitor cocktail set Complete (Boehringer Mannheim) and homogenized with Polytron. After ultracentrifugation, the precipitate was suspended in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) containing 1 mM EDTA, 100 mM NaCl and Complete , and this was used as a membrane fraction.

上記作製のP2Y12タンパク質発現C6-15細胞膜画分(100 μg/ml)100 μlに被験化合物溶液を1.5 μlと0.75 nM [3H]-2-MeS-ADP(80 Ci/mmol,Amersham Pharmacia Biotech社製)を50 μl添加し、100 mM NaClと50 mM MgCl2を含有する50 mM Tris-HCl(pH7.4)中で室温で1時間インキュベーションした後、セルハーベスターにてグラスフィルターに回収した。グラスフィルターにマイクロシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。また、同時に前述の試験において化合物を添加しないもの、100 μM 2-MeS-ADPを1.5 μl加えたものをそれぞれ総結合量、非特異的結合量として放射活性を測定した。総結合量、非特異的結合量をそれぞれ阻害率0%、100%として被験化合物の阻害率(%)を算出した。本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物30 nM (最終濃度)における結果を表2に示す。

Figure 2006225378
Test compound solution 1.5 μl and 0.75 nM [ 3 H] -2-MeS-ADP (80 Ci / mmol, Amersham Pharmacia Biotech) to 100 μl of P2Y12 protein-expressing C6-15 cell membrane fraction (100 μg / ml) prepared above 50 μl) was added, incubated in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) containing 100 mM NaCl and 50 mM MgCl 2 for 1 hour at room temperature, and then collected on a glass filter with a cell harvester. A micro scintillator was added to the glass filter, and radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. At the same time, radioactivity was measured by adding the compound to which no compound was added and 1.5 μl of 100 μM 2-MeS-ADP in the above test as the total binding amount and the non-specific binding amount, respectively. The inhibition rate (%) of the test compound was calculated with the total binding amount and non-specific binding amount being 0% and 100%, respectively. Table 2 shows the results at 30 nM (final concentration) of the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention.
Figure 2006225378

実施例3 経口投与用医薬組成物の製造
20 gの本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物を採り、51 gの乳糖および21.8 gのコーンスターチと混合する。この混合物を10%ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、商品名HPC-SL、信越化学製)水溶液20 gで流動層造粒機を用いて造粒、乾燥する。乾燥品に2 gの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、商品名L-HPC、信越化学製)を混合し、さらに0.2 gのステアリン酸マグネシウムと混合して打錠用混合末とする。この混合末をロータリー打錠機(例えば、菊水社製)、直径7 mmの打錠用杵および臼を用いて打錠し、100 mgの錠剤を得る。
Example 3 Production of a pharmaceutical composition for oral administration
20 g of the compound according to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the invention is taken and mixed with 51 g of lactose and 21.8 g of corn starch. This mixture is granulated and dried with 20 g of an aqueous solution of 10% hydroxypropylcellulose (for example, trade name HPC-SL, manufactured by Shin-Etsu Chemical) using a fluidized bed granulator. 2 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (for example, trade name L-HPC, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) is mixed with the dried product, and further mixed with 0.2 g of magnesium stearate to obtain a mixed powder for tableting. This mixed powder is tableted using a rotary tableting machine (for example, manufactured by Kikusui Co., Ltd.), a tableting punch and a mortar having a diameter of 7 mm to obtain 100 mg tablets.

実施例4 非経口投与用医薬組成物の製造
1 gの本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物を秤量し、700 mLの注射用水に溶解する。更に9 gの塩化ナトリウムを本溶液に溶解する。塩酸/水酸化ナトリウムの溶液でpHを所定の値に調整し、全量を1000 mLに調製する。その後、0.2 μmのフィルターにて無菌ろ過した後、脱パイロジェンを施したホウケイ酸ガラスを材質としたアンプルに充填・密封する。高圧蒸気滅菌器にて所定の条件で滅菌を実施し、注射剤を得る。
Example 4 Production of a pharmaceutical composition for parenteral administration
1 g of the compound according to the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is weighed and dissolved in 700 mL of water for injection. An additional 9 g of sodium chloride is dissolved in this solution. Adjust the pH to a predetermined value with a solution of hydrochloric acid / sodium hydroxide, and adjust the total volume to 1000 mL. Then, after aseptic filtration with a 0.2 μm filter, it is filled and sealed in an ampoule made of deborogenated borosilicate glass. Sterilization is performed in a high-pressure steam sterilizer under predetermined conditions to obtain an injection.

(製造例)
以下、本発明の医薬組成物の有効成分に係る化合物の製造例を示す。なお、製造例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物からの製造法を参考製造例として説明する。
なお、表中の記号は以下の意味を示す(以下同様)。
Rf:参考製造例番号、Ex:製造例番号、Data:物理学的データ(Sal:塩(無記載はフリー体であることを示し、例えばHClが記載されている場合、その化合物が塩酸塩であることを示す。))、NMR:1H-NMRにおけるδ(ppm)。
R、R1、R2、R3、R4、R5、A:一般式中の置換基(Me:メチル、Et:エチル、nPr:ノルマルプロピル、iPr:イソプロピル、iBu:イソブチル、sBu:sec-ブチル、tBu:tert-ブチル、nPen:ノルマルペンチル、cPr:シクロプロピル、cBu:シクロブチル、cPen:シクロペンチル、cHex:シクロヘキシル、cHep:シクロヘプチル、cOct:シクロオクチル、Ph:フェニル、Py:ピリジル、fur:フリル、the:チエニル、Bn:ベンジル、btria:ベンゾトリアゾリル、bimid:ベンゾイミダゾリル、pyrr:ピロリジニル、pipe:ピペリジニル、pipa:ピペラジニル、mor:モルホリニル、THF:テトラヒドロフラニル、THP:テトラヒドロピラニル、THSP:テトラヒドロチオピラニル、2-thiq: ,3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、Boc:tert-ブチルオキシカルボニル、Ac:アセチル、Bz:ベンゾイル、tri:トリ、di:ジ、aq:水溶液。置換基の前の数字は置換位置を示し、従って、例えば4-EtO2C-1-pipeは4-エトキシカルボニルピペリジン-1-イルを、2-the-(CH2)2-NH-は2-(チオフェン-2-イル)エチルアミノを示す。)、
Syn:製造方法(数字は、その番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。2つ以上数字が書いてある場合は、前に書いてある数字から順番に対応する製造方法を行うことにより製造したことを示す。)。
(Production example)
Hereinafter, the manufacture example of the compound which concerns on the active ingredient of the pharmaceutical composition of this invention is shown. In addition, the raw material compound used in a manufacture example also contains a novel substance, The manufacturing method from such a raw material compound is demonstrated as a reference manufacture example.
The symbols in the table have the following meanings (the same applies hereinafter).
Rf: Reference Production Example Number, Ex: Production Example Number, Data: Physical Data (Sal: Salt (No description indicates free form, for example, when HCl is described, the compound is hydrochloride) )), NMR: δ (ppm) in 1 H-NMR.
R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A: Substituents in the general formula (Me: methyl, Et: ethyl, nPr: normal propyl, iPr: isopropyl, iBu: isobutyl, sBu: sec -Butyl, tBu: tert-butyl, nPen: normal pentyl, cPr: cyclopropyl, cBu: cyclobutyl, cPen: cyclopentyl, cHex: cyclohexyl, cHep: cycloheptyl, cOct: cyclooctyl, Ph: phenyl, Py: pyridyl, fur : Furyl, the: thienyl, Bn: benzyl, btria: benzotriazolyl, bimid: benzimidazolyl, pyrr: pyrrolidinyl, pipe: piperidinyl, pipea: piperazinyl, mor: morpholinyl, THF: tetrahydrofuranyl, THP: tetrahydropyranyl, THSP : Tetrahydrothiopyranyl, 2-thiq:, 3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl, Boc: tert-butyloxycarbonyl, Ac: acetyl, Bz: benzo Il, tri: tri, di: di, aq: aqueous solution, the number in front of the substituent indicates the substitution position, so for example 4-EtO 2 C-1-pipe is 4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl, 2-the- (CH 2 ) 2 —NH— represents 2- (thiophen-2-yl) ethylamino).
Syn: Production method (number indicates production using the corresponding raw material in the same manner as the production example compound having that number as the production example number. If two or more numbers are written, write it before It shows that it manufactured by performing the manufacturing method corresponding to an order from a certain number.).

参考製造例1
3-ブロモ-4-フルオロ安息香酸をトルエンに溶解させ、tert-ブタノール、トリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドを順に加えた後、100℃で20時間撹拌し、tert-ブチル (3-ブロモ-4-フルオロフェニル)カルバマートを得た。
FAB-MS(Neg); 288,290(M--1)
Reference production example 1
3-Bromo-4-fluorobenzoic acid is dissolved in toluene, tert-butanol, triethylamine, and diphenylphosphoryl azide are added in that order, followed by stirring at 100 ° C. for 20 hours, and then tert-butyl (3-bromo-4-fluorophenyl ) Carbamate was obtained.
FAB-MS (Neg); 288,290 (M -- 1)

参考製造例2
参考製造例1の化合物ををトルエンに溶解させ、アニリン、炭酸セシウム、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを順に加えた後、110℃で2日間撹拌し、tert-ブチル (3-アニリノ-4-フルオロフェニル)カルバマートを得た。この化合物をEtOAcに溶解させ、4M HCl-EtOAc溶液を加えた後、室温で1日間撹拌し、4-フルオロ-N3-フェニルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。
FAB-MS(Pos); 203(M++1)
Reference production example 2
After dissolving the compound of Reference Production Example 1 in toluene and adding aniline, cesium carbonate, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium in order The mixture was stirred at 110 ° C. for 2 days to obtain tert-butyl (3-anilino-4-fluorophenyl) carbamate. This compound was dissolved in EtOAc, 4M HCl-EtOAc solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day to obtain 4-fluoro-N 3 -phenylbenzene-1,3-diamine.
FAB-MS (Pos); 203 (M + +1)

参考製造例3
3,4-ジフルオロアニリンに、室温にてエトキシメチレンマロン酸ジエチルを加えた後、130℃で17時間撹拌した。さらに反応液にジフェニルエーテルを加えた後、260℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで放冷することによって得られる固体をろ取し、エチル 6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
参考製造例3の方法と同様にして表3に示す参考製造例4〜10を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
Reference production example 3
Diethyl ethoxymethylenemalonate was added to 3,4-difluoroaniline at room temperature, followed by stirring at 130 ° C. for 17 hours. Further, diphenyl ether was added to the reaction solution, followed by stirring at 260 ° C. for 1 hour. The solid obtained by allowing the reaction solution to cool to room temperature was collected by filtration to obtain ethyl 6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate.
In the same manner as in Reference Production Example 3, Reference Production Examples 4 to 10 shown in Table 3 were produced using the corresponding raw materials.

Figure 2006225378
Figure 2006225378

参考製造例11
Organic Preparations and Procedures International, 29, 231-234, 1997.に準じて製造したエチル 3-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパノアートを無水酢酸に溶解させ、室温にてオルトギ酸エチルを加えた後、150℃で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残留物をEtOHに溶解させ、氷冷下にてシクロペンチルアミンを加えた後、室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残留物を1,4-ジオキサンに溶解させ、室温にて60%水素化ナトリウムを加えた後、80℃で4時間撹拌し、減圧下濃縮し、塩酸水を加えクロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物を酢酸に溶解させ、室温にて6M HCl aqを加えた後、120℃で5.5時間撹拌し、1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
参考製造例11の方法と同様にして表4に示す参考製造例12〜28を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
Reference production example 11
Ethyl 3- (2-chloro-4,5-difluorophenyl) -3-oxopropanoate prepared according to Organic Preparations and Procedures International, 29, 231-234, 1997. After adding ethyl orthoformate, the mixture was stirred at 150 ° C. for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in EtOH, cyclopentylamine was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 1,4-dioxane, 60% sodium hydride was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hr, concentrated under reduced pressure, added with aqueous hydrochloric acid and extracted with chloroform. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was dissolved in acetic acid, 6M HCl aq was added at room temperature, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 5.5 hours to give 1-cyclopentyl-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline. -3-carboxylic acid was obtained.
In the same manner as in Reference Production Example 11, Reference Production Examples 12 to 28 shown in Table 4 were produced using the corresponding raw materials.

Figure 2006225378
Figure 2006225378

参考製造例29
参考製造例5の化合物をDMFに懸濁させ、氷冷下にて炭酸カリウム、ヨウ化エチルを順に加えた後、室温で4日間撹拌し、エチル 7-アニリノ-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。この化合物を1M NaOH aqに懸濁させ、100℃で1時間撹拌し、7-アニリノ-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 327(M++1)
Reference Production Example 29
The compound of Reference Production Example 5 was suspended in DMF, and potassium carbonate and ethyl iodide were added in that order under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 4 days. Ethyl 7-anilino-1-ethyl-6-fluoro- 4-Oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained. This compound was suspended in 1M NaOH aq and stirred at 100 ° C. for 1 hour to obtain 7-anilino-1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid.
FAB-MS (Pos); 327 (M + +1)

参考製造例30
参考製造例3の化合物をDMFに懸濁させ、氷冷下にて炭酸カリウム、ヨウ化エチルを順に加えた後、室温で24時間撹拌し、クロロホルムで抽出し、減圧下濃縮した。得られた残留物を酢酸に懸濁させ、室温にて6M HCl aqを加えた後、120℃で4時間撹拌し、6,7-ジフルオロ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
参考製造例30の方法と同様にして表5に示す参考製造例31〜39を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 30
The compound of Reference Production Example 3 was suspended in DMF, and potassium carbonate and ethyl iodide were added in that order under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 24 hours, extraction with chloroform, and concentration under reduced pressure. The obtained residue was suspended in acetic acid, 6M HCl aq was added at room temperature, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 4 hours, followed by 6,7-difluoro-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro Quinoline-3-carboxylic acid was obtained.
In the same manner as in Reference Production Example 30, Reference Production Examples 31 to 39 shown in Table 5 were produced using the corresponding raw materials.

Figure 2006225378
Figure 2006225378

参考製造例40
参考製造例30の化合物をDMSOに懸濁させ、室温にてシクロヘキシルアミンを加えた後、80℃で2時間撹拌し、80%酢酸水で再結晶することによって7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
NMR(DMSO-d6) δ; 1.10-1.25(m,1H), 1.27-1.50(m,7H), 1.60-1.70(m,1H), 1.72-1.82(m,2H), 1.90-2.00(m,2H), 3.55-3.67(m,1H), 4.53(q,J=7.4Hz,2H), 6.65(dd,J=2.2,8.1Hz,1H), 6.79(d,J=7.4Hz,1H), 7.79(d,J=11.3Hz,1H), 8.83(s,1H), 15.78(s,1H)
参考製造例40の方法と同様にして表6〜7に示す参考製造例41〜87を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 40
The compound of Reference Production Example 30 was suspended in DMSO, cyclohexylamine was added at room temperature, the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours, and recrystallized with 80% aqueous acetic acid to give 7- (cyclohexylamino) -1- Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid was obtained.
NMR (DMSO-d 6 ) δ; 1.10-1.25 (m, 1H), 1.27-1.50 (m, 7H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.90-2.00 (m , 2H), 3.55-3.67 (m, 1H), 4.53 (q, J = 7.4Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 2.2,8.1Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.4Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 11.3Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 15.78 (s, 1H)
In the same manner as in Reference Production Example 40, Reference Production Examples 41 to 87 shown in Tables 6 to 7 were produced using the corresponding raw materials.

Figure 2006225378
Figure 2006225378

Figure 2006225378
Figure 2006225378

参考製造例88
参考製造例10の化合物をDMFに懸濁させ、氷冷下にて炭酸カリウム、ヨウ化エチルを順に加えた後、室温で2日間撹拌し、エチル 1-エチル-5,6,7-トリフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
参考製造例88の方法と同様にして表8に示す参考製造例89〜91を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
Reference production example 88
The compound of Reference Production Example 10 was suspended in DMF, potassium carbonate and ethyl iodide were added in that order under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Ethyl 1-ethyl-5,6,7-trifluoro -4-Oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
In the same manner as in Reference Production Example 88, Reference Production Examples 89 to 91 shown in Table 8 were produced using the corresponding raw materials.

Figure 2006225378
Figure 2006225378

参考製造例92、参考製造例93
参考製造例88の化合物をDMSOに溶解させ、シクロヘキシルアミンを加え、80℃で1時間撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート(参考製造例92)とエチル 5-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート(参考製造例93)を得た。
参考製造例93 FAB-MS(Pos); 379(M++1)
参考製造例92の方法と同様にして表9〜10に示す参考製造例94〜103、及び、参考製造例104〜106を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 92, Reference Production Example 93
The compound of Reference Production Example 88 was dissolved in DMSO, cyclohexylamine was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Ethyl 7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-5,6-difluoro-4-oxo-1,4 -Dihydroquinoline-3-carboxylate (Reference Production Example 92) and ethyl 5- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate (reference) Production Example 93) was obtained.
Reference Production Example 93 FAB-MS (Pos); 379 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 92, Reference Production Examples 94 to 103 and Reference Production Examples 104 to 106 shown in Tables 9 to 10 were produced using the corresponding raw materials.

Figure 2006225378
Figure 2006225378

Figure 2006225378
Figure 2006225378

参考製造例104
エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 415(M++1)
Reference production example 104
Ethyl 7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-2-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
FAB-MS (Pos); 415 (M + +1)

参考製造例105
エチル 9-(シクロヘキシルアミノ)-8-フルオロ-6-オキソ-6H-ピリド[1,2-a]キノリン-5-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 383(M++1)
Reference production example 105
Ethyl 9- (cyclohexylamino) -8-fluoro-6-oxo-6H-pyrido [1,2-a] quinoline-5-carboxylate
FAB-MS (Pos); 383 (M + +1)

参考製造例106
エチル [7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 376(M++1)
Reference production example 106
Ethyl [7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1-isopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl] carboxylate
FAB-MS (Pos); 376 (M + +1)

参考製造例107
エチル 3-(シクロペンチルアミノ)ブタ-2-エノアートのジオキサン溶液に氷冷下トリエチルアミン、2,4,5-トリフルオロベンゾイルクロリドを加え、室温で30分間、65℃で1時間撹拌し、エチル 3-(シクロペンチルアミノ)-2-(2,4,5-トリフルオロベンゾイル)ブタ-2-エノアートを得た。
FAB-MS(Pos); 356(M++1)
Reference production example 107
To a dioxane solution of ethyl 3- (cyclopentylamino) but-2-enoate were added triethylamine and 2,4,5-trifluorobenzoyl chloride under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and at 65 ° C. for 1 hour. (Cyclopentylamino) -2- (2,4,5-trifluorobenzoyl) but-2-enoate was obtained.
FAB-MS (Pos); 356 (M + +1)

参考製造例108
参考製造例107の化合物のジオキサン溶液に60%水素化ナトリウムを加え、70℃で2時間撹拌し、エチル 1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 336(M++1)
Reference production example 108
60% sodium hydride was added to a dioxane solution of the compound of Reference Production Example 107, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. Ethyl 1-cyclopentyl-6,7-difluoro-2-methyl-4-oxo-1,4-dihydro Quinoline-3-carboxylate was obtained.
FAB-MS (Pos); 336 (M + +1)

参考製造例109
エチル 3-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパノアートを無水酢酸に溶解させ、室温にてオルトギ酸エチルを加えた後、140℃で12時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残留物をEtOHに溶解させ、氷冷下にてトリエチルアミン、テトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩のEtOH溶液を加え、氷冷下にて30分間、室温で1時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物の1,4-ジオキサンに懸濁液に、60%水素化ナトリウムを加え、80℃で1.5時間撹拌し、エチル 6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。このものをDMSOに懸濁させ、シクロヘキシルアミンを加えた後、100℃で22時間撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
参考製造例109の方法と同様にして表11に示す参考製造例110〜125を、それぞれ対応する原料を使用して製造した(但し、参考製造例123及び124は対応する原料中の水酸基がtert-ブチルジメチルシリル基で保護されたものを原料として用いた。)。
Reference Production Example 109
Ethyl 3- (2-chloro-4,5-difluorophenyl) -3-oxopropanoate is dissolved in acetic anhydride, ethyl orthoformate is added at room temperature, and the mixture is stirred at 140 ° C. for 12 hours, Concentrated. The obtained residue was dissolved in EtOH, and triethylamine and tetrahydrofuran-3-amine hydrochloride in EtOH were added under ice cooling, followed by stirring for 30 minutes under ice cooling and 1 hour at room temperature. Water was added, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, 60% sodium hydride was added to the resulting suspension of 1,4-dioxane, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hours. Ethyl 6,7-difluoro-4- Oxo-1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained. This was suspended in DMSO, cyclohexylamine was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 22 hours. Ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1- (tetrahydrofuran-3-yl)- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
In the same manner as in Reference Production Example 109, Reference Production Examples 110 to 125 shown in Table 11 were produced using the corresponding raw materials (provided that Reference Production Examples 123 and 124 are those in which the hydroxyl group in the corresponding raw material is tert. The one protected with a butyldimethylsilyl group was used as a raw material).

Figure 2006225378
Figure 2006225378

参考製造例126
参考製造例105の化合物のトリフルオロ酢酸溶液にパラジウム-炭素を加え、水素加圧下12時間攪拌し、エチル 9-(シクロヘキシルアミノ)-8-フルオロ-6-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]キノリン-5-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 387(M++1)
Reference Production Example 126
Palladium-carbon was added to a solution of the compound of Reference Production Example 105 in trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred under hydrogen pressure for 12 hours. Ethyl 9- (cyclohexylamino) -8-fluoro-6-oxo-2,3,4,6- Tetrahydro-1H-pyrido [1,2-a] quinoline-5-carboxylate was obtained.
FAB-MS (Pos); 387 (M + +1)

参考製造例127
参考製造例95の化合物を塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を加えた後、室温で24時間撹拌し、[7-(シクロヘキシルアミノ)-3-(エトキシカルボニル)-6-フルオロ-4-オキソキノリン-1(4H)-イル]酢酸 トリフルオロ酢酸塩を得た。
FAB-MS(Pos); 391(M++1)
参考製造例127と同様にして参考製造例128を対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 127
The compound of Reference Preparation Example 95 was dissolved in methylene chloride, trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours to give [7- (cyclohexylamino) -3- (ethoxycarbonyl) -6-fluoro-4-oxo. Quinolin-1 (4H) -yl] acetic acid trifluoroacetate was obtained.
FAB-MS (Pos); 391 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 127, Reference Production Example 128 was produced using the corresponding raw materials.

参考製造例128
2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-3-(エトキシカルボニル)-6-フルオロ-4-オキソキノリン-1(4H)-イル]プロピオン酸
ESI-MS(Pos); 405(M++1)
Reference production example 128
2- [7- (Cyclohexylamino) -3- (ethoxycarbonyl) -6-fluoro-4-oxoquinolin-1 (4H) -yl] propionic acid
ESI-MS (Pos); 405 (M + +1)

参考製造例129
参考製造例127の化合物をTHFに溶解させ、氷冷下にて1,1’-カルボニルジイミダゾールを加えた後、氷冷下で1時間撹拌し、その後反応液に水を加え、水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で4時間攪拌しエチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 377(M++1)
参考製造例129と同様にして参考製造例130を対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 129
The compound of Reference Production Example 127 was dissolved in THF, and 1,1′-carbonyldiimidazole was added under ice-cooling, followed by stirring for 1 hour under ice-cooling. Then, water was added to the reaction solution, and borohydride was added. Sodium was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours to obtain ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- (2-hydroxyethyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate.
FAB-MS (Pos); 377 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 129, Reference Production Example 130 was produced using the corresponding raw material.

参考製造例130
エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 391(M++1)
Reference Production Example 130
Ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- (2-hydroxy-1-methylethyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
ESI-MS (Pos); 391 (M + +1)

参考製造例131
参考製造例129の化合物を塩化メチレンに溶解させ、氷冷下にてピリジニウム パラトルエンスルホナート、ジヒドロピランを順に加えた後、室温で3日間撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 461(M++1)
Reference Production Example 131
The compound of Reference Production Example 129 was dissolved in methylene chloride, and pyridinium paratoluenesulfonate and dihydropyran were sequentially added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 3 days, and ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro. -4-Oxo-1- [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethyl] -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
FAB-MS (Pos); 461 (M + +1)

参考製造例132
参考製造例127の化合物をTHFに溶解させ、氷冷下にて1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾールを加えた後、室温にて2.5時間撹拌した。この反応液に氷冷下にてメチルアミン水溶液を加えた後、室温にて1時間撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 404(M++1)
参考製造例132と同様にして、参考製造例133〜134をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 132
The compound of Reference Production Example 127 was dissolved in THF, and 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2.5 hours. A methylamine aqueous solution was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [2- (methylamino) -2-oxoethyl ] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
FAB-MS (Pos); 404 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 132, Reference Production Examples 133 to 134 were produced using the corresponding raw materials.

参考製造例133
エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 473(M++1)
Reference Production Example 133
Ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoethyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
FAB-MS (Pos); 473 (M + +1)

参考製造例134
エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 460(M++1)
Reference Production Example 134
Ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- (2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
FAB-MS (Pos); 460 (M + +1)

参考製造例135
参考製造例110の化合物に70%酢酸水溶液を加えた後、80℃にて18時間撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 407(M++1)
参考製造例136
参考製造例135の化合物をDMFに溶解させ、ヨウ化メチル、酸化銀を加えた後,室温にて51時間撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-メトキシ-1-(メトキシメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 435(M++1)
Reference Production Example 135
A 70% aqueous acetic acid solution was added to the compound of Reference Production Example 110, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 18 hours. Ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) Ethyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
FAB-MS (Pos); 407 (M + +1)
Reference Production Example 136
The compound of Reference Production Example 135 was dissolved in DMF, methyl iodide and silver oxide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 51 hours. Ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [2-methoxy- 1- (Methoxymethyl) ethyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
FAB-MS (Pos); 435 (M + +1)

参考製造例137
参考製造例129の化合物を塩化メチレンに溶解させ、氷冷下にてトリエチルアミン、塩化メタンスルホニルを加え、室温にて2時間攪拌し、メシル体を得た。メシル体をDMFに溶解させ、アジ化ナトリウムを加え、室温下5時間攪拌し、アジド体を得た。アジド体をTHFに溶解させ、トリフェニルホスフィンを加え、50℃にて1時間攪拌後、水を加え、80℃にて一晩攪拌した。得られた反応液に、ピリジン、無水酢酸を加え、室温にて3時間攪拌し、エチル 1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 418(M++1)
参考製造例137と同様にして、参考製造例138〜140をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 137
The compound of Reference Production Example 129 was dissolved in methylene chloride, triethylamine and methanesulfonyl chloride were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours to obtain a mesyl form. The mesyl form was dissolved in DMF, sodium azide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours to obtain an azide form. The azide was dissolved in THF, triphenylphosphine was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. To the obtained reaction solution, pyridine and acetic anhydride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl 1- [2- (acetylamino) ethyl] -7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
ESI-MS (Pos); 418 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 137, Reference Production Examples 138 to 140 were produced using the corresponding raw materials.

参考製造例138
エチル 1-[2-(アセチルアミノ)プロピル]-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 432(M++1)
Reference Production Example 138
Ethyl 1- [2- (acetylamino) propyl] -7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
ESI-MS (Pos); 432 (M + +1)

参考製造例139
エチル 1-{2-(アセチルアミノ)-1-[(アセチルアミノ)メチル]エチル}-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 489(M++1)
Reference Production Example 139
Ethyl 1- {2- (acetylamino) -1-[(acetylamino) methyl] ethyl} -7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
FAB-MS (Pos); 489 (M + +1)

参考製造例140
エチル 1-[2-(アセチルアミノ)-1-メチルエチル]-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 432(M++1)
Reference production example 140
Ethyl 1- [2- (acetylamino) -1-methylethyl] -7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
ESI-MS (Pos); 432 (M + +1)

参考製造例141
参考製造例117の化合物をEtOAcに懸濁させ、氷冷下4MHCl EtOAc溶液を加えた。そのまま1時間、室温で一晩、50℃にて一晩攪拌したのち、室温にて不溶物を濾取し乾燥した。このものを塩化メチレンに懸濁させ、氷冷下酢酸ナトリウム、ホルムアルデヒド液(36%)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、そのまま45分間攪拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 416(M++1)
参考製造例141と同様にして、参考製造例142〜143をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 141
The compound of Reference Production Example 117 was suspended in EtOAc, and 4M HCl EtOAc solution was added under ice cooling. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature overnight and at 50 ° C. overnight, and the insoluble material was collected by filtration at room temperature and dried. Suspend this in methylene chloride, add sodium acetate, formaldehyde solution (36%) and sodium triacetoxyborohydride under ice-cooling, and stir for 45 minutes. Ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro- 1- (1-methylpyrrolidin-3-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
FAB-MS (Pos); 416 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 141, Reference Production Examples 142 to 143 were produced using the corresponding raw materials.

参考製造例142
エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 430(M++1)
Reference Production Example 142
Ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
FAB-MS (Pos); 430 (M + +1)

参考製造例143
エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 402(M++1)
Reference Production Example 143
Ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- (1-methylazetidin-3-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
FAB-MS (Pos); 402 (M + +1)

参考製造例144
エチル 3-オキソ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)プロパノアートに5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール、トリエチルアミンを加え、60℃で4日間攪拌し、エチル 3-オキソ-2-ピロリジン-2-イリデン-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)プロパノアートを得た。
ESI-MS(Pos); 314(M++1)
Reference Production Example 144
Add 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole and triethylamine to ethyl 3-oxo-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propanoate and stir at 60 ° C. for 4 days. -2-Pyrrolidin-2-ylidene-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propanoate was obtained.
ESI-MS (Pos); 314 (M + +1)

参考製造例145
参考製造例144の化合物のジオキサン溶液に60%水素化ナトリウムを加え、室温で1時間撹拌し、エチル 7,8-ジフルオロ-5-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロピロロ[1,2-a]キノリン-4-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 294(M++1)
Reference production example 145
60% sodium hydride was added to a dioxane solution of the compound of Reference Production Example 144, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Ethyl 7,8-difluoro-5-oxo-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo [1,2 -a] Quinoline-4-carboxylate was obtained.
ESI-MS (Pos); 294 (M + +1)

参考製造例146
参考製造例130の化合物の塩化メチレン溶液に、-78℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを加え、2時間かけて室温まで徐々に昇温し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-(2-フルオロ-1-メチルエチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 393(M++1)
Reference production example 146
To a methylene chloride solution of the compound of Reference Production Example 130, diethylaminosulfur trifluoride was added at −78 ° C., and the temperature was gradually raised to room temperature over 2 hours. Ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- ( 2-Fluoro-1-methylethyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
ESI-MS (Pos); 393 (M + +1)

参考製造例147
参考製造例130の化合物の塩化メチレン溶液に、0℃でトリエチルアミン、塩化メタンスルホニルを加え、そのまま1時間攪拌し、メシル体を得た。メシル体をTHFに溶解させ、カリウムtert-ブトキシドを加え、室温にて3時間攪拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロペニル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 373(M++1)
Reference Production Example 147
Triethylamine and methanesulfonyl chloride were added to a methylene chloride solution of the compound of Reference Production Example 130 at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour to obtain a mesyl form. The mesyl compound is dissolved in THF, potassium tert-butoxide is added, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1-isopropenyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylate was obtained.
ESI-MS (Pos); 373 (M + +1)

参考製造例148
参考製造例137の化合物のDMF溶液に水素化ナトリウム、ヨウ化メチルを0℃にて加え、5時間攪拌し、エチル 1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]エチル}-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 446(M++1)
参考製造例148と同様にして、参考製造例149を対応する原料を使用して製造した。
Reference production example 148
Sodium hydride and methyl iodide were added to a DMF solution of the compound of Reference Production Example 137 at 0 ° C., and the mixture was stirred for 5 hours. Ethyl 1- {2- [acetyl (methyl) amino] ethyl} -7- (cyclohexylamino) ) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
ESI-MS (Pos); 446 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 148, Reference Production Example 149 was produced using the corresponding raw material.

参考製造例149
エチル 1-{2-[アセチル(メチル)アミノ]-1-メチルエチル}-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 446(M++1)
Reference Production Example 149
Ethyl 1- {2- [acetyl (methyl) amino] -1-methylethyl} -7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
ESI-MS (Pos); 446 (M + +1)

参考製造例150
参考製造例102の化合物のEtOH溶液にパラジウム-炭素、濃塩酸を加え、水素雰囲気下12時間攪拌し、エチル 8-(シクロヘキシルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-5-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロピロロ[1,2-a]キノリン-4-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 387(M++1)
参考製造例150と同様にして、参考製造例151を対応する原料を使用して製造した。
Reference production example 150
Palladium-carbon and concentrated hydrochloric acid were added to an EtOH solution of the compound of Reference Production Example 102, and the mixture was stirred for 12 hours under a hydrogen atmosphere. Ethyl 8- (cyclohexylamino) -7-fluoro-1-methyl-5-oxo-1,2 1,3,5-Tetrahydropyrrolo [1,2-a] quinoline-4-carboxylate was obtained.
ESI-MS (Pos); 387 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 150, Reference Production Example 151 was produced using the corresponding raw material.

参考製造例151
エチル 9-(シクロヘキシルアミノ)-8-フルオロ-2-メチル-6-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]キノリン-5-カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 401(M++1)
Reference Production Example 151
Ethyl 9- (cyclohexylamino) -8-fluoro-2-methyl-6-oxo-2,3,4,6-tetrahydro-1H-pyrido [1,2-a] quinoline-5-carboxylate
ESI-MS (Pos); 401 (M + +1)

参考製造例152
エチル 6,7-ジフルオロ-4-ヒドロキシシンノリン-3-カルボキシラートのDMF溶液に炭酸カリウム、ヨードシクロペンタンを加え、80℃で40分間撹拌し、エチル 1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 323(M++1)
参考製造例152と同様にして、参考製造例153を対応する原料を使用して製造した。
Reference production example 152
Potassium carbonate and iodocyclopentane are added to a DMF solution of ethyl 6,7-difluoro-4-hydroxycinnoline-3-carboxylate and stirred at 80 ° C. for 40 minutes. Ethyl 1-cyclopentyl-6,7-difluoro-4 -Oxo-1,4-dihydrocinnoline-3-carboxylate was obtained.
FAB-MS (Pos); 323 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 152, Reference Production Example 153 was produced using the corresponding raw material.

参考製造例153
エチル 1-(1-エチルプロピル)-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 325(M++1)
参考製造例154、参考製造例155
エチル 3-オキソ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)プロパノアートを無水酢酸に溶解し、室温にてオルトギ酸エチルを加えた後、140℃で3時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残留物をEtOHに溶解させ、氷冷下にて[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]アミン塩酸塩、トリエチルアミンを加えた後、室温で30分間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルに溶解させ、室温にて炭酸カリウムを加えた後、50℃で15時間撹拌し、さらに80℃で7時間撹拌し、エチル 6,7-ジフルオロ-1-[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート(参考製造例154)とエチル 6,7-ジフルオロ-1-[1-(フルオロメチル)ビニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート(参考製造例155)を得た。
参考製造例154 FAB-MS(Pos); 332(M++1)
参考製造例155 FAB-MS(Pos); 312(M++1)
Reference production example 153
Ethyl 1- (1-ethylpropyl) -6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydrocinnoline-3-carboxylate
FAB-MS (Pos); 325 (M + +1)
Reference Production Example 154, Reference Production Example 155
Ethyl 3-oxo-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propanoate was dissolved in acetic anhydride, ethyl orthoformate was added at room temperature, and the mixture was stirred at 140 ° C. for 3 hr and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in EtOH, [2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethyl] amine hydrochloride and triethylamine were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and concentrated under reduced pressure. . Water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was dissolved in acetonitrile, potassium carbonate was added at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 15 hours, further stirred at 80 ° C. for 7 hours, and ethyl 6,7-difluoro-1- [2- Fluoro-1- (fluoromethyl) ethyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate (Reference Production Example 154) and ethyl 6,7-difluoro-1- [1- (fluoromethyl) vinyl ] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate (Reference Production Example 155) was obtained.
Reference Production Example 154 FAB-MS (Pos); 332 (M + +1)
Reference Production Example 155 FAB-MS (Pos); 312 (M + +1)

参考製造例156
3,4,5-トリフルオロアニリンの1,2-ジクロロエタン溶液に3-ペンタノン、酢酸、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で14時間撹拌し、N-(1-エチルプロピル)-3,4,5-トリフルオロアニリンを得た。
EI-MS(Pos); 217(M+)
Reference Production Example 156
Add 3-pentanone, acetic acid, sodium triacetoxyborohydride to 1,2-dichloroethane solution of 3,4,5-trifluoroaniline, stir at room temperature for 14 hours, N- (1-ethylpropyl) -3, 4,5-trifluoroaniline was obtained.
EI-MS (Pos); 217 (M + )

参考製造例157
参考製造例156の化合物にジエチル (エトキシメチレン)マロナートをを加え、130℃で20時間撹拌し、ジエチル {[(1-エチルプロピル)(3,4,5-トリフルオロフェニル)アミノ]メチレン}マロナートを得た。
FAB-MS(Pos); 388(M++1)
Reference Production Example 157
Diethyl (ethoxymethylene) malonate was added to the compound of Reference Production Example 156, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 20 hours. Diethyl {[(1-ethylpropyl) (3,4,5-trifluorophenyl) amino] methylene} malonate Got.
FAB-MS (Pos); 388 (M + +1)

参考製造例158
参考製造例157の化合物にポリリン酸を加え、130℃で30分間撹拌し、エチル 1-(1-エチルプロピル)-5,6,7-トリフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 342(M++1)
Reference Production Example 158
Polyphosphoric acid was added to the compound of Reference Production Example 157, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 30 minutes. Ethyl 1- (1-ethylpropyl) -5,6,7-trifluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline- 3-carboxylate was obtained.
FAB-MS (Pos); 342 (M + +1)

参考製造例159
リチウムメトキシドのトルエン懸濁液にに参考製造例88の化合物を加え、室温で3日間攪拌し、エチル 1-エチル-6,7-ジフルオロ-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 312(M++1)
参考製造例159と同様にして、参考製造例160を対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 159
The compound of Reference Production Example 88 was added to a toluene suspension of lithium methoxide, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Ethyl 1-ethyl-6,7-difluoro-5-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro Quinoline-3-carboxylate was obtained.
ESI-MS (Pos); 312 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 159, Reference Production Example 160 was produced using the corresponding raw material.

参考製造例160
5-(ベンジルオキシ)-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)- 6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
ESI-MS(Pos); 481(M++1)
Reference production example 160
5- (Benzyloxy) -7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
ESI-MS (Pos); 481 (M + +1)

参考製造例161
参考製造例88の化合物のトルエン懸濁液にメチルアミン水溶液を加え、70℃で20時間攪拌し、エチル 1-エチル-6,7-ジフルオロ-5-(メチルアミノ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
ESI-MS(Pos); 311(M++1)
参考製造例161と同様にして、参考製造例162を対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 161
A methylamine aqueous solution was added to a toluene suspension of the compound of Reference Production Example 88, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 20 hours. Ethyl 1-ethyl-6,7-difluoro-5- (methylamino) -4-oxo-1, 4-Dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
ESI-MS (Pos); 311 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 161, Reference Production Example 162 was produced using the corresponding raw materials.

参考製造例162
エチル 5-(ベンジルアミノ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 387(M++1)
Reference Production Example 162
Ethyl 5- (benzylamino) -1-ethyl-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
FAB-MS (Pos); 387 (M + +1)

参考製造例163
3-メチルシクロペンタ-3-エン-1-カルボン酸をトルエンに溶解させ、tert-ブタノール、トリエチルアミン、ジフェニルホスホリルアジドを順に加えた後、90℃で3日間撹拌し、tert-ブチル (3-メチルシクロペント-3-エン-1-イル)カルバマートを得た。
NMR(CDCl3) δ; 1.44(s,9H), 1.71(brs,3H), 2.02-2.18(m,2H), 2.58-2.77(m,2H), 4.27(brs,1H), 4.69(brs,1H), 5.25(brs,1H)
Reference Production Example 163
3-Methylcyclopent-3-ene-1-carboxylic acid was dissolved in toluene, tert-butanol, triethylamine, and diphenylphosphoryl azide were added in that order, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 days, and tert-butyl (3-methyl Cyclopent-3-en-1-yl) carbamate was obtained.
NMR (CDCl 3 ) δ; 1.44 (s, 9H), 1.71 (brs, 3H), 2.02-2.18 (m, 2H), 2.58-2.77 (m, 2H), 4.27 (brs, 1H), 4.69 (brs, 1H), 5.25 (brs, 1H)

参考製造例164
参考製造例163の化合物を塩化メチレンに溶解させ、トリフルオロ酢酸を加えた後、室温で4時間撹拌し、3-メチルシクロペンタ-3-エン-1-アミン トリフルオロ酢酸塩を得た。
エチル 3-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパノアートを無水酢酸に溶解させ、オルトギ酸エチルを加えた後、150℃で2時間撹拌し、減圧下濃縮した。得られた残留物をEtOHに溶解させ、氷冷下にてトリエチルアミン、3-メチルシクロペンタ-3-エン-1-アミントリフルオロ酢酸塩を順に加え、氷冷下18時間撹拌し、エチル 2-(2-クロロ-4,5-ジフルオロベンゾイル)-3-[(3-メチルシクロペンタ-3-エン-1-イル)アミノ]アクリラートを得た。得られた化合物を1,4-ジオキサンに溶解させ、水素化ナトリウムを加えた後、50℃で3時間撹拌し、エチル 6,7-ジフルオロ-1-(3-メチルシクロペンタ-3-エン-1-イル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 334(M++1)
Reference Production Example 164
The compound of Reference Production Example 163 was dissolved in methylene chloride, trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours to obtain 3-methylcyclopent-3-en-1-amine trifluoroacetate.
Ethyl 3- (2-chloro-4,5-difluorophenyl) -3-oxopropanoate was dissolved in acetic anhydride, ethyl orthoformate was added, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 2 hr and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in EtOH, triethylamine and 3-methylcyclopent-3-en-1-amine trifluoroacetate were sequentially added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 18 hours under ice-cooling. (2-Chloro-4,5-difluorobenzoyl) -3-[(3-methylcyclopent-3-en-1-yl) amino] acrylate was obtained. The obtained compound was dissolved in 1,4-dioxane, sodium hydride was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. Ethyl 6,7-difluoro-1- (3-methylcyclopent-3-ene- 1-yl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
FAB-MS (Pos); 334 (M + +1)

参考製造例165
参考製造例162の化合物をEtOH−酢酸に溶解させ、パラジウム-炭素(10%)を加え、水素雰囲気下室温にて3時間撹拌し、エチル 5-アミノ-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 297(M++1)
Reference Production Example 165
The compound of Reference Production Example 162 was dissolved in EtOH-acetic acid, palladium-carbon (10%) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere. Ethyl 5-amino-1-ethyl-6,7-difluoro- 4-Oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
FAB-MS (Pos); 297 (M + +1)

参考製造例166
エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートのベンゼン溶液に3-ペンタノン、p-トルエンスルホン酸 1水和物を加え、加熱還流下34時間撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(2,2-ジエチル-1,3-ジオキサン-5-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。
FAB-MS(Pos); 475(M++1)
Reference Production Example 166
Ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate in benzene solution P-toluenesulfonic acid monohydrate was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 34 hours. Ethyl 7- (cyclohexylamino) -1- (2,2-diethyl-1,3-dioxane-5-yl) -6 -Fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained.
FAB-MS (Pos); 475 (M + +1)

参考製造例167
参考製造例92の化合物をEtOH-THFに溶解させ、2M NaOH aqを加えた後、室温で12時間撹拌し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-5,6-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
参考製造例167と同様にして、表12〜15に示す参考製造例168〜214をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 167
The compound of Reference Preparation Example 92 was dissolved in EtOH-THF, 2M NaOH aq was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours, and 7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-5,6-difluoro-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid was obtained.
In the same manner as in Reference Production Example 167, Reference Production Examples 168 to 214 shown in Tables 12 to 15 were produced using the corresponding raw materials.

Figure 2006225378
Figure 2006225378

Figure 2006225378
Figure 2006225378

Figure 2006225378
Figure 2006225378

Figure 2006225378
Figure 2006225378

参考製造例215
参考製造例104の化合物のEtOH-THF溶液にLiOH aqを加え、60℃で24時間、80℃で24時間撹拌し7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 387(M++1)
参考製造例215と同様にして、参考製造例216〜220をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 215
LiOH aq was added to an EtOH-THF solution of the compound of Reference Production Example 104, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours and at 80 ° C. for 24 hours, and 7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-2-methyl-4 -Oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid was obtained.
FAB-MS (Pos); 387 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 215, Reference Production Examples 216 to 220 were produced using the corresponding raw materials.

参考製造例216
9-(シクロヘキシルアミノ)-8-フルオロ-6-オキソ-6H-ピリド[1,2-a]キノリン-5-カルボン酸
FAB-MS(Pos); 355(M++1)
Reference Production Example 216
9- (Cyclohexylamino) -8-fluoro-6-oxo-6H-pyrido [1,2-a] quinoline-5-carboxylic acid
FAB-MS (Pos); 355 (M + +1)

参考製造例217
エチル [7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル]カルボン酸
FAB-MS(Pos);348(M++1)
Reference Production Example 217
Ethyl [7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1-isopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-yl] carboxylic acid
FAB-MS (Pos); 348 (M + +1)

参考製造例218
エチル 9-(シクロヘキシルアミノ)-8-フルオロ-6-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]キノリン-5-カルボン酸
FAB-MS(Neg); 357(M--1)
Reference Production Example 218
Ethyl 9- (cyclohexylamino) -8-fluoro-6-oxo-2,3,4,6-tetrahydro-1H-pyrido [1,2-a] quinoline-5-carboxylic acid
FAB-MS (Neg); 357 (M -- 1)

参考製造例219
9-(シクロヘキシルアミノ)-8-フルオロ-2-メチレン6-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]キノリン-5-カルボン酸
FAB-MS(Pos); 371(M++1)
Reference Production Example 219
9- (Cyclohexylamino) -8-fluoro-2-methylene 6-oxo-2,3,4,6-tetrahydro-1H-pyrido [1,2-a] quinoline-5-carboxylic acid
FAB-MS (Pos); 371 (M + +1)

参考製造例220
9-(シクロヘキシルアミノ)-8-フルオロ-2-メチル-6-オキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]キノリン-5-カルボン酸
FAB-MS(Pos); 373(M++1)
参考製造例221
3,4-ジフルオロアニリンの塩酸水溶液に、氷冷下亜硝酸ナトリウム水溶液を滴下し同温度にて1.5時間撹拌した。別の反応容器に用意したシアノ酢酸エチル、酢酸ナトリウムのEtOH-水溶液に、氷冷下にて先の反応液を滴下したのち、室温にて2時間撹拌し、エチル シアノ[(3,4-ジフルオロフェニル)ジアゼニル]アセタートを得た。
FAB-MS(Pos); 254(M++1)
Reference Production Example 220
9- (Cyclohexylamino) -8-fluoro-2-methyl-6-oxo-2,3,4,6-tetrahydro-1H-pyrido [1,2-a] quinoline-5-carboxylic acid
FAB-MS (Pos); 373 (M + +1)
Reference Production Example 221
To an aqueous hydrochloric acid solution of 3,4-difluoroaniline, an aqueous sodium nitrite solution was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at the same temperature for 1.5 hours. The previous reaction solution was added dropwise to an EtOH-water solution of ethyl cyanoacetate and sodium acetate prepared in a separate reaction vessel under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours, and ethyl cyano [(3,4-difluoro Phenyl) diazenyl] acetate was obtained.
FAB-MS (Pos); 254 (M + +1)

参考製造例222
参考製造例221の化合物をアセトニトリルに懸濁させ、ヨー化エチル、炭酸カリウムを加えた後、50℃で7日間撹拌し、エチル 2-シアノ[(3,4-ジフルオロフェニル)(エチル)ヒドラゾノ]アセタートを得た。
FAB-MS(Pos); 282(M++1)
Reference Production Example 222
The compound of Reference Production Example 221 was suspended in acetonitrile, ethyl iodide and potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 7 days. Ethyl 2-cyano [(3,4-difluorophenyl) (ethyl) hydrazono] Obtained acetate.
FAB-MS (Pos); 282 (M + +1)

参考製造例223
参考製造例222の化合物をEtOHに懸濁させ、氷冷下にてNaOH aqを加えた後、室温にて2時間撹拌し、2-シアノ[(3,4-ジフルオロフェニル)(エチル)ヒドラゾノ]酢酸を得た。
FAB-MS(Pos); 254(M++1)
Reference Production Example 223
The compound of Reference Production Example 222 was suspended in EtOH, NaOH aq was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours to give 2-cyano [(3,4-difluorophenyl) (ethyl) hydrazono]. Acetic acid was obtained.
FAB-MS (Pos); 254 (M + +1)

参考製造例224
参考製造例223の化合物をトルエンに懸濁させ、塩化チオニルを加えた後、90℃で1.5時間撹拌し、減圧下濃縮した。トルエンで共沸し、得られた残渣にヘキサンを加え析出した固体をろ取した。得られた固体をジクロロエタンに溶解させ、塩化アルミニウムを加えた後、55度にて24時間撹拌し、さらに23時間還流し、1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボニトリルを得た。
FAB-MS(Pos); 236(M++1)
Reference Production Example 224
The compound of Reference Production Example 223 was suspended in toluene, thionyl chloride was added, the mixture was stirred at 90 ° C. for 1.5 hours, and concentrated under reduced pressure. Azeotropic distillation with toluene was performed, and hexane was added to the resulting residue, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in dichloroethane, aluminum chloride was added, and the mixture was stirred at 55 ° C. for 24 hours and further refluxed for 23 hours to give 1-ethyl-6,7-difluoro-4-oxo-1,4- Dihydrocinnoline-3-carbonitrile was obtained.
FAB-MS (Pos); 236 (M + +1)

参考製造例225
参考製造例224の化合物をDMSOに溶解させ、シクロヘキシルアミンを加えた後、80℃で3時間撹拌し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボニトリルを得た。
FAB-MS(Pos); 315(M++1)
Reference production example 225
The compound of Reference Production Example 224 was dissolved in DMSO, cyclohexylamine was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours to give 7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4- Dihydrocinnoline-3-carbonitrile was obtained.
FAB-MS (Pos); 315 (M + +1)

参考製造例226
参考製造例225の化合物を酢酸に溶解させ、HCl aqを加えた後、120℃で2日間撹拌し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 334(M++1)
Reference Production Example 226
The compound of Reference Production Example 225 was dissolved in acetic acid, HCl aq was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 2 days to give 7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4- Dihydrocinnoline-3-carboxylic acid was obtained.
FAB-MS (Pos); 334 (M + +1)

参考製造例227
参考製造例40の化合物の化合物にDMF、N-クロロこはく酸イミドを加え、100℃で14時間撹拌し、8-クロロ-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 367(M++1)
Reference Production Example 227
DMF and N-chlorosuccinimide were added to the compound of Reference Production Example 40, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 14 hours to obtain 8-chloro-7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo. -1,4-Dihydroquinoline-3-carboxylic acid was obtained.
FAB-MS (Pos); 367 (M + +1)

参考製造例228
参考製造例153の化合物のDMSO溶液にシクロヘキシルアミンを加え、80℃で14時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をエタノールに溶解し、1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で2時間撹拌し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 376(M++1)
Reference Production Example 228
Cyclohexylamine was added to a DMSO solution of the compound of Reference Production Example 153, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 14 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water and a saturated aqueous ammonium chloride solution were added, and the mixture was extracted with chloroform. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was dissolved in ethanol, 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. 7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo -1,4-Dihydrocinnoline-3-carboxylic acid was obtained.
FAB-MS (Pos); 376 (M + +1)

参考製造例229
参考製造例154の化合物の酢酸溶液に水、濃塩酸を加え、100℃で5時間撹拌し、6,7-ジフルオロ-1-[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 304(M++1)
参考製造例229と同様にして、参考製造例230を対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 229
Water and concentrated hydrochloric acid were added to an acetic acid solution of the compound of Reference Production Example 154, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours. 6,7-difluoro-1- [2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethyl] -4-oxo -1,4-Dihydroquinoline-3-carboxylic acid was obtained.
FAB-MS (Pos); 304 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 229, Reference Production Example 230 was produced using the corresponding raw material.

参考製造例230
6,7-ジフルオロ-1-[1-(フルオロメチル)ビニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
FAB-MS(Pos); 284(M++1)
Reference production example 230
6,7-Difluoro-1- [1- (fluoromethyl) vinyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
FAB-MS (Pos); 284 (M + +1)

参考製造例231
参考製造例130の化合物を塩化メチレンに溶解させ、ピリジニウム パラトルエンスルホナート、ジヒドロピランを順に加えた後、室温で終夜撹拌し、エチル 7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[1-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラートを得た。得られた化合物をEtOH-THFに懸濁させ、1M NaOH aqを加え、終夜攪拌し7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[1-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸を得た。
FAB-MS(Pos); 447(M++1)
Reference Production Example 231
The compound of Reference Production Example 130 was dissolved in methylene chloride, pyridinium p-toluenesulfonate and dihydropyran were added in this order, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Ethyl 7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [1- Methyl-2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) ethyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate was obtained. The obtained compound was suspended in EtOH-THF, 1M NaOH aq was added, and the mixture was stirred overnight. 7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [1-methyl-2- (tetrahydro-2H-pyran-2 -Iyloxy) ethyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid was obtained.
FAB-MS (Pos); 447 (M + +1)

参考製造例232
参考製造例40の化合物の化合物をDMFに懸濁させ、室温にて1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾールを加えた後、100℃で24時間撹拌し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-3-(1H-イミダゾール-1-イルカルボニル)キノリン-4(1H)-オンを得た。
NMR(CDCl3) δ; 1.25-1.53(m,5H), 1.59(t,J=7.6Hz,3H), 1.65-1.76(m,1H), 1.80-1.90(m,2H), 2.05-2.15(m,2H), 3.34-3.45(m,1H), 4.22(q,J=7.6Hz,2H), 4.57-4.66(m,1H), 6.44(d,J=6.4Hz,1H), 7.04-7.05(m,1H), 7.51-7.53(m,1H), 7.99(d,J=12.0Hz,1H), 8.12(s,1H), 8.15-8.16(m,1H).
Reference Production Example 232
The compound of Reference Production Example 40 was suspended in DMF, 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole was added at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours to give 7- (cyclohexylamino) -1 -Ethyl-6-fluoro-3- (1H-imidazol-1-ylcarbonyl) quinolin-4 (1H) -one was obtained.
NMR (CDCl 3 ) δ; 1.25-1.53 (m, 5H), 1.59 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.05-2.15 ( m, 2H), 3.34-3.45 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.6Hz, 2H), 4.57-4.66 (m, 1H), 6.44 (d, J = 6.4Hz, 1H), 7.04-7.05 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.99 (d, J = 12.0Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H).

参考製造例233
参考製造例30の化合物より、後述の製造例16と同様の方法によりtert-ブチル {[(6,7-ジフルオロ-1-エチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル)カルボニル]アミノ}アセタートを得た。
FAB-MS(Pos); 367(M+1)
参考製造例233と同様にして、参考製造例234を対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 233
From the compound of Reference Production Example 30, tert-butyl {[(6,7-difluoro-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl) carbonyl was prepared in the same manner as in Production Example 16 described later. Amino} acetate was obtained.
FAB-MS (Pos); 367 (M + 1)
In the same manner as in Reference Production Example 233, Reference Production Example 234 was produced using the corresponding raw material.

参考製造例234
エチル {[(5-アミノ-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル)カルボニル]アミノ}アセタート
FAB-MS(Pos); 354(M++1)
Reference Production Example 234
Ethyl {[(5-amino-1-ethyl-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl) carbonyl] amino} acetate
FAB-MS (Pos); 354 (M + +1)

参考製造例235
参考製造例234の化合物に無水酢酸を加え、120℃で4時間撹拌し、エチル ({[5-(アセチルアミノ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタートを得た。
FAB-MS(Pos); 396(M++1)
参考製造例235と同様にして、参考製造例236を対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 235
Acetic anhydride was added to the compound of Reference Production Example 234, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 4 hours. Ethyl ({[5- (acetylamino) -1-ethyl-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro Quinolin-3-yl] carbonyl} amino) acetate was obtained.
FAB-MS (Pos); 396 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 235, Reference Production Example 236 was produced using the corresponding raw materials.

参考製造例236
エチル [5-(アセチルメチルアミノ)-1-エチル-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボキシラート
ESI-MS(Pos); 395(M++1)
Reference Production Example 236
Ethyl [5- (acetylmethylamino) -1-ethyl-6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carboxylate
ESI-MS (Pos); 395 (M + +1)

参考製造例237
(2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)ホスホン酸をベンゼンに懸濁させ、ベンジルN,N'-ジシクロヘキシルイミドカルバマートを加えた後、還流条件下で4時間撹拌し、ジベンジル (2-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)ホスホナートを得た。
FAB-MS(Pos); 528(M++1)
Reference Production Example 237
(2-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] amino} ethyl) phosphonic acid was suspended in benzene and benzyl N, N′-dicyclohexylimide carbamate was added, followed by refluxing for 4 hours. Stirring gave dibenzyl (2-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] amino} ethyl) phosphonate.
FAB-MS (Pos); 528 (M + +1)

参考製造例238
参考製造例237の化合物をDMFに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミンを加えた後、室温で2日間撹拌し、ジベンジル (2-アミノエチル)ホスホナートを得た。さらに得られたホスホナートにシュウ酸を加えることで、ジベンジル (2-アミノエチル)ホスホナート シュウ酸塩を得た。
FAB-MS(Pos); 306(M++1)
Reference Production Example 238
The compound of Reference Production Example 237 was dissolved in DMF, diisopropylethylamine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days to obtain dibenzyl (2-aminoethyl) phosphonate. Furthermore, dibenzyl (2-aminoethyl) phosphonate oxalate was obtained by adding oxalic acid to the obtained phosphonate.
FAB-MS (Pos); 306 (M + +1)

参考製造例239
ジエチル [2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホナートの塩化メチレン溶液にヒドラジン1水和物を加え、室温にて1時間攪拌し、ジエチル (2-アミノ-1,1-ジフルオロエチル)ホスホナートを得た。
ESI-MS(Pos); 218(M++1)
Reference Production Example 239
Add hydrazine monohydrate to a solution of diethyl [2- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) -1,1-difluoroethyl] phosphonate in methylene chloride and bring to room temperature. For 1 hour to obtain diethyl (2-amino-1,1-difluoroethyl) phosphonate.
ESI-MS (Pos); 218 (M + +1)

参考製造例240
ジエチル ピリジン-3-イルホスホナートをEtOH-酢酸に溶解させ、酸化白金を加え、3.4kgf/cm2の水素下120時間攪拌し、ジエチル ピペリジン-3-イルホスホナートを得た。
ESI-MS(Pos); 222(M++1)
参考製造例240と同様にして、参考製造例241を対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 240
Diethylpyridin-3-ylphosphonate was dissolved in EtOH-acetic acid, platinum oxide was added, and the mixture was stirred under hydrogen of 3.4 kgf / cm 2 for 120 hours to obtain diethylpiperidin-3-ylphosphonate.
ESI-MS (Pos); 222 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 240, Reference Production Example 241 was produced using the corresponding raw material.

参考製造例241
ジエチル (ピペリジン-2-イルメチル)ホスホナート
FAB-MS(Pos); 236(M++1)
Reference Production Example 241
Diethyl (piperidin-2-ylmethyl) phosphonate
FAB-MS (Pos); 236 (M + +1)

参考製造例242
ベンジル ((3aRS,4SR,6RS,6aRS)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソル-4-イル)カルバマートのEtOH溶液に、パラジウム-炭素(10%)を加え、水素雰囲気下終夜攪拌し、(3aRS,4SR,6RS,6aRS)-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2-ジメチルテトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソル-4-アミンを得た。
FAB-MS(Pos); 288(M++1)
Reference production example 242
Benzyl ((3aRS, 4SR, 6RS, 6aRS) -6-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta [d] [1,3] dioxol-4-yl ) To a solution of carbamate in EtOH, palladium-carbon (10%) was added and stirred overnight in a hydrogen atmosphere, and (3aRS, 4SR, 6RS, 6aRS) -6-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} -2 1,2-Dimethyltetrahydro-3aH-cyclopenta [d] [1,3] dioxol-4-amine was obtained.
FAB-MS (Pos); 288 (M + +1)

参考製造例243
ジエチル (1-シアノ-2-フェニルエチル)ホスホナートのEtOH溶液に酸化白金、濃塩酸を加え水素雰囲気下終夜攪拌しジエチル [2-アミノ-1-(シクロヘキシルメチル)エチル]ホスホナートを得た。
FAB-MS(Pos); 278(M++1)
参考製造例240と同様にして、参考製造例244を対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 243
To a solution of diethyl (1-cyano-2-phenylethyl) phosphonate in EtOH was added platinum oxide and concentrated hydrochloric acid, and the mixture was stirred overnight under a hydrogen atmosphere to obtain diethyl [2-amino-1- (cyclohexylmethyl) ethyl] phosphonate.
FAB-MS (Pos); 278 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 240, Reference Production Example 244 was produced using the corresponding raw materials.

参考製造例244
ジエチル ピペリジン-4-イルホスホナート
ESI-MS(Pos); 222(M++1)
参考製造例11と同様にして、参考製造例245を対応する原料を使用して製造した。
Reference production example 244
Diethyl piperidin-4-ylphosphonate
ESI-MS (Pos); 222 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 11, Reference Production Example 245 was produced using the corresponding raw materials.

参考例245
6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
FAB-MS(Pos); 310(M++1)
参考製造例11と同様にして、参考製造例246をエチル 3-オキソ-3-(3,4,6-トリフルオロ-2-メチルフェニル)プロパノアートを使用して製造した。
Reference Example 245
6,7-Difluoro-4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
FAB-MS (Pos); 310 (M + +1)
Analogously to Reference Preparation Example 11, Reference Preparation Example 246 was prepared using ethyl 3-oxo-3- (3,4,6-trifluoro-2-methylphenyl) propanoate.

参考製造例246
1-(1-エチルプロピル)-6,7-ジフルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
ESI-MS(Pos); 310(M++1)
参考製造例40と同様にして、参考製造例247〜248を対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 246
1- (1-Ethylpropyl) -6,7-difluoro-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
ESI-MS (Pos); 310 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 40, Reference Production Examples 247 to 248 were produced using the corresponding raw materials.

参考製造例247
7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
FAB-MS(Pos); 389(M++1)
Reference Production Example 247
7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
FAB-MS (Pos); 389 (M + +1)

参考製造例248
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
ESI-MS(Pos); 389(M++1)
参考製造例109と同様にして、参考製造例249を対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 248
7- (Cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-5-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
ESI-MS (Pos); 389 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 109, Reference Production Example 249 was produced using the corresponding raw material.

参考製造例249
エチル7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(3,3-ジメチルシクロペンチル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
FAB-MS(Pos); 429(M++1)
参考製造例167と同様にして、参考製造例250を対応する原料を使用して製造した。
Reference Production Example 249
Ethyl 7- (cyclohexylamino) -1- (3,3-dimethylcyclopentyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate
FAB-MS (Pos); 429 (M + +1)
In the same manner as in Reference Production Example 167, Reference Production Example 250 was produced using the corresponding raw material.

参考製造例250
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(3,3-ジメチルシクロペンチル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
FAB-MS(Pos); 401(M++1)
Reference production example 250
7- (Cyclohexylamino) -1- (3,3-dimethylcyclopentyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid
FAB-MS (Pos); 401 (M + +1)

製造例1
参考製造例59の化合物400 mgをDMF 5.0 mlに懸濁させ、室温にて1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール350 mgを加えた後、100℃で20時間撹拌した。得られた反応液に、氷冷下にてトリエチルアミン0.2 ml、グリシンエチルエステル 塩酸塩180 mgを順に加えた後、さらに室温で5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し減圧下濃縮した。得られる固体をEtOHから再結晶することによって、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート408 mgを得た。
Production Example 1
400 mg of the compound of Reference Production Example 59 was suspended in 5.0 ml of DMF, 350 mg of 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole was added at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 20 hours. To the resulting reaction solution, 0.2 ml of triethylamine and 180 mg of glycine ethyl ester hydrochloride were sequentially added under ice cooling, and the mixture was further stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was recrystallized from EtOH to give ethyl ({[7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) Acetate 408 mg was obtained.

製造例2
参考製造例232の化合物300 mgをDMF 5.0 mlに溶解させ、氷冷下にてトリエチルアミン0.2 ml、グリシンエチルエステル 塩酸塩120 mgを順に加え、室温で4.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し減圧下濃縮した。得られる固体をEtOHから再結晶することによって、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート219 mgを得た。
Production Example 2
300 mg of the compound of Reference Production Example 232 was dissolved in 5.0 ml of DMF, 0.2 ml of triethylamine and 120 mg of glycine ethyl ester hydrochloride were sequentially added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. By recrystallizing the resulting solid from EtOH, ethyl ({[7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) Acetate 219 mg was obtained.

製造例3
参考製造例232の化合物400 mgをDMF 3.0 mlに溶解させ、氷冷下にてO-トリメチルシリルヒドロキシルアミン150 mgのDMF2.0ml溶液を加えた後、50℃で5.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、MeOH 5.0 mlを加え、氷冷下にて1M HCl aq 4.0 mlを加え、室温で2時間、ついで50℃で2.5時間撹拌した。室温まで放冷して得られる固体をEtOAcで洗浄し、さらに80%酢酸水で再結晶することで7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-N-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド141 mgを得た。
Production Example 3
400 mg of the compound of Reference Production Example 232 was dissolved in 3.0 ml of DMF, and a 2.0 ml solution of DMF in 150 mg of O-trimethylsilylhydroxylamine was added under ice cooling, followed by stirring at 50 ° C for 5.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 5.0 ml of MeOH was added, 4.0 ml of 1M HCl aq was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then at 50 ° C. for 2.5 hours. The solid obtained by cooling to room temperature was washed with EtOAc, and further recrystallized with 80% aqueous acetic acid to give 7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-N-hydroxy-4-oxo-1 1,141 mg of 4-dihydroquinoline-3-carboxamide was obtained.

製造例4
製造例56の化合物300 mgをEtOH 5.0 mlに懸濁させ、氷冷下にて3M HCl aq 1.0 mlを加えた後、50℃で22時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加え、1M NaOH aqで中和し、10% MeOH-クロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し減圧下濃縮した。得られる固体をEtOHで洗浄することによって、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-N-[(1RS,2SR,3RS,4SR)-2,3,4-トリヒドロキシシクロペンチル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド230 mgを得た。
Production Example 4
300 mg of the compound of Production Example 56 was suspended in 5.0 ml of EtOH, and 1.0 ml of 3M HCl aq was added under ice cooling, followed by stirring at 50 ° C. for 22 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, neutralized with 1M NaOH aq, and extracted with 10% MeOH-chloroform. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was washed with EtOH to give 7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-N-[(1RS, 2SR, 3RS, 4SR) -2,3,4-tri Hydroxycyclopentyl] -1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide 230 mg was obtained.

製造例5
製造例51の化合物360 mgを塩化メチレン5.0 mlに溶解させ、氷冷下にてトリフルオロ酢酸2.0 mlを加えた後、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し減圧下濃縮した。得られる固体をジイソプロピルエーテルで洗浄することによって、(4S)-4-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-5-[4-(エトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-オキソペンタン酸282 mgを得た。
Production Example 5
360 mg of the compound of Production Example 51 was dissolved in 5.0 ml of methylene chloride, and 2.0 ml of trifluoroacetic acid was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was washed with diisopropyl ether to give (4S) -4-({[7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl Carbonyl} amino) -5- [4- (ethoxycarbonyl) piperazin-1-yl] -5-oxopentanoic acid 282 mg was obtained.

製造例6
製造例1の化合物300 mgをEtOH 5.0 mlに懸濁させ、氷冷下にて1M NaOH aq 0.8 mlを加えた後、室温で25時間撹拌した。反応液に水を加え、1M HCl aqで中和した。析出する固体をろ取し、EtOHで洗浄することによって、({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)酢酸263 mgを得た。
Production Example 6
300 mg of the compound of Production Example 1 was suspended in 5.0 ml of EtOH, 0.8 ml of 1M NaOH aq was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 25 hours. Water was added to the reaction solution and neutralized with 1M HCl aq. The precipitated solid is collected by filtration and washed with EtOH to give ({[7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} 263 mg of amino) acetic acid was obtained.

製造例7
製造例44の化合物1.106 gのクロロホルム20 ml溶液に、氷冷下で臭化トリメチルシラン(TMSBr)2.23 mlをゆっくりと加え、氷冷下で30分間、室温で6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、MeOH 15 mlを加えた。再度減圧下濃縮し、エーテル及び少量のMeOHを加え、生じた不溶物を濾取した。このものに1M NaOH aq 10 ml、MeOH、水を加え、不溶物を濾去したのち、1M HCl aq 11 mlを加え、生じた沈殿を濾取した。80% EtOH aqで洗浄し、[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸841 mgを得た。
Production Example 7
To a solution of 1.106 g of Production Example 44 in chloroform (20 ml) was slowly added trimethylsilane bromide (TMSBr) (2.23 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes and at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 15 ml of MeOH was added. The mixture was concentrated again under reduced pressure, ether and a small amount of MeOH were added, and the resulting insoluble material was collected by filtration. 1M NaOH aq 10 ml, MeOH and water were added to this, and insoluble matter was filtered off. Then 1M HCl aq 11 ml was added, and the resulting precipitate was collected by filtration. Wash with 80% EtOH aq, [2-({[7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl] 841 mg of phosphonic acid was obtained.

製造例8
製造例374の化合物250 mgをEtOAc 2.0 mlに懸濁させ、氷冷下にて4M HCl-EtOAc溶液 2.0 mlを加えた後、室温で4日間撹拌した。析出する固体をろ過し、EtOAcで洗浄することによって、({[1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-7-(ピペリジン-4-イルアミノ)-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)酢酸 塩酸塩210 mgを得た。
Production Example 8
250 mg of the compound of Production Example 374 was suspended in 2.0 ml of EtOAc, and 2.0 ml of 4M HCl-EtOAc solution was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 4 days. The precipitated solid is filtered and washed with EtOAc to give ({[1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7- (piperidin-4-ylamino) -1,4-dihydroquinolin-3-yl] Carbonyl} amino) acetic acid hydrochloride 210 mg was obtained.

製造例9
製造例163の化合物300 mgをTHF 5.0 mlに懸濁させ、氷冷下にて1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール200 mgを加えた後、室温で17時間撹拌した。得られる反応液に氷冷下にて28%アンモニア水1.0 mlを加えた後、さらに室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し減圧下濃縮した。得られる固体をEtOHから再結晶することによって、N-(4-アミノ-4-オキソブチル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド214 mgを得た。
Production Example 9
300 mg of the compound of Production Example 163 was suspended in 5.0 ml of THF, and 200 mg of 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 17 hours. To the resulting reaction solution was added 1.0 ml of 28% aqueous ammonia under ice cooling, and the mixture was further stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. By recrystallizing the resulting solid from EtOH, N- (4-amino-4-oxobutyl) -7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline- 214 mg of 3-carboxamide was obtained.

製造例10
製造例161の化合物210 mgをDMF 5.0 mlに懸濁させ、氷冷下にてエトキシカルボニルピペラジン 0.1 ml、WSC・HCl 130 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール100 mgを順に加えた後、室温で17時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出した。得られる有機層を飽和NaHCO3 aq、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し減圧下濃縮した。得られる固体をEtOHで洗浄することによって、エチル 4-[({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセチル]ピペラジン-1-カルボキシラート228 mgを得た。
Production Example 10
210 mg of the compound of Production Example 161 was suspended in 5.0 ml of DMF, and 0.1 ml of ethoxycarbonylpiperazine, 130 mg of WSC · HCl, and 100 mg of 1-hydroxybenzotriazole were sequentially added under ice cooling, and then at room temperature for 17 hours. Stir. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The obtained organic layer was washed successively with saturated NaHCO 3 aq and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was washed with EtOH to give ethyl 4-[({[7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} Amino) acetyl] piperazine-1-carboxylate 228 mg was obtained.

製造例11
製造例196の化合物530 mgをアセトン10 ml-水3.0 mlの混合溶媒に懸濁させ、室温にてN-メチルモルホリン-N-オキシド0.30 g、OsO4(2.5wt% in tBuOH)2.0 mlを順に加えた後、室温で1週間撹拌した。反応液に水を加え、室温にてチオ硫酸ナトリウム2.0 gを加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液の不溶物をろ過して取り除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られる固体を水で洗浄することによって、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート 190 mgを得た。
Production Example 11
530 mg of the compound of Production Example 196 is suspended in a mixed solvent of 10 ml of acetone and 3.0 ml of water, 0.30 g of N-methylmorpholine-N-oxide and 2.0 ml of OsO 4 (2.5 wt% in tBuOH) are sequentially added at room temperature. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 week. Water was added to the reaction solution, 2.0 g of sodium thiosulfate was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight at room temperature. Insoluble matters in the reaction solution were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting solid was washed with water to give ethyl ({[7- (cyclohexylamino) -1- (2,3-dihydroxypropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- Yl] carbonyl} amino) acetate 190 mg was obtained.

製造例12
製造例72の化合物423 mgをクロロホルム5 mlとMeOH 5 mlに懸濁させ、LiOH.H2O 126 mgを加え、室温で30分間攪拌した。得られた反応液にメチル-1-ブロモ-1-デオキシ-2,3,4-トリ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシドウロナート1.17 gを加え室温で1時間攪拌した。さらに、LiOH.H2O 126 mgとメチル-1-ブロモ-1-デオキシ-2,3,4-トリ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシドウロナート1.17 gを加え室温で6時間攪拌した。反応液に水15 mlとMeOH 5 mlと炭酸ナトリウム1.0 gを加え室温で1.5時間攪拌した。さらに、水30 mlとMeOH 220 mlと炭酸ナトリウム1.0 gを加え室温で30分間攪拌した後、酢酸で中和し室温で12時間攪拌した。生じた不溶物を濾去し、濾液に水を加えた後、クロロホルムで洗浄し、得られた水溶液を減圧下濃縮した。残留物をODSカラムクロマトグラフィーで精製し、3-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)フェニル β-D-グルコピラノシドウロン酸 168 mgを得た。
Production Example 12
423 mg of the compound of Production Example 72 was suspended in 5 ml of chloroform and 5 ml of MeOH, and 126 mg of LiOH.H 2 O was added thereto, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. To the obtained reaction solution, 1.17 g of methyl-1-bromo-1-deoxy-2,3,4-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranoside uronate was added and stirred at room temperature for 1 hour. Further, 126 mg of LiOH.H 2 O and 1.17 g of methyl-1-bromo-1-deoxy-2,3,4-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranoside uronate were added and stirred at room temperature for 6 hours. Water (15 ml), MeOH (5 ml) and sodium carbonate (1.0 g) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Further, 30 ml of water, 220 ml of MeOH and 1.0 g of sodium carbonate were added and stirred at room temperature for 30 minutes, then neutralized with acetic acid and stirred at room temperature for 12 hours. The resulting insoluble material was removed by filtration, water was added to the filtrate, and the mixture was washed with chloroform. The resulting aqueous solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by ODS column chromatography and 3-({[7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) 168 mg of phenyl β-D-glucopyranoside uronic acid was obtained.

製造例13
参考製造例233の化合物0.20 gをDMSO 5.0 mlに溶解させ、室温にてシクロヘキシルメチルアミン0.2 mlを加えた後、80℃で19時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、tert-ブチル [({7-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]アセタート0.23 gを得た。
上記tert-ブチルエステル体0.23 gを塩化メチレン 5.0 mlに溶解させ、氷冷下にてトリフルオロ酢酸2.0 mlを加えた後、室温で6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えることによって析出する固体を濾取することによって、[({7-[(シクロヘキシルメチル)アミノ]-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]酢酸102 mgを得た。
Production Example 13
0.20 g of the compound of Reference Production Example 233 was dissolved in 5.0 ml of DMSO, and 0.2 ml of cyclohexylmethylamine was added at room temperature, followed by stirring at 80 ° C. for 19 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain tert-butyl [({7-[(cyclohexylmethyl) amino] -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline- 0.23 g of 3-yl} carbonyl) amino] acetate was obtained.
0.23 g of the above tert-butyl ester was dissolved in 5.0 ml of methylene chloride, and 2.0 ml of trifluoroacetic acid was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the solid precipitated by adding water was collected by filtration to give [({7-[(cyclohexylmethyl) amino] -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1, There were obtained 102 mg of 4-dihydroquinolin-3-yl} carbonyl) amino] acetic acid.

製造例14
製造例210の化合物253 mgのTHF 10 ml懸濁液に、酢酸ナトリウム89 mg、ホルムアルデヒド液(37%)55 μl、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム177 mg を加え、室温で3時間攪拌した。飽和NaHCO3 aqを加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート146 mgを得た。
Production Example 14
To a suspension of Compound 253 mg of Production Example 210 in THF 10 ml, sodium acetate 89 mg, formaldehyde solution (37%) 55 μl, and sodium triacetoxyborohydride 177 mg were added and stirred at room temperature for 3 hours. Saturated NaHCO 3 aq was added, extracted with chloroform, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography, and ethyl ({[7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1- (1-methylpyrrolidin-3-yl) -1,4-dihydroquinoline 146 mg of 3-yl] carbonyl} amino) acetate was obtained.

製造例15
製造例412の化合物0.45 gを塩化メチレン 10 mlに溶解させ、氷冷下にて臭化トリメチルシラン1.0 mlを加えた後、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、MeOHを加え室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、EtOHを加えることによって析出する固体を濾取することによって、[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸 臭化水素酸塩344 mgを得た。
Production Example 15
0.45 g of the compound of Production Example 412 was dissolved in 10 ml of methylene chloride, and 1.0 ml of trimethylsilane bromide was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 3 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, MeOH was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hr. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the solid precipitated by adding EtOH was collected by filtration to give [2-({[7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1, 4-Dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl] phosphonic acid hydrobromide 344 mg was obtained.

製造例16
参考製造例75の化合物345 mgを塩化メチレン20 mlに懸濁させ、氷冷下トリエチルアミン149 μl、クロロぎ酸イソブチル 117 μlを加えた。そのまま1時間攪拌したのち、トリエチルアミン149 μl、グリシンエチルエステル 塩酸塩 138 mgを加え、室温で12時間攪拌した。飽和NH4Cl aqを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、EtOAcで洗浄し、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート 227 mgを得た。
Production Example 16
345 mg of the compound of Reference Production Example 75 was suspended in 20 ml of methylene chloride, and 149 μl of triethylamine and 117 μl of isobutyl chloroformate were added under ice cooling. After stirring for 1 hour, 149 μl of triethylamine and 138 mg of glycine ethyl ester hydrochloride were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Saturated NH 4 Cl aq was added and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography, washed with EtOAc, and ethyl ({[7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl)- 227 mg of 1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) acetate were obtained.

製造例17
製造例200の化合物0.51 gを塩化メチレン 5.0 mlに溶解させ、氷冷下にてトリエチルアミン0.5 ml、塩化メタンスルホニル0.2 mlを順に加えた後、氷冷下で30分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮することでメシル体を得た。得られたメシル体をDMF 10mlに溶解させ、氷冷下にてアジ化ナトリウム0.10gを加えた後、室温で20時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮することでアジド体を得た。得られたアジド体をTHF 10mlに溶解させ、室温でトリフェニルホスフィン0.40gを加えた後、50℃で1時間撹拌した。反応液に水2.0mlを加え、80℃で3.5時間撹拌した。反応液を放冷し、氷冷下にてジ-tert-ブチル ジカルボナート 0.30 gを加え、室温で27時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、エチル {[(1-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル)カルボニル]アミノ}アセタート494 mgを得た。
Production Example 17
0.51 g of the compound of Production Example 200 was dissolved in 5.0 ml of methylene chloride, 0.5 ml of triethylamine and 0.2 ml of methanesulfonyl chloride were sequentially added under ice cooling, and then stirred for 30 minutes under ice cooling. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a mesyl body. The obtained mesyl compound was dissolved in 10 ml of DMF, and 0.10 g of sodium azide was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 20 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain an azide. The obtained azide was dissolved in 10 ml of THF, 0.40 g of triphenylphosphine was added at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. To the reaction solution, 2.0 ml of water was added and stirred at 80 ° C. for 3.5 hours. The reaction solution was allowed to cool, 0.30 g of di-tert-butyl dicarbonate was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 27 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The resulting organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain ethyl {[(1- {2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] ethyl} -7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo. 494 mg of 1,4-dihydroquinolin-3-yl) carbonyl] amino} acetate was obtained.

製造例18
製造例589の化合物の化合物407 mgをMeOH 5 mlに溶解させ、パラジウム-炭素(10%)30 mgを加えた後、水素雰囲気下3時間撹拌した。反応液に1M NaOH aq 1.15 mlを加えた後、不溶物をセライト濾去した。濾液に1M HCl aq 1.15 mlを加え、生じた沈殿を濾取し、水で洗浄することにより[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸220 mgを得た。
Production Example 18
407 mg of the compound of Production Example 589 was dissolved in 5 ml of MeOH, 30 mg of palladium-carbon (10%) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 3 hours. After adding 1.15 ml of 1M NaOH aq to the reaction solution, the insoluble material was filtered off through Celite. To the filtrate was added 1.15 ml of 1M HCl aq, and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with water to give [2-({[7- (cyclohexylamino) -1- (2,2-dimethyl-1,3- There were obtained 220 mg of dioxane-5-yl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl] phosphonic acid.

製造例19
製造例200の化合物415 mgを塩化メチレン5 mlに懸濁させ、氷冷下にてトリエチルアミン400 μl、塩化メタンスルホニル111 μlを加えた後、室温にて10分間撹拌した。反応液に水、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をDMF 5 mlに溶解させ、ピペリジン948 μlを加えた後、70℃にて23時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート202 mgを得た。
Production Example 19
415 mg of the compound of Production Example 200 was suspended in 5 ml of methylene chloride, and 400 μl of triethylamine and 111 μl of methanesulfonyl chloride were added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 10 minutes. Water and saturated brine were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 5 ml of DMF, 948 μl of piperidine was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 23 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and ethyl ({[7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1- (2-piperidin-1-ylethyl) -1,4-dihydroquinoline] was obtained. 202 mg of -3-yl] carbonyl} amino) acetate were obtained.

製造例20
製造例31の化合物149 mgをクロロホルム 5 mlに懸濁させ、氷冷下トリエチルアミン75 μlを加えた後、塩化アセチル30 μlを加えた。室温で終夜攪拌したのち、水を加え、クロロホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エチル ({[1-(1-アセチルピロリジン-3-イル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート 167 mgを得た。
Production Example 20
149 mg of the compound of Production Example 31 was suspended in 5 ml of chloroform, 75 μl of triethylamine was added under ice cooling, and then 30 μl of acetyl chloride was added. After stirring overnight at room temperature, water was added, and the mixture was extracted with chloroform and washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography, and ethyl ({[1- (1-acetylpyrrolidin-3-yl) -7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline] was obtained. 167 mg of -3-yl] carbonyl} amino) acetate was obtained.

製造例21
製造例200の化合物734 mgを塩化メチレン10 mlに懸濁させ、氷冷下にてトリエチルアミン708 μl、塩化メタンスルホニル197 μlを加えた後、室温にて15分間撹拌した。反応液に水、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をDMSO 10 mlに溶解させ、シアン化ナトリウム100 mgを加えた後、70℃にて24時間撹拌した。反応液に水、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ -4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート354 mgを得た。
Production Example 21
734 mg of the compound of Production Example 200 was suspended in 10 ml of methylene chloride, 708 μl of triethylamine and 197 μl of methanesulfonyl chloride were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Water and saturated brine were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 10 ml of DMSO, 100 mg of sodium cyanide was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 24 hours. Water and saturated brine were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and ethyl ({[7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) acetate 354 mg Got.

製造例22
製造例18の化合物146 mgに70%酢酸水溶液を加えた後、60℃にて3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、EtOHにより共沸した。得られた残渣をEtOH -水により結晶化し、{2-[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ホスホン酸96 mgを得た。
製造例23
メチル (2R)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-3-ピリジン-3-イルプロパノアート 374 mg をEtOAc 4 mlに懸濁させ、0.5M HCl EtOAc溶液 2 ml加え、30分間攪拌した後、沈殿を濾取し、メチル (2R)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-3-ピリジン-3-イルプロパノアート 塩酸塩 156 mgを得た。
Production Example 22
A 70% aqueous acetic acid solution was added to 146 mg of the compound of Production Example 18, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotroped with EtOH. The resulting residue was crystallized with EtOH-water and {2-[({7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -4-oxo-1 96 mg of 1,4-dihydroquinolin-3-yl} carbonyl) amino] ethyl} phosphonic acid was obtained.
Production Example 23
Methyl (2R) -2-({[7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino)- 374 mg of 3-pyridin-3-ylpropanoate was suspended in 4 ml of EtOAc, 2 ml of 0.5 M HCl in EtOAc was added and stirred for 30 minutes, and then the precipitate was collected by filtration, and methyl (2R) -2- ( {[7- (Cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -3-pyridin-3-ylpropa 156 mg of noate hydrochloride was obtained.

製造例24
製造例44の化合物11mgに2M NaOH aq 0.5 ml加え、100℃にて30分間撹拌した。2-プロパノールを0.1 ml加え、100℃にて12時間撹拌したのち、1M HCl aq 1.1 ml加え、生じた沈殿を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄し、エチル 水素 [2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホナート 7 mgを得た。
Production Example 24
0.5 ml of 2M NaOH aq was added to 11 mg of the compound of Production Example 44 and stirred at 100 ° C. for 30 minutes. After adding 0.1 ml of 2-propanol and stirring at 100 ° C. for 12 hours, 1.1 ml of 1M HCl aq was added, and the resulting precipitate was collected by filtration. Wash with diethyl ether, ethyl hydrogen [2-({[7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl] 7 mg of phosphonate was obtained.

製造例25
製造例31の化合物148 mgをアセトニトリル 5 mlに懸濁させ、炭酸カリウム67 mg、臭化ベンジル46 μl、DMF 5 mlを加え、終夜攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エチル ({[1-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート 174 mgを得た。
Production Example 25
148 mg of the compound of Production Example 31 was suspended in 5 ml of acetonitrile, 67 mg of potassium carbonate, 46 μl of benzyl bromide, and 5 ml of DMF were added and stirred overnight. Water was added, extracted with chloroform, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography, and ethyl ({[1- (1-benzylpyrrolidin-3-yl) -7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline] was obtained. 174 mg of -3-yl] carbonyl} amino) acetate was obtained.

製造例26
製造例220の化合物183 mgをクロロホルム20 mlに懸濁させ、氷冷下臭化トリメチルシラン 1.35 ml加え、室温で24時間攪拌した。臭化トリメチルシラン 1.35 ml加え、3日間攪拌した後、EtOHを加えた。減圧下溶媒を留去したのち、水、飽和NaHCO3 aqを加え不溶物を濾取した。このものに飽和NaHCO3 aqを加え、クロロホルムで抽出し、1M HCl aq、飽和NaHCO3 aq、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エチル [({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[(1RS,2SR,3RS,4SR)-2,3,4-トリヒドロキシシクロペンチル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]アセタート 54 mgを得た。
Production Example 26
183 mg of the compound of Production Example 220 was suspended in 20 ml of chloroform, 1.35 ml of trimethylsilane bromide was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After adding 1.35 ml of trimethylsilane bromide and stirring for 3 days, EtOH was added. After evaporating the solvent under reduced pressure, water and saturated NaHCO 3 aq were added, and the insoluble material was collected by filtration. To this was added saturated NaHCO 3 aq, extracted with chloroform, and washed with 1M HCl aq, saturated NaHCO 3 aq, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography, and ethyl [({7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1-[(1RS, 2SR, 3RS, 4SR) -2,3,4- 54 mg of trihydroxycyclopentyl] -1,4-dihydroquinolin-3-yl} carbonyl) amino] acetate was obtained.

製造例27
製造例15の化合物743 mg、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩 226 mg、ヨウ化ナトリウム102 mgにアセトニトリル 10 ml、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン720 μl、ピバリン酸クロロメチル575 μlを加え、75℃にて65時間撹拌した。水を加え、EtOAcで抽出し、水、飽和NaHCO3 aq、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルで洗浄し、ビス{[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル} [2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホナート 378 mgを得た。
Production Example 27
Compound 743 mg of Production Example 15, tetrabutylammonium hydrogen sulfate 226 mg, sodium iodide 102 mg, acetonitrile 10 ml, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene 720 μl, pivalate chloromethyl 575 μl And stirred at 75 ° C. for 65 hours. Water was added, extracted with EtOAc, and washed with water, saturated NaHCO 3 aq, and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography, washed with diethyl ether, and bis {[(2,2-dimethylpropanoyl) oxy] methyl} [2-({[7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl. 378 mg of -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl] phosphonate were obtained.

製造例28
製造例544の化合物273 mgをTHF 10 mlに懸濁させ、1M LiOH aq 1.2 mlを加え、室温で2日間、50℃にて3時間撹拌、60℃にて20時間撹拌した。減圧下溶媒を留去したのち、1M HCl aqを加え、生じた沈殿を濾取し、2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-2-メチルプロピオン酸 270 mgを得た。
Production Example 28
273 mg of the compound of Production Example 544 was suspended in 10 ml of THF, 1.2 ml of 1M LiOH aq was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days, at 50 ° C for 3 hours, and at 60 ° C for 20 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 1M HCl aq was added, and the resulting precipitate was collected by filtration to give 2-({[7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4- 270 mg of oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -2-methylpropionic acid was obtained.

製造例29
製造例31の化合物148 mgをクロロホルム 5 mlに懸濁させ、トリエチルアミン75 μlを加えた後、-45℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド 32 μlを加えた。徐々に昇温させ室温で終夜攪拌したのち、水を加え、クロロホルムで抽出し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エチル [({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]アセタート138 mgを得た。
Production Example 29
148 mg of the compound of Production Example 31 was suspended in 5 ml of chloroform, 75 μl of triethylamine was added, then cooled to −45 ° C., and 32 μl of methanesulfonyl chloride was added. After gradually warming up and stirring at room temperature overnight, water was added, extracted with chloroform, and washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography, and ethyl [({7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [1- (methylsulfonyl) pyrrolidin-3-yl] -4-oxo-1,4 -Dihydroquinolin-3-yl} carbonyl) amino] acetate 138 mg was obtained.

製造例30
製造例17の化合物0.40 gをEtOH 5.0 mlに懸濁させ、氷冷下にて1M NaOH aq 1.1 mlを加えた後、室温で25時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残留物を水20mlに溶解させ、氷冷下にて濃塩酸3.0mlを加えた後、50℃で6時間攪拌した。室温まで放冷し、析出する固体を濾取することで({[1-(2-アミノエチル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)酢酸 塩酸塩を0.15 g得た。
Production Example 30
0.40 g of the compound of Production Example 17 was suspended in 5.0 ml of EtOH, and 1.1 ml of 1M NaOH aq was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 25 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 20 ml of water. After adding 3.0 ml of concentrated hydrochloric acid under ice cooling, the mixture was stirred at 50 ° C. for 6 hours. The mixture is allowed to cool to room temperature, and the precipitated solid is collected by filtration ({[1- (2-aminoethyl) -7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 0.15 g of -yl] carbonyl} amino) acetic acid hydrochloride was obtained.

製造例31
製造例210の化合物1 gに飽和NaHCO3 aq、水、EtOHを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮し、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-(ピロリジン-3-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート750 mgを得た。
Production Example 31
Saturated NaHCO 3 aq, water and EtOH were added to 1 g of the compound of Production Example 210 and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and ethyl ({[7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1- (pyrrolidin-3-yl) -1,4- 750 mg of dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) acetate was obtained.

製造例32
製造例241の化合物50 mg に6M HCl aq 2mlを加え、80℃にて1.5時間撹拌したのち、6M HCl aq 2mlを加え、80℃にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去したのち水を加え、不溶物を濾取した。EtOHより再結晶することにより[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]酢酸18 mgを得た。
Production Example 32
2 ml of 6M HCl aq was added to 50 mg of the compound of Production Example 241, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1.5 hours, then 2 ml of 6M HCl aq was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, water was added and the insoluble material was collected by filtration. By recrystallizing from EtOH, [({7- (cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- 18 mg of yl} carbonyl) amino] acetic acid was obtained.

製造例33
製造例348の化合物52 mgをDMSO 1 mlに懸濁させ、トリエチルアミン46 μl、2.0MジメチルアミンTHF溶液 165 μlを加え、100℃で24時間攪拌した。水を加え生じた沈殿を濾取した。このものを酢酸エチルに溶解させ水、飽和NH4Cl aq、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、エチル ({[7-(シクロヘキシルアミノ)-5-(ジメチルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル] カルボニル}アミノ)アセタート43 mgを得た。
Production Example 33
52 mg of the compound of Production Example 348 was suspended in 1 ml of DMSO, 46 μl of triethylamine and 165 μl of 2.0M dimethylamine THF solution were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours. Water was added and the resulting precipitate was collected by filtration. This was dissolved in ethyl acetate and washed with water, saturated NH 4 Cl aq, and saturated brine. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography, and ethyl ({[7- (cyclohexylamino) -5- (dimethylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4 -Dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) acetate 43 mg was obtained.

製造例34
参考製造例235の化合物53 mgをDMSO 1.5 mlに溶解させ、室温にてシクロヘキシルアミン31 μlを加えた後、80℃で13時間、100℃で10時間撹拌した。反応液に水を加え、生じた沈殿を濾取し、水で洗浄した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、エチル ({[5-(アセチルアミノ)-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)アセタート51 mgを得た。
Production Example 34
53 mg of the compound of Reference Production Example 235 was dissolved in 1.5 ml of DMSO, 31 μl of cyclohexylamine was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 13 hours and at 100 ° C. for 10 hours. Water was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with water. This was purified by silica gel column chromatography to obtain ethyl ({[5- (acetylamino) -7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline- 51 mg of 3-yl] carbonyl} amino) acetate were obtained.

以下の表16〜45に、製造例化合物の構造と物理学的データを示す。

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Tables 16 to 45 below show the structures and physical data of the production example compounds.
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以下、表46〜48にいくつかの製造例化合物のNMRデータを示す。   Hereinafter, Tables 46 to 48 show NMR data of some of the production examples.

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以下、表49〜71に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や製造例記載の方法若しくは当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより容易に製造することができる。   Hereinafter, Tables 49 to 71 show structures of other compounds of the present invention. These can be easily produced by using the above production method, the method described in the production examples, the method obvious to those skilled in the art, or a modification thereof.

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Claims (10)

式(I)で示されるキノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される担体を有効成分として含む医薬組成物。
Figure 2006225378
[式中の記号は、以下の意味を示す。
X:C-R7、又はN。
Y:C-R6、又はN。
R11:-H、置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい低級アルキルで置換されていてもよいアミノ。
R12:-H、又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくはアリール。ただし、R11とR12は隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。
R2:それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、アリール若しくはへテロ環。
R3:ハロゲン、低級アルキル、又は-O-低級アルキル。
R4:それぞれ置換されていてもよいシクロアルキル若しくは非芳香族へテロ環、又はシクロアルキルで置換されている低級アルキル。ただし、R4が置換されていてもよい非芳香族へテロ環を示す場合、環を構成する炭素原子が隣接するNHと結合するものとする。
R5:-H、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、-O-低級アルキル、-OH、-NHCO-低級アルキル、-N(低級アルキル)CO-低級アルキル、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、又は置換されていてもよい環状アミノ。
R6:-H、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。
R7:-H、ハロゲン、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキル。
ただし、YがC-R6を示す場合、R2とR6は一体となって、低級アルキレン、又は低級アルケニレンを形成してもよい。]
A pharmaceutical composition comprising a quinolone derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier as active ingredients.
Figure 2006225378
[The symbols in the formula have the following meanings.
X: CR 7 or N.
Y: CR 6 or N.
R 11 : —H, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted lower alkyl amino.
R 12 : —H, or lower alkyl or aryl each optionally substituted. However, R 11 and R 12 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form an optionally substituted cyclic amino.
R 2 : each optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocycle.
R 3 : halogen, lower alkyl, or —O-lower alkyl.
R 4 : each independently substituted cycloalkyl or non-aromatic heterocyclic ring, or lower alkyl substituted with cycloalkyl. However, when R 4 represents an optionally substituted non-aromatic heterocycle, the carbon atoms constituting the ring shall be bonded to the adjacent NH.
R 5 : —H, halogen, cyano, nitro, lower alkyl, halogeno lower alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycle, —O-lower alkyl, —OH, —NHCO-lower alkyl, —N (lower alkyl) CO— Lower alkyl, amino optionally substituted with lower alkyl, or cyclic amino optionally substituted.
R 6 : —H, halogen, lower alkyl or halogeno lower alkyl.
R 7 : —H, halogen, lower alkyl or halogeno lower alkyl.
However, when Y represents CR 6 , R 2 and R 6 may be combined to form lower alkylene or lower alkenylene. ]
Xが、CHである請求項1記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein X is CH. R3が、ハロゲンである請求項2記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein R 3 is halogen. R4が、シクロアルキルである請求項3記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 3, wherein R 4 is cycloalkyl. R5が、-H、-OH若しくはハロゲンである請求項4記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 4, wherein R 5 is -H, -OH or halogen. R12がQ群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されている(ただし少なくとも1つはP群より選択される基により置換されている)低級アルキルである請求項5記載の医薬組成物。
P群:-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2
Q群:-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2
6. The pharmaceutical composition according to claim 5, wherein R 12 is lower alkyl each substituted with one or more groups selected from group Q (wherein at least one is substituted with a group selected from group P). object.
P group: -CO 2 H, -SO 3 H , -P (O) (OH) 2 and -OP (O) (OH) 2 .
Q group: -F, -OH, -CO 2 H , -SO 3 H, -P (O) (OH) 2 and -OP (O) (OH) 2 .
NR11R12が一体となってQ群より選択される1つ以上の基で置換されている(ただし少なくとも1つはP群より選択される基により置換されている)環状アミノ基である請求項5記載の医薬組成物。
P群:-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2
Q群:-F、-OH、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2及び-OP(O)(OH)2
NR 11 R 12 together is a cyclic amino group substituted with one or more groups selected from group Q (provided that at least one is substituted with a group selected from group P) Item 6. A pharmaceutical composition according to Item 5.
P group: -CO 2 H, -SO 3 H , -P (O) (OH) 2 and -OP (O) (OH) 2 .
Q group: -F, -OH, -CO 2 H , -SO 3 H, -P (O) (OH) 2 and -OP (O) (OH) 2 .
請求項1乃至7のいずれか1項に記載の医薬組成物のうち、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ブタン二酸、
2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル 二水素 ホスファート、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン二酸、
{2-[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ホスホン酸、
{2-[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[(3R)-テトラヒドロフラン-3-イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
{2-[({7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル}カルボニル)アミノ]エチル}ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン二酸、
(2S)-2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロシンノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)ペンタン二酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]ホスホン酸
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-エチル-6-フルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ) -6-フルオロ-1-イソプロピル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ) -6-フルオロ-1-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-[1-メチルピロリドン-3-イル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[(3S)-テトラヒドロフランー3−イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-4-オキソ-1-[(3R)-テトラヒドロフランー3−イル]-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸、若しくは
[2-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-(1-エチルプロピル)-5,6-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-イル]カルボニル}アミノ)-1,1-ジフルオロエチル]ホスホン酸
又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される担体を有効成分として含む医薬組成物。
Among the pharmaceutical compositions according to any one of claims 1 to 7,
[2-({[7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl] phosphonic acid,
(2S) -2-({[7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) butanedioic acid,
2-({[7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl dihydrogen phosphate,
(2S) -2-({[7- (cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) pentanedioic acid,
{2-[({7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1-[(3S) -tetrahydrofuran-3-yl] -1,4-dihydroquinolin-3-yl} carbonyl) amino] Ethyl} phosphonic acid,
{2-[({7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1-[(3R) -tetrahydrofuran-3-yl] -1,4-dihydroquinolin-3-yl} carbonyl) amino] Ethyl} phosphonic acid,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -1,1- Difluoroethyl] phosphonic acid,
{2-[({7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl} carbonyl) Amino] ethyl} phosphonic acid,
[2-({[7- (cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrocinnolin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl] phosphonic acid,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrocinnolin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl] phosphonic acid ,
[2-({[7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) ethyl] phosphonic acid,
(2S) -2-({[7- (Cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) pentane acid,
(2S) -2-({[7- (Cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydrocinnolin-3-yl] carbonyl} amino) pentane Diacid,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -1- (2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5-yl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- Yl] carbonyl} amino) ethyl] phosphonic acid
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -1-cyclopentyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -1,1-difluoroethyl] phosphonic acid ,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -1,1-difluoroethyl] phosphonic acid ,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-1-isopropyl-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -1,1-difluoroethyl] phosphonic acid ,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} Amino) -1,1-difluoroethyl] phosphonic acid,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-1- [1-methylpyrrolidon-3-yl] -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino)- 1,1-difluoroethyl] phosphonic acid,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1-[(3S) -tetrahydrofuran-3-yl] -1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -1,1-difluoroethyl] phosphonic acid,
[2-({[7- (Cyclohexylamino) -6-fluoro-4-oxo-1-[(3R) -tetrahydrofuran-3-yl] -1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -1,1-difluoroethyl] phosphonic acid, or
[2-({[7- (cyclohexylamino) -1- (1-ethylpropyl) -5,6-difluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl] carbonyl} amino) -1, 1-Difluoroethyl] phosphonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier as active ingredients.
血小板凝集阻害剤である、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8, which is a platelet aggregation inhibitor. P2Y12阻害剤である、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 8, which is a P2Y12 inhibitor.
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