JP2006219464A

JP2006219464A - Method for producing 1,3-diol derivative

Info

Publication number: JP2006219464A
Application number: JP2005036982A
Authority: JP
Inventors: Isahiro Matsumura; 功啓松村; Osamu Onomura; 治尾野村
Original assignee: Nagasaki University NUC
Current assignee: Nagasaki University NUC
Priority date: 2005-02-14
Filing date: 2005-02-14
Publication date: 2006-08-24

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new method for producing a 1,3-diol derivative. <P>SOLUTION: The method for producing a 1,3-diol derivative conprises formula (A), wherein R<SP>1</SP>is an ROCO group (R is an ethyl or isopropyl group), an RHNCO group (R is a phenyl or 1-phenylethyl group), or an RCONH group (R is a phenyl group); R<SP>2</SP>is a methyl or ethyl group; R<SP>3</SP>and R<SP>3</SP>are each a phenyl group; R<SP>4</SP>and R<SP>4</SP>are each a methyl group; X<SP>1</SP>is OTf; and R<SP>5</SP>is a phenyl group. Preferably, the reaction temperature is -30°C to 60°C. The method can be used for synthesizing an optically active 1,3-diol derivative. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、不斉カルバモイル化法または不斉エステル化法に基づく1,3-ジオール誘導体の製造方法に関するものであり、光学活性の1,3-ジオール誘導体を合成することができる。 The present invention relates to a method for producing a 1,3-diol derivative based on an asymmetric carbamoylation method or an asymmetric esterification method, and an optically active 1,3-diol derivative can be synthesized.

化５に示すラセミ1,3-ジオール誘導体（５）は不斉医薬品の合成素子として重要であるが、その不斉合成は容易ではない（例えば、非特許文献１参照。）。 The racemic 1,3-diol derivative (5) shown in Chemical formula 5 is important as an asymmetric drug synthesis element, but the asymmetric synthesis is not easy (see, for example, Non-Patent Document 1).

従来、化６に示すラセミ1,3-ジオール誘導体（６）の酵素による光学分割(例えば、非特許文献２参照。)、あるいは化７，化８に示すプロキラル1,3-ジオール誘導体（９，１１）を出発物とする酵素法(例えば非特許文献２，３参照。)が報告されている。 Conventionally, optical resolution of the racemic 1,3-diol derivative (6) shown in Chemical Formula 6 by an enzyme (see, for example, Non-Patent Document 2), or a prochiral 1,3-diol derivative shown in Chemical Formulas 7 and 8 (9, 8) An enzymatic method starting from 11) (for example, see Non-Patent Documents 2 and 3) has been reported.

一方、化９，１０に示すプロキラル1,3-ジオール誘導体（１４，１６）を出発物とする化学法（例えば、非特許文献４，５参照。）が報告されている。 On the other hand, a chemical method using a prochiral 1,3-diol derivative (14, 16) represented by Chemical Formulas 9 and 10 as a starting material (for example, see Non-Patent Documents 4 and 5) has been reported.

なお、発明者は、本発明に関連する技術内容を開示している（例えば、特許文献１および非特許文献６参照。）。 The inventor has disclosed the technical contents related to the present invention (see, for example, Patent Document 1 and Non-Patent Document 6).

特開2003-313153JP2003-313153 S. Akai, Yakugaku Zasshi, 2003, 123, 919-931.S. Akai, Yakugaku Zasshi, 2003, 123, 919-931. N. Arai, N. Chikaraishi, M. Ikawa, S. Omura, I. Kuwajima, Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15, 733-741.N. Arai, N. Chikaraishi, M. Ikawa, S. Omura, I. Kuwajima, Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15, 733-741. R. Chenevert, M. Simard, J. Bergeron, M. Dasser, Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15, 1889-1892.R. Chenevert, M. Simard, J. Bergeron, M. Dasser, Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 15, 1889-1892. B. M. Trost, T. Mino, J.Am.Chem.Soc., 2003, 125, 2410-2411.B. M. Trost, T. Mino, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 2410-2411. T. Oriyama, H. Taguchi, D. Terakado, T. Sano, Chem. Lett., 2002, 26-27.T. Oriyama, H. Taguchi, D. Terakado, T. Sano, Chem. Lett., 2002, 26-27. Y. Matsumura, T. Maki, S. Murakami, O. Onomura, J.Am.Chem.Soc., 2003, 125, 2052-2053Y. Matsumura, T. Maki, S. Murakami, O. Onomura, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 2052-2053

しかしながら、上述した従来の1,3-ジオール誘導体の製造方法では、以下のような問題点がある。
すなわち、酵素法は、基質濃度が低く、生産性が高くなく、また適用できる基質に制限があるという問題点がある。
一方、化学法に関してはわずかに２つが報告されているのみであり、使用できる方法に制限があるという問題点がある。
そこで、1,3-ジオール誘導体の製造に関して、新たな方法の開発が望まれている。 However, the above-described conventional method for producing a 1,3-diol derivative has the following problems.
That is, the enzymatic method has problems that the substrate concentration is low, the productivity is not high, and the applicable substrate is limited.
On the other hand, only two chemical methods have been reported, and there is a problem that there are limitations on the methods that can be used.
Therefore, development of a new method is desired for the production of 1,3-diol derivatives.

本発明は、このような課題に鑑みてなされたものであり、1,3-ジオール誘導体の新規な製造方法を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of such problems, and an object thereof is to provide a novel method for producing a 1,3-diol derivative.

上記課題を解決し、本発明の目的を達成するため、本発明の1,3-ジオール誘導体の製造方法は、反応式（化１１）よりなる方法である。
ここで、
R¹,R²は、互いに異なり、炭素数２から１８のアルコキシカルボニル基、炭素数１から１８のアシルオキシ基、炭素数１から１８のアミノカルボニル基、炭素数１から１８のアシルアミノ基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基、炭素数１から１８のアルキル基または水素原子である。
R³,R³はともに、炭素数１から８のアルキル基または炭素数１から１２のアリール基である。
R⁴,R⁴はともに、水素原子、または炭素数１から８のアルキル基であり、または、R⁴,R⁴は一体となって、炭素数３から６の環状アルカンを形成している。
R⁵は、炭素数１から１８のアルキル基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基である。
X^１は、OTf、Cl、Br、I、PF₆、またはSbF₆である。 In order to solve the above problems and achieve the object of the present invention, the method for producing a 1,3-diol derivative of the present invention is a method comprising the reaction formula (Formula 11).
here,
R ¹ and R ² are different from each other, and are an alkoxycarbonyl group having 2 to 18 carbon atoms, an acyloxy group having 1 to 18 carbon atoms, an aminocarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms, an acylamino group having 1 to 18 carbon atoms, and a carbon number An aryl group having 6 to 18 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, or a hydrogen atom.
R ³ and R ³ are both an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an aryl group having 1 to 12 carbon atoms.
R ⁴ and R ⁴ are both a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkane having 3 to 6 carbon atoms.
R ⁵ is an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 18 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms.
X ¹ is OTf, Cl, Br, I, PF ₆ , or SbF ₆ .

本発明の1,3-ジオール誘導体の製造方法によれば、光学活性の1,3-ジオール誘導体を合成することができる。 According to the method for producing a 1,3-diol derivative of the present invention, an optically active 1,3-diol derivative can be synthesized.

本発明の1,3-ジオール誘導体の製造方法は、反応式（化１２）よりなる方法である。
ここで、
R¹,R²は、互いに異なり、炭素数２から１８のアルコキシカルボニル基、炭素数１から１８のアシルオキシ基、炭素数１から１８のアミノカルボニル基、炭素数１から１８のアシルアミノ基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基、炭素数１から１８のアルキル基または水素原子である。
R³,R³はともに、炭素数１から８のアルキル基または炭素数１から１２のアリール基である。
R⁴,R⁴はともに、水素原子、または炭素数１から８のアルキル基であり、または、R⁴,R⁴は一体となって、炭素数３から６の環状アルカンを形成している。
R⁶は、炭素数１から１８のアルキル基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基である。
X^１は、OTf、Cl、Br、I、PF₆、またはSbF₆である。
X^２は、ハロゲン原子である。 The production method of the 1,3-diol derivative of the present invention is a method comprising the reaction formula (Formula 12).
here,
R ¹ and R ² are different from each other, and are an alkoxycarbonyl group having 2 to 18 carbon atoms, an acyloxy group having 1 to 18 carbon atoms, an aminocarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms, an acylamino group having 1 to 18 carbon atoms, and a carbon number An aryl group having 6 to 18 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, or a hydrogen atom.
R ³ and R ³ are both an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an aryl group having 1 to 12 carbon atoms.
R ⁴ and R ⁴ are both a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkane having 3 to 6 carbon atoms.
R ⁶ is an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 18 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms.
X ¹ is OTf, Cl, Br, I, PF ₆ , or SbF ₆ .
X ² is a halogen atom.

本発明は、以下に記載されるような効果を奏する。
本発明は、反応式（化１１）よりなる方法であるので、1,3-ジオール誘導体の新規な製造方法を提供することができる。 The present invention has the following effects.
Since the present invention is a method comprising the reaction formula (Formula 11), a novel method for producing a 1,3-diol derivative can be provided.

本発明は、反応式（化１２）よりなる方法であるので、1,3-ジオール誘導体の新規な製造方法を提供することができる。 Since the present invention is a method comprising the reaction formula (Formula 12), a novel method for producing a 1,3-diol derivative can be provided.

以下、本発明を実施するための最良の形態について説明する。
まず、1,3-ジオール誘導体の製造方法にかかる第１の発明を実施するための最良の形態について説明する。ここでは、不斉カルバモイル化法による、1,3-ジオール誘導体の製造方法について説明し、その効果について言及する。 Hereinafter, the best mode for carrying out the present invention will be described.
First, the best mode for carrying out the first invention according to the method for producing a 1,3-diol derivative will be described. Here, a method for producing a 1,3-diol derivative by an asymmetric carbamoylation method is described, and the effects thereof are mentioned.

本発明の1,3-ジオール誘導体の製造方法は、次式（化１１）よりなる。すなわち、1,3-ジオール（１）とイソシアネートを、光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の存在下で反応させることにより、光学活性の1,3-ジオール誘導体（２）を合成することができる。 The method for producing the 1,3-diol derivative of the present invention comprises the following formula (Formula 11). That is, the optically active 1,3-diol derivative (2) can be synthesized by reacting 1,3-diol (1) and isocyanate in the presence of an optically active bisoxazoline-copper complex catalyst.

ここで、
R¹,R²は、互いに異なり、炭素数２から１８のアルコキシカルボニル基、炭素数１から１８のアシルオキシ基、炭素数１から１８のアミノカルボニル基、炭素数１から１８のアシルアミノ基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基、炭素数１から１８のアルキル基または水素原子である。
R³,R³はともに、炭素数１から８のアルキル基または炭素数１から１２のアリール基である。
R⁴,R⁴はともに、水素原子、または炭素数１から８のアルキル基であり、または、R⁴,R⁴は一体となって、炭素数３から６の環状アルカンを形成している。
R⁵は、炭素数１から１８のアルキル基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基である。
X^１は、OTf、Cl、Br、I、PF₆、またはSbF₆である。
例えば、
R¹は、R0C0基(Rは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、またはベンジル基)、
RC0O基(Rは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、またはベンジル基)、
RHNCO基（Rは、フェニル基、1-フェニルエチル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基）、
RCONH基(Rは、フェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-クロルフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基)、または
アリール基(フェニル基、2-チエニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-フリル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、または4-メチルフェニル基)である。
R²は、水素原子、メチル基、エチル基、アリール基(フェニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-フリル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、または4-メチルフェニル基)である。
R³,R³はともに、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、アリール基(フェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-クロルフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基)である。
R⁴,R⁴はともに、水素原子、メチル基、またはエチル基であり、または、R⁴,R⁴は一体となって、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、またはペンタメチレン基である。
R⁵は、エチル基、t-ブチル基、アリール基(フェニル基、2-メチルフェニル基、4-メチルフェニル基、2-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、2-クロルフェニル基、4-クロルフェニル基、2-ジフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基である。
X^１は、OTf、Cl、Br、I、PF₆、またはSbF₆である。

here,
R ¹ and R ² are different from each other, and are an alkoxycarbonyl group having 2 to 18 carbon atoms, an acyloxy group having 1 to 18 carbon atoms, an aminocarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms, an acylamino group having 1 to 18 carbon atoms, and a carbon number An aryl group having 6 to 18 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, or a hydrogen atom.
R ³ and R ³ are both an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an aryl group having 1 to 12 carbon atoms.
R ⁴ and R ⁴ are both a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkane having 3 to 6 carbon atoms.
R ⁵ is an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 18 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms.
X ¹ is OTf, Cl, Br, I, PF ₆ , or SbF ₆ .
For example,
R ¹ is R0C0 group (R is methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, phenyl group, or benzyl group),
RC0O group (R is methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, phenyl group, or benzyl group),
RHNCO group (R is phenyl group, 1-phenylethyl group, 1-naphthyl group, or 2-naphthyl group),
RCONH group (R is phenyl group, 4-methylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-diphenyl group, 1-naphthyl group, or 2-naphthyl group), or aryl group (phenyl group) 2-thienyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 2-furyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, or 4-methylphenyl group).
R ² is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, aryl group (phenyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 2-furyl group, 3 -Methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, or 4-methylphenyl group).
R ³ and R ³ are both methyl group, isopropyl group, t-butyl group, aryl group (phenyl group, 4-methylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-diphenyl group, 1- A naphthyl group or a 2-naphthyl group).
R ⁴ and R ⁴ are both a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, or R ⁴ and R ⁴ together are an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, or a pentamethylene group.
R ⁵ represents an ethyl group, a t-butyl group, an aryl group (phenyl group, 2-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2-chlorophenyl group, 4- A chlorophenyl group, a 2-diphenyl group, a 4-diphenyl group, a 1-naphthyl group, or a 2-naphthyl group;
X ¹ is OTf, Cl, Br, I, PF ₆ , or SbF ₆ .

本発明に用いる溶媒としては、テトラハイドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等を採用することができる。 Solvents used in the present invention include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether and t-butyl methyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride, acetonitrile, propio Nitriles such as nitriles, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, carbonates such as dimethyl carbonate, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, hexane and heptane Aliphatic hydrocarbons and the like can be employed.

反応温度は-30〜60℃の範囲内にあることが好ましい。また、反応温度は-10〜30℃の範囲内にあることがさらに好ましい。
反応温度が-30℃以上であると、反応が速やかに進行するという利点がある。反応温度が-10℃以上であると、この効果がより顕著になる。反応温度が60℃以下であると、反応のエナンチオ選択性が向上するという利点がある。反応温度が30℃以下であると、この効果がより顕著になる。 The reaction temperature is preferably in the range of -30 to 60 ° C. The reaction temperature is more preferably in the range of −10 to 30 ° C.
When the reaction temperature is −30 ° C. or higher, there is an advantage that the reaction proceeds rapidly. When the reaction temperature is −10 ° C. or higher, this effect becomes more remarkable. When the reaction temperature is 60 ° C. or lower, there is an advantage that the enantioselectivity of the reaction is improved. This effect becomes more remarkable when the reaction temperature is 30 ° C. or lower.

出発原料である1,3-ジオール(１）の濃度は0.05〜2 Mの範囲内にあることが好ましい。また、1,3-ジオール(１）の濃度は0.1〜1 Mの範囲内にあることがさらに好ましい。 The concentration of the starting material 1,3-diol (1) is preferably in the range of 0.05 to 2M. The concentration of 1,3-diol (1) is more preferably in the range of 0.1 to 1M.

1,3-ジオール(１）の濃度が0.05 M以上であると、単位容積当たりの生産性が高くなるという利点がある。1,3-ジオール(１）の濃度が0.1 M以上であると、この効果がより顕著になる。 When the concentration of 1,3-diol (1) is 0.05 M or more, there is an advantage that productivity per unit volume is increased. This effect becomes more remarkable when the concentration of 1,3-diol (1) is 0.1 M or more.

1,3-ジオール(１）の濃度が2 M以下であると、反応液の均一性が高まるという利点がある。1,3-ジオール(１）の濃度が1 M以下であると、この効果がより顕著になる。 When the concentration of 1,3-diol (1) is 2 M or less, there is an advantage that the uniformity of the reaction solution is increased. This effect becomes more remarkable when the concentration of 1,3-diol (1) is 1 M or less.

イソシアネートの濃度は0.05〜2 Mの範囲内にあることが好ましい。また、イソシアネートの濃度は0.1〜1 Mの範囲内にあることがさらに好ましい。 The concentration of isocyanate is preferably in the range of 0.05 to 2M. The isocyanate concentration is more preferably in the range of 0.1 to 1M.

イソシアネートの濃度が0.05 M以上であると、単位容積当たりの生産性が高くなるという利点がある。イソシアネートの濃度が0.1 M以上であると、この効果がより顕著になる。 When the isocyanate concentration is 0.05 M or more, there is an advantage that the productivity per unit volume is increased. This effect becomes more remarkable when the concentration of isocyanate is 0.1 M or more.

イソシアネートの濃度が2 M以下であると、反応液の均一性が高まるという利点がある。イソシアネートの濃度が1 M以下であると、この効果がより顕著になる。 When the isocyanate concentration is 2 M or less, there is an advantage that the uniformity of the reaction solution is increased. This effect becomes more pronounced when the isocyanate concentration is 1 M or less.

光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度は0.0001〜0.1 Mの範囲内にあることが好ましい。また、オキサゾリン−銅錯体触媒の濃度は0.0005〜0.05 Mの範囲内にあることがさらに好ましい。 The concentration of the optically active bisoxazoline-copper complex catalyst is preferably in the range of 0.0001 to 0.1 M. The concentration of the oxazoline-copper complex catalyst is more preferably in the range of 0.0005 to 0.05 M.

光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度が0.0001 M以上であると、反応が速やかに進行するという利点がある。光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度が0.0005 M以上であると、この効果がより顕著になる。 When the concentration of the optically active bisoxazoline-copper complex catalyst is 0.0001 M or more, there is an advantage that the reaction proceeds rapidly. This effect becomes more remarkable when the concentration of the optically active bisoxazoline-copper complex catalyst is 0.0005 M or more.

光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度が0.1 M以下であると、触媒当たりの生産性が高くなるという利点がある。光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度が 0.05 M以下であると、この効果がより顕著になる。 When the concentration of the optically active bisoxazoline-copper complex catalyst is 0.1 M or less, there is an advantage that the productivity per catalyst is increased. This effect becomes more remarkable when the concentration of the optically active bisoxazoline-copper complex catalyst is 0.05 M or less.

以上のことから、本発明を実施するための最良の形態によれば、本発明が反応式（化１１）よりなる方法であるので、光学活性の1,3-ジオール誘導体を合成することができる。その結果、1,3-ジオール誘導体の新規な製造方法を提供することができる。 From the above, according to the best mode for carrying out the present invention, since the present invention is a method comprising the reaction formula (Formula 11), an optically active 1,3-diol derivative can be synthesized. . As a result, a novel method for producing a 1,3-diol derivative can be provided.

つぎに、1,3-ジオール誘導体の製造方法にかかる第２の発明を実施するための最良の形態について説明する。ここでは、不斉エステル化法による、1,3-ジオール誘導体の製造方法について説明し、その効果について言及する。 Next, the best mode for carrying out the second invention according to the method for producing a 1,3-diol derivative will be described. Here, a method for producing a 1,3-diol derivative by an asymmetric esterification method will be described and the effect thereof will be mentioned.

本発明の1,3-ジオール誘導体の製造方法は、次式（化１２）よりなる。すなわち、1,3-ジオール（３）とカルボン酸ハライド化合物を、光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒と塩基の存在下で反応させることにより、光学活性の1,3-ジオール誘導体（４）を合成することができる。 The method for producing the 1,3-diol derivative of the present invention comprises the following formula (Formula 12). That is, an optically active 1,3-diol derivative (4) is synthesized by reacting 1,3-diol (3) and a carboxylic acid halide compound with an optically active bisoxazoline-copper complex catalyst in the presence of a base. can do.

ここで、
R¹,R²は、互いに異なり、炭素数２から１８のアルコキシカルボニル基、炭素数１から１８のアシルオキシ基、炭素数１から１８のアミノカルボニル基、炭素数１から１８のアシルアミノ基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基、炭素数１から１８のアルキル基または水素原子である。
R³,R³はともに、炭素数１から８のアルキル基または炭素数１から１２のアリール基である。
R⁴,R⁴はともに、水素原子、または炭素数１から８のアルキル基であり、または、R⁴,R⁴は一体となって、炭素数３から６の環状アルカンを形成している。
R⁶は、炭素数１から１８のアルキル基、炭素数６から１８のアリール基、炭素数７から１８のアラルキル基である。
X^１は、OTf、Cl、Br、I、PF₆、またはSbF₆である。
X^２は、ハロゲン原子である。
例えば、
R¹は、R0C0基(Rは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、またはベンジル基)、
RC0O基(Rは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、フェニル基、またはベンジル基)、
RHNCO基（Rは、フェニル基、1-フェニルエチル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基）、
RCONH基(Rは、フェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-クロルフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基)、または
アリール基(フェニル基、2-チエニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-フリル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、または4-メチルフェニル基)である。
R²は、水素原子、メチル基、エチル基、アリール基(フェニル基、2-チエニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、2-フリル基、3-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、または4-メチルフェニル基)である。
R³,R³はともに、イソプロピル基、t-ブチル基、アリール基(フェニル基、4-メチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、4-クロルフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基)である。
R⁴,R⁴はともに、水素原子、メチル基、またはエチル基であり、または、R⁴,R⁴は一体となって、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、またはペンタメチレン基である。
R⁶は、メチル基、エチル基、t-ブチル基、イソプロピル基、アリール基(フェニル基、2-メチルフェニル基、4-メチルフェニル基、2-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、2-クロルフェニル基、4-クロルフェニル基、2-ジフェニル基、4-ジフェニル基、1-ナフチル基、または2-ナフチル基である。
X^１は、OTf、Cl、Br、I、PF₆、またはSbF₆である。
X^２は、Cl、Brである。

here,
R ¹ and R ² are different from each other, and are an alkoxycarbonyl group having 2 to 18 carbon atoms, an acyloxy group having 1 to 18 carbon atoms, an aminocarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms, an acylamino group having 1 to 18 carbon atoms, and a carbon number An aryl group having 6 to 18 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, or a hydrogen atom.
R ³ and R ³ are both an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an aryl group having 1 to 12 carbon atoms.
R ⁴ and R ⁴ are both a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkane having 3 to 6 carbon atoms.
R ⁶ is an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 18 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms.
X ¹ is OTf, Cl, Br, I, PF ₆ , or SbF ₆ .
X ² is a halogen atom.
For example,
R ¹ is R0C0 group (R is methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, phenyl group, or benzyl group),
RC0O group (R is methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, phenyl group, or benzyl group),
RHNCO group (R is phenyl group, 1-phenylethyl group, 1-naphthyl group, or 2-naphthyl group),
RCONH group (R is phenyl group, 4-methylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-diphenyl group, 1-naphthyl group, or 2-naphthyl group), or aryl group (phenyl group) 2-thienyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 2-furyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, or 4-methylphenyl group).
R ² is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, aryl group (phenyl group, 2-thienyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 2-furyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group Or 4-methylphenyl group).
R ³ and R ³ are both isopropyl group, t-butyl group, aryl group (phenyl group, 4-methylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-diphenyl group, 1-naphthyl group, Or 2-naphthyl group).
R ⁴ and R ⁴ are both a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, or R ⁴ and R ⁴ together are an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, or a pentamethylene group.
R ⁶ is a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, an isopropyl group, an aryl group (phenyl group, 2-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2- A chlorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 2-diphenyl group, a 4-diphenyl group, a 1-naphthyl group, or a 2-naphthyl group.
X ¹ is OTf, Cl, Br, I, PF ₆ , or SbF ₆ .
X ² is Cl or Br.

本発明に用いる塩基としては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルプロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルプロパンジアミン等の脂肪族３級アミン化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−エチルピロール、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−エチルイミダゾール等の芳香族三級アミン化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等の無機炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化物を挙げることができる。 Examples of the base used in the present invention include triethylamine, tripropylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, N, N, N ′, N′-tetraethylethylenediamine, N, N, N ′, N′-tetramethylpropanediamine, N, N, N ′, N′— Aliphatic tertiary amine compounds such as tetraethylpropanediamine, pyridine, N, N-dimethylbenzylamine, 4-N, N-dimethylaminopyridine, N-methylpyrrole, N-ethylpyrrole, N-methylimidazole, N-ethyl Aromatic tertiary amine compounds such as imidazole, sodium carbonate, potassium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, carbonate Examples thereof include inorganic carbonates such as lithium, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate, and hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide and calcium hydroxide.

出発原料である1,3-ジオール(３）の濃度は0.05〜2 Mの範囲内にあることが好ましい。また、1,3-ジオール(３）の濃度は0.1〜1 Mの範囲内にあることがさらに好ましい。 The concentration of 1,3-diol (3) as a starting material is preferably in the range of 0.05 to 2M. The concentration of 1,3-diol (3) is more preferably in the range of 0.1 to 1M.

1,3-ジオール(３）の濃度が0.05 M以上であると、単位容積当たりの生産性が高くなるという利点がある。1,3-ジオール(３）の濃度が0.1 M以上であると、この効果がより顕著になる。 When the concentration of 1,3-diol (3) is 0.05 M or more, there is an advantage that the productivity per unit volume is increased. This effect becomes more remarkable when the concentration of 1,3-diol (3) is 0.1 M or more.

1,3-ジオール(３）の濃度が2 M以下であると、反応液の均一性が高まるという利点がある。1,3-ジオール(３）の濃度が1 M以下であると、この効果がより顕著になる。 When the concentration of 1,3-diol (3) is 2 M or less, there is an advantage that the uniformity of the reaction solution is increased. This effect becomes more remarkable when the concentration of 1,3-diol (3) is 1 M or less.

カルボン酸ハライド化合物の濃度は0.05〜2 Mの範囲内にあることが好ましい。また、カルボン酸ハライド化合物の濃度は0.1〜1 Mの範囲内にあることがさらに好ましい。 The concentration of the carboxylic acid halide compound is preferably in the range of 0.05 to 2M. The concentration of the carboxylic acid halide compound is more preferably in the range of 0.1 to 1M.

カルボン酸ハライド化合物の濃度が0.05 M以上であると、単位容積当たりの生産性が高くなるという利点がある。カルボン酸ハライド化合物の濃度が0.1 M以上であると、この効果がより顕著になる。 When the concentration of the carboxylic acid halide compound is 0.05 M or more, there is an advantage that the productivity per unit volume is increased. This effect becomes more remarkable when the concentration of the carboxylic acid halide compound is 0.1 M or more.

カルボン酸ハライド化合物の濃度が2 M以下であると、反応液の均一性が高まるという利点がある。カルボン酸ハライド化合物の濃度が1 M以下であると、この効果がより顕著になる。 When the concentration of the carboxylic acid halide compound is 2 M or less, there is an advantage that the uniformity of the reaction solution is increased. This effect becomes more remarkable when the concentration of the carboxylic acid halide compound is 1 M or less.

塩基の濃度は0.05〜2 Mの範囲内にあることが好ましい。また、塩基の濃度は0.1〜1 Mの範囲内にあることがさらに好ましい。 The concentration of the base is preferably in the range of 0.05 to 2M. The base concentration is more preferably in the range of 0.1 to 1M.

塩基の濃度が0.05 M以上であると、単位容積当たりの生産性が高くなるという利点がある。塩基の濃度が0.1 M以上であると、この効果がより顕著になる。 When the concentration of the base is 0.05 M or more, there is an advantage that the productivity per unit volume is increased. This effect becomes more remarkable when the concentration of the base is 0.1 M or more.

塩基の濃度が2 M以下であると、反応液の撹拌効率が高まるという利点がある。塩基の濃度が1 M以下であると、この効果がより顕著になる。 When the concentration of the base is 2 M or less, there is an advantage that the stirring efficiency of the reaction solution is increased. This effect becomes more prominent when the concentration of the base is 1 M or less.

光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度は0.0001〜0.1 Mの範囲内にあることが好ましい。また、光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒の濃度は0.0005〜0.05 Mの範囲内にあることがさらに好ましい。 The concentration of the optically active bisoxazoline-copper complex catalyst is preferably in the range of 0.0001 to 0.1 M. The concentration of the optically active bisoxazoline-copper complex catalyst is more preferably in the range of 0.0005 to 0.05 M.

以上のことから、本発明を実施するための最良の形態によれば、本発明が反応式（化１２）よりなる方法であるので、光学活性の1,3-ジオール誘導体を合成することができる。その結果、1,3-ジオール誘導体の新規な製造方法を提供することができる。 From the above, according to the best mode for carrying out the present invention, since the present invention is a method comprising the reaction formula (Formula 12), an optically active 1,3-diol derivative can be synthesized. . As a result, a novel method for producing a 1,3-diol derivative can be provided.

なお、本発明は上述の発明を実施するための最良の形態に限らず本発明の要旨を逸脱することなくその他種々の構成を採り得ることはもちろんである。 The present invention is not limited to the best mode for carrying out the above-described invention, and various other configurations can be adopted without departing from the gist of the present invention.

つぎに、本発明にかかる第１の実施例について具体的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではないことはもちろんである。
ここでは、不斉カルバモイル化法による、1,3-ジオール誘導体の製造方法にかかる実施例を説明する。 Next, the first embodiment according to the present invention will be described in detail. However, it goes without saying that the present invention is not limited to these examples.
Here, examples relating to a method for producing a 1,3-diol derivative by an asymmetric carbamoylation method will be described.

実施例１
Ethyl (-)-2-hydroxymethyl-2-(phenylcarbamoyloxy)methylbutyrate（１９）の合成 Example 1
Synthesis of Ethyl (-)-2-hydroxymethyl-2- (phenylcarbamoyloxy) methylbutyrate (19)

Trifluoromethanesulfonic acid copper(II) salt Cu(CF₃SO₃)₂0.0181g(Mw 361.69, 0.05mmol)と（S）-(-)-2,2’-Isopropylidenebis(4-phenyl-2-oxazoline) 0.0167g(Mw334.42, 0.05mmol)を少量のCH₂Cl₂中 (4 mL)で混合し、Copper saltが溶けた後(30 min以内) , CH₂Cl₂を減圧留去すると青緑色の固体が残った。このフラスコ内にEthyl 2,2-bis (hydroxymethyl)butyrate 0.088g(Mw 176.21, 0.5mmol)を加えてTetrahydrofuran 2mlに溶解し、その溶液を氷水中で冷却した。約10分冷却した後Phenyl isocyanate 0.054ml(Mw 119.12, d=1.10, 0.5mmol)を加えて撹拌した。一時間攪拌後、反応液に水(10 mL)を加え、Ethyl acetate(10 mL)で三回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒n-Hexane : Ethyl acetate = 4 : 1)で精製してEthyl (-)-2-hydroxymethyl-2- (phenylcarbamoyloxy)methylbutyrate（１９）0.129g(Mw = 295.33, 88%)を得た。光学純度はHPLCにより決定した。 Trifluoromethanesulfonic acid copper (II) salt Cu (CF ₃ SO ₃ ) ₂ 0.0181 g (Mw 361.69, 0.05 mmol) and (S)-(-)-2,2'-Isopropylidenebis (4-phenyl-2-oxazoline) 0.0167 g (Mw334.42, 0.05 mmol) was mixed in a small amount of CH ₂ Cl ₂ (4 mL), and after the Copper salt had dissolved (within 30 min), CH ₂ Cl ₂ was distilled off under reduced pressure to give a blue-green solid. The remaining. Ethyl 2,2-bis (hydroxymethyl) butyrate 0.088 g (Mw 176.21, 0.5 mmol) was added to the flask and dissolved in 2 ml of Tetrahydrofuran, and the solution was cooled in ice water. After cooling for about 10 minutes, 0.054 ml of phenyl isocyanate (Mw 119.12, d = 1.10, 0.5 mmol) was added and stirred. After stirring for 1 hour, water (10 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted three times with Ethyl acetate (10 mL). The organic layer was collected, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent n-Hexane: Ethyl acetate = 4: 1) to give Ethyl (-)-2-hydroxymethyl-2- (phenylcarbamoyloxy) methylbutyrate (19) 0.129 g (Mw = 295.33, 88 %). Optical purity was determined by HPLC.

生成物の分析結果は以下のとおりである。
Colorless oil. IR νmax; 3341, 2975, 1736, 1603, 1545, 1447, 1318, 1235, 1144, 1068, 862, 756, 693cm^-1. ¹HNMR(300MHz, CDCl₃)δ; 0.91(t, J=7.5Hz, 3H), 1.28 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.56-1.72(m, 2H), 2.94 (t, J=6.9Hz, 1H), 3.68(dd, J=6.9, 12.0Hz, 1H), 3.79(dd, J=6.9, 12.0Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.40(d, J=11.4Hz, 1H), 4.49 (d, J=11.7Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 7.09(t, J=6.6Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 4H). 88%yield HPLC: chiralpack AD column(4.6mmφ, 25cm), n-Hexane : Isopropanol = 10 : 1, wavelength: 220nm, flow rate: 1.0ml/min. retention time: 16.4min([-], enriched), 18.2min([+]), 55%ee. [α]^23.8 _D -6.71 (c 0.50, CHCl₃). The analysis results of the product are as follows.
. Colorless oil IR νmax;. 3341 , 2975, 1736, 1603, 1545, 1447, 1318, 1235, 1144, 1068, 862, 756, 693cm -1 1 HNMR (300MHz, CDCl 3) δ; 0.91 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.28 (t, J = 6.9Hz, 3H), 1.56-1.72 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.9Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 6.9, 12.0Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 6.9, 12.0Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.40 (d, J = 11.4Hz, 1H), 4.49 (d, J = 11.7Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.09 (t, J = 6.6Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 4H) .88% yield HPLC: chiralpack AD column (4.6mmφ, 25cm), n-Hexane: Isopropanol = 10: 1, wavelength: 220nm, flow rate: 1.0ml / min. Retention time: 16.4min ([-], enriched), 18.2min ([+]), 55% ee. [Α] ^23.8 _D -6.71 (c 0.50, CHCl ₃ ).

実施例２
Isopropyl (-)-2-hydroxymethyl-2-(phenylcarbamoyloxy)methylbutyrate（２１）の合成 Example 2
Synthesis of Isopropyl (-)-2-hydroxymethyl-2- (phenylcarbamoyloxy) methylbutyrate (21)

合成方法については、Ethyl 2,2-bis(hydroxymethyl)butyrateに代えて、Iso-propyl 2,2-bis(hydroxymethyl)butyrate 0.095g(Mw 190.24, 0.5mmol)を用いた以外、実施例１と同様である。 The synthesis method was the same as in Example 1, except that 0.095 g (Mw 190.24, 0.5 mmol) of Iso-propyl 2,2-bis (hydroxymethyl) butyrate was used instead of Ethyl 2,2-bis (hydroxymethyl) butyrate. It is.

生成物の分析結果は以下のとおりである。
Colorless oil. IR νmax; 3334, 2979, 1709, 1601, 1545, 1503, 1447, 1375, 1316, 1225, 1146, 1107, 1067, 754, 693cm^-1. ¹HNMR(300MHz, CDCl₃) δ; 0.91 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.26 (m, 6H), 1.54-1.71 (m, 2H), 2.87 (t, J=7.2Hz, 1H), 3.65-3.81(m, 2H), 4.38(d, J=11.7Hz, 1H), 4.48 (d, J=11.1Hz, 1H), 5.10(sep, J=6.6Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.09(t, J=6.6Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 4H). 52% yield, 60%ee HPLC: chiralpack AD column(4.6mmφ, 25cm), n-Hexane : Isopropanol = 10 : 1, wavelength: 220nm, flow rate: 1.0ml/min. retention time: 13.0min([-], enriched), 15.7min([+]). [α]^22.3 _D-6.78(c 1.50, CHCl₃). The analysis results of the product are as follows.
. Colorless oil IR νmax;. 3334 , 2979, 1709, 1601, 1545, 1503, 1447, 1375, 1316, 1225, 1146, 1107, 1067, 754, 693cm -1 1 HNMR (300MHz, CDCl 3) δ; 0.91 ( t, J = 7.5Hz, 3H), 1.26 (m, 6H), 1.54-1.71 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.2Hz, 1H), 3.65-3.81 (m, 2H), 4.38 (d , J = 11.7Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.1Hz, 1H), 5.10 (sep, J = 6.6Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.09 (t, J = 6.6Hz, 1H ), 7.29-7.36 (m, 4H) .52% yield, 60% ee HPLC: chiralpack AD column (4.6mmφ, 25cm), n-Hexane: Isopropanol = 10: 1, wavelength: 220nm, flow rate: 1.0ml / min. retention time: 13.0min ([-], enriched), 15.7min ([+]). [α] ^22.3 _D -6.78 (c 1.50, CHCl ₃ ).

実施例３
(+)-2-Hydroxymethyl-2-(phenylcarbamoyloxy)methyl-N-phenylbutyramide（２３）の合成 Example 3
Synthesis of (+)-2-Hydroxymethyl-2- (phenylcarbamoyloxy) methyl-N-phenylbutyramide (23)

合成方法については、Ethyl 2,2-bis(hydroxymethyl)butyrateに代えて、2-Ethyl-2- phenylcarbamoyl-1,3-propanediol 0.112g(Mw 223.27, 0.5mmol)を用いた以外、実施例１と同様である。 The synthesis method was the same as in Example 1 except that instead of Ethyl 2,2-bis (hydroxymethyl) butyrate, 2-Ethyl-2-phenylcarbamoyl-1,3-propanediol 0.112 g (Mw 223.27, 0.5 mmol) was used. It is the same.

生成物の分析結果は以下のとおりである。
White solid M.p. 47-50℃. IR νmax; 3300, 3061, 2970, 1713, 1663, 1601, 1501, 1445, 1316, 1231, 1069, 899, 754, 693, 507cm^-1. ¹HNMR(300MHz, CDCl₃) δ; 0.97(t, J=7.5Hz, 3H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1,86-1.95 (m, 1H), 3.78 (d, J=8.7Hz, 2H), 3.79-3.95 (m, 1H), 4.19(d, J=11.7Hz, 1H), 4.74 (d, J=11.7Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 7.11(t, J=7.2Hz, 2H), 7.27-7.35(m, 6H), 7.55(d, J=8.1Hz, 2H), 9.13(s, 1H). 75% yield, 61%ee HPLC: chiralcel OJ column(4.6mmφ, 25cm), n-Hexane : Isopropanol = 10 : 1, wavelength: 254nm, flow rate: 1.0ml/min. retention time: 21.1min([+], enriched), 15.7min([-]).[α]^22.0 _D 33.68(c 1.00, CHCl₃). Calcd for C₁₉H₂₂N₂O₄: C, 66.65; H, 6.48; N, 8.18, Found: C, 66.47; H, 6.56; N, 8.08. The analysis results of the product are as follows.
White solid Mp 47-50 ℃ IR νmax; .. 3300, 3061, 2970, 1713, 1663, 1601, 1501, 1445, 1316, 1231, 1069, 899, 754, 693, 507cm -1 1 HNMR (300MHz, CDCl 3 ) δ; 0.97 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1,86-1.95 (m, 1H), 3.78 (d, J = 8.7Hz, 2H), 3.79-3.95 (m, 1H), 4.19 (d, J = 11.7Hz, 1H), 4.74 (d, J = 11.7Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.27 -7.35 (m, 6H), 7.55 (d, J = 8.1Hz, 2H), 9.13 (s, 1H) .75% yield, 61% ee HPLC: chiralcel OJ column (4.6mmφ, 25cm), n-Hexane: Isopropanol = 10: 1, wavelength: 254nm, flow rate: 1.0ml / min. Retention time: 21.1min ([+], enriched), 15.7min ([-]). [Α] ^22.0 _D 33.68 (c 1.00, CHCl ₃ ) .Calcd for C ₁₉ H ₂₂ N ₂ O ₄ : C, 66.65; H, 6.48; N, 8.18, Found: C, 66.47; H, 6.56; N, 8.08.

実施例４
(+)-2-Hydroxymethyl-2-(phenylcarbamoyloxy)methyl-N-(1R-phenylethyl)butyramide（２５）の合成 Example 4
Synthesis of (+)-2-Hydroxymethyl-2- (phenylcarbamoyloxy) methyl-N- (1R-phenylethyl) butyramide (25)

合成方法については、Ethyl 2,2-bis(hydroxymethyl)butyrateに代えて、2-Ethyl-2- (1R-phenylethyl)carbamoyl-1,3-propanediol 0.126g(Mw 251.32, 0.5mmol)を用いた以外、実施例１と同様である。 For the synthesis method, instead of Ethyl 2,2-bis (hydroxymethyl) butyrate, 2-Ethyl-2- (1R-phenylethyl) carbamoyl-1,3-propanediol 0.126g (Mw 251.32, 0.5mmol) was used. The same as in the first embodiment.

生成物の分析結果は以下のとおりである。
Colorless oil. IR νmax; 3330, 3063, 2973, 2882, 1713, 1640, 1601, 1541, 1450, 1377, 1316, 1225, 1117, 1067, 901, 756, 698, 509cm^-1. ¹HNMR(300MHz, CDCl₃) δ; 0.90(t, J=7.5Hz, 3H), 1.46 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.74-1.81 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.68-3.87(m, 2H), 4.15 (d, J=11.4Hz, 1H), 4.57(d, J=11.7Hz, 1H), 5.14(t, J=7.2Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 7.10-7.13(m, 2H), 7.25-7.34(m, 9H). 91%yield, 81%ee, HPLC: chiralpack AD column(4.6mmφ, 25cm), n-Hexane : Isopropanol = 10 : 1, wavelength: 254nm, flow rate: 0.3ml/min. retention time: 39.4min([+], enriched), 42.5min([-]).[α]^25.1 _D33.32 (c 0.52, CHCl₃). The analysis results of the product are as follows.
. Colorless oil IR νmax;. 3330 , 3063, 2973, 2882, 1713, 1640, 1601, 1541, 1450, 1377, 1316, 1225, 1117, 1067, 901, 756, 698, 509cm -1 1 HNMR (300MHz, CDCl ₃ ) δ; 0.90 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.74-1.81 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.68-3.87 (m, 2H), 4.15 (d, J = 11.4Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.7Hz, 1H), 5.14 (t, J = 7.2Hz, 1H), 6.76 ( s, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 9H) .91% yield, 81% ee, HPLC: chiralpack AD column (4.6mmφ, 25cm), n-Hexane: Isopropanol = 10 : 1, wavelength: 254nm, flow rate: 0.3ml / min. Retention time: 39.4min ([+], enriched), 42.5min ([-]). [Α] ^25.1 _D 33.32 (c 0.52, CHCl ₃ ).

実施例５
(+)-2-Benzoylamino-3-hydroxy-2-methyl-1-phenylcarbamoyloxypropane（２７）の合成 Example 5
Synthesis of (+)-2-Benzoylamino-3-hydroxy-2-methyl-1-phenylcarbamoyloxypropane (27)

合成方法については、Ethyl 2,2-bis(hydroxymethyl)butyrateに代えて、2-Benzoylamino -2-methyl-1,3-propanediol 0.105g(Mw 209.24, 0.5mmol)を用いた以外、実施例１と同様である。 The synthesis method was the same as in Example 1 except that instead of Ethyl 2,2-bis (hydroxymethyl) butyrate, 2-Benzoylamino-2-methyl-1,3-propanediol 0.105 g (Mw 209.24, 0.5 mmol) was used. It is the same.

生成物の分析結果は以下のとおりである。
White solid. m.p. 128-131℃. IR νmax; 3300, 3140, 2979, 1717, 1647, 1603, 1549, 1447, 1318, 1235, 1069, 911, 756, 731, 693, 648, 507cm^-1. ¹HNMR(300MHz, CDCl₃) δ; 1.50(s, 1H), 3.67-3.73(m, 1H), 3.86(d, J=12.6Hz, 1H), 4.41(d, J=11.4Hz, 1H), 4.53(d, J=11.7Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 7.102(t, J=7.5Hz, 1H), 7.29-7.54(m, 6H), 7.78(d, J=6.9Hz, 2H). 87%yield, 77%ee, HPLC: chiralcel OJ column(4.6mmφ, 25cm), n-Hexane : Isopropanol = 10 : 1, wavelength: 254nm, flow rate: 1.0ml/min. retention time: 26.7min, 28.4min(enriched). [α]^21.1 _D 6.84(c 1.00, MeOH). The analysis results of the product are as follows.
White solid.mp 128-131 ° C. IR νmax; 3300, 3140, 2979, 1717, 1647, 1603, 1549, 1447, 1318, 1235, 1069, 911, 756, 731, 693, 648, 507cm ^-1 . ¹ HNMR (300MHz, CDCl ₃ ) δ; 1.50 (s, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.86 (d, J = 12.6Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.4Hz, 1H), 4.53 ( d, J = 11.7Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.102 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.29-7.54 (m, 6H), 7.78 (d, J = 6.9Hz, 2H). 87% yield, 77% ee, HPLC: chiralcel OJ column (4.6mmφ, 25cm), n-Hexane: Isopropanol = 10: 1, wavelength: 254nm, flow rate: 1.0ml / min.retention time: 26.7min, 28.4min (enriched). [α] ^21.1 _D 6.84 (c 1.00, MeOH).

以上のことから、本実施例１〜５よれば、55〜81%eeの光学活性1,3-ジオール誘導体を合成することができる。このように、光学活性1,3-ジオール誘導体を合成することができるのは、光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒と1,3-ジオールが反応液中で新たな光学活性な錯体を形成し、この錯体中の２つの水酸基へのイソシアネートの近づきやすさに差が生じ、イソシアネートが一方の水酸基のみとエナンチオ選択的に反応するためであると考えられる。 From the above, according to Examples 1-5, 55-81% ee optically active 1,3-diol derivatives can be synthesized. Thus, an optically active 1,3-diol derivative can be synthesized because an optically active bisoxazoline-copper complex catalyst and 1,3-diol form a new optically active complex in the reaction solution, It is considered that the difference in the accessibility of the isocyanate to the two hydroxyl groups in this complex occurs, and the isocyanate reacts enantioselectively with only one hydroxyl group.

つぎに、本発明にかかる第２の実施例について具体的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではないことはもちろんである。
ここでは、不斉エステル化法による、1,3-ジオール誘導体の製造方法にかかる実施例を説明する。 Next, a second embodiment according to the present invention will be specifically described. However, it goes without saying that the present invention is not limited to these examples.
Here, the Example concerning the manufacturing method of a 1, 3- diol derivative by asymmetric esterification method is demonstrated.

実施例６
(+)-2-Benzoyloxymethyl-2-hydroxymethyl-N-phenylbutyramide（２９）の合成 Example 6
Synthesis of (+)-2-Benzoyloxymethyl-2-hydroxymethyl-N-phenylbutyramide (29)

初めにTrifluoromethanesulfonic acid copper(II) salt Cu(CF₃SO₃)₂0.0181g(Mw 361.69, 0.05mmol)と（S）-(-)-2,2’-Isopropylidenebis(4-phenyl-2-oxazoline) 0.0167g(Mw334.42, 0.05mmol)を少量のCH₂Cl₂中(4 mL)で混合し、Copper saltが溶けた後(30 min以内) , CH₂Cl₂を減圧留去すると青緑色の固体が残った。このフラスコ内に2,2-Bis-hydroxymethyl-N- phenylbutyramide 0.112g(Mw 223.27, 0.5mmol)、Diisopropylethyl amine 0.131ml(Mw 129.25, d=0.742, 0.75mmol)を加えてTetrahydrofuran 2mlに溶解させた後Benzoyl chloride 0.058ml(Mw 140.57, d=1.211, 0.5mmol)を加えて一時間撹拌した。反応液に水(10 mL)を加え、Ethyl acetate(10 mL)で三回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒n-Hexane : Ethyl acetate = 5 : 1)で精製して(+)-2-Benzoyloxymethyl-2- hydroxymethyl-N-phenylbutyramide（２９）0.077g(Mw = 327.37, 47%)を得た。光学純度はHPLCにより決定した。 First, Trifluoromethanesulfonic acid copper (II) salt Cu (CF ₃ SO ₃ ) ₂ 0.0181 g (Mw 361.69, 0.05 mmol) and (S)-(-)-2,2'-Isopropylidenebis (4-phenyl-2-oxazoline) After 0.0167 g (Mw334.42, 0.05 mmol) was mixed in a small amount of CH ₂ Cl ₂ (4 mL) and the Copper salt dissolved (within 30 min), CH ₂ Cl ₂ was distilled off under reduced pressure to give a blue-green A solid remained. 2,2-Bis-hydroxymethyl-N-phenylbutyramide 0.112g (Mw 223.27, 0.5mmol) and Diisopropylethyl amine 0.131ml (Mw 129.25, d = 0.742, 0.75mmol) were added to this flask and dissolved in 2ml of Tetrahydrofuran. Benzoyl chloride 0.058ml (Mw 140.57, d = 1.211, 0.5mmol) was added and stirred for 1 hour. Water (10 mL) was added to the reaction solution, and extracted three times with Ethyl acetate (10 mL). The organic layer was collected, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent n-Hexane: Ethyl acetate = 5: 1) to obtain (+)-2-Benzoyloxymethyl-2-hydroxymethyl-N-phenylbutyramide (29) 0.077 g (Mw = 327.37, 47 %). Optical purity was determined by HPLC.

生成物の分析結果は以下のとおりである。
White solid. M.p. 85-95℃ IR νmax; 3311, 3063, 2971, 2882, 1722, 1655, 1601, 1541, 1501, 1447, 1316, 1279, 1177, 1115, 1071, 1028, 970, 911, 756, 712, 693, 509cm^-1. ¹HNMR(300MHz, CDCl₃) δ; 1.00(t, J=7.5Hz, 3H), 1.71-1.83(m, 1H), 1.93-2.05(m, 1H), 3.392(s, 1H), 3.79(d, J=12.0Hz, 1H), 4.00(d, J=12.0Hz, 1H), 4.39(d, J=12Hz, 1H), 4.88(d, J=11.7Hz, 1H), 7.11(t, J=7.5Hz, 1H), 7.33(t, J=7.8Hz, 2H), 7.47(t, J=7.5Hz, 2H), 7.53-7.63(m, 2H), 8.05(t, J=7.2Hz, 2H), 9.00(s, 1H). 47%yield, 23%ee, HPLC: chiralcel OD column(4.6mmφ, 25cm), n-Hexane : Isopropanol = 30 : 1, wavelength: 254nm, flow rate: 1.0ml/min. retention time: 58.6min([+], enriched), 64.8min([-]).[α]^22.0 _D3.9 (c 0.78, CHCl₃). The analysis results of the product are as follows.
White solid.Mp 85-95 ° C IR νmax; 3311, 3063, 2971, 2882, 1722, 1655, 1601, 1541, 1501, 1447, 1316, 1279, 1177, 1115, 1071, 1028, 970, 911, 756, 712 ^{^{, 693, 509cm -1 1 HNMR (}} 300MHz, CDCl 3) δ;. 1.00 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 1H), 3.392 (s , 1H), 3.79 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.00 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.7Hz, 1H) , 7.11 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.53-7.63 (m, 2H), 8.05 (t, J = 7.2Hz, 2H), 9.00 (s, 1H) .47% yield, 23% ee, HPLC: chiralcel OD column (4.6mmφ, 25cm), n-Hexane: Isopropanol = 30: 1, wavelength: 254nm, flow rate: 1.0ml / min. retention time: 58.6min ([+], enriched), 64.8min ([-]). [α] ^22.0 _D 3.9 (c 0.78, CHCl ₃ ).

実施例７
(+)-2-Benzoylamino-1-benzoyloxy-3-hydroxy-2-methylpropane（３１）の合成 Example 7
Synthesis of (+)-2-Benzoylamino-1-benzoyloxy-3-hydroxy-2-methylpropane (31)

合成方法については、2,2-Bis(hydroxymethyl)-N-phenylbutyramideに代えて、2- benzoylamino-2-methyl-1,3-propanediol 0.105g(Mw 209.24, 0.5mmol)を用いた以外、実施例６と同様である。 The synthesis method was carried out in the same manner as in Example except that 2-benzoylamino-2-methyl-1,3-propanediol 0.105 g (Mw 209.24, 0.5 mmol) was used instead of 2,2-Bis (hydroxymethyl) -N-phenylbutyramide. The same as 6.

生成物の分析結果は以下のとおりである。
White solid. m.p. 102-105℃. IR νmax; 3381, 3065, 2942, 2882, 1725, 1649, 1603, 1580, 1541, 1489, 1453, 1370, 1316, 1283, 1177, 1117, 1071, 1028, 990, 911, 880, 804, 716cm^-1. ¹HNMR(300MHz, CDCl₃) δ; 1.54(s, 3H), 3.75-3.82(m, 1H), 3.88(dd, J=5.1, 11.7Hz, 1H), 4.403(s, 1H), 4.61(d, J=11.1Hz, 1H), 4.68(d, J=11.7Hz, 1H),6.79(s, 1H), 7.41-7.55(m, 5H), 7.61(t, J=7.5Hz, 1H), 7.77(d, J=6.6Hz, 2H), 8.06(d, J=7.2Hz, 2H). 68%yield, 43%ee, HPLC: chiralcel OJ column(4.6mmφ, 25cm), n-Hexane : Isopropanol = 10 : 1, wavelength: 254nm, flow rate: 1.0ml/min. retention time: 18.7min([-],), 64.8min([+], enriched). [α]^23.1 _D17.29(c 0.70, CHCl₃). The analysis results of the product are as follows.
White solid.mp 102-105 ° C. IR νmax; 3381, 3065, 2942, 2882, 1725, 1649, 1603, 1580, 1541, 1489, 1453, 1370, 1316, 1283, 1177, 1117, 1071, 1028, 990, . 911, 880, 804, 716cm -1 1 HNMR (300MHz, CDCl 3) δ; 1.54 (s, 3H), 3.75-3.82 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 5.1, 11.7Hz, 1H), 4.403 (s, 1H), 4.61 (d, J = 11.1Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.7Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.41-7.55 (m, 5H), 7.61 (t , J = 7.5Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.6Hz, 2H), 8.06 (d, J = 7.2Hz, 2H) .68% yield, 43% ee, HPLC: chiralcel OJ column (4.6mmφ, 25cm), n-Hexane: Isopropanol = 10: 1, wavelength: 254nm, flow rate: 1.0ml / min. Retention time: 18.7min ([-],), 64.8min ([+], enriched). [Α] ^23.1 _D 17.29 (c 0.70, CHCl ₃ ).

以上のことから、本実施例６，７よれば、23〜43%eeの光学活性1,3-ジオール誘導体を合成することができる。このように、光学活性1,3-ジオール誘導体を合成することができるのは、光学活性ビスオキサゾリン−銅錯体触媒と1,3-ジオールが反応液中で新たな光学活性な錯体を形成し、この錯体中の２つの水酸基へのカルボン酸ハライド化合物の近づきやすさに差が生じ、カルボン酸ハライド化合物が一方の水酸基のみとエナンチオ選択的に反応するためであると考えられる。 From the above, according to Examples 6 and 7, an optically active 1,3-diol derivative having 23 to 43% ee can be synthesized. Thus, an optically active 1,3-diol derivative can be synthesized because an optically active bisoxazoline-copper complex catalyst and 1,3-diol form a new optically active complex in the reaction solution, It is considered that a difference occurs in the accessibility of the carboxylic acid halide compound to the two hydroxyl groups in the complex, and the carboxylic acid halide compound reacts enantioselectively with only one of the hydroxyl groups.

つぎに、不斉エステル化法と不斉カルバモイル化法を比較する。実施例６（不斉エステル化法）と実施例３（不斉カルバモイル化法）を比較すると、実施例６が23%eeであるのに対して実施例３は61%eeであり、不斉エステル化法よりも不斉カルバモイル化法の方が光学活性の高い1,3-ジオール誘導体を合成することができる。また、実施例７（不斉エステル化法）と実施例５（不斉カルバモイル化法）を比較すると、実施例７が43%eeであるのに対して実施例５は77%eeであり、不斉エステル化法よりも不斉カルバモイル化法の方が光学活性の高い1,3-ジオール誘導体を合成することができる。このように、不斉エステル化法よりも不斉カルバモイル化法の方が光学活性の高い1,3-ジオール誘導体を合成することができるのは、不斉エステル化された生成物は不斉エステル化の反応条件で一部エステル基の転位が生じ部分的にラセミ化し光学純度が低下するが、不斉カルバモイル化された生成物は不斉カルバモイル化の反応条件でカルバモイル基の転位が全く起こらないことが、理由のひとつであると考えられる。 Next, the asymmetric esterification method and the asymmetric carbamoylation method are compared. When Example 6 (asymmetric esterification method) and Example 3 (asymmetric carbamoylation method) are compared, Example 6 is 23% ee, whereas Example 3 is 61% ee. It is possible to synthesize 1,3-diol derivatives with higher optical activity in the asymmetric carbamoylation method than in the esterification method. Further, when Example 7 (asymmetric esterification method) and Example 5 (asymmetric carbamoylation method) were compared, Example 7 was 43% ee, whereas Example 5 was 77% ee, 1,3-diol derivatives with higher optical activity can be synthesized by the asymmetric carbamoylation method than the asymmetric esterification method. Thus, 1,3-diol derivatives with higher optical activity can be synthesized by the asymmetric carbamoylation method than the asymmetric esterification method. The ester group undergoes rearrangement under the reaction conditions of the reaction and partially racemates, resulting in a decrease in optical purity. This is considered to be one of the reasons.

Claims

A method for producing a 1,3-diol derivative having the following formula (Formula 1):

here,
R ¹ and R ² are different from each other, and are an alkoxycarbonyl group having 2 to 18 carbon atoms, an acyloxy group having 1 to 18 carbon atoms, an aminocarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms, an acylamino group having 1 to 18 carbon atoms, and a carbon number An aryl group having 6 to 18 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, or a hydrogen atom.
R ³ and R ³ are both an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an aryl group having 1 to 12 carbon atoms.
R ⁴ and R ⁴ are both a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkane having 3 to 6 carbon atoms.
R ⁵ is an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 18 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms.
X ¹ is OTf, Cl, Br, I, PF ₆ , or SbF ₆ .

The method for producing a 1,3-diol derivative according to claim 1, which comprises the following formula (Formula 2).

here,
R ¹ is R0C0 group (R is methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, phenyl group, or benzyl group),
RC0O group (R is methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, phenyl group, or benzyl group),
RHNCO group (R is phenyl group, 1-phenylethyl group, 1-naphthyl group, or 2-naphthyl group),
RCONH group (R is phenyl group, 4-methylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-diphenyl group, 1-naphthyl group, or 2-naphthyl group), or aryl group (phenyl group) 2-thienyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 2-furyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, or 4-methylphenyl group).
R ² is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, aryl group (phenyl group, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 2-furyl group, 3 -Methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, or 4-methylphenyl group).
R ³ and R ³ are both methyl group, isopropyl group, t-butyl group, aryl group (phenyl group, 4-methylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-diphenyl group, 1- A naphthyl group or a 2-naphthyl group).
R ⁴ and R ⁴ are both a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, or R ⁴ and R ⁴ together are an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, or a pentamethylene group.
R ⁵ represents an ethyl group, a t-butyl group, an aryl group (phenyl group, 2-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2-chlorophenyl group, 4- A chlorophenyl group, a 2-diphenyl group, a 4-diphenyl group, a 1-naphthyl group, or a 2-naphthyl group;
X ¹ is OTf, Cl, Br, I, PF ₆ , or SbF ₆ .

R ³ and R ³ are both phenyl groups,
R ⁴ and R ⁴ are both methyl groups;
The method for producing a 1,3-diol derivative according to claim 2, wherein X ¹ is OTf.

R ¹ is an R0C0 group (R is an ethyl group or an isopropyl group), an RHNCO group (R is a phenyl group or a 1-phenylethyl group), or an RCONH group (R is a phenyl group);
The method for producing a 1,3-diol derivative according to claim ² , wherein R ² is a methyl group or an ethyl group.

The method for producing a 1,3-diol derivative according to claim 2, wherein R ⁵ is a phenyl group.

The method for producing a 1,3-diol derivative according to claim 2, wherein the reaction temperature is in the range of -30 to 60 ° C.

The method for producing a 1,3-diol derivative according to claim 2, wherein the concentration of 1,3-diol (1) as a starting material is in the range of 0.05 to 2M.

A method for producing a 1,3-diol derivative comprising the following formula (Formula 3):

here,
R ^{1 and} R ² are different from each other and are an alkoxycarbonyl group having 2 to 18 carbon atoms, an acyloxy group having 1 to 18 carbon atoms, an aminocarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms, an acylamino group having 1 to 18 carbon atoms, and a carbon number An aryl group having 6 to 18 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, or a hydrogen atom.
R ³ and R ³ are both an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an aryl group having 1 to 12 carbon atoms.
R ⁴ and R ⁴ are both a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or R ⁴ and R ⁴ together form a cyclic alkane having 3 to 6 carbon atoms.
R ⁶ is an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 18 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms.
X ¹ is OTf, Cl, Br, I, PF ₆ , or SbF ₆ .
X ² is a halogen atom.

The method for producing a 1,3-diol derivative according to claim 8, which comprises the following formula (Formula 4).

here,
R ¹ is R0C0 group (R is methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, phenyl group, or benzyl group),
RC0O group (R is methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group, phenyl group, or benzyl group),
RHNCO group (R is phenyl group, 1-phenylethyl group, 1-naphthyl group, or 2-naphthyl group),
RCONH group (R is phenyl group, 4-methylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-diphenyl group, 1-naphthyl group, or 2-naphthyl group), or aryl group (phenyl group) 2-thienyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 2-furyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, or 4-methylphenyl group).
R ² is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, aryl group (phenyl group, 2-thienyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, 2-furyl group, 3-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group Or 4-methylphenyl group).
R ³ and R ³ are both isopropyl group, t-butyl group, aryl group (phenyl group, 4-methylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-diphenyl group, 1-naphthyl group, Or 2-naphthyl group).
R ⁴ and R ⁴ are both a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, or R ⁴ and R ⁴ together are an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, or a pentamethylene group.
R ⁶ is a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, an isopropyl group, an aryl group (phenyl group, 2-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2- A chlorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 2-diphenyl group, a 4-diphenyl group, a 1-naphthyl group, or a 2-naphthyl group.
X ¹ is OTf, Cl, Br, I, PF ₆ , or SbF ₆ .
X ² is Cl or Br.

R ³ and R ³ are both phenyl groups,
R ⁴ and R ⁴ are both methyl groups;
The method for producing a 1,3-diol derivative according to claim 9, wherein X ¹ is OTf.

R ¹ is an RHNCO group (R is a phenyl group) or an RCONH group (R is a phenyl group);
The method for producing a 1,3-diol derivative according to claim 9, wherein R ² is a methyl group or an ethyl group.

The method for producing a 1,3-diol derivative according to claim 9, wherein R ⁶ is a phenyl group.

The method for producing a 1,3-diol derivative according to claim 9, wherein the reaction temperature is in the range of -30 to 60 ° C.

The method for producing a 1,3-diol derivative according to claim 9, wherein the concentration of 1,3-diol (3) as a starting material is in the range of 0.05 to 2M.