JP2006214744A - Biosensor and biosensor chip - Google Patents

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純男 保坂
Itsuhito Sone
逸人 曾根
Haruki Okano
晴樹 岡野
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Tokyo Sokki Kenkyujo Co Ltd
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a biosensor that is readily usable, without the need for readjusting, when used. <P>SOLUTION: The biosensor is constituted of a cantilever 10, an actuator 14 for making the cantilever vibrate, a strain resistance element 16 provided to the cantilever so as to detect the vibrating state of the cantilever, a positive feedback circuit 20 for controlling the actuator, on the basis of the vibrating state detected by the strain resistance element so that the cantilever resonates and a computer 26 for detecting the amount of adhesion of the substance bonded to the cantilever, on the basis of the change in the vibration state detected by the strain resistance element, in a state with the cantilever being controlled so as to be resonated. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、抗原抗体反応及び蛋白質等を高感度で測定することができるバイオセンサ及びバイオセンサチップに係り、特に、片持ち張り（カンチレバー）を用いて液体中に溶解している物質を高感度で測定することができるバイオセンサ及びこのバイオセンサに用いられるバイオセンサチップに関する。   The present invention relates to a biosensor and a biosensor chip that can measure antigen-antibody reaction and protein with high sensitivity, and in particular, a substance dissolved in a liquid using a cantilever is highly sensitive. And a biosensor chip used in the biosensor.

バイオセンサとしては、手軽で簡易型な高感度のセンサが要求されている。その１つとして、水晶発振子を使用したバイオセンサが開発されている。このバイオセンサの検出感度は、約３０ｐｇ／Ｈｚであり、バイオセンサとして使用するためには不充分な感度である。   As a biosensor, a simple, simple and highly sensitive sensor is required. As one of them, a biosensor using a crystal oscillator has been developed. The detection sensitivity of this biosensor is about 30 pg / Hz, which is insufficient sensitivity for use as a biosensor.

一方、原子間力電子顕微鏡で用いられているカンチレバーは、共振点を持ち、外部から受ける力により共振点がシフトすることを利用して微小な力であるｐＮ（ピコニュートン）単位の力を計測できるセンサとして利用されている。さらに、最近、このセンサは、カンチレバーに付着する物質によりカンチレバーの重量が変化し、共振点が変化することが分かっており、この共振点の変化を利用してバイオセンサへ応用することが検討されている。   On the other hand, a cantilever used in an atomic force electron microscope has a resonance point and measures the force in units of pN (piconewton), which is a minute force, utilizing the fact that the resonance point shifts due to external force. It is used as a possible sensor. Furthermore, recently, it has been found that the weight of the cantilever changes due to the substance adhering to the cantilever and the resonance point changes, and it is considered to apply this sensor to a biosensor using the change of the resonance point. ing.

カンチレバーをバイオセンサとして利用した論文としては、ラング等が発表したセンサ（非特許文献１）が知られている。   As a paper using a cantilever as a biosensor, a sensor (Non-Patent Document 1) published by Lang et al. Is known.

このセンサは、図９に示すように、光てこを利用して小さなカンチレバー１の共振周波数の変化を検出し、物理量、化学量、温度、または応力等を検出するセンサである。このセンサには、半導体レーザ２から照射されたレーザ光をレンズを利用してカンチレバー１の背面に集光し、カンチレバーで反射されたレーザ光をホトダイオード等で構成された位置検出器３に入射させる光学系が必要になる。なお、図９において、４はカンチレバーを振動させるアクチュエータ、５は検出回路、６はアクチュエータの駆動回路、７は検出回路出力に基づいて物理量等を演算するコンピュータで構成された演算回路である。
”人工ノーズ”（アナリティカ ケミカ アクタ Ａｎａｌｙｔｉｃａ Ｃｈａｍｉｃａ Ａｃｔａ 第３９３巻（１９９９年）５９頁） As shown in FIG. 9, this sensor is a sensor that detects a physical quantity, a chemical quantity, temperature, stress, or the like by detecting a change in the resonance frequency of a small cantilever 1 using an optical lever. In this sensor, the laser light emitted from the semiconductor laser 2 is condensed on the back surface of the cantilever 1 using a lens, and the laser light reflected by the cantilever is made incident on a position detector 3 composed of a photodiode or the like. An optical system is required. In FIG. 9, 4 is an actuator that vibrates the cantilever, 5 is a detection circuit, 6 is a drive circuit for the actuator, and 7 is an arithmetic circuit constituted by a computer that calculates physical quantities and the like based on the output of the detection circuit.
"Artificial Nose" (Analytica Chemica Acta Analyca Chemical Acta 393 (1999) p. 59)

しかしながら、従来のバイオセンサでは、半導体レーザを含む光学系が必要になるため、空気中で光学系の光軸調整を行なった後空気中と屈折率が異なる液中等に浸漬して使用する場合等には、光路長が変化することから再度光軸調整をする必要があり、簡易に使用することができない、という問題がある。   However, since conventional biosensors require an optical system including a semiconductor laser, the optical axis of the optical system is adjusted in the air and then immersed in a liquid having a refractive index different from that in the air. However, since the optical path length changes, it is necessary to adjust the optical axis again, and there is a problem that it cannot be used easily.

本発明は、上記問題を解決するためになされたもので、使用する際に再調整することなく簡便に使用することができるバイオセンサ及びこのバイオセンサに使用可能なバイオセンサチップを提供することを目的とする。   The present invention has been made to solve the above problems, and provides a biosensor that can be used easily without reconditioning when used, and a biosensor chip that can be used for this biosensor. Objective.

上記目的を達成するために本発明のバイオセンサは、カンチレバーと、前記カンチレバーを振動させるアクチュエータと、前記カンチレバーの振動状態を検出するように前記カンチレバーに設けられたセンサと、前記センサで検出された振動状態に基づいて、前記カンチレバーが共振するように前記アクチュエータを制御する制御手段と、前記カンチレバーが共振するように制御されている状態で、前記センサで検出された振動状態の変化に基づいて、前記カンチレバーに付着した物質の付着量を検出する検出手段と、を含んで構成されている。   In order to achieve the above object, a biosensor of the present invention includes a cantilever, an actuator that vibrates the cantilever, a sensor that is provided on the cantilever so as to detect a vibration state of the cantilever, and is detected by the sensor. Based on the vibration state, the control means for controlling the actuator so that the cantilever resonates, and in the state where the cantilever is controlled to resonate, based on the change in the vibration state detected by the sensor, Detecting means for detecting the amount of the substance adhering to the cantilever.

本発明によれば、カンチレバーが共振するように制御されている状態で、カンチレバーに物質が付着するとカンチレバーの共振周波数等の振動状態が変化する。この振動状態の変化とカンチレバーに付着した物質の質量とは相関があるため、センサで検出された振動状態の変化に基づいて、カンチレバーに付着した物質の付着量を検出することができる。   According to the present invention, when a substance adheres to the cantilever while the cantilever is controlled to resonate, the vibration state such as the resonance frequency of the cantilever changes. Since there is a correlation between the change in the vibration state and the mass of the substance attached to the cantilever, the amount of the substance attached to the cantilever can be detected based on the change in the vibration state detected by the sensor.

本発明のセンサは、カンチレバーに設けられているので自己検知型であり、このためバイオセンサを使用する際に再度調整する必要がなく、簡便に使用することができる。バイオセンサのカンチレバーは、反応液等の液中で使用することができる。   Since the sensor of the present invention is provided on the cantilever, it is a self-detecting type. Therefore, when the biosensor is used, it does not need to be adjusted again and can be used easily. The cantilever of the biosensor can be used in a liquid such as a reaction liquid.

本発明のカンチレバーには、絶縁体薄膜、検出対象の物質が付着可能な薄膜、または前記絶縁体薄膜と該絶縁体薄膜に被覆された前記検出対象の物質が付着可能な薄膜との積層膜を被覆することができる。絶縁膜を被覆することにより、液中等でバイオセンサを使用する場合の電流のリークを防止することができ、検出対象の物質が付着可能な薄膜を被覆することにより目的とする物質の質量を検出することができる。   The cantilever of the present invention includes an insulator thin film, a thin film to which a substance to be detected can adhere, or a laminated film of the insulator thin film and a thin film to which the substance to be detected coated on the insulator thin film can adhere. Can be coated. By covering the insulation film, it is possible to prevent current leakage when using the biosensor in liquids, etc., and by covering the thin film to which the target substance can be attached, the mass of the target substance can be detected. can do.

本発明のアクチュエータは、圧電素子、静電容量素子、または電磁誘導素子で構成することができ、センサは、カンチレバーの振動に応じて抵抗が変化する歪み抵抗素子、カンチレバーの振動に応じて静電容量が変化する静電容量素子、またはカンチレバーの振動に応じて電圧を発生する圧電素子あるいは電磁誘導素子を含んで構成することができる。   The actuator of the present invention can be composed of a piezoelectric element, a capacitance element, or an electromagnetic induction element, and the sensor is a strain resistance element whose resistance changes according to the vibration of the cantilever, and an electrostatic according to the vibration of the cantilever. An electrostatic capacitance element whose capacitance changes, or a piezoelectric element or an electromagnetic induction element that generates a voltage in response to vibration of the cantilever can be configured.

また、本発明のバイオセンサチップは、表面が、絶縁体薄膜、検出対象の物質が付着可能な薄膜、または前記絶縁体薄膜と該絶縁体薄膜に被覆された前記検出対象の物質が付着可能な薄膜との積層膜で被覆された半導体で構成されたカンチレバーと、前記カンチレバーの振動状態を検出するように前記カンチレバーに内蔵されたセンサと構成されている。このバイオセンサチップは、半導体素子の一部に可動する機械部分を含むシステムであるＭＥＭＳ （Ｍｉｃｒｏ Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を製造し得る技術を用いて作成することができる。   In addition, the biosensor chip of the present invention can be attached to the surface of an insulator thin film, a thin film to which a substance to be detected can adhere, or the substance to be detected coated on the insulator thin film and the insulator thin film. A cantilever composed of a semiconductor covered with a laminated film with a thin film, and a sensor built in the cantilever so as to detect a vibration state of the cantilever. This biosensor chip can be manufactured by using a technology capable of manufacturing MEMS (Micro Electro Mechanical Systems), which is a system including a mechanical part that is movable in a part of a semiconductor element.

以上説明したように本発明によれば、カンチレバーにカンチレバーの振動を検知する自己検知型のセンサを設けたので、バイオセンサを使用する際に再度調整する必要がなく、簡便に使用することができる、という効果が得られる。   As described above, according to the present invention, since the self-detecting sensor for detecting the vibration of the cantilever is provided in the cantilever, there is no need to adjust again when using the biosensor, and it can be used easily. The effect of is obtained.

以下、図面を参照して本発明の実施の形態を詳細に説明する。図１に示すように、第１の実施の形態のバイオセンサチップは、台座１２に連続するように形成された薄板状のカンチレバー１０を備えている。カンチレバー１０の形状は、図９に示したように基端部を２つに分離しかつ先端部を連結してＶ字型に形成した形状でもよく、１枚の三角形状や細長状に形成してもよい。   Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the drawings. As shown in FIG. 1, the biosensor chip according to the first embodiment includes a thin plate-shaped cantilever 10 formed so as to be continuous with a base 12. The cantilever 10 may be formed in a V shape by separating the base end portion into two parts and connecting the tip ends as shown in FIG. May be.

台座１２には、台座を加振することによりカンチレバー１０を振動させる圧電素子で構成されたアクチュエータ１４が取り付けられている。アクチュエータ１４は、台座に接着または機械的に接合させて台座と一体化するように取り付けられている。また、アクチュエータを取り付ける位置は、カンチレバーをカンチレバーの厚み方向に振動されることができる位置であればよく、図示したたように台座のカンチレバーが形成されていない側、またはカンチレバーが形成されている側に取り付けられる。   An actuator 14 made of a piezoelectric element that vibrates the cantilever 10 by vibrating the pedestal is attached to the pedestal 12. The actuator 14 is attached so as to be integrated with the pedestal by being bonded or mechanically bonded to the pedestal. The position where the actuator is attached may be a position where the cantilever can be vibrated in the thickness direction of the cantilever, and the side where the cantilever is not formed or the side where the cantilever is formed as shown in the figure. Attached to.

また、カンチレバー１０の台座１２との境界部分を含む所定領域には、自己検知型のセンサである歪み抵抗素子１６が形成されている。アクチュエータによりカンチレバーを厚み方向に振動させることにより、カンチレバーの台座との境界部分に引張り及び圧縮応力が生じ、歪み抵抗素子１６の抵抗値が変化するため、この抵抗値の変化からカンチレバーの振動状態を検出することができる。   Further, a strain resistance element 16 that is a self-detecting sensor is formed in a predetermined region including a boundary portion between the cantilever 10 and the base 12. When the cantilever is vibrated in the thickness direction by the actuator, tensile and compressive stress is generated at the boundary with the cantilever pedestal, and the resistance value of the strain resistance element 16 changes. Can be detected.

カンチレバー１０は、シリコン等の半導体基板を台座に相当する部分を残存させて薄板状にエッチングすることにより、台座と一体的に形成することができる。また、歪み抵抗素子１６は、カンチレバーの台座との境界部分に半導体技術で一対の電極を形成し、ボロン等の不純物原子を電極間にイオン打ち込みすることにより歪み抵抗パターンを形成して作成することができる。歪み抵抗の抵抗値は、２ｋΩ以下が望ましい。なお、カンチレバーと台座とは、シリコン基板で形成することが好ましいが、イオン打ち込みすることなく、電極を形成して歪み抵抗素子を貼着するようにしてもよい。   The cantilever 10 can be formed integrally with the pedestal by etching a semiconductor substrate such as silicon into a thin plate while leaving a portion corresponding to the pedestal. Further, the strain resistance element 16 is formed by forming a pair of electrodes by a semiconductor technology at a boundary portion with the pedestal of the cantilever and forming a strain resistance pattern by ion implantation of impurity atoms such as boron between the electrodes. Can do. The resistance value of the strain resistance is desirably 2 kΩ or less. Note that the cantilever and the pedestal are preferably formed of a silicon substrate, but an electrode may be formed and the strain resistance element may be attached without ion implantation.

歪み抵抗素子１６の電極には、歪み抵抗素子の抵抗値の変化を検出するための検出回路１８が接続されている。検出回路１８は、歪み抵抗素子１６と共にホイートストンブリッジを構成するブリッジ回路、及びブリッジ回路に電圧を印加する電源とを備えており、歪み抵抗素子１６の抵抗変化を電圧変化として検出し、検出した信号を出力する。この検出回路１８は、アクチュエータ１４を駆動してカンチレバー１０を共振させるための正帰還回路２０、及び周波数を電圧に変換するＦ−Ｖ変換回路（ＦＭ復調回路）２２に接続されている。Ｆ−Ｖ変換回路２２には、データ処理及び表示を行なうパーソナルコンピュータ２６が接続されている。   A detection circuit 18 for detecting a change in the resistance value of the strain resistance element is connected to the electrode of the strain resistance element 16. The detection circuit 18 includes a bridge circuit that forms a Wheatstone bridge together with the strain resistance element 16, and a power source that applies a voltage to the bridge circuit, detects a resistance change of the strain resistance element 16 as a voltage change, and detects the detected signal. Is output. The detection circuit 18 is connected to a positive feedback circuit 20 for driving the actuator 14 to resonate the cantilever 10 and an FV conversion circuit (FM demodulation circuit) 22 for converting a frequency into a voltage. A personal computer 26 that performs data processing and display is connected to the FV conversion circuit 22.

次に、本実施の形態のカンチレバーに付着した物質の質量を検知するための原理について説明する。カンチレバーは、外力が加わると撓み、共振している状態で質量が変化すると共振周波数が変化する。カンチレバーを調和振動子として考えると、カンチレバーの動作は以下の（１）式の力の方程式で表すことができる。   Next, the principle for detecting the mass of the substance attached to the cantilever of this embodiment will be described. The cantilever bends when an external force is applied, and the resonance frequency changes when the mass changes in a resonating state. Considering the cantilever as a harmonic oscillator, the operation of the cantilever can be expressed by the following force equation (1).

Figure 2006214744
Figure 2006214744

なお、ｍはカンチレバーの有効質量、Ｚはカンチレバーの歪み量、ｋはカンチレバーのばね定数、ξはカンチレバーが浸漬されている液体等の粘性、Ｆはアクチュエータの加振力、ωはアクチュエータ、すなわちカンチレバーの振動数である。   Where m is the effective mass of the cantilever, Z is the amount of strain of the cantilever, k is the spring constant of the cantilever, ξ is the viscosity of the liquid in which the cantilever is immersed, F is the excitation force of the actuator, ω is the actuator, that is, the cantilever Is the frequency.

上記（１）式より、カンチレバー１０の共振周波数ω0は、カンチレバーの有効質量ｍ及びばね定数ｋを用いて以下の（２）式で表される。 From the above equation (1), the resonance frequency ω 0 of the cantilever 10 is expressed by the following equation (2) using the effective mass m of the cantilever and the spring constant k.

Figure 2006214744
Figure 2006214744

ここで、カンチレバーが周波数ω0で共振している状態で、カンチレバーの質量がΔｍ増加すると、上記（１）式は、以下の（３）式のように表される。 Here, when the cantilever resonates at the frequency ω 0 and the mass of the cantilever increases by Δm, the above equation (1) is expressed as the following equation (3).

Figure 2006214744
Figure 2006214744

これらの式を共振周波数の変化Δωで表すと、次の（４）式が得られる。   When these expressions are expressed by the change Δω of the resonance frequency, the following expression (4) is obtained.

Figure 2006214744
Figure 2006214744

したがって、上記（４）式より、カンチレバーの周波数の変化を検出することにより、カンチレバーの質量の変化、すなわちカンチレバーに付着した物質の質量を検知することができる。周波数の変化を１Ｈｚ以下の精度で計測できることから、上記（４）式ではピコグラムまたはフェムトグラムでカンチレバーの質量の変化が計測できることを意味する。例えば、ばね定数ｋを１Ｎ／ｍ、共振周波数ω0を１００ｋＨｚ、カンチレバーの有効質量ｍを１０ｎｇとすると、約１ｐｇ／Ｈｚの感度でカンチレバーに付着した物質の質量を検出することができる。 Therefore, from the above equation (4), by detecting the change in the frequency of the cantilever, the change in the mass of the cantilever, that is, the mass of the substance attached to the cantilever can be detected. Since the change in frequency can be measured with an accuracy of 1 Hz or less, the above equation (4) means that the change in the mass of the cantilever can be measured with a picogram or a femtogram. For example, when the spring constant k is 1 N / m, the resonance frequency ω 0 is 100 kHz, and the effective mass m of the cantilever is 10 ng, the mass of the substance attached to the cantilever can be detected with a sensitivity of about 1 pg / Hz.

また、上記（４）式は、下記（５）式のように記載できるので、カンチレバーの質量を小さくすること、及び共振周波数を高くすることの少なくとも一方を行なうことにより、検出感度をより高くすることができる。   In addition, since the above equation (4) can be described as the following equation (5), the detection sensitivity is further increased by reducing the mass of the cantilever and / or increasing the resonance frequency. be able to.

Figure 2006214744
Figure 2006214744

カンチレバーの質量を小さくするには、マイクロマシーンプロセスを使用することができる。   To reduce the mass of the cantilever, a micromachine process can be used.

本実施の形態によれば、カンチレバーへの付着物の質量が大きくなると共振周波数が徐々に小さくなるので、歪み抵抗素子で構成された振動検出センサで検出された共振周波数の変化からカンチレバーへ付着した付着物の質量、従って重量を検出することができる。   According to the present embodiment, since the resonance frequency gradually decreases as the mass of the deposit on the cantilever increases, it adheres to the cantilever from the change in the resonance frequency detected by the vibration detection sensor configured by the strain resistance element. The mass of the deposit, and thus the weight, can be detected.

以下、本実施の形態のバイオセンサを用いた計測方法について説明する。正帰還回路２０から加振信号がアクチュエータ１４に入力されると、台座１２が加振され、これによってカンチレバー１０がカンチレバーの厚み方向に加振される。容器２４中の反応溶液にカンチレバー１０を浸漬すると、カンチレバーに反応溶液が付着すると共に反応溶液の粘性の影響によってカンチレバーの振動数が若干減少する。しかしながら、このとき種々の振動モードが発生するので、カンチレバーは当初の共振周波数とは異なる周波数で共振する。このときのカンチレバーと台座との動きが一体ではないので、歪み抵抗素子に引張り及び圧縮応力が発生し、歪み抵抗素子の抵抗が変化するため歪み抵抗素子に一定電圧を印加していると電流がカンチレバーの振動に応じて変化する。この電流変化を検出回路のブリッジ回路で電圧変化として検出することにより、カンチレバーの周波数を検出することができ、これによりカンチレバーの振動状態を検出することができる。   Hereinafter, a measurement method using the biosensor of the present embodiment will be described. When a vibration signal is input to the actuator 14 from the positive feedback circuit 20, the pedestal 12 is vibrated, and thereby the cantilever 10 is vibrated in the thickness direction of the cantilever. When the cantilever 10 is immersed in the reaction solution in the container 24, the reaction solution adheres to the cantilever and the frequency of the cantilever slightly decreases due to the influence of the viscosity of the reaction solution. However, since various vibration modes are generated at this time, the cantilever resonates at a frequency different from the original resonance frequency. Since the movement of the cantilever and the pedestal at this time is not integral, tensile and compressive stress is generated in the strain resistance element, and the resistance of the strain resistance element changes. It changes according to the vibration of the cantilever. By detecting this current change as a voltage change by the bridge circuit of the detection circuit, the frequency of the cantilever can be detected, and thereby the vibration state of the cantilever can be detected.

検出回路１８で検出された電圧変化は、正帰還回路２０で増幅され、位相が揃えられ、アクチュエータに入力される。これによって、カンチレバーは共振周波数で振動される。また、検出回路で検出された電圧変化は、Ｆ−Ｖ変換器でアナログ信号（出力Ｖ）に変換され、コンピュータ２６に入力される。   The voltage change detected by the detection circuit 18 is amplified by the positive feedback circuit 20, the phase is aligned, and is input to the actuator. As a result, the cantilever is vibrated at the resonance frequency. The voltage change detected by the detection circuit is converted to an analog signal (output V) by the FV converter and input to the computer 26.

次に、コンピュータによる演算処理について図２を参照して説明する。ステップ１００では、Ｆ−Ｖ変換器から出力されたアナログ信号をデジタル信号に変換して取り込み、ステップ１０２において出力Ｖをコンピュータのメモリに記憶する。   Next, calculation processing by a computer will be described with reference to FIG. In step 100, the analog signal output from the F-V converter is converted into a digital signal, and in step 102, the output V is stored in the memory of the computer.

次のステップ１０４では、前回取り込んだ出力を今回取り込んだ出力とを比較し、出力の変化量ΔＶを演算し、ステップ１０６で出力Ｖが変化したか否かを判断し、変化したと判断されたときはステップ１０８において上記（４）式に基づいてカンチレバーに付着した物質の質量を演算する。これにより、カンチレバーに付着した物質の質量の時間変化を検出することができる。また、この質量の時間変化を所定時間にわたって積算することにより、所定時間内にカンチレバーに付着した物質の総量を検出することができる。このよにして検出したカンチレバーに付着した物質の質量は、コンピュータに接続されているＬＣＤ等の表示装置に表示される。この他にコンピュータでは、ノイズ除去や反応速度等を処理、演算することができる。   In the next step 104, the output acquired last time is compared with the output acquired this time, an output change ΔV is calculated, and it is determined whether or not the output V has changed in step 106, and it is determined that the output has changed. In step 108, the mass of the substance attached to the cantilever is calculated based on the above equation (4). Thereby, the time change of the mass of the substance adhering to the cantilever can be detected. Further, by integrating the time change of the mass over a predetermined time, the total amount of the substance attached to the cantilever within the predetermined time can be detected. The mass of the substance adhering to the cantilever detected in this way is displayed on a display device such as an LCD connected to the computer. In addition, the computer can process and calculate noise removal, reaction speed, and the like.

本実施の形態のバイオセンサを抗原抗体反応の検出に利用するには、最初に抗体をカンチレバーの表面に付着してカンチレバーを反応溶液に浸漬し、その後抗原を持つ測定試料を反応容器２４の反応溶液中に投入する。これにより、アレルギー等の要因を持つ体質か否かが明らかになる。また、このような場合と逆に、最初に抗体を反応容器に入れてから抗原を投入すると、人間の体内にアレルギー物質が生成しているのが分かる。   In order to use the biosensor of this embodiment for detection of an antigen-antibody reaction, the antibody is first attached to the surface of the cantilever and the cantilever is immersed in the reaction solution, and then the measurement sample having the antigen is reacted in the reaction vessel 24. Put into the solution. This makes it clear whether or not the constitution has factors such as allergies. Contrary to this case, it can be seen that allergens are produced in the human body when the antibody is first placed in the reaction container and then the antigen is introduced.

本実施の形態では、アクチュエータとして圧電素子を用いた例について説明したが、本実施の形態においては図３に示すように圧電素子１４の電極部分の各々に絶縁皮膜２８を被覆し、電気的に絶縁するようにしてもよい。この場合においても、上記と同様に、アクチュエータの一方の絶縁皮膜を台座に接着または機械的に接合させてアクチュエータを台座とを一体化させる。アクチュエータの電極が絶縁皮膜２８により被覆されているため、このカンチレバーを反応溶液に浸漬することにより直ちに計測を開始することができる。   In this embodiment, an example in which a piezoelectric element is used as an actuator has been described. In this embodiment, as shown in FIG. 3, each electrode portion of the piezoelectric element 14 is covered with an insulating film 28 to electrically It may be insulated. Also in this case, similarly to the above, one of the insulating films of the actuator is bonded or mechanically bonded to the pedestal to integrate the actuator with the pedestal. Since the electrode of the actuator is covered with the insulating film 28, measurement can be started immediately by immersing the cantilever in the reaction solution.

また、図４に示すように、カンチレバー及び台座を絶縁皮膜２８で被覆するようにしてもよい。この場合には、アクチュエータは図３に示したように絶縁皮膜により被覆してもよいし、被覆しないようにしてもよい。これにより、カンチレバーを反応溶液中に浸漬したときに、カンチレバー表面にリーク電流が流れるのを防止し、検出回路によって正確に電流を計測することができる。   Further, as shown in FIG. 4, the cantilever and the pedestal may be covered with an insulating film 28. In this case, the actuator may be covered with an insulating film as shown in FIG. 3, or may not be covered. Thereby, when the cantilever is immersed in the reaction solution, a leak current is prevented from flowing on the cantilever surface, and the current can be accurately measured by the detection circuit.

次に、本発明の第２の実施の形態について説明する。第２の実施の形態は、共振周波数の変化を検出するセンサとして第１の実施の形態の歪み抵抗素子に代えて、カンチレバーの振動に応じて静電容量が変化する静電容量素子を使用するものである。本実施の形態では、図５に示すように、カンチレバー１０と対向して平行になるように対向電極３０が台座１２に固定され、対向電極３０によりカンチレバー１０との間に静電容量素子が構成されている。そして、カンチレバー１０及び対向電極３０は、上記と同様に静電容量素子と共にホイーストンブリッジを構成するブリッジ回路を備えた検出回路１８に接続されている。これにより、カンチレバーが振動すると静電容量素子の静電容量が周期的に変化するため、検出回路のブリッジ回路によってカンチレバーの振動を検出し、振動信号を出力することができる。   Next, a second embodiment of the present invention will be described. In the second embodiment, instead of the strain resistance element of the first embodiment, a capacitance element whose capacitance changes according to the vibration of the cantilever is used as a sensor for detecting a change in resonance frequency. Is. In the present embodiment, as shown in FIG. 5, the counter electrode 30 is fixed to the pedestal 12 so as to face and parallel to the cantilever 10, and a capacitance element is configured between the counter electrode 30 and the cantilever 10. Has been. And the cantilever 10 and the counter electrode 30 are connected to the detection circuit 18 provided with the bridge circuit which comprises a Wheatstone bridge with an electrostatic capacitance element similarly to the above. As a result, when the cantilever vibrates, the capacitance of the capacitive element periodically changes. Therefore, the bridge circuit of the detection circuit can detect the vibration of the cantilever and output a vibration signal.

本実施の形態によれば、検出回路から出力される振動信号から共振周波数の変化を検出し、この共振周波数の変化から上記と同様にカンチレバーに付着した物質の質量の時間変化等を検出することができる。   According to the present embodiment, the change in the resonance frequency is detected from the vibration signal output from the detection circuit, and the change in the mass of the substance attached to the cantilever is detected from the change in the resonance frequency in the same manner as described above. Can do.

次に、図６を参照して本発明の第３の実施の形態について説明する。本実施の形態は、第２の実施の形態の対向電極をアクチュエータとして使用するようにしたものである。カンチレバーの振動を検出するセンサとしては、第１の実施の形態と同様の歪み抵抗素子が用いられている。   Next, a third embodiment of the present invention will be described with reference to FIG. In the present embodiment, the counter electrode of the second embodiment is used as an actuator. As a sensor for detecting the vibration of the cantilever, the same strain resistance element as that in the first embodiment is used.

歪み抵抗素子１６は、第１の実施の形態と同様に、検出回路１８のブリッジ回路に接続されている。また、カンチレバー１０の基端側は接地され、静電容量素子を構成する対向電極３０は、正帰還回路２０に接続されている。   The strain resistance element 16 is connected to the bridge circuit of the detection circuit 18 as in the first embodiment. Further, the proximal end side of the cantilever 10 is grounded, and the counter electrode 30 constituting the capacitance element is connected to the positive feedback circuit 20.

本実施の形態によれば、歪み抵抗素子１６の電圧変化を検出回路１８のブリッジ回路で検出し、検出した信号が正帰還回路２０に入力され、対向電極３０に加振信号として入力されるので、カンチレバー１０が共振振動するように制御される。また、検出回路１８のブリッジ回路で検出された信号は、Ｆ−Ｖ変換回路２２を介してコンピュータ２６に入力され、コンピュータ２６において共振周波数の変化から上記と同様にカンチレバーに付着した物質の質量の時間変化等が検出される。   According to the present embodiment, the voltage change of the strain resistance element 16 is detected by the bridge circuit of the detection circuit 18, and the detected signal is input to the positive feedback circuit 20 and input to the counter electrode 30 as an excitation signal. The cantilever 10 is controlled to resonate. The signal detected by the bridge circuit of the detection circuit 18 is input to the computer 26 via the FV conversion circuit 22, and the mass of the substance adhering to the cantilever is changed in the computer 26 from the change of the resonance frequency in the same manner as described above. A time change or the like is detected.

次に、図７を参照して本発明の第４の実施の形態について説明する。本実施の形態は、第３の実施の形態の静電誘導アクチュエータに代えて、電磁誘導型アクチュエータを用いたものである。本実施の形態では、カンチレバー１０と対向して略並行になるように電磁誘導コイル３２が台座１２に固定され、カンチレバー１０の表面側には磁性材で構成された磁性薄膜３４がコーティングされている。カンチレバーの振動を検出するセンサとしては、第１の実施の形態と同様の歪み抵抗素子が用いられている。   Next, a fourth embodiment of the present invention will be described with reference to FIG. In this embodiment, an electromagnetic induction actuator is used instead of the electrostatic induction actuator of the third embodiment. In the present embodiment, the electromagnetic induction coil 32 is fixed to the pedestal 12 so as to face the cantilever 10 and be substantially parallel thereto, and the magnetic thin film 34 made of a magnetic material is coated on the surface side of the cantilever 10. . As a sensor for detecting the vibration of the cantilever, the same strain resistance element as that in the first embodiment is used.

本実施の形態によれば、上記と同様に歪み抵抗素子１６からの信号を検出回路１８のブリッジ回路で検出し、検出した信号が正帰還回路２０に入力され、電磁誘導コイル３２に加振信号として入力されるので、カンチレバー１０が共振振動される。また、検出回路１８のブリッジ回路で検出された信号は、上記と同様にＦ−Ｖ変換回路２２を介してコンピュータ２６に入力され、コンピュータ２６において共振周波数の変化からカンチレバーに付着した物質の質量の時間変化等が検出される。図７では片面だけにコーティングしたが、両面にコーティングしてもよく、図７と反対の面にコーティングしてもよい。   According to the present embodiment, similarly to the above, the signal from the strain resistance element 16 is detected by the bridge circuit of the detection circuit 18, and the detected signal is input to the positive feedback circuit 20, and the excitation signal is applied to the electromagnetic induction coil 32. Therefore, the cantilever 10 is resonantly oscillated. Further, the signal detected by the bridge circuit of the detection circuit 18 is input to the computer 26 through the FV conversion circuit 22 in the same manner as described above, and the mass of the substance attached to the cantilever from the change of the resonance frequency in the computer 26 is detected. A time change or the like is detected. In FIG. 7, only one side is coated, but it may be coated on both sides, or may be coated on the opposite side of FIG.

図８は、本発明の第５の実施の形態を示すものであるり、図３に示したカンチレバーの絶縁皮膜に、検出対象の物質を付着させるために、特別な化学反応基を付着させるための金等で構成された薄膜３６を被覆したものである。薄膜の種類は、付着させる物質に応じて適宜選択される。これにより、チオール基等を介在して人為的に選択された蛋白質、ＤＮＡ、抗体、または抗原等のカンチレバーに付着した物質の質量の時間変化等を検出することができる。   FIG. 8 shows a fifth embodiment of the present invention, or for attaching a special chemically reactive group to the insulating film of the cantilever shown in FIG. 3 in order to attach a substance to be detected. The thin film 36 made of gold or the like is coated. The kind of thin film is appropriately selected according to the substance to be deposited. Thereby, it is possible to detect a change in the mass of a substance attached to a cantilever such as an artificially selected protein, DNA, antibody, or antigen via a thiol group.

なお、上記の実施の形態では、自己検知素子として、歪み抵抗素子または静電容量素子を用いた例について説明したが、圧電素子、電磁誘導素子、または温度検知素子等を用いるようにしてもよい。また、アクチュエータとしても圧電素子、静電駆動の静電容量素子に代えて、温度駆動のアクチュエータ、または光駆動のアクチュエータ等を用いるようにしてもよい。さらに、カンチレバーを絶縁皮膜で被覆した例について説明したが、自然酸化膜で覆うようにしてもよい。検出回路から出力される信号の周波数シフト量の検出には、ＰＬＬ回路、クォードラチャ復調回路等を用いてもよい。   In the above embodiment, an example in which a strain resistance element or a capacitance element is used as a self-sensing element has been described. However, a piezoelectric element, an electromagnetic induction element, a temperature sensing element, or the like may be used. . In addition, as an actuator, a temperature-driven actuator, a light-driven actuator, or the like may be used instead of the piezoelectric element or the electrostatic-drive capacitance element. Furthermore, although the example which coat | covered the cantilever with the insulating film was demonstrated, you may make it cover with a natural oxide film. For detection of the frequency shift amount of the signal output from the detection circuit, a PLL circuit, a quadrature demodulation circuit, or the like may be used.

また、上記では、１つのカンチレバーを用いる例について説明したが、台座に複数のカンチレバーを設けて、各カンチレバーに付着した物質を計測するようにしてもよい。   Moreover, although the example using one cantilever was demonstrated above, you may make it measure the substance adhering to each cantilever by providing several cantilevers in a base.

本発明の第１の実施の形態のバイオセンサを示す概略図である。It is the schematic which shows the biosensor of the 1st Embodiment of this invention. 第１の実施の形態のカンチレバーに付着した物質を検出する処理ルーチンを示す流れ図である。It is a flowchart which shows the process routine which detects the substance adhering to the cantilever of 1st Embodiment. 第１の実施の形態の変形例を示す概略図である。It is the schematic which shows the modification of 1st Embodiment. 第１の実施の形態の他の変形例を示す概略図である。It is the schematic which shows the other modification of 1st Embodiment. 第２の実施の形態を示す概略図である。It is the schematic which shows 2nd Embodiment. 第３の実施の形態を示す概略図である。It is the schematic which shows 3rd Embodiment. 第４の実施の形態を示す概略図である。It is the schematic which shows 4th Embodiment. 第５の実施の形態を示す概略図である。It is the schematic which shows 5th Embodiment. 従来の光てこを利用したバイオセンサの概略図である。It is the schematic of the biosensor using the conventional optical lever.

符号の説明Explanation of symbols

１０ カンチレバー
１２ 台座
１４ 圧電素子
１６ 抵抗素子
１８ 検出回路
２０ 正帰還回路
２２ 変換回路
２４ 反応容器
２６ コンピュータ
２８ 絶縁皮膜
３０ 対向電極
３２ 電磁誘導コイル
３４ 磁性薄膜
３６ 薄膜 DESCRIPTION OF SYMBOLS 10 Cantilever 12 Base 14 Piezoelectric element 16 Resistance element 18 Detection circuit 20 Positive feedback circuit 22 Conversion circuit 24 Reaction vessel 26 Computer 28 Insulating film 30 Counter electrode 32 Electromagnetic induction coil 34 Magnetic thin film 36 Thin film

Claims (6)

カンチレバーと、
前記カンチレバーを振動させるアクチュエータと、
前記カンチレバーの振動状態を検出するように前記カンチレバーに設けられたセンサと、
前記センサで検出された振動状態に基づいて、前記カンチレバーが共振するように前記アクチュエータを制御する制御手段と、
前記カンチレバーが共振するように制御されている状態で、前記センサで検出された振動状態の変化に基づいて、前記カンチレバーに付着した物質の付着量を検出する検出手段と、
を含むバイオセンサ。 Cantilevers,
An actuator for vibrating the cantilever;
A sensor provided on the cantilever to detect a vibration state of the cantilever;
Control means for controlling the actuator so that the cantilever resonates based on a vibration state detected by the sensor;
Detection means for detecting the amount of substance attached to the cantilever based on a change in the vibration state detected by the sensor in a state where the cantilever is controlled to resonate;
Including biosensors. 前記カンチレバーを液中に浸漬した請求項１記載のバイオセンサ。   The biosensor according to claim 1, wherein the cantilever is immersed in a liquid. 前記カンチレバーを、絶縁体薄膜、検出対象の物質が付着可能な薄膜、または前記絶縁体薄膜と該絶縁体薄膜に被覆された前記検出対象の物質が付着可能な薄膜との積層膜で被覆した請求項１または請求項２記載のバイオセンサ。   The cantilever is coated with an insulator thin film, a thin film to which a substance to be detected can adhere, or a laminated film of the insulator thin film and a thin film to which the substance to be detected coated on the insulator thin film can adhere. The biosensor according to claim 1 or 2. 前記アクチュエータを、圧電素子、静電容量素子、または電磁誘導素子で構成した請求項１〜請求項３のいずれか１項記載のバイオセンサ   The biosensor according to any one of claims 1 to 3, wherein the actuator includes a piezoelectric element, a capacitance element, or an electromagnetic induction element. 前記センサを、前記カンチレバーの振動に応じて抵抗が変化する歪み抵抗素子、前記カンチレバーの振動に応じて静電容量が変化する静電容量素子、または前記カンチレバーの振動に応じて電圧を発生する圧電素子あるいは電磁誘導素子を含んで構成した請求項１〜請求項４のいずれか１項記載のバイオセンサ。   The sensor includes a strain resistance element whose resistance changes according to the vibration of the cantilever, a capacitance element whose capacitance changes according to the vibration of the cantilever, or a piezoelectric element that generates a voltage according to the vibration of the cantilever. The biosensor according to any one of claims 1 to 4, comprising an element or an electromagnetic induction element. 表面が、絶縁体薄膜、検出対象の物質が付着可能な薄膜、または前記絶縁体薄膜と該絶縁体薄膜に被覆された前記検出対象の物質が付着可能な薄膜との積層膜で被覆された半導体で構成されたカンチレバーと、前記カンチレバーの振動状態を検出するように前記カンチレバーに内蔵されたセンサとを有するバイオセンサチップ。   Semiconductor whose surface is coated with an insulator thin film, a thin film to which a substance to be detected can adhere, or a laminated film of the insulator thin film and a thin film to which the substance to be detected coated can be adhered. A biosensor chip having a cantilever configured by the above and a sensor built in the cantilever so as to detect a vibration state of the cantilever.
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