JP2006193515A - Dry eye-treating agent - Google Patents

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JP2006193515A
JP2006193515A JP2005359672A JP2005359672A JP2006193515A JP 2006193515 A JP2006193515 A JP 2006193515A JP 2005359672 A JP2005359672 A JP 2005359672A JP 2005359672 A JP2005359672 A JP 2005359672A JP 2006193515 A JP2006193515 A JP 2006193515A
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Masatane Nakamura
雅胤 中村
Shinichiro Hirai
慎一郎 平井
Keiichi Shibagaki
圭一 柴垣
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To explore a treating agent of dry eye or diseases associated with the dry eye. <P>SOLUTION: This compound expressed by general formula (1) [wherein, A is a lower alkylene or a lower alkenylene; ring X is a non-aromatic ring or a nitrogen-containing heterocyclic ring; R<SP>1</SP>is H or a lower alkyl; R<SP>2</SP>is hydroxy, and R<SP>1</SP>, R<SP>2</SP>may form a lactone ring by condensing each other; R<SP>3</SP>is H or a lower alkyl; R<SP>4</SP>s are each a lower alkyl which may have a substituent, a cycloalkyl, an aryl which may have a substituent, hydroxy or its ester, a lower alkoxy, carboxy or its amide, or a lower alkylamino or its amide; (m) is 0-4 integer; and in the case that the (m) is ≥2, the R<SP>4</SP>s are each the same or different] or its salt exhibits an excellent improving effect in a cornea disorder-curing effect examination by using a dry eye model, and is useful as the treating agent of the dry eye or diseases associated with the dry eye. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、スタチン系化合物を有効成分とするドライアイ治療剤に関する。   The present invention relates to a therapeutic agent for dry eye comprising a statin compound as an active ingredient.

角膜は、直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜である。角膜や結膜が障害をうけると、視機能に重大な影響を及ぼすことが知られている。ドライアイに伴う角結膜障害は、角膜上皮及び結膜上皮の正常な再構築に悪影響を与え、結果として、角膜実質及び角膜内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接着・伸展・分化等に関与する因子が解明されており、これらの因子が角結膜障害の修復に重要な役割を担っていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。  The cornea is a transparent avascular tissue having a diameter of about 1 cm and a thickness of about 1 mm, and the conjunctiva is a mucous membrane covering the surface of the eyeball behind the corneal margin and the back of the eyelid. It is known that when the cornea and conjunctiva are damaged, the visual function is seriously affected. Corneal and conjunctival damage associated with dry eye adversely affects the normal remodeling of the corneal epithelium and conjunctival epithelium, and as a result, the structure and function of the corneal stroma and corneal endothelium may be impaired. In recent years, with the development of cell biology, factors involved in cell division, migration, adhesion, extension, differentiation, etc. have been elucidated, and these factors play an important role in the repair of keratoconjunctival disorders. Have been reported (Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2).

一方、スタチン系化合物は、血中コレステロールの生合成を抑制することが知られ、高脂血症等の治療薬として広く使用されている。特許文献１には、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン系化合物が免疫調節剤、免疫阻害剤及び抗炎症剤として有用であることが記載されており、また、特許文献２には、セリバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンなどのスタチン系化合物が炎症性疾患や循環器系疾患などのＴＮＦ−α関連疾患の治療剤として有用であることが記載されている。  On the other hand, statin compounds are known to suppress the biosynthesis of blood cholesterol and are widely used as therapeutic agents for hyperlipidemia and the like. Patent Document 1 describes that statins such as atorvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, cerivastatin, and simvastatin are useful as immunomodulators, immune inhibitors, and anti-inflammatory agents. 2 describes that statin compounds such as cerivastatin, atorvastatin, simvastatin, and pravastatin are useful as therapeutic agents for TNF-α-related diseases such as inflammatory diseases and cardiovascular diseases.

しかしながら、スタチン系化合物について、ドライアイなどの角結膜疾患に対する薬理効果を検討した報告はない。
特表２００４−５１２２７８号公報 特開２００１−２９４５２６号公報 臨眼，46, 738-743 (1992) 眼科手術，5, 719-727 (1992) However, there are no reports on the pharmacological effects of statin compounds on keratoconjunctival diseases such as dry eye.
JP-T-2004-512278 JP 2001-294526 A Eyesight, 46, 738-743 (1992) Ophthalmic Surgery, 5, 719-727 (1992)

スタチン系化合物について、新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。   Searching for new pharmaceutical uses for statin compounds is an interesting challenge.

本発明者等は、スタチン系化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、ラットドライアイモデルを用いた角膜障害治癒効力試験において、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート（シンバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸（プラバスタチン）、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート（ロバスタチン）、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸（フルバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸（セリバスタチン）、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸（アトルバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（ピタバスタチン、イタバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸（ロスバスタチン）またはその塩が優れた角膜障害改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。   The inventors of the present invention conducted intensive studies to search for new pharmaceutical uses of statin compounds, and in a corneal injury healing efficacy test using a rat dry eye model, (+) − (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-8- [2-[(2R, 4R) -4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran- 2-yl] ethyl] -1-naphthyl 2,2-dimethylbutanoate (simvastatin), (+)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7-[(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2S) -2-methylbutyryloxy] -1-naphthyl] heptanoic acid (pravastatin), (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-8- [2-[(2R, 4R) -4-hydroxy-6-oxotetrahydro- 2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl (2S) -2-methylbutanoate (lovastatin), (±)-(3R *, 5S *, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [3- (4-Fluorophenyl) -1- (1-methylethyl) -1H-indol-2-yl] -6-heptenoic acid (fluvastatin), (+)-(3R, 5S, 6E) -3 , 5-dihydroxy-7- [2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -5- (methoxymethyl) -3-pyridyl] -6-heptenoic acid (cerivastatin), (-)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7- [2 (4-Fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-phenylaminocarbonyl-1H-pyrrol-1-yl] heptanoic acid (atorvastatin), (+)-(3R, 5S, 6E ) -7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinolin-3-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid (pitavastatin, itavastatin), (+)-(3R, 5S) , 6E) -3,5-dihydroxy-7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [N-methyl- (N-methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] -6- It has been found that heptenoic acid (rosuvastatin) or a salt thereof exhibits an excellent corneal injury ameliorating effect and has led to the present invention.

すなわち、本発明は、
［１］下記一般式（１）で表される化合物またはその塩を有効成分とするドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、

Figure 2006193515
That is, the present invention
[1] A therapeutic agent for dry eye or a disease associated with dry eye, which comprises a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient,
Figure 2006193515

（式中、Ａは、低級アルキレン基または低級アルケニレン基を示し；
環Ｘは、非芳香族環または含窒素芳香族複素環を示し；
Ｒ1は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ2は、ヒドロキシ基を示し；
Ｒ1とＲ2は、縮合してラクトン環を形成してもよく；
Ｒ3は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ4は、置換基を有してもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基若しくはそのエステル、低級アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのアミド、または低級アルキルアミノ基若しくはそのアミドを示し；
ｍは、０〜４の整数を示し、ｍが２以上の場合には、各Ｒ4は同一または異なっていてもよい。）
［２］一般式（１）が、

Figure 2006193515
(In the formula, A represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group;
Ring X represents a non-aromatic ring or a nitrogen-containing aromatic heterocycle;
R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R 2 represents a hydroxy group;
R 1 and R 2 may be condensed to form a lactone ring;
R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R 4 is an optionally substituted lower alkyl group, cycloalkyl group, optionally substituted aryl group, hydroxy group or ester thereof, lower alkoxy group, carboxy group or amide thereof, or lower alkyl Represents an amino group or an amide thereof;
m represents an integer of 0 to 4, and when m is 2 or more, each R 4 may be the same or different. )
[2] General formula (1) is
Figure 2006193515

である前［１］記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
［３］一般式（１）〜（３）において、
環Ｘが、

Figure 2006193515
The agent for treating dry eye or a disease associated with dry eye according to [1] above,
[3] In the general formulas (1) to (3),
Ring X is
Figure 2006193515

を示し；
Ｒ5及びＲ6は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキル基を示し；
Ｒ7は、ヒドロキシ基またはそのエステルを示し；
Ｒ8及びＲ11は、同一または異なって水素原子、低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ9及びＲ10は、同一または異なって、置換基を有してもよいアリール基またはカルボキシ基若しくはそのアミドを示し；
Ｒ12は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ13は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ14は、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ15は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ16及びＲ18は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ17は、低級アルキルアミノ基またはそのアミドを示し；
Ｒ19は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ20は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ21は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ22は、シクロアルキル基を示す前［１］または［２］記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
［４］３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート、３，５−ジヒドロキシ−７−［１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸、３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル−２−メチルブタノエート、３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸、７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸である前［１］〜［３］のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
［５］一般式（１）で表される化合物が、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸である前［１］〜［３］のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
［６］一般式（１）で表される化合物の塩が、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸 モノナトリウム塩、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）である前［１］〜［３］のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、
［７］ドライアイに伴う疾患が、角膜潰瘍、点状表層角膜症、角膜上皮欠損または結膜上皮欠損である前［１］〜［６］のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、および
［８］剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である前［１］〜［７］のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤、である。 Indicates;
R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group or a lower alkyl group;
R 7 represents a hydroxy group or an ester thereof;
R 8 and R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group which may have a substituent;
R 9 and R 10 are the same or different and each represents an optionally substituted aryl group, carboxy group or amide thereof;
R 12 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R 13 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R 14 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent;
R 15 represents an aryl group which may have a substituent;
R 16 and R 18 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group which may have a substituent;
R 17 represents a lower alkylamino group or an amide thereof;
R 19 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R 20 represents an aryl group which may have a substituent;
R 21 represents an aryl group which may have a substituent;
R 22 represents a cycloalkyl group, [1] or [2] before the dry eye or a therapeutic agent for a disease associated with dry eye,
[4] 3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-8- [2- [4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1 Naphthyl 2,2-dimethylbutanoate, 3,5-dihydroxy-7- [1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-2-methyl-8- [2-methylbutyryl Oxy] -1-naphthyl] heptanoic acid, 3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-8- [2- [4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2 -Yl] ethyl] -1-naphthyl-2-methylbutanoate, 3,5-dihydroxy-7- [3- (4-fluorophenyl) -1- (1-methylethyl) -1H-indole-2- Yl] -6-heptenoic acid, 3,5 Dihydroxy-7- [2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -5- (methoxymethyl) -3-pyridyl] -6-heptenoic acid, 3,5-dihydroxy-7- [2- (4 -Fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-phenylaminocarbonyl-1H-pyrrol-1-yl] heptanoic acid, 7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) ) Quinolin-3-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, 3,5-dihydroxy-7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [N-methyl- (N -Methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] -6-heptenoic acid, any one of [1] to [3] above, or a therapeutic agent for a disease associated with dry eye,
[5] The compound represented by the general formula (1) is (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro. -8- [2-[(2R, 4R) -4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl 2,2-dimethylbutanoate, (+)-( 3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7-[(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-2-methyl-8- [(2S) -2-methylbutyryloxy] -1-naphthyl] heptanoic acid, (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -3,7-dimethyl-1,2,3,7, 8,8a-Hexahydro-8- [2-[(2R, 4R) -4-hydroxy-6-oxo Tetrahydro-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl (2S) -2-methylbutanoate, (±)-(3R *, 5S *, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [ 3- (4-Fluorophenyl) -1- (1-methylethyl) -1H-indol-2-yl] -6-heptenoic acid, (+)-(3R, 5S, 6E) -3,5-dihydroxy- 7- [2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -5- (methoxymethyl) -3-pyridyl] -6-heptenoic acid, (-)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy -7- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-phenylaminocarbonyl-1H-pyrrol-1-yl] heptanoic acid, (+)-(3R, 5S, 6E) -7- [2-Cyclopropyl- -(4-Fluorophenyl) quinolin-3-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, (+)-(3R, 5S, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [4- (4 -Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [N-methyl- (N-methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] -6-heptenoic acid, any one of [1] to [3] Of dry eye or a treatment for diseases associated with dry eye,
[6] The salt of the compound represented by the general formula (1) is (+)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7-[(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -1, 2,6,7,8,8a-Hexahydro-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2S) -2-methylbutyryloxy] -1-naphthyl] heptanoic acid monosodium salt, (±)-( 3R *, 5S *, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [3- (4-fluorophenyl) -1- (1-methylethyl) -1H-indol-2-yl] -6-heptenoic acid mono Sodium salt, (+)-(3R, 5S, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -5- (methoxymethyl) -3-pyridyl] -6-Heptenoic acid monosodium salt, (-)-(3R, 5R) -3,5-Dihydroxy-7- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-phenylaminocarbonyl-1H-pyrrol-1-yl] heptanoic acid calcium salt (2: 1), (+)-(3R, 5S, 6E) -7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinolin-3-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptene Acid calcium salt (2: 1), (+)-(3R, 5S, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [N-methyl- The dry eye or the disease associated with dry eye according to any one of [1] to [3], wherein (N-methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] -6-heptenoic acid calcium salt (2: 1) Therapeutic agent,
[7] The disease associated with dry eye or dry eye according to any one of [1] to [6], wherein the disease associated with dry eye is corneal ulcer, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect or conjunctival epithelial defect And [8] a dry eye or a disease associated with dry eye according to any one of [1] to [7], wherein the dosage form is an eye drop or an eye ointment.

以下に、本明細書中で規定した各基、環、原子について詳しく説明する。  Hereinafter, each group, ring, and atom defined in this specification will be described in detail.

「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が１〜８個の直鎖または分枝のアルキレン基を示す。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン基等が挙げられる。  The “lower alkylene group” refers to a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms. Examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, methylmethylene, ethylmethylene groups, and the like.

「低級アルケニレン基」とは、炭素原子数が２〜８個の直鎖または分枝のアルケニレン基を示す。例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、プロピレン、２−メチルトリメチレン等に二重結合を１個または２個含んだ基が挙げられる。  The “lower alkenylene group” refers to a linear or branched alkenylene group having 2 to 8 carbon atoms. For example, groups containing one or two double bonds in ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, methylmethylene, propylene, 2-methyltrimethylene and the like can be mentioned.

「非芳香族環」とは、炭素原子数６〜１０個の、環内に１〜２個の二重結合を含んでいてもよい単環式または二環式の非芳香族炭化水素環を示す。例えば、シクロヘキサン、デカヒドロナフタレン、シクロヘキセン、シクロヘキサ−１，３−ジエン、シクロヘキサ−１，４−ジエン、１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロナフタレン、１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン環等が挙げられ、好ましくは、１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン環が挙げられる。  “Non-aromatic ring” means a monocyclic or bicyclic non-aromatic hydrocarbon ring having 6 to 10 carbon atoms and optionally containing 1 to 2 double bonds in the ring. Show. For example, cyclohexane, decahydronaphthalene, cyclohexene, cyclohexa-1,3-diene, cyclohexa-1,4-diene, 1,2,3,4,4a, 5,6,8a-octahydronaphthalene, 1,2, 3,7,8,8a-hexahydronaphthalene ring and the like can be mentioned, and preferably 1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalene ring.

「含窒素芳香族複素環」とは、１〜２個の窒素原子を有する炭素原子数４〜９個の単環式または二環式の芳香族複素環を示す。例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、シノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール環が挙げられ、好ましくは、ピロール、ピリジン、キノリン、インドール環が挙げられる。  The “nitrogen-containing aromatic heterocycle” refers to a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle having 4 to 9 carbon atoms having 1 to 2 nitrogen atoms. Examples include pyrrole, pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, sinoline, quinazoline, quinoxaline, indole, isoindole, indazole, benzimidazole ring, preferably pyrrole, pyridine, quinoline. And indole ring.

「低級アルキル基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基を示す。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が挙げられる。   The “lower alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl group and the like.

「置換基を有してもよい低級アルキル基」の置換基としては、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基から選択される１または２個の基を示す。   The substituent of the “lower alkyl group which may have a substituent” is 1 or 2 groups selected from a hydroxy group and a lower alkoxy group.

「シクロアルキル基」とは、炭素原子数３〜８個のシクロアルキルを示す。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基等が挙げられる。   The “cycloalkyl group” refers to a cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl group and the like can be mentioned.

「低級アルコキシ基」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を示す。   The “lower alkoxy group” refers to a straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. For example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy group and the like are shown.

「アリール基」とは、炭素原子数６〜１０個の単環式または二環式の芳香族炭化水素を示す。例えば、フェニル、ナフチル基等が挙げられ、
「置換基を有してもよいアリール基」の置換基としては、ハロゲン原子及びアルキル基から選択される１または２個の基を示す。 The “aryl group” refers to a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms. For example, phenyl, a naphthyl group, etc. are mentioned,
The substituent of the “aryl group optionally having substituent (s)” is 1 or 2 groups selected from a halogen atom and an alkyl group.

「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。   “Halogen atom” refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.

「ヒドロキシ基のエステル」とは、ヒドロキシ基と脂肪族カルボン酸とからなるエステルを示す。ここで、脂肪族カルボン酸とは、炭素原子数１〜７個の直鎖または分枝のモノカルボン酸を示し、具体例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、２−メチルブタン酸、２，２−ジメチルブタン酸等が挙げられる。   “Ester of hydroxy group” refers to an ester composed of a hydroxy group and an aliphatic carboxylic acid. Here, the aliphatic carboxylic acid refers to a linear or branched monocarboxylic acid having 1 to 7 carbon atoms, and specific examples include formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, 2-methylbutanoic acid. 2,2-dimethylbutanoic acid and the like.

特に、ヒドロキシ基と２−メチルブタン酸とからなるエステル、及び、ヒドロキシ基と２，２−ジメチルブタン酸とからなるエステルが好ましい。   In particular, an ester composed of a hydroxy group and 2-methylbutanoic acid and an ester composed of a hydroxy group and 2,2-dimethylbutanoic acid are preferred.

「カルボキシ基のアミド」とは、カルボキシ基とアンモニア、１級または２級アミン等とからなるアミドを示す。ここで、アミンは低級アルキルアミンでもアリールアミンでもよく、低級アルキルアミンの具体例として、メチルアミン、エチルアミン、エチルメチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジヘキシルアミン等が挙げられ、また、アリールアミンの具体例として、アニリン、ナフチルアミン等が挙げられる。   The “amide of carboxy group” refers to an amide composed of a carboxy group and ammonia, a primary or secondary amine or the like. Here, the amine may be a lower alkylamine or an arylamine, and specific examples of the lower alkylamine include methylamine, ethylamine, ethylmethylamine, dimethylamine, diethylamine, dihexylamine and the like, and specific examples of arylamine Examples thereof include aniline and naphthylamine.

「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子が前記低級アルキル基で１または２置換されたモノまたはジアルキルアミノ基を示す。  The “lower alkylamino group” refers to a mono- or dialkylamino group in which the hydrogen atom of the amino group is substituted by 1 or 2 with the lower alkyl group.

モノアルキルアミノ基の具体例として、メチルアミノ、エチルアミノ、エチルメチルアミノが挙げられ、ジアルキルアミノ基の具体例として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジヘキシルアミノ等が挙げられる。  Specific examples of the monoalkylamino group include methylamino, ethylamino, and ethylmethylamino. Specific examples of the dialkylamino group include dimethylamino, diethylamino, and dihexylamino.

「低級アルキルアミノ基のアミド」とは、低級アルキルアミノ基と脂肪族スルホン酸とからなるスルホン酸アミドを示す。ここで、脂肪族スルホン酸とは、炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝のモノスルホン酸を示す。具体例として、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヘキサンスルホン酸、２−ブタンスルホン酸等が挙げられる。  The “amide of a lower alkylamino group” refers to a sulfonic acid amide composed of a lower alkylamino group and an aliphatic sulfonic acid. Here, the aliphatic sulfonic acid refers to a linear or branched monosulfonic acid having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hexanesulfonic acid, 2-butanesulfonic acid and the like.

「ラクトン環」とは、６員環のδ−ラクトン環を示す。   The “lactone ring” refers to a 6-membered δ-lactone ring.

本化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。   The “salt” in the present compound is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid , Lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalenesulfonic acid, sulfosalicylic acid, etc. Salt with organic acid, quaternary ammonium salt with methyl bromide, methyl iodide, bromine ion, chlorine ion, iodine Salts with halogen ions such as ions, salts with alkali metals such as lithium, sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, metal salts with iron and zinc, salts with ammonia, Ethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol And salts with organic amines such as procaine and N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine.

また、本化合物及びその「塩」が結晶として存在する場合、その結晶の多形も本発明の範囲に含まれる。   Further, when the present compound and its “salt” exist as crystals, polymorphs of the crystals are also included in the scope of the present invention.

本化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。   When geometric isomers or optical isomers are present in the present compound, these isomers are also included in the scope of the present invention.

また、本化合物は水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。   Moreover, this compound may take the form of the hydrate or the solvate.

さらに、本化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。   Furthermore, when proton tautomerism exists in this compound, those tautomers are also included in this invention.

本化合物は、例えば特表２００４−５１２２７８号公報、特開２００１−２９４５２６号公報、特公平２−４６０３１号公報、特開平１−２７９８６６、特開２００４−１１５５００などの特許公報に記載された化合物で例示され、これらの化合物の医薬として許容される塩であってもよい。   This compound is a compound described in patent publications such as JP-T-2004-512278, JP-A-2001-294526, JP-B-2-46031, JP-A-1-279866, and JP-A-2004-115500. It may be exemplified and may be a pharmaceutically acceptable salt of these compounds.

本化合物の好ましい具体例として、例えば、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート（シンバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸（プラバスタチン）、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート（ロバスタチン）、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸（フルバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸（セリバスタチン）、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸（アトルバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（ピタバスタチン、イタバスタチン）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸（ロスバスタチン）、メバスタチン、コンパクチンおよびこれらの化合物の医薬として許容される塩が挙げられる。   Preferable specific examples of this compound include, for example, (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-8- [2 -[(2R, 4R) -4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl 2,2-dimethylbutanoate (simvastatin), (+)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7-[(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-2-methyl-8-[( 2S) -2-Methylbutyryloxy] -1-naphthyl] heptanoic acid (pravastatin), (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -3,7-dimethyl-1,2,3,7 , 8,8a-Hexahydro-8- [2-[(2 R, 4R) -4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl (2S) -2-methylbutanoate (lovastatin), (±)-(3R *, 5S *, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [3- (4-fluorophenyl) -1- (1-methylethyl) -1H-indol-2-yl] -6-heptenoic acid (fluvastatin) , (+)-(3R, 5S, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -5- (methoxymethyl) -3-pyridyl] -6 -Heptenoic acid (cerivastatin), (-)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4- Phenylaminocarbonyl-1H Pyrrol-1-yl] heptanoic acid (atorvastatin), (+)-(3R, 5S, 6E) -7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinolin-3-yl] -3,5 -Dihydroxy-6-heptenoic acid (pitavastatin, itavastatin), (+)-(3R, 5S, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [N-methyl- (N-methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] -6-heptenoic acid (rosuvastatin), mevastatin, compactin and pharmaceutically acceptable salts of these compounds.

また、これらの化合物は、先の特許公報に基づき製造し、用いることができる。また、市販されているものを用いることもできる。   Moreover, these compounds can be manufactured and used based on the previous patent gazette. Moreover, what is marketed can also be used.

本発明において、ドライアイに伴う疾患は、ドライアイに伴う疾患であれば特に制限はなく、例えば角膜潰瘍、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損などが挙げられる。   In the present invention, the disease associated with dry eye is not particularly limited as long as it is a disease associated with dry eye, and examples thereof include corneal ulcer, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect, conjunctival epithelial defect and the like.

本発明によるドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。   The therapeutic agent for dry eye or a disease associated with dry eye according to the present invention can be administered either orally or parenterally.

投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏剤、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。   Examples of the dosage form include eye drops, eye ointments, injections, tablets, capsules, granules, powders and the like, and eye drops are particularly preferable. These can be formulated using widely used techniques. For example, the eye drops are isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin, buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil A surfactant such as sodium citrate and sodium edetate, and a preservative such as benzalkonium chloride and paraben can be used as necessary. The pH may be in the range acceptable for ophthalmic preparations, but is preferably in the range of 4-8.

眼軟膏剤は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて、調製することができる。また、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加えて、調製することができる。   The eye ointment can be prepared using a widely used base such as white petrolatum or liquid paraffin. Also, oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc. are fillers such as lactose, crystalline cellulose, starch, vegetable oil, lubricants such as magnesium stearate and talc, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl Binding agents such as pyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, gelatin coating, etc. A film agent or the like can be added as necessary to prepare.

有効成分の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤では０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１〜３％（ｗ／ｖ）のものを１日１〜数回点眼すればよい。また、経口剤では通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。   The dose of the active ingredient can be appropriately selected depending on the symptom, age, dosage form, etc. In the case of eye drops, 0.0001 to 10% (w / v), preferably 0.001 to 3% (w / v) May be instilled once to several times a day. In the case of oral preparations, 0.1 to 5000 mg per day, preferably 1 to 1000 mg may be administered once or divided into several times.

後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸 モノナトリウム塩、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）などのスタチン系化合物は、ドライアイモデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤として有用である。  As will be described later, when a corneal disorder healing efficacy test was performed, (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a- Hexahydro-8- [2-[(2R, 4R) -4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl 2,2-dimethylbutanoate, (+)- (3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7-[(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-2-methyl-8 -[(2S) -2-methylbutyryloxy] -1-naphthyl] heptanoic acid monosodium salt, (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -3,7-dimethyl-1,2, 3,7,8,8a-Hexahydro-8- [2-[(2R 4R) -4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl (2S) -2-methylbutanoate, (±)-(3R *, 5S *, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [3- (4-fluorophenyl) -1- (1-methylethyl) -1H-indol-2-yl] -6-heptenoic acid monosodium salt, (+)-( 3R, 5S, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -5- (methoxymethyl) -3-pyridyl] -6-heptenoic acid monosodium salt , (-)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-phenylaminocarbonyl-1H- Pyrrol-1-yl Heptanoic acid calcium salt (2: 1), (+)-(3R, 5S, 6E) -7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinolin-3-yl] -3,5-dihydroxy -6-Heptenoic acid calcium salt (2: 1), (+)-(3R, 5S, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [ Statin compounds such as N-methyl- (N-methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] -6-heptenoic acid calcium salt (2: 1) exhibit excellent improvement effects in dry eye models, It is useful as a therapeutic agent for dry eye or a disease associated with dry eye.

以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。   The results of pharmacological tests and formulation examples are shown below, but these are for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.

［薬理試験］
角膜障害の治癒効力試験
雄性ＳＤラットを用い、Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96−100 (2001)）に準じ、ドライアイモデルを作製した。ドライアイモデル作製後、村上らの方法（あたらしい眼科 21(1)：87-90（2004））に準じて角膜障害をスコア判定し、各スタチン系化合物点眼後の角膜障害の改善率を求めた。スタチン系化合物として、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート（以下「化合物Ａ」とする）、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸 モノナトリウム塩（以下「化合物Ｂ」とする）、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート（以下「化合物Ｃ」とする）、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩（以下「化合物Ｄ」とする）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７―[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩（以下「化合物Ｅ」とする）、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸 カルシウム塩（２：１）（以下「化合物Ｆ」とする）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）（以下「化合物Ｇ」とする）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）（以下「化合物Ｈ」とする）を用いた。 [Pharmacological test]
Test of Curing Efficacy of Corneal Disorders Using male SD rats, a dry eye model was prepared according to the method of Fujihara et al. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42 (1): 96-100 (2001)). After the dry eye model was prepared, corneal damage was scored according to the method of Murakami et al. (New Ophthalmology 21 (1): 87-90 (2004)), and the improvement rate of corneal damage after instillation of each statin compound was calculated. . As a statin compound, (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-8- [2-[(2R, 4R) -4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl 2,2-dimethylbutanoate (hereinafter referred to as “compound A”), (+)-(3R , 5R) -3,5-dihydroxy-7-[(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-2-methyl-8- [ (2S) -2-Methylbutyryloxy] -1-naphthyl] heptanoic acid monosodium salt (hereinafter referred to as “Compound B”), (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -3,7 -Dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro 8- [2-[(2R, 4R) -4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl (2S) -2-methylbutanoate (hereinafter “Compound C”) (±)-(3R *, 5S *, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [3- (4-fluorophenyl) -1- (1-methylethyl) -1H-indole- 2-yl] -6-heptenoic acid monosodium salt (hereinafter referred to as “compound D”), (+)-(3R, 5S, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [2,6-diisopropyl-4 -(4-Fluorophenyl) -5- (methoxymethyl) -3-pyridyl] -6-heptenoic acid monosodium salt (hereinafter referred to as "Compound E"), (-)-(3R, 5R) -3,5 -Dihydroxy-7- [2- (4-fluorophenyl) 5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-phenylaminocarbonyl-1H-pyrrol-1-yl] heptanoic acid calcium salt (2: 1) (hereinafter referred to as “compound F”), (+) — (3R, 5S, 6E) -7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinolin-3-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid calcium salt (2: 1) (Referred to as “compound G”), (+)-(3R, 5S, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [N-methyl- ( N-methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] -6-heptenoic acid calcium salt (2: 1) (hereinafter referred to as “Compound H”) was used.

（実験方法）
雄性ＳＤラットを用い、ネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した。ついで眼窩外涙腺を摘出し、２ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。 (experimental method)
Male SD rats were used for general anesthesia by administration of Nembutal. Subsequently, the extraorbital lacrimal gland was removed and corneal injury was induced over 2 months.

つぎに、被験化合物（化合物Ａ〜Ｈ）を以下のように点眼(点眼量：５μＬ/回)した。  Next, the test compound (compounds A to H) was instilled (instillation amount: 5 μL / time) as follows.

化合物Ａ点眼群：
化合物Ａ（０．０２％）の生理的リン酸緩衝液（ＰＢＳ溶液）を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。 Compound A ophthalmic group:
A physiological phosphate buffer solution (PBS solution) of Compound A (0.02%) was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).

化合物Ｂ点眼群：
化合物Ｂ（０．００２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。 Compound B ophthalmic group:
Compound B (0.002%) in PBS was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).

化合物Ｃ点眼群：
化合物Ｃ（０．０２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。 Compound C ophthalmic group:
Compound C (0.02%) in PBS was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).

化合物Ｄ点眼群：
化合物Ｄ（０．０２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。 Compound D ophthalmic group:
Compound D (0.02%) in PBS was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).

化合物Ｅ点眼群：
化合物Ｅ（０．０２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。 Compound E ophthalmic group:
Compound E (0.02%) in PBS was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).

化合物Ｆ点眼群：
化合物Ｆ（０．０２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。 Compound F ophthalmic group:
Compound F (0.02%) in PBS was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).

化合物Ｇ点眼群：
化合物Ｇ（０．００２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。 Compound G ophthalmic group:
A PBS solution of Compound G (0.002%) was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).

化合物Ｈ点眼群：
化合物Ｈ（０．０２％）のＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。 Compound H ophthalmic group:
Compound H (0.02%) in PBS was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).

コントロール群では、ＰＢＳ溶液を両眼に１日６回、１４日間点眼した（一群４匹８眼）。   In the control group, PBS solution was instilled into both eyes 6 times a day for 14 days (4 eyes per group, 8 eyes).

点眼開始１４日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、上記各部におけるスコアの合計の平均値から角膜障害の改善率を算出した。  14 days after the start of instillation, the damaged part of the cornea was stained with fluorescein. The degree of staining with fluorescein was scored for each of the upper, middle and lower parts of the cornea according to the following criteria, and the improvement rate of corneal injury was calculated from the average value of the total score in each of the above parts.

さらに、正常眼についても上記各部におけるスコアの合計の平均値を求めた。（判定基準）
０：染色されていない。 Furthermore, the average value of the total score in each of the above parts was also obtained for normal eyes. (Criteria)
0: Not dyed.

１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている。  1: Dyeing is sparse and each dot-like dyeing part is separated.

２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している。  2: The dyeing is moderate, and some of the dotted dyed portions are adjacent.

３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
（結果）
下記計算式により、コントロール群（ＰＢＳ溶液）のスコア合計の平均値を基準（改善率：０％）にして、化合物Ａ点眼群および化合物Ｂ点眼群の改善率、化合物Ｃ点眼群から化合物Ｆ点眼群の改善率、および、化合物Ｇ点眼群および化合物Ｈ点眼群の改善率をそれぞれ算出した。これらを表１〜３に示す。なお、スコアの平均値は各８眼の平均である。 3: Dyeing is dense and each dot-like stained part is adjacent (result)
Based on the following calculation formula, the average value of the total score of the control group (PBS solution) is used as the standard (improvement rate: 0%), the improvement rate of the Compound A eye drop group and the Compound B eye drop group, and the compound C eye drop group to the compound F eye drop The improvement rate of the group and the improvement rate of the compound G eye drop group and the compound H eye drop group were calculated, respectively. These are shown in Tables 1-3. In addition, the average value of a score is an average of each 8 eyes.

改善率（％）＝｛（コントロール）−（本化合物）｝/障害度×１００
障害度＝（コントロール）−（正常眼）

Figure 2006193515
Figure 2006193515
Figure 2006193515
 Improvement rate (%) = {(control)-(present compound)} / degree of failure × 100
Disability = (control)-(normal eye)
Figure 2006193515
Figure 2006193515
Figure 2006193515

（考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果から明らかなように、化合物Ａ〜Ｈは、いずれも角膜障害を顕著に改善した。 (Discussion)
As is clear from the results of the pharmacological test using the above rats, all of the compounds A to H markedly improved corneal injury.

［製剤例］
以下に化合物Ａ〜Ｈを用いた代表的な製剤例を示す。 [Formulation example]
The typical formulation example using compound AH is shown below.

処方例１（点眼剤）
１００ｍｌ中
化合物Ａ １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
滅菌精製水 適量
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度が０．００３％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。 Formulation Example 1 (eye drops)
Compound A 100mg in 100ml
Sodium chloride 900mg
Sterilized purified water Appropriate amount By changing the amount of compound A added, the concentration is 0.003% (w / v), 0.01% (w / v), 0.03% (w / v), 0.05% (W / v), 0.3% (w / v), 1% (w / v), 3% (w / v) eye drops can be prepared.

処方例２（点眼剤）
１００ｍｌ中
化合物Ｂ １０ｍｇ
塩化ナトリウム ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。 Formulation Example 2 (eye drops)
Compound B 10mg in 100ml
Sodium chloride 800mg
Disodium hydrogen phosphate 100mg
Sodium dihydrogen phosphate Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount By changing the addition amount of Compound B, the concentration is 0.001% (w / v), 0.03% (w / v), 0.1% (w / v) ), 0.3% (w / v), 1.0% (w / v), 3.0% (w / v) eye drops.

処方例３（点眼剤）
１００ｍｌ中
化合物Ｃ １００ｍｇ
塩化ナトリウム ９００ｍｇ
滅菌精製水 適量
化合物Ｃの添加量を変えることにより、濃度が０．００３％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。また、化合物Ｃの代わりに、化合物Ｄ〜Ｈを用いることにより、各点眼剤を調製できる。 Formulation Example 3 (eye drops)
Compound 100 100mg in 100ml
Sodium chloride 900mg
Sterilized purified water Appropriate amount By changing the amount of compound C added, the concentration is 0.003% (w / v), 0.01% (w / v), 0.03% (w / v), 0.05% (W / v), 0.3% (w / v), 1% (w / v), 3% (w / v) eye drops can be prepared. In addition, each eye drop can be prepared by using compounds D to H instead of compound C.

処方例４（眼軟膏剤）
１００ｇ中
化合物Ｂ ０．３ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量
化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度が１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏剤を調製できる。 Formulation Example 4 (eye ointment)
Compound 100g in 100g
Liquid paraffin 10.0g
White petrolatum appropriate amount By changing the amount of compound B added, an eye ointment having a concentration of 1% (w / w) and 3% (w / w) can be prepared.

処方例５（眼軟膏剤）
１００ｇ中
化合物Ｅ ０．３ｇ
流動パラフィン １０．０ｇ
白色ワセリン 適量
化合物Ｅの添加量を変えることにより、濃度が１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏剤を調製できる。また、化合物Ｅの代わりに、化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｆ〜Ｈを用いることにより、各眼軟膏剤を調製できる。 Formulation Example 5 (eye ointment)
Compound E 0.3g in 100g
Liquid paraffin 10.0g
Appropriate amount of white petrolatum By changing the amount of compound E added, an ointment having a concentration of 1% (w / w) and 3% (w / w) can be prepared. Moreover, each eye ointment can be prepared by using compound C, compound D, and compounds F to H instead of compound E.

Claims (8)

下記一般式（１）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。
Figure 2006193515
 （式中、Ａは、低級アルキレン基または低級アルケニレン基を示し；
環Ｘは、非芳香族環または含窒素芳香族複素環を示し；
Ｒ1は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ2は、ヒドロキシ基を示し；
Ｒ1とＲ2は、縮合してラクトン環を形成してもよく；
Ｒ3は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ4は、置換基を有してもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、ヒドロキシ基若しくはそのエステル、低級アルコキシ基、カルボキシ基若しくはそのアミド、または低級アルキルアミノ基若しくはそのアミドを示し；
ｍは、０〜４の整数を示し、ｍが２以上の場合には、各Ｒ4は同一または異なっていてもよい。） The therapeutic agent of the disease accompanying the dry eye or the dry eye which contains the compound or its salt represented by the following general formula (1) as an active ingredient.
Figure 2006193515
 (In the formula, A represents a lower alkylene group or a lower alkenylene group;
Ring X represents a non-aromatic ring or a nitrogen-containing aromatic heterocycle;
R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R 2 represents a hydroxy group;
R 1 and R 2 may be condensed to form a lactone ring;
R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R 4 is an optionally substituted lower alkyl group, cycloalkyl group, optionally substituted aryl group, hydroxy group or ester thereof, lower alkoxy group, carboxy group or amide thereof, or lower alkyl Represents an amino group or an amide thereof;
m represents an integer of 0 to 4, and when m is 2 or more, each R 4 may be the same or different. ) 一般式（１）が、
Figure 2006193515
 である請求項１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。 General formula (1) is
Figure 2006193515
 The therapeutic agent for a disease associated with dry eye or dry eye according to claim 1. 一般式（１）〜（３）において、
環Ｘが、
Figure 2006193515
 を示し；
Ｒ5及びＲ6は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキル基を示し；
Ｒ7は、ヒドロキシ基またはそのエステルを示し；
Ｒ8及びＲ11は、同一または異なって水素原子、低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ9及びＲ10は、同一または異なって、置換基を有してもよいアリール基またはカルボキシ基若しくはそのアミドを示し；
Ｒ12は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ13は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ14は、水素原子または置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
Ｒ15は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ16及びＲ18は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基または置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ17は、低級アルキルアミノ基またはそのアミドを示し；
Ｒ19は、水素原子または低級アルキル基を示し；
Ｒ20は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ21は、置換基を有してもよいアリール基を示し；
Ｒ22は、シクロアルキル基を示す請求項１または請求項２記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。 In general formulas (1) to (3),
Ring X is
Figure 2006193515
 Indicates;
R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group or a lower alkyl group;
R 7 represents a hydroxy group or an ester thereof;
R 8 and R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group which may have a substituent;
R 9 and R 10 are the same or different and each represents an optionally substituted aryl group, carboxy group or amide thereof;
R 12 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R 13 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R 14 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a substituent;
R 15 represents an aryl group which may have a substituent;
R 16 and R 18 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aryl group which may have a substituent;
R 17 represents a lower alkylamino group or an amide thereof;
R 19 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
R 20 represents an aryl group which may have a substituent;
R 21 represents an aryl group which may have a substituent;
The therapeutic agent for a disease associated with dry eye or dry eye according to claim 1 or 2, wherein R 22 represents a cycloalkyl group. 一般式（１）で表される化合物が、３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート、３，５−ジヒドロキシ−７−［１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸、３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル−２−メチルブタノエート、３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸、７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸である請求項１〜３のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。 The compound represented by the general formula (1) is 3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-8- [2- [4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran. -2-yl] ethyl] -1-naphthyl 2,2-dimethylbutanoate, 3,5-dihydroxy-7- [1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-2-methyl -8- [2-Methylbutyryloxy] -1-naphthyl] heptanoic acid, 3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-8- [2- [4-hydroxy-6 -Oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl-2-methylbutanoate, 3,5-dihydroxy-7- [3- (4-fluorophenyl) -1- (1-methyl Ethyl) -1H-indol-2-yl -6-heptenoic acid, 3,5-dihydroxy-7- [2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -5- (methoxymethyl) -3-pyridyl] -6-heptenoic acid, 3,5 -Dihydroxy-7- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-phenylaminocarbonyl-1H-pyrrol-1-yl] heptanoic acid, 7- [2- Cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinolin-3-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, 3,5-dihydroxy-7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl It is -2- [N-methyl- (N-methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] -6-heptenoic acid. Treatment for depression. 一般式（１）で表される化合物が、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル２，２−ジメチルブタノエート、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸、（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル（２Ｓ）−２−メチルブタノエート、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸である請求項１〜３のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。 The compound represented by the general formula (1) is (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydro-8-. [2-[(2R, 4R) -4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl 2,2-dimethylbutanoate, (+)-(3R, 5R ) -3,5-dihydroxy-7-[(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -1,2,6,7,8,8a-hexahydro-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2S ) -2-Methylbutyryloxy] -1-naphthyl] heptanoic acid, (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a -Hexahydro-8- [2-[(2R, 4R) -4-hydroxy-6-oxotetra Hydro-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl (2S) -2-methylbutanoate, (±)-(3R *, 5S *, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [ 3- (4-Fluorophenyl) -1- (1-methylethyl) -1H-indol-2-yl] -6-heptenoic acid, (+)-(3R, 5S, 6E) -3,5-dihydroxy- 7- [2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -5- (methoxymethyl) -3-pyridyl] -6-heptenoic acid, (-)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy -7- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-phenylaminocarbonyl-1H-pyrrol-1-yl] heptanoic acid, (+)-(3R, 5S, 6E) -7- [2-Cyclopropyl-4- ( -Fluorophenyl) quinolin-3-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, (+)-(3R, 5S, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [4- (4-fluorophenyl) The dry eye or dry eye according to any one of claims 1 to 3, which is) -6-isopropyl-2- [N-methyl- (N-methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] -6-heptenoic acid. For the treatment of diseases associated with 一般式（１）で表される化合物の塩が、（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［ （１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１−ナフチル］ヘプタン酸 モノナトリウム塩、（±）−（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−[２，６−ジイソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−ピリジル]−６−ヘプテン酸 モノナトリウム塩、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］ヘプタン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）、（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［Ｎ−メチル−（Ｎ−メチルスルフォニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−６−ヘプテン酸 カルシウム塩（２：１）である請求項１〜３のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。 The salt of the compound represented by the general formula (1) is (+)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7-[(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -1,2,6. , 7,8,8a-Hexahydro-6-hydroxy-2-methyl-8-[(2S) -2-methylbutyryloxy] -1-naphthyl] heptanoic acid monosodium salt, (±)-(3R *, 5S *, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [3- (4-fluorophenyl) -1- (1-methylethyl) -1H-indol-2-yl] -6-heptenoic acid monosodium salt, (+)-(3R, 5S, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [2,6-diisopropyl-4- (4-fluorophenyl) -5- (methoxymethyl) -3-pyridyl] -6 Heptenoic acid monosodium salt, (-)-(3R, 5R) -3 , 5-Dihydroxy-7- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-phenylaminocarbonyl-1H-pyrrol-1-yl] heptanoic acid calcium salt (2 : 1), (+)-(3R, 5S, 6E) -7- [2-cyclopropyl-4- (4-fluorophenyl) quinolin-3-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoate calcium Salt (2: 1), (+)-(3R, 5S, 6E) -3,5-dihydroxy-7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [N-methyl- (N The therapeutic agent for dry eye or a disease associated with dry eye according to any one of claims 1 to 3, which is -methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] -6-heptenoic acid calcium salt (2: 1). ドライアイに伴う疾患が、角膜潰瘍、点状表層角膜症、角膜上皮欠損または結膜上皮欠損である請求項１〜６のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。 The therapeutic agent for a disease associated with dry eye or dry eye according to any one of claims 1 to 6, wherein the disease associated with dry eye is corneal ulcer, punctate superficial keratopathy, corneal epithelial defect or conjunctival epithelial defect. 剤型が、点眼剤または眼軟膏剤である請求項１〜７のいずれか１記載のドライアイまたはドライアイに伴う疾患の治療剤。


The agent for treating diseases associated with dry eye or dry eye according to any one of claims 1 to 7, wherein the dosage form is an eye drop or an eye ointment.


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