【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はプロトンポンプ阻害作用を有し、消化性潰瘍治療剤として有用な四環系スルフェンアミド化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
消化性潰瘍の最大の原因としては、胃酸の過剰分泌があげられる。したがって、消化性潰瘍の治療には、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ロキサチジンに代表されるヒスタミンH2受容体拮抗剤や、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾールに代表されるプロトンポンプ（H+／K+−ATPase）阻害剤等の胃酸分泌抑制剤が用いられてきている。これらは強力な胃酸分泌抑制作用を有し、治療効果が高いので広く臨床に用いられている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、ヒスタミンH2受容体拮抗剤には、抗アンドロゲン作用、中枢作用、肝臓の代謝酵素の活性阻害作用などがあるなどの問題がある。
また、既存のプロトンポンプ阻害剤は、治療後の潰瘍再発といった問題もあり、近年、これらの望ましくない作用の改善がなされたプロトンポンプ阻害剤の開発が望まれている。
さらに、近年、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール等のベンズイミダゾール骨格をもつ化合物のほかにもプロトンポンプ阻害作用をもつ化合物があらわれ、特開平９−２０７８４号公報にはスルフェンアミド骨格をもつ五環系化合物がプロトンポンプ阻害作用を有する化合物として記載されている。しかしながら、上記公報にはプロトンポンプ阻害作用についてのデータの記載がなく、また更なる活性の向上、安定性、治療効果が期待されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記事情に鑑み、鋭意研究を行った結果、ある種の四環系化合物が優れたプロトンポンプ阻害作用を有し、安定性が優れていることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、次の式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】
（式中、Ｒ1はヒドロキシ基若しくは低級アルコキシカルボニル基が置換していてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子が置換していてもよい低級アシル基、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシカルボニル基又は水素原子を示し、Ｒ2、Ｒ4は同一又は異なって低級アルキル基、低級アルコキシ基又は水素原子を示し、Ｒ3はハロゲン原子、ヒドロキシ基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、フリル基又はモルホリノ基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ａはベンゼン環、ピリジン環又はチオフェン環を示し、Ｂは単結合、アミノ基又は−ＮＲ−（Ｒはハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を示す。）で表される基を示し、Ｚはカウンターアニオンを示す。）で表される化合物を提供するものである。
【０００８】
また、本発明は上記式（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬を提供するものである。
【０００９】
本発明において、「低級」とは炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状の炭素鎖を意味する。
【００１０】
したがって、「低級アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、イソペンチル基、tert-ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルキル基は炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキル基である。
【００１１】
「低級アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、シクロブトキシ基、ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、イソペンチルオキシ基、tert-ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−メチル−１−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルコキシ基は炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルコキシ基である。
【００１２】
「低級アルケニル基」とは、二重結合を１乃至３個有する、炭素数２〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、シクロヘキセニル基、１，３−ブタジエニル基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルケニル基は、二重結合を１個有する、炭素数２〜４のアルケニル基である。
【００１３】
「低級アシル基」とは、炭素数２〜６のアシル基を示し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アシル基は炭素数２〜５のアシル基である。
【００１４】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記「低級アルコキシ基」にカルボニル基か結合してなる基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、１−メチルブトキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、tert-ペンチルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、１−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−メチル−１−エチルプロポキシカルボニル基、１−エチル−２−メチルプロポキシカルボニル基、１，１，２−トリメチルプロポキシカルボニル基、１，２，２−トリメチルプロポキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルコキシカルボニル基は炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基である。
【００１５】
「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基の水素原子１又は２個が前記「低級アルキル基」に置換されてなる基であり、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジシクロペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、メチルイソブチルアミノ基、メチルペンチルアミノ基、メチルヘキシルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、エチルブチルアミノ基、エチルイソブチルアミノ基、エチルペンチルアミノ基、エチルヘキシルアミノ基、プロピルイソプロピルアミノ基、プロピルブチルアミノ基、プロピルイソブチルアミノ基、プロピルペンチルアミノ基、プロピルヘキシルアミノ基、イソプロピルブチルアミノ基、イソプロピルイソブチルアミノ基、イソプロピルペンチルアミノ基、イソプロピルヘキシルアミノ基、ブチルイソブチルアミノ基、ブチルペンチルアミノ基、ブチルヘキシルアミノ基、イソブチルペンチルアミノ基、イソブチルヘキシルアミノ基、ペンチルヘキシルアミノ基等が挙げられる。このうち、より好ましい低級アルキルアミノ基は炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基である。
【００１６】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、このうち、より好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。
【００１７】
本発明において、「フリル基」とは、２−フリル基、３−フリル基のいずれも含み、このうち、より好ましいフリル基は２−フリル基である。
【００１８】
また、本発明において、「ヒドロキシフェニル基」とは、フェニル基にヒドロキシ基が１個置換してなる基を意味し、例えばｏ−ヒドロキシフェニル基（２−ヒドロキシフェニル基、６−ヒドロキシフェニル基）、ｍ−ヒドロキシフェニル基（３−ヒドロキシフェニル基、５−ヒドロキシフェニル基）、ｐ−ヒドロキシフェニル基（４−ヒドロキシフェニル基）が挙げられる。
【００１９】
本発明のカウンターアニオンとしては、薬理学的に許容できる化合物を形成できるものであれば特に制限されない。例えば、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、あるいは酢酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、乳酸イオン、リンゴ酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン等が挙げられる。
【００２０】
本発明化合物（Ｉ）においては、特に、Ｒ1が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ヒドロキシ基、メトキシカルボニルメチル基、フェニル基であり、Ｒ2がメチル基、メトキシ基、エトキシ基又は水素原子であり、Ｒ3がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル基、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル基、２−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ4がメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基又は水素原子であり、Ａがベンゼン環であり、Ｂが単結合、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基又はＮ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ基であり、カウンターアニオンがホウフッ化物イオン、塩化物イオンである化合物が好ましい。
【００２１】
本発明化合物（Ｉ）には、立体異性体が存在し得るが、本発明にはその光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマーのいずれも含まれる。また、本発明化合物には、水和物に代表される溶媒和物も含まれる。
【００２２】
【発明の実施の形態】
本発明化合物は、例えば次に示す方法により製造することができる。
【００２３】
製造法１
【００２４】
【化３】
【００２５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚは前記と同意義を示し、Ｘ、Ｘ1はハロゲン原子を示す。）
【００２６】
すなわち、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール（II）と２−置換メチルピリジン体（III）とを反応させるか、又は４−ハロゲノピリジン類（Ｖ）とアルコール（VI）とを塩基の存在下に縮合させてメチルチオベンズイミダゾール体（IV）を得、次いでこれを酸化することにより、メチルスルフィニルベンズイミダゾール類（VII）を得る。
【００２７】
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−チオール（II）と２−置換メチルピリジン体（III）との反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等が用いられ、溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類又はこれらの含水アルコール類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が用いられ、室温〜還流温度で１〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００２８】
４−ハロゲノピリジン類（Ｖ）とアルコール（VI）との縮合に用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化金属、リチウム、ナトリウム、カリウム等の金属、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム等が挙げられ、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中又はアルコール（VI）を溶媒とし、室温〜還流温度で１〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００２９】
メチルチオベンズイミダゾール体（IV）の酸化反応は、m-クロロ過安息香酸、過酢酸等の有機過酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、クメンヒドロペルオキシド、tert-ブトキシペルオキシド、過酸化水素水等の過酸化アルコール、OXONE（デュポン社製）等を用いるのが好ましく、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の溶媒中、０〜５０℃で、１０分〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００３０】
得られたメチルスルフィニルベンズイミダゾール類（VII）にカウンターアニオンと水素原子からなる酸を反応させることにより、本発明化合物の１つである（Ｉa）が得られる。反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類が用いられ、カウンターアニオンと水素原子からなる酸としては、ホウフッ化水素酸、塩酸等が挙げられる。反応は、冷却下又は室温下で３０分〜２時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００３１】
一方、メチルチオベンズイミダゾール体（IV）をＮ−tert-ブトキシカルボニル−３−（４−シアノフェニル）オキサジリジンと反応させ、次いで常法の加溶媒分解を行うことにより、１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール類（VIII）を得る。反応は、公知の方法（J.Org.Chem.,58,4791(1993)又はTetrahedronLett.,36,1439(1995)）に準じて行う。１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール類（VIII）は上記酸化反応と同様の操作によりメチルスルフィニル−１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール類（IX）に変換され、さらにカウンターアニオンと水素原子からなる酸との反応により、本発明化合物の１つである（Ｉb）を得ることができる。
【００３２】
製造法２
【００３３】
【化４】
【００３４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｚは前記と同意義を示し、Ｒ5はハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基若しくは低級アルケニル基あるいは水素原子を示し、Ｒ6はベンジルオキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ7はハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を示す。）
【００３５】
すなわち、ヒドラジン類（Ｘ）の末端アミノ基にベンジルオキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基を付加し（XI）とした後ニトロ基を還元し、次いで二硫化炭素と塩基の存在下、又はポタシウムエチルキサンテート等の複合体の存在下で反応させることにより、メルカプトイミダゾール類（XII）が得られる。反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられ、溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類が用いられる。反応は室温〜還流温度で１〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００３６】
続いて、メルカプトイミダゾール類（XII）と２−クロロメチルピリジン類とを塩基の存在下に反応させることにより、化合物（XIII）が得られる。反応に用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられ、溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類又はこれらの含水アルコール類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が用いられる。反応は室温〜還流温度で１〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００３７】
化合物（XIII）は、還元的アルキル化反応により、（XVI）を経て（XV）に導くことができる。反応は、（XIII）のベンジルオキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基をエーテル類、アルコール類、含水アルコール類等の溶媒中で、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸や、塩基を用いるか、接触還元反応を用いて脱保護し（XVI）とした後、酸触媒の存在下に（XVI）をホルムアルデヒド、アセトアルデヒド等のアルデヒド類又はアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類と反応させ、さらに還元剤で還元することにより行われる。反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、又はそれらの含水溶媒が挙げられ、酸触媒としては塩酸等が、還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が用いられる。反応は０℃〜６０℃の範囲で行うことができる。
【００３８】
化合物（XIII）は、必要に応じて１−Ｎ位のアミノ基への置換反応を行い、続いてベンジルオキシカルボニル基又はtert-ブトキシカルボニル基の脱保護を行うことにより、化合物（XV）に導くことができる。置換反応としては、公知のアルキル化反応が挙げられ、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基の存在下で対応するアルキルハライド類を反応させることにより行われる。反応は通常、室温〜６０℃の範囲で行われる。
【００３９】
上記で得られた化合物（XIII）、（XV）又は（XVI）に酸化反応を行い、スルホキシド体（XVII）を得る。反応はm-クロロ過安息香酸、過酢酸等の有機過酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、クメンヒドロペルオキシド、tert-ブトキシペルオキシド、過酸化水素水等の過酸化アルコール、ＯＸＯＮＥ（デュポン社製）等を用い、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の溶媒中あるいはこれらの混合溶媒中、０〜５０℃の温度で１０分〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００４０】
得られたスルホキシド体（XVII）にカウンターアニオンと水素原子からなる酸を反応させることにより、本発明化合物の１つである（Ｉc）が得られる。反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類が用いられ、カウンターアニオンと水素原子からなる酸としては、ホウフッ化水素酸、塩酸等が挙げられる。反応は、冷却下又は室温下で３０分〜２時間撹拌することにより行うのが好ましい。
【００４１】
かくして得られた本発明化合物は、後述のごとく優れたプロトンポンプ阻害作用を有するため、消化性潰瘍治療剤として有用である。
【００４２】
本発明化合物を消化性潰瘍治療剤として投与する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、年令、潰瘍の種類などにより異なるが、通常1日当たり約０．０１〜２００mg／kg、好ましくは０．０５〜５０mg／kg、さらに好ましくは０．１〜１０mg／kgを1日1〜数回に分けて投与する。
製剤化にあたっては通常の製剤担体を用い、常法により製造することができる。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルビロリドンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハツカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの経口用固形製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタクリレートコポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。また、これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
【００４３】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００４４】
実施例１
４−メトキシ−３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−５Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］［１，２，４］チアジアジノ［２，３−ａ］ベンズイミダゾール−１３−イリウム テトラフルオロボレートの合成
【００４５】
【化５】
【００４６】
２−［［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールナトリウム５００mgをエタノール１０mlに懸濁し、氷冷下で４２％ホウフッ化水素酸１．２gを加え、同温で３０分間攪拌した。析出物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄して、粉末状の標記化合物５３８mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：2.12-2.19(2H,m),2.50-2.58(2H,m),4.03(3H,s),4.67(2H,t),5.11(2H,s),7.42-7.53(2H,m),7.69-7.88(2H,m),7.97(1H,d),9.52(1H,d)ＭＳ（FAB）：396M+(-BF4)
【００４７】
実施例２
４−メトキシ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］−５Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］［１，２，４］チアジアジノ［２，３−ａ］ベンズイミダゾール−１３−イリウム テトラフルオロボレートの合成
【００４８】
【化６】
【００４９】
実施例１において、２−［［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールナトリウムの代わりに２−［［３−メトキシ−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールナトリウムを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 4.03(3H,s),4.10-4.12(2H,m),4.22(2H,q),4.80-4.81(2H,m),5.11(2H,s),7.44-7.51(2H,m),7.68-7.88(2H,m),7.98(1H,d),9.54(1H,d)
ＭＳ（FAB）：412M+(-BF4)
【００５０】
実施例３
３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−５Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］［１，２，４］チアジアジノ［２，３−ａ］ベンズイミダゾール−１３−イリウム クロリドの合成
【００５１】
【化７】
【００５２】
実施例１において、２−［［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールナトリウムの代わりに２−［［４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールナトリウムを用い、ホウフッ化水素酸の代わりに濃塩酸を用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 1.90-2.05(2H,m),2.22-2.50(2H,m),4.25-4.35(2H,m),4.60(2H,s),7.30-7.45(2H,m),7.60-7.70(2H,m),7.80-7.95(1H,m),7.91(1H,d),9.10(1H,d)
ＭＳ（FAB）：366M+(-Cl)
【００５３】
実施例４
３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］−５Ｈ−ピリド［１’，２’：４，５］［１，２，４］チアジアジノ［２，３−ａ］ベンズイミダゾール−１３−イリウム クロリドの合成
【００５４】
【化８】
【００５５】
実施例１において、２−［［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールナトリウムの代わりに２−［［４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エトキシ］ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールナトリウムを用い、ホウフッ化水素酸の代わりに濃塩酸を用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 3.95-4.02(2H,m),4.05-4.27(4H,m),4.53(2H,s),7.25-7.40(2H,m),7.53-7.60(2H,m),7.70-7.80(1H,m),7.87(1H,d),9.07(1H,d)
ＭＳ（FAB）：382M+(-Cl)
【００５６】
実施例５
４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロピリド［１’，２’：５，６］［１，２，３，５］チアトリアゼピノ［３，４−ａ］ベンズイミダゾール−１４−イリウム テトラフルオロボレートの合成
【００５７】
【化９】
【００５８】
１−アミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール５００mgをメタノール１０mlに懸濁し、氷冷下４２％ホウフッ化水素酸１mlを加え、同温にて１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトニトリルから再結晶にて、標記化合物２５４mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 2.45(3H,s),4.58(2H,s),5.49(2H,q),7.44-7.69(3H,m),7.90-7.93(1H,m),8.02(1H,d),9.06(1H,s),9.41(1H,d)
ＭＳ（FAB）：367M+(-BF4)
融点：172-175℃（分解）
【００５９】
実施例６
１０（１１）−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロピリド［１’，２’：５，６］［１，２，３，５］チアトリアゼピノ［３，４−ａ］ベンズイミダゾール−１４−イリウム クロリドの合成
【００６０】
【化１０】
【００６１】
１−アミノ−５（６）−ヒドロキシ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール８０mgをメタノール２mlに懸濁し、氷冷下濃塩酸０．１mlを加え、同温にて１時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物６５mgを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 2.43(3H,s),4.52(2H,s),5.47(2H,q),7.05(1H,dd),7.18(1H,d),7.44(1H,d),8.01(1H,d),9.31(1H,s),9.35(1H,d),9.68(1H,s)
ＭＳ（FAB）：383M+(-Cl)
【００６２】
実施例７
４，７−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロピリド［１’，２’：５，６］［１，２，３，５］チアトリアゼピノ［３，４−ａ］ベンズイミダゾール−１４−イリウム テトラフルオロボレートの合成
【００６３】
【化１１】
【００６４】
実施例５において、１−アミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールの代わりに１−メチルアミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 2.50(3H,s),2.89(3H,s),4.74(2H,s),5.35-5.45(2H,m),7.46-7.69(3H,m),7.91-7.94(1H,m),8.06(1H,d),9.31(1H,d)
ＭＳ（FAB）：387M+(-BF4)
【００６５】
実施例８
７−イソブチル−４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロピリド［１’，２’：５，６］［１，２，３，５］チアトリアゼピノ［３，４−ａ］ベンズイミダゾール−１４−イリウム テトラフルオロボレートの合成
【００６６】
【化１２】
【００６７】
実施例５において、１−アミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールの代わりに１−イソブチルアミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 0.78(3H,d),0.83(3H,d),1.49-1.55(1H,m),2.48(3H,s),2.66-2.88(2H,m),4.73(2H,s),5.43(2H,q),7.46-7.71(3H,m),7.92-7.95(1H,m),8.07(1H,d),9.37(1H,d)
ＭＳ（FAB）：423M+(-BF4)
【００６８】
実施例９
７−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロピリド［１’，２’：５，６］［１，２，３，５］チアトリアゼピノ［３，４−ａ］ベンズイミダゾール−１４−イリウム テトラフルオロボレートの合成
【００６９】
【化１３】
【００７０】
実施例５において、１−アミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールの代わりに１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 2.48(3H,s),3.02-3.03(2H,m),3.29-3.40(3H,m),4.74(2H,s),5.37-5.45(2H,m),7.47-7.57(2H,m),7.72-7.92(2H,m),8.03(1H,d),9.27(1H,d)
ＭＳ（FAB）：411M+(-BF4)
【００７１】
実施例１０
４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５，７−ジヒドロピリド［１’，２’：５，６］［１，２，３，５］チアトリアゼピノ［３，４−ａ］ベンズイミダゾール−１４−イリウム クロリドの合成
【００７２】
【化１４】
【００７３】
実施例６において、１−アミノ−５（６）−ヒドロキシ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールの代わりに１−アミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 2.45(3H,s),4.56(2H,s),5.50(2H,q),7.45-7.69(3H,m),7.90-7.93(1H,m),8.03(1H,d),9.38(1H,d),9.53(1H,s)
ＭＳ（FAB）：367M+(-Cl)
【００７４】
実施例１１
４−メトキシ−３−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−５，７−ジヒドロピリド［１’，２’：５，６］［１，２，３，５］チアトリアゼピノ［３，４−ａ］ベンズイミダゾール−１４−イリウム テトラフルオロボレートの合成
【００７５】
【化１５】
【００７６】
実施例５において、１−アミノ−２−［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールの代わりに１−アミノ−２−［［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）ピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6）δ： 2.14-2.20(2H,m),2.49-2.59(2H,m),4.05(3H,s),4.56(2H,s),4.66-4.70(2H,m),7.44-7.71(3H,m),7.90-7.93(1H,m),8.05(1H,d),9.13(1H,s),9.20(1H,d)
ＭＳ（FAB）：411M+(-BF4)
【００７７】
試験例（プロトンポンプ阻害作用）
（１）H+／K+−ATPase酵素標品の調製
冷凍保存しておいたブタの胃体部を筋層と粘膜層に分離し、粘膜層を５倍容量の０．２５mol／Lシュクロース及び１mmol／L EGTA含有２０mmol／Lトリス塩酸バッファー、pH７．４（以下、トリス塩酸バッファーと略）中でミキサーを用いて破砕後、９０００×ｇで３０分間遠心分離した。上清を３０％シュクロース及び１mmol／L EGTA含有２０mmol／Lトリス塩酸バッファー、pH７．４の８mL上に静かに重層し、１０００００×ｇで６０分間超遠心分離した。遠心分離で得られたinterface分画は回収し、１１３０００×ｇで６０分間の遠心分離を2回繰り返した。沈渣をトリス塩酸バッファーで懸濁後、低回転でホモジナイズして均一化したものを酵素標品とし、−８０℃に凍結保存した。なお、得られた標品はSmithらの方法（Anal.Biochem.,150,76-85（1985））を用いたBCAプロテインアッセイ試薬により、含有蛋白の定量を行った。以上の操作はすべて水冷下で行った。
【００７８】
（２）pH１におけるH+／K+−ATPase阻害活性の検討
H+／K+−ATPase阻害活性の測定はATPを基質とし、分解産物である無機リン量の定量法を用いた方法（Biochem.Biophys.Res.Commun.,40,880-886（1970））に準じて行った。被験化合物を前処置する塩酸溶液は被験化合物の溶解性を考慮し５０％のDMSOを含有した１×１０-1mol／L（pH１）の塩酸溶液を使用した。この塩酸溶液に各濃度の被験化合物を１０００倍希釈になるように添加し、室温で１５分間放置した。以上の前処置後に、その液の１０μLを２０mmol／L KCl含有あるいは非含有の４０mmol／Lトリス酢酸バッファー、pH７．５（２mmol／L MgCl2含有；以下TEバッファーと略）８４０μLに添加した。続いてTEバッファーにて希釈した酵素溶液（５μg蛋白）１００μLを添加し、３７℃で３０分間加温後、４０mmol／L ATP溶液（KCl非含有TEバッファーに溶解）５０μLを添加して酵素反応を開始した（全容量１mL，ATP終濃度２mmol／L）。３７℃で３０分間インキュベーション後、氷冷した１２％トリクロロ酢酸２mLを添加して酵素反応を停止した。モリブデン試薬（３．７５％モリブデン酸アンモニウム／１．５mol／L硫酸）１mL及び酢酸ブチル５mLを添加し、５分間激しく振盪混和後、酢酸ブチル層の吸光度を３１０nmで測定した。なお、標準曲線は各濃度のKH2PO4を８％TCA溶液に溶解し、同様の操作で得られた吸光度から作成し、無機リン量の換算を行った。測定は２本立てで行い、その平均値のKCl含有における無機リン量とKCl非含有における無機リン量の差から残存活性を求め、コントロール値（DMSO）の活性を１００％として化合物の阻害率を算出した。各被験化合物阻害強度としてIC50値を算出し表示した。被験化合物はすべてジメチルスルホキシドに使用直前に溶解して使用した。その結果、実施例１の化合物はIC50値が１．２８μM、実施例２の化合物はIC50値が１．５１μM、実施例３の化合物はIC50値が２．６８μM、実施例４の化合物はIC50値が５．８９μM、実施例１０の化合物はIC50値が５．０９μMであった。
【００７９】
【発明の効果】
本発明化合物は、優れたプロトンポンプ阻害作用を有するため、消化性潰瘍治療剤として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a tetracyclic sulfenamide compound having a proton pump inhibitory effect and useful as a therapeutic agent for peptic ulcer.
[0002]
[Prior art]
The largest cause of peptic ulcer is gastric acid hypersecretion. Therefore, for the treatment of peptic ulcer, histamine H represented by cimetidine, ranitidine, famotidine, nizatidine, roxatidine 2 Receptor antagonists, proton pumps represented by omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole (H + / K + -ATPase) inhibitors of gastric acid secretion such as inhibitors have been used. These have a strong gastric acid secretion inhibiting action and are widely used clinically because of their high therapeutic effects.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, histamine H 2 Receptor antagonists have problems such as anti-androgen action, central action, and liver metabolic enzyme activity inhibitory action.
In addition, existing proton pump inhibitors also have a problem of recurrence of ulcer after treatment, and in recent years, development of proton pump inhibitors that have improved these undesirable effects has been desired.
Furthermore, in recent years, in addition to compounds having a benzimidazole skeleton such as omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole and the like, compounds having a proton pump inhibitory action have been disclosed, and JP-A-9-20784 discloses sulfenamide. A pentacyclic compound having a skeleton is described as a compound having a proton pump inhibitory action. However, the above publication does not describe data on the proton pump inhibitory action, and further improvement in activity, stability, and therapeutic effect are expected.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies in view of the above circumstances, the present inventors have found that certain tetracyclic compounds have an excellent proton pump inhibitory action and excellent stability, and have completed the present invention. .
[0005]
That is, the present invention provides the following formula (I)
[0006]
[Chemical 2]
[0007]
(Wherein R 1 Represents a lower alkyl group which may be substituted by a hydroxy group or a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group which may be substituted by a halogen atom, a cyano group, a carboxyl group, a hydroxy group, a lower alkoxycarbonyl group or a hydrogen atom. , R 2 , R Four Are the same or different and represent a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a hydrogen atom, R Three Is selected from a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group optionally substituted with 1 to 8 halogen atoms, a lower alkoxy group optionally substituted with 1 to 8 halogen atoms, a furyl group, or a morpholino group A represents a lower alkyl group which may have a substituent, A represents a benzene ring, a pyridine ring or a thiophene ring, B represents a single bond, an amino group or —NR— (where R represents a halogen atom, a hydroxy group, a phenyl group, A lower alkyl group or a lower alkenyl group optionally having a substituent selected from a group, a hydroxyphenyl group, an amino group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group or a lower alkylamino group. Z represents a counter anion. The compound represented by this is provided.
[0008]
Moreover, this invention provides the pharmaceutical containing the compound represented by the said formula (I).
[0009]
In the present invention, “lower” means a straight, branched or cyclic carbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
[0010]
Accordingly, as the “lower alkyl group”, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, butyl group, isobutyl group , Sec-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, isopentyl, tert-pentyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1-ethylpropyl Group, cyclopentyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, isohexyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2 -Dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3- Methylbutyl group, 1-methyl-1-ethylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,1,2-trimethyl propyl group, 1,2,2-trimethyl propyl group, a cyclohexyl group. Among these, a more preferable lower alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
[0011]
As the “lower alkoxy group”, a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a cyclopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, cyclobutoxy group, pentyloxy group, 1-methylbutoxy group, 2-methylbutoxy group, isopentyloxy group, tert-pentyloxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, neo Pentyloxy group, 1-ethylpropoxy group, cyclopentyloxy group, hexyloxy group, 1-methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, isohexyloxy group, 1-ethylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group 1,3-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 2,3-dimethylbutoxy group, 3,3-dimethylbutoxy group, 1-methyl-1-ethylpropoxy group, 1-ethyl-2-methylpropoxy group Group, 1,1,2-trimethylpropoxy group, 1,2,2-trimethylpropoxy group, cyclohexyloxy group and the like. Among these, a more preferable lower alkoxy group is a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
[0012]
The “lower alkenyl group” means a straight, branched or cyclic alkenyl group having 1 to 3 double bonds and having 2 to 6 carbon atoms, such as a vinyl group, 1-propenyl group, allyl group. , Isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, isobutenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, cyclopentenyl group, 1-hexenyl Group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group, 5-hexenyl group, cyclohexenyl group, 1,3-butadienyl group and the like. Among these, a more preferable lower alkenyl group is an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms having one double bond.
[0013]
The “lower acyl group” refers to an acyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, and a pivaloyl group. Among these, a more preferable lower acyl group is an acyl group having 2 to 5 carbon atoms.
[0014]
The “lower alkoxycarbonyl group” is a group formed by bonding a carbonyl group to the “lower alkoxy group”, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a cyclopropoxycarbonyl group, Butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, cyclobutoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, 1-methylbutoxycarbonyl group, 2-methylbutoxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group Tert-pentyloxycarbonyl group, 1,2-dimethylpropoxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, 1-ethylpropoxycarbonyl group, cyclopentyloxycarbonyl group, hexyloxy Rubonyl group, 1-methylpentyloxycarbonyl group, 2-methylpentyloxycarbonyl group, 3-methylpentyloxycarbonyl group, isohexyloxycarbonyl group, 1-ethylbutoxycarbonyl group, 2-ethylbutoxycarbonyl group, 1,1 -Dimethylbutoxycarbonyl group, 1,2-dimethylbutoxycarbonyl group, 1,3-dimethylbutoxycarbonyl group, 2,2-dimethylbutoxycarbonyl group, 2,3-dimethylbutoxycarbonyl group, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl group 1-methyl-1-ethylpropoxycarbonyl group, 1-ethyl-2-methylpropoxycarbonyl group, 1,1,2-trimethylpropoxycarbonyl group, 1,2,2-trimethylpropoxycarbonyl group, cyclohexyloxycarbonyl group Etc. Among these, a more preferable lower alkoxycarbonyl group is an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms.
[0015]
The “lower alkylamino group” is a group formed by substituting one or two hydrogen atoms of an amino group with the above “lower alkyl group”. For example, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group , Cyclopropylamino group, butylamino group, isobutylamino group, pentylamino group, isopentylamino group, cyclopentylamino group, hexylamino group, cyclohexylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group , Dicyclopropylamino group, dibutylamino group, diisobutylamino group, dipentylamino group, diisopentylamino group, dicyclopentylamino group, dihexylamino group, dicyclohexylamino group, methylethylamino group, methylpropylamino group, methyl Sopropylamino group, methylbutylamino group, methylisobutylamino group, methylpentylamino group, methylhexylamino group, ethylpropylamino group, ethylisopropylamino group, ethylbutylamino group, ethylisobutylamino group, ethylpentylamino group, Ethylhexylamino group, propylisopropylamino group, propylbutylamino group, propylisobutylamino group, propylpentylamino group, propylhexylamino group, isopropylbutylamino group, isopropylisobutylamino group, isopropylpentylamino group, isopropylhexylamino group, butyl Isobutylamino group, butylpentylamino group, butylhexylamino group, isobutylpentylamino group, isobutylhexylamino group, pentylhexyl Mino group, and the like. Among these, a more preferable lower alkylamino group is a monoalkylamino group having 1 to 4 carbon atoms.
[0016]
In the present invention, the “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and among these, a more preferable halogen atom is a fluorine atom.
[0017]
In the present invention, the “furyl group” includes both a 2-furyl group and a 3-furyl group, and a more preferred furyl group is a 2-furyl group.
[0018]
In the present invention, the term “hydroxyphenyl group” means a group formed by substituting one hydroxy group for a phenyl group, for example, an o-hydroxyphenyl group (2-hydroxyphenyl group, 6-hydroxyphenyl group). M-hydroxyphenyl group (3-hydroxyphenyl group, 5-hydroxyphenyl group) and p-hydroxyphenyl group (4-hydroxyphenyl group).
[0019]
The counter anion of the present invention is not particularly limited as long as it can form a pharmacologically acceptable compound. For example, halogen ions such as fluorine ion, chlorine ion, bromine ion and iodine ion, sulfate ion, nitrate ion, phosphate ion, tetrafluoroborate ion, or acetate ion, oxalate ion, malonate ion, succinate ion, Examples include maleate ion, fumarate ion, lactate ion, malate ion, citrate ion, tartrate ion, methanesulfonate ion, ethanesulfonate ion and the like.
[0020]
In the compound (I) of the present invention, in particular, R 1 Is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, isobutyl group, hydroxy group, methoxycarbonylmethyl group, phenyl group, and R 2 Is a methyl group, a methoxy group, an ethoxy group or a hydrogen atom, R Three Is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4,4,4-trifluorobutyl, 2,2,3,3,4 , 4,4-heptafluorobutyl group, 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) ethyl group, 3- (2,2,2-trifluoroethoxy) propyl group, 2-hydroxyethyl group, R Four Is a methyl group, ethyl group, methoxy group, ethoxy group or hydrogen atom, A is a benzene ring, B is a single bond, amino group, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butyl A compound which is an amino group, an isobutylamino group or an N- (2-hydroxyethyl) amino group, and whose counter anion is a borofluoride ion or a chloride ion is preferable.
[0021]
The compound (I) of the present invention may have stereoisomers, and the present invention includes any of its optically active forms, racemates and diastereomers. The compound of the present invention also includes solvates represented by hydrates.
[0022]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
[0023]
Manufacturing method 1
[0024]
[Chemical 3]
[0025]
(Wherein R 1 , R 2 , R Three , R Four , A and Z are as defined above, and X, X 1 Represents a halogen atom. )
[0026]
That is, 1H-benzimidazole-2-thiol (II) is reacted with 2-substituted methylpyridine compound (III), or 4-halogenopyridines (V) and alcohol (VI) are reacted in the presence of a base. Condensation gives methylthiobenzimidazole (IV), which is then oxidized to give methylsulfinylbenzimidazoles (VII).
[0027]
As the base used for the reaction of 1H-benzimidazole-2-thiol (II) and 2-substituted methylpyridine (III), sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide or the like is used, and the solvent is , Alcohols such as methanol and ethanol, or hydrous alcohols thereof, aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide and N, N-dimethylformamide, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and the like. It is preferable to carry out by stirring for 24 hours.
[0028]
Bases used for the condensation of 4-halogenopyridines (V) and alcohol (VI) include metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride and potassium hydride, metals such as lithium, sodium and potassium, potassium tert-butoxide, n-butyllithium and the like. In a solvent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, dimethoxyethylene, tetrahydrofuran, dioxane or the like, alcohol (VI) is used as a solvent, and the temperature is 1 to 24 at room temperature to reflux temperature. It is preferable to carry out by stirring for a period of time.
[0029]
The oxidation reaction of methylthiobenzimidazole (IV) is peroxidation of organic peracids such as m-chloroperbenzoic acid and peracetic acid, sodium metaperiodate, cumene hydroperoxide, tert-butoxyperoxide, and hydrogen peroxide. It is preferable to use alcohol, OXONE (manufactured by DuPont), etc., and stir in a solvent such as methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide, toluene, ethyl acetate at 0-50 ° C. for 10 minutes-24 hours. It is preferable to carry out.
[0030]
By reacting the obtained methylsulfinylbenzimidazoles (VII) with an acid comprising a counter anion and a hydrogen atom, (Ia), which is one of the compounds of the present invention, is obtained. Examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol and ethanol, and examples of the acid composed of a counter anion and a hydrogen atom include borohydrofluoric acid and hydrochloric acid. The reaction is preferably carried out by stirring for 30 minutes to 2 hours under cooling or at room temperature.
[0031]
On the other hand, 1-N-aminobenzimidazoles are obtained by reacting methylthiobenzimidazole (IV) with N-tert-butoxycarbonyl-3- (4-cyanophenyl) oxaziridine, followed by solvolysis in a conventional manner. (VIII) is obtained. The reaction is carried out according to a known method (J. Org. Chem., 58, 4791 (1993) or Tetrahedron Lett., 36, 1439 (1995)). 1-N-aminobenzimidazoles (VIII) is converted to methylsulfinyl-1-N-aminobenzimidazoles (IX) by the same procedure as in the above oxidation reaction, and further, a reaction between a counter anion and an acid comprising a hydrogen atom. (Ib) which is one of the compounds of the present invention can be obtained.
[0032]
Manufacturing method 2
[0033]
[Formula 4]
[0034]
(Wherein R 1 , R 2 , R Three , R Four , A and Z are as defined above, and R Five Is a lower alkyl group or lower alkenyl group which may have a substituent selected from a halogen atom, hydroxy group, phenyl group, hydroxyphenyl group, amino group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group or lower alkylamino group, or Indicates a hydrogen atom, R 6 Represents a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group, R 7 Is a lower alkyl group or lower alkenyl group which may have a substituent selected from a halogen atom, hydroxy group, phenyl group, hydroxyphenyl group, amino group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group or lower alkylamino group Show. )
[0035]
That is, a benzyloxycarbonyl group or tert-butoxycarbonyl group is added to the terminal amino group of hydrazines (X) to form (XI), and then the nitro group is reduced, and then in the presence of carbon disulfide and a base or potassium ethyl Mercaptoimidazoles (XII) can be obtained by reacting in the presence of a complex such as xanthate. As the base used in the reaction, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are used, and as the solvent, alcohols such as methanol and ethanol are used. The reaction is preferably carried out by stirring at room temperature to reflux temperature for 1 to 24 hours.
[0036]
Subsequently, the compound (XIII) is obtained by reacting mercaptoimidazoles (XII) and 2-chloromethylpyridines in the presence of a base. As the base used in the reaction, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like are used, and as the solvent, alcohols such as methanol and ethanol or hydrous alcohols thereof, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethyl Aprotic solvents such as formamide and ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are used. The reaction is preferably carried out by stirring at room temperature to reflux temperature for 1 to 24 hours.
[0037]
Compound (XIII) can be led to (XV) via (XVI) by a reductive alkylation reaction. For the reaction, the benzyloxycarbonyl group or tert-butoxycarbonyl group of (XIII) is used in a solvent such as ethers, alcohols or hydrous alcohols, using an acid or base such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, or catalytic reduction. After deprotection using reaction (XVI), (XVI) is reacted with aldehydes such as formaldehyde and acetaldehyde or ketones such as acetone and methyl ethyl ketone in the presence of an acid catalyst, and further reduced with a reducing agent. Is done. Examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, acetonitrile, and water-containing solvents thereof. As the acid catalyst, hydrochloric acid or the like is reduced. As the agent, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or the like is used. The reaction can be carried out in the range of 0 ° C to 60 ° C.
[0038]
Compound (XIII) is converted to an amino group at the 1-N position as necessary, followed by deprotection of benzyloxycarbonyl group or tert-butoxycarbonyl group to lead to compound (XV). be able to. Examples of the substitution reaction include known alkylation reactions. In a solvent such as dimethyl sulfoxide and N, N-dimethylformamide, the corresponding alkyl halides are reacted in the presence of a base such as sodium hydride and potassium hydride. Is done. The reaction is usually performed in the range of room temperature to 60 ° C.
[0039]
The compound (XIII), (XV) or (XVI) obtained above is subjected to an oxidation reaction to obtain a sulfoxide form (XVII). Reactions include organic peracids such as m-chloroperbenzoic acid and peracetic acid, sodium metaperiodate, cumene hydroperoxide, tert-butoxyperoxide, peroxides such as hydrogen peroxide, OXONE (DuPont) It is preferably carried out by stirring in a solvent such as methylene chloride, chloroform, N, N-dimethylformamide, toluene, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof at a temperature of 0 to 50 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
[0040]
(Ic), which is one of the compounds of the present invention, is obtained by reacting the resulting sulfoxide compound (XVII) with an acid comprising a counter anion and a hydrogen atom. Examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol and ethanol, and examples of the acid composed of a counter anion and a hydrogen atom include borohydrofluoric acid and hydrochloric acid. The reaction is preferably carried out by stirring for 30 minutes to 2 hours under cooling or at room temperature.
[0041]
Since the compound of the present invention thus obtained has an excellent proton pump inhibitory action as described later, it is useful as a therapeutic agent for peptic ulcer.
[0042]
When the compound of the present invention is administered as a therapeutic agent for peptic ulcer, it may be administered orally as a powder, granule, capsule, syrup, etc., or as a suppository, injection, external preparation, or infusion. It may be administered orally. The dose varies depending on the degree of symptoms, age, type of ulcer, etc., but is usually about 0.01 to 200 mg / kg, preferably 0.05 to 50 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per day. 1 to several times a day.
In formulating, it can be produced by a conventional method using an ordinary pharmaceutical carrier.
That is, when preparing an oral solid preparation, after adding excipients, further binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents and the like as necessary to the main drug, tablets by conventional methods, Coated tablets, granules, powders, capsules, etc.
Examples of the excipient include lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like, and examples of the binder include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, polyvinyl pyrrolidone, etc., as disintegrants, for example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, etc. Examples of agents include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc., and those permitted to be added to pharmaceuticals as colorants are used as flavoring agents. Include cocoa powder, menthol, aromatic acid, Hatsuka oil, borneol, cinnamon powder and the like are used. These oral solid preparations can be made enteric preparations using a coating base such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, and methacrylate copolymer. Of course, these tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary.
When preparing an injection, a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a solubilizing agent, etc. are added to the main drug as necessary, and a subcutaneous, intramuscular or intravenous injection is prepared by a conventional method.
[0043]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited to this.
[0044]
Example 1
4-methoxy-3- (4,4,4-trifluorobutoxy) -5H-pyrido [1 ′, 2 ′: 4,5] [1,2,4] thiadiazino [2,3-a] benzimidazole Synthesis of 13-ylium tetrafluoroborate
[0045]
[Chemical formula 5]
[0046]
2-[[3-Methoxy-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole sodium (500 mg) is suspended in ethanol (10 ml), and 42% hydrogen borofluoride under ice cooling. The acid 1.2g was added and it stirred for 30 minutes at the same temperature. The precipitate was collected by filtration and washed with isopropyl ether to give 538 mg of the title compound as a powder.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) Δ: 2.12-2.19 (2H, m), 2.50-2.58 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.67 (2H, t), 5.11 (2H, s), 7.42-7.53 (2H, m) , 7.69-7.88 (2H, m), 7.97 (1H, d), 9.52 (1H, d) MS (FAB): 396M + (-BF Four )
[0047]
Example 2
4-methoxy-3- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) ethoxy] -5H-pyrido [1 ′, 2 ′: 4,5] [1,2,4] thiadiazino [2,3- a] Synthesis of benzimidazol-13-ylium tetrafluoroborate
[0048]
[Chemical 6]
[0049]
In Example 1, instead of 2-[[3-methoxy-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole sodium, 2-[[3-methoxy-4 The title compound was obtained by carrying out the same operation using-[2- (2,2,2-trifluoroethoxy) ethoxy] pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole sodium. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) Δ: 4.03 (3H, s), 4.10-4.12 (2H, m), 4.22 (2H, q), 4.80-4.81 (2H, m), 5.11 (2H, s), 7.44-7.51 (2H, m) , 7.68-7.88 (2H, m), 7.98 (1H, d), 9.54 (1H, d)
MS (FAB): 412M + (-BF Four )
[0050]
Example 3
3- (4,4,4-trifluorobutoxy) -5H-pyrido [1 ′, 2 ′: 4,5] [1,2,4] thiadiazino [2,3-a] benzimidazol-13-ylium chloride Synthesis of
[0051]
[Chemical 7]
[0052]
In Example 1, instead of 2-[[3-methoxy-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole sodium, 2-[[4- (4 The title compound was obtained by the same operation using 4,4-trifluorobutoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole sodium and concentrated hydrochloric acid instead of borohydrofluoric acid.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) Δ: 1.90-2.05 (2H, m), 2.22-2.50 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.30-7.45 (2H, m), 7.60-7.70 ( 2H, m), 7.80-7.95 (1H, m), 7.91 (1H, d), 9.10 (1H, d)
MS (FAB): 366M + (-Cl)
[0053]
Example 4
3- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) ethoxy] -5H-pyrido [1 ′, 2 ′: 4,5] [1,2,4] thiadiazino [2,3-a] benzimidazole Synthesis of 13-ylium chloride
[0054]
[Chemical 8]
[0055]
In Example 1, instead of 2-[[3-methoxy-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole sodium 2-[[4- [2- The title compound was obtained by performing the same procedure using (2,2,2-trifluoroethoxy) ethoxy] pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole sodium and using concentrated hydrochloric acid instead of borohydrofluoric acid. Got.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) Δ: 3.95-4.02 (2H, m), 4.05-4.27 (4H, m), 4.53 (2H, s), 7.25-7.40 (2H, m), 7.53-7.60 (2H, m), 7.70-7.80 ( 1H, m), 7.87 (1H, d), 9.07 (1H, d)
MS (FAB): 382M + (-Cl)
[0056]
Example 5
4-Methyl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5,7-dihydropyrido [1 ′, 2 ′: 5,6] [1,2,3,5] thiatriazepino [3,4-a Synthesis of benzimidazole-14-ylium tetrafluoroborate
[0057]
[Chemical 9]
[0058]
1-Amino-2-[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole (500 mg) was suspended in 10 ml of methanol, and 42% 1 ml of hydrofluoric acid was added and stirred at the same temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from acetonitrile to obtain 254 mg of the title compound.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) Δ: 2.45 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.49 (2H, q), 7.44-7.69 (3H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 8.02 (1H, d), 9.06 (1H, s), 9.41 (1H, d)
MS (FAB): 367M + (-BF Four )
Melting point: 172-175 ° C (decomposition)
[0059]
Example 6
10 (11) -Hydroxy-4-methyl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5,7-dihydropyrido [1 ′, 2 ′: 5,6] [1,2,3,5] Synthesis of thiatriazepino [3,4-a] benzimidazole-14-ylium chloride
[0060]
Embedded image
[0061]
80 mg of 1-amino-5 (6) -hydroxy-2-[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole was suspended in 2 ml of methanol. Under ice-cooling, 0.1 ml of concentrated hydrochloric acid was added and stirred at the same temperature for 1 hour. The precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 65 mg of the title compound.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) Δ: 2.43 (3H, s), 4.52 (2H, s), 5.47 (2H, q), 7.05 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.44 (1H, d), 8.01 (1H, d ), 9.31 (1H, s), 9.35 (1H, d), 9.68 (1H, s)
MS (FAB): 383M + (-Cl)
[0062]
Example 7
4,7-dimethyl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5,7-dihydropyrido [1 ′, 2 ′: 5,6] [1,2,3,5] thiatriazepino [3,4 -A] Synthesis of benzimidazole-14-ylium tetrafluoroborate
[0063]
Embedded image
[0064]
In Example 5, instead of 1-amino-2-[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole, 1-methylamino-2 The title compound was obtained by performing the same operation using-[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) Δ: 2.50 (3H, s), 2.89 (3H, s), 4.74 (2H, s), 5.35-5.45 (2H, m), 7.46-7.69 (3H, m), 7.91-7.94 (1H, m) , 8.06 (1H, d), 9.31 (1H, d)
MS (FAB): 387M + (-BF Four )
[0065]
Example 8
7-isobutyl-4-methyl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5,7-dihydropyrido [1 ′, 2 ′: 5,6] [1,2,3,5] thiatriazepino [3 , 4-a] benzimidazole-14-ylium tetrafluoroborate
[0066]
Embedded image
[0067]
In Example 5, instead of 1-amino-2-[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole, 1-isobutylamino-2 The title compound was obtained by performing the same operation using-[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) Δ: 0.78 (3H, d), 0.83 (3H, d), 1.49-1.55 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.66-2.88 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.43 (2H, q), 7.46-7.71 (3H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.07 (1H, d), 9.37 (1H, d)
MS (FAB): 423M + (-BF Four )
[0068]
Example 9
7- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5,7-dihydropyrido [1 ', 2': 5,6] [1,2,3 5] Synthesis of thiatriazepino [3,4-a] benzimidazol-14-ylium tetrafluoroborate
[0069]
Embedded image
[0070]
In Example 5, instead of 1-amino-2-[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole, 1- (2-hydroxy Ethylamino) -2-[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole was used to perform the same procedure to obtain the title compound. Obtained.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) Δ: 2.48 (3H, s), 3.02-3.03 (2H, m), 3.29-3.40 (3H, m), 4.74 (2H, s), 5.37-5.45 (2H, m), 7.47-7.57 (2H, m), 7.72-7.92 (2H, m), 8.03 (1H, d), 9.27 (1H, d)
MS (FAB): 411M + (-BF Four )
[0071]
Example 10
4-Methyl-3- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5,7-dihydropyrido [1 ′, 2 ′: 5,6] [1,2,3,5] thiatriazepino [3,4-a ] Synthesis of benzimidazole-14-ylium chloride
[0072]
Embedded image
[0073]
Instead of 1-amino-5 (6) -hydroxy-2-[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole in Example 6 To 1-amino-2-[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole to give the title compound. Got.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) Δ: 2.45 (3H, s), 4.56 (2H, s), 5.50 (2H, q), 7.45-7.69 (3H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 8.03 (1H, d), 9.38 (1H, d), 9.53 (1H, s)
MS (FAB): 367M + (-Cl)
[0074]
Example 11
4-methoxy-3- (4,4,4-trifluorobutoxy) -5,7-dihydropyrido [1 ′, 2 ′: 5,6] [1,2,3,5] thiatriazepino [3,4-a Synthesis of benzimidazole-14-ylium tetrafluoroborate
[0075]
Embedded image
[0076]
In Example 5, instead of 1-amino-2-[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole, 1-amino-2- The title compound was obtained by carrying out the same operation using [[3-methoxy-4- (4,4,4-trifluorobutoxy) pyridin-2-yl] methylsulfinyl] benzimidazole.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) Δ: 2.14-2.20 (2H, m), 2.49-2.59 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.56 (2H, s), 4.66-4.70 (2H, m), 7.44-7.71 (3H, m), 7.90-7.93 (1H, m), 8.05 (1H, d), 9.13 (1H, s), 9.20 (1H, d)
MS (FAB): 411M + (-BF4)
[0077]
Test example (proton pump inhibitory action)
(1) H + / K + -Preparation of ATPase enzyme preparation
The stomach part of the pig that had been stored frozen was separated into a muscle layer and a mucous membrane layer, and the mucosal layer was divided into 5 volumes of 0.25 mol / L sucrose and 1 mmol / L EGTA-containing 20 mmol / L Tris-HCl buffer, pH 7. After crushing with a mixer in 4 (hereinafter abbreviated as “Tris-HCl buffer”), the mixture was centrifuged at 9000 × g for 30 minutes. The supernatant was gently layered on 8 mL of 30% sucrose and 1 mmol / L EGTA containing 20 mmol / L Tris-HCl buffer, pH 7.4, and ultracentrifuged at 100,000 × g for 60 minutes. The interface fraction obtained by centrifugation was collected, and centrifugation at 113000 × g for 60 minutes was repeated twice. The precipitate was suspended in Tris-HCl buffer, homogenized by low rotation and homogenized, and used as an enzyme preparation, which was stored frozen at -80 ° C. The obtained sample was subjected to quantification of the contained protein with a BCA protein assay reagent using the method of Smith et al. (Anal. Biochem., 150, 76-85 (1985)). All the above operations were performed under water cooling.
[0078]
(2) H at pH 1 + / K + -ATPase inhibitory activity
H + / K + -Measurement of ATPase inhibitory activity was performed according to a method (Biochem. Biophys. Res. Commun., 40, 880-886 (1970)) using ATP as a substrate and determining the amount of inorganic phosphorus as a degradation product. The hydrochloric acid solution for pretreatment of the test compound was 1 × 10% containing 50% DMSO in consideration of the solubility of the test compound. -1 A hydrochloric acid solution of mol / L (pH 1) was used. The test compound of each concentration was added to the hydrochloric acid solution so as to be diluted 1000 times, and left at room temperature for 15 minutes. After the above pretreatment, 10 μL of the solution is added with 20 mmol / L KCl-containing or non-containing 40 mmol / L Tris-acetate buffer, pH 7.5 (2 mmol / L MgCl 2 Contained; hereinafter abbreviated as TE buffer) was added to 840 μL. Subsequently, 100 μL of enzyme solution (5 μg protein) diluted with TE buffer was added, and after heating at 37 ° C. for 30 minutes, 50 μL of 40 mmol / L ATP solution (dissolved in KCl-free TE buffer) was added to carry out the enzyme reaction. Started (total volume 1 mL, ATP final concentration 2 mmol / L). After incubation at 37 ° C. for 30 minutes, the enzyme reaction was stopped by adding 2 mL of ice-cooled 12% trichloroacetic acid. 1 mL of a molybdenum reagent (3.75% ammonium molybdate / 1.5 mol / L sulfuric acid) and 5 mL of butyl acetate were added, and after vigorous shaking and mixing for 5 minutes, the absorbance of the butyl acetate layer was measured at 310 nm. The standard curve is KH at each concentration. 2 PO Four Was dissolved in 8% TCA solution and prepared from the absorbance obtained by the same operation, and the amount of inorganic phosphorus was converted. The measurement is performed in two, and the residual activity is calculated from the difference between the average amount of inorganic phosphorus when KCl is contained and the amount of inorganic phosphorus when KCl is not contained, and the inhibition rate of the compound is calculated with the control value (DMSO) as 100%. did. IC as the inhibitory strength of each test compound 50 Values were calculated and displayed. All test compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide immediately before use. As a result, the compound of Example 1 was IC 50 The value is 1.28 μM, the compound of Example 2 is IC 50 The value is 1.51 μM, the compound of Example 3 is IC 50 The value is 2.68 μM, the compound of Example 4 is IC 50 The value is 5.89 μM, the compound of Example 10 is IC 50 The value was 5.09 μM.
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【The invention's effect】
Since the compound of the present invention has an excellent proton pump inhibitory action, it is useful as a therapeutic agent for peptic ulcer.
