JP2006187225A - Method for producing compound of triptycenes - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、機能性材料として有用な光学活性トリプチセン誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an optically active triptycene derivative useful as a functional material.
化学式１で示されるトリプチセン誘導体は機能性材料として有用である。例えばトリプチセン誘導体を含むポリマーは、照明及びディスプレイデバイスに用いられるエレクトロルミネッセント材料への応用が検討されている（例えば、特許文献１、２参照。）。またトリプチセン誘導体を含むポリマーは、耐熱性、透明性、低屈折率性に加えて、低複屈折性を併せ持つことが報告されており、光導波路、光フィルタ、レンズ等の光部品に応用可能であることが示唆されている（例えば、特許文献３参照。）。トリプチセン誘導体そのものも電気エネルギーを光に変換する発光素子として利用可能である（例えば、特許文献４参照。）。またトリプチセンは、三個のベンゼン環が三枚羽根の歯車のように配置した構造をとり、π電子を有することから、有機化学的にも非常にユニークな化合物である。近年、光学活性体（キラル化合物）は医薬品を中心にその重要性を増しているため、トリプチセン誘導体についても光学活性体が容易に入手可能となれば、医薬品や化粧品の合成に用いられる不斉触媒の原料や医薬品、化粧品の原料等、有機合成の分野においての応用も期待できる。 The triptycene derivative represented by Chemical Formula 1 is useful as a functional material. For example, a polymer containing a triptycene derivative has been studied for application to an electroluminescent material used in lighting and display devices (see, for example, Patent Documents 1 and 2). Polymers containing triptycene derivatives have been reported to have low birefringence in addition to heat resistance, transparency, and low refractive index, and can be applied to optical components such as optical waveguides, optical filters, and lenses. It has been suggested (see, for example, Patent Document 3). The triptycene derivative itself can also be used as a light-emitting element that converts electrical energy into light (see, for example, Patent Document 4). Triptycene is a very unique compound in terms of organic chemistry because it has a structure in which three benzene rings are arranged like a three-blade gear and has π electrons. In recent years, optically active substances (chiral compounds) have become increasingly important, especially for pharmaceuticals. Therefore, if optically active substances for triptycene derivatives are readily available, asymmetric catalysts used in the synthesis of pharmaceuticals and cosmetics. Applications in the field of organic synthesis such as raw materials for pharmaceuticals, pharmaceuticals and cosmetics can also be expected.
トリプチセン誘導体の合成法としては、アントラセンとキノンの付加物から誘導する方法（例えば、非特許文献１参照。）、アントラニル酸誘導体のジアゾ化物からベンザインを生成させ、アントラセン誘導体と反応させる方法（例えば、非特許文献２〜５、特許文献５参照。）等が知られている。 As a method for synthesizing the triptycene derivative, a method derived from an adduct of anthracene and quinone (see, for example, Non-Patent Document 1), a method of producing benzyne from a diazotized anthranilic acid derivative, and reacting with an anthracene derivative (for example, Non-Patent Documents 2 to 5 and Patent Document 5) are known.
また光学活性なトリプチセン誘導体の合成法としては、上記方法にて得られたラセミ体化合物をジアステレオマー塩の分別再結晶を利用して光学分割する方法（例えば、非特許文献６〜８参照。）が知られている。しかし本方法においては、用いられる光学活性体が非常に高価であることや、再結晶等の精製工程が煩雑であること等が問題となっていた。そこで、光学活性なトリプチセン誘導体を簡便かつ安価に製造する方法の開発が強く求められていた。 Moreover, as a synthesis method of an optically active triptycene derivative, a method in which the racemic compound obtained by the above method is optically resolved using fractional recrystallization of diastereomeric salts (see, for example, Non-Patent Documents 6 to 8). )It has been known. However, in this method, there are problems that the optically active substance to be used is very expensive and that a purification process such as recrystallization is complicated. Accordingly, there has been a strong demand for the development of a method for producing an optically active triptycene derivative simply and inexpensively.
本発明が解決しようとする課題は、化学式１で示されるトリプチセン誘導体の光学活性体を、より安価、簡便で、かつ安全性が高い方法で製造する方法を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to provide a method for producing an optically active form of a triptycene derivative represented by Chemical Formula 1 by a cheaper, simpler and more safe method.
そこで本発明者らは鋭意検討した結果、特定の能力を有する加水分解酵素を用いる生化学的手法が、上記課題を解決し得ることを見出し、これらの知見に基づき本発明を完成するに至った。 Thus, as a result of intensive studies, the present inventors have found that a biochemical method using a hydrolase having a specific ability can solve the above problems, and have completed the present invention based on these findings. .
すなわち、本発明は、
１）トリプチセン誘導体の光学異性体混合物に酵素を作用させ、光学活性なトリプチセン誘導体を得ることを特徴とする、光学活性なトリプチセン誘導体の製造方法。
２）トリプチセン誘導体の光学異性体混合物が、化学式１で示され、式中、Ｒ１〜Ｒ８のいずれか少なくとも一つは加水分解され得る官能基であるトリプチセン誘導体とその光学異性体の混合物であることを特徴とする、上記１）記載の光学活性なトリプチセン誘導体の製造方法。
３）トリプチセン誘導体の光学異性体混合物が、化学式１の式中、Ｒ２とＲ６の両方もしくはいずれか一つが加水分解され得る官能基であるトリプチセン誘導体とその光学異性体の混合物であることを特徴とする、上記２）記載の光学活性なトリプチセン誘導体の製造方法。
４）加水分解され得る官能基がエステル基であることを特徴とする、上記２）又は３）記載の光学活性なトリプチセン誘導体の製造方法。
５）酵素が、不斉加水分解する能力を有する加水分解酵素であることを特徴とする、上記１）乃至４）のいずれかに記載の光学活性なトリプチセン誘導体の製造方法。
６）加水分解酵素が、エステル加水分解酵素であることを特徴とする、上記５）記載の光学活性なトリプチセン誘導体の製造方法。
７）エステル加水分解酵素が、コレステロールエステラーゼであることを特徴とする、上記６）記載の光学活性なトリプチセン誘導体の製造方法。
に関する。
That is, the present invention
1) A method for producing an optically active triptycene derivative, wherein an enzyme is allowed to act on a mixture of optical isomers of a triptycene derivative to obtain an optically active triptycene derivative.
2) An optical isomer mixture of a triptycene derivative is represented by Chemical Formula 1, wherein at least one of R 1 to R 8 is a mixture of a triptycene derivative and its optical isomer, which is a functional group that can be hydrolyzed. The method for producing an optically active triptycene derivative according to 1) above, which is characterized in that it exists.
3) The mixture of optical isomers of the triptycene derivative is a mixture of the optical isomers of the triptycene derivative and the optical isomer in which R 2 and / or R 6 is a functional group capable of being hydrolyzed. 2. A process for producing an optically active triptycene derivative as described in 2) above.
4) The method for producing an optically active triptycene derivative according to 2) or 3) above, wherein the functional group capable of being hydrolyzed is an ester group.
5) The method for producing an optically active triptycene derivative according to any one of 1) to 4) above, wherein the enzyme is a hydrolase having an asymmetric hydrolysis ability.
6) The method for producing an optically active triptycene derivative according to 5) above, wherein the hydrolase is an ester hydrolase.
7) The method for producing an optically active triptycene derivative according to 6) above, wherein the ester hydrolase is cholesterol esterase.
About.
本発明によれば、操作が煩雑でなく、安価で、安全性にも優れた生化学的手法による、光学活性なトリプチセン誘導体の製造方法が提供された。 According to the present invention, there is provided a method for producing an optically active triptycene derivative by a biochemical method that is not complicated, inexpensive, and excellent in safety.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に使用しうる化学式１で示されるトリプチセン誘導体においては、Ｒ１〜Ｒ８のいずれか少なくとも一つは加水分解され得る官能基である。ここで述べる加水分解とは、結合切断の一形式であり、形の上からは一つの結合が切断するときにその結合がイオン的に開裂し、Ｈ２Ｏ１分子がＨ＋，ＯＨ−に分かれて付加する反応を言う。加水分解により切断される結合として、エステル結合、アミド結合、ペプチド結合、エーテル結合、グリコシド結合、チオエーテル結合、ニトリル等が挙げられる。よって、本発明で述べる「加水分解され得る官能基」とはエステル基、アミド基、エーテル基、チオエーテル基、ニトリル基等を指し、特にエステル基は本発明の酵素加水分解反応に好適である。エステル基を有するトリプチセン誘導体には、トリプチセン側の水酸基にカルボン酸が縮合した化学式２で示される化合物、もしくはトリプチセン側のカルボン酸にアルコールが縮合した化学式３で示される化合物が存在するが、特に化学式２で示される、トリプチセン側の水酸基にカルボン酸が縮合したエステル化合物が好ましく用いられる。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the triptycene derivative represented by Chemical Formula 1 that can be used in the present invention, at least one of R 1 to R 8 is a functional group that can be hydrolyzed. The hydrolysis described here is a form of bond breakage. From the top of the form, when one bond breaks, the bond is ionized and the H 2 O1 molecule is separated into H + and OH − . The reaction to be added. Examples of the bond cleaved by hydrolysis include an ester bond, an amide bond, a peptide bond, an ether bond, a glycoside bond, a thioether bond, and a nitrile. Therefore, the “functional group capable of being hydrolyzed” described in the present invention refers to an ester group, an amide group, an ether group, a thioether group, a nitrile group and the like, and the ester group is particularly suitable for the enzymatic hydrolysis reaction of the present invention. The triptycene derivative having an ester group includes a compound represented by chemical formula 2 in which a carboxylic acid is condensed to a hydroxyl group on the triptycene side, or a compound represented by chemical formula 3 in which an alcohol is condensed to a carboxylic acid on the triptycene side. 2 is preferably an ester compound in which a carboxylic acid is condensed to a hydroxyl group on the triptycene side.
化学式２で示されるＯ−アシル基として、より具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル基、ウンデカニル基、ドデカニル基、トリデカニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が用いられるが、ペンタノイル基が特に好ましく用いられる。 More specifically, as the O-acyl group represented by Chemical Formula 2, acetyl group, propionyl group, butyryl group, pentanoyl group, hexanoyl group, heptanoyl group, octanoyl, nonanoyl, decanoyl group, undecanyl group, dodecanyl group, tridecanyl group , Pivaloyl group, benzoyl group and the like are used, and a pentanoyl group is particularly preferably used.
さらに化学式１で示されるトリプチセン誘導体は、光学異性体が存在しうる形で置換基Ｒ１〜Ｒ８のいずれかを有していなければならない。ここで述べる光学異性体とは鏡像関係にある２種類の異なる分子を言い、例えば化学式４〜７で示される化合物の組み合わせ等が挙げられる。 Furthermore, the triptycene derivative represented by Chemical Formula 1 must have any of substituents R 1 to R 8 in such a form that an optical isomer can exist. The optical isomers described here refer to two different molecules in a mirror image relationship, and examples thereof include combinations of compounds represented by chemical formulas 4 to 7.
化学式４〜７の式中について、説明の便宜上、置換基は２つずつのみ記載し、その他の置換基は省略した。式中のＸ，Ｙ，Ｚの少なくとも一つは加水分解され得る官能基である。ＸとＹは同じであってもよいが、ＸとＺは異なる置換基でなければならない。置換基の種類は特に限定されないが、例えば水酸基、エステル基、アミノ基、アミド基、エーテル基、チオエーテル基、ニトリル基、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールエーテル基、アリールチオエーテル基、アリール基、複素環基、ハロゲン、ハロアルカン、ハロアルケン、ハロアルキン、シアノ基、アルデヒド基、カルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、ニトロ基、シリル基、水素等が挙げられる。 In the formulas 4 to 7, for convenience of explanation, only two substituents are shown, and other substituents are omitted. At least one of X, Y and Z in the formula is a functional group that can be hydrolyzed. X and Y may be the same, but X and Z must be different substituents. The type of the substituent is not particularly limited. For example, a hydroxyl group, an ester group, an amino group, an amide group, an ether group, a thioether group, a nitrile group, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aralkyl group, an alkenyl group, a cycloalkenyl group, and an alkynyl group. , Mercapto group, alkoxy group, alkylthio group, aryl ether group, aryl thioether group, aryl group, heterocyclic group, halogen, haloalkane, haloalkene, haloalkyne, cyano group, aldehyde group, carbonyl group, carboxyl group, carbamoyl group, nitro group , A silyl group, hydrogen and the like.
また、化学式１で示されるトリプチセン誘導体のＲ１〜Ｒ１４の残りの置換基については特に制限されないが、例えば上述した置換基の中から選ぶことができる。中でも化学式１で示されるトリプチセン誘導体のＲ２とＲ６の両方もしくはいずれか一方が加水分解され得る官能基である化合物とその光学異性体の混合物（化学式４）が酵素反応の基質として好ましく用いられる。さらに具体的には、化学式１で示されるトリプチセン誘導体のＲ２とＲ６の両方もしくはいずれか一方が−Ｏ−Ａｃｙｌである（±）−２，６−ジアシルオキシトリプチセン（化学式８）、もしくは（±）−２−ヒドロキシ−６−アシルオキシトリプチセン（化学式９）が用いられる。 Further, the remaining substituents of R 1 to R 14 of the triptycene derivative represented by the chemical formula 1 are not particularly limited, but can be selected from, for example, the above-described substituents. Among them, a mixture of a compound in which R 2 and / or R 6 of the triptycene derivative represented by Chemical Formula 1 or any one of them is a hydrolyzable functional group and its optical isomer (Chemical Formula 4) is preferably used as a substrate for an enzyme reaction. . More specifically, (±) -2,6-diacyloxytriptycene (Chemical Formula 8) in which R 2 and / or R 6 of the triptycene derivative represented by Chemical Formula 1 is —O—Acyl, Alternatively, (±) -2-hydroxy-6-acyloxytriptycene (Chemical Formula 9) is used.
（Ｒはアルキル基、ハロゲン化アルキル基等を示す。）
(R represents an alkyl group, a halogenated alkyl group or the like.)
（Ｒはアルキル基、ハロゲン化アルキル基等を示す。）
(R represents an alkyl group, a halogenated alkyl group or the like.)
本発明において使用しうる化学式１で示されるトリプチセン誘導体とその光学異性体の混合物の混合比は任意であり、１：１のラセミ体でもよく、一方の比率を高めたものを用いてもよい。 The mixing ratio of the mixture of the triptycene derivative represented by Chemical Formula 1 and its optical isomer that can be used in the present invention is arbitrary, and it may be a 1: 1 racemate, or a mixture in which one ratio is increased.
本発明において使用しうる化学式１で示されるトリプチセン誘導体とその光学異性体の混合物は、例えば置換アントラセンとベンザインを反応させる方法に準じて合成し、これをエステル、アミド、エーテル等に誘導することにより製造することができる。 A mixture of a triptycene derivative represented by Chemical Formula 1 and its optical isomer that can be used in the present invention is synthesized, for example, according to a method of reacting a substituted anthracene and benzyne, and this is derived into an ester, amide, ether or the like. Can be manufactured.
このようなトリプチセン誘導体の具体的な例としては、例えば、（±）−２，６−ジペンタノイルオキシトリプチセン、（±）−２−ヒドロキシ−６−ペンタノイルオキシトリプチセン、（±）−１，５−ジペンタノイルオキシトリプチセン、（±）−１−ヒドロキシ−５−ペンタノイルオキシトリプチセン、（±）−１，３−ジペンタノイルオキシトリプチセン、（±）−１−ヒドロキシ−３−ペンタノイルオキシトリプチセン、（±）−１，２−ジペンタノイルオキシトリプチセン、（±）−１−ヒドロキシ−２−ペンタノイルオキシトリプチセン等が挙げられるが、これらに限られるものではない。 Specific examples of such triptycene derivatives include (±) -2,6-dipentanoyloxytriptycene, (±) -2-hydroxy-6-pentanoyloxytriptycene, (± ) -1,5-dipentanoyloxytriptycene, (±) -1-hydroxy-5-pentanoyloxytriptycene, (±) -1,3-dipentanoyloxytriptycene, (±) -1-hydroxy-3-pentanoyloxytriptycene, (±) -1,2-dipentanoyloxytriptycene, (±) -1-hydroxy-2-pentanoyloxytriptycene, and the like. However, it is not limited to these.
本発明に使用しうる酵素は、化学式１で示されるトリプチセン誘導体の加水分解され得る官能基を認識し、鏡像体の一方を優先的に加水分解する能力を有する酵素であればよい。このような能力を有する加水分解酵素は、狭義のリパーゼを含むエステラーゼや狭義のアシラーゼ、アシルアミダーゼを含むアミダーゼ、さらにプロテアーゼ、エーテルヒドロラーゼ、グリコシダーゼ、チオエーテルヒドロラーゼ、ニトリルヒドロラーゼ等であり、ウシ、ブタ、ヒト等の動物由来でも、ヒマ等の植物由来でも、キサントモナス属、シュードモナス属、アスペルギルス属、キャンディダ属、フザリウム属、ジオトリカム属、ムコール属、ノカルディア属、ペニシリウム属、リゾプス属、サッカロマイセス属、アクロモバクター属、アシネトバクター属、アルカリジェネス属、クロモバクテリウム属、エシェリヒア属、スフィンゴモナス属、バチルス属、バークホルデリア属、モレキセラ属、ラクトバチルス属、スタフィロコッカス属、セラチア属、ヤロウイア属等に属する微生物由来でもかまわない。また、これらの加水分解酵素の遺伝子を組換えＤＮＡ技術により単離し、同じ属に属する宿主細胞又は異なる属に属する宿主細胞に導入することにより得られた形質転換体が産生する加水分解酵素でもよい。加水分解酵素の中でも、特にエステル加水分解酵素が好ましく用いられ、その一種であるコレステロールエステラーゼが好適である。 The enzyme that can be used in the present invention may be an enzyme that recognizes the functional group capable of being hydrolyzed of the triptycene derivative represented by Chemical Formula 1 and has the ability to preferentially hydrolyze one of the enantiomers. Hydrolytic enzymes having such ability are esterases including narrow lipase, narrow acylases, amidases including acylamidase, protease, ether hydrolase, glycosidase, thioether hydrolase, nitrile hydrolase, etc., bovine, porcine, human Xanthomonas, Pseudomonas, Aspergillus, Candida, Fusarium, Geotricum, Mucor, Nocardia, Penicillium, Rhizopus, Saccharomyces, Achromo Bacter, Acinetobacter, Alkaline Genes, Chromobacterium, Escherichia, Sphingomonas, Bacillus, Burkholderia, Molexera, Lactobacillus, Staphylococcus Scan, Serratia, may be derived from a microorganism belonging to the Yarrowia like. Alternatively, the hydrolase produced by a transformant obtained by isolating these hydrolase genes by recombinant DNA technology and introducing them into host cells belonging to the same genus or host cells belonging to different genera may be used. . Among the hydrolases, ester hydrolase is particularly preferably used, and cholesterol esterase, which is one type thereof, is preferred.
本発明に使用しうるコレステロールエステラーゼは特に限定されないが、キサントモナス、トリコデルマ、シュードモナス等の微生物由来の酵素や、ウシ、ブタ等の動物由来の酵素等を用いることができる。特に、特開２００１−１６１３７５号公報に記載されているキサントモナス由来のコレステロールエステラーゼが、優れた鏡像体選択性と反応性の点からより好適である。 Cholesterol esterase that can be used in the present invention is not particularly limited, and enzymes derived from microorganisms such as Xanthomonas, Trichoderma, Pseudomonas, and animals derived from animals such as cows and pigs can be used. In particular, Xanthomonas-derived cholesterol esterase described in JP-A No. 2001-161375 is more preferable from the viewpoint of excellent enantioselectivity and reactivity.
本発明に使用しうる加水分解酵素は、それ自体を含有する微生物又は細胞の培養物の形で反応に利用しても良いが、該培養物または当該加水分解酵素を含有する組織から分離して粗酵素や精製酵素等の形で反応に利用しても良い。このような粗酵素や精製酵素等は、例えば、１）超音波処理、２）ガラスビーズ又はアルミナを用いる摩砕処理、３）フレンチプレス処理、４）リゾチーム等の酵素処理、５）ワーリングブレンダー処理等により菌体、細胞、または組織等を破砕し、得られた破砕物から６）硫安などを用いる塩析、７）有機溶媒、ポリエチレングリコール等の有機ポリマーによる沈澱、８）イオン交換クロマトグラフィー、疎水クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等の各種のクロマトグラフィー、９）電気泳動等の通常の方法により調製することができる。さらにまた、加水分解酵素を、共有結合、イオン結合、吸着などにより担体に結合させる担体結合法、高分子の網目構造の中に閉じ込める包括法等の固定化の方法によって不溶化し、反応液から容易に分離可能な状態に加工した固定物の形で利用することもできる。 The hydrolase that can be used in the present invention may be used for the reaction in the form of a culture of microorganisms or cells containing itself, but separated from the culture or the tissue containing the hydrolase. It may be used for the reaction in the form of a crude enzyme or a purified enzyme. Such crude enzymes and purified enzymes include, for example, 1) ultrasonic treatment, 2) grinding treatment using glass beads or alumina, 3) French press treatment, 4) enzyme treatment such as lysozyme, and 5) Waring blender treatment. 6) Salting out using ammonium sulfate, etc., 7) Precipitation with organic solvent, organic polymer such as polyethylene glycol, etc., 8) Ion exchange chromatography, It can be prepared by various methods such as hydrophobic chromatography, gel filtration chromatography, affinity chromatography and the like, and 9) ordinary methods such as electrophoresis. In addition, the hydrolytic enzyme is insolubilized by the immobilization method such as the carrier binding method in which the hydrolase is bound to the carrier by covalent bond, ionic bond, adsorption, etc., or the inclusion method confined in the polymer network structure. It can also be used in the form of a fixed object processed into a separable state.
本発明の反応温度は、１０〜７０℃が可能であるが、酵素の至適温度と安定性の点から、２５〜５０℃の範囲がより好ましい。 The reaction temperature of the present invention can be 10 to 70 ° C., but the range of 25 to 50 ° C. is more preferable from the viewpoint of the optimum temperature and stability of the enzyme.
本発明の反応は緩衝液中で行うが、必要に応じ、トリプチセン誘導体を溶解するためにエタノール等の有機溶媒や界面活性剤、酵素の安定化剤を添加してもよい。緩衝液としては、ｐＨ５〜９の通常の緩衝液、例えばリン酸緩衝液、酢酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液、各種グッドバッファー等を挙げることができる。酵素の至適ｐＨと安定性の点から、ｐＨ６〜８で反応を行うことがさらに好ましい。 The reaction of the present invention is carried out in a buffer solution. If necessary, an organic solvent such as ethanol, a surfactant, or an enzyme stabilizer may be added to dissolve the triptycene derivative. Examples of the buffer include normal buffers having a pH of 5 to 9, such as phosphate buffer, acetate buffer, Tris-HCl buffer, and various good buffers. It is more preferable to carry out the reaction at pH 6 to 8 from the viewpoint of the optimum pH and stability of the enzyme.
本発明の反応時間は、１時間から１週間であるが、さらに具体的には６時間から３日間程度で反応を停止させるのが好ましい。 The reaction time of the present invention is 1 hour to 1 week, but more specifically, the reaction is preferably stopped in about 6 hours to 3 days.
本発明の反応液からの反応生成物の回収は、例えば、ジエチルエーテルや酢酸エチル等の有機溶媒を用いる抽出、分別蒸留、シリカゲルやイオン交換樹脂等を用いるカラムクラマトグラフィーの方法を適宜用いることができる。特に、ジエチルエーテルを用いて抽出後、有機溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクラマトグラフィーで精製する方法が簡便な方法と言える。 For recovering the reaction product from the reaction solution of the present invention, for example, extraction using an organic solvent such as diethyl ether or ethyl acetate, fractional distillation, column chromatography using silica gel, ion exchange resin, or the like may be used as appropriate. it can. In particular, it can be said that a simple method is that after extraction with diethyl ether, the organic solvent is concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography.
このようにして回収した光学活性トリプチセン誘導体に化学的処理を施し、他の光学活性トリプチセン誘導体に変換することができる。化学的処理の方法については特に限定されないが、一例として、回収された加水分解され得る官能基を有するトリプチセン誘導体を通常のアルカリや酸等を用いて化学的に加水分解することが挙げられる。 The optically active triptycene derivative recovered in this manner can be chemically treated and converted to other optically active triptycene derivatives. The method for chemical treatment is not particularly limited, and as an example, the recovered triptycene derivative having a functional group that can be hydrolyzed is chemically hydrolyzed using an ordinary alkali or acid.
以下、実施例を示し本発明を説明するが、本発明の技術的範囲はこれによって何ら限定されることはない。 Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples. However, the technical scope of the present invention is not limited to these examples.
（±）−２，６−ジアシルオキシトリプチセン（化学式８）の合成
水酸化カリウム（１８．０ｇ）をエタノール（１Ｌ）に溶かし、２，６−ジヒドロキシアントラキノン（アルドリッチ社製、２０．０ｇ）と臭化ブチル（１５０ｍｌ）を加え、７日間加熱還流した。水（１Ｌ）を加えた後、塩酸でｐＨ７．０に調整し、生じた結晶をろ過、水洗し、２，６−ジブトキシアントラキノンを褐色結晶として２４．１ｇ（収率８２％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．００（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５３（４Ｈ，ｓｅｘ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８３（４Ｈ，ｍ），４．１５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
Synthesis of (±) -2,6-diacyloxytriptycene (Chemical Formula 8) Potassium hydroxide (18.0 g) was dissolved in ethanol (1 L), and 2,6-dihydroxyanthraquinone (manufactured by Aldrich, 20.0 g) And butyl bromide (150 ml) were added and heated to reflux for 7 days. After adding water (1 L), the pH was adjusted to 7.0 with hydrochloric acid, and the resulting crystals were filtered and washed with water to obtain 24.1 g (yield 82%) of 2,6-dibutoxyanthraquinone as brown crystals. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 1.00 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.53 (4H, sex, J = 7.5 Hz), 1.83 (4H, m) 4.15 (4H, t, J = 6.5 Hz), 7.22 (2H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 2.6 Hz) , 8.22 (2H, d, J = 8.6 Hz)
上記にて得られた２，６−ジブトキシアントラキノン（６．０ｇ）をメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、氷冷後、水素化ホウ素ナトリウム（４．４ｇ）を１時間かけて添加した。本反応液を０℃にて１時間撹拌後、水（４００ｍｌ）を添加して結晶を析出させた。ろ過して得た結晶に１０％塩酸（３００ｍｌ）を添加し、５時間還流した。冷却後、ろ過、水洗して得られた残渣を２−プロパノール（３００ｍｌ）に溶解し、還流した。これに水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｇ）を１時間かけて添加し、３６時間還流した。２０％塩酸（７００ｍｌ）を添加して生じた暗褐色の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、２，６−ジブトキシアントラセンの黄色結晶を２．１ｇ（収率３６％）得た。融点１９８．５−２０２．４℃、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５６（４Ｈ，ｍ），１．８６（４Ｈ，ｍ），４．１１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．１１−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ） ，８．１７（２Ｈ，ｓ） 2,6-Dibutoxyanthraquinone (6.0 g) obtained above was dissolved in methanol (500 ml), and after ice cooling, sodium borohydride (4.4 g) was added over 1 hour. After the reaction solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour, water (400 ml) was added to precipitate crystals. To the crystals obtained by filtration, 10% hydrochloric acid (300 ml) was added and refluxed for 5 hours. After cooling, the residue obtained by filtration and washing with water was dissolved in 2-propanol (300 ml) and refluxed. To this was added sodium borohydride (4.0 g) over 1 hour and refluxed for 36 hours. The dark brown substance produced by adding 20% hydrochloric acid (700 ml) was purified by silica gel column chromatography (hexane) to obtain 2.1 g (yield 36%) of 2,6-dibutoxyanthracene yellow crystals. . Melting point 198.5-202.4 ° C., 1 H NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 1.018 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.56 (4H, m), 1.86 ( 4H, m), 4.11 (4H, t, J = 6.5 Hz), 7.11-7.26 (4H, m), 7.83 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8. 17 (2H, s)
上記にて得られた２，６−ジブトキシアントラセン（１．０ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（９０ｍｌ）を加熱沸騰させ、これに２．１３ｇのアントラニル酸から予め調製されたＢｅｎｚｅｎｅｄｉａｚｏｎｉｕｍ−２−Ｃａｒｏｘｙｌａｔｅの１，２−ジクロロエタン溶液（４０ｍＬ）を２時間かけて滴下し、さらに２時間加熱還流した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１）で精製し、（±）−２，６−ジブトキシトリプチセンを黄色油状物質として０．９ｇ（収率７３％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４１（４Ｈ，ｍ），１．６８（４Ｈ，ｍ）, ３．８６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．4 Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｍ） A 1,2-dichloroethane solution (90 ml) of 2,6-dibutoxyanthracene (1.0 g) obtained above was heated and boiled, and then Benzendiazonium-2- prepared in advance from 2.13 g of anthranilic acid. A 1,2-dichloroethane solution of Caroxylate (40 mL) was added dropwise over 2 hours, and the mixture was further heated to reflux for 2 hours. Purification by silica gel column chromatography (hexane: dichloromethane = 1: 1) gave 0.9 g (yield 73%) of (±) -2,6-dibutoxytriptycene as a yellow oily substance. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.92 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.41 (4H, m), 1.68 (4H, m), 3.86 (4H , T, J = 6.4 Hz), 5.26 (2H, s), 6.45 (2H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.95 (2H, m), 6.96. (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (2H, m)
上記にて得られた（±）−２，６−ジブトキシトリプチセン（４００ｍｇ）の１，２−ジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）を−８０℃に冷却し、１Ｍの三臭化ホウ素 ジクロロメタン溶液（１．６ｍｌ）を滴下した。これを−８０℃にて５時間、さらに室温で８時間反応させた。反応液を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、（±）−２，６−ジヒドロキシトリプチセンを白色結晶として１８０ｍｇ（収率６３％）得た。融点 １９９．０−２００．９℃、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ５．３１（２Ｈ，ｓ），６．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９４ （２Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｍ），９．１６（２Ｈ，ｓ，ＯＨ） A 1,2-dichloromethane solution (50 ml) of (±) -2,6-dibutoxytriptycene (400 mg) obtained above was cooled to −80 ° C., and 1M boron tribromide dichloromethane solution (1 .6 ml) was added dropwise. This was reacted at −80 ° C. for 5 hours and further at room temperature for 8 hours. The reaction solution was washed with water, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. Purification by silica gel column chromatography (dichloromethane: ethyl acetate = 5: 1) gave 180 mg (yield 63%) of (±) -2,6-dihydroxytriptycene as white crystals. Melting point 199.0-200.9 ° C., 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 5.31 (2H, s), 6.29 (2H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz) ), 6.81 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (2H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, m), 9.16 (2H, s, OH)
上記にて得られた（±）−２，６−ジヒドロキシトリプチセン（２００ｍｇ）を無水ジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ）と各種酸クロリドを入れ、窒素気流下で２時間反応させた。ジエチルエーテルにて抽出し、水にて洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮した。これを減圧蒸留し（３．７〜２．３Ｔｏｒｒ，８７．０〜１３０．０℃）、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にかけ、各種（±）−２，６−ジアシルオキシトリプチセンを収率７０−８０％で得た。
（±）−２，６−ジペンタノイルオキシトリプチセン １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（６Ｈ，ｔ），１．３４（４Ｈ，ｍ），１．５７（４Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｔ），５．６９（２Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ），７．４４（４Ｈ，ｍ）
(±) -2,6-dihydroxytriptycene (200 mg) obtained above was dissolved in anhydrous diethyl ether (10 ml), triethylamine (0.19 ml) and various acid chlorides were added, and the mixture was stirred for 2 hours under a nitrogen stream. Reacted. After extraction with diethyl ether and washing with water, the organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. This was distilled under reduced pressure (3.7 to 2.3 Torr, 87.0 to 130.0 ° C.), and the residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain various (±) -2, 6-diacyloxytriptycene was obtained in a yield of 70-80%.
(±) -2,6-dipentanoyloxytriptycene 1 H NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.89 (6H, t), 1.34 (4H, m), 1.57 (4H M), 2.52 (4H, t), 5.69 (2H, s), 6.73 (2H, m), 7.02 (2H, m), 7.23 (2H, d), 7 .44 (4H, m)
トリプチセン誘導体の不斉加水分解の最適基質と最適酵素の探索
０．１Ｍ リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１０ｍｌにキサントモナス由来コレステロールエステラーゼＣＨＥ−ＸＥ（キッコーマン社製）、ウシ膵臓由来コレステロールエステラーゼＣＨＥ−Ｂ（シグマ社製）、リパーゼＰＳ（アマノエンザイム社製）の各種加水分解酵素を２０ｍｇずつそれぞれ溶解させ、ここに化１２、１３に示される各種トリプチセン誘導体のラセミ体化合物２０ｍｇを１．５ｍｌのエタノールに溶解してそれぞれ加え、４０℃で反応を行った。２４時間反応後、反応液をジエチルエーテルで抽出した。回収した有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行うことにより反応生成物を得、反応の進行状況をジエステル体、モノエステル体、ジオール体の比をガスクロマトグラフィー［ＤＢ−１（Ｊ＆Ｗ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社），ヘリウム，２５０℃］で分析することにより確認した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル（４：１）］により分離し、得られた各種生成物の光学純度をＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（ダイセル社），ヘキサン：２−プロパノール＝７：１、流速 ０．５ｍｌ／ｍｉｎ］で分析した。
Search for Optimal Substrate and Optimum Enzyme for Asymmetric Hydrolysis of Triptycene Derivatives 0.1M Phosphate buffer solution (pH 7.0) in 10 ml Xanthomonas-derived cholesterol esterase CHE-XE (Kikkoman), bovine pancreas-derived cholesterol esterase CHE-B 20 mg each of various hydrolases of Sigma Sigma and lipase PS (manufactured by Amano Enzyme) were dissolved, and 20 mg of racemic compounds of various trypticene derivatives shown in Chemical Formulas 12 and 13 were added to 1.5 ml of ethanol. It melt | dissolved and added, respectively, and it reacted at 40 degreeC. After reacting for 24 hours, the reaction solution was extracted with diethyl ether. The recovered organic solvent layer is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain a reaction product. The progress of the reaction is determined by the ratio of diester, monoester and diol by gas chromatography [DB-1 (J & W SCIENTIFIC), helium, 250 ° C.]. This was separated by silica gel column chromatography [hexane: ethyl acetate (4: 1)], and the optical purity of various products obtained was determined by HPLC [CHIRALPAK IA (Daicel), hexane: 2-propanol = 7: 1, Analysis was performed at a flow rate of 0.5 ml / min.
表１に示したとおり、基質として化学式８のＲ＝ブチル基である（±）−２，６−ジペンタノイルオキシトリプチセン、加水分解酵素としてＣＨＥ−ＸＥを用いたとき、最も光学純度が高いモノエステル体である（−）−２−ヒドロキシ−６−ペンタノイルオキシトリプチセンを得ることができた。 As shown in Table 1, the optical purity is highest when (±) -2,6-dipentanoyloxytriptycene having R = butyl group of Formula 8 is used as a substrate and CHE-XE is used as a hydrolase. It was possible to obtain (-)-2-hydroxy-6-pentanoyloxytriptycene, which is a high monoester form.
光学活性な（−）−２−ヒドロキシ−６−ペンタノイルオキシトリプチセンおよび（−）−２，６−ジヒドロキシトリプチセンの合成
０．１Ｍ リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）６０ｍｌにコレステロールエステラーゼＣＨＥ−ＸＥ（キッコーマン社製）１２０ｍｇを溶解させ、（±）−２，６−ジペンタノイルオキシトリプチセン１２０ｍｇを９．０ｍｌのエタノールに溶解して加え、４０℃で反応を行った。２４時間反応後、反応液をジエチルエーテルで抽出した。回収した有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行うことにより反応生成物を得た。これをガスクロマトグラフィーで分析したところ、原料であるジエステル体が３５％、加水分解産物であるモノエステル体、ジオール体がそれぞれ３２％、３３％ずつ含まれる混合物であることがわかった。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により分離し、モノエステル体である（−）−２−ヒドロキシ−６−ペンタノイルオキシトリプチセンを３７．７ｍｇ得た。これをＨＰＬＣで分析した結果、光学純度が６９％であることが分かった。旋光度［α］Ｄ＝−１５．５（ｃ＝０．５１，メタノール）
Synthesis of optically active (-)-2-hydroxy-6-pentanoyloxytriptycene and (-)-2,6-dihydroxytriptycene Cholesterol esterase in 60 ml of 0.1 M phosphate buffer (pH 7.0) 120 mg of CHE-XE (Kikkoman) was dissolved, 120 mg of (±) -2,6-dipentanoyloxytriptycene was dissolved in 9.0 ml of ethanol, and the reaction was carried out at 40 ° C. After reacting for 24 hours, the reaction solution was extracted with diethyl ether. The collected organic solvent layer was dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain a reaction product. When this was analyzed by gas chromatography, it was found to be a mixture containing 35% of the diester form as the raw material, 32% and 33% of the monoester form and diol form as the hydrolysis products, respectively. This was separated by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain 37.7 mg of monoester (-)-2-hydroxy-6-pentanoyloxytriptycene. As a result of HPLC analysis, the optical purity was found to be 69%. Optical rotation [α] D = −15.5 (c = 0.51, methanol)
０．１Ｍ リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１９ｍｌにＣＨＥ−ＸＥ ３７．７ｍｇを溶解させ、先の酵素反応で得られた、６９％光学純度のモノエステル体（−）−２−ヒドロキシ−６−ペンタノイルオキシトリプチセン ３７．７ｍｇを２ｍｌのエタノールに溶解して加え、４０℃で反応を行った。２４時間反応後、反応液をジエチルエーテルで抽出した。回収した有機溶媒層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行うことにより反応生成物を得た。これをガスクロマトグラフィーで分析したところ、原料であるモノエステル体が３０％、加水分解産物であるジオール体が７０％の混合物であることがわかった。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により分離し、モノエステル体である（−）−２−ヒドロキシ−６−ペンタノイルオキシトリプチセンを光学純度９９％で１３．５ｍｇ得た。 In 19 ml of 0.1 M phosphate buffer (pH 7.0), 37.7 mg of CHE-XE was dissolved, and the 69% optical purity monoester (−)-2-hydroxy-6 obtained by the previous enzyme reaction was obtained. -37.7 mg of pentanoyloxytriptycene was dissolved in 2 ml of ethanol and added, and reacted at 40 ° C. After reacting for 24 hours, the reaction solution was extracted with diethyl ether. The collected organic solvent layer was dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain a reaction product. When this was analyzed by gas chromatography, it was found that the raw material was a mixture of 30% monoester and 70% hydrolyzed diol. This was separated by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1), and (-)-2-hydroxy-6-pentanoyloxytriptycene, which is a monoester, was 13.5 mg with an optical purity of 99%. Obtained.
得られたモノエステル体を水酸化ナトリウムで処理し、光学純度が９９％のジオール体（−）−２，６−ジヒドロキシトリプチセンを９．５ｍｇ得た。旋光度［α］Ｄ＝−２１．９（ｃ＝０．５０，メタノール） The obtained monoester was treated with sodium hydroxide to obtain 9.5 mg of a diol (-)-2,6-dihydroxytriptycene having an optical purity of 99%. Optical rotation [α] D = -21.9 (c = 0.50, methanol)
本発明は、トリプチセン誘導体の光学活性体をより安価、簡便、かつ安全に提供し、機能性材料や医薬品等の原料として広い分野で有効に利用される。
The present invention provides an optically active form of a triptycene derivative at a low cost, in a simple and safe manner, and is effectively used in a wide range of fields as a raw material for functional materials and pharmaceuticals.
Claims (7)
The method for producing an optically active triptycene derivative according to claim 6, wherein the ester hydrolase is cholesterol esterase.
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