JP2006169227A - Xanthine oxidase inhibitor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、天然物由来のキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関するものである。 The present invention relates to a natural product-derived xanthine oxidase inhibitor.
近年、食生活の乱れ、運動不足、ストレスなどに起因する様々な疾患が問題となっている。その中でも高カロリー、高たんぱく、高脂肪食の摂取等が原因で近年増加傾向にあるのが、プリン体の代謝異常によって引き起こされる高尿酸血症や痛風である。 In recent years, various diseases caused by eating habits, lack of exercise, stress, and the like have become problems. Among them, hyperuricemia and gout caused by abnormal purine metabolism are increasing in recent years due to the intake of high calorie, high protein, high fat diet and the like.
痛風は関節内や関節周囲に尿酸塩の結晶が沈積して痛風結節、関節機能障害、関節の変形、激痛を伴う発作が生じる疾病であり、さらには腎障害や尿路結石、動脈硬化等の合併症も引き起こす危険性もあるため、痛風の予防や治療対策は極めて重要である。 Gout is a disease in which crystals of urate are deposited in and around the joint, resulting in goutous nodules, joint dysfunction, joint deformation, severe painful seizures, and kidney damage, urolithiasis, arteriosclerosis, etc. Gout prevention and treatment measures are extremely important because of the risk of complications.
生体内では、核酸であるプリンヌクレオチドの代謝物としてヒポキサンチンが生成され、次いでキサンチンオキシダーゼによってキサンチンを経て尿酸へと代謝されて尿中に排泄される。尿酸は水への溶解度が低く、尿細管での再吸収も起こるため、生体内で尿酸合成が亢進したり、尿酸の排泄速度が低下したりすることによって、高尿酸血症が引き起こされる。 In vivo, hypoxanthine is produced as a metabolite of purine nucleotide, which is a nucleic acid, and then metabolized to xenotine through urine by xanthine oxidase and excreted in urine. Since uric acid has low solubility in water and reabsorption in tubules, hyperuricemia is caused by increased uric acid synthesis or decreased uric acid excretion rate in vivo.
従来、高尿酸血症の治療には、尿酸排泄剤のベンズプロマロン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、尿酸合成阻害剤アロプリノール等が用いられているが、これらは効果が一過性であることや、劇症肝炎、再生不良貧血、皮膚炎などの副作用があるなどの問題があった。 Conventionally, uric acid excretion agents such as benzpromalon, probenecid, sulfinpyrazone, uric acid synthesis inhibitor allopurinol, etc. have been used for the treatment of hyperuricemia, but these have transient effects, There were problems such as side effects such as fulminant hepatitis, aplastic anemia, and dermatitis.
これらの問題を解決するために、天然物由来の尿酸合成阻害剤が検討されてきた。天然物由来のキサチンオキシダーゼ阻害剤としては、ドコウジュ(特許文献1)、ハマメリス(特許文献2)、オオバナサルスベリ(特許文献3)、ユーカリ由来のフラボノイド配糖体(特許文献4、5)等が報告されている。しかしながら、いずれもキサンチンオキシダーゼ阻害活性が低く、食経験が少ない等の問題があり、痛風や高尿酸血症の予防や治療に利用することは困難であった。
本発明が解決しようとする課題は、連用しても副作用の恐れがなく、効果的で安全性の高い痛風及び高尿酸血症の予防と治療に有効な医薬品や飲食品を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to provide pharmaceuticals and foods and drinks that are effective and safe in preventing and treating gout and hyperuricemia without causing side effects even when used continuously. .
上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明者らは天然物由来のリンゴやホップから抽出されたポリフェノール画分に、強いキサンチンオキシダーゼ阻害活性を見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found a strong xanthine oxidase inhibitory activity in polyphenol fractions extracted from apples and hops derived from natural products, and have completed the present invention. .
すなわち本発明は、以下の内容を発明の要旨とするものである。
(1) リンゴおよび/またはホップ由来のポリフェノール画分を含有することを特徴とするキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
(2) リンゴおよび/またはホップ由来のポリフェノール画分を有効成分として含有することを特徴とする通風または高尿酸血症の治療・予防薬。
(3) リンゴおよび/またはホップ由来のポリフェノール画分を有効成分として含有することを特徴とする通風または高尿酸血症の治療・予防用飲食品。
That is, this invention makes the following content the summary of invention.
(1) A xanthine oxidase inhibitor comprising a polyphenol fraction derived from apples and / or hops.
(2) A therapeutic / preventive agent for aeration or hyperuricemia characterized by containing an apple and / or hop-derived polyphenol fraction as an active ingredient.
(3) A food / beverage product for treatment / prevention of ventilation or hyperuricemia characterized by containing a polyphenol fraction derived from apple and / or hops as an active ingredient.
本発明の医薬品や飲食品は、天然物由来であるため連用しても副作用の恐れがなく、効果的で安全性の高い痛風及び高尿酸血症の予防と治療に有効な医薬品や飲食品である。 The pharmaceuticals and foods and drinks according to the present invention are natural products, so there is no risk of side effects even if they are used continuously, and they are effective and safe drugs and foods and drinks effective for the prevention and treatment of gout and hyperuricemia. is there.
キサンチンオキシダーゼとは、核酸であるプリン化合物を分解する酵素で、ヒポキサンチンからキサンチンを経て尿酸を生成する反応を触媒する。 Xanthine oxidase is an enzyme that degrades a purine compound, which is a nucleic acid, and catalyzes a reaction that produces uric acid from hypoxanthine via xanthine.
本発明で使用するリンゴポリフェノール画分を含有するリンゴ抽出物は、バラ科リンゴ属植物の果実、例えば、フジ、陸奥、津軽、スターキング・デリシャス等の栽培品種及び原種リンゴ等より抽出して得られる。 The apple extract containing the apple polyphenol fraction used in the present invention is obtained by extracting from fruits of the genus Rosaceae, for example, cultivars such as Fuji, Mutsu, Tsugaru, Starking Delicious, and original apples. It is done.
果実としては成熟果実、未熟果実ともに用いることができるが、より多くのポリフェノール化合物を含有すること、及び広範な生理作用を有する各種活性成分を多量に含むことから、未熟果実が特に好ましい。リンゴ抽出物の抽出方法としては、洗浄した原料をpH3.2〜4.6、好ましくはpH3.5〜4.3で破砕し、得られた果汁にペクチナーゼを5〜75℃、好ましくは30〜60℃で10〜100ppm、好ましくは20〜30ppmで清澄化を行い、遠心分離後、5〜75℃、好ましくは15〜25℃で珪藻土(商品名「シリカ300S」、中央シリカ社製)濾過によりさらに清澄化を行い、清澄果汁を得る。或いはヘキサン、クロロホルム等の有機溶媒による分配及び濾過を行い、清澄抽出液を得る。清澄果汁を0〜40℃、好ましくは15〜25℃、pH1.5〜4.2、好ましくはpH3.0〜4.0で吸着カラム(商品名「セパビーズSP−850」、三菱化学社製)に通液し、ポリフェノール類を吸着させる。続いて純水を通液し、カラム中の非吸着物質(糖類、有機酸類等)を除去した後、10〜90%、好ましくは30〜80%のエタノールで溶出する。得られた画分からエタノールを25〜100℃、好ましくは35〜90℃で減圧濃縮し、濃縮液をそのまま或いはデキストリン等の粉末助剤を添加し、噴霧乾燥又は凍結乾燥を行い、抽出粉末品を得る。 Although both mature and immature fruits can be used as fruits, immature fruits are particularly preferred because they contain more polyphenol compounds and contain a large amount of various active ingredients having a wide range of physiological effects. As an extraction method of the apple extract, the washed raw material is crushed at pH 3.2 to 4.6, preferably pH 3.5 to 4.3, and pectinase is added to the obtained fruit juice at 5 to 75 ° C, preferably 30 to 30 ° C. Clarification is performed at 10 to 100 ppm, preferably 20 to 30 ppm at 60 ° C., and after centrifugation, filtered through diatomaceous earth (trade name “Silica 300S”, manufactured by Chuo Silica Co., Ltd.) at 5 to 75 ° C., preferably 15 to 25 ° C. Further clarification is performed to obtain clarified juice. Or partition and filtration with organic solvents, such as hexane and chloroform, are performed, and a clear extract is obtained. The clarified juice is adsorbed at 0 to 40 ° C., preferably 15 to 25 ° C., pH 1.5 to 4.2, preferably pH 3.0 to 4.0 (trade name “Separbeads SP-850”, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation). And the polyphenols are adsorbed. Subsequently, after passing pure water and removing non-adsorbing substances (saccharides, organic acids, etc.) in the column, elution is performed with 10 to 90%, preferably 30 to 80% ethanol. From the obtained fraction, ethanol is concentrated under reduced pressure at 25 to 100 ° C., preferably 35 to 90 ° C., the concentrated solution is added as it is or a powder auxiliary such as dextrin is added, spray drying or freeze drying is performed, and an extracted powder product is obtained. obtain.
本発明で使用するホップ苞ポリフェノール画分を含有するホップ苞抽出物は、ホップ毬果よりルプリン部分を除いて得られるものであり、一般に、ホップ毬果を粉砕後、篩い分けによってルプリン部分を除くことによってホップ苞を得る。しかし、最近のビール醸造において、ホップ苞を篩い分けして除去する手間を省くために、ビール醸造に有用でないホップ苞を取り除かずにホップ毬果をそのままペレット状に成形し、ホップペレットとして、ビール醸造に利用する傾向にある。したがって、本発明の原料としては、ホップ苞を含むものであれば特に限定せず、ホップ苞を含むホップ毬果やホップペレットを原料としてもなんら問題ない。 The hop koji extract containing the hop koji polyphenol fraction used in the present invention is obtained by removing the lupulin portion from the hop koji, and generally, after pulverizing the hop koji, the lupurin portion is removed by sieving. You get a hop kite. However, in recent beer brewing, in order to save the trouble of sieving and removing hop cake, the hop fruit is formed into pellets without removing hop cake that is not useful for beer brewing, It tends to be used for brewing. Therefore, the raw material of the present invention is not particularly limited as long as it contains hop straw, and there is no problem even if hop fruit and hop pellets containing hop straw are used as the raw material.
ホップ苞抽出物の抽出方法としては、原料であるホップ苞またはホップ苞を含むホップ毬果やホップペレットなどを、4〜95℃、好ましくは30〜60℃で0〜50%、好ましくは10〜40%のエタノールと混和し、抽出する。原料と抽出溶媒の割合は、1:20〜100(重量比)、好ましくは1:30〜90(重量比)であり、攪拌下、20〜60分、好ましくは30〜50分で行う。5〜75℃、好ましくは15〜25℃で珪藻土(商品名「シリカ300S」、中央シリカ社製)濾過によりさらに清澄化を行う。抽出液を0〜40℃、好ましくは15〜25℃で吸着カラム(商品名「セパビーズSP−850」、三菱化学社製)に通液し、ポリフェノール類を吸着させる。続いて純水を通液し、カラム中の非吸着物質(糖類、有機酸類等)を除去した後、10〜90%、好ましくは30〜80%のエタノールで溶出する。次に、限外ろ過膜を用いる方法について述べる。上記の抽出工程で得られたホップ苞の抽出液を、分画分子量が1,000以上、好ましくは10,000〜50,000の限外ろ過膜で処理する。その際必要があれば、抽出液を減圧濃縮し、エタノール濃度を下げておくこともできる。また処理は、抽出溶媒の有機溶媒濃度や抽出溶媒とホップまたはホップ苞の割合にもよるが、およそ上残り液の量が処理開始時の1/10〜1/100、好ましくは1/20〜1/100になるまで行う。その際の圧力は0.1〜10kg/cm2、好ましくは1〜7kg/cm2である。このまま液体状態で利用することも可能であるが、下記記述のとおり、乾燥させることもできる。得られた画分からエタノールを25〜100℃、好ましくは35〜90℃で減圧濃縮し、濃縮液をそのまま或いはデキストリン等の粉末助剤を添加し、噴霧乾燥又は凍結乾燥を行い、抽出粉末品を得る。
As an extraction method of hop koji extract, hop koji or hop pellets containing hop koji or hop koji as a raw material are used at 4 to 95 ° C., preferably 30 to 60 ° C. Mix with 40% ethanol and extract. The ratio of a raw material and an extraction solvent is 1: 20-100 (weight ratio), Preferably it is 1-30-90 (weight ratio), It carries out in stirring for 20-60 minutes, Preferably it is 30-50 minutes. Further clarification is performed by filtration at 5 to 75 ° C., preferably 15 to 25 ° C., through diatomaceous earth (trade name “Silica 300S”, manufactured by Chuo Silica Co., Ltd.). The extract is passed through an adsorption column (trade name “Separbeads SP-850”, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) at 0 to 40 ° C., preferably 15 to 25 ° C., to adsorb polyphenols. Subsequently, after passing pure water and removing non-adsorbing substances (saccharides, organic acids, etc.) in the column, elution is performed with 10 to 90%, preferably 30 to 80% ethanol. Next, a method using an ultrafiltration membrane will be described. The hop koji extract obtained in the extraction step is treated with an ultrafiltration membrane having a molecular weight cut-off of 1,000 or more, preferably 10,000 to 50,000. If necessary, the extract can be concentrated under reduced pressure to reduce the ethanol concentration. Further, the treatment depends on the concentration of the organic solvent in the extraction solvent and the ratio of the extraction solvent to hops or hops, but the amount of the remaining liquid is approximately 1/10 to 1/100, preferably 1/20 at the start of the treatment. Repeat until 1/100. The pressure at that time is 0.1 to 10 kg /
本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤は、リンゴ由来ポリフェノール画分またはホップ由来ポリフェノール画分単独でもよく、両者を併用してもよい。 The xanthine oxidase inhibitor of the present invention may be an apple-derived polyphenol fraction or a hop-derived polyphenol fraction alone or in combination.
本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を適用する濃度は、0.1mg/Kg体重から2000mg/kg体重、好ましくは1mg/kg体重から100mg/kg体重を1日に1ないし数回に分けて投与することができる。 The concentration to which the xanthine oxidase inhibitor of the present invention is applied is 0.1 mg / Kg body weight to 2000 mg / kg body weight, preferably 1 mg / kg body weight to 100 mg / kg body weight divided into one to several times a day. Can do.
本発明のリンゴおよび/またはホップ由来のポリフェノール画分を有効成分として含有することを特徴とする通風または高尿酸血症の治療・予防薬の剤形は、特に限定されないが、例えば公知の方法により、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などの経口剤、座剤、軟膏、噴霧剤、注射剤などの非経口剤として用いることができる。 The dosage form of the therapeutic / preventive agent for ventilation or hyperuricemia characterized by containing the apple and / or hop-derived polyphenol fraction of the present invention as an active ingredient is not particularly limited. Oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules and syrups, and parenteral preparations such as suppositories, ointments, sprays and injections.
本発明のリンゴおよび/またはホップ由来のポリフェノール画分を有効成分として含有することを特徴とする通風または高尿酸血症の治療・予防薬の服用濃度は、例えば経口剤として用いる場合は、投与対象の性別、年齢、体重、健康状況等により異なるが、乾燥ポリフェノール画分の重量として、1mg/kg体重から100mg/kg体重の範囲で適宜調節して投与することができる。 The dosage concentration of a therapeutic / preventive agent for ventilation or hyperuricemia characterized by containing an apple and / or hop-derived polyphenol fraction of the present invention as an active ingredient is, for example, an administration subject when used as an oral agent The weight of the dried polyphenol fraction can be appropriately adjusted and administered within the range of 1 mg / kg body weight to 100 mg / kg body weight.
通風または高尿酸血症の治療・予防を期待して、飲食品にリンゴおよび/またはホップ由来のポリフェノール画分を有効成分として配合することができる。 With the expectation of treatment / prevention of ventilation or hyperuricemia, polyphenol fractions derived from apples and / or hops can be blended as active ingredients in foods and drinks.
このような飲食品としては、炭酸飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料、アルコール飲料、コーヒーや紅茶などの清涼飲料、アイスクリーム、飴、ガム、菓子、パン、麺類などに用いることができる。 Such foods and drinks can be used for carbonated beverages, fruit juice beverages, lactic acid bacteria beverages, alcoholic beverages, soft drinks such as coffee and tea, ice creams, strawberries, gums, confectionery, breads, and noodles.
(1)キサンチンオキシダーゼ阻害活性の評価方法
キサンチンオキシダーゼ(XOD)の作用によって、酸素とヒポキサンチン(HPX)から尿酸とスーパーオキシドを発生させるHPX/XOD系において、酸素残存量・スーパーオキシド生成量・尿酸生成量をそれぞれ測定した。
(1) Evaluation method of xanthine oxidase inhibitory activity In the HPX / XOD system in which uric acid and superoxide are generated from oxygen and hypoxanthine (HPX) by the action of xanthine oxidase (XOD), residual oxygen amount, superoxide production amount, uric acid The amount produced was measured.
(2)HPX/XOD系における酸素残存量の測定
0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)に溶解した2mM HPX溶液(SIGMA)6.4mL、10mg/mLに調製した検体溶液34μL、1U/mL XOD溶液(ラボテック)100μLを混合し、攪拌しながら生物用酸素モニターMODEL5300(YSI)にて反応液中の溶存酸素濃度を30分間経時的に測定した。
(2) Measurement of residual oxygen amount in HPX / XOD system 34 μL of sample solution prepared to 6.4 mL, 10 mg / mL of 2 mM HPX solution (SIGMA) dissolved in 0.1 M phosphate buffer (pH 7.4), 1 U / 100 μL of mL XOD solution (Labtech) was mixed, and the dissolved oxygen concentration in the reaction solution was measured over time for 30 minutes with a biological oxygen monitor MODEL 5300 (YSI) while stirring.
(3)HPX/XOD系における酸素残存量の測定結果
リンゴポリフェノール(AP)・ホップポリフェノール(HP)を反応系に添加したところ、図1に示すように酸素残存量が対照よりも多くなった。酸素消費割合が低下したことより、リンゴ及びホップポリフェノールの添加によってHPX/XOD系の反応が阻害されていると考えられた。
(3) Result of measurement of residual oxygen amount in HPX / XOD system When apple polyphenol (AP) / hop polyphenol (HP) was added to the reaction system, the residual oxygen amount was higher than that of the control as shown in FIG. From the decrease in the oxygen consumption rate, it was considered that the reaction of the HPX / XOD system was inhibited by the addition of apple and hop polyphenol.
(1)HPX/XOD系におけるスーパーオキシド生成量の測定
HPX/XOD系において発生するスーパーオキシドをESR(JES−FR80 日本電子株式会社)にて測定した。試薬・検体は全て0.1Mリン酸緩衝液を用いて調製した。2mM HPX溶液(SIGMA)50μL、DMSO(関東化学)30μL、検体溶液50μL、4.45M DMPO(ラボテック)20μL、0.4U/mL XOD溶液(ラボテック)50μLをテストチューブに加えて10秒間攪拌した後、水溶液用セルに吸入し、60秒後にESRの測定を開始した。
(1) Measurement of superoxide production amount in HPX / XOD system Superoxide generated in the HPX / XOD system was measured by ESR (JES-FR80 JEOL Ltd.). All reagents and specimens were prepared using 0.1 M phosphate buffer. After adding 50 μL of 2 mM HPX solution (SIGMA), 30 μL of DMSO (Kanto Chemical), 50 μL of sample solution, 20 μL of 4.45 M DMPO (Labtech), 50 μL of 0.4 U / mL XOD solution (Labec) and stirring for 10 seconds. The solution was inhaled into the aqueous solution cell, and ESR measurement was started 60 seconds later.
(2)HPX/XOD系におけるスーパーオキシド生成量の測定結果
0.1Mリン酸緩衝液添加時(対照)のスペクトルの相対強度をI0、検体添加時のスペクトルの相対強度をIとして得られたスーパーオキシド生成量の測定結果から、(I0/I)−1としてスーパーオキシド消去活性を算出した。結果を図2に示す。HPX/XOD系における検体の添加濃度を0.00125mg/mL〜0.32mg/mLまで変化させたところ、リンゴ及びホップポリフェノールは濃度依存的なスーパーオキシド消去活性を示した。活性の程度はカテキンと同程度であったが、リンゴ及びホップポリフェノールでは、低濃度域に比較すると特に高濃度域で消去活性の上昇度合が高くなる傾向が見られた。これらよりリンゴ及びホップポリフェノールはHPX/XOD系におけるスーパーオキシドの生成を阻害した。
(2) Measurement result of superoxide production amount in HPX / XOD system It was obtained that the relative intensity of the spectrum when 0.1M phosphate buffer was added (control) was I 0 and the relative intensity of the spectrum when the sample was added was I From the measurement result of the amount of superoxide produced, the superoxide scavenging activity was calculated as (I 0 / I) -1. The results are shown in FIG. When the addition concentration of the specimen in the HPX / XOD system was changed from 0.00125 mg / mL to 0.32 mg / mL, apple and hop polyphenol showed concentration-dependent superoxide scavenging activity. The degree of activity was similar to that of catechin, but apples and hop polyphenols showed a tendency to increase the degree of erasing activity particularly in the high concentration range compared to the low concentration range. From these, apple and hop polyphenol inhibited the production of superoxide in the HPX / XOD system.
(1)HPX/XOD系における尿酸生成量の測定
HPX/XOD系において生成する尿酸量をHPLC(CLASS−LC10システム 島津製作所)で測定した。試薬・検体は全て0.1Mリン酸緩衝液を用いて調製した。0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)50μL、2mM HPX溶液(SIGMA)50μL、0.4U/mL XOD溶液(ラボテック)50μL、検体溶液50μLを混合し、37℃で60分間インキュベーションした。1.2N HCl 50μLを添加して反応を停止させた後、0.45μMフィルターでろ過してHPLC測定に供試した。HPLCは、カラム:Sodex Asahipak GS320HQ(7.6×300mm)、ガードカラム:GS―2G7B(7.6×50mm)、移動相:50mM リン酸緩衝液(pH2.5)、流速:1.0mL/分、温度:30℃、検出:UV260nm、サンプル注入量:10μLの測定条件にて実施した。
(1) Measurement of uric acid production amount in HPX / XOD system The amount of uric acid produced in the HPX / XOD system was measured by HPLC (CLASS-LC10 system Shimadzu Corporation). All reagents and specimens were prepared using 0.1 M phosphate buffer. 50 μL of 0.1 M phosphate buffer (pH 7.4), 50 μL of 2 mM HPX solution (SIGMA), 50 μL of 0.4 U / mL XOD solution (Labotech) and 50 μL of the sample solution were mixed and incubated at 37 ° C. for 60 minutes. The reaction was stopped by adding 50 μL of 1.2N HCl, and then filtered through a 0.45 μM filter for HPLC measurement. HPLC: column: Sodex Asahipak GS320HQ (7.6 × 300 mm), guard column: GS-2G7B (7.6 × 50 mm), mobile phase: 50 mM phosphate buffer (pH 2.5), flow rate: 1.0 mL / Minutes, temperature: 30 ° C., detection: UV 260 nm, sample injection amount: 10 μL.
(2)HPX/XOD系における尿酸生成量の測定結果
検体溶液としてリンゴ及びホップポリフェノールを0.25μg/mL〜250μg/mL、スーパーオキシドを不均化する酵素スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)を1U〜1000U添加した際のヒポキサンチンと尿酸の消長を図3から図5に示した。SODは尿酸の生成を阻害しなかったのに対し、リンゴ及びホップポリフェノールは添加量が高くなるほど、尿酸の生成を阻害した。
(2) Measurement results of uric acid production in HPX / XOD system 0.25 μg / mL to 250 μg / mL of apple and hop polyphenol as sample solution, 1 U to 1000 U of enzyme superoxide dismutase (SOD) disproportionating superoxide The changes in hypoxanthine and uric acid when added are shown in FIGS. SOD did not inhibit the production of uric acid, whereas apple and hop polyphenol inhibited the production of uric acid as the amount added increased.
本発明により、連用しても副作用の恐れがなく、効果的で安全性の高い痛風及び高尿酸血症の予防と治療に有効な医薬品や飲食品を得ることができるので、本発明の有用性は高いものである。 According to the present invention, there is no fear of side effects even if used continuously, and effective and safe gout and hyperuricemia can be obtained. Is expensive.
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