JP2006137687A - Amino acid compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なアミノ酸化合物に関する。 The present invention relates to a novel amino acid compound.
式（２）
で示される化合物は、アミノ酸骨格を有する有用な化合物であり、例えばその代表的な化合物である２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸は、ＡＭ−ｔｏｘｉｎＩの製造中間体として有用であることが知られている（例えば非特許文献１参照。）。その製造方法としては、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を出発原料として、還元工程、臭素化工程、増炭反応工程、加水分解工程、脱炭酸反応工程および酵素不斉加水分解工程を経る方法が知られている（例えば非特許文献１参照。）。しかしながら、工程数が６工程と長いため、３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を出発原料とする方法は、必ずしも効率的な製造方法とは言えなかった。
Formula (2)
Is a useful compound having an amino acid skeleton. For example, 2-amino-5- (4-methoxyphenyl) pentanoic acid, which is a typical compound, is useful as an intermediate for the production of AM-toxin I. It is known (for example, refer nonpatent literature 1). As the production method, 3- (4-methoxyphenyl) propionic acid is used as a starting material, and it undergoes a reduction process, a bromination process, a carbon increase reaction process, a hydrolysis process, a decarboxylation reaction process, and an enzyme asymmetric hydrolysis process. The method is known (for example, refer nonpatent literature 1). However, since the number of steps is as long as 6, the method using 3- (4-methoxyphenyl) propionic acid as a starting material is not always an efficient production method.
また、式（３）
で示される化合物を出発原料とし、該化合物を、四塩化チタンの存在下にトリエチルシランで還元した後、ヨードトリメチルシランを作用させて、上記式（２）で示される化合物を製造する方法も知られている（例えば非特許文献２参照。）が、高価で腐食性の高いヨードトリメチルシランを用いており、工業的には満足し得る製造方法とは言えなかった。
Moreover, Formula (3)
There is also known a method for producing a compound represented by the above formula (2) by using a compound represented by the following formula as a starting material, reducing the compound with triethylsilane in the presence of titanium tetrachloride, and then reacting with iodotrimethylsilane. Although it is expensive (see Non-Patent Document 2, for example), it is expensive and highly corrosive iodotrimethylsilane is used, which cannot be said to be an industrially satisfactory production method.
このような状況のもと、本発明者らは、工業的により有利に、上記式（２）で示される化合物に誘導可能な化合物を提供すべく検討したところ、新規な化合物である式（１）
で示されるアミノ酸化合物が、上記式（２）で示される化合物に容易に誘導可能であることを見出し、本発明に至った。
Under such circumstances, the present inventors have studied industrially more advantageously to provide a compound that can be derived from the compound represented by the above formula (2). )
It was found that the amino acid compound represented by the formula (2) can be easily derived from the compound represented by the formula (2), and the present invention has been achieved.
すなわち、本発明は、式（１）
で示されるアミノ酸化合物を提供するものである。
That is, the present invention provides the formula (1)
The amino acid compound shown by these is provided.
本発明の式（１）で示されるアミノ酸化合物は、新規な化合物であり、ＡＭ−ｔｏｘｉｎＩの製造中間体として有用な２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸に代表される式（２）で示される化合物に容易に誘導できる。
を効率的に製造することができる。
The amino acid compound represented by the formula (1) of the present invention is a novel compound and is represented by a formula (2-amino-5- (4-methoxyphenyl) pentanoic acid represented by 2-amino-5- (4-methoxyphenyl) pentanoic acid useful as an intermediate for the production of AM-toxin I. It can be easily derived into the compound represented by 2).
Can be efficiently manufactured.
式（１）
置換されていてもよいアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、４−ヘプチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基等の直鎖状、分枝鎖状もしくは環状の炭素数１〜８の無置換のアルキル基およびこれら無置換のアルキル基の一つまたは二つ以上の水素原子が、例えばメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、例えばフェニル基、ナフチル基等のアリール基等で置換された、例えばメトキシメチル基、ベンジル基、２−メトキシエチル基等が挙げられる。置換されていてもよいアリール基としては、無置換のフェニル基、ナフチル基等および、これらフェニル基、ナフチル基等を構成する芳香環の一つまたは二つ以上の水素原子が、例えば前記アルキル基、例えばメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、アミノ基等の置換基で置換された、例えば２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基等が挙げられる。置換されていてもよいアルコキシ基としては、前記置換されていてもよいアルキル基と酸素原子とから構成されるもの、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、４−ヘプチルオキシ基、シクロプロポキシ基、シクロヘキシルオキシ基、メトキシメトキシ基、ベンジルオキシ基、２−メトキシエトキシ基等が挙げられる。置換されていてもよいアリールオキシ基としては、前記置換されていてもよいアリール基と酸素原子とから構成されるもの、例えばフェノキシ基、ナフトキシ基、２−メチルフェノキシ基、３−メチルフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、２−メトキシフェノキシ基、３−メトキシフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、２−アミノフェノキシ基、３−アミノフェノキシ基、４−アミノフェノキシ基等が挙げられる。置換されていてもよいアミノ基としては、例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、フェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセチルアミノ基等の無置換、一置換または二置換アミノ基が挙げられる。 Examples of the alkyl group which may be substituted include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-hexyl group, n A linear, branched or cyclic C1-C8 unsubstituted alkyl group such as heptyl group, 4-heptyl group, cyclopropyl group, cyclohexyl group, and one of these unsubstituted alkyl groups, or Two or more hydrogen atoms are substituted with an alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group, such as an aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group, for example, a methoxymethyl group, a benzyl group, a 2-methoxyethyl group, or the like Can be mentioned. Examples of the optionally substituted aryl group include an unsubstituted phenyl group, a naphthyl group, and the like, and one or two or more hydrogen atoms of an aromatic ring constituting the phenyl group, the naphthyl group, and the like. Substituted with a substituent such as an alkoxy group such as a methoxy group or an ethoxy group or an amino group, for example, a 2-methylphenyl group, a 3-methylphenyl group, a 4-methylphenyl group, a 2-methoxyphenyl group, 3- Examples include methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2-aminophenyl group, 3-aminophenyl group, 4-aminophenyl group and the like. As the optionally substituted alkoxy group, those composed of the optionally substituted alkyl group and an oxygen atom, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group , Isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-hexyloxy group, n-heptyloxy group, 4-heptyloxy group, cyclopropoxy group, cyclohexyloxy group, methoxymethoxy group, benzyloxy group, 2- A methoxyethoxy group etc. are mentioned. As the optionally substituted aryloxy group, those composed of the optionally substituted aryl group and an oxygen atom, for example, phenoxy group, naphthoxy group, 2-methylphenoxy group, 3-methylphenoxy group, 4-methylphenoxy group, 2-methoxyphenoxy group, 3-methoxyphenoxy group, 4-methoxyphenoxy group, 2-aminophenoxy group, 3-aminophenoxy group, 4-aminophenoxy group and the like can be mentioned. Examples of the amino group which may be substituted include, for example, an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a phenylamino group, a benzylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, an acetylamino group, and the like. A substituted amino group is mentioned.
また、Ｒ１およびＲ２が隣接する炭素原子に結合しているときは、Ｒ1およびＲ2が結合して、その結合炭素原子とともに環を形成してもよく、かかる環としては、例えばシクロペンテン環、シクロヘキセン環、ベンゼン環等が挙げられる。 In addition, when R 1 and R 2 are bonded to adjacent carbon atoms, R 1 and R 2 may be bonded to form a ring together with the bonded carbon atoms. Examples of such rings include cyclopentene Ring, cyclohexene ring, benzene ring and the like.
また、上記式（１）中、Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わし、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアリール基としては、上記したものと同様のものが挙げられる。 In the above formula (1), R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group, and an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group. Good aryl groups include those similar to those described above.
さらに、上記式（１）中、Ｒ４は、置換されていてもよいベンジル基または２，２，２−トリクロロエチル基を表わす。置換されていてもよいベンジル基としては、例えばベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−フェニルベンジル基、３−フェニルベンジル基、４−フェニルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−フェノキシベンジル基、３−フェノキシベンジル基、４−フェノキシベンジル基、２−アミノベンジル基、３−アミノベンジル基、４−アミノベンジル基、２−ニトロベンジル基、３−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、２−シアノベンジル基、３−シアノベンジル基、４−シアノベンジル基、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、４−アセチルベンジル基、４−メトキシカルボニルベンジル基等のアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン原子、アシル基、アルコキシカルボニル基等で置換されていてもよいベンジル基が挙げられる。 Furthermore, in the above formula (1), R 4 represents an optionally substituted benzyl group or a 2,2,2-trichloroethyl group. Examples of the optionally substituted benzyl group include a benzyl group, 2-methylbenzyl group, 3-methylbenzyl group, 4-methylbenzyl group, 2-phenylbenzyl group, 3-phenylbenzyl group, 4-phenylbenzyl group. 2-methoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 2-phenoxybenzyl group, 3-phenoxybenzyl group, 4-phenoxybenzyl group, 2-aminobenzyl group, 3-aminobenzyl group, 4 -Aminobenzyl group, 2-nitrobenzyl group, 3-nitrobenzyl group, 4-nitrobenzyl group, 2-cyanobenzyl group, 3-cyanobenzyl group, 4-cyanobenzyl group, 2-chlorobenzyl group, 3-chloro Benzyl group, 4-chlorobenzyl group, 2-bromobenzyl group, 3-bromobenzyl group, 4-bromobe Substituted with alkyl groups such as zyl group, 4-acetylbenzyl group, 4-methoxycarbonylbenzyl group, phenyl group, alkoxy group, phenoxy group, nitro group, cyano group, amino group, halogen atom, acyl group, alkoxycarbonyl group, etc. A benzyl group which may be used.
かかるアミノ酸化合物（１）としては、例えば２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（２−メチルフェニル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（４−メチルフェニル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（２−アミノフェニル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（４−アミノフェニル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（２，４−ジメチルフェニル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（２，４−ジアミノフェニル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（２−メチル−４−メトキシフェニル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（２−メトキシ−４−アミノフェニル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（２−アミノ−４−メチルフェニル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（２−メチル−４−アミノフェニル）ペンタン酸、 Examples of the amino acid compound (1) include 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- (2-methylphenyl) pentanoic acid, -Benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- (4-methylphenyl) pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- (2-methoxyphenyl) pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino- 5-oxo-5- (4-methoxyphenyl) pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- (2-aminophenyl) pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- (4-Aminophenyl) pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino -5-oxo-5- (2,4-dimethylphenyl) pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- (2,4-dimethoxyphenyl) pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5 -Oxo-5- (2,4-diaminophenyl) pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- (2-methyl-4-methoxyphenyl) pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5 -Oxo-5- (2-methoxy-4-methylphenyl) pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- (2-methoxy-4-aminophenyl) pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino -5-oxo-5- (2-amino-4-methoxyphenyl) pentanoic acid, 2-benzyloxyca Boniruamino oxo-5- (2-amino-4-methylphenyl) pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- (2-methyl-4-aminophenyl) pentanoic acid,
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２−（メチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［４−（メチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２，４−ビス（メチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２−（メチルアミノ）−４−メトキシフェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２−（メチルアミノ）−４−メチルフェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２−メチル−４−（メチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２，４−ビス（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２−メトキシ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシフェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２−メチル−４−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２−（アセチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２，４−ビス（アセチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２−メトキシ−４−（アセチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２−（アセチルアミノ）−４−メトキシフェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２−（アセチルアミノ）−４−メチルフェニル］ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−［２−メチル−４−（アセチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [2- (methylamino) phenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [4- (methylamino) phenyl] pentanoic acid, 2-Benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [2,4-bis (methylamino) phenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [2-methoxy-4- (methyl) Amino) phenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [2- (methylamino) -4-methoxyphenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [ 2- (Methylamino) -4-methylphenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-o So-5- [2-methyl-4- (methylamino) phenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [2- (dimethylamino) phenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonyl Amino-5-oxo-5- [4- (dimethylamino) phenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [2,4-bis (dimethylamino) phenyl] pentanoic acid, 2- Benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [2-methoxy-4- (dimethylamino) phenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [2- (dimethylamino) -4- Methoxyphenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [2- (dimethylamino) -4-methylphenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [2-methyl-4- (dimethylamino) phenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5 -[2- (acetylamino) phenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [4- (acetylamino) phenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5 -[2,4-bis (acetylamino) phenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [2-methoxy-4- (acetylamino) phenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonyl Amino-5-oxo-5- [2- (acetylamino) -4-methoxyphenyl] pentane Acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [2- (acetylamino) -4-methylphenyl] pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- [2-methyl-4 -(Acetylamino) phenyl] pentanoic acid,
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（１−ナフチル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（２−ナフチル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフチル）ペンタン酸、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチル）ペンタン酸、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（エチル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（ｎ−プロピル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（イソプロピル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（ｎ−ブチル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（イソブチル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（ｓｅｃ−ブチル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（シクロヘキシル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（フェニル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（ベンジルオキシカルボニル）（１−ナフチル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２−メチルベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（３−メチルベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（４−メチルベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２−フェニルベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（３−フェニルベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（４−フェニルベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２−メトキシベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（３−メトキシベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（４−メトキシベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- (1-naphthyl) pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- (2-naphthyl) pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5 -Oxo-5- (1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyl) pentanoic acid, 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- (1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl) ) Pentanoic acid, 2-[(benzyloxycarbonyl) (methyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(benzyloxycarbonyl) (ethyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentane Acid, 2-[(benzyloxycarbonyl) (n-propyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2- [ Zyloxycarbonyl) (isopropyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(benzyloxycarbonyl) (n-butyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[( Benzyloxycarbonyl) (isobutyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(benzyloxycarbonyl) (sec-butyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[( Benzyloxycarbonyl) (tert-butyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(benzyloxycarbonyl) (cyclohexyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[( Benzyloxycarbonyl) (phenyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2- (Benzyloxycarbonyl) (1-naphthyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2-methylbenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2- [ (3-Methylbenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(4-methylbenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2 -Phenylbenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(3-phenylbenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(4-phenyl) Benzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2-methoxybenzyl) Oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(3-methoxybenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(4-methoxybenzyl) oxycarbonyl Amino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid,
２−［（２−フェノキシベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（３−フェノキシベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（４−フェノキシベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２−アミノベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（３−アミノベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（４−アミノベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２−ニトロベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（３−ニトロベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（４−ニトロベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２−シアノベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（３−シアノベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（４−シアノベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２−クロロベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（３−クロロベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（４−クロロベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２−ブロモベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（３−ブロモベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（４−ブロモベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（４−アセチルベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（４−メトキシカルボニルベンジル）オキシカルボニルアミノ］−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、 2-[(2-phenoxybenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(3-phenoxybenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2- [(4-phenoxybenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2-aminobenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[( 3-aminobenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(4-aminobenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2- Nitrobenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(3-nitrobenze ) Oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(4-nitrobenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2-cyanobenzyl) oxy Carbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(3-cyanobenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(4-cyanobenzyl) oxycarbonylamino ] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2-chlorobenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(3-chlorobenzyl) oxycarbonylamino]- 5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(4-chlorobenzyl) oxycarbonylamino] -5-o So-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2-bromobenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(3-bromobenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo- 5-phenylpentanoic acid, 2-[(4-bromobenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(4-acetylbenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5- Phenylpentanoic acid, 2-[(4-methoxycarbonylbenzyl) oxycarbonylamino] -5-oxo-5-phenylpentanoic acid,
２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（２−メチルフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（４−メチルフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（２，４−ジメチルフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（２−アミノフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（４−アミノフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（１−ナフチル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（２−ナフチル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフチル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフチル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（２，４−ジメチルフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（２，４−ジアミノフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（２−メチル−４−メトキシフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（２−メトキシ−４−アミノフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（２−アミノ−４−メチルフェニル）ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−（２−メチル−４−アミノフェニル）ペンタン酸、 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- (2-methyl) Phenyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- (4-methylphenyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino- 5-oxo-5- (2,4-dimethylphenyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- (2-methoxyphenyl) pentanoic acid, 2- ( 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- (4-methoxyphenyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxy) Carbonyl) amino-5-oxo-5- (2,4-dimethoxyphenyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- (2-aminophenyl) pentanoic acid 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- (4-aminophenyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo- 5- (1-naphthyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- (2-naphthyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxy) Carbonyl) amino-5-oxo-5- (1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) ) Amino-5-oxo-5- (1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- (2) , 4-Dimethylphenyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- (2,4-dimethoxyphenyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2- Trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- (2,4-diaminophenyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- (2-methyl-4) -Methoxyphenyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- (2-methoxy-4-methylphenyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- (2-methoxy-4-aminophenyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo -5- (2-amino-4-methoxyphenyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- (2-amino-4-methylphenyl) pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- (2-methyl-4-aminophenyl) pentanoic acid,
２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−［２，４−ビス（メチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−［２−（メチルアミノ）−４−メトキシフェニル］ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−［２−（メチルアミノ）−４−メチルフェニル］ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−［２−メチル−４−（メチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−［２，４−ビス（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−［２−メトキシ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシフェニル］ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−［２−（ジメチルアミノ）−４−メチルフェニル］ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−［２−メチル−４−（ジメチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−［２，４−ビス（アセチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−［２−メトキシ−４−（アセチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−［２−（アセチルアミノ）−４−メトキシフェニル］ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−［２−（アセチルアミノ）−４−メチルフェニル］ペンタン酸、２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−５−オキソ−５−［２−メチル−４−（アセチルアミノ）フェニル］ペンタン酸、 2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- [2,4-bis (methylamino) phenyl] pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- [2-Methoxy-4- (methylamino) phenyl] pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- [2- (methylamino) -4-methoxyphenyl] Pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- [2- (methylamino) -4-methylphenyl] pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloro Ethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- [2-methyl-4- (methylamino) phenyl] pentanoic acid, 2-trichloroethoxycarbonyl) amino 5-oxo-5- [2,4-bis (dimethylamino) phenyl] pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- [2-methoxy-4- ( Dimethylamino) phenyl] pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- [2- (dimethylamino) -4-methoxyphenyl] pentanoic acid, 2- (2, 2,2-Trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- [2- (dimethylamino) -4-methylphenyl] pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo -5- [2-Methyl-4- (dimethylamino) phenyl] pentanoic acid, 2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- [2,4-bi (Acetylamino) phenyl] pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- [2-methoxy-4- (acetylamino) phenyl] pentanoic acid, 2- (2 , 2,2-Trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- [2- (acetylamino) -4-methoxyphenyl] pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5- Oxo-5- [2- (acetylamino) -4-methylphenyl] pentanoic acid, 2- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) amino-5-oxo-5- [2-methyl-4- (acetyl) Amino) phenyl] pentanoic acid,
２−［（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）（メチル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）（エチル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）（ｎ−プロピル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）（イソプロピル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）（ｎ−ブチル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）（イソブチル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）（ｓｅｃ−ブチル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）（シクロヘキシル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）（フェニル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸、２−［（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）（１−ナフチル）］アミノ−５−オキソ−５−フェニルペンタン酸等が挙げられる。 2-[(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) (methyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) (ethyl)] amino- 5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) (n-propyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2,2, 2-trichloroethoxycarbonyl) (isopropyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) (n-butyl)] amino-5-oxo-5- Phenylpentanoic acid, 2-[(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) (isobutyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2 2,2-trichloroethoxycarbonyl) (sec-butyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) (tert-butyl)] amino-5 Oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) (cyclohexyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2,2,2-trichloroethoxy) Carbonyl) (phenyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, 2-[(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) (1-naphthyl)] amino-5-oxo-5-phenylpentanoic acid, etc. Is mentioned.
かかるアミノ酸化合物（１）は不斉炭素を有しているため、光学異性体が存在するが、光学活性なアミノ酸化合物（１）であってもよいし、ラセミのアミノ酸化合物（１）であってもよい。 Since this amino acid compound (1) has an asymmetric carbon, an optical isomer exists, but it may be an optically active amino acid compound (1) or a racemic amino acid compound (1). Also good.
かかるアミノ酸化合物（１）は、例えば式（４）
で示される化合物（以下、化合物（４）と略記する。）と式（５）
で示される化合物（以下、化合物（５）と略記する。）とを、酸の存在下に反応させることにより製造することができる。
Such an amino acid compound (1) is represented by, for example, the formula (4)
(Hereinafter abbreviated as compound (4)) and formula (5)
(Hereinafter abbreviated as compound (5)) can be produced by reacting in the presence of an acid.
化合物（４）としては、例えばＮ−（ベンジルオキシカルボニル）グルタミン酸無水物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルグルタミン酸無水物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）Ｎ−エチルグルタミン酸無水物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）Ｎ−ｎ−プロピルグルタミン酸無水物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）Ｎ−イソプロピルグルタミン酸無水物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）Ｎ−ｎ−ブチルグルタミン酸無水物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）Ｎ−イソブチルグルタミン酸無水物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）Ｎ−ｓｅｃ−ブチルグルタミン酸無水物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルグルタミン酸無水物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）Ｎ−シクロヘキシルグルタミン酸無水物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）Ｎ−フェニルグルタミン酸無水物、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（１−ナフチル）グルタミン酸無水物、Ｎ−［（２−メチルベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（３−メチルベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（４−メチルベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（２−フェニルベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（３−フェニルベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（４−フェニルベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（２−メトキシベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（３−メトキシベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（４−メトキシベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（２−フェノキシベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（３−フェノキシベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（４−フェノキシベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（２−アミノベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（３−アミノベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（４−アミノベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（２−ニトロベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（３−ニトロベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（４−ニトロベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（２−シアノベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（３−シアノベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（４−シアノベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（２−クロロベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（３−クロロベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（４−クロロベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（２−ブロモベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（３−ブロモベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（４−ブロモベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（４−アセチルベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−［（４−メトキシカルボニルベンジル）オキシカルボニル］グルタミン酸無水物、Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）グルタミン酸無水物等が挙げられる。かかる化合物（４）は光学活性体を用いてもよいし、ラセミ体を用いてもよい。 Examples of the compound (4) include N- (benzyloxycarbonyl) glutamic anhydride, N- (benzyloxycarbonyl) -N-methylglutamic anhydride, N- (benzyloxycarbonyl) N-ethylglutamic anhydride, N- (Benzyloxycarbonyl) Nn-propylglutamic acid anhydride, N- (benzyloxycarbonyl) N-isopropylglutamic acid anhydride, N- (benzyloxycarbonyl) Nn-butylglutamic acid anhydride, N- (benzyloxycarbonyl) ) N-isobutylglutamic anhydride, N- (benzyloxycarbonyl) N-sec-butylglutamic anhydride, N- (benzyloxycarbonyl) N-tert-butylglutamic anhydride, N- (benzyloxycarbonyl) N-cyclohexyl Rutamic anhydride, N- (benzyloxycarbonyl) N-phenylglutamic anhydride, N- (benzyloxycarbonyl) -N- (1-naphthyl) glutamic anhydride, N-[(2-methylbenzyl) oxycarbonyl] Glutamic anhydride, N-[(3-methylbenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(4-methylbenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(2-phenylbenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride N-[(3-phenylbenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(4-phenylbenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(2-methoxybenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(3-methoxybenzyl) oxyca Bonyl] glutamic anhydride, N-[(4-methoxybenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(2-phenoxybenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(3-phenoxybenzyl) oxycarbonyl] Glutamic anhydride, N-[(4-phenoxybenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(2-aminobenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(3-aminobenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride N-[(4-aminobenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(2-nitrobenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(3-nitrobenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(4-nitrobenzyl) o Xyloxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(2-cyanobenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(3-cyanobenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(4-cyanobenzyl) oxycarbonyl ] Glutamic anhydride, N-[(2-chlorobenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(3-chlorobenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(4-chlorobenzyl) oxycarbonyl] glutamic acid Anhydride, N-[(2-bromobenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(3-bromobenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-[(4-bromobenzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride N-[(4-acetylbenzyl) oxy Carbonyl] glutamic acid anhydride, N - [(4- methoxycarbonyl-benzyl) oxycarbonyl] glutamic anhydride, N-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) glutamic acid anhydride, and the like. As this compound (4), an optically active substance or a racemic substance may be used.
かかる化合物（４）は、例えば対応するＮ−置換グルタミン酸化合物を脱水反応せしめることにより製造することができる。 Such a compound (4) can be produced, for example, by dehydrating a corresponding N-substituted glutamic acid compound.
化合物（５）としては、例えばベンゼン、トルエン、ｍ−キシレン、アニソール、ｍ−ジメトキシベンゼン、アニリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。かかる化合物（５）は、例えば市販されているものが用いられる。化合物（５）の使用量は、化合物（４）に対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特になく、例えば反応条件下で液体である場合には、溶媒を兼ねて大過剰量用いてもよい。 Examples of the compound (5) include benzene, toluene, m-xylene, anisole, m-dimethoxybenzene, aniline, naphthalene, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and the like. For example, a commercially available compound (5) is used. The amount of the compound (5) to be used is usually 1 mol times or more with respect to the compound (4), and there is no particular upper limit. For example, when it is a liquid under the reaction conditions, a large excess amount also serves as a solvent. It may be used.
酸としては、フリーデル・クラフツ反応において使用される酸であれば特に制限されず、例えば塩化アルミニウム、四塩化チタン、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、塩化鉄、塩化コバルト、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム等のルイス酸、例えば硫酸、リン酸、ポリリン酸等のプロトン酸等が挙げられる。その使用量は、化合物（４）に対して、通常０．００１〜１００重量倍、好ましくは０．０１〜１０重量倍である。 The acid is not particularly limited as long as it is an acid used in the Friedel-Crafts reaction. For example, aluminum chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride / diethyl ether complex, zinc chloride, magnesium chloride, iron chloride, cobalt chloride. Lewis acids such as scandium trifluoromethanesulfonate, ytterbium trifluoromethanesulfonate, and protonic acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, and polyphosphoric acid. The amount used is generally 0.001 to 100 times by weight, preferably 0.01 to 10 times by weight, relative to compound (4).
化合物（４）と化合物（５）との反応は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒中で行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されず、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン等のニトロ化合物系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。かかる溶媒の使用量は特に制限されないが、実用的には、化合物（４）に対して、１〜１００重量倍、好ましくは２〜４０重量倍である。また、前記のとおり、化合物（５）が反応条件下で液体である場合には、該化合物（５）を溶媒として用いてもよい。 The reaction between the compound (4) and the compound (5) may be performed without a solvent or in a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and is, for example, a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, or chloroform, for example, an aliphatic hydrocarbon solvent such as hexane or heptane, Examples thereof include single or mixed solvents such as nitro compound solvents such as nitromethane, nitroethane, and nitrobenzene. Although the usage-amount of this solvent is not restrict | limited, Practically, it is 1-100 weight times with respect to a compound (4), Preferably it is 2-40 weight times. Further, as described above, when the compound (5) is liquid under the reaction conditions, the compound (5) may be used as a solvent.
化合物（４）と化合物（５）との反応は、通常化合物（４）、化合物（５）および酸を接触、混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されない。反応温度は、通常−７８〜１００℃、好ましくは−１０〜３０℃である。 The reaction of the compound (4) and the compound (5) is usually carried out by contacting and mixing the compound (4), the compound (5) and an acid, and the mixing order is not particularly limited. The reaction temperature is generally −78 to 100 ° C., preferably −10 to 30 ° C.
反応終了後、例えば反応液を濃縮処理することにより、アミノ酸化合物（１）を取り出すことができる。また、例えば反応液に、水またはアルカリ水、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えた後、抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、アミノ酸化合物（１）を取り出すこともできる。取り出したアミノ酸化合物（１）は、例えば再結晶等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。 After completion of the reaction, for example, the amino acid compound (1) can be taken out by concentrating the reaction solution. Further, for example, after adding water or alkaline water to the reaction solution, and if necessary, an organic solvent insoluble in water, extraction treatment is performed, and the resulting organic layer is concentrated to extract the amino acid compound (1). You can also. The extracted amino acid compound (1) may be further purified by ordinary purification means such as recrystallization.
本発明のアミノ酸化合物（１）のうち、Ｒ４が置換されていてもよいベンジル基であるアミノ酸化合物は、還元剤と反応させた後、金属触媒の存在下に、水素源を作用せしめることにより、式（２）
で示される化合物に誘導することができる。また、本発明のアミノ酸化合物（１）のうち、Ｒ４が２，２，２−トリクロロエチル基であるアミノ酸化合物は、還元剤と反応させた後、２，２，２−トリクロロエチル基の除去処理を行い、さらに、金属触媒の存在下に、水素源を作用せしめるか、または、還元剤と反応させた後、金属触媒の存在下に水素源を作用せしめ、さらに、２，２，２−トリクロロエチル基の除去処理を行うことにより、式（２）で示される化合物に誘導することができる。２，２，２−トリクロロエチル基の除去処理は、公知の方法、例えばプロテクティブ グループ イン オーガニック シンセシス（Protective Group In Organic Synthesis），第２版，Ｔ．Ｗ．グリーン著，ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley ＆ Sons）等に記載の方法に準じて行うことができる。
Among the amino acid compounds (1) of the present invention, an amino acid compound in which R 4 is an optionally substituted benzyl group is reacted with a reducing agent and then reacted with a hydrogen source in the presence of a metal catalyst. , Formula (2)
It can be derived to a compound represented by In addition, among the amino acid compounds (1) of the present invention, the amino acid compound in which R 4 is a 2,2,2-trichloroethyl group is reacted with a reducing agent, and then the 2,2,2-trichloroethyl group is removed. After the treatment, a hydrogen source is allowed to act in the presence of the metal catalyst, or after reacting with a reducing agent, a hydrogen source is allowed to act in the presence of the metal catalyst, and 2,2,2- By removing the trichloroethyl group, the compound represented by the formula (2) can be derived. 2,2,2-Trichloroethyl group removal treatment can be performed by a known method such as Protective Group In Organic Synthesis, 2nd edition, T.R. W. This can be done according to the method described in Green, John Wiley & Sons.
還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム等の水素化アルミニウム化合物、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素ナトリウム、トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素リチウム、トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素カリウム、テトラメチルアンモニウム水素化ホウ素ナトリウム、モノアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物、例えばボラン・ピリジン錯体、ボラン・メチルアミン錯体、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体等のボラン化合物等が挙げられ、アミノ酸化合物（１）の置換基Ｒ４の種類に応じて適宜選択すればよい。 Examples of the reducing agent include aluminum hydride compounds such as lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, and bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, Hydrogen such as sodium triethylborohydride, lithium tri-sec-butylborohydride, potassium tri-sec-butylborohydride, sodium tetramethylammonium borohydride, sodium monoacetoxyborohydride, sodium triacetoxyborohydride Boron compounds such as borane compounds such as borane / pyridine complex, borane / methylamine complex, borane / tetrahydrofuran complex, borane / dimethyl sulfide complex, etc. It may be appropriately selected depending on the type of the substituent R 4 in).
かかる還元剤の使用量は、アミノ酸化合物（１）に対して、通常０．２〜５モル倍、好ましくは０．５〜２モル倍である。 The usage-amount of this reducing agent is 0.2-5 mol times normally with respect to amino acid compound (1), Preferably it is 0.5-2 mol times.
アミノ酸化合物（１）と還元剤との反応は、通常溶媒中でその両者を接触、混合することにより行なわれ、その混合順序は特に制限されない。溶媒としては、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、水等の単独または混合溶媒が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、アミノ酸化合物（１）に対して、通常２〜１００重量倍、好ましくは５〜４０重量倍である。 The reaction between the amino acid compound (1) and the reducing agent is usually carried out by contacting and mixing the two in a solvent, and the mixing order is not particularly limited. Examples of the solvent include aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl, and the like. Examples include aprotic polar solvents such as sulfoxides, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, and single or mixed solvents such as water. The amount of the solvent to be used is generally 2 to 100 times by weight, preferably 5 to 40 times by weight with respect to the amino acid compound (1).
反応温度は、通常−７８〜１００℃であり、好ましくは−１０〜５０℃である。 The reaction temperature is usually −78 to 100 ° C., preferably −10 to 50 ° C.
還元剤として、水素化ホウ素化合物を用いるときは、アルカリの共存下に反応を行ってもよい。かかるアルカリとしては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられ、その使用量は、アミノ酸化合物（１）に対して、通常０．９〜１．２モル倍である。 When a borohydride compound is used as the reducing agent, the reaction may be performed in the presence of an alkali. Examples of the alkali include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, etc. The amount used is usually 0.9 to 1.2 moles to the amino acid compound (1).
反応終了後、例えば反応液と酸とを混合し、残存する還元剤を分解除去した後、水またはアルカリ水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理し、アミノ酸化合物（１）と還元剤との反応生成物を取り出した後、金属触媒を加え、水素源を作用させてもよいし、反応液に、そのままもしくは一部濃縮処理した後、金属触媒を加え、水素源を作用させてもよい。また、反応液に後述する溶媒を加えた後、金属触媒を加え、水素源を作用させてもよい。酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げられる。 After completion of the reaction, for example, the reaction solution and acid are mixed, and the remaining reducing agent is decomposed and removed, followed by extraction by adding water or alkaline water and, if necessary, an organic solvent insoluble in water, to obtain an organic layer The reaction product of the amino acid compound (1) and the reducing agent is taken out, and then a metal catalyst may be added to allow the hydrogen source to act, or the reaction solution may be left as it is or after being partially concentrated. Alternatively, a metal catalyst may be added and a hydrogen source may be allowed to act. Moreover, after adding the solvent mentioned later to a reaction liquid, a metal catalyst may be added and a hydrogen source may act. Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
金属触媒としては、例えばパラジウム金属、白金金属、ニッケル金属、ロジウム金属、イリジウム金属等の金属単体、例えばパラジウム担持触媒、白金担持触媒、ニッケル担持触媒、ロジウム担持触媒、イリジウム担持触媒等の金属が担体に担持された金属担持触媒等が挙げられ、金属担持触媒が好ましく、なかでもパラジウム担持触媒が特に好ましい。担体としては、例えば炭素、アルミナ、シリカ等が挙げられ、担体への金属の担持量は、特に制限されないが、実用的には１〜２０重量％である。また、金属担持触媒は、乾燥品を用いてもよいが、安全面から水で湿潤されたものを用いることが好ましい。かかる金属触媒の使用量は、金属換算で、アミノ酸化合物（１）に対して、通常０．０１〜１重量倍である。 As the metal catalyst, for example, a simple metal such as palladium metal, platinum metal, nickel metal, rhodium metal, iridium metal, etc. And a metal-supported catalyst are preferable. A metal-supported catalyst is preferable, and a palladium-supported catalyst is particularly preferable. Examples of the carrier include carbon, alumina, silica, and the like. The amount of metal supported on the carrier is not particularly limited, but is practically 1 to 20% by weight. The metal-supported catalyst may be a dried product, but it is preferable to use a catalyst wetted with water for safety. The usage-amount of this metal catalyst is 0.01-1 weight times normally with respect to an amino acid compound (1) in metal conversion.
水素源としては、例えば水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウム、１，４−シクロヘキサジエン等が挙げられ、水素ガスが好ましい。水素源の使用量は、アミノ酸化合物（１）に対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特にない。 Examples of the hydrogen source include hydrogen gas, formic acid, ammonium formate, and 1,4-cyclohexadiene, and hydrogen gas is preferable. The usage-amount of a hydrogen source is 1 mol times or more normally with respect to an amino acid compound (1), and there is no upper limit in particular.
加圧条件下で、水素源を作用させてもよいし、常圧条件下で作用させてもよい。水素源を作用せしめる温度は、通常−７８〜１００℃であり、好ましくは−１０〜５０℃である。 A hydrogen source may be allowed to act under pressurized conditions, or may be allowed to act under normal pressure conditions. The temperature at which the hydrogen source is allowed to act is usually −78 to 100 ° C., preferably −10 to 50 ° C.
水素源は、通常溶媒中で作用せしめられる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に制限されず、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、例えば酢酸、塩酸等の酸、水等の単独もしくは混合溶媒が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、反応液が良好に攪拌できる量であればよく、アミノ酸化合物（１）に対して、通常２〜３０重量倍である。 The hydrogen source is usually operated in a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, for example, an aliphatic hydrocarbon solvent such as hexane and heptane, an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene and xylene, and an ether solvent such as tetrahydrofuran. Solvents such as ester solvents such as ethyl acetate, alcohol solvents such as methanol and ethanol, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and acids such as acetic acid and hydrochloric acid , Water alone or a mixed solvent. The amount of the solvent used is not particularly limited as long as the reaction solution can be satisfactorily stirred, and is usually 2 to 30 times the weight of the amino acid compound (1).
水素源を作用せしめた後、例えば金属触媒を濾別した後、濃縮処理することにより、式（２）で示される化合物を取り出すことができる。 After allowing the hydrogen source to act, the compound represented by the formula (2) can be taken out by, for example, filtering the metal catalyst and then concentrating it.
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、分析には高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いた。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples. In addition, the high performance liquid chromatography (HPLC) method was used for the analysis.
参考例１
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸１５ｇを無水酢酸１０８ｍＬに懸濁させ、内温７０℃に昇温した。同温度で２０分間攪拌、反応させた。反応終了後、冷却し、減圧条件下で、無水酢酸を留去した。濃縮残渣に、トルエン１００ｍＬを加え、濃縮処理した。同じ操作をもう一度行い、得られた濃縮残渣をトルエン８０ｍＬに溶解し、内温７５〜８０℃に調整し、ヘプタン１０ｍＬを滴下した。種晶を添加して、結晶の析出を確認した後、ヘプタン７０ｍＬを添加し、内温０℃まで徐冷した。内温０℃で２０分保持した後、結晶を濾取し、濾取した結晶を、減圧条件下で乾燥処理し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸無水物１３．６ｇを得た。収率：９７％。
Reference example 1
15 g of N-benzyloxycarbonyl-L-glutamic acid was suspended in 108 mL of acetic anhydride, and the temperature was raised to 70 ° C. The reaction was stirred for 20 minutes at the same temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled and acetic anhydride was distilled off under reduced pressure. To the concentrated residue, 100 mL of toluene was added and concentrated. The same operation was performed once again, and the resulting concentrated residue was dissolved in 80 mL of toluene, adjusted to an internal temperature of 75-80 ° C., and 10 mL of heptane was added dropwise. After seed crystals were added to confirm the precipitation of crystals, 70 mL of heptane was added, and the mixture was gradually cooled to an internal temperature of 0 ° C. After maintaining the internal temperature at 0 ° C. for 20 minutes, the crystals were collected by filtration, and the collected crystals were dried under reduced pressure to obtain 13.6 g of N-benzyloxycarbonyl-L-glutamic acid anhydride. Yield: 97%.
実施例１
無水塩化アルミニウム２２．８ｇをニトロメタン５７ｍＬに溶解させ、内温−１０℃に冷却した。これに、前記参考例１と同様に実施して得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸無水物２０ｇとアニソール１８．５ｇをニトロメタン１１４ｍＬに溶解させた溶液を滴下した。内温−１０℃で３時間攪拌、反応させた後、反応液を氷水３００ｇ中に注加した。減圧条件下で濃縮処理した後、トルエン／酢酸エチル混合液（体積比＝１／１）３００ｍＬで抽出処理した。得られた有機層に、６重量％炭酸水素ナトリウム水溶液２１３ｇを加え、有機層と水層を分離した。水層をトルエン／酢酸エチル混合液（体積比＝１／１）２５０ｍＬで洗浄した後、トルエン２００ｍＬを加え、攪拌しながら濃塩酸２０．１ｍＬを滴下し、さらに酢酸エチル２００ｍＬを加えた。静置後、分液処理し、得られた有機層を減圧条件下で濃縮処理し、濃縮残渣２６．６ｇを得た。
Example 1
Anhydrous aluminum chloride (22.8 g) was dissolved in nitromethane (57 mL) and cooled to an internal temperature of -10 ° C. A solution prepared by dissolving 20 g of N-benzyloxycarbonyl-L-glutamic acid anhydride and 18.5 g of anisole in 114 mL of nitromethane was added dropwise thereto. After stirring and reacting at an internal temperature of −10 ° C. for 3 hours, the reaction solution was poured into 300 g of ice water. After concentration under reduced pressure, extraction was performed with 300 mL of a toluene / ethyl acetate mixture (volume ratio = 1/1). To the obtained organic layer, 213 g of a 6% by weight aqueous sodium bicarbonate solution was added, and the organic layer and the aqueous layer were separated. The aqueous layer was washed with 250 mL of a toluene / ethyl acetate mixture (volume ratio = 1/1), 200 mL of toluene was added, 20.1 mL of concentrated hydrochloric acid was added dropwise with stirring, and 200 mL of ethyl acetate was further added. After standing, liquid separation treatment was performed, and the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure conditions to obtain 26.6 g of a concentrated residue.
濃縮残渣に、酢酸エチルを加え濃縮処理した。もう一度酢酸エチルを加え濃縮処理し、濃縮残渣５０．３ｇを得た。該濃縮残渣を、内温７０℃に昇温した後、内温５０℃まで冷却し、種晶を添加した。同温度で３０分保持した後、内温２０〜３０℃まで冷却し、同温度で５０分保持した。析出した結晶を濾取し、トルエン／酢酸エチル混合液（体積比＝７／１）８ｍＬで洗浄した。その後、乾燥させて、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸１４．７ｇを得た。収率：５２％（アニソール基準）。 Ethyl acetate was added to the concentrated residue for concentration treatment. Ethyl acetate was added once again for concentration treatment to obtain 50.3 g of a concentrated residue. The concentrated residue was heated to an internal temperature of 70 ° C., then cooled to an internal temperature of 50 ° C., and seed crystals were added. After maintaining at the same temperature for 30 minutes, it was cooled to an internal temperature of 20 to 30 ° C. and maintained at the same temperature for 50 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 8 mL of a toluene / ethyl acetate mixture (volume ratio = 7/1). Thereafter, drying was performed to obtain 14.7 g of 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- (4-methoxyphenyl) pentanoic acid. Yield: 52% (based on anisole).
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）：２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），４.４３（ｍ，１Ｈ），５.０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.０９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５.７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ） 1 H-NMR (CDCl 3 , δ / ppm): 2.15 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4 .43 (m, 1H), 5.05 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6 .75-7.25 (m, 7H), 7.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H)
参考例２
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸３００ｍｇをエタノール３ｍＬに溶解した後、氷冷した。これに、炭酸水素ナトリウム７０ｍｇをイオン交換水２ｍＬに溶解した炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらに水素化ホウ素ナトリウム３３ｍｇを加え、氷冷下で４０分攪拌、反応させた。１Ｍ塩酸２．４ｍＬを加えて反応を停止させ、酢酸エチル２０ｍＬおよび水１０ｍＬを加えて抽出処理し、有機層と水層に分離した。水層を酢酸エチル１５ｍＬで抽出処理し、得られた酢酸エチル層を先に得た有機層と合一した。合一後の有機層を水６ｍＬで２回洗浄処理した後、減圧条件下で、濃縮処理した。濃縮残渣にエタノールを加え、再度濃縮処理し、濃縮残渣３３２ｍｇを得た。該濃縮残渣を酢酸５ｍＬに溶解させ、１０重量％パラジウム／炭素（５０重量％水ウェット品）６０ｍｇを加え、内温２５℃で、水素加圧条件下（ゲージ圧：４．４ＭＰａ）で、１３時間攪拌、反応させた。反応終了後、パラジウム／炭素を濾別し、メタノールで洗浄処理した。濾液と洗液を合一した後、減圧条件下で濃縮処理し、２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸を得た。ＨＰＬＣ面積百分率値：５６％。
Reference example 2
300 mg of 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- (4-methoxyphenyl) pentanoic acid was dissolved in 3 mL of ethanol and then ice-cooled. To this was added an aqueous sodium hydrogen carbonate solution in which 70 mg of sodium hydrogen carbonate was dissolved in 2 mL of ion-exchanged water, and 33 mg of sodium borohydride was further added, followed by stirring and reaction for 40 minutes under ice cooling. The reaction was stopped by adding 2.4 mL of 1M hydrochloric acid, extracted by adding 20 mL of ethyl acetate and 10 mL of water, and separated into an organic layer and an aqueous layer. The aqueous layer was extracted with 15 mL of ethyl acetate, and the resulting ethyl acetate layer was combined with the previously obtained organic layer. The combined organic layer was washed twice with 6 mL of water and then concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the concentrated residue and concentrated again to obtain 332 mg of concentrated residue. The concentrated residue was dissolved in 5 mL of acetic acid, 60 mg of 10 wt% palladium / carbon (50 wt% water wet product) was added, and the internal temperature was 25 ° C. under hydrogen pressure conditions (gauge pressure: 4.4 MPa). The mixture was stirred for a period of time and reacted. After completion of the reaction, palladium / carbon was filtered off and washed with methanol. The filtrate and washings were combined and then concentrated under reduced pressure to give 2-amino-5- (4-methoxyphenyl) pentanoic acid. HPLC area percentage value: 56%.
参考例３
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸１２ｇをメタノール５０ｍＬに溶解し、氷冷した後、５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｇを加えた。さらに、水素化ホウ素ナトリウム１．２３ｇを加え、室温で、３時間３０分反応させた。減圧条件下で濃縮処理した後、酢酸５０ｍＬを加え、さらに１０重量％パラジウム／炭素（５０重量％水ウェット品）５ｇを加え、内温２５℃で、水素化圧条件下（ゲージ圧：０．４５ＭＰａ）で、３５時間攪拌、反応させた。パラジウム／炭素を濾別し、さらに１０重量％パラジウム／炭素（５０重量％水ウェット品）５ｇを加え、さらに同条件で、７時間攪拌、反応させた。パラジウム／炭素を濾別し、２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸を含む反応液を得た。ＨＰＬＣ面積百分率値：９１％。
Reference example 3
After dissolving 12 g of 2-benzyloxycarbonylamino-5-oxo-5- (4-methoxyphenyl) pentanoic acid in 50 mL of methanol and cooling with ice, 60 g of a 5 wt% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added. Further, 1.23 g of sodium borohydride was added and reacted at room temperature for 3 hours 30 minutes. After concentration under reduced pressure, 50 mL of acetic acid was added, and 5 g of 10 wt% palladium / carbon (50 wt% water wet product) was added, and the internal temperature was 25 ° C. under hydrogenation pressure conditions (gauge pressure: 0.00%). At 45 MPa) for 35 hours with stirring. Palladium / carbon was filtered off, and 5 g of 10 wt% palladium / carbon (50 wt% water wet product) was further added, and the mixture was further stirred and reacted under the same conditions for 7 hours. Palladium / carbon was separated by filtration to obtain a reaction solution containing 2-amino-5- (4-methoxyphenyl) pentanoic acid. HPLC area percentage value: 91%.
Claims (1)
で示されるアミノ酸化合物。
Formula (1)
An amino acid compound represented by
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