JP2006117555A

JP2006117555A - 1-trifluoromethyl-4-quinolonecarboxylic acid derivative

Info

Publication number: JP2006117555A
Application number: JP2004305126A
Authority: JP
Inventors: Yoshikazu Asahina; 由和朝比奈; Ichiro Araya; 一郎荒谷
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-10-20
Filing date: 2004-10-20
Publication date: 2006-05-11

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a safe quinolonecarboxylic acid-based compound bearing a new substituent on its 1-site and having high antimicrobial activity. <P>SOLUTION: The safe quinolonecarboxylic acid-based compound having high antimicrobial activity is a 1-trifluoromethyl-4-quinolonecarboxylic acid derivative of general formula(1) having a trifluoromethyl group as the new substituent on its 1-site or a salt thereof or hydrate thereof. A representative example of this compound is 6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-7-(4-methylpiperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、新規な１位置換基を有しかつ強力な抗菌作用を示す1-トリフルオロメチル-4-キノロンカルボン酸誘導体及びその塩並びに水和物に関する。 The present invention relates to a 1-trifluoromethyl-4-quinolonecarboxylic acid derivative having a novel 1-position substituent and exhibiting a strong antibacterial action, a salt thereof, and a hydrate.

ノルフロキサシンの開発以来、ニューキノロンと呼ばれるキノロンカルボン酸系抗菌剤の開発が全世界で行われ、現在感染症の治療薬として重要な位置を占めるまでに発展している。現在研究が行われているキノロンカルボン酸系抗菌剤の多くは、最も抗菌活性が強い置換基であるシクロプロピル基を１位置換基として有している。しかし、抗菌活性の増強に伴って遺伝毒性や細胞障害性も強くなり、副作用の原因の一つとなっている（非特許文献１、２、３）。
J. Antimicrob. Chemother., 1988, 22, 91-97. J. Med. Chem., 1992, 35, 4745-4750. J. Antimicrob. Chemother., 1994, 33, 685-706. Since the development of norfloxacin, quinolone carboxylic acid antibacterial agents called new quinolones have been developed all over the world, and have developed to occupy an important position as a therapeutic agent for infectious diseases. Many of the quinolone carboxylic acid antibacterial agents currently being studied have a cyclopropyl group, which is a substituent having the strongest antibacterial activity, as a 1-position substituent. However, with the enhancement of antibacterial activity, genotoxicity and cytotoxicity become stronger, which is one of the causes of side effects (Non-patent Documents 1, 2, and 3).
J. Antimicrob. Chemother., 1988, 22, 91-97. J. Med. Chem., 1992, 35, 4745-4750. J. Antimicrob. Chemother., 1994, 33, 685-706.

本発明が解決しようとしている課題は安全で強力な抗菌作用を有する新規な1位置換基を有するキノロンカルボン酸系化合物を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to provide a quinolonecarboxylic acid compound having a novel 1-position substituent having a safe and strong antibacterial action.

本発明者らはこれらの問題を解決するために、シクロプロピル基に代わる新規な１位置換基を見出すべく研究を行った。その結果、新規な１位置換基であるトリフルオロメチル基を有する本発明化合物が代表的なキノロンカルボン酸系抗菌剤であるノルフロキサシンと同等の抗菌活性を示すことを見出し、本発明を完成した。 In order to solve these problems, the present inventors have studied to find a novel 1-position substituent replacing the cyclopropyl group. As a result, it was found that the compound of the present invention having a trifluoromethyl group which is a novel 1-position substituent exhibits antibacterial activity equivalent to norfloxacin, which is a typical quinolone carboxylic acid antibacterial agent, and completed the present invention.

即ち、本発明は一般式（１） That is, the present invention relates to the general formula (1)

[式中、Rは水素原子、炭素数１から３の低級アルキル基、医薬的に許容される陽イオン又はプロドラッグのエステル基を、R1は水素原子、フッ素原子、低級アルキル基又はアミノ基を、R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基又はシアノ基を、Xは水素原子又はハロゲン原子を、Zはハロゲン原子、

[Wherein R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a pharmaceutically acceptable cation or a prodrug ester group, and R1 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a lower alkyl group or an amino group. , R2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an alkoxy group or a cyano group, X is a hydrogen atom or a halogen atom, Z is a halogen atom,

（ここで、R3は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を、R4及びR5はそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基あるいはフェニル基を示す。）又は

(Wherein R3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group or an aralkyl group, and R4 and R5 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group or a phenyl group) or

（ここで、R6は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノメチル基、アルコキシ基あるいは水酸基を、R7は水素原子、低級アルキル基あるいはシクロアルキル基を、R8は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を示す。）を示す。]で表される1-トリフルオロメチルキノロンカルボン酸誘導体及びその塩並びに水和物に関するものである。さらには、一般式（１）で表される化合物及びその塩並びに水和物を有効成分として含有する抗菌剤に関するものである。

(Where R6 is a hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, halogenomethyl group, alkoxy group or hydroxyl group, R7 is a hydrogen atom, lower alkyl group or cycloalkyl group, R8 is a hydrogen atom, lower alkyl group, acyl group) Group, an alkoxycarbonyl group or an aralkyl group.). 1-trifluoromethylquinolonecarboxylic acid derivative represented by the following formula, its salt and hydrate. Furthermore, it is related with the antibacterial agent which contains the compound represented by General formula (1), its salt, and a hydrate as an active ingredient.

一般式（Ｉ）において炭素数１から３の低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基を示す。医薬的に許容される陽イオンとしてはナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンあるいはアンモニウムイオンを、プロドラッグのエステル基としてはピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル基、フタリジニル基、インダニル基、メトキシメチル基又は5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル基を示す。ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。 In the general formula (I), the lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or a cyclopropyl group. Pharmaceutically acceptable cations are sodium ion, potassium ion, magnesium ion, calcium ion or ammonium ion, and prodrug ester group is pivaloyloxymethyl group, acetoxymethyl group, phthalidinyl group, indanyl group, A methoxymethyl group or a 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl group; The halogen atom represents fluorine, chlorine, bromine or iodine.

本発明化合物は１位に新規な置換基であるトリフルオロメチル基を有するキノロンカルボン酸誘導体であり、グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対してシプロフロキサシンに匹敵する優れた抗菌力を示すことから、新規な感染症治療薬として有用である。 The compound of the present invention is a quinolonecarboxylic acid derivative having a trifluoromethyl group which is a novel substituent at the 1-position, and exhibits excellent antibacterial activity comparable to ciprofloxacin against gram-negative and gram-positive bacteria. Therefore, it is useful as a novel therapeutic agent for infectious diseases.

次いで本発明化合物の製法について説明する。 Subsequently, the manufacturing method of this invention compound is demonstrated.

本発明化合物は、一般式（２） The compound of the present invention has the general formula (2)

（式中、R、R1、R2、X及びZは前記と同じ。）で表される化合物を脱水素し、必要ならば加水分解することにより合成することができる。一般式（２）で表される化合物の脱水素は2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンやテトラクロロ-1,4-ベンゾキノンなどのキノン類の存在下でベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中で実施される。反応温度は通常室温ないし２００℃の温度範囲で実施でき、好ましくは２５℃から１５０℃の範囲である。

(Wherein, R, R 1, R 2, X and Z are the same as above) can be synthesized by dehydrogenating and, if necessary, hydrolyzing. The dehydrogenation of the compound represented by the general formula (2) is benzene in the presence of quinones such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone and tetrachloro-1,4-benzoquinone. The reaction is carried out in a solvent such as chlorobenzene, toluene, xylene, dioxane, tetrahydrofuran. The reaction temperature can usually be carried out in the temperature range of room temperature to 200 ° C, preferably in the range of 25 ° C to 150 ° C.

加水分解は適当な溶媒中で、通常、酸又は塩基の存在下で行われる。使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸や酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられ、塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基が挙げられる。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは３０〜１２０℃の範囲内から選択され、反応時間は通常１０分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間の範囲内から選択される。また、この反応に使用できる溶媒としては、通常、水が用いられるが、反応に影響を及ぼさないものであれば有機溶媒も使用することができ、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類やテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類あるいはアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類が挙げられる。これらの溶媒は単独であるいは混合して用いられる。 Hydrolysis is usually carried out in a suitable solvent in the presence of an acid or a base. Examples of the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, and p-toluenesulfonic acid. Examples of the base include Inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate and the like can be mentioned. The reaction temperature is usually selected from the range of 0 to 150 ° C., preferably 30 to 120 ° C., and the reaction time is usually selected from the range of 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours. As a solvent that can be used in this reaction, water is usually used, but an organic solvent can be used as long as it does not affect the reaction. For example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and tetrahydrofuran And ethers such as dioxane or ketones such as acetone and methyl ethyl ketone. These solvents are used alone or in combination.

一般式（２）で表される化合物は、一般式（３） The compound represented by the general formula (2) is represented by the general formula (3).

（式中、R1、R2及びXは一般式（１）と同じ、Rは低級アルキル基を、Yはハロゲン原子を示す。）で表される化合物と一般式（４）

(Wherein R1, R2 and X are the same as those in the general formula (1), R is a lower alkyl group, and Y is a halogen atom) and the general formula (4)

[式中、Z1は

[Where Z1 is

（ここで、R6は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノメチル基、アルコキシ基あるいは水酸基を、R7は水素原子、低級アルキル基あるいはシクロアルキル基を、R8は水素原子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基を示す。）を示す。]で表されるアミン類又はその酸付加塩とを反応することにより製造することができる。

(Where R6 is a hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, halogenomethyl group, alkoxy group or hydroxyl group, R7 is a hydrogen atom, lower alkyl group or cycloalkyl group, R8 is a hydrogen atom, lower alkyl group, acyl group) Group, an alkoxycarbonyl group or an aralkyl group.). It can manufacture by reacting with amines represented by these, or its acid addition salt.

一般式（３）と一般式（４）で表される化合物との反応は無溶媒またはアルコール類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン又はトルエン等の溶媒中、脱酸剤の存在下で実施される。脱酸剤としてはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩あるいはトリエチルアミン、ジアザビシクロ-7-ウンデセン、ピリジンなどの有機塩基性物質等を使用することができる。 The reaction of the compound represented by the general formula (3) with the general formula (4) is performed without solvent or alcohols, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, The reaction is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, benzene or toluene in the presence of a deoxidizing agent. As the deoxidizing agent, alkali metal or alkaline earth metal carbonate or hydrogen carbonate, organic basic substances such as triethylamine, diazabicyclo-7-undecene, pyridine and the like can be used.

反応温度は通常室温ないし200℃の温度範囲で実施でき、好ましくは25℃から150℃の範囲である。反応時間は30分から48時間で、通常30分から15時間で完結する。 The reaction temperature can usually be carried out in the temperature range of room temperature to 200 ° C, preferably in the range of 25 ° C to 150 ° C. The reaction time is from 30 minutes to 48 hours, usually 30 minutes to 15 hours.

一般式（３）で表される化合物は、一般式（５） The compound represented by the general formula (3) is represented by the general formula (5).

で表される化合物（式中、R1、R2、X及びYは一般式（３）と同じ。）をアルコキシカルボニル化することで合成することができる。

Embedded image (wherein R1, R2, X and Y are the same as those in formula (3)) can be synthesized by alkoxycarbonylation.

一般式（５）で表される化合物のアルコキシカルボニル化は塩基の存在下に、炭酸ジエステル、クロロギ酸エステル、シアノギ酸エステルあるいはホスホノギ酸エステルを適当な溶媒中で実施される。塩基としては水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド等を使用できる。 The alkoxycarbonylation of the compound represented by the general formula (5) is carried out in the presence of a base with a carbonic acid diester, chloroformate, cyanoformate or phosphonoformate in a suitable solvent. As the base, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide and the like can be used.

溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類あるいはメタノール、エタノール等のアルコール類を使用することができる。 As the solvent, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, or alcohols such as methanol and ethanol can be used.

反応温度は通常−７８℃ないし200℃の温度範囲で実施でき、好ましくは25℃から150℃の範囲である。反応時間は30分から48時間で、通常30分から15時間で完結する。 The reaction temperature can usually be carried out in the temperature range of -78 ° C to 200 ° C, preferably in the range of 25 ° C to 150 ° C. The reaction time is from 30 minutes to 48 hours, usually 30 minutes to 15 hours.

一般式（５）で表される化合物は、一般式（６） The compound represented by the general formula (5) is represented by the general formula (6).

で表される化合物（式中、R1、R2、X、Y及びRは一般式（３）と同じ、Wは酸素原子又はびエチレンジオキシ基を示す。）をジチオカルバモイル化して、一般式（７）

(Wherein R1, R2, X, Y and R are the same as in the general formula (3), W represents an oxygen atom or an ethylenedioxy group), and dithiocarbamoylated to give a general formula ( 7)

で表される化合物（式中、R1、R2、W、X及びYは一般式（６）と同じ、Rは低級アルキル基を示す。）とし、次いでこれを酸化的脱硫フッ素化により、トリフルオロメチル化し、必要に応じて脱保護することにより合成することができる。

(Wherein R1, R2, W, X and Y are the same as those in the general formula (6), R represents a lower alkyl group), and this is subjected to oxidative desulfurization fluorination to give trifluoro It can be synthesized by methylation and deprotection as necessary.

ジチオカルバモイル化はジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド又はN,N-ジメチルアセトアミド等の溶媒中、塩基として水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド又はナトリウムビストリメチルシリルアミド等の存在下で二硫化炭素、次いでヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のハロゲン化アルキルを反応させることにより実施することができる。反応温度は通常−78℃ないし200℃の温度範囲で実施でき、好ましくは25℃から150℃の範囲である。反応時間は30分から48時間で、通常30分から15時間で完結する Dithiocarbamoylation is hydrogenated as a base in a solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide. Carbon disulfide, then methyl iodide, ethyl iodide in the presence of sodium, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, etc. It can be carried out by reacting alkyl halides such as The reaction temperature can usually be carried out in the temperature range of -78 ° C to 200 ° C, preferably in the range of 25 ° C to 150 ° C. The reaction time is 30 minutes to 48 hours, usually 30 minutes to 15 hours.

酸化的脱硫フッ素化は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の溶媒中、N-クロロこはく酸イミド、N-ブロモこはく酸イミド、N-ヨードこはく酸イミド又は１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン等の酸化剤の存在下で、フッ化水素―ピリジン錯体、フッ化水素−トリエチルアミン錯体又は三フッ化二水素テトラブチルアンモニウム等を反応させることにより実施することができる。 Oxidative desulfurization fluorination is carried out in a solvent such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane in N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccin. In the presence of an oxidizing agent such as acid imide or 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, hydrogen fluoride-pyridine complex, hydrogen fluoride-triethylamine complex, or tetrabutylammonium dihydrogen trifluoride is reacted. Can be implemented.

反応温度は通常−７８℃ないし200℃の温度範囲で実施でき、好ましくは25℃から150℃の範囲である。反応時間は30分から48時間で、通常30分から15時間で完結する The reaction temperature can usually be carried out in the temperature range of -78 ° C to 200 ° C, preferably in the range of 25 ° C to 150 ° C. The reaction time is 30 minutes to 48 hours, usually 30 minutes to 15 hours.

脱保護は適当な溶媒中で、通常、酸の存在下で行われる。使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸や酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。溶媒としては、水やメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類あるいはテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類並びにアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類が挙げられる。これらの溶媒は単独であるいは混合して用いられる。 Deprotection is usually carried out in a suitable solvent in the presence of an acid. Examples of the acid to be used include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid. Examples of the solvent include water, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and ketones such as acetone and methyl ethyl ketone. These solvents are used alone or in combination.

反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは３０〜１２０℃の範囲内から選択され、反応時間は通常１０分〜４８時間、好ましくは３０分〜２４時間の範囲内から選択される。 The reaction temperature is usually selected from the range of 0 to 150 ° C., preferably 30 to 120 ° C., and the reaction time is usually selected from the range of 10 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.

一般式（１）で表される化合物は所望ならば、常法に従ってその塩に変換することができる。塩としては例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸、乳酸、蓚酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セリウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の塩があげられる。 If desired, the compound represented by the general formula (1) can be converted into a salt thereof according to a conventional method. Examples of the salt include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, salts with organic acids such as methanesulfonic acid, lactic acid, succinic acid and acetic acid, or sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, cerium, chromium, Examples of the salt include cobalt, copper, iron, zinc, platinum, and silver.

さらに本発明化合物がヒトまたは動物へ投与される時は、従来、薬学的に良く知られた形態および経路が適用される。例えば散剤、錠剤、カプセル剤、軟膏、注射剤、シロップ剤、水剤、点眼剤、座薬等により経口または非経口的に使用される。 Furthermore, when the compound of the present invention is administered to humans or animals, conventionally well-known forms and routes are applied. For example, it is used orally or parenterally by powders, tablets, capsules, ointments, injections, syrups, liquids, eye drops, suppositories and the like.

実施例
次に本発明化合物およびその製造方法を、実施例をもって詳細に説明する。 EXAMPLES Next, the compounds of the present invention and the production methods thereof will be described in detail with reference to examples.

＜参考例１＞
４，４−エチレンジオキソ−６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの合成
第一工程：
１−ベンジル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（５．９７ｇ）、濃硫酸（６ｍL）、酢酸（３５ｍL）及び水（５０ｍL）を混合し、３０分加熱還流した。冷後、析出した結晶を濾取し、水洗後、乾燥して白色結晶の１−ベンジル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（５．３０ｇ）を得た。
ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．８５（ｓ、２Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ、５Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１１．１Ｈｚ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）． <Reference Example 1>
First step for the synthesis of 4,4-ethylenedioxo-6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline :
Mix ethyl 1-benzyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate (5.97 g), concentrated sulfuric acid (6 mL), acetic acid (35 mL) and water (50 mL). The mixture was heated to reflux for 30 minutes. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, and dried to give white crystals of 1-benzyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (5.30 g). Got.
1 H NMR (DMSO-d6): δ 5.85 (s, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H), 8.08 (dd, J = 15.0 Hz, 11.1 Hz), 8.29 (Dd, J = 10.3 Hz, 8.8 Hz, 1 H).

第二工程
１−ベンジル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（３．６３ｇ）を無水メタノール（１７３ｍＬ）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（１．９３ｇ）次いでｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（２３１ｍｇ）を加えた後、６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、黄色油状の１−ベンジル−６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキノリン（２．３０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ^＋）．
元素分析値（％）：Ｃ_１６Ｈ_１３Ｆ_２ＮＯとして
計算値：Ｃ，７０．３２；Ｈ，４．７９；Ｎ，５．１３
実測値：Ｃ，７０．７０；Ｈ，４．７８；Ｎ，５．１６． Second Step 1-Benzyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (3.63 g) was suspended in anhydrous methanol (173 mL) and sodium borohydride (1. 93 g) Then, p-toluenesulfonic acid monohydrate (231 mg) was added, followed by stirring at 65 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (elution solvent: hexane: ethyl acetate = 5: 1), and 1-benzyl-6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxoquinoline (2 .30 g) was obtained.
MS (EI) m / z: 273 (M ^<+> ).
Elemental analysis value (%): As C ₁₆ H ₁₃ F ₂ NO Calculated value: C, 70.32; H, 4.79; N, 5.13
Found: C, 70.70; H, 4.78; N, 5.16.

第三工程：
１−ベンジル−６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキノリン（４６８ｍｇ）、エチレングリコール（３ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３１ｍｇ）をトルエン（１６ｍＬ）に溶解し、共沸脱水しながら４８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、黄色粉末の１−ベンジル−４，４−エチレンジオキソ−６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３０６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ^＋）．
元素分析値（％）：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_２ＮＯ_２として
計算値：Ｃ，６８．１３；Ｈ，５．４０；Ｎ，４．４１
実測値：Ｃ，６８．４２；Ｈ，５．５０；Ｎ，４．４５． Third step:
1-Benzyl-6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxoquinoline (468 mg), ethylene glycol (3 mL) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (31 mg) were dissolved in toluene (31 mg). 16 mL) and stirred for 48 hours with azeotropic dehydration. The reaction mixture was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (elution solvent: hexane: ethyl acetate = 4: 1) and 1-benzyl-4,4-ethylenedioxo-6,7-difluoro-1,2,3,4- of yellow powder. Tetrahydroquinoline (306 mg) was obtained.
MS (EI) m / z: 317 (M ^<+> ).
Elemental analysis value (%): As C ₁₈ H ₁₇ F ₂ NO ₂ Calculated value: C, 68.13; H, 5.40; N, 4.41
Found: C, 68.42; H, 5.50; N, 4.45.

第四工程：
１−ベンジル−４，４−エチレンジオキソ−６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．７８ｇ）を無水メタノール（３９ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（１．８６ｇ）及び１０％パラジウム炭素（１７８ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物中の触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、淡黄色粉末の４，４−エチレンジオキソ−６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．０２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ^＋）．
元素分析値（％）：Ｃ_１１Ｈ_１１Ｆ_２ＮＯ_２として
計算値：Ｃ，５８．１５；Ｈ，４．８８；Ｎ，６．１６
実測値：Ｃ，５８．４８；Ｈ，４．８２；Ｎ，６．１８． Fourth step:
1-Benzyl-4,4-ethylenedioxo-6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (1.78 g) was dissolved in anhydrous methanol (39 mL) and ammonium formate (1.86 g) And 10% palladium carbon (178 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The catalyst in the reaction mixture was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column (elution solvent: hexane: ethyl acetate = 4: 1), and 4,4-ethylenedioxo-6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline ( 1.02 g) was obtained.
MS (EI) m / z: 227 (M ^<+> ).
Elemental analysis value (%): As C ₁₁ H ₁₁ F ₂ NO ₂ Calculated value: C, 58.15; H, 4.88; N, 6.16
Found: C, 58.48; H, 4.82; N, 6.18.

（６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキノリン−１−イル）ジチオカルバミン酸メチルの合成
４，４−エチレンジオキソ−６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．００ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２２ｍL）に溶解し、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリルアミド）（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、６．６０ｍＬ）を滴下した後、１０分撹拌した。反応混合物に二硫化炭素（０．２９ｍＬ）を滴下し、３０分撹拌した後、ヨードメタン（０．４２ｍＬ）を加え、さらに３０分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えた後、室温に戻し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、３ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え、室温で一夜放置した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、黄色粉末の（６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキノリン−１−イル）ジチオカルバミン酸メチル（１．１５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７３（Ｍ^＋）．
元素分析値（％）：Ｃ_１１Ｈ_９Ｆ_２ＮＯＳ_２として
計算値：Ｃ，４８．３４；Ｈ，３．３２；Ｎ，５．１２
実測値：Ｃ，４８．５２；Ｈ，３．２４；Ｎ，５．１４． Synthesis of (6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxoquinolin-1-yl) methyl dithiocarbamate 4,4-ethylenedioxo-6,7-difluoro-1,2,3 , 4-Tetrahydroquinoline (1.00 g) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (22 mL), and lithium bis (trimethylsilylamide) (1 mol / L tetrahydrofuran solution, 6.60 mL) was added dropwise at −78 ° C., followed by stirring for 10 minutes. . Carbon disulfide (0.29 mL) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes, then iodomethane (0.42 mL) was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was allowed to return to room temperature and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), 3 mol / L hydrochloric acid (5 mL) was added, and the mixture was allowed to stand overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (elution solvent: hexane: ethyl acetate = 6: 1) and (6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxoquinolin-1-yl) as a yellow powder Methyl dithiocarbamate (1.15 g) was obtained.
MS (EI) m / z: 273 (M ^<+> ).
Elemental analysis (%): As C ₁₁ H ₉ F ₂ NOS ₂ Calculated: C, 48.34; H, 3.32; N, 5.12
Found: C, 48.52; H, 3.24; N, 5.14.

６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリノンの合成
（６，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキノリン−１−イル）ジチオカルバミン酸メチル（５４７ｍｇ）を無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、−７８℃でフッ化水素−ピリジン錯体（２．８６ｍＬ）次いでＮ−ブロモこはく酸イミド（１．４２ｇ）を加え、同温度で1時間、さらに室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）の混液中にあけ、室温で１５分撹拌後、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色粉末の６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリノン（４８３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５１（Ｍ^＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ_１０Ｈ_６Ｆ_５ＮＯとして
計算値：２５１．０３７０
実測値：２５１．０４０２． Synthesis of 6,7-difluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro- 4-quinolinone (6,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxoquinoline-1 -Yl) methyl dithiocarbamate (547 mg) was dissolved in anhydrous dichloromethane (12 mL), hydrogen fluoride-pyridine complex (2.86 mL) and N-bromosuccinimide (1.42 g) were added at -78 ° C. The mixture was stirred at temperature for 1 hour and further at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into a mixed solution of a saturated aqueous sodium hydrogen sulfite solution (60 mL) and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (60 mL), stirred at room temperature for 15 minutes, and then the dichloromethane layer was separated. The dichloromethane layer was washed with 1 mol / L hydrochloric acid and then with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column (elution solvent: hexane: ethyl acetate = 4: 1), and colorless powdery 6,7-difluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-quinolinone ( 483 mg) was obtained.
MS (EI) m / z: 251 (M ^<+> ).
HRMS (EI): C ₁₀ H ₆ F ₅ NO As calculated: 251.0370
Actual value: 251.0402.

６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
水素化ナトリウム（６０％油性、１１５ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）に懸濁し、−７８℃で６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリノン（３１４ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液、次いでエトキシカルボニルホスホン酸ジエチル（０．３０ｍＬ）を加えた後、３０分加熱還流した。反応混合物に氷水冷下で酢酸（０．４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、無色粉末の６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（３１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ^＋）．
元素分析値（％）：Ｃ_１３Ｈ_１０Ｆ_５ＮＯ_３として
計算値：Ｃ，４８．３１；Ｈ，３．１２；Ｎ，４．３３
実測値：Ｃ，４８．２４；Ｈ，３．０１；Ｎ，４．２７． Synthesis of ethyl 6,7-difluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate Sodium hydride (60% oily, 115 mg) was added to anhydrous tetrahydrofuran (4. 3 mL), a solution of 6,7-difluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-quinolinone (314 mg) in anhydrous tetrahydrofuran (2 mL) at −78 ° C., then ethoxycarbonylphosphone After addition of diethyl acid (0.30 mL), the mixture was heated to reflux for 30 minutes. Acetic acid (0.4 mL) was added to the reaction mixture under cooling with ice water, diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column (elution solvent: hexane: ethyl acetate = 20: 1), and colorless powder of 6,7-difluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo- Ethyl 3-quinolinecarboxylate (316 mg) was obtained.
MS (EI) m / z: 323 (M ^<+> ).
Elemental analysis value (%): As C ₁₃ H ₁₀ F ₅ NO ₃ Calculated value: C, 48.31; H, 3.12; N, 4.33
Found: C, 48.24; H, 3.01; N, 4.27.

６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリノン（３３０ｍｇ）と２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２４４ｍｇ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、３０分加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を５％炭酸カリウム水溶液次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、無色粉末の６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（３２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２１（Ｍ^＋）．
元素分析値（％）：Ｃ_１３Ｈ_８Ｆ_５ＮＯ_３として
計算値：Ｃ，４８．６１；Ｈ，２．５１；Ｎ，４．３６
実測値：Ｃ，４８．４８；Ｈ，２．３４；Ｎ，４．３８． Synthesis of ethyl 6,7-difluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate 6,7-difluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4 Tetrahydro-4-quinolinone (330 mg) and 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (244 mg) were dissolved in anhydrous dioxane (10 mL) and heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with 5% aqueous potassium carbonate solution and then with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column (elution solvent: hexane: ethyl acetate = 20: 1), and colorless powdery 6,7-difluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxyl Ethyl acid (322 mg) was obtained.
MS (EI) m / z: 321 (M ^<+> ).
Elemental analysis value (%): As C ₁₃ H ₈ F ₅ NO ₃ Calculated value: C, 48.61; H, 2.51; N, 4.36
Found: C, 48.48; H, 2.34; N, 4.38.

６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（３２．０ｍｇ）、酢酸（０．２ｍＬ）、硫酸（３２μＬ）及び水（０．２３ｍＬ）の混合物を３０分加熱還流した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで懸濁して濾取し、無色粉末の６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ^＋）．
元素分析値（％）：Ｃ_１１Ｈ_４Ｆ_５ＮＯ_３として
計算値：Ｃ，４５．０７；Ｈ，１．３８；Ｎ，４．７８
実測値：Ｃ，４４．９８；Ｈ，１．２０；Ｎ，４．８１． Synthesis of 6,7-difluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4 -oxo-3-quinolinecarboxylic acid 6,7-difluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo A mixture of ethyl -3-quinolinecarboxylate (32.0 mg), acetic acid (0.2 mL), sulfuric acid (32 μL) and water (0.23 mL) was heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was suspended in diethyl ether and collected by filtration to obtain colorless powdery 6,7-difluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (28 mg).
MS (EI) m / z: 293 (M ^<+> ).
Elemental analysis value (%): As C ₁₁ H ₄ F ₅ NO ₃ Calculated value: C, 45.07; H, 1.38; N, 4.78
Found: C, 44.98; H, 1.20; N, 4.81.

６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１２９ｍｇ）を無水アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）及びＮ−メチルピペラジン（４９μＬ）を加え、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：アセトン＝５：１）で精製し、淡黄色粉末の６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０３（Ｍ^＋）．
元素分析値（％）：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３として
計算値：Ｃ，５３．６０；Ｈ，５．２５；Ｎ，１０．４２
実測値：Ｃ，５３．３０；Ｈ，５．１６；Ｎ，１０．３８． Synthesis of ethyl 6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate 6,7-difluoro- Ethyl 1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate (129 mg) was dissolved in anhydrous acetonitrile (4 mL), triethylamine (0.11 mL) and N-methylpiperazine (49 μL) was added and stirred at 50 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified with a silica gel column (elution solvent: dichloromethane: acetone = 5: 1) to give a pale yellow powder of 6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro. Ethyl -7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate (146 mg) was obtained.
MS (EI) m / z: 403 (M ^<+> ).
Elemental analysis value (%): C ₁₈ H ₂₁ F ₄ N ₃ O ₃ Calculated value: C, 53.60; H, 5.25; N, 10.42
Found: C, 53.30; H, 5.16; N, 10.38.

７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（３９．８ｍｇ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（３２．０ｍｇ）を用い、実施例６と同様に反応を行い、黄色油状の７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８９（Ｍ^＋）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_５として
計算値：４８９．１８８７
実測値：４８９．１９１８． Synthesis of ethyl 7- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate 6,7 -Using ethyl difluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate (39.8 mg) and N-tert-butoxycarbonylpiperazine (32.0 mg) The reaction was carried out in the same manner as in Example 6, and the yellow oily 7- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4- Ethyl oxo-3-quinolinecarboxylate (43 mg) was obtained.
MS (EI) m / z: 489 (M ^<+> ).
_{_{_{HRMS (EI): C 22 H}}} 27 F 4 N 3 O 5 Calculated: 489.1887
Actual value: 489.1918.

７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
６，７−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１２９ｍｇ）及び３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン（８２．０ｍｇ）を用い、実施例６と同様に反応を行い、黄色粉末の７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：４９０（Ｍ^＋＋Ｈ）．
元素分析値（％）：Ｃ_２２Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_５として
計算値：Ｃ，５３．９９；Ｈ，５．５６；Ｎ，８．５８
実測値：Ｃ，５３．９８；Ｈ，５．４４；Ｎ，８．４９． Synthesis of ethyl 7- (3-tert-butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate 6, Using ethyl 7-difluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate (129 mg) and 3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidine (82.0 mg), The reaction was carried out in the same manner as in Example 6 and yellow powder 7- (3-tert-butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4 Ethyl oxo-3-quinolinecarboxylate (165 mg) was obtained.
^{MS (FAB +) m / z} : 490 (M + + H).
Elemental analysis value (%): C ₂₂ H ₂₇ F ₄ N ₃ O ₅ Calculated value: C, 53.99; H, 5.56; N, 8.58
Found: C, 53.98; H, 5.44; N, 8.49.

６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１２１ｍｇ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（７１．７ｍｇ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、淡黄色粉末の６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ^＋）．
元素分析値（％）：Ｃ_１８Ｈ_１９Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３として
計算値：Ｃ，５３．８７；Ｈ，４．７７；Ｎ，１０．４７
実測値：Ｃ，５３．７７；Ｈ，４．６６；Ｎ，１０．４６． Synthesis of ethyl 6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate 6-fluoro-1-trifluoromethyl- Ethyl 1,2,3,4-tetrahydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate (121 mg) was dissolved in anhydrous dioxane (3 mL) and 2,3-dichloro -5,6-Dicyano-1,4-benzoquinone (71.7 mg) was added, and the mixture was heated to reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified with a silica gel column (elution solvent: dichloromethane: methanol = 20: 1) to give 6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-7- ( Ethyl 4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate (111 mg) was obtained.
MS (EI) m / z: 401 (M ^<+> ).
Elemental analysis value (%): As C ₁₈ H ₁₉ F ₄ N ₃ O ₃ Calculated value: C, 53.87; H, 4.77; N, 10.47
Found: C, 53.77; H, 4.66; N, 10.46.

７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（９３．０ｍｇ）を用い、実施例９と同様に反応を行い、淡黄色粉末の７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（８４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ^＋）．
元素分析値（％）：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_５として
計算値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，５．１７；Ｎ，８．６２
実測値：Ｃ，５４．０１；Ｈ，５．０９；Ｎ，８．３７． Synthesis of ethyl 7- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate 7- (4-tert- Butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate (93.0 mg) was used with Example 9 The reaction was conducted in the same manner, and light yellow powder of 7- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid Ethyl (84 mg) was obtained.
MS (EI) m / z: 487 (M ^<+> ).
Elemental analysis value (%): As C ₂₂ H ₂₅ F ₄ N ₃ O ₅ Calculated value: C, 54.21; H, 5.17; N, 8.62
Found: C, 54.01; H, 5.09; N, 8.37.

７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１３９ｍｇ）を用い、実施例９と同様に反応を行い、淡黄色粉末の７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（１１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：４８８（Ｍ^＋＋Ｈ）．
元素分析値（％）：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_５として
計算値：Ｃ，５４．２１；Ｈ，５．１７；Ｎ，８．６２
実測値：Ｃ，５４．４２；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．３９． Synthesis of ethyl 7- (3-tert-butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate 7- (3-tert -Butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate (139 mg) and Example 9 The reaction was carried out in the same manner, and 7- (3-tert-butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid was obtained as a pale yellow powder. Ethyl acid (116 mg) was obtained.
MS (FAB ^<+> ) m / z: 488 (M ^< + ^> + H).
Elemental analysis value (%): As C ₂₂ H ₂₅ F ₄ N ₃ O ₅ Calculated value: C, 54.21; H, 5.17; N, 8.62
Found: C, 54.42; H, 5.18; N, 8.39.

６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチルピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸塩酸塩の合成
６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（９０．３ｍｇ）をジオキサン（３．５ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．５ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノールに懸濁して濾取した。濾取した結晶をエタノールで洗浄し、無色粉末の６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチルピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（８０．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：３７４（Ｍ^＋＋Ｈ）．
元素分析値（％）：Ｃ_１６Ｈ_１５Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３・ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，４６．９０；Ｈ，３．９４；Ｎ，１０．２５
実測値：Ｃ，４６．８８；Ｈ，３．８１；Ｎ，１０．３２． Synthesis of 6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,4 -dihydro-7- (4-methylpiperazinyl) -3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride 6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,4- Dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylate (90.3 mg) was dissolved in dioxane (3.5 mL), and 1 mol / L hydrochloric acid (2.5 mL) was added. The mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was suspended in ethanol and collected by filtration. The crystals collected by filtration were washed with ethanol and colorless powder of 6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-7- (4-methylpiperazinyl) -3-quinolinecarboxylate (80. 0 mg) was obtained.
MS (FAB ^<+> ) m / z: 374 (M ^< + ^> + H).
Elemental analysis value (%): C ₁₆ H ₁₅ F ₄ N ₃ O ₃ · HCl Calculated value: C, 46.90; H, 3.94; N, 10.25
Found: C, 46.88; H, 3.81; N, 10.32.

６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−７−ピペラジニル−３−キノリンカルボン酸塩酸塩の合成
７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（６３．４ｍｇ）を用い、実施例１２と同様に反応を行い、無色粉末の６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−７−ピペラジニル−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（４７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ^＋＋Ｈ）．
元素分析値（％）：Ｃ_１５Ｈ_１３Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３・ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，４５．５３；Ｈ，３．５７；Ｎ，１０．６２
実測値：Ｃ，４５．２１；Ｈ，３．３７；Ｎ，１０．５４． Synthesis of 6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-7-piperazinyl-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride 7- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -6-fluoro-1- The reaction was carried out in the same manner as in Example 12 using ethyl trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate (63.4 mg), and colorless powder of 6-fluoro-1-trifluoromethyl was obtained. -1,4-Dihydro-7-piperazinyl-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride (47 mg) was obtained.
MS (FAB ^<+> ) m / z: 360 (M ^< + ^> + H).
Elemental analysis _{_{_{_{(%): C 15 H 13}}}} F 4 N 3 O 3 · HCl Calculated: C, 45.53; H, 3.57 ; N, 10.62
Found: C, 45.21; H, 3.37; N, 10.54.

７−（３−アミノ−１−ピルリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成
７−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチル（６３．４ｍｇ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．５ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を少量の水に溶解し、０．０１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７とし、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水、ジクロロメタン次いでメタノールの順で洗浄し淡褐色粉末の７−（３−アミノ−１−ピルリジニル）−６−フルオロ−１−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＦＡＢ^＋）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ^＋＋Ｈ）．
元素分析値（％）：Ｃ_１５Ｈ_１３Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３・Ｈ_２Ｏとして
計算値：Ｃ，４７．７５；Ｈ，４．０１；Ｎ，１１．１４
実測値：Ｃ，４７．４２；Ｈ，４．０６；Ｎ，１０．８７ Synthesis of 7- (3-amino-1-pyrridinyl) -6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 7- (3-tert-butoxycarbonylamino- 1-pyrrolidinyl) -6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate (63.4 mg) was dissolved in dioxane (2.5 mL) and 1 mol / L Hydrochloric acid (2.5 mL) was added and the mixture was heated to reflux for 4 hours, and then the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a small amount of water, adjusted to pH 7 with 0.01 mol / L sodium hydroxide aqueous solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals collected by filtration were washed with water, dichloromethane and methanol in this order to obtain 7- (3-amino-1-pyrridinyl) -6-fluoro-1-trifluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxo as a light brown powder. -3-Quinolinecarboxylic acid (40 mg) was obtained.
MS (FAB ^<+> ) m / z: 360 (M ^< + ^> + H).
Elemental analysis _{_{_{_{(%): C 15 H 13}}}} F 4 N 3 O 3 · H 2 O Calculated: C, 47.75; H, 4.01 ; N, 11.14
Found: C, 47.42; H, 4.06; N, 10.87

＜抗菌活性＞
試験例１：インビトロ抗菌力
本発明化合物のインビトロ抗菌力（最小発育阻止濃度、MIC）を日本化学療法学会指定の標準法[Chemotherapy, 29(1),76
(1981)]に準じて Mueller-Hinton寒天培地を用いた寒天平板希釈法により測定した。ただし、肺炎球菌および腸球菌に対しては、馬脱繊維血を5 %含む Mueller-Hinton寒天培地を用いMICの測定を行った。その結果を表１に示す。 <Antimicrobial activity>
Test Example 1: In vitro antibacterial activity The in vitro antibacterial activity (minimum growth inhibitory concentration, MIC) of the compound of the present invention was determined by the standard method designated by the Japanese Society of Chemotherapy [Chemotherapy, 29 (1), 76
(1981)] was measured by the agar plate dilution method using Mueller-Hinton agar medium. However, for pneumococci and enterococci, MIC was measured using Mueller-Hinton agar medium containing 5% equine defibrinated blood. The results are shown in Table 1.

上記の試験からも明らかなように本発明化合物はグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対してノルフロキサシンに匹敵する優れた抗菌力を示すことから、感染症治療薬として有用である。

As is clear from the above test, the compound of the present invention exhibits an excellent antibacterial activity comparable to norfloxacin against gram-negative and gram-positive bacteria, and thus is useful as a therapeutic agent for infectious diseases.

Claims

General formula (1)

(Where R6 is a hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group, halogenomethyl group, alkoxy group or hydroxyl group, R7 is a hydrogen atom, lower alkyl group or cycloalkyl group, R8 is a hydrogen atom, lower alkyl group, acyl group) Group, an alkoxycarbonyl group or an aralkyl group.). 1-trifluoromethylquinolonecarboxylic acid derivative represented by the following formula:

An antibacterial agent comprising the compound according to claim 1 and a salt thereof and a hydrate as an active ingredient.