JP2006111547A - Patch type cardiotonic medicine - Google Patents
Patch type cardiotonic medicine Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006111547A JP2006111547A JP2004298853A JP2004298853A JP2006111547A JP 2006111547 A JP2006111547 A JP 2006111547A JP 2004298853 A JP2004298853 A JP 2004298853A JP 2004298853 A JP2004298853 A JP 2004298853A JP 2006111547 A JP2006111547 A JP 2006111547A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cardiotonic
- tulobuterol
- medicine
- patch type
- administration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
本発明は、貼付剤型強心薬に関する。特に、慢性心不全用貼付剤型強心薬に関する。 The present invention relates to a patch type cardiotonic drug. In particular, it relates to a patch type cardiotonic agent for chronic heart failure.
強心薬は、心筋内遊離カルシウム濃度を上昇させ、心筋の収縮力を増加させる薬物であり、ジギタリスを代表とする強心配糖体などが一般に利用されている。強心薬は、強心配糖体(ジギタリス)、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アドレナリンβ受容体作用薬および血管拡張薬に分類される。 Cardiotonic drugs are drugs that increase the concentration of free calcium in the myocardium and increase the contractile force of the myocardium, and cardiac glycosides such as digitalis are generally used. Inotropic drugs are classified into cardiac glycosides (digitalis), phosphodiesterase inhibitors, adrenergic beta receptor agonists and vasodilators.
強心薬の作用機序は、大きく2つに分類される。1つは、心筋細胞膜におけるNa+/K+ATPaseに結合して心筋細胞内のNa+を増加させ、それによりNa+濃度勾配を利用する Na+/Ca2+exchanger によるCa2+の細胞外流出を阻害し、結果的に細胞内のCa2+濃度が上昇して心筋収縮力が増加する。2つめは、心筋細胞内cAMP濃度を上昇させる。細胞内のcAMP濃度の上昇はプロテインキナーゼの活性化、Caチャンネルの活性化をきたし、同じく細胞内のCaイオン濃度は上昇する。この機序は、さらに2種類ある。1つはβ受容体刺激を介したアデニル酸シクラーゼの活性化によるcAMP生成の増加であり、この機序に基づく薬剤としてカテコールアミンやβ受容体刺激薬などがある。もう一つは、ホスホジエステラーゼ活性の阻害によるcAMP分解の抑制であって、この機序に基づく薬剤としてカフェイン、メチルキサンチン類などがある。
ところで、上記強心薬の内、慢性心不全の治療に用いられる強心薬であるβ受容体刺激薬は、静脈注射投与される。しかし、繰り返す静脈注射投与および長期の持続的静脈内投与は苦痛と感染症や出血の危険性が伴うだけでなく、投与対象の血管自身に炎症を引き起こし、いずれ投与部位として使用できなくする。内服薬(経口薬)もあるが、他の内服薬と併用する場合、併用数が多くなるという問題がある。また、内服薬(経口薬)の場合、有効成分の血中濃度の変化が大きい、という問題もある。さらに、意識がない患者もしくは人工呼吸器装着状態にある患者では、胃チューブからの内服薬の投与もしくは長期の持続的静脈内投与しか薬剤投与方法がない。前者はチューブを誤って気管内に挿入すると誤嚥性肺炎や窒息の危険があり、後者は穿刺部位からの感染・出血や血管炎発生の危険が生ずる。 By the way, among the above-mentioned cardiotonic drugs, β receptor stimulants that are cardiotonic drugs used for the treatment of chronic heart failure are administered intravenously. However, repeated intravenous administration and long-term continuous intravenous administration not only suffer from pain and risk of infection and bleeding, but also cause inflammation in the blood vessel of the administration subject and eventually make it unusable as an administration site. There are internal medicines (oral medicines), but when used in combination with other oral medicines, there is a problem that the number of combined use increases. In the case of internal medicine (oral medicine), there is also a problem that the change in the blood concentration of the active ingredient is large. Furthermore, in unconscious patients or in patients with ventilators, there are only drug administration methods such as administration of internal medicine from a stomach tube or long-term continuous intravenous administration. In the former case, there is a risk of aspiration pneumonia or suffocation if the tube is mistakenly inserted into the trachea, and in the latter case, there is a risk of infection / bleeding or vasculitis from the puncture site.
そこで本発明の目的は、静脈注射または経口投与によらずに慢性心不全の治療が可能な強心薬を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a cardiotonic agent capable of treating chronic heart failure without using intravenous injection or oral administration.
上記課題を解決する本発明は、ツロブテロールを有効成分として含有する貼付剤である強心薬である。この強心薬は、慢性心不全の治療用として特に有効である。 This invention which solves the said subject is a cardiotonic agent which is a patch which contains tulobuterol as an active ingredient. This cardiotonic drug is particularly effective for the treatment of chronic heart failure.
本発明によれば、静脈注射投与によらずに慢性心不全の治療が可能な強心薬を提供できる。本発明の貼付剤型強心薬は、さらに以下の効果がある。
1)点滴針を使用しないので、投与にともなう出血や感染リスクを軽減する。
2)静脈注射有資格者でなくても医師の監督のもとに使用可能。
3)経口ルートを使用しないので、経口薬の数・種類を増加させない。
4)点滴を除去し、活動範囲を広げ、退院できる可能性を高める。
5)有害作用時の減量や除去が簡単に施行可能である。
6) 意識がない患者もしくは人工呼吸器装着状態にある患者でも誤嚥性肺炎・窒息、穿刺部位の感染・出血・血管炎発生の危険なく投与可能である。
7) ツロブテロールを有効成分として含有する貼付剤(ホクナリンテープ)は気管支喘息薬として既に人での安全性が確認済み。
8)犬で強心効果が確認されたので、ペット等のヒト以外の動物(哺乳類)の治療にも有効である。ヒト以外の動物(哺乳類)では、経口投与や静脈内投与が困難である場合があるが、本発明の貼付剤型強心薬は、貼付剤であるため、投与を容易に行える。
According to the present invention, a cardiotonic drug capable of treating chronic heart failure without depending on intravenous administration can be provided. The patch type cardiotonic agent of the present invention has the following effects.
1) Since a drip needle is not used, the risk of bleeding and infection associated with administration is reduced.
2) It can be used under the supervision of a doctor even if you are not qualified for intravenous injection.
3) Since the oral route is not used, the number and type of oral drugs will not be increased.
4) Remove the drip, expand the scope of activity, and increase the possibility of being discharged.
5) It can be easily reduced or removed during adverse effects.
6) The patient can be administered without risk of aspiration pneumonia / suffocation, infection of the puncture site, bleeding, or vasculitis even in an unconscious patient or a patient with a ventilator.
7) Patches containing tulobuterol as an active ingredient (Hoknarine tape) have already been confirmed to be safe for humans as bronchial asthma drugs.
8) Since the cardiotonic effect was confirmed in dogs, it is also effective for the treatment of animals (mammals) other than humans such as pets. In animals other than humans (mammals), oral administration and intravenous administration may be difficult. However, since the patch-type cardiotonic agent of the present invention is a patch, it can be easily administered.
本発明は、ツロブテロールを有効成分として含有する貼付剤である強心薬である。ツロブテロールは、気管支拡張作用を有することから、気管支喘息、気管支炎、肺気腫などの治療薬としてすでに実用されている。 The present invention is a cardiotonic agent which is a patch containing tulobuterol as an active ingredient. Tulobuterol has already been put to practical use as a therapeutic agent for bronchial asthma, bronchitis, emphysema and the like because it has a bronchodilating action.
ツロブテロールを有効成分として含有する貼付剤(経皮吸収型製剤)も、気管支喘息、気管支炎、肺気腫などの治療薬としてすでに実用されている。 A patch (percutaneous absorption preparation) containing tulobuterol as an active ingredient has already been put into practical use as a therapeutic agent for bronchial asthma, bronchitis, emphysema and the like.
ツロブテロールを有効成分として含有する貼付剤は、例えば、特開平4-99720号公報(特許文献1)、特開平7-285854号公報(特許文献2)、特開平11-228395号公報(特許文献3)、およびWO97/14411(特許文献4)に種々開示されている。 For example, JP-A-4-99720 (Patent Document 1), JP-A-7-285854 (Patent Document 2), JP-A-11-228395 (Patent Document 3) include patches containing tulobuterol as an active ingredient. ) And WO97 / 14411 (Patent Document 4).
特開平4-99720 号公報には、ツロブテロールを感圧性接着剤中に含有させてなる基材層が担持体上に形成され、かつ該感圧性接着剤がポリイソブチレンを主体として構成されている経皮投与用医薬製剤が開示されている。感圧性接着剤としてポリイソブチレンを用いることで、ツロブテロールの持続放出性と安定性を確保できる。特に、感圧性接着剤が500〜4000の粘度平均分子量を有する第一ポリイソブチレンと、10000〜200000の粘度平均分子量を有する第二ポリイソブチレンと、900000〜2100000の粘度平均分子量を有する第三ポリイソブチレンの群から選ばれる二種類以上のポリイソブチレンの混合物であることが記載されている。10〜80重量%の第三ポリイソブチレン、0〜80重量%の第一ポリイソブチレン、0〜90重量%の第二ポリイソブチレンからなる感圧性接着剤が好ましい。さらに、感圧性接着剤に熱可塑性樹脂を含有させることができる。 In Japanese Patent Laid-Open No. 4-99720, a base material layer containing tulobuterol in a pressure sensitive adhesive is formed on a carrier, and the pressure sensitive adhesive is mainly composed of polyisobutylene. Pharmaceutical formulations for skin administration are disclosed. By using polyisobutylene as a pressure-sensitive adhesive, it is possible to ensure sustained release and stability of tulobuterol. In particular, the pressure sensitive adhesive has a first polyisobutylene having a viscosity average molecular weight of 500-4000, a second polyisobutylene having a viscosity average molecular weight of 10,000-200000, and a third polyisobutylene having a viscosity average molecular weight of 900,000-200000. It is described that it is a mixture of two or more kinds of polyisobutylenes selected from the group consisting of: A pressure sensitive adhesive consisting of 10 to 80% by weight of third polyisobutylene, 0 to 80% by weight of first polyisobutylene and 0 to 90% by weight of second polyisobutylene is preferred. Furthermore, a thermoplastic resin can be contained in the pressure-sensitive adhesive.
特開平7-285854号公報には、粘着剤に対する飽和溶解度以上のツロブテロール を含有する膏体層が支持体の一方面に積層され、該膏体層中における溶解型ツロブテロール に対する結晶型ツロブテロール の含量比が0.1 〜10である経皮吸収型製剤が開示されている。この経皮吸収型製剤は、患者に与える貼付中の違和感および皮膚刺激性を低減させ、皮膚接着性の低下による端末の剥がれ、脱落を防止し、急激な薬物の血中濃度の上昇による重篤な副作用の発現を防止する。また、過剰に余分な薬物を膏体層に含有させる必要がなく、経済性に優れる。持続的にかつ効率的にツロブテロール が皮膚面へ放出され、生体内へ長時間にわたって経皮吸収され、薬効の持続化が達成できるので、有効血中濃度の維持、すなわち薬効の持続性に優れる。投与回数(単位時間当たりの貼付回数)を減少できるので、皮膚刺激性が低減される。 In JP-A-7-285854, a paste layer containing tulobuterol having a saturation solubility or higher with respect to the pressure-sensitive adhesive is laminated on one side of a support, and the content ratio of crystalline tulobuterol to dissolved tulobuterol in the plaster layer Disclosed is a transdermally absorbable preparation having an A of 0.1 to 10. This transdermal preparation reduces discomfort and skin irritation during application to patients, prevents terminal peeling and dropout due to decreased skin adhesion, and causes serious damage due to rapid increase in blood concentration of drugs. Prevent the development of adverse side effects. Moreover, it is not necessary to contain an excessive drug in the plaster layer, which is excellent in economic efficiency. Tulobuterol is continuously and efficiently released to the skin surface and percutaneously absorbed into the living body for a long period of time, so that sustained drug efficacy can be achieved. Therefore, maintenance of effective blood concentration, that is, sustained drug efficacy is excellent. Since the number of administrations (number of application per unit time) can be reduced, skin irritation is reduced.
特開平11-228395号公報には、ツロブテロール および粘着剤を含有する膏体層が支持体に積層されてなる経皮吸収型製剤であって、該膏体層中に溶解状態にてツロブテロール が5重量%以上含有されている経皮吸収型製剤が開示されている。この経皮吸収型製剤は、薬効成分であるツロブテロール を完全に溶解した状態で膏体層中に保持することで、経時的な薬剤結晶析出に伴う薬剤放出性や粘着物性の経時変化がなく、薬剤の経皮吸収性、特に投与初期における経皮吸収速度に優れると共に、有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性にも優れ、また皮膚接着性等の粘着物性の経時変化が軽減されたものである。 Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-228395 discloses a percutaneously absorbable preparation in which a plaster layer containing tulobuterol and an adhesive is laminated on a support, and 5 tulobuterol is dissolved in the plaster layer. A percutaneous absorption preparation containing at least wt% is disclosed. This percutaneous absorption-type preparation is maintained in the plaster layer in a state in which tulobuterol, which is a medicinal ingredient, is completely dissolved, so that there is no change in the drug release properties and adhesive physical properties associated with drug crystal precipitation over time, Excellent percutaneous absorption of the drug, especially percutaneous absorption rate in the initial stage of administration, and long-lasting efficacy by maintaining effective blood concentration for a long time, and changes in adhesive physical properties such as skin adhesion over time It has been reduced.
WO97/14411には、平均粒径2〜20μmの微細結晶状のツロブテロール を含有する合成ゴムを主成分とする粘着剤層と支持体とを積層してなる経皮吸収型ツロブテロール 製剤、特に微細結晶状のツロブテロール が、ツロブテロール と合成ゴムを主成分とする粘着剤とを良溶媒中に溶解後、再結晶させて得られるものである経皮吸収型ツロブテロール 製剤が開示されている。この経皮吸収型ツロブテロール 製剤はツロブテロール の薬効持続性に優れている。 WO97 / 14411 discloses a transdermal absorption type tulobuterol preparation, particularly a fine crystal, in which an adhesive layer mainly composed of a synthetic rubber containing fine crystalline tulobuterol having an average particle diameter of 2 to 20 μm and a support are laminated. A transcutaneous absorption type tulobuterol preparation is disclosed in which a tube-shaped tulobuterol is obtained by dissolving a tulobuterol and an adhesive mainly composed of a synthetic rubber in a good solvent and then recrystallizing it. This percutaneously absorbable tulobuterol preparation is excellent in the sustained efficacy of tulobuterol.
本発明の貼付剤型強心薬は、上記特開平4-99720 号公報、特開平7-285854号公報、特開平11-228395号公報、およびWO97/14411に記載の経皮吸収型ツロブテロール 製剤の何れであることもできる。 The patch type cardiotonic agent of the present invention is any of the percutaneously absorbable tulobuterol formulations described in JP-A-4-99720, JP-A-7-285854, JP-A-11-228395, and WO97 / 14411. It can also be.
本発明の貼付剤型強心薬は、皮膚に貼付することによって投与される。投与量は、被投与者の状況を勘案し、被投与者がヒトの場合、医師の判断の下で適宜決定されるが、通常は例えば、0.5〜10mg/枚の貼付剤を1日1回貼付することによって行われる。また、本発明の貼付剤型強心薬は、被投与者がヒト以外の哺乳類であることもでき、その場合の投与量は、被投与者である哺乳類(ヒト以外)の種類に応じて、獣医師の判断の下で適宜決定される。 The patch type cardiotonic agent of the present invention is administered by being applied to the skin. The dose is appropriately determined based on the judgment of the doctor when the recipient is a human in consideration of the situation of the recipient, but usually, for example, 0.5 to 10 mg / sheet of patch is administered per day. This is done by sticking once. In addition, the patch type cardiotonic drug of the present invention can be administered to a mammal other than a human, and the dosage in that case depends on the type of mammal (other than a human) that is the recipient. It is determined as appropriate based on the judgment of the doctor.
本発明の貼付剤型強心薬は、経皮吸収型の心不全治療薬として有用である。 The patch type cardiotonic agent of the present invention is useful as a percutaneous absorption type therapeutic agent for heart failure.
以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。
実験方法
ビーグル犬を麻酔開胸下に左前下行枝近位部を絹糸にて結紮して心筋梗塞モデルを作製した。犬は閉胸・抜管し回復させ、2週間後に慢性心不全となった状態でツロブテロールの投与を行った。5匹の犬を再度麻酔開胸下にて、腹部剃毛部にツロブテロールとしてホクナリンテープ(2mg/枚)を1mg/kgの用量にて貼付した。貼付直前及び貼付2時間後に以下の生理学的指標を動脈カテーテル法、サーモダイリューションカテーテル法、心エコー法を用いて計測比較した。結果を表1に示す。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
Experimental method A beagle dog was ligated with silk thread under the left anterior descending branch under anesthesia, and a myocardial infarction model was prepared. The dog was closed and extubated and recovered, and tulobuterol was administered 2 weeks later with chronic heart failure. Five dogs were reapplied under anesthesia and the abdominal shaved part was applied with 1 mg / kg of hokunarin tape (2 mg / sheet) as tulobuterol. The following physiological indicators were measured and compared using arterial catheterization, thermodilution catheterization, and echocardiography immediately before application and 2 hours after application. The results are shown in Table 1.
生理学的指標
心拍数(HR)、平均血圧値(mAP)、心拍出量(CO)、肺毛細血管楔入圧(PCWP)、左室拡張末期圧(LVEDP)、左室圧一次微分最大値(maxdP/dt)、左室圧一次微分最小値(mindP/dt)、末梢血管抵抗値(SVR)、左室拡張末期径(LVDd)、左室心筋短縮率(LVFS)、左室駆出率(LVEF)。
Physiological indicators Heart rate (HR), mean blood pressure (mAP), cardiac output (CO), pulmonary capillary wedge pressure (PCWP), left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP), left ventricular pressure first derivative maximum (maxdP / dt), left ventricular pressure first derivative minimum (mindP / dt), peripheral vascular resistance (SVR), left ventricular end-diastolic diameter (LVDd), left ventricular myocardial shortening rate (LVFS), left ventricular ejection fraction (LVEF).
統計解析にはStatView統計学パッケージ(SAS Institute)を用いてpaired t検定を施行した。データは平均±標準偏差で表示し、p<0.05を統計学的有意と判定した。有意差無しはNSと表示した。 For statistical analysis, paired t test was performed using StatView statistical package (SAS Institute). Data were expressed as mean ± standard deviation, and p <0.05 was determined to be statistically significant. NS was indicated as no significant difference.
以上の結果から以下のことが言える。
1)犬心筋梗塞モデルは投与前に心不全状態を示した(CO, maxdP/dt, mindP/dt, LVFS, LVEF低値、PCWP, LVEDP, SVR高値)。
2)本心筋梗塞後心不全モデルにツロブテロールを経皮投与することにより心収縮能指標(CO, maxdP/dt, LVFS, LVEF)が改善したのみならず、心拡張指標(mindP/dt, PCWP, LVEDP)も改善した。これらはツロブテロールの心不全治療薬としての効果を示すものと考えられた。
3)本効果はツロブテロールの有する強心作用(CO, maxdP/dt, mindP/dt, LVFS, LVEFの改善に示される)と血管拡張作用(PCWP, LVEDPの改善に示される)に起因すると推察された。統計学的有意差は検出されなかったが、MAP(p=0.06), SVR(p=0.05)の低下傾向は血管拡張作用を示すと考えられた。
From the above results, the following can be said.
1) The dog myocardial infarction model showed heart failure before administration (CO, maxdP / dt, mindP / dt, LVFS, LVEF low, PCWP, LVEDP, SVR high).
2) Transcutaneous administration of tulobuterol in this post-myocardial infarction heart failure model not only improved the cardiac contractility index (CO, maxdP / dt, LVFS, LVEF) but also the cardiac expansion index (mindP / dt, PCWP, LVEDP) ) Also improved. These were considered to show the effect of tulobuterol as a therapeutic agent for heart failure.
3) This effect was presumed to be due to the cardiotonic action (indicated by improvement in CO, maxdP / dt, mindP / dt, LVFS, LVEF) and vasodilatory action (indicated by improvement in PCWP, LVEDP). . Although no statistically significant difference was detected, the decrease in MAP (p = 0.06) and SVR (p = 0.05) was considered to indicate vasodilatory effect.
本発明によれば、貼付剤型強心薬を提供できる。
According to the present invention, a patch type cardiotonic drug can be provided.
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004298853A JP4857430B2 (en) | 2004-10-13 | 2004-10-13 | Patch-type cardiotonic |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004298853A JP4857430B2 (en) | 2004-10-13 | 2004-10-13 | Patch-type cardiotonic |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006111547A true JP2006111547A (en) | 2006-04-27 |
JP4857430B2 JP4857430B2 (en) | 2012-01-18 |
Family
ID=36380361
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004298853A Active JP4857430B2 (en) | 2004-10-13 | 2004-10-13 | Patch-type cardiotonic |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4857430B2 (en) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07285854A (en) * | 1994-04-14 | 1995-10-31 | Nitto Denko Corp | Percutaneously absorbable type pharmaceutical preparation |
-
2004
- 2004-10-13 JP JP2004298853A patent/JP4857430B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07285854A (en) * | 1994-04-14 | 1995-10-31 | Nitto Denko Corp | Percutaneously absorbable type pharmaceutical preparation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4857430B2 (en) | 2012-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2428179C2 (en) | Preparative forms of medications against dementia for transcutaneous introduction | |
KR101444967B1 (en) | Transdermal therapeutic system for administering the active substance buprenorphine | |
RU2355387C2 (en) | Transdermal granisetron | |
TWI343263B (en) | Patches for mucosa of oral cavity containing fentanyl | |
JP2007517902A (en) | Long-term delivery formulations and methods of use | |
PL195315B1 (en) | Pharmacological composition for treating concentration disorders and hyperkinesia | |
TWI296531B (en) | Transdermal adhesive preparations for topical administration of fentanyl | |
KR20010036685A (en) | Transdermal fentanyl delivery matrix system | |
JP2004521111A5 (en) | ||
JP2002512950A (en) | Drug carrier device suitable for delivering drug compounds to mucosal surfaces | |
EP2286814A1 (en) | Transdermal preparation containing palonosetron | |
US20090130190A1 (en) | Transdermal System for the Delivery of Sufentanil and Its Analogs | |
CN106456561A (en) | Methods and compositions for treating attention deficit hyperactivity disorder, anxiety and insomnia using dexmedetomidine transdermal compositions | |
JPH10513181A (en) | Transdermal formulation | |
US20170071880A1 (en) | Selegiline transdermal system | |
JP2006516563A (en) | Preparation and treatment method for thrombocythemia | |
JP3170304B2 (en) | Eperisone or tolperisone transdermal preparation | |
EP1589955A2 (en) | Transdermal therapeutic system suitable for heat application for promoting the permeation of active substances, and the use thereof | |
JP2001302501A (en) | Percutaneous patch material for treating shoulder shiffness, knee joint pain, frozen shoulder and the like | |
JP4857430B2 (en) | Patch-type cardiotonic | |
US20100158990A1 (en) | Transdermal method and patch for corticosteroid administration | |
JPS62167725A (en) | Antiapoplectic | |
ES2255607T3 (en) | USE OF BUPRENORFINE FOR THE TREATMENT OF URINARY INCONTINENCE. | |
KR100469995B1 (en) | Matrix Patch Containing Bronchodilators | |
CN105213355A (en) | A kind of external slow-release transdermal patch and application thereof containing ramipril |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070921 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20110301 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110428 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Effective date: 20110913 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110920 |
|
R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |