JP2006070027A - Administration agent to mucous membrane in oral cavity - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、スピロオキサチオランキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分として含む口腔粘膜投与剤に関する。 The present invention relates to an oral mucosal agent containing a spirooxathiolane quinuclidine derivative or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
従来、口腔乾燥性疾患に対する口腔粘膜投与剤としては、人工唾液のような唾液の代替として用いる保湿剤や、クエン酸やビタミンCのような酸による刺激を利用して唾液の分泌を促す飴状物質やガムが用いられている。しかしながら、これらの薬剤はいずれも十分な効果を達成できる薬剤ではなく、口腔乾燥性疾患に対して有効性に優れた薬剤の開発が望まれている。 Traditionally, oral mucosal agents for dry mouth disease include moisturizers used as a substitute for saliva, such as artificial saliva, and sputum that stimulates saliva secretion using stimulation by acids such as citric acid and vitamin C. Substances and gums are used. However, these drugs are not drugs that can achieve sufficient effects, and development of drugs that are highly effective against dry mouth diseases is desired.
近年、シェーグレン症候群の口腔乾燥性疾患に対する治療剤として、2−メチルスピロ(1, 3−オキサチオラン−5, 3')キヌクリジン塩酸付加塩の水和物(「塩酸セビメリン水和物」と呼ぶ場合がある)の経口製剤が用いられるようになり、その唾液分泌促進効果が明らかとなっている(特開昭61−280497号公報、特開平6−24981号公報)。しかしながら、塩酸セビメリン水和物の経口製剤は、消化器系の副作用として嘔気、腹痛、嘔吐等の症状を伴う場合がある。これらの副作用は、塩酸セビメリン水和物を経口投与した場合の吸収部位である胃や小腸等の組織中に有効成分が高濃度に分布することにより引き起こされるものと推測されるが、副作用発現メカニズムは定かではない。塩酸セビメリン水和物を用いた製剤において上記の副作用を回避することができれば、口腔乾燥性疾患に対する治療剤として高い有用性が期待できるが、従来、このような製剤は提供されていない。
本発明の課題は、口腔乾燥性疾患の予防及び/又は治療のための医薬を提供することにある。より具体的には、口腔乾燥性疾患の予防及び/又は治療のための医薬であって、優れた唾液分泌促進効果を速やかに発揮することができ、かつ、消化器官の副作用を軽減ないし回避した医薬を提供することが本発明の課題である。 An object of the present invention is to provide a medicament for the prevention and / or treatment of dry mouth disease. More specifically, it is a medicament for the prevention and / or treatment of dry mouth disease, which can quickly exert an excellent salivary secretion promoting effect and reduce or avoid the side effects of digestive organs. It is an object of the present invention to provide a medicament.
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、次の一般式(I)で表されるスピロオキサチオランキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分として含む口腔粘膜投与形態の医薬を提供することにより、上記の課題を解決できることを見出した。より具体的には、上記有効成分を含む口腔粘膜投与形態の医薬が優れた吸収性および唾液腺への移行性を有しており、消化器官の副作用を引き起こさずに優れた唾液分泌促進作用を発揮できることを見出した。また、本発明者らは、上記の医薬において特定のpH条件や親水性溶剤を用いることにより、さらに優れた口腔粘膜吸収性を有する医薬を提供できること、及び口腔粘膜付着型貼付剤においてより高い予防及び/又は治療効果を発揮できることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。 As a result of diligent research to solve the above problems, the present inventors have conducted oral mucosal administration containing a spirooxathiolanquinuclidine derivative represented by the following general formula (I) or an acid addition salt thereof as an active ingredient: It has been found that the above-mentioned problems can be solved by providing a medicine in the form. More specifically, the oral mucosa dosage form containing the above active ingredient has excellent absorbability and transferability to the salivary glands, and exhibits excellent salivary secretion promoting action without causing side effects of digestive organs I found out that I can do it. In addition, the present inventors can provide a medicine having further excellent oral mucosa absorbability by using a specific pH condition or a hydrophilic solvent in the above medicine, and higher prevention in an oral mucosa-adhesive patch. And / or discovered that a therapeutic effect can be exhibited. The present invention has been completed based on the above findings.
すなわち、本発明により、下記の一般式(I)
上記の発明の好ましい態様によれば、スピロオキサチオランキヌクリジン誘導体が2−メチルスピロ(1,3−オキサチオラン−5, 3'キヌクリジン)である上記の医薬;スピロオキサチオランキヌクリジン誘導体がシス・2−メチルスピロ(1,3−オキサチオラン−5,3'キヌクリジン)である上記の医薬;有効成分が2−メチルスピロ(1,3−オキサチオラン−5, 3'キヌクリジン)塩酸塩又はその水和物である上記の医薬;有効成分がシス・2−メチルスピロ(1,3−オキサチオラン−5, 3'キヌクリジン)塩酸塩又はその水和物である上記の医薬;及び有効成分がシス・2−メチルスピロ(1,3−オキサチオラン−5, 3'キヌクリジン)一塩酸塩・1/2水和物である上記の医薬が提供される。 According to a preferred embodiment of the above invention, the aforementioned medicament, wherein the spirooxathiolane quinuclidine derivative is 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5,3 ′ quinuclidine); The above drug which is 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5,3 ′ quinuclidine); the active ingredient is 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5,3 ′ quinuclidine) hydrochloride or a hydrate thereof The above-mentioned medicament; the above-mentioned medicament, wherein the active ingredient is cis-2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5,3′quinuclidine) hydrochloride or a hydrate thereof; and the active ingredient is cis-2-methylspiro (1, 3-oxathiolane-5,3 ′ quinuclidine) monohydrochloride 1/2 hydrate as described above is provided.
さらに本発明の好ましい態様によれば、水に可溶性ないし膨潤性の高分子、及び/又は親水性溶剤を含有する医薬組成物の形態の上記の医薬;水に可溶性ないし膨潤性の高分子が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラヤガム、アラビアゴム、トラガントガム、グアーガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸又はその金属塩、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸の塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル、プルラン、並びに低級アルキルビニルエーテル/無水マレイン酸共重合体及びその誘導体からなる群から選ばれる1種又は2種以上の高分子である上記の医薬;水に可溶性ないし膨潤性の高分子が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選ばれる1種又は2種以上の高分子である上記の医薬;親水性溶剤が、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、N-メチル-2-ピロリドン、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、及びポリソルベート80からなる群から選ばれる1種又は2種以上の溶剤である上記の医薬;親水性溶剤がモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、及びトリイソプロパノールアミンからなる群から選ばれる1種又は2種以上の溶剤である上記の医薬が提供される。 Furthermore, according to a preferred embodiment of the present invention, the above medicine in the form of a pharmaceutical composition containing a water-soluble or swellable polymer and / or a hydrophilic solvent; Methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, xanthan gum, karaya gum, gum arabic, tragacanth gum, guar gum, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid or a metal salt thereof, Carboxyvinyl polymers, salts of alginic acid, propylene glycol alginate, pullulan, and lower alkyl vinyl ether / maleic anhydride copolymers and And one or more polymers selected from the group consisting of derivatives thereof; water-soluble or swellable polymers are methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxy The above-mentioned pharmaceutical which is one or more polymers selected from the group consisting of propylmethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose; the hydrophilic solvent is monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine , Ethanol, isopropanol, glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, triethyl citrate, glycerin fatty acid ester, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, and polysorbate 80, the above-mentioned pharmaceutical which is one or more solvents selected from the group consisting of: The above medicament is provided as one or more solvents selected from the group consisting of monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, and triisopropanolamine.
さらに好ましい態様によれば、医薬組成物のpHが6.5〜9の範囲である上記の医薬;貼付剤、舌下剤、バッカル剤、液剤、含嗽剤、噴霧剤、エアゾール剤、軟膏剤、ゼリー剤、又はフィルム状の医薬組成物の形態である上記の医薬;(1)水不溶性の支持体層、及び(2)上記支持体層に積層された粘膜付着性の粘着層を含む口腔粘膜貼付剤の形態の上記医薬;水不溶性の支持体層がエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、セラック、ポリイソブチレン、及びポリイソプレンからなる群から選ばれる1種又は2種以上の物質を含有し、かつ粘膜付着性の粘着層が口腔内の水分により粘着性を生じる水に可溶性ないし膨潤性の高分子と親水性溶剤とを含有する上記の医薬が提供される。 According to a further preferred embodiment, the pharmaceutical composition having a pH of 6.5 to 9 in the pharmaceutical composition; a patch, a sublingual agent, a buccal agent, a solution, a mouthwash, a spray, an aerosol, an ointment, a jelly Oral mucosa patch comprising the above-mentioned medicine in the form of an agent or a film-like pharmaceutical composition; (1) a water-insoluble support layer, and (2) a mucoadhesive adhesive layer laminated on the support layer Said pharmaceutical in the form of an agent; the water-insoluble support layer is selected from the group consisting of ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, shellac, polyisobutylene, and polyisoprene Contains one or more substances, and the mucoadhesive adhesive layer produces adhesiveness with moisture in the oral cavity That the aforementioned medicament containing a soluble or swellable polymer and a hydrophilic solvent are provided in the water.
別の観点からは、本発明により、上記の口腔粘膜投与形態の医薬の製造のための上記一般式(I)で表されるスピロオキサチオランキヌクリジン誘導体又はその酸付加塩の使用;並びに口腔乾燥性疾患の予防及び/又は治療方法であって、上記一般式(I)で表されるスピロオキサチオランキヌクリジン誘導体又はその酸付加塩を含む医薬組成物を口腔粘膜に投与する工程を含む方法が提供される。 From another aspect, according to the present invention, the use of a spirooxathiolanquinuclidine derivative represented by the above general formula (I) or an acid addition salt thereof for the manufacture of a medicament of the above oral mucosa dosage form; A method for preventing and / or treating a dry disease, comprising the step of administering to the oral mucosa a pharmaceutical composition comprising a spirooxathiolanquinuclidine derivative represented by the above general formula (I) or an acid addition salt thereof A method is provided.
本発明の医薬は、有効成分であるスピロオキサチオランキヌクリジン誘導体又はその酸付加塩を口腔粘膜から極めて速やかに唾液腺内に移行させることができ、投与直後から優れた唾液分泌促進効果を発揮することができる。また、本発明の医薬では口腔粘膜からの有効成分の吸収を達成することにより、消化管への有効成分の分布を顕著に減少させことができ、従来の経口剤で問題となっていた消化器の副作用の発現を軽減ないし排除できる。 The medicament of the present invention can transfer an active ingredient spirooxathiolanquinuclidine derivative or an acid addition salt thereof from the oral mucosa into the salivary gland very quickly, and exhibits an excellent salivary secretion promoting effect immediately after administration. be able to. In addition, by achieving absorption of the active ingredient from the oral mucosa in the medicament of the present invention, the distribution of the active ingredient in the digestive tract can be remarkably reduced, and digestive organs that have been problematic in conventional oral preparations The occurrence of side effects can be reduced or eliminated.
上記一般式(I)で表されるスピロオキサチオランキヌクリジン誘導体またはその酸付加塩は公知物質であり、特開昭61-280497 号公報に開示された方法に従って当業者が容易に入手可能である。一般式(I)において、アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、アミル基、又はヘキシル基等の炭素数1〜6の低級アルキルを挙げることができる。アリール基としては、置換又は無置換の単環性又は多環性のアリール基を用いることができる。例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、又はジフェニル基などを挙げることができる。モノアリール置換若しくはジアリール置換メチロール基は、ヒドロキシメチル基上に1又は2個の同一又は異なるアリール基を有する基のことであり、アリール基としては上記のアリール基を用いることができる。アリール置換アルキル基としては、アルキル基上に1又は2個以上の同一又は異なるアリール基を有する基を用いることができ、アルキル基及びアリール基としては上記のものを用いることができる。アリール置換アルキル基としては、例えば、ベンジル基又はジフェニルメチル基等を挙げることができる。 The spirooxathiolane quinuclidine derivative represented by the above general formula (I) or an acid addition salt thereof is a known substance and can be easily obtained by those skilled in the art according to the method disclosed in JP-A-61-280497. is there. In general formula (I), examples of the alkyl group include carbon such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, amyl group, or hexyl group. The lower alkyl of number 1-6 can be mentioned. As the aryl group, a substituted or unsubstituted monocyclic or polycyclic aryl group can be used. For example, a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a diphenyl group, etc. can be mentioned. The monoaryl-substituted or diaryl-substituted methylol group is a group having 1 or 2 identical or different aryl groups on the hydroxymethyl group, and the above aryl groups can be used as the aryl group. As the aryl-substituted alkyl group, a group having one or two or more same or different aryl groups on the alkyl group can be used, and the above-described ones can be used as the alkyl group and the aryl group. Examples of the aryl-substituted alkyl group include a benzyl group and a diphenylmethyl group.
スピロオキサチオランキヌクリジン誘導体としては、例えば、2−メチルスピロ(1,3−オキサチオラン−5,3’キヌクリジン)、2−ジフェニルメチルスピロ(1,3−オキサチオラン−5,3’キヌクリジン)、又は2−メチル−2−フェニルスピロ(1,3−オキサチオラン−5,3’キヌクリジン)などが好ましく、これらのシス体がより好ましい。これらのうち2−メチルスピロ(1,3−オキサチオラン−5、3’キヌクリジン)が特に好ましい。 Examples of the spirooxathiolane quinuclidine derivative include 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5,3 ′ quinuclidine), 2-diphenylmethylspiro (1,3-oxathiolane-5,3 ′ quinuclidine), or 2 -Methyl-2-phenylspiro (1,3-oxathiolane-5,3 ′ quinuclidine) and the like are preferable, and these cis-isomers are more preferable. Of these, 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5, 3 'quinuclidine) is particularly preferred.
スピロオキサチオランキヌクリジン誘導体としては、純粋な形態の任意の幾何異性体、鏡像異性体、若しくはジアステレオマー、それらの任意の混合物、又はラセミ体などを用いてもよい。幾何異性体に関しては、スピロオキサチオランキヌクリジン誘導体のシス体を用いることが好ましい。2−メチルスピロ(1,3−オキサチオラン−5、3’キヌクリジン)のシス体は特に好ましい有効成分である。純粋な形態のシス体を本発明の医薬の有効成分として用いる場合のほか、シス体及びトランス体の混合物であって、シス体をより多く含む混合物を本発明の医薬の有効成分として用いることもできる。 As the spirooxathiolanquinuclidine derivative, any geometric isomer, enantiomer, or diastereomer in a pure form, any mixture thereof, racemate, or the like may be used. Regarding the geometric isomer, it is preferable to use a cis isomer of a spirooxathiolane quinuclidine derivative. The cis isomer of 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5, 3 'quinuclidine) is a particularly preferred active ingredient. In addition to the case where the pure cis form is used as the active ingredient of the medicament of the present invention, it is also possible to use a mixture of cis form and trans form, which contains more cis form, as the active ingredient of the medicament of the present invention. it can.
スピロオキサチオランキヌクリジン誘導体の酸付加塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、又はマレイン酸等の無機酸又は有機酸との酸付加塩を例示することができる。酸付加塩としては、例えば、2−メチルスピロ(1,3−オキサチオラン−5,3’)キヌクリジン塩酸付加塩が好ましいが、本発明の医薬の有効成分はこの特定の酸付加塩に限定されることはない。スピロオキサチオランキヌクリジン誘導体又はその酸付加塩の任意の水和物又は溶媒和物を本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。最も好ましい有効成分は、(±)−シス−2−メチルスピロ(1,3−オキサチオラン−5,3’)キヌクリジン・一塩酸塩・1/2水和物(一般名「塩酸セビメリン水和物」)であり、この有効成分はすでに市販されている「エボザックカプセル30mg」(経口投与用口腔乾燥症状改善薬、第一製薬株式会社製造及び販売)の有効成分である。 Examples of acid addition salts of spirooxathiolanquinuclidine derivatives include acid addition salts with inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, lactic acid, tartaric acid, succinic acid, or maleic acid can do. As the acid addition salt, for example, 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5,3 ′) quinuclidine hydrochloride addition salt is preferable, but the active ingredient of the medicament of the present invention is limited to this specific acid addition salt. There is no. Any hydrate or solvate of a spirooxathiolane quinuclidine derivative or an acid addition salt thereof may be used as an active ingredient of the medicament of the present invention. The most preferred active ingredient is (±) -cis-2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5,3 ′) quinuclidine / monohydrochloride / 1/2 hydrate (generic name “cevimeline hydrochloride hydrate”) This active ingredient is an active ingredient of “Evozac Capsule 30 mg” (manufactured and sold by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. for oral administration).
本発明の医薬の形態は、口腔粘膜の投与に適する形態であれば特に限定されないが、例えば、貼付剤、噴霧剤、含嗽剤、バッカル剤、舌下剤、液剤、軟膏剤、ゼリー剤、エアゾール剤又はフィルム状の医薬組成物などの形態であることが好ましい。貼付剤、含嗽剤、噴霧剤又はフィルム状の医薬組成物の形態であることがより好ましい。本発明の医薬の性状は特に限定されず、固体、半固形、液体、またはゲル状などの任意の性状であってもよい。 The form of the medicament of the present invention is not particularly limited as long as it is a form suitable for oral mucosal administration. For example, it is a patch, spray, mouthwash, buccal, sublingual, liquid, ointment, jelly, aerosol. Or it is preferable that it is a form, such as a film-form pharmaceutical composition. More preferably, it is in the form of a patch, gargle, spray or film-like pharmaceutical composition. The property of the medicament of the present invention is not particularly limited, and may be any property such as a solid, semi-solid, liquid, or gel.
本発明の医薬は、有効成分を口腔粘膜から唾液腺に直接送達することができる。唾液腺は口腔粘膜に非常に近い位置に存在するため、本発明の医薬を用いて口腔粘膜投与を行うことにより、従来の経口投与による医薬よりも効率的かつ直接的な唾液分泌促進効果を達成することができる。ヒトの唾液腺は大きく2つに分類されており、口腔粘膜から遠い位置にあり、口腔粘膜表面の開口から長い導管で連結されている大唾液腺(耳下腺、顎下腺及び舌下腺)と、口唇、舌、口蓋及び頬などの口腔粘膜表面近傍に広範囲に存在する小唾液腺が存在する。通常、唾液の多くは大唾液腺から分泌されていると言われており、小唾液腺から分泌される唾液量は少ないとされている。小唾液腺に関する研究は未だ十分に進んでおらず、正確な唾液量の測定を行うための確立された方法がないことから、小唾液腺については未解明な部分が多いが、口腔粘膜の乾燥感は小唾液腺機能と関係する可能性が高く、小唾液腺から分泌される唾液が口腔粘膜保湿効果の面から重要であると考えられている。 The medicament of the present invention can deliver the active ingredient directly from the oral mucosa to the salivary glands. Since salivary glands are located very close to the oral mucosa, the oral mucosal administration using the pharmaceutical of the present invention achieves a more efficient and direct salivary secretion promoting effect than conventional oral pharmaceuticals be able to. The human salivary glands are roughly classified into two types: the major salivary glands (the parotid gland, the submandibular gland and the sublingual gland) that are located far from the oral mucosa and connected by a long conduit from the opening of the oral mucosal surface; There are small salivary glands that exist widely in the vicinity of the oral mucosal surface such as the lips, tongue, palate and cheeks. Usually, most of the saliva is said to be secreted from the major salivary glands, and the amount of saliva secreted from the minor salivary glands is said to be small. The research on the small salivary gland has not been sufficiently advanced, and there is no established method for accurate measurement of the amount of saliva. There is a high possibility that it is related to the function of the minor salivary gland, and the saliva secreted from the minor salivary gland is considered to be important from the aspect of the moisturizing effect of the oral mucosa.
本発明の医薬は、特に口腔粘膜近傍に位置する小唾液腺に対して有効成分を直接送達できることから、口腔粘膜の乾燥感に対する有効な予防及び/又は治療を達成できる。口腔粘膜近傍に位置する小唾液腺に対しては、口腔粘膜内での有効成分の拡散距離が非常に短くてすむことから、投与直後から高い薬物濃度を達成することができ、かつ少量の有効成分で高い薬効を期待することができる。また、有効成分の一部は短い導管を伝って直接小唾液腺に到達することも期待できる。小唾液腺は口腔内に広範囲に分布していることから、小唾液腺を標的部位とする医薬では、広範囲の口腔粘膜に適用できる噴霧剤、含嗽剤、バッカル剤、液剤又はエアゾール剤が好ましい。噴霧剤は溶液状の組成物を空気圧などで噴出させる形態であり、エアゾール剤は液化ガス又は圧縮ガスなどの噴出剤を用いて溶液状又は粉体状の組成物を噴出させる形態である。これらの手段により、粉体を直接口腔粘膜に噴出させてもよく、あるいは溶液又は懸濁液の形態の水性組成物を口腔粘膜に噴出させてもよい。 Since the active ingredient can be directly delivered to the small salivary gland located particularly near the oral mucosa, the medicament of the present invention can achieve effective prevention and / or treatment for dryness of the oral mucosa. For small salivary glands located in the vicinity of the oral mucosa, the diffusion distance of the active ingredient in the oral mucosa is very short, so that a high drug concentration can be achieved immediately after administration, and a small amount of the active ingredient Can be expected to be highly effective. It can also be expected that some of the active ingredients reach the minor salivary gland directly through a short conduit. Since the small salivary glands are widely distributed in the oral cavity, a spray, a mouthwash, a buccal agent, a liquid agent, or an aerosol that can be applied to a wide range of oral mucosa is preferable for a medicine that targets the small salivary gland as a target site. The spray is a form in which a solution-like composition is ejected by air pressure or the like, and the aerosol is a form in which a solution-like or powder-like composition is ejected using a propellant such as a liquefied gas or a compressed gas. By these means, the powder may be ejected directly to the oral mucosa, or the aqueous composition in the form of a solution or suspension may be ejected to the oral mucosa.
本発明の医薬は、水に可溶性ないし膨潤性を有する高分子及び/又は親水性溶剤を含有する医薬組成物として調製されることが好ましい。水に可溶性ないし膨潤性を有する高分子とは、水に可溶であるか、又は均一に分散可能な高分子であって、溶解又は分散の際に吸水により膨潤することもある高分子のことである。この高分子は、口腔粘膜への接着性を有し、本発明の医薬の有効成分が口腔粘膜内へ吸収される際に、口腔粘膜表面において該有効成分を供給する役割を担う物質である。 The medicament of the present invention is preferably prepared as a pharmaceutical composition containing a water-soluble or swellable polymer and / or a hydrophilic solvent. A polymer that is soluble or swellable in water is a polymer that is soluble in water or that can be uniformly dispersed and may swell due to water absorption during dissolution or dispersion. It is. This polymer has adhesiveness to the oral mucosa, and is a substance that plays a role of supplying the active ingredient on the oral mucosal surface when the active ingredient of the medicament of the present invention is absorbed into the oral mucosa.
水に可溶性ないし膨潤性を有する高分子の種類は特に限定されないが、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラヤガム、アラビアゴム、トラガントガム、グアーガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸又はその金属塩、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸の塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル、プルラン、並びに低級アルキルビニルエーテル/無水マレイン酸共重合体及びその誘導体からなる群から選ばれる1種又は2種以上の高分子を用いることができ、好ましくは、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選ばれる1種または2種以上の高分子を用いることができる。 The type of polymer that is soluble or swellable in water is not particularly limited. For example, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, xanthan gum, karaya gum, gum arabic, From tragacanth gum, guar gum, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid or its metal salt, carboxyvinyl polymer, salt of alginic acid, propylene glycol alginate, pullulan, and lower alkyl vinyl ether / maleic anhydride copolymer and its derivatives One or two or more polymers selected from the group consisting of: For example, one or more polymers selected from the group consisting of methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose can be used.
親水性溶剤としては水と混じりあう有機溶媒を用いることができ、この親水性溶剤は有効成分の口腔粘膜吸収性を促進させ、及び/又は有効成分の溶解剤として用いられる。親水性溶剤の種類は特に限定されないが、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、N-メチル-2-ピロリドン、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、及びポリソルベート80からなる群から選ばれる1種又は2種以上の溶剤を用いることができ、好ましくは、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、及びトリイソプロパノールアミンからなる群から選ばれる1種又は2種以上の溶剤を用いることができる。より好ましくはトリエタノールアミンを用いることができる。 As the hydrophilic solvent, an organic solvent mixed with water can be used, and this hydrophilic solvent promotes the oral mucosa absorbability of the active ingredient and / or is used as a solubilizer of the active ingredient. The type of the hydrophilic solvent is not particularly limited. For example, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, ethanol, isopropanol, glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, One or more solvents selected from the group consisting of N-methyl-2-pyrrolidone, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, triethyl citrate, glycerin fatty acid ester, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, and polysorbate 80 Preferably, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, and triisopropyl are used. One or two or more solvents selected from the group consisting of ropanolamines can be used. More preferably, triethanolamine can be used.
水に可溶性ないし膨潤性を有する高分子は、医薬組成物全重量に対して5〜80重量%、好ましくは10〜60重量%程度を用いることができる。親水性溶剤は、医薬組成物全重量に対して1〜30重量%、好ましくは5〜20重量%程度を用いることができる。もっとも、上記の配合量は当業者に適宜選択可能であることは言うまでもない。 The polymer that is soluble or swellable in water can be used in an amount of 5 to 80% by weight, preferably about 10 to 60% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. The hydrophilic solvent can be used in an amount of 1 to 30% by weight, preferably about 5 to 20% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. However, it goes without saying that the blending amount can be appropriately selected by those skilled in the art.
医薬組成物の形態の本発明の医薬は、pH4〜9、好ましくはpH6.5〜9、より好ましくはpH7〜8.5となるように調製されていることが好ましい。このようなpHを有する医薬組成物は、有効成分の口腔粘膜吸収が特に良好である。pHが9より高い場合には口腔粘膜組織が変性し、刺激性等が生じる場合がある。製剤のpHは製剤重量の3倍量の水に溶解または懸濁した時の溶液のpHを測定することにより計測することができる。医薬組成物のpHを調節するために、例えば、塩酸などの鉱酸類、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機物、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等の有機塩基、あるいはメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シュウ酸などの有機酸などをpH調節剤として用いることができる。pH調節剤は、医薬組成物の全重量に対して、例えば、0.01〜20重量%、好ましくは0.1〜15重量%程度の割合で用いることができる。pH調節剤は2種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。 The medicament of the present invention in the form of a pharmaceutical composition is preferably prepared to have a pH of 4 to 9, preferably a pH of 6.5 to 9, more preferably a pH of 7 to 8.5. The pharmaceutical composition having such a pH has particularly good oral mucosal absorption of the active ingredient. If the pH is higher than 9, the oral mucosa tissue may be denatured and irritation may occur. The pH of the preparation can be measured by measuring the pH of the solution when dissolved or suspended in water 3 times the weight of the preparation. In order to adjust the pH of the pharmaceutical composition, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates and other inorganic substances, monoethanolamine, diethanolamine Organic bases such as triethanolamine, diisopropanolamine, and triisopropanolamine, or organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and oxalic acid can be used as the pH regulator. The pH adjuster can be used, for example, in a proportion of about 0.01 to 20% by weight, preferably about 0.1 to 15% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. Two or more pH regulators may be used in appropriate combination.
特に好ましい医薬組成物として、(1)水不溶性の支持体層、及び(2)該支持体層に積層された粘膜付着性の粘着層を含む貼付剤が挙げられる。この貼付剤を適宜の大きさに切断して口腔粘膜に付着させることにより、口腔粘膜への投与を行なうことができる。上記の粘着層は口腔粘膜に医薬組成物を付着させて固定する機能を有しており、この接着層に添加された有効成分が該粘着層から溶出して口腔粘膜表面に達し、その粘膜表面から有効成分が粘膜内部に浸透及び拡散して唾液腺に到達する。水不溶性の支持体層は、唾液や口に汲む水や飲食物から医薬組成物を保護する機能を有する。 A particularly preferred pharmaceutical composition includes a patch comprising (1) a water-insoluble support layer and (2) a mucoadhesive adhesive layer laminated on the support layer. The patch can be administered to the oral mucosa by cutting it into an appropriate size and attaching it to the oral mucosa. The adhesive layer has a function of adhering and fixing the pharmaceutical composition to the oral mucosa, and the active ingredient added to the adhesive layer elutes from the adhesive layer and reaches the oral mucosal surface. The active ingredient penetrates and diffuses inside the mucous membrane and reaches the salivary glands. The water-insoluble support layer has a function of protecting the pharmaceutical composition from saliva, water drawn into the mouth, and food and drink.
水不溶性の支持体層は、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、セラック、ポリイソブチレン、及びポリイソプレンからなる群から選ばれる1種または2種以上の物質を含有することができる。上記の医薬組成物としては、上記の2層を積層した形態のもののほか、どちらかの層あるは両者を複数採用して3層以上の積層を含む医薬組成物であってもよい。 The water-insoluble support layer is, for example, one or two selected from the group consisting of ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, shellac, polyisobutylene, and polyisoprene. More than one species can be included. As the above-mentioned pharmaceutical composition, in addition to the above-described two-layered form, a pharmaceutical composition including any one layer or a plurality of both layers and including three or more layers may be used.
医薬組成物の形態の本発明の医薬の製造にあたっては、通常用いられる製剤用添加物を1種又は2種以上用いてもよい。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、香料、界面活性剤、甘味剤、又は防腐剤などを1種又は2種以上用いることができる。他の薬理活性を有する有効成分を配合することもできる。 In the production of the medicament of the present invention in the form of a pharmaceutical composition, one or more commonly used additives for preparations may be used. As the additive for preparation, for example, one or more kinds of excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, fragrances, surfactants, sweeteners, preservatives and the like may be used. it can. An active ingredient having other pharmacological activity can also be blended.
賦形剤としては、例えば、無水ケイ酸、マンニトール、ソルビトール、無水リン酸カルシウム等、結合剤としては、トラガント、又はアルギン酸ナトリウム等を挙げることができ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸又はその塩、あるいは蔗糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。着色剤としては、例えば、青色1号、黄色4号、又は二酸化チタン等などを挙げることができる。矯味矯臭剤としては、例えば、メントール、ハッカ油、リモネン、シネオール、クエン酸、フマール酸、又は酒石酸等のほか、各種香料などを挙げることができる。界面活性剤としては、例えば、アニオン界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、又はカチオン性界面活性剤を挙げることができ、より具体的には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、蔗糖脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エステル、ラクチトール脂肪酸エステル、マルチトール脂肪酸エステル、ステアリン酸モノグリセライド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(10,20,40,60,80,100モル)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、アルキロールアマイド、2−アルキル−N−カルボキシメチル−N−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン等を挙げることができる。甘味剤としては、例えば、キシリトール、エリスリトール、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ステビアエキス、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、ペリラルチン等を挙げることができ、防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等を挙げることができる。これらの製剤用添加物は、医薬組成物の全重量に対して、例えば、0.5〜10重量%、好ましくは1〜5重量%の割合で用いることができるが、この割合は、製剤用添加物の種類や配合目的に応じて当業者が適宜選択可能である。 Examples of the excipient include anhydrous silicic acid, mannitol, sorbitol, anhydrous calcium phosphate and the like, examples of the binder include tragacanth and sodium alginate, and examples of the lubricant include magnesium stearate and talc. , Stearic acid or a salt thereof, or a sucrose fatty acid ester. Examples of the colorant include blue No. 1, yellow No. 4, titanium dioxide, and the like. Examples of the flavoring agent include menthol, peppermint oil, limonene, cineol, citric acid, fumaric acid, tartaric acid, and various fragrances. Examples of the surfactant include an anionic surfactant, a nonionic surfactant, an amphoteric surfactant, and a cationic surfactant. More specifically, for example, sodium lauryl sulfate, sucrose Fatty acid ester, lactose fatty acid ester, lactitol fatty acid ester, maltitol fatty acid ester, stearic acid monoglyceride, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene (10, 20, 40, 60, 80, 100 mol) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ester, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, alkylol amide, 2-alkyl-N-ca Bokishimechiru -N- hydroxyethyl imidazolinium betaine and the like. Examples of the sweetener include xylitol, erythritol, sodium saccharin, stevioside, stevia extract, paramethoxycinnamic aldehyde, neohesperidyl dihydrochalcone, and perilartin. Examples of the preservative include paraoxybenzoate, Examples thereof include sodium benzoate. These pharmaceutical additives can be used, for example, in a proportion of 0.5 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. Those skilled in the art can appropriately select depending on the kind of additive and the purpose of blending.
他の薬理活性を有する有効成分としては、シェーグレン症候群の口腔乾燥性疾患が虫歯等の歯周疾患や口内炎を起こしやすいことを考慮して、例えば、口臭防止、歯周疾患、口腔内疾患、咽の炎症などの咽頭疾患、う蝕予防、知覚過敏などの歯科疾患に効果のある有効成分、あるいは局所麻酔剤、抗炎症剤、消炎鎮痛剤などを用いることができる。また、本発明の医薬に含まれる有効成分のほかに口腔乾燥性疾患に対して予防及び/又は治療効果が期待される有効成分を配合してもよい。 Other active ingredients having pharmacological activity include, for example, prevention of bad breath, periodontal disease, oral disease, throat, considering that dry mouth disease of Sjogren's syndrome is likely to cause periodontal disease such as caries and stomatitis. An active ingredient effective for dental diseases such as pharyngeal diseases such as inflammation, dental caries prevention and hypersensitivity, local anesthetics, anti-inflammatory agents, anti-inflammatory analgesics, and the like can be used. Moreover, you may mix | blend the active ingredient with which the prevention and / or treatment effect is anticipated with respect to a dry mouth disease other than the active ingredient contained in the pharmaceutical of this invention.
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら制限されるものではない。以下の実施例では、有効成分として(±)−シス・2−メチルスピロ(1,3−オキサチオラン−5, 3'キヌクリジン)一塩酸塩・一水和物を用いた(以下、この有効成分を「塩酸セビメリン水和物」と呼び、(±)−シス・2−メチルスピロ(1,3−オキサチオラン−5, 3'キヌクリジン)一塩酸塩を「塩酸セビメリン」と呼ぶ)。実施例についての各成分の組合せと配合比率をまとめて各表に示した。
「含嗽剤(液剤タイプ)」
実施例1
塩酸セビメリン水和物30mgを正確に量り、pH8.0のMaIlvaine緩衝液(MaIlvaine緩衝液:0.1mol/Lクエン酸と0.2mol/Lリン酸水素2ナトリウムの混液)を加えて溶解し、全量を10mLとして含嗽用の試験溶液とした。
実施例2
塩酸セビメリン水和物30mgを正確に量り、0.3%トリエタノールアミン-塩酸の水溶液(pH8.0)を加えて溶解し、全量を10mLとして含嗽用の試験溶液とした。
実施例3
塩酸セビメリン水和物30mgを正確に量り、1.5%トリエタノールアミン-塩酸の水溶液(pH8.0)を加えて溶解し、全量を10mLとして含嗽用の試験溶液とした。
実施例4
塩酸セビメリン水和物30mgを正確に量り、10%エタノール水溶液を加えて溶解し、全量を10mLとして含嗽用の試験溶液とした。
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. In the following Examples, (±) -cis 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5,3′quinuclidine) monohydrochloride monohydrate was used as an active ingredient (hereinafter, this active ingredient was referred to as “ (Cevimeline hydrochloride hydrate) and (±) -cis 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5,3 ′ quinuclidine) monohydrochloride is referred to as “Cevimeline hydrochloride”). The combinations of the components and the blending ratios for the examples are summarized in each table.
"Moisturizer (liquid type)"
Example 1
30 mg of cevimeline hydrochloride hydrate was accurately weighed and dissolved by adding MaIlvaine buffer at pH 8.0 (MaIlvaine buffer: a mixture of 0.1 mol / L citric acid and 0.2 mol / L disodium hydrogen phosphate) The total amount was 10 mL to prepare a test solution for gargle.
Example 2
30 mg of cevimeline hydrochloride hydrate was accurately weighed and dissolved by adding an aqueous solution of 0.3% triethanolamine-hydrochloric acid (pH 8.0) to make a total volume of 10 mL, which was used as a test solution for gargle.
Example 3
30 mg of cevimeline hydrochloride hydrate was accurately weighed and dissolved by adding an aqueous solution of 1.5% triethanolamine-hydrochloric acid (pH 8.0) to make a total volume of 10 mL, which was used as a test solution for gargle.
Example 4
30 mg of cevimeline hydrochloride hydrate was accurately weighed and dissolved by adding a 10% aqueous ethanol solution to make a total volume of 10 mL to obtain a test solution for gargle.
「粘膜付着貼付剤」
<粘膜付着貼付剤の調製法>
(1)支持体層の調製法
比較例1の支持体層は、表1の各成分を各配合比で混和し、蒸留水を適量加えて十分に撹拌して溶解し、この液体をPETフィルムに均一に塗膏し、90℃で20分間乾燥して、厚み約30μmの均一なフィルムを調製した。実施例1〜6の支持体層は、表1の各成分を各配合比で混和し、塩化メチレン/エタノール(1:1)を適量加えて十分に撹拌して溶解し、この液体をPETフィルムに均一に塗膏し、80℃で10分間乾燥して、厚み30〜40μmの均一なフィルムを調製した。
"Mucosal adhesive patch"
<Method for preparing mucoadhesive patch>
(1) Preparation method of support layer The support layer of Comparative Example 1 was prepared by mixing the components shown in Table 1 at various blending ratios, adding an appropriate amount of distilled water, and sufficiently stirring to dissolve the liquid. And uniformly dried at 90 ° C. for 20 minutes to prepare a uniform film having a thickness of about 30 μm. The support layers of Examples 1 to 6 were prepared by mixing the components shown in Table 1 in respective compounding ratios, adding an appropriate amount of methylene chloride / ethanol (1: 1) and thoroughly stirring to dissolve the liquid. And uniformly dried at 80 ° C. for 10 minutes to prepare a uniform film having a thickness of 30 to 40 μm.
(2)2層性製剤の調製法(図1参照)
表1の粘着層1)の各成分を各配合比で均一に混和し、これを20mgを量り、KBr錠剤成形器(島津製作所、P/N202−32010、成形器内径13mm)、ハンドプレス(島津製作所、SSP−10A形、P/N200−64175)を用いて約140kg/cm2、1分間圧縮成形した。これに直径13mmの支持体層(厚み30〜40μm)を重ね、再度、約140kg/cm2、30秒間圧縮し成形した。その後、直径7mmに打ち抜き、動物試験の被験薬剤(厚み180〜200μm)とした。
(2) Preparation method of bilayer preparation (see Fig. 1)
Each component of the adhesive layer 1) in Table 1 is uniformly mixed at each compounding ratio, 20 mg of this is weighed, KBr tablet molding machine (Shimadzu Corporation, P / N 202-32010, molding machine inner diameter 13 mm), hand press (Shimadzu) Using a mill, SSP-10A type, P / N200-64175), compression molding was performed at about 140 kg / cm 2 for 1 minute. This was overlaid with a support layer (thickness 30 to 40 μm) having a diameter of 13 mm, and compressed and molded again at about 140 kg / cm 2 for 30 seconds. Thereafter, it was punched out to a diameter of 7 mm and used as a test drug for animal testing (thickness 180 to 200 μm).
(3)3層性製剤の調製法(図1参照)
表1の粘着層1)の各成分を各配合比で均一に混和し、これを20mgを量り、KBr錠剤成形器(島津製作所、P/N202−32010、成形器内径13mm)とハンドプレス(島津製作所、SSP−10A形、P/N200−64175)を用いて約140kg/cm2、1分間圧縮成形した後、中心部を直径5mmに打ち抜いた。粘着層2)の各成分も同様に混和、成形した後、中心部を直径5mmに打ち抜き、この打ち抜いた部分に、直径5mmの粘着層1)をはめ込み、その上から直径13mmの支持体層(厚み30〜40μm)を重ね、これらを再度、約140kg/cm2、30秒間圧縮し成形した。その後、粘着層1)が中央にくるように直径7mmに打ち抜き、動物試験の被験薬剤(厚み180〜200μm)とした。
(3) Preparation method of three-layer preparation (see FIG. 1)
Each component of the adhesive layer 1) in Table 1 is uniformly mixed at each compounding ratio, 20 mg of this is weighed, and a KBr tablet molding machine (Shimadzu Corporation, P / N 202-32010, molding machine inner diameter 13 mm) and hand press (Shimadzu) After compression molding at about 140 kg / cm 2 for 1 minute using a mill, SSP-10A type, P / N200-64175), the center part was punched out to a diameter of 5 mm. Each component of the adhesive layer 2) is similarly mixed and molded, and then the center part is punched out to a diameter of 5 mm, and the adhesive layer 1) having a diameter of 5 mm is fitted into the punched part, and a support layer (diameter of 13 mm from above) ( The thickness was 30 to 40 μm), and these were again compressed at about 140 kg / cm 2 for 30 seconds and molded. Thereafter, the adhesive layer 1) was punched out to a diameter of 7 mm so that the adhesive layer 1) was in the center, and used as a test drug for animal testing (thickness 180 to 200 μm).
実施例5
支持体層として、塩化メチレン/エタノール(1:1)の適量にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(以下、「HPMCAS」と略す)80.0重量部、エチルセルロース5.0重量部、ポリエチレングリコール400 14.0重量部を加えて撹拌溶解し、三二酸化鉄1.0重量部を添加して均一に分散し、これをPETフィルム上に展延乾燥して厚さ約30μmの均一なフェイルムを調製した。別に、粘着層1)として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(以下、「HPMC」と略す)25.1重量部、ポリビニルピロリドン25.1重量部、ポリエチレングリコール400 5.8重量部、黄色三二酸化鉄1.1重量部、炭酸水素ナトリウム0.6重量部、塩酸セビメリン水和物42.3重量部を加えて均一に混和した。また、粘着層2)として、HPMC43.5重量部、ポリビニルピロリドン43.5重量部、ポリエチレングリコール400 10.0重量部、酸化チタン2.0重量部、炭酸水素ナトリウム1.0重量部を加えて均一に混和した。これらを3層性製剤の上記調製方法に従って打錠成型した。
Example 5
13. As a support layer, 80.0 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (hereinafter abbreviated as “HPMCAS”) in an appropriate amount of methylene chloride / ethanol (1: 1), 5.0 parts by weight of ethylcellulose, polyethylene glycol 400 0 parts by weight was added and dissolved by stirring, 1.0 part by weight of iron sesquioxide was added and dispersed uniformly, and this was spread and dried on a PET film to prepare a uniform film having a thickness of about 30 μm. Separately, as the adhesive layer 1), 25.1 parts by weight of hydroxypropyl methylcellulose (hereinafter abbreviated as “HPMC”), 25.1 parts by weight of polyvinylpyrrolidone, 5.8 parts by weight of polyethylene glycol 400, yellow iron sesquioxide 1.1. Part by weight, 0.6 part by weight of sodium bicarbonate and 42.3 parts by weight of cevimeline hydrochloride hydrate were added and mixed uniformly. As the adhesive layer 2), 43.5 parts by weight of HPMC, 43.5 parts by weight of polyvinylpyrrolidone, 10.0 parts by weight of polyethylene glycol 400, 2.0 parts by weight of titanium oxide, and 1.0 part by weight of sodium bicarbonate were added. Mix evenly. These were tableted in accordance with the above-mentioned preparation method of the three-layer preparation.
実施例6
支持体層として、塩化メチレン/エタノール(1:1)の適量にカルボキシメチルエチルセルロース(以下、「CMEC」と略す)44.0重量部、エチルセルロース44.0重量部、クエン酸トリエチル10.0重量部を加えて撹拌溶解し、黄色三二酸化鉄2.0重量部を添加して均一に分散し、これをPETフィルム上に展延乾燥して厚さ約30μmの均一なフェイルムを調製した。別に、粘着層1)として、ヒドロキシプロピルセルロース25.1重量部、ポリビニルピロリドン25.1重量部、ポリエチレングリコール400 5.8重量部、三二酸化鉄1.1重量部、炭酸水素ナトリウム0.6重量部、塩酸セビメリン水和物42.3重量部を加えて均一に混和した。また、粘着層2)として、ヒドロキシプロピルセルロース43.5重量部、ポリビニルピロリドン43.5重量部、ポリエチレングリコール400 10.0重量部、酸化チタン2.0重量部、炭酸水素ナトリウム1.0重量部を加えて均一に混和した。これらを3層性製剤の上記調製方法に従って打錠成型した。
Example 6
As a support layer, 44.0 parts by weight of carboxymethyl ethyl cellulose (hereinafter abbreviated as “CMEC”) in an appropriate amount of methylene chloride / ethanol (1: 1), 44.0 parts by weight of ethyl cellulose, 10.0 parts by weight of triethyl citrate The mixture was stirred and dissolved, and 2.0 parts by weight of yellow iron sesquioxide was added and dispersed uniformly. This was spread on a PET film and dried to prepare a uniform film having a thickness of about 30 μm. Separately, as the adhesive layer 1), 25.1 parts by weight of hydroxypropyl cellulose, 25.1 parts by weight of polyvinylpyrrolidone, 5.8 parts by weight of polyethylene glycol 400, 1.1 parts by weight of iron sesquioxide, 0.6 parts by weight of sodium bicarbonate And 42.3 parts by weight of cevimeline hydrochloride hydrate were added and mixed uniformly. As the adhesive layer 2), 43.5 parts by weight of hydroxypropyl cellulose, 43.5 parts by weight of polyvinyl pyrrolidone, 10.0 parts by weight of polyethylene glycol 400, 2.0 parts by weight of titanium oxide, 1.0 part by weight of sodium bicarbonate Was added and mixed uniformly. These were tableted in accordance with the above-mentioned preparation method of the three-layer preparation.
実施例7
支持体層として、塩化メチレン/エタノール(1:1)の適量にHPMCAS80.0重量部、白色セラック5.0重量部、ポリエチレングリコール400 14.0重量部を加えて撹拌溶解し、三二酸化鉄1.0重量部を添加して均一に分散し、これをPETフィルム上に展延乾燥して厚さ約30μmの均一なフェイルムを調製した。別に、粘着層1)として、HPMC24.2重量部、ポリビニルピロリドン24.2重量部、ポリエチレングリコール400 5.8重量部、黄色三二酸化鉄1.2重量部、炭酸水素ナトリウム2.3重量部、塩酸セビメリン水和物42.3重量部を加えて均一に混和した。また、粘着層2)として、HPMC42.0重量部、ポリビニルピロリドン42.0重量部、ポリエチレングリコール400 10.0重量部、酸化チタン2.0重量部、炭酸水素ナトリウム4.0重量部を加えて均一に混和した。これらを3層性製剤の上記調製方法に従って打錠成型した。
Example 7
As a support layer, 80.0 parts by weight of HPMCAS, 5.0 parts by weight of white shellac, and 14.0 parts by weight of polyethylene glycol 400 were added to an appropriate amount of methylene chloride / ethanol (1: 1) and dissolved by stirring. 0.0 part by weight was added and dispersed uniformly, and this was spread on a PET film and dried to prepare a uniform film having a thickness of about 30 μm. Separately, as adhesive layer 1), HPMC 24.2 parts by weight, polyvinylpyrrolidone 24.2 parts by weight, polyethylene glycol 400 5.8 parts by weight, yellow iron sesquioxide 1.2 parts by weight, sodium bicarbonate 2.3 parts by weight, 42.3 parts by weight of cevimeline hydrochloride hydrate was added and mixed uniformly. As the adhesive layer 2), 42.0 parts by weight of HPMC, 42.0 parts by weight of polyvinylpyrrolidone, 10.0 parts by weight of polyethylene glycol 400, 2.0 parts by weight of titanium oxide, and 4.0 parts by weight of sodium bicarbonate were added. Mix evenly. These were tableted in accordance with the above-mentioned preparation method of the three-layer preparation.
実施例8
支持体層として、塩化メチレン/エタノール(1:1)の適量にHPMCAS80.0重量部、エチルセルロース5.0重量部、ポリエチレングリコール400 14.0重量部を加えて撹拌溶解し、三二酸化鉄1.0重量部を添加して均一に分散し、これをPETフィルム上に展延乾燥して厚さ約30μmの均一なフェイルムを調製した。別に、粘着層として、HPMC35.0重量部、ポリビニルピロリドン35.0重量部、ポリエチレングリコール400 10.8重量部、黄色三二酸化鉄1.0重量部、トリエタノールアミン1.0重量部、塩酸セビメリン水和物17.2重量部を加えて均一に混和した。これらを2層性製剤の上記調製方法に従って打錠成型した。
Example 8
As a support layer, 80.0 parts by weight of HPMCAS, 5.0 parts by weight of ethyl cellulose and 14.0 parts by weight of polyethylene glycol 400 were added to an appropriate amount of methylene chloride / ethanol (1: 1) and dissolved by stirring. 0 part by weight was added and dispersed uniformly, and this was spread on a PET film and dried to prepare a uniform film having a thickness of about 30 μm. Separately, 35.0 parts by weight of HPMC, 35.0 parts by weight of polyvinyl pyrrolidone, 10.8 parts by weight of polyethylene glycol 400, 1.0 part by weight of yellow iron sesquioxide, 1.0 part by weight of triethanolamine, cevimeline hydrochloride as an adhesive layer 17.2 parts by weight of hydrate was added and mixed uniformly. These were tableted and molded according to the above-described preparation method of the bilayer preparation.
実施例9
支持体層として、塩化メチレン/エタノール(1:1)の適量にHPMCAS80.0重量部、白色セラック5.0重量部、ポリエチレングリコール400 14.0重量部を加えて撹拌溶解し、三二酸化鉄1.0重量部を添加して均一に分散し、これをPETフィルム上に展延乾燥して厚さ約30μmの均一なフェイルムを調製した。別に、粘着層として、HPMC26.0重量部、ポリビニルピロリドン26.0重量部、ポリエチレングリコール400 10.5重量部、酸化チタン1.0重量部、トリエタノールアミン2.0重量部、塩酸セビメリン水和物34.5重量部を加えて均一に混和した。これらを2層性製剤の上記調製方法に従って打錠成型した。
Example 9
As a support layer, 80.0 parts by weight of HPMCAS, 5.0 parts by weight of white shellac, and 14.0 parts by weight of polyethylene glycol 400 were added to an appropriate amount of methylene chloride / ethanol (1: 1) and dissolved by stirring. 0.0 part by weight was added and dispersed uniformly, and this was spread on a PET film and dried to prepare a uniform film having a thickness of about 30 μm. Separately, as the adhesive layer, HPMC 26.0 parts by weight, polyvinylpyrrolidone 26.0 parts by weight, polyethylene glycol 400 10.5 parts by weight, titanium oxide 1.0 parts by weight, triethanolamine 2.0 parts by weight, cevimeline hydrochloride hydrated 34.5 parts by weight of the product was added and mixed uniformly. These were tableted and molded according to the above-described preparation method of the bilayer preparation.
実施例10
支持体層として、塩化メチレン/エタノール(1:1)の適量にHPMCAS80.0重量部、エチルセルロース5.0重量部、ポリエチレングリコール400 14.0重量部を加えて撹拌溶解し、三二酸化鉄1.0重量部を添加して均一に分散し、これをPETフィルム上に展延乾燥して厚さ約30μmの均一なフェイルムを調製した。別に、粘着層として、HPMC8.0重量部、ポリビニルピロリドン8.0重量部、ポリエチレングリコール400 10.0重量部、黄色三二酸化鉄1.0重量部、トリエタノールアミン4.0重量部、塩酸セビメリン水和物69.0重量部を加えて均一に混和した。これらを2層性製剤の上記調製方法に従って打錠成型した。
Example 10
As a support layer, 80.0 parts by weight of HPMCAS, 5.0 parts by weight of ethyl cellulose, and 14.0 parts by weight of polyethylene glycol 400 were added to an appropriate amount of methylene chloride / ethanol (1: 1) and dissolved by stirring. 0 part by weight was added and dispersed uniformly, and this was spread on a PET film and dried to prepare a uniform film having a thickness of about 30 μm. Separately, as the adhesive layer, HPMC 8.0 parts by weight, polyvinylpyrrolidone 8.0 parts by weight, polyethylene glycol 400 10.0 parts by weight, yellow iron sesquioxide 1.0 part by weight, triethanolamine 4.0 parts by weight, cevimeline hydrochloride 69.0 parts by weight of hydrate was added and mixed uniformly. These were tableted and molded according to the above-described preparation method of the bilayer preparation.
実施例11
支持体層として、塩化メチレン/エタノール(1:1)の適量にCMEC46.0重量部、エチルセルロース38.0重量部、クエン酸トリエチル15.0重量部を加えて撹拌溶解し、黄色三二酸化鉄1.0重量部を添加して均一に分散し、これをPETフィルム上に展延乾燥して厚さ約30μmの均一なフェイルムを調製した。別に、粘着層1)として、HPMC25.1重量部、ポリビニルピロリドン25.1重量部、ポリエチレングリコール400 5.8重量部、黄色三二酸化鉄1.1重量部、トリエタノールアミン0.6重量部、塩酸セビメリン水和物42.3重量部を加えて均一に混和した。また、粘着層2)として、HPMC43.5重量部、ポリビニルピロリドン43.5重量部、ポリエチレングリコール400 10.0重量部、酸化チタン2.0重量部、トリエタノールアミン1.0重量部を加えて均一に混和した。これらを3層性製剤の上記調製方法に従って打錠成型した。
Example 11
As a support layer, 46.0 parts by weight of CMEC, 38.0 parts by weight of ethyl cellulose, and 15.0 parts by weight of triethyl citrate were added to an appropriate amount of methylene chloride / ethanol (1: 1) and dissolved by stirring. 0.0 part by weight was added and dispersed uniformly, and this was spread and dried on a PET film to prepare a uniform film having a thickness of about 30 μm. Separately, as adhesive layer 1), HPMC 25.1 parts by weight, polyvinylpyrrolidone 25.1 parts by weight, polyethylene glycol 400 5.8 parts by weight, yellow iron sesquioxide 1.1 parts by weight, triethanolamine 0.6 parts by weight, 42.3 parts by weight of cevimeline hydrochloride hydrate was added and mixed uniformly. As the adhesive layer 2), 43.5 parts by weight of HPMC, 43.5 parts by weight of polyvinylpyrrolidone, 10.0 parts by weight of polyethylene glycol 400, 2.0 parts by weight of titanium oxide, and 1.0 part by weight of triethanolamine were added. Mix evenly. These were tableted in accordance with the above-mentioned preparation method of the three-layer preparation.
対照
支持体層として、蒸留水の適量にヒドロキシエチルセルロース80.0重量部、ポリビニルピロリドン10.0重量部、ポリエチレングリコール400 9.0重量部を加えて撹拌溶解し、三二酸化鉄1.0重量部を添加して均一に分散し、これをPETフィルム上に展延乾燥して厚さ約30μmの均一なフェイルムを調製した。別に、粘着層として、ヒドロキシプロピルセルロース44.5重量部、ポリビニルピロリドン44.5重量部、ポリエチレングリコール400 10.0重量部、炭酸水素ナトリウム1.0重量部を加えて均一に混和した。これらを2層性製剤の上記調製方法に従って打錠成型した。
As a control support layer, 80.0 parts by weight of hydroxyethyl cellulose, 10.0 parts by weight of polyvinyl pyrrolidone, and 9.0 parts by weight of polyethylene glycol 400 were added to an appropriate amount of distilled water, dissolved by stirring, and 1.0 part by weight of iron sesquioxide. Was uniformly dispersed and spread on a PET film and dried to prepare a uniform film having a thickness of about 30 μm. Separately, 44.5 parts by weight of hydroxypropyl cellulose, 44.5 parts by weight of polyvinyl pyrrolidone, 10.0 parts by weight of polyethylene glycol 400, and 1.0 part by weight of sodium hydrogen carbonate were added and mixed uniformly as an adhesive layer. These were tableted and molded according to the above-described preparation method of the bilayer preparation.
試験例1:ヒトの口腔粘膜からの薬物吸収におけるpH及び添加剤の影響
健常人のボランティアに歯磨き後、各試験溶液(実施例1〜4)10mLを2分間含嗽させ、含嗽液を回収後、口腔内を蒸留水10mLで10秒間、2回洗浄した。全ての洗液を含嗽後の試験溶液に加えた。含嗽前後の試験溶液中の塩酸セビメリン量をHPLCで測定し、その差を口腔粘膜への吸収量として算出した。
Test Example 1: Effect of pH and Additives on Drug Absorption from Human Oral Mucosa After healthy teeth volunteers brushed their teeth, each test solution (Examples 1 to 4) was garnished for 2 minutes, and the gargle was collected. The oral cavity was washed twice with 10 mL of distilled water for 10 seconds. All washings were added to the test solution after rinsing. The amount of cevimeline hydrochloride in the test solution before and after gargle was measured by HPLC, and the difference was calculated as the amount absorbed into the oral mucosa.
図2に塩酸セビメリン水和物の口腔粘膜吸収へ及ぼすpHと添加剤の影響を示した。pH8.0では、MaIlvaine緩衝液(0.1mol/Lクエン酸と0.2mol/Lリン酸水素2ナトリウムの混液)よりもトリエタノールアミン-塩酸緩衝液の方が吸収量が多く、トリエタノールアミン濃度は0.3%よりも1.5%が口腔粘膜吸収性は良好だった。この結果から、トリエタノールアミンは塩酸セビメリン水和物の粘膜吸収を促進させる効果があることが示唆された。なお、pH6.0よりもpH8.0の方が、塩酸セビメリン水和物の吸収量が多かった。 FIG. 2 shows the effects of pH and additives on oral mucosal absorption of cevimeline hydrochloride hydrate. At pH 8.0, triethanolamine-hydrochloric acid buffer absorbs more than MaIlvaine buffer (mixture of 0.1 mol / L citric acid and 0.2 mol / L disodium hydrogen phosphate). The oral mucosa absorbability was good when the concentration was 1.5% rather than 0.3%. From these results, it was suggested that triethanolamine has an effect of promoting mucosal absorption of cevimeline hydrochloride hydrate. The absorption amount of cevimeline hydrochloride hydrate was higher at pH 8.0 than at pH 6.0.
試験例2:ラットの唾液分泌促進性(口腔粘膜投与)
ラット(Wistar系、♂、12週齢、体重195−240g)をウレタン(1.25g/kg.i.p.)麻酔下で、背位に固定した。試験開始前に、予め、紙ワイパー(商品名:キムワイプ)で口腔内唾液を十分に拭き取り、その15分後に再度、35×30mmに切断し、丸めた紙ワイパー3個(前もって重さを秤量した)を用いて、口腔内唾液を吸着させた(0時点)。直後に、被験製剤(実施例5,6,8〜10,対照)を投与し、その後15分毎に同様の操作により、唾液を吸着させ、唾液分泌量を算出した。試験終了後、製剤貼付部位の状態を観察した。唾液分泌量は、以下のように算出した。
「唾液量 (mg) = (唾液吸着後の紙ワイパー重量)−(唾液吸着前の紙ワイパー重量)」
Test Example 2: Promotion of salivary secretion in rats (oral mucosa administration)
Rats (Wistar strain, rabbit, 12 weeks old, body weight 195-240 g) were fixed in the dorsal position under urethane (1.25 g / kg ip) anesthesia. Prior to the start of the test, the oral saliva was sufficiently wiped with a paper wiper (trade name: Kimwipe) in advance, and after 15 minutes, it was cut again into 35 × 30 mm, and three rolled paper wipers (weighed in advance). ) Was used to adsorb saliva in the oral cavity (time 0). Immediately after that, the test preparation (Examples 5, 6, 8 to 10, control) was administered, and then saliva was adsorbed by the same operation every 15 minutes, and the saliva secretion amount was calculated. After the test was completed, the state of the preparation application site was observed. The saliva secretion amount was calculated as follows.
"Saliva volume (mg) = (paper wiper weight after saliva adsorption)-(paper wiper weight before saliva adsorption)"
図3及び図4にラットの唾液分泌における塩酸セビメリン水和物の口腔粘膜投与剤の影響を示した。塩酸セビメリン水和物1.25mgを含む口腔粘膜付着製剤の実施例5又は6は、それぞれ適用45分又は60分より唾液分泌量の増加傾向を示した。また、口腔粘膜付着製剤である実施例9(3.0mg含有)又は実施例10(6.0mg含有)は、それぞれ処置後15又は30分よりラット唾液分泌量を増加させた。また、実施例9(3.0mg含有)と実施例10(6.0mg含有)は、製剤間で唾液分泌促進効果に明らかな差を認めた。なお、試験終了後貼付部位の口腔粘膜組織の状態を肉眼観察したが、刺激性は観察されなかった。 3 and 4 show the effect of the oral mucosal administration agent of cevimeline hydrochloride hydrate on salivary secretion in rats. Example 5 or 6 of the oral mucosa-adhesive preparation containing 1.25 mg of cevimeline hydrochloride hydrate showed a tendency to increase salivary secretion from 45 minutes or 60 minutes of application, respectively. In addition, Example 9 (containing 3.0 mg) or Example 10 (containing 6.0 mg), which are oral mucosal adhesion preparations, increased rat saliva secretion from 15 or 30 minutes after the treatment, respectively. Moreover, Example 9 (contained 3.0 mg) and Example 10 (contained 6.0 mg) recognized the clear difference in the salivary secretion promotion effect between preparations. After the test, the condition of the oral mucosa tissue at the applied site was observed with the naked eye, but no irritation was observed.
試験例3:ラットの各組織への薬物移行性(口腔粘膜投与と経口投与の比較)
ラット(Wistar系、♂、9週齢、体重172-205g)をウレタン(1.25g/kg.i.p.)麻酔下で、背位に固定した。被験薬剤を投与し、0.5、1、2、4、8時間後に、製剤貼付部位の状態観察並び各組織中濃度測定のため、血漿及び各組織(小唾液腺、胃、小腸、肝臓、腎臓)を採取した。採取した小唾液腺は表面を生理食塩水中ですすぎ、胃および小腸は内容物を除き、生理食塩水中ですすいだ。採取した各組織は、測定まで−40℃で保存した。各組織中薬物濃度の測定は、LC/MS/MSにより測定した。試験には実施例9の口腔粘膜貼付剤を用い、経口投与と比較した。
Test Example 3: Drug transfer to each tissue of rats (comparison between oral mucosal administration and oral administration)
Rats (Wistar strain, rabbit, 9 weeks old, body weight 172-205 g) were fixed in the dorsal position under urethane (1.25 g / kg ip) anesthesia. After administration of test drug, 0.5 and 1, 2, 4 and 8 hours later, plasma and each tissue (small salivary gland, stomach, small intestine, liver, kidney) for observing the state of the preparation application site and measuring the concentration in each tissue ) Was collected. The collected small salivary glands were rinsed with saline in the surface, and the stomach and small intestine were rinsed in saline except for the contents. Each collected tissue was stored at −40 ° C. until measurement. The drug concentration in each tissue was measured by LC / MS / MS. The oral mucosa patch of Example 9 was used for the test and compared with oral administration.
図5〜図11に経口投与及び口腔粘膜投与剤時における塩酸セビメリン水和物のラット各組織中濃度推移を示した。口腔粘膜投与は、経口投与と比較して、胃、小腸、腎臓及び肝臓中の薬物濃度が低く、濃度変化が少なかった。特に、投与初期(〜2時間)における胃、小腸、腎臓及び肝臓中の薬物濃度は明らかに低かった。また、血漿中濃度は、経口投与と比較して投与初期の濃度変化が少なく、その後も一定の低い濃度で推移した。この結果より、口腔粘膜投与は、高い消化管組織濃度に依存して起こると推測される消化器系の副作用(嘔気、腹痛、下痢、頻尿等)の発現を抑制できる可能性が示唆された。さらに、口腔粘膜投与は、標的部位である小唾液腺中の濃度は顕著に高いことから、口腔粘膜から直接薬物が到達して作用していると考えられた。以上の結果から、塩酸セビメリン水和物は、口腔粘膜からの吸収性が高く、口腔粘膜投与は経口投与に比べ、より直接的に標的部位に作用していることが分かった。さらに、消化器系組織中濃度が低く、粘膜刺激性も認められないことから安全性に優れた投与方法であることが明らかとなった。なお、口腔粘膜投与群は、口腔粘膜からの吸収以外に薬物が嚥下されて消化管から吸収される可能性が考えられたが、口腔粘膜付着製剤投与時の消化管への薬物移行量は、経口投与に比較して非常に低いことから、本試験において口腔粘膜付着製剤の嚥下による影響は少ないと推測した。 FIGS. 5 to 11 show changes in the concentration of cevimeline hydrochloride hydrate in rat tissues during oral administration and oral mucosa administration. Oral mucosal administration had lower drug concentrations in the stomach, small intestine, kidneys and liver and less change in concentration compared to oral administration. In particular, the drug concentration in the stomach, small intestine, kidney and liver at the beginning of administration (˜2 hours) was clearly low. Moreover, the plasma concentration was small at the initial administration compared with oral administration, and thereafter remained at a constant low concentration. These results suggest that oral mucosal administration may suppress the occurrence of gastrointestinal side effects (nausea, abdominal pain, diarrhea, pollakiuria, etc.) that are presumed to occur depending on the high gastrointestinal tissue concentration. . Furthermore, oral mucosal administration was considered to be acting by the drug reaching directly from the oral mucosa, since the concentration in the small salivary gland as the target site was remarkably high. From the above results, it was found that cevimeline hydrochloride hydrate has high absorbability from the oral mucosa, and that oral mucosa administration acts on the target site more directly than oral administration. Furthermore, since the concentration in the digestive system tissue was low and mucosal irritation was not observed, it was revealed that the administration method was excellent in safety. In addition, the oral mucosal administration group was considered to have the possibility that the drug is swallowed and absorbed from the gastrointestinal tract in addition to the absorption from the oral mucosa, Since it was very low compared to oral administration, it was assumed that the effect of swallowing the oral mucosa-adhesive preparation was small in this study.
製剤例1:フィルム状製剤
塩酸セビメリン水和物を含むフィルム状、紙状、又は、オブラート状の口腔粘膜投与製剤は、薬物を口腔内に広範囲に放出して口腔粘膜上に付着させることで、口腔粘膜から薬物を吸収させることが可能な薄膜である。この口腔粘膜投与製剤は、例えば、特表2001-506612号公報及び特表2001-506640号公報に記載されており、当業者はこれらの公報を参照することにより、上記製剤を容易に製造することができる。各公報の開示の全てを参照により本明細書の開示として含める。
Formulation Example 1: Film-form preparation A film-form, paper-form, or oblate-form oral mucosa-administered preparation containing cevimeline hydrochloride hydrate is released in a wide range in the oral cavity and adhered onto the oral mucosa. It is a thin film capable of absorbing a drug from the oral mucosa. This preparation for oral mucosal administration is described in, for example, JP-A-2001-506612 and JP-A-2001-506640, and those skilled in the art can easily produce the above-mentioned preparation by referring to these publications. Can do. The entire disclosure of each publication is incorporated herein by reference.
製剤例2:軟膏剤、ゼリー剤
塩酸セビメリン水和物を含むゼリー剤及び軟膏剤は、適用した口腔粘膜から薬物を吸収させることが可能な半固形製剤であり、例えば、以下の処方で調製することができる。
Formulation Example 2: Ointment, Jelly The jelly and ointment containing cevimeline hydrochloride hydrate are semi-solid preparations that can absorb the drug from the applied oral mucosa, and are prepared with the following formulation, for example be able to.
製剤例3:エアゾール剤
塩酸セビメリン水和物を含む溶液又は懸濁液が噴霧されるように噴射剤とともにスプレー缶に充填された形態のエアゾール剤は、口腔粘膜の広範囲に適用可能であり、口腔粘膜から薬物を吸収させることが可能な製剤である。このエアゾール剤は、例えば、以下の処方により製造することができる。
Formulation Example 3: Aerosol The aerosol in a form filled with a spray can together with a propellant so that a solution or suspension containing cevimeline hydrochloride hydrate is sprayed can be applied to a wide range of oral mucosa. It is a preparation capable of absorbing a drug from the mucosa. This aerosol agent can be manufactured by the following prescription, for example.
製剤例4:含嗽剤(水溶性高分子含有タイプ)
塩酸セビメリン水和物を含む溶液形態、又は要時適当量の溶液で溶解して使用する粉末形態の含嗽剤は、口腔粘膜の広範囲に適用可能で、口腔粘膜から薬物を吸収させることが可能な製剤である。例えば、以下の処方に従って製造することができる。粉末形態の含嗽剤は、塩酸セビメリン水和物150mgに対して20〜150mLの水を加えて溶解し、この溶液又は懸濁液を1〜5回/日に分けて口に含み、1〜5分間/回含嗽する。
Formulation Example 4: Gargle (water-soluble polymer-containing type)
A gargle in the form of a solution containing cevimeline hydrochloride hydrate or dissolved in an appropriate amount of solution as needed can be applied to a wide range of oral mucosa and can absorb the drug from the oral mucosa. It is a formulation. For example, it can be produced according to the following formulation. The gargle in powder form is dissolved by adding 20 to 150 mL of water to 150 mg of cevimeline hydrochloride hydrate, and this solution or suspension is divided into 1 to 5 times / day and contained in the mouth. Include min / times.
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