JP2006056884A - Medicinal composition - Google Patents
Medicinal composition Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006056884A JP2006056884A JP2005210978A JP2005210978A JP2006056884A JP 2006056884 A JP2006056884 A JP 2006056884A JP 2005210978 A JP2005210978 A JP 2005210978A JP 2005210978 A JP2005210978 A JP 2005210978A JP 2006056884 A JP2006056884 A JP 2006056884A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- amino
- pyrazolo
- pyrimidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
- 0 C*C(C)=NC#N Chemical compound C*C(C)=NC#N 0.000 description 2
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、優れた小コンダクタンス型Ca2+依存性カリウム(SK)チャネル遮断作用を有し、医薬として有用な新規ピラゾロピリミジン化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a novel pyrazolopyrimidine compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, which has an excellent small conductance Ca 2+ -dependent potassium (SK) channel blocking action and is useful as a pharmaceutical. Related to things.
Ca2+依存性カリウムチャネルは、少なくとも3つのタイプ:大(BK)、中(IK)および小(SK)に分類されている。これらのカリウムチャネルは細胞内Ca2+濃度の上昇によって活性化される。BKおよびIKチャネルは、細胞内Ca2+の他に膜電位の変化にも感応性を示すが、SKチャネルは有意な膜電位感応性を持たないことを特徴とする。また、SKチャネルはその低い単一チャネルコンダクタンス(6−20pS)とアパミンに対する高い感応性によって特徴付けられている。 Ca 2+ -dependent potassium channels are classified into at least three types: large (BK), medium (IK) and small (SK). These potassium channels are activated by increasing intracellular Ca 2+ concentration. BK and IK channels are sensitive to changes in membrane potential in addition to intracellular Ca 2+ , but SK channels are not characterized by significant membrane potential sensitivity. The SK channel is also characterized by its low single channel conductance (6-20 pS) and high sensitivity to apamin.
SKチャネルは、神経や筋などの興奮性細胞だけでなく、肝や血球などの多種多様な細胞に存在し、化学伝達物質の遊離、筋収縮、分泌などの細胞機能に関与する。 SK channels are present not only in excitable cells such as nerves and muscles but also in a wide variety of cells such as liver and blood cells, and are involved in cell functions such as release of chemical mediators, muscle contraction, and secretion.
SKチャネルに対する選択的遮断剤としては、アパミンがよく知られており、その薬理作用としては、消化管の運動輸送機能の亢進(非特許文献1)や、学習記憶障害の改善(非特許文献2)および強制水泳試験における無動時間の短縮(非特許文献3)が報告されている。また、筋緊張性ジストロフィーの患者では、骨格筋におけるアパミンの特異的結合部位の存在およびアパミンの投与による症状軽減が報告されている(非特許文献4)。さらに、SKチャネルのサブタイプの一つであるSK3を強制発現させたマウスでは、低酸素分圧下において呼吸機能障害を発現することが報告されている(非特許文献5)。 As a selective blocker for the SK channel, apamin is well known, and its pharmacological action includes enhancement of the motor transport function of the gastrointestinal tract (Non-Patent Document 1) and improvement of learning and memory impairment (Non-Patent Document 2). ) And shortening of the immobility time in the forced swimming test (Non-Patent Document 3) have been reported. In patients with myotonic dystrophy, the presence of a specific binding site of apamin in skeletal muscle and symptom reduction by administration of apamin have been reported (Non-patent Document 4). Furthermore, it has been reported that mice in which SK3, which is one of the SK channel subtypes, is forcibly expressed, develop respiratory dysfunction under low oxygen partial pressure (Non-patent Document 5).
SKチャネル遮断作用を示す化合物として、特許文献1には1,1'−(α,α’−パラ−キシレン)−3,3'−(α,α’−メタ−キシレン)−ビス(ベンズイミダゾリウム)等のビス(ベンズイミダゾール)誘導体が、特許文献2には7,18−ジアザ−3,4(1,4)−ジベンゼナ−1,6(1,4)−ジキノリナシクロオクタデカファン・3トリフルオロ酢酸水和物等のシクロファン誘導体が、特許文献3には1,4−ビス−(2−メチル−キノリン−4−イル)−[1,4]−ジアゼパン等の環が架橋されたビスキノリン誘導体が開示されている。また、特許文献4には、SKチャネル遮断作用を示す化合物として、スピロシクロヘキサン−1,1'(2'H)−イソキノリン骨格を有する化合物が開示されている。 As a compound exhibiting a SK channel blocking action, Patent Document 1 discloses 1,1 ′-(α, α′-para-xylene) -3,3 ′-(α, α′-meta-xylene) -bis (benzimidazo). Bis (benzimidazole) derivatives such as Lithium) are disclosed in Patent Document 2 in 7,18-diaza-3,4 (1,4) -dibenzena-1,6 (1,4) -diquinolinacyclooctadecaphane. Cyclophane derivatives such as 3 trifluoroacetic acid hydrate are cross-linked to Patent Document 3, such as 1,4-bis- (2-methyl-quinolin-4-yl)-[1,4] -diazepane. Bisquinoline derivatives are disclosed. Patent Document 4 discloses a compound having a spirocyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline skeleton as a compound having an SK channel blocking action.
本発明の目的は、優れたSKチャネル遮断作用を有し、医薬として有用な新規ピラゾロピリミジン化合物を有効成分としてなる医薬組成物を提供するものである。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising a novel pyrazolopyrimidine compound having an excellent SK channel blocking action and useful as a pharmaceutical as an active ingredient.
本発明は、一般式[I]: The present invention relates to general formula [I]:
(式中、R1は、
(A)置換されたアリール基、
(B)置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基、
(C)置換されたシクロ低級アルキル基、
(D)置換されていてもよいアミノ基、または
(E)置換されたヘテロアリール基、
R2は、
(a)置換されていてもよいヘテロアリール基、又は
(b)置換されていてもよいアリール基、
Yは単結合手、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基、
Zは−CO−、−CH2−、−SO2−又は下式:
(Wherein R 1 is
(A) a substituted aryl group,
(B) an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group,
(C) a substituted cyclo-lower alkyl group,
(D) an optionally substituted amino group, or (E) a substituted heteroaryl group,
R 2 is
(A) an optionally substituted heteroaryl group, or (b) an optionally substituted aryl group,
Y is a single bond, a lower alkylene group or a lower alkenylene group,
Z is —CO—, —CH 2 —, —SO 2 — or the following formula:
で示される基、
Qは低級アルキレン基、
qは0又は1を表す)
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物に関する。
A group represented by
Q is a lower alkylene group,
q represents 0 or 1)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
本発明の有効成分である化合物[I]において、R1が(A)置換されたアリール基である場合、当該アリール基上の置換基としては、
(i)水酸基;
(ii)ハロゲン原子;
(iii)低級アルキル基;
(iv)水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低級アルカノイル基(当該基のアミノ部分は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基もしくは下式:
In the compound [I] which is an active ingredient of the present invention, when R 1 is (A) a substituted aryl group, the substituent on the aryl group is as follows:
(I) hydroxyl group;
(Ii) a halogen atom;
(Iii) a lower alkyl group;
(Iv) a lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, an amino lower alkanoyl group (the amino part of the group is a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group or the following formula:
(式中、R31は低級アルキル基を表す)
で示される基で置換されていてもよい)、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよい低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシ低級アルカノイル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、アリール低級アルキル基(当該基のアリール部分はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい)、低級アルケノイル基、低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基、へテロアリールカルボニル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基、アリールスルホニル基(当該基のアリール部分はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい)、下式:
(Wherein R 31 represents a lower alkyl group)
A mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, a mono- or di-lower alkylcarbamoyl group, a lower alkanoyl group optionally substituted with a hydroxyl group, a cyclo-lower alkylcarbonyl group, a lower group An alkoxy lower alkanoyl group, a lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group, a cyclo lower alkyl lower alkyl group, a lower alkyl sulfonyl group, an aryl lower alkyl group (the aryl portion of the group may be substituted with a mono- or di-lower alkylamino group) , A lower alkenoyl group, a thiocarbamoyl group optionally substituted with a lower alkyl group, a heteroarylcarbonyl group, a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group, a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower Alkanoyl group, arylsulfonyl group Aryl moiety of the group may be substituted with a mono- or di-lower alkylamino group), the following formula:
(式中、R32は低級アルコキシ基を表す)
で示される基及び低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいアミノ基;
(v)アミノ基(当該基は低級アルキル基及びアリール低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい)、低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基及び低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基;
(vi)水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルカノイル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルカノイル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アリール低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルコキシカルボニル基及び下式:
(Wherein R 32 represents a lower alkoxy group)
An amino group optionally substituted with one or two groups selected from a group represented by the above and a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group optionally substituted with a lower alkyl group;
(V) an amino group (the group may be substituted with a group selected from a lower alkyl group and an aryl lower alkyl group), a heteroaryl group optionally substituted with a lower alkyl group, and a lower alkyl group; A lower alkoxy group which may be substituted with a group selected from nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic groups which may be
(Vi) a lower alkyl group, lower alkanoyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxy-lower alkanoyl group, mono- or di-lower optionally substituted with a hydroxyl group Alkylcarbamoyl group, lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxy lower alkyl group, cyclo lower alkylcarbonyl group, aryl lower alkyl group, cyclo lower alkyl group, cyclo lower alkyl lower alkyl group, nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group substitution Lower alkoxycarbonyl group and the following formula:
(式中、R33はアミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基又はモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ基を表す)
で示される基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基;
(vii)水酸基、水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基;
(viii)低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヘテロアリール基置換低級アルキル基及び含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基;
(ix)低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基(該含窒素脂肪族複素単環式基は酸素原子を介してアリール基部分に結合していてもよい);
(x)ニトロ基;
(xi)モノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいシクロ低級アルキルオキシ基;
(xii)モノもしくはジ低級アルキルアミノ基及び含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルケニル基;
(xiii)含窒素脂肪族複素単環式基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキニル基;
(xiv)モノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基;および
(xv)シクロ低級アルキル低級アルコキシ基(当該基のシクロ低級アルキル部分はモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基で置換されていてもよい)、
から選ばれる同一もしくは異なる1〜3個の基があげられる。
(Wherein R 33 represents an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, or a mono- or di-lower alkylamino lower alkylamino group)
An amino lower alkyl group optionally substituted with a group selected from the groups represented by:
(Vii) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group optionally substituted with a group selected from a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, a lower alkoxy lower alkyl group and a carbamoyl group;
(Viii) a carbamoyl optionally substituted by a group selected from a lower alkyl group, a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, a heteroaryl group-substituted lower alkyl group and a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group Group;
(Ix) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group which may be substituted with a lower alkyl group (the nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group may be bonded to the aryl group moiety through an oxygen atom) ;
(X) a nitro group;
(Xi) a cyclo-lower alkyloxy group optionally substituted with a mono- or di-lower alkylamino group;
(Xii) a lower alkenyl group optionally substituted with a group selected from a mono- or di-lower alkylamino group and a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group;
(Xiii) a lower alkynyl group optionally substituted with a group selected from a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group and a mono- or di-lower alkylamino group;
(Xiv) a lower alkylthio group optionally substituted with a mono- or di-lower alkylamino group; and (xv) a cyclo-lower alkyl lower alkoxy group (the cyclo-lower alkyl portion of the group is a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group). May be substituted),
1 to 3 groups selected from the same or different.
本発明の有効成分である化合物[I]において、R1が(B)置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基である場合、当該含窒素脂肪族複素単環式基上の置換基としては、例えば、
(i)低級アルキル基;
(ii)含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基;
(iii)モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル基;
(iv)低級アルコキシ低級アルキル基;
(v)モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基;
(vi)シクロ低級アルキル基;
(vii)ヘテロアリール基;
(viii)低級アルカノイルアミノ基、低級アルキル基、カルバモイル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよく、環内に一以上の二重結合を有していてもよい含窒素脂肪族複素単環式基;および
(ix)低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、低級アルケノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基及び含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
から選ばれる基があげられる。
In the compound [I] which is an active ingredient of the present invention, when R 1 is (B) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group which may be substituted, As the substituent, for example,
(I) a lower alkyl group;
(Ii) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkanoyl group;
(Iii) mono- or di-lower alkylamino lower alkanoyl group;
(Iv) a lower alkoxy lower alkyl group;
(V) a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group;
(Vi) a cyclo-lower alkyl group;
(Vii) a heteroaryl group;
(Viii) a nitrogen-containing group which may be substituted with a group selected from a lower alkanoylamino group, a lower alkyl group, a carbamoyl group and a lower alkoxy lower alkyl group, and which may have one or more double bonds in the ring An aliphatic heteromonocyclic group; and (ix) a lower alkyl group, a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, a cyclo lower alkylcarbonyl group, a lower alkenoyl group, a heteroarylcarbonyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkanoyl group And an amino group optionally substituted with a group selected from a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group,
The group chosen from is mention | raise | lifted.
本発明の有効成分である化合物[I]において、R1が(C)置換されたシクロ低級アルキル基である場合、当該シクロ低級アルキル基上の置換基としては、
(i)低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、低級アルケノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールカルボニル基(当該基のアリール部分はハロゲン原子で置換されていてもよい)、低級アルキルチオカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、シクロ低級アルキル基、下式:
In the compound [I] which is an active ingredient of the present invention, when R 1 is a (C) substituted cyclo lower alkyl group, the substituent on the cyclo lower alkyl group is:
(I) Lower alkyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkanoyl group, nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkanoyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, lower alkanoyl group, cyclo lower alkylcarbonyl group A lower alkenoyl group, a heteroarylcarbonyl group, an arylcarbonyl group (the aryl portion of the group may be substituted with a halogen atom), a lower alkylthiocarbamoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a cyclo-lower alkyl group,
(式中、R34はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基を表す)
で示される基、シクロ低級アルキル低級アルキル基及び低級アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基;
(ii)水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヘテロアリール基置換低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、ヘテロアリールカルボニル基(当該基のヘテロアリール部分は低級アルキル基で置換されていてもよい)、シクロ低級アルキルカルボニル基、アリール低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、アリールカルボニル基(当該基のアリール部分はハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい)、低級アルコキシ低級アルカノイル基及び低級アルケノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基;
(iii)水酸基、低級アルキル基、低級アルカノイル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基;
(iv)含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基(該含窒素脂肪族複素単環式基は、低級アルキル基、カルバモイル(もしくはチオカルバモイル)基、水酸基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよい);
(v)モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基、及び
(vi)含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基(該含窒素脂肪族複素単環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい)、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
から選ばれる基があげられる。
(Wherein R 34 represents a mono- or di-lower alkylamino group)
An amino group which may be substituted with a group selected from the group represented by: cyclo lower alkyl lower alkyl group and lower alkyl sulfonyl group;
(Ii) Lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkanoyl group, nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkanoyl group, nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower Alkyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, heteroaryl group-substituted lower alkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, lower alkanoyl group, heteroarylcarbonyl group (the heteroaryl part of the group is substituted with a lower alkyl group) Or a lower alkylcarbonyl group, an aryl lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a cyclo lower alkyl lower alkyl group, a lower alkyl sulfonyl group, a lower alkoxy carbonyl group, a mono or di lower alkyl carbamoyl group, an aryl carbonyl group ( The group Lumpur moiety may be substituted with a group selected from a halogen atom and lower alkoxy group), amino which may be substituted by a group selected from lower alkoxy-lower alkanoyl group and a lower alkenoyl lower alkyl group;
(Iii) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group optionally substituted with a group selected from a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group and a lower alkoxy lower alkyl group;
(Iv) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group (the nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group is a lower alkyl group, a carbamoyl (or thiocarbamoyl) group, a hydroxyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower group, They may be substituted with a group selected from an alkanoyl group and a mono- or di-lower alkylamino group, and may be condensed with a benzene ring);
(V) a mono- or di-lower alkylamino lower alkoxy group, and (vi) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group (the nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group is substituted with a lower alkyl group) A carbamoyl group optionally substituted with a group selected from a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group and a lower alkyl group,
And a group selected from:
本発明の有効成分である化合物[I]において、R1が(D)置換されていてもよいアミノ基である場合、当該アミノ基上の置換基としては、例えば、低級アルキル基があげられる。 In the compound [I] which is an active ingredient of the present invention, when R 1 is (D) an optionally substituted amino group, examples of the substituent on the amino group include a lower alkyl group.
本発明の有効成分である化合物[I]において、R1が(E)置換されたヘテロアリール基である場合、当該へテロアリール基の置換基としては、
(i)低級アルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基;
(ii)シクロ低級アルキルカルボニル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、モノもしくはジ低級アルキルチオカルバモイル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基及び低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基;
(iii)低級アルキル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基;
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基;
(v)モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基;
(vi)オキソ基;および
(vii)下式:
In the compound [I] which is an active ingredient of the present invention, when R 1 is a (E) -substituted heteroaryl group, the substituent of the heteroaryl group is as follows:
(I) an amino lower alkyl group optionally substituted with a group selected from a lower alkyl group and a lower alkoxy lower alkyl group;
(Ii) a group selected from a cyclo lower alkylcarbonyl group, a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkenoyl group, a mono- or di-lower alkylthiocarbamoyl group, a mono- or di-lower alkylcarbamoyl group and a lower alkyl group An amino group optionally substituted by:
(Iii) a carbamoyl group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group and a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group;
(Iv) a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom;
(V) a mono- or di-lower alkylamino lower alkoxy group;
(Vi) an oxo group; and (vii) the following formula:
(式中、環Aは低級アルキル基で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよい含窒素脂肪族複素単環式基、Yaは単結合手、低級アルキレン基または低級アルケニレン基、pは0または1を表す)
で示される基、
から選ばれる基があげられる。
(Wherein ring A may be substituted by a lower alkyl group, and a benzene ring fused with nitrogen-containing aliphatic optionally heteromonocyclic group, Y a is a single bond, lower alkylene group or a lower Alkenylene group, p represents 0 or 1)
A group represented by
The group chosen from is mention | raise | lifted.
本発明の有効成分である化合物[I]において、R2が(a)置換されていてもよいヘテロアリール基である場合、当該複素環式基上の置換基としては、例えば、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる同一もしくは異なる1〜3個の基があげられ、また、R2が(b)置換されていてもよいアリール基である場合、当該アリール基上の置換基としては、例えば、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノ低級アルコキシ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルコキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルカノイル基から選ばれる同一もしくは異なる1〜3個の基があげられる。 In the compound [I] which is the active ingredient of the present invention, when R 2 is (a) an optionally substituted heteroaryl group, examples of the substituent on the heterocyclic group include a lower alkyl group, The same or different 1 to 3 groups selected from a lower alkoxy group and a mono- or di-lower alkylamino group, and when R 2 is (b) an optionally substituted aryl group, the aryl group Examples of the above substituent include a lower alkyl group, a halogen atom, a halogeno lower alkoxy group, a mono- or di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group, a nitro group, a lower alkoxy lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, and a lower group. Examples thereof include 1 to 3 groups which are the same or different and are selected from alkanoyl groups.
R1およびR2におけるアリール基としては、例えば、フェニル基またはナフチル基の如き6乃至10員の単環式または二環式アリール基等があげられる。 Examples of the aryl group in R 1 and R 2 include a 6- to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group.
R1およびR2における含窒素脂肪族複素単環式基としては、環内に一以上の二重結合を有していてもよく、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、アゼピニル基、ジアゼピニル基、アゼオシニル基、ジアゼオシニル基、モルホリニル基又は3−ピロリニル基の如き4乃至8員含窒素脂肪族複素単環式基があげられる。これらのうち、好ましくは5員もしくは6員含窒素脂肪族複素単環式基である。 The nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group in R 1 and R 2 may have one or more double bonds in the ring, such as azetidinyl group, pyrrolidinyl group, imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, piperidyl group And a 4- to 8-membered nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group such as a group, piperazinyl group, azepinyl group, diazepinyl group, azeocinyl group, diazeocinyl group, morpholinyl group or 3-pyrrolinyl group. Of these, a 5-membered or 6-membered nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group is preferable.
R1およびR2におけるヘテロアリール基としては、例えば、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる原子を異項原子として含有するヘテロアリール基があげられる。このようなヘテロアリール基としては、例えば、5乃至14員、好ましくは5乃至10員の単環式もしくは二環式ヘテロアリール基があげられ、具体的には、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、フロピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、1H−インダゾリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基又はプテリジニル基の如き含窒素へテロアリール基、或いはフリル基、ピラニル基、チエニル基、ベンゾフリル基又はベンゾチエニル基等の如き含硫もしくは含酸素へテロアリール基等があげられる。 Examples of the heteroaryl group in R 1 and R 2 include a heteroaryl group containing an atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom as a hetero atom. Examples of such heteroaryl groups include 5- to 14-membered, preferably 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl groups, and specific examples include pyrrolyl, imidazolyl, and pyrazolyl groups. Oxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, isoxazolyl group, pyridyl group, dihydropyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, tetrahydropyrimidinyl group, furopyrimidinyl group, pyridazinyl group, imidazolidinyl group, indolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, purinyl Group, 1H-indazolyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, quinoxalinyl group, nitrogen-containing heteroaryl group such as phthalazinyl group or pteridinyl group, or furyl group, pyranyl group, thienyl group, benzofuryl group or benzothienyl group Heteroaryl group, and the like into the sulfur-containing or oxygen-containing.
Yで示される低級アルキレン基及び低級アルケニレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基又はプロピレン基等の如き炭素数1〜8個の低級アルキレン基、及びビニレン基、プロペニレン基等の如き炭素数2〜8個の低級アルケニレン基等があげられる。 Examples of the lower alkylene group and lower alkenylene group represented by Y include a lower alkylene group having 1 to 8 carbon atoms such as methylene group, ethylene group or propylene group, and 2 carbon atoms such as vinylene group and propenylene group. -8 lower alkenylene groups and the like.
本発明の有効成分である化合物[I]のうち、好ましい化合物としては、例えば、(ア)Yが単結合手、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基、Zが−CO−、R2が低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換されたフェニル基、低級アルコキシ置換ヘテロアリ−ル基又は低級アルキル基置換ヘテロアリール基、qが0である化合物、又は(イ)Yが単結合手、Zが−CH2−、R2が低級アルコキシフェニル基、qが0である化合物があげられる。 Among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, preferred compounds include, for example, (a) Y is a single bond, a lower alkylene group or a lower alkenylene group, Z is —CO—, and R 2 is a lower alkyl group. , A phenyl group substituted with a group selected from a lower alkoxy group and a halogen atom, a lower alkoxy-substituted heteroaryl group or a lower alkyl-substituted heteroaryl group, a compound in which q is 0, or (A) Y is a single bond , Z is —CH 2 —, R 2 is a lower alkoxyphenyl group, and q is 0.
上記本発明の有効成分である化合物[I]のうち、より好ましい化合物としては、例えば、R1が(1)下記(i)〜(iii)から選ばれる基で置換されたフェニル基、
(i)モノもしくはジ低級アルキルアミノ基及び含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換された低級アルコキシ基;
(ii)モノもしくはジ低級アルキルアミノ基及び含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換された低級アルキル基;及び
(iii)低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基及び低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基、低級アルカノイル基及び低級アルケノイル基から選ばれる基で置換されたアミノ基、
(2)下記(i)〜(iii)から選ばれる基で置換されたシクロ低級アルキル基、
(i)低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されたアミノ低級アルキル基;
(ii)水酸基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基;及び
(iii)低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルチオカルバモイル基から選ばれる基で置換されたアミノ基、或いは
(3)下記(i)〜(iii)から選ばれる基で置換された含窒素脂肪族複素単環式基、
(i)低級アルキル基;
(ii)低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基から選ばれる基で置換されたアミノ基;及び
(iii)低級アルキル基で置換された含窒素脂肪族複素単環式基、
R2が低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換されたフェニル基、低級アルキル基置換ヘテロアリール基又は低級アルコキシ基置換ヘテロアリール基、
Qがメチレン基である化合物があげられる。
Among the compounds [I] that are the active ingredients of the present invention, more preferable compounds include, for example, a phenyl group in which R 1 is substituted with a group selected from (1) (i) to (iii) below,
(I) a lower alkoxy group substituted with a group selected from a mono- or di-lower alkylamino group and a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group;
(Ii) a lower alkyl group substituted with a group selected from a mono- or di-lower alkylamino group and a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group; and (iii) a lower alkyl group, a cyclo-lower alkylcarbonyl group, a mono- or di-lower group. An amino group substituted with a group selected from alkylamino lower alkyl group and lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group, nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group, lower alkanoyl group and lower alkenoyl group,
(2) a cyclo-lower alkyl group substituted with a group selected from the following (i) to (iii):
(I) an amino lower alkyl group substituted with a group selected from a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a cyclo lower alkylcarbonyl group and a lower alkoxy lower alkyl group;
(Ii) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group optionally substituted with a hydroxyl group; and (iii) a lower alkyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, lower alkanoyl group, heteroarylcarbonyl group, lower alkyl An amino group substituted with a group selected from a sulfonyl group and a lower alkylthiocarbamoyl group, or (3) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group substituted with a group selected from the following (i) to (iii):
(I) a lower alkyl group;
(Ii) an amino group substituted with a group selected from a lower alkyl group, a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, and a cyclo-lower alkylcarbonyl group; and (iii) a nitrogen-containing aliphatic complex unit substituted with a lower alkyl group; Cyclic groups,
A phenyl group, a lower alkyl group-substituted heteroaryl group or a lower alkoxy group-substituted heteroaryl group, wherein R 2 is substituted with a group selected from a lower alkoxy group and a halogen atom,
Examples include compounds in which Q is a methylene group.
上記のより好ましい化合物[I]のうち、更に好ましい化合物としては、式:R1−(O)q−Y−Z−で示される基が、4−(モノ−もしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル)ベンゾイル基;4−(ピロリジノ低級アルキル)ベンゾイル基;4−(ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ)ベンゾイル基;3−(ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ)−4−(ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ)ベンゾイル基;4−(ピペリジノ低級アルコキシ)ベンゾイル基;4−[N−低級アルキル−N−(ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)アミノ]ベンゾイル基;4−[N−低級アルカノイル−N−(ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)アミノ]ベンゾイル基;4−[N−低級アルケノイル−N−(ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)アミノ]ベンゾイル基;4−[N−シクロ低級アルキルカルボニル−N−(ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)アミノ]ベンゾイル基;4−[N−(低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル)−N−(ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)アミノ]ベンゾイル基;4−[N−低級アルカノイル−N−(ピロリジノ低級アルキル)アミノ]ベンゾイル基;[1−(低級アルキル)ピペリジン−4−イル]カルボニル基;4−[N−低級アルキル−N−(ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)アミノ]ピペリジノカルボニル基;4−[N−シクロ低級アルキルカルボニル−N−(ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)アミノ]ピペリジノカルボニル基;4−[(ジ低級アルキル)ピペリジノ]ピペリジノカルボニル基;[1−(低級アルキル)ピペリジン−4−イル]低級アルカノイル基;[1−(低級アルキル)ピペリジン−4−イル]低級アルケノイル基;4−(ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)シクロへキシルカルボニル基;4−(モノ−もしくはジ低級アルキルアミノ)シクロへキシルカルボニル基;4−[N−低級アルカノイル−N−(ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)アミノ]シクロへキシルカルボニル基;4−[N−低級アルケノイル−N−(ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)アミノ]シクロへキシルカルボニル基;4−[N−ヘテロアリールカルボニル−N−(ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)アミノ]シクロへキシルカルボニル基;4−[N−低級アルキルチオカルバモイル−N−(ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)アミノ]シクロへキシルカルボニル基;4−[N−(ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)−N−(低級アルキルスルホニル)アミノ]シクロへキシルカルボニル基;4−[[N−低級アルキル−N−(ヒドロキシ低級アルキル)アミノ]低級アルキル]シクロへキシルカルボニル基;4−[[N−低級アルキル−N−(低級アルコキシ低級アルキル)アミノ]低級アルキル]シクロへキシルカルボニル基;4−[[N−低級アルカノイル−N−(ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)アミノ]低級アルキル]シクロへキシルカルボニル基;4−[[N−(シクロ低級アルキルカルボニル)−N−(ジ低級アルキルアミノ低級アルキル)アミノ]低級アルキル]シクロへキシルカルボニル基;4−(ピロリジニル)シクロへキシルカルボニル基;4−(ヒドロキシピロリジニル)シクロへキシルカルボニル基;または4−(ピペリジノ)シクロへキシルカルボニル基、およびR2が、エトキシ基およびフッ素原子から選ばれる1または2の基で置換されたフェニル基、エトキシピリジル基、プロピルピリジル基またはプロピルチアゾリル基である化合物があげられる。 Among the more preferable compounds [I], a more preferable compound is a group represented by the formula: R 1- (O) q -YZ- is 4- (mono- or di-lower alkylamino lower alkyl). Benzoyl group; 4- (pyrrolidino lower alkyl) benzoyl group; 4- (dilower alkylamino lower alkoxy) benzoyl group; 3- (dilower alkylamino lower alkoxy) -4- (dilower alkylamino lower alkoxy) benzoyl group; 4- [Piperidino lower alkoxy) benzoyl group; 4- [N-lower alkyl-N- (di-lower alkylamino lower alkyl) amino] benzoyl group; 4- [N-lower alkanoyl-N- (di-lower alkylamino lower alkyl) ) Amino] benzoyl group; 4- [N-lower alkenoyl-N- (di-lower alkylamino lower alkyl) L) amino] benzoyl group; 4- [N-cyclo lower alkylcarbonyl-N- (di-lower alkylamino lower alkyl) amino] benzoyl group; 4- [N- (lower alkoxy lower alkoxycarbonyl) -N- (di-lower) 4- (N-lower alkanoyl-N- (pyrrolidino lower alkyl) amino] benzoyl group; [1- (lower alkyl) piperidin-4-yl] carbonyl group; 4- [N -Lower alkyl-N- (di-lower alkylamino lower alkyl) amino] piperidinocarbonyl group; 4- [N-cyclolower alkylcarbonyl-N- (di-lower alkylamino lower alkyl) amino] piperidinocarbonyl group; 4-[(di-lower alkyl) piperidino] piperidinocarbonyl group; [1- (lower alkyl L) piperidin-4-yl] lower alkanoyl group; [1- (lower alkyl) piperidin-4-yl] lower alkenoyl group; 4- (di-lower alkylamino lower alkyl) cyclohexylcarbonyl group; 4- (mono- Or di-lower alkylamino) cyclohexylcarbonyl group; 4- [N-lower alkanoyl-N- (dilower alkylaminolower alkyl) amino] cyclohexylcarbonyl group; 4- [N-lower alkenoyl-N- (di Lower alkylamino lower alkyl) amino] cyclohexylcarbonyl group; 4- [N-heteroarylcarbonyl-N- (dilower alkylaminolower alkyl) amino] cyclohexylcarbonyl group; 4- [N-lower alkylthiocarbamoyl- N- (di-lower alkylamino lower alkyl) amino] cycloto 4- [N- (di-lower alkylamino lower alkyl) -N- (lower alkylsulfonyl) amino] cyclohexylcarbonyl group; 4-[[N-lower alkyl-N- (hydroxy lower alkyl) amino] ] Lower alkyl] cyclohexylcarbonyl group; 4-[[N-lower alkyl-N- (lower alkoxy lower alkyl) amino] lower alkyl] cyclohexylcarbonyl group; 4-[[N-lower alkanoyl-N- ( Di-lower alkylamino lower alkyl) amino] lower alkyl] cyclohexylcarbonyl group; 4-[[N- (cyclolower alkylcarbonyl) -N- (dilower alkylaminolower alkyl) amino] lower alkyl] cyclohexylcarbonyl Group; 4- (pyrrolidinyl) cyclohexylcarbonyl group; 4- (hydroxy Cypyrrolidinyl) cyclohexylcarbonyl group; or 4- (piperidino) cyclohexylcarbonyl group, and R 2 substituted with 1 or 2 groups selected from ethoxy group and fluorine atom, phenyl group, ethoxypyridyl group, propyl Examples thereof include compounds that are a pyridyl group or a propylthiazolyl group.
上記の更に好ましい化合物のうち、とりわけ好ましい化合物としては、R2が、3−エトキシフェニル基、6−プロピルピリジン−2−イル基、6−エトキシピリジン−2−イル基、2−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル基または3−エトキシ−2−フルオロフェニル基である化合物があげられる。 Among the more preferable compounds described above, particularly preferable compounds include those in which R 2 is 3-ethoxyphenyl group, 6-propylpyridin-2-yl group, 6-ethoxypyridin-2-yl group, 2-propyl-1, Examples thereof include compounds that are 3-thiazol-4-yl group or 3-ethoxy-2-fluorophenyl group.
本発明の有効成分である化合物[I]のうち、とりわけ好ましい化合物の具体例としては、例えば、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[2−(1−ピペリジル)エトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−(ジメチルアミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−(ジエチルアミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−(1−ピロリジニルメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−(シクロプロピルカルボニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−[(2−メトキシエトキシ)カルボニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−イソブチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[(1−プロピルピペリジン−4−イル)カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピオニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(ジメチルアミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[(E)−3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アクリロイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピルオキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[4−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピルオキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−アセチル−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]ベンソイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−アセチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンソイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−(エチルアミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(1−ピペリジル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−((3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[N−アセチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[N−(2−フロイル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[N−(クロトノイル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[N−(メチルチオカルバモイル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(2−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−[4−[4−[N−クロトノイル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−エトキシピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(ジエチルアミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[N−イソプロピル−N−(2−メトキシエチル)アミノメチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(2−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−[4−[4−[2,2−ジメチル−3−(ジメチルアミノ)プロピルオキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(ジプロピルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(2−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(ジプロピルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(1−ピペリジル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−エトキシピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(1−ピペリジル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(2−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(1−ピペリジル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(エチルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[3−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−4−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−(ジメチル)プロピルオキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−(シクロプロパンカルボニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ピペリジノカルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−(3,3−ジメチルピペリジノ)ピペリジノカルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−エチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ピペリジノカルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[[N−(t−ブチル)−N−エチルアミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[[N−(t−ブチル)−N−[2−(メトキシ)エチル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−エトキシピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[[N−(t−ブチル)−N−[2−(メトシキ)エチル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[[N−(t−ブチル)−N−[2−(メトキシ)エチル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(2−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[[N−(t−ブチル)−N−[2−(メトキシ)エチル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[[N−(t−ブチル)−N−[2−(ヒドロキシ)エチル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(メタンスルホニル)アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−エトキシピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(メタンスルホニル)アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(2−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(メタンスルホニル)アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−ピバロイルアミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[[N−(シクロプロパンカルボニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−プロピオニルアミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシ−2−フルオロベンジル)−4−[4−[(トランス−4−ピペリジン−1−イルシクロヘキシル)カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシ−2−フルオロベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[[N−(t−ブチル)−N−[2−(メトキシ)エチル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシ−2−フルオロベンジル)−4−[4−[4−(エチルアミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシ−2−フルオロベンジル)−4−[4−[4−[N−アセチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
またはそれらの薬理的に許容し得る塩があげられる。
Among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, specific examples of particularly preferred compounds include, for example, 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy ] Benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [2- (1-piperidyl) ethoxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- (dimethylaminomethyl) benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- (diethylaminomethyl) benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N- (cyclopropylcarbonyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N-[(2-methoxyethoxy) carbonyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl ] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N-isobutyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3 4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[(1-propylpiperidin-4-yl) carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [3- (1-isopropylpiperidin-4-yl) propionyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- (dimethylaminomethyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[(E) -3- (1-isopropylpiperidin-4-yl) acryloyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] Pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyloxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4- [4- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyloxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H -Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N-acetyl-N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3 , 4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N-acetyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3 4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- (ethylaminomethyl) benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- (1-piperidyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4-((3S) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3 4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [N-acetyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H -Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [N- (2-furoyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] cyclohexyl] carbonyl] piperazine-1- Yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [N- (crotonoyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [N- (methylthiocarbamoyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl ] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4- [4- [N-crotonoyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazine -1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 -D] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 -D] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (diethylaminomethyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- [N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) aminomethyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazine-1 -Yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4- [4- [2,2-dimethyl-3- (dimethylamino) propyloxy] benzoyl] piperazine-1 -Yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (dipropylamino) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 -D] pyrimidine;
1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (dipropylamino) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (1-piperidyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 -D] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (1-piperidyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 -D] pyrimidine;
1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (1-piperidyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- (ethylamino) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [3- [2- (diisopropylamino) ethoxy] -4- [3- (dimethylamino) -2,2- (dimethyl) propyloxy] benzoyl] piperazine -1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N- (cyclopropanecarbonyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] piperidinocarbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- (3,3-dimethylpiperidino) piperidinocarbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine ;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N-ethyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] piperidinocarbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- (t-butyl) -N-ethylamino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazine- 1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- (t-butyl) -N- [2- (methoxy) ethyl] amino] methyl) [Cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- (t-butyl) -N- [2- (methoxy) ethyl] amino] methyl [Cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4-[[N- (t-butyl) -N- [2- (methoxy) ethyl] amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazine- 1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- (t-butyl) -N- [2- (methoxy) Ethyl] amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4-[[N- (t-butyl) -N- [2- (hydroxy) ethyl] amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazine- 1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- [N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N- (methanesulfonyl) amino] cyclohexyl] Carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- [N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N- (methanesulfonyl) amino] cyclohexyl] Carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- [N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N- (methanesulfonyl) ) Amino] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-pivaloylamino] methyl] cyclohexyl] carbonyl Piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- (cyclopropanecarbonyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] Methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-propionylamino] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H -Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxy-2-fluorobenzyl) -4- [4-[(trans-4-piperidin-1-ylcyclohexyl) carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] Pyrimidine;
1- (3-Ethoxy-2-fluorobenzyl) -4- [4-[[trans-4-[[N- (t-butyl) -N- [2- (methoxy) ethyl] amino] methyl] cyclohexyl] Carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxy-2-fluorobenzyl) -4- [4- [4- (ethylaminomethyl) benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxy-2-fluorobenzyl) -4- [4- [4- [N-acetyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
本発明の有効成分である化合物[I]は、R1及び/又はR2における置換基上に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体(ジアステレオマー異性体、光学異性体)として存在しうるが、本発明の有効成分はこれらのうちのいずれか1個の立体異性体またはその混合物のいずれをも含むものである。 When compound [I], which is an active ingredient of the present invention, has an asymmetric carbon atom on the substituent in R 1 and / or R 2 , a plurality of stereoisomers based on the asymmetric carbon atom (diastereoisomer isomerism) The active ingredient of the present invention includes any one of these stereoisomers or a mixture thereof.
本発明の有効成分である一般式[I]で示されるピラゾロピリミジン化合物は、下記の方法により製することができるが、これらに限定されるものではない。 The pyrazolopyrimidine compound represented by the general formula [I], which is an active ingredient of the present invention, can be produced by the following method, but is not limited thereto.
(A法)
本発明の有効成分である化合物[I]のうち、一般式[I−A]:
(Method A)
Among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, the general formula [IA]:
(式中、Zaは−CO−、−SO2−または下式: Wherein Z a is —CO—, —SO 2 — or the following formula:
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物は、一般式[II]:
The other symbols have the same meaning as described above. )
The compound represented by the general formula [II]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物又はその塩と、一般式[III]:
R1−(O)q−Y−Za−OR3 [III]
(式中、R3は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物又はその塩とを反応させることにより製することができる。
(In the formula, the symbols have the same meaning as described above.)
Or a salt thereof and a general formula [III]:
R 1 - (O) q -Y -Z a -OR 3 [III]
(In the formula, R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group, and other symbols have the same meaning as described above.)
It can manufacture by making the compound or its salt shown by react.
R3が水素原子である場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、1,2−ジクロロエタン、1−メチルピロリジノン、1,2−ジメトキシエタン等があげられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(WSC・HCl)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジエチルシアノホスホネート(DEPC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIPCI)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、カルボニルジトリアゾール、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N’−プロピルオキシメチルポリスチレン(PS−Carbodiimide)、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HATU)、ヘキサフルオロリン酸2−(1H−ベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(HBTU)、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム(PyBroP)、テトラフルオロホウ酸2−(1H−ベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(TBTU)、ヘキサクロロアンチモン酸クロロ−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム(ACTU)等があげられる。活性化剤としては、例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、ヒドロキシフタルイミド(HOPht)、ペンタフルオロフェノール(Pfp−OH)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−6−スルホンアミドメチルポリスチレン(PS−HOBt)等があげられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−ウンデセン(DBU)、等があげられる。 When R 3 is a hydrogen atom, this reaction can be carried out in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activator, in the presence or absence of a base. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, benzene, 1,2-dichloroethane, 1-methylpyrrolidinone, 1, Examples include 2-dimethoxyethane. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC.HCl), diphenylphosphoryl azide (DPPA), carbonyldiimidazole (CDI), Diethyl cyanophosphonate (DEPC), diisopropylcarbodiimide (DIPCI), benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), carbonylditriazole, N-cyclohexylcarbodiimide-N′-propyloxymethyl polystyrene (PS) -Carbodiimide), N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), hexafluorophosphate 2- (7-azabenzo) Triazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU), hexafluorophosphate 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetra Methyluronium (HBTU), bromotrispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBroP), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluoroborate (TBTU), chloro-1,1,3,3-tetramethyluronium hexamer (ACTU), and the like. Examples of the activator include 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), hydroxyphthalimide (HOPht), penta Examples thereof include fluorophenol (Pfp-OH), 1-hydroxybenzotriazole-6-sulfonamidomethylpolystyrene (PS-HOBt) and the like. Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene (DBU), and the like.
上記本反応において、化合物[II]の使用量は、化合物[III]に対して0.3〜10当量、好ましくは0.5〜2当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物[II]又は[III]に対して1〜10当量、好ましくは1.5〜4当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[II]又は[III]に対して1〜10当量、好ましくは2〜4当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物[II]又は[III]に対して1〜10当量、好ましくは1.5〜4当量とすることができる。本反応は、−20〜80℃、好ましくは0〜30℃で実施することができる。 In this reaction, the amount of compound [II] used can be 0.3 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, relative to compound [III]. The amount of the condensing agent to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1.5 to 4 equivalents, relative to compound [II] or [III]. The amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents, relative to compound [II] or [III]. The amount of the activator to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1.5 to 4 equivalents, relative to compound [II] or [III]. This reaction can be carried out at -20 to 80 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
なお、一般式[III]において、Zaが−CO−で示される基であり、R3が水素原子である場合、当該化合物を対応する酸ハライド又は混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、該反応性誘導体を上記塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物[II]と反応させることにより化合物[I−A]を製することもできる。 In the general formula [III], when Z a is a group represented by —CO— and R 3 is a hydrogen atom, the compound is converted into a reactive derivative such as a corresponding acid halide or mixed acid anhydride. Then, the compound [IA] can also be produced by reacting the reactive derivative with the compound [II] in the presence or absence of a solvent in the presence of the above base.
また、一般式[III]において、Zaが−CO−で示される基であり、R3が低級アルキル基又はベンジル基である場合、本反応は、該エステル化合物を常法の加水分解、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等による酸分解、又は還元反応により対応するカルボン酸化合物に変換した後、当該カルボン酸化合物と化合物[II]とを上記と同様に処理することにより実施することもできる。 In the general formula [III], when Z a is a group represented by —CO— and R 3 is a lower alkyl group or a benzyl group, this reaction can be carried out by subjecting the ester compound to conventional hydrolysis, hydrochloric acid It can also be carried out by treating the carboxylic acid compound and compound [II] in the same manner as described above after conversion to the corresponding carboxylic acid compound by acid decomposition with formic acid, trifluoroacetic acid or the like, or reduction reaction.
更に、一般式[III]において、Zaが−CO−で示される基であり、R3が低級アルキル基又はベンジル基である場合、本反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で、化合物[II]と化合物[III]とを直接反応させることにより実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、1,2−ジクロロエタン、1−メチルピロリジノン、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−ウンデセン(DBU)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)等があげられる。 Furthermore, in the general formula [III], when Z a is a group represented by —CO— and R 3 is a lower alkyl group or a benzyl group, this reaction is carried out in a solvent or without a solvent in the presence of a base. The compound [II] can be directly reacted with the compound [III]. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, benzene, 1,2-dichloroethane, 1-methylpyrrolidinone, methanol, Examples thereof include ethanol and isopropanol. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene (DBU), dimethylaminopyridine (DMAP) and the like.
上記本反応において、化合物[III]の使用量は、化合物[II]に対して0.3〜10当量、好ましくは0.5〜2当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[II]又は[III]に対して1〜10当量、好ましくは、1〜4当量とすることができる。本反応は、25〜150℃、好ましくは60〜100℃で実施することができる。 In this reaction, the amount of compound [III] used can be 0.3 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, relative to compound [II]. The amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound [II] or [III]. This reaction can be carried out at 25 to 150 ° C, preferably 60 to 100 ° C.
(B法)
本発明の有効成分である化合物[I]のうち、Zが−CH2−で示される基である化合物、即ち、一般式[I−B]:
(Method B)
Among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, compounds in which Z is a group represented by —CH 2 —, that is, the general formula [IB]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物は、化合物[II]と一般式[IV]:
R1−(O)q−Y−CHO [IV]
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示されるアルデヒド化合物(低級アルカナールもしくはアリール低級アルカナール)とを溶媒中還元剤の存在下で反応させることにより製することができる。
(In the formula, the symbols have the same meaning as described above.)
The compound represented by the formula [II] and the general formula [IV]:
R 1 - (O) q -Y -CHO [IV]
(In the formula, the symbols have the same meaning as described above.)
Can be produced by reacting with a aldehyde compound (lower alkanal or aryl lower alkanal) represented by the above in the presence of a reducing agent in a solvent.
溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸等があげられる。還元剤としては、例えば、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリド(MP−Cyanoborohydride)、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。還元剤の使用量は、化合物[II]に対して1〜10当量、好ましくは1〜4当量とすることができる。 Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methylpyrrolidinone, tetrahydrofuran, Examples thereof include 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, ethanol, methanol, isopropanol, acetic acid and the like. Examples of the reducing agent include macroporous triethylammonium methylpolystyrene cyanoborohydride (MP-Cyanoborohydride), sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like. The amount of the reducing agent to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound [II].
本反応は、−20〜100℃、好ましくは0〜40℃で実施することができる。 This reaction can be carried out at -20 to 100 ° C, preferably 0 to 40 ° C.
(C法)
本発明の有効成分である化合物[I]のうち、一般式[I−C]:
(Method C)
Among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, the general formula [IC]:
(式中、R11は低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基及び含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物は、例えば、一般式[V]:
Wherein R 11 represents an amino group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group and a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group; Other symbols have the same meaning as above.)
For example, the compound represented by the general formula [V]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示されるカルボン酸化合物又はその塩と、一般式[VI]:
R11−H [VI]
(式中、記号は前記と同一意味を表す。)
で示されるアミン化合物又はその塩とを反応させることにより製することもできる。
(In the formula, the symbols have the same meaning as described above.)
And a carboxylic acid compound represented by the general formula [VI]:
R 11 -H [VI]
(In the formula, the symbols have the same meaning as described above.)
It can also manufacture by making the amine compound or its salt shown by these react.
本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒、縮合剤、活性化剤及び塩基としては、上記A法で例示された溶媒、縮合剤、活性化剤および塩基を適宜使用することができる。 This reaction can be carried out in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activating agent, and in the presence or absence of a base. As a solvent, a condensing agent, an activator, and a base, the solvent, condensing agent, activator, and base which were illustrated by said A method can be used suitably.
上記本反応において、化合物[V]の使用量は、化合物[VI]に対して0.5〜3当量、好ましくは1〜2当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物[V]又は[VI]に対して1〜10当量、好ましくは1.5〜4当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物[V]又は[VI]に対して1〜10当量、好ましくは2〜4当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物[V]又は[VI]に対して1〜10当量、好ましくは1.5〜4当量とすることができる。本反応は、−20〜80℃、好ましくは0〜30℃で実施することができる。 In the above reaction, the amount of compound [V] to be used can be 0.5 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [VI]. The amount of the condensing agent to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1.5 to 4 equivalents, relative to compound [V] or [VI]. The amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents, relative to compound [V] or [VI]. The amount of the activator to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1.5 to 4 equivalents, relative to compound [V] or [VI]. This reaction can be carried out at -20 to 80 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
(D法)
本発明の有効成分である化合物[I]のうち、一般式[I−D]:
(Method D)
Among the compounds [I] which are the active ingredients of the present invention, the general formula [ID]:
(式中、R12は置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基又は置換されていてもよいアミノ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物は、例えば、一般式[VII]:
(Wherein R 12 represents an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heterocyclic monocyclic group or an optionally substituted amino group, and other symbols have the same meaning as described above)
For example, the compound represented by the general formula [VII]:
(式中、W1は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物と一般式[VIII]:
(Wherein W 1 represents a reactive residue, and other symbols have the same meaning as described above)
And a compound of the general formula [VIII]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示されるピペリジン化合物又はその塩とを反応させるか、或いは、化合物[II]と一般式[IX]:
(In the formula, the symbols have the same meaning as described above.)
Or a compound [II] and a general formula [IX]:
(式中、記号は前記と同一意味を有する。)
で示される化合物とを反応させることにより製することができる。
(In the formula, the symbols have the same meaning as described above.)
It can manufacture by making the compound shown by react.
化合物[VII]及び[VIII]、或いは化合物[II]及び[IX]から化合物[I−D]を得る反応は、いずれも、溶媒中、塩基の存在下実施することができる。溶媒は、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエンなどがあげられ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジンなどがあげられる。化合物[VIII]又は[II]の使用量は、化合物[VII]又は[IX]対して0.8〜3当量とすればよく、好ましくは1〜1.5当量である。塩基の使用量は、化合物[VII]もしくは[VIII]又は化合物[II]もしくは[IX]に対して1〜4当量とすればよく、好ましくは2〜3当量である。本反応は、25〜150℃、好ましくは60〜120℃で実施することができる。 Any reaction for obtaining compound [ID] from compounds [VII] and [VIII] or from compounds [II] and [IX] can be carried out in a solvent in the presence of a base. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl Examples thereof include sulfoxide and toluene, and examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine and the like. The amount of compound [VIII] or [II] to be used is 0.8 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound [VII] or [IX]. The amount of the base used may be 1 to 4 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, relative to compound [VII] or [VIII] or compound [II] or [IX]. This reaction can be carried out at 25 to 150 ° C, preferably 60 to 120 ° C.
化合物[VII]は、化合物[II]と一般式[X]: Compound [VII] includes compound [II] and general formula [X]:
(式中、W2は反応性残基、W1は前記と同一意味を有する)
で示される化合物(ホスゲン、ホスゲン前駆体またはホスゲン等価体等)とを反応させることにより製することができ、また、化合物[IX]は、化合物[VIII]と前記化合物[X]とを反応させることにより製することができる。当該化合物[X]において、W1およびW2で示される反応性残基としては、例えば、ハロゲン原子、フェノキシ基、p−ニトロフェノキシ基、低級アルコキシ基又は含窒素芳香族複素単環式基が挙げられる。
(Wherein, W 2 is a reactive residue, W 1 has the same meaning as defined)
The compound [IX] can be produced by reacting a compound [IX] with the compound [X]. Can be manufactured. In the compound [X], examples of the reactive residue represented by W 1 and W 2 include a halogen atom, a phenoxy group, a p-nitrophenoxy group, a lower alkoxy group, or a nitrogen-containing aromatic heteromonocyclic group. Can be mentioned.
上記化合物[VII]又は[IX]を得る反応は、溶媒中、塩基の存在下実施することができる。溶媒は、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン等があげられ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン等があげられる。ホスゲン前駆体としては、例えば、トリホスゲン、ジホスゲン(ホスゲンダイマー)等があげられ、ホスゲン等価体としては、例えば、クロロギ酸p−ニトロフェニル、1,1'−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸ジフェニル、炭酸ジエチル、N,N'−ジスクシンイミジルカーボネート、ジピリジン−2−イルカーボネート等があげられる。化合物[X]の使用量は、化合物[II]又は[VIII]に対して0.2〜4当量とすればよく、好ましくは0.4〜2当量である。塩基の使用量は、化合物[II]もしくは[VIII]に対して3〜6当量とすればよく、好ましくは3〜4当量である。本反応は、−4〜60℃、好ましくは0〜30℃で実施することができる。 The reaction for obtaining the compound [VII] or [IX] can be carried out in a solvent in the presence of a base. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl Examples thereof include sulfoxide and toluene, and examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine and the like. Examples of the phosgene precursor include triphosgene and diphosgene (phosgene dimer). Examples of the phosgene equivalent include p-nitrophenyl chloroformate, 1,1′-carbonyldiimidazole, diphenyl chlorocarbonate, and diethyl carbonate. N, N′-disuccinimidyl carbonate, dipyridin-2-yl carbonate and the like. The amount of compound [X] to be used may be 0.2 to 4 equivalents, preferably 0.4 to 2 equivalents, relative to compound [II] or [VIII]. The amount of the base used may be 3 to 6 equivalents, preferably 3 to 4 equivalents, relative to compound [II] or [VIII]. This reaction can be carried out at -4 to 60 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
なお、本方法においては、化合物[VII]又は[IX]を単離することなく、連続的に化合物[I−D]を得ることも可能である。 In this method, it is also possible to obtain compound [ID] continuously without isolating compound [VII] or [IX].
本発明の有効成分である化合物[I]は、上述の如くして得られる化合物のR1上の置換基を、さらに目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば(a法)〜(e法)の如く実施することができる。 Compound [I], which is an active ingredient of the present invention, can also be produced by converting the substituent on R 1 of the compound obtained as described above into another desired substituent. Such a substituent conversion method may be appropriately selected according to the kind of the target substituent, and can be carried out, for example, as in (Method a) to (Method e).
(a法)
R1上の置換基として置換された低級アルコキシ基を含む基を有する本発明の有効成分である化合物[I]は、R1上の置換基として水酸基を含む基を有する本発明の有効成分化合物と、対応する置換基を有するハロゲン化低級アルキルとを、塩基(例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム)の存在下反応させることにより得られる。
(Method a)
The compound which is the active ingredient of the present invention having a group containing a substituted lower alkoxy group as a substituent on R 1 [I], the active ingredient compound of the present invention having a group containing a hydroxyl group as a substituent on R 1 And a halogenated lower alkyl having a corresponding substituent in the presence of a base (for example, sodium hydride, potassium carbonate).
あるいは、R1上の置換基として水酸基を含む基を有する本発明の有効成分化合物と、対応する置換基を有する低級アルカノールとを、適当な溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下で反応させることによっても得られる。 Alternatively, the active ingredient compound of the present invention having a group containing a hydroxyl group as a substituent on R 1 and the lower alkanol having the corresponding substituent are mixed in a suitable solvent in the presence of triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate. It can also be obtained by reacting with
(b法)
R1上の置換基として低級アルキルアミノ基を含む基を有する本発明の有効成分である化合物[I]は、R1上の置換基として1級もしくは2級アミノ基を含む基を有する本発明の有効成分化合物と、対応するアルキルハライドとを適当な溶媒中、塩基の存在下反応させることにより得ることができる。
(Method b)
Compound [I], which is an active ingredient of the present invention having a group containing a lower alkylamino group as a substituent on R 1 , has a group containing a primary or secondary amino group as a substituent on R 1. Can be obtained by reacting the active ingredient compound and the corresponding alkyl halide in a suitable solvent in the presence of a base.
(c法)
R1上の置換基として低級アルカノイルアミノ基などのアシルアミノ基を含む基を有する本発明の有効成分である化合物[I]は、R1上の置換基として1級もしくは2級アミノ基を含む基を有する本発明の有効成分化合物と、対応するカルボン酸もしくはチオカルボン酸化合物とを前記A法と同様に反応させることにより得られる。
(Method c)
The compound [I] which is an active ingredient of the present invention having a group containing an acylamino group such as a lower alkanoylamino group as a substituent on R 1 is a group containing a primary or secondary amino group as a substituent on R 1 It is obtained by reacting the active ingredient compound of the present invention having the above and the corresponding carboxylic acid or thiocarboxylic acid compound in the same manner as in Method A above.
(d法)
R1上の置換基として下式:
(Method d)
As a substituent on R 1 :
(式中、R13は水素原子もしくは低級アルキル基、R14、R15は、互いに結合して環を形成していてもよい低級アルキル基、nは1または2の整数を表す)
で示される基を含む基を有する本発明の有効成分である化合物[I]は、R1上の置換基として1級もしくは2級アミノ基を含む基を有する本発明の有効成分化合物と、一般式[XI]:
(In the formula, R 13 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 14 and R 15 are bonded to each other to form a ring, and n represents an integer of 1 or 2)
Compound [I] which is an active ingredient of the present invention having a group containing a group represented by formula (I) is an active ingredient compound of the present invention having a group containing a primary or secondary amino group as a substituent on R 1 , Formula [XI]:
(式中、X1及びX2はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を表す)
で示される化合物とを適当な溶媒中、塩基の存在下反応させた後、得られる生成物と、一般式[XII]:
(R14)(R15)NH [XII]
(式中、記号は前記と同一意味を表す)
で示されるアミン化合物とを反応させることにより製することもできる。なお、本反応は、同一反応容器内で中間生成物を単離することなく実施することも可能である。
(Wherein, X 1 and X 2 represent a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above)
And a product obtained by reacting the compound represented by general formula [XII]:
(R 14 ) (R 15 ) NH [XII]
(Wherein the symbols have the same meaning as above)
It can also manufacture by making the amine compound shown by react. This reaction can also be carried out in the same reaction vessel without isolating the intermediate product.
(e法)
R1上の置換基として下式:
(Method e)
As a substituent on R 1 :
(式中、mは5または6の整数を表す)
で示される含窒素脂肪族複素単環式基を含む基を有する本発明の有効成分である化合物[I]は、R1上の置換基としてアミノ基を含む基を有する本発明の有効成分化合物と、一般式[XIII]:
X3−(CH2)m−X4 [XIII]
(式中、X3及びX4はハロゲン原子、他の記号は前記と同一意味を表す。)
で示される化合物とを適当な溶媒中、塩基の存在下反応させることにより得ることができる。
(Where m represents an integer of 5 or 6)
Compound [I], which is an active ingredient of the present invention having a group containing a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group represented by formula (I), is an active ingredient compound of the present invention having a group containing an amino group as a substituent on R 1 And general formula [XIII]:
X 3 - (CH 2) m -X 4 [XIII]
(Wherein X 3 and X 4 are halogen atoms, and other symbols have the same meanings as described above.)
It can obtain by making it react with the compound shown by presence of a base in a suitable solvent.
上記A〜Cおよびa〜e法を行うにあたり、原料化合物ないし各中間体がアミノ基などの官能基を有する場合、合成化学の常法により該官能基に適切な保護基を導入し、必要が無くなればそれらの保護基を適宜除去してもよい。 In carrying out the above-described methods A to C and a to e, when the raw material compound or each intermediate has a functional group such as an amino group, an appropriate protecting group is introduced into the functional group by a conventional method of synthetic chemistry. If they disappear, those protecting groups may be removed as appropriate.
本発明の有効成分である化合物[I]の合成中間体である化合物[II]は、例えば、WO02/79189号記載の方法に従い、次のようにして化合物[XIV]と化合物[XV]とを反応させて化合物[II−A]を製し、さらに化合物[XVI]を反応させて化合物[II−B]を製した後、常法により、当該化合物からアミノ基の保護基を除去することにより製することができる。 Compound [II], which is a synthetic intermediate of compound [I], which is an active ingredient of the present invention, is obtained by, for example, converting compound [XIV] and compound [XV] as follows according to the method described in WO02 / 79189. Compound [II-A] is produced by reaction, and further compound [XVI] is reacted to produce compound [II-B], and then the amino-protecting group is removed from the compound by a conventional method. Can be made.
(式中、Gはアミノ基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
上記化合物[II−A]を製する反応は、溶媒の存在下又は非存在下、活性化剤の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、キシレン、クロロホルム等があげられる。活性化剤としては、例えば、ヘキサメチルジシラザン、N,O−ビストリメチルシリルアセトアミド、クロロトリメチルシラン等があげられる。添加剤としては、例えば、硫酸アンモニウム、クロロトリメチルシラン、トリエチルアミン塩酸塩、ピリジン塩酸塩、トリエチルアミン等があげられる。
(In the formula, G represents an amino-protecting group, and other symbols have the same meaning as described above.)
The reaction for producing the above compound [II-A] can be carried out in the presence or absence of a solvent, in the presence or absence of an activator, and in the presence or absence of an additive. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include xylene and chloroform. Examples of the activator include hexamethyldisilazane, N, O-bistrimethylsilylacetamide, chlorotrimethylsilane, and the like. Examples of the additive include ammonium sulfate, chlorotrimethylsilane, triethylamine hydrochloride, pyridine hydrochloride, triethylamine and the like.
上記化合物[II−B]は、化合物[II−A]と一般式[XVI]:
R2−Q−X5 [XVI]
(式中、X5は水酸基もしくは脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。)
で示される低級アルカノールもしくは脱離基を有する低級アルキルとを適当な溶媒中、脱水剤もしくは塩基の存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、トルエン、ベンゼン等があげられる。X5が水酸基の場合、脱水剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエステルおよび3置換ホスフィンまたはホスホランの組み合わせ等、また、X5が脱離基、例えば、ハロゲン基、低級アルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基等の場合、塩基としては、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属低級アルコキシド、もしくはリチウムジイソプロピルアミド(LDA)等があげられる。
Compound [II-B] is compound [II-A] and general formula [XVI]:
R 2 -QX 5 [XVI]
(Wherein X 5 represents a hydroxyl group or a leaving group, and other symbols have the same meaning as described above.)
And a lower alkyl having a leaving group in a suitable solvent in the presence of a dehydrating agent or a base. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methylpyrrolidinone, tetrahydrofuran, Examples include 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene and the like. When X 5 is a hydroxyl group, examples of the dehydrating agent include a combination of an azodicarboxylic acid diester and a trisubstituted phosphine or phosphorane, and X 5 is a leaving group such as a halogen group, a lower alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyl. In the case of an oxy group or the like, examples of the base include an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, an alkali metal hydride, an alkali metal carbonate, an alkali metal lower alkoxide, or lithium diisopropylamide (LDA).
更に、上記化合物[II−B]において、アミノ基の保護基Gとしては、例えば、ベンジル基、低級アルコキシカルボニル基等があげられ、これら保護基は慣用の方法により除去することができる。 Further, in the compound [II-B], examples of the protecting group G for the amino group include a benzyl group and a lower alkoxycarbonyl group, and these protecting groups can be removed by a conventional method.
中間体化合物[V]は、例えば、化合物[II]と一般式[XVII]:
R16−COOH [XVII]
(R16は保護もしくはエステル化されたカルボキシル基で置換されたフェニル基を表す。)
で示される化合物又はその反応性誘導体(例えば、酸クロリドの如き対応酸ハライド等)とを反応させ、生成物から常法に従って保護基もしくはエステル残基を除去することにより得ることができる。
Intermediate compound [V] is, for example, compound [II] and general formula [XVII]:
R 16 -COOH [XVII]
(R 16 represents a phenyl group substituted with a protected or esterified carboxyl group.)
Or a reactive derivative thereof (for example, a corresponding acid halide such as acid chloride), and a protective group or an ester residue is removed from the product according to a conventional method.
本発明の有効成分である化合物[I]、およびその合成中間体[III]又は[IV]は、上述の如くして得られる化合物のR1上の置換基および/またはR2上の置換基を、目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよく、例えば、O−アルキル化反応、還元的アミノ化反応等を適用することにより製することができる。 Compound [I], which is an active ingredient of the present invention, and synthetic intermediate [III] or [IV] thereof are a substituent on R 1 and / or a substituent on R 2 of the compound obtained as described above. Can also be produced by converting to other desired substituents. Such a substituent conversion method may be appropriately selected according to the type of the target substituent, and can be produced by applying, for example, an O-alkylation reaction, a reductive amination reaction, or the like. .
上述の[A法]〜[C法]および[a]〜[e]法等の如くして得られる本発明の有効成分である化合物[I]は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に公知の方法に従って行なえばよい。 Compound [I], which is an active ingredient of the present invention obtained by the above-mentioned methods [A] to [C] and [a] to [e], is optionally a pharmacologically acceptable salt. Can also be converted. Conversion to a pharmacologically acceptable salt may be performed according to methods known to those skilled in the art.
なお、本発明において、低級アルキルまたは低級アルコキシとしては、炭素数1〜6の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭素数1〜4のものが挙げられる。また、低級アルカノイルとしては、炭素数2〜7、とりわけ炭素数2〜5の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、シクロ低級アルキルとしては、炭素数3〜8、とりわけ炭素数3〜6のものが挙げられる。低級アルケニルとしては、炭素数2〜8、とりわけ炭素数2〜4のものが挙げられる。低級アルキニルとしては、炭素数2〜8、とりわけ炭素数2〜4のものが挙げられる。低級アルキレンとしては、炭素数1〜6、とりわけ炭素数1〜5の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。低級アルケニレンとしては、炭素数2〜8、とりわけ炭素数2〜4の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。低級アルケノイルとしては、炭素数2〜8の直鎖または分岐鎖アルケノイル基、とりわけ炭素数3〜6の直鎖または分岐鎖アルケノイル基があげられる。ヘテロアリールとしては、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる少なくとも1個の異項原子を含有する5〜14員のヘテロアリールがあげられ、とりわけ、少なくとも1個の窒素原子を異項原子として含有する5〜10員の単環式もしくは二環式アリールがあげられる。 In the present invention, examples of lower alkyl or lower alkoxy include linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, and particularly those having 1 to 4 carbon atoms. Further, examples of the lower alkanoyl include linear or branched ones having 2 to 7 carbon atoms, particularly 2 to 5 carbon atoms, and examples of the cyclo lower alkyl include 3 to 8 carbon atoms, particularly 3 to 3 carbon atoms. 6 are listed. Lower alkenyl includes those having 2 to 8 carbon atoms, especially 2 to 4 carbon atoms. Lower alkynyl includes those having 2 to 8 carbon atoms, especially 2 to 4 carbon atoms. Examples of the lower alkylene include linear or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, particularly 1 to 5 carbon atoms. Examples of the lower alkenylene include linear or branched ones having 2 to 8 carbon atoms, particularly 2 to 4 carbon atoms. Furthermore, as a halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom is mentioned. Examples of the lower alkenoyl include a linear or branched alkenoyl group having 2 to 8 carbon atoms, particularly a linear or branched alkenoyl group having 3 to 6 carbon atoms. Examples of heteroaryl include 5- to 14-membered heteroaryl containing at least one hetero atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and in particular, at least one nitrogen atom as a hetero atom. Examples thereof include 5 to 10-membered monocyclic or bicyclic aryl.
本発明の有効成分である化合物[I]又はその薬理的に許容し得る塩は、SKチャネル遮断薬として知られているアパミンとの競合結合試験において、アパミンに対する優位な拮抗作用を示すことから、SKチャネル遮断薬として有用である。従って、本発明の有効成分である化合物[I]又はその薬理的に許容し得る塩は、SKチャネルに関連する疾患の予防・治療、例えば、便秘症や過敏性腸症候群などの消化管運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症などの中枢性疾患、排尿障害などの膀胱機能不全、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症の予防・治療への適用が考えられる。 Compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the present invention, exhibits a superior antagonistic action against apamin in a competitive binding test with apamin known as an SK channel blocker. It is useful as a SK channel blocker. Therefore, the compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the present invention, prevents or treats diseases related to the SK channel, for example, gastrointestinal motility functions such as constipation and irritable bowel syndrome Application to the prevention and treatment of insufficiency, learning and memory disorders, emotional disorders, central diseases such as Alzheimer-type dementia, bladder dysfunction such as dysuria, myotonic dystrophy, and sleep apnea.
また、本発明の有効成分である化合物[I]は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。 In addition, compound [I], which is an active ingredient of the present invention, has a feature of low toxicity and high safety as a medicine.
本発明の有効成分である化合物[I]は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩)が挙げられる。 Compound [I], which is an active ingredient of the present invention, can be used for pharmaceutical use either in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of pharmacologically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate, methanesulfone. And organic acid salts such as acid salts, benzenesulfonate, tosylate and maleate. In addition, when it has a substituent such as a carboxyl group, a salt with a base (for example, an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt or an alkaline earth metal salt such as calcium salt) can be used.
本発明の有効成分である化合物[I]もしくはその塩、又は合成中間体[II]もしくはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。 The compound [I] or a salt thereof, or the synthetic intermediate [II] or a salt thereof, which is an active ingredient of the present invention, includes any of its internal salts and adducts, solvates or hydrates thereof. .
本発明の有効成分である化合物[I]又はその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。 Compound [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an active ingredient of the present invention, can be administered orally or parenterally, and can also be used as tablets, granules, capsules, powders, injections. It can be used as a conventional pharmaceutical preparation such as an inhalant.
本発明の有効成分である化合物[I]又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、1日当り約0.0001〜1mg/kg、とりわけ約0.001〜0.1mg/kg程度、経口剤とすれば、通常、1日当り約0.001〜100mg/kg、とりわけ約0.01〜10mg/kg程度とするのが好ましい。 The dose of compound [I], which is an active ingredient of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight, and condition. About 0.0001 to 1 mg / kg per day, especially about 0.001 to 0.1 mg / kg, orally, usually about 0.001 to 100 mg / kg per day, especially about 0.01 to 10 mg / kg It is preferably about kg.
上記例示の各方法で合成される本発明の有効成分化合物の具体例(製造例)を下記に示すが、これにより本発明の有効成分が限定されるものではない。 Specific examples (manufacturing examples) of the active ingredient compounds of the present invention synthesized by the above exemplified methods are shown below, but the active ingredients of the present invention are not limited thereby.
製造例1
4−[N−(シクロプロピルカルボニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]安息香酸エチル(参考例11で得られる化合物)106mgのエタノール3mL溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液21μLを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に2規定塩酸42μLを加えた後、濃縮して、粗生成カルボン酸化合物を得る。該化合物に塩化メチレン2mL、1−(3−エトキシベンジル)−4−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン2塩酸塩(WO02/79189記載の化合物)105mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール51.7mg、トリエチルアミン124.5μL、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩73.4mgを順次加え、室温で19時間撹拌する。反応液をクロロホルム5mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加えて撹拌後、有機層を分離し、濃縮する。得られる粗生成物をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル;富士シリシアケミカル製、溶媒;酢酸エチル/クロロホルム=1:0〜0:1)で精製することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−(シクロプロピルカルボニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(127mg、収率84%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;597[M+H]+。
Production Example 1
4- [N- (cyclopropylcarbonyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] ethyl benzoate (compound obtained in Reference Example 11) 106 mg in 3 mL of ethanol was added 2N aqueous sodium hydroxide solution 21 μL. And stirred at room temperature overnight. After adding 42 μL of 2N hydrochloric acid to the reaction solution, it is concentrated to obtain a crude product carboxylic acid compound. To this compound was added 2 mL of methylene chloride, 105 mg of 1- (3-ethoxybenzyl) -4-piperazin-1-yl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride (compound described in WO02 / 79189), 1- Hydroxybenzotriazole 51.7 mg, triethylamine 124.5 μL, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 73.4 mg are sequentially added, and the mixture is stirred at room temperature for 19 hours. The reaction mixture is diluted with 5 mL of chloroform, 10 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and the organic layer is separated and concentrated. The resulting crude product is purified by NH silica gel flash column chromatography (Chromatorex NH silica gel; manufactured by Fuji Silysia Chemical, solvent; ethyl acetate / chloroform = 1: 0 to 0: 1) to give 1- (3-ethoxybenzyl ) -4- [4- [4- [N- (cyclopropylcarbonyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d Pyrimidine (127 mg, 84% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 597 [M + H] < +>.
製造例2
トランス−4−(1−ピロリジニル)シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩(参考例87(2)で得られる化合物)26mgに塩化メチレン3.5mL、1−(3−エトキシベンジル)−4−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン2塩酸塩30mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの0.5M N,N−ジメチルホルムアミド溶液219μL、トリエチルアミン35.6μL、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N'−プロピルオキシメチルポリスチレン(PS−Carbodiimide 0.94mmol/g;アルゴノートテクノロジー製)310.4mgを順次加え、並列反応装置(Quest210;アルゴノートテクノロジー製)を用いて室温で24時間撹拌する。反応液にマクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカルボネート(MP−Carbonate 3.04mmol/g;アルゴノートテクノロジー製)120mgを加えて室温で3時間撹拌する。反応液から液層を分離した後、樹脂残渣をクロロホルム、メタノールで順次洗浄後、洗浄液を先の反応液とあわせて遠心濃縮機で溶媒を留去する。得られる粗生成物は高速液体クロマトグラフィー(XTerra PrepMS C18カラム;ウォーターズ製、溶媒;10mM炭酸アンモニウム/メタノール=1:1〜5:95)で精製することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(27mg、収率71%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;518[M+H]+
IR(Nujol)cm−1;1634、1596、1555、1459。
Production Example 2
Trans-4- (1-pyrrolidinyl) cyclohexanecarboxylic acid / hydrochloride (compound obtained in Reference Example 87 (2)) 26 mg, methylene chloride 3.5 mL, 1- (3-ethoxybenzyl) -4-piperazine-1- Ile-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride 30 mg, 0.5 M N, N-dimethylformamide solution 219 μL in 1-hydroxybenzotriazole, 35.6 μL triethylamine, N-cyclohexylcarbodiimide-N′-propyl 310.4 mg of oxymethylpolystyrene (PS-Carbodiimide 0.94 mmol / g; manufactured by Argonaut Technology) is sequentially added, and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours using a parallel reaction apparatus (Quest 210; manufactured by Argonaut Technology). To the reaction solution, 120 mg of macroporous triethylammonium methylpolystyrene carbonate (MP-Carbonate 3.04 mmol / g; manufactured by Argonaute Technology) is added and stirred at room temperature for 3 hours. After separating the liquid layer from the reaction solution, the resin residue is washed successively with chloroform and methanol, and the washing solution is combined with the previous reaction solution and the solvent is distilled off with a centrifugal concentrator. The resulting crude product was purified by high performance liquid chromatography (XTerra PrepMS C18 column; manufactured by Waters, solvent; 10 mM ammonium carbonate / methanol = 1: 1 to 5:95) to give 1- (3-ethoxybenzyl)- 4- [4-[[trans-4- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (27 mg, 71% yield) as an amorphous solid obtain.
MS (APCI) m / z; 518 [M + H] +
IR (Nujol) cm −1 ; 1634, 1596, 1555, 1459.
製造例3
4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]安息香酸・塩酸塩(参考例78(2)で得られる化合物)66mgに塩化メチレン2mL、1−(3−エトキシベンジル)−4−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン2塩酸塩100mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール49.3mg、トリエチルアミン118.6μL、1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩70mgを順次加え、室温で17時間撹拌する。反応液をクロロホルム5mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加えて撹拌後、有機層を分離し、濃縮する。得られる粗生成物をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/クロロホルム=1:0〜0:1)で精製することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(103mg、収率69%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;530[M+H]+。
Production Example 3
66 mg of 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] benzoic acid hydrochloride (compound obtained in Reference Example 78 (2)), 2 mL of methylene chloride, 1- (3-ethoxybenzyl) -4-piperazin-1-yl -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride 100 mg, 1-hydroxybenzotriazole 49.3 mg, triethylamine 118.6 μL, 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride 70 mg Are sequentially added and stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture is diluted with 5 mL of chloroform, 10 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and the organic layer is separated and concentrated. The obtained crude product was purified by NH silica gel flash column chromatography (solvent; ethyl acetate / chloroform = 1: 0 to 0: 1) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4 -[2- (Dimethylamino) ethoxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (103 mg, 69% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 530 [M + H] < +>.
製造例4
(1)1−(3−エトキシベンジル)−4−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン2塩酸塩2g、トリエチルアミン2.18mLの塩化メチレン20mL懸濁液に、氷冷下テレフタル酸モノメチルクロリド970mgの塩化メチレン10mL溶液を滴下し、室温で1日撹拌する。反応液に水を加えて30分撹拌、静置後、塩化メチレン層を分離し、水層をクロロホルムで抽出して先の塩化メチレン層に合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。得られる粗生成物はシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(バイオタージFlash40M、酢酸エチル/ヘキサン=1:1)で精製することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−(メトキシカルボニル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.4g、収率98%)をアモルファス固体として得る。MS(APCI)m/z;501(M+H)+。
(2)上記(1)で得られる化合物2.4gのエタノール/テトラヒドロフラン(1:1、25mL)の懸濁液に10%水酸化ナトリウム水溶液10mLを滴下し、室温で19時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、10%クエン酸水溶液で中和した後、クロロホルムで2回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮する。得られる粗生成カルボン酸化合物50mg、N,N−ジエチルエチレンジアミン35.8mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの0.5M N,N−ジメチルホルムアミド溶液308μL、N−シクロヘキシルカルボジイミド−N’−プロピルオキシメチルポリスチレン(PS−Carbodiimide 0.94mmol/g)328mgを順次加え、並列反応装置(Quest210)を用い、室温で24時間撹拌する。反応液にマクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート(MP−Carbonate 3.04mmol/g)120mgを加えて室温で1時間撹拌後、液層を分離し、樹脂残渣をクロロホルム、メタノールで順次洗浄後、洗浄液を上記反応液とあわせて濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(XTerra PrepMS C18カラム、溶媒;10mM炭酸アンモニウム/メタノール=80:20〜5:95)で精製することにより1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[2−(ジエチルアミノ)エチルカルバモイル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(15.6mg、収率19%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;585[M+H]+。
(3)上記(1)で得られる化合物をエタノール1mLに溶解し、2規定塩酸16μL加えた後、溶媒を留去し、残渣を水に溶解後、凍結乾燥することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[2−(ジエチルアミノ)エチルカルバモイル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩をアモルファス粉末として得る。
MS(APCI)m/z;585[M+H]+。
Production Example 4
(1) 1- (3-Ethoxybenzyl) -4-piperazin-1-yl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride (2 g), triethylamine (2.18 mL) in methylene chloride (20 mL) suspension in ice Under cooling, a solution of 970 mg of terephthalic acid monomethyl chloride in 10 mL of methylene chloride is added dropwise and stirred at room temperature for 1 day. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes and allowed to stand. The methylene chloride layer was separated, the aqueous layer was extracted with chloroform, combined with the previous methylene chloride layer, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. And concentrate. The resulting crude product was purified by silica gel flash column chromatography (Biotage Flash 40M, ethyl acetate / hexane = 1: 1) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- (methoxy Carbonyl) benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (2.4 g, 98% yield) is obtained as an amorphous solid. MS (APCI) m / z; 501 (M + H) <+> .
(2) To a suspension of 2.4 g of the compound obtained in (1) above in ethanol / tetrahydrofuran (1: 1, 25 mL), 10 mL of 10% aqueous sodium hydroxide solution is added dropwise and stirred at room temperature for 19 hours. The reaction mixture is diluted with chloroform, neutralized with 10% aqueous citric acid solution, and extracted twice with chloroform. The extract is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained crude product carboxylic acid compound 50 mg, N, N-diethylethylenediamine 35.8 mg, 0.5 M N, N-dimethylformamide solution 308 μL in 1-hydroxybenzotriazole, N-cyclohexylcarbodiimide-N′-propyloxymethylpolystyrene ( 328 mg of PS-Carbodiimide (0.94 mmol / g) is sequentially added, and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours using a parallel reactor (Quest 210). To the reaction solution, 120 mg of macroporous triethylammonium methylpolystyrene carbonate (MP-Carbonate 3.04 mmol / g) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The liquid layer was separated, and the resin residue was washed successively with chloroform and methanol. Concentrate with the above reaction mixture. The obtained crude product was purified by high performance liquid chromatography (XTerra PrepMS C18 column, solvent; 10 mM ammonium carbonate / methanol = 80: 20 to 5:95) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4. -[4- [2- (Diethylamino) ethylcarbamoyl] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (15.6 mg, 19% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 585 [M + H] < +>.
(3) The compound obtained in (1) above is dissolved in 1 mL of ethanol, 16 μL of 2N hydrochloric acid is added, the solvent is distilled off, the residue is dissolved in water, and lyophilized to give 1- (3- Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [4- [2- (diethylamino) ethylcarbamoyl] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) m / z; 585 [M + H] < +>.
製造例5
(1)参考例1(3)で得られる化合物を製造例1と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−[3−(ジメチルアミノ)プロピオニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンをアモルファス固体として得る。
(2)上記(1)で得られる化合物131mgとフマル酸24.2mgとの混合物を水に溶解した後、凍結乾燥することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−[3−(ジメチルアミノ)プロピオニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・フマル酸塩を粉末として得る。
MS(APCI)m/z;628[M+H]+。
Production Example 5
(1) By treating the compound obtained in Reference Example 1 (3) in the same manner as in Production Example 1, 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N- [3- (dimethyl) Amino) propionyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is obtained as an amorphous solid.
(2) A mixture of 131 mg of the compound obtained in the above (1) and 24.2 mg of fumaric acid was dissolved in water, and then freeze-dried to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4 -[N- [3- (dimethylamino) propionyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine fumaric acid The salt is obtained as a powder.
MS (APCI) m / z; 628 [M + H] < +>.
製造例6
4−[N−[(2−メトキシエトキシ)カルボニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンズアルデヒド(参考例97で得られる化合物)90mgにテトラヒドロフラン1.5mL、1−(3−エトキシベンジル)−4−(1−ピペラジニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩100mg、トリエチルアミン90μL、酢酸73μL、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリド(MP−Cyanoborohydride 2.04mmol/g;アルゴノートテクノロジー製)を順次加え、並列反応装置(MiniBlock;メトラートレド製)を用いて、室温で18時間振とうする。反応液を分離し、樹脂残渣をテトラヒドロフランで3回洗浄し、該洗浄液と前記反応液とを合わせて濃縮する。得られる粗生成物をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル/クロロホルム=1:0〜0:1)で精製することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−[(2−メトキシエトキシ)カルボニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンジル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(159mg、収率38%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;617[M+H]+。
Production Example 6
To 90 mg of 4- [N-[(2-methoxyethoxy) carbonyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzaldehyde (the compound obtained in Reference Example 97), 1.5 mL of tetrahydrofuran, 1- (3- 1. Ethoxybenzyl) -4- (1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride 100 mg, triethylamine 90 μL, acetic acid 73 μL, macroporous triethylammonium methylpolystyrene cyanoborohydride (MP-Cyanoborohydride) 04 mmol / g (manufactured by Argonaute Technology) are sequentially added, and shaken at room temperature for 18 hours using a parallel reactor (MiniBlock; manufactured by METTLER TOLEDO). The reaction solution is separated, the resin residue is washed three times with tetrahydrofuran, and the washing solution and the reaction solution are combined and concentrated. The obtained crude product was purified by NH silica gel flash column chromatography (solvent; ethyl acetate / chloroform = 1: 0 to 0: 1) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4 -[N-[(2-methoxyethoxy) carbonyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (159 mg, Yield 38%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 617 [M + H] < +>.
製造例7〜83
対応原料化合物を製造例1、或いは製造例1及び製造例4(2)と同様に処理することにより、下記第1表記載の化合物を得る。
Production Examples 7 to 83
The corresponding raw material compounds are treated in the same manner as in Production Example 1 or Production Example 1 and Production Example 4 (2) to obtain the compounds described in Table 1 below.
製造例84〜92
対応原料化合物を製造例2と同様に処理することにより、下記第2表記載の化合物を得る。
Production Examples 84-92
By treating the corresponding starting material compound in the same manner as in Production Example 2, the compounds shown in Table 2 below are obtained.
製造例93〜129
対応原料化合物を製造例3、或いは製造例3及び製造例5(2)と同様に処理することにより、下記第3表記載の化合物を得る。
Production Examples 93 to 129
The corresponding raw material compounds are treated in the same manner as in Production Example 3 or Production Example 3 and Production Example 5 (2) to obtain the compounds shown in Table 3 below.
製造例130〜133
対応原料化合物を製造例4及び製造例5(2)と同様に処理することにより、下記第4表記載の化合物を得る。
Production Examples 130-133
The corresponding raw material compounds are treated in the same manner as in Production Example 4 and Production Example 5 (2) to obtain the compounds described in Table 4 below.
製造例134〜139
対応原料化合物を製造例6と同様に処理することにより、下記第5表記載の化合物を得る。
Production Examples 134 to 139
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 6 to obtain the compounds shown in Table 5 below.
製造例140〜181
対応原料化合物を前記製造例1〜6のいずれかと同様に処理することにより、下記第6表記載の化合物を得る。
Production Examples 140-181
The corresponding raw material compounds are treated in the same manner as in any one of Production Examples 1 to 6 to obtain the compounds shown in Table 6 below.
製造例182〜341
対応原料化合物を製造例1、或いは製造例1及び製造例4(3)と同様に処理することにより、下記第7表記載の化合物を得る。
Production Examples 182 to 341
The corresponding raw material compounds are treated in the same manner as in Production Example 1 or Production Example 1 and Production Example 4 (3) to obtain the compounds shown in Table 7 below.
製造例342
対応原料化合物を製造例2と同様に処理することにより、下記第8表記載の化合物を得る。
Production Example 342
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 2 to obtain the compounds shown in Table 8 below.
製造例343〜365
対応原料化合物を製造例3、或いは製造例3及び製造例4(3)と同様に処理することにより、下記第9表記載の化合物を得る。
Production Examples 343 to 365
The corresponding raw material compounds are treated in the same manner as in Production Example 3 or Production Example 3 and Production Example 4 (3) to obtain the compounds shown in Table 9 below.
製造例366
4−[N−アセチル−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]安息香酸tert−ブチル(参考例107で得られる化合物)37mgの塩化メチレン0.2mL溶液に、トリフルオロ酢酸0.2mLを加え、室温で1日振盪する。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム、4規定塩酸ジオキサン溶液、クロロホルムで順次共沸し、4−[N−アセチル−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]安息香酸塩酸塩を得る。該化合物と1−(3−エトキシベンジル)−4−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン2塩酸塩とを、製造例3と同様に縮合反応を行った後、製造例4(3)と同様に塩酸塩を調製し、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−アセチル−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(15mg、収率21%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;597[M+H]+。
Production Example 366
To a solution of tert-butyl 4- [N-acetyl-N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] amino] benzoate (compound obtained in Reference Example 107) in 37 mg of methylene chloride in 0.2 mL of trifluoroacetic acid was added. Add 2 mL and shake at room temperature for 1 day. The reaction mixture is concentrated, and the residue is sequentially azeotroped with chloroform, 4N dioxane hydrochloride solution and chloroform to obtain 4- [N-acetyl-N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] amino] benzoic acid hydrochloride. . The compound and 1- (3-ethoxybenzyl) -4-piperazin-1-yl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride were subjected to a condensation reaction in the same manner as in Production Example 3, The hydrochloride was prepared in the same manner as in Production Example 4 (3), and 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N-acetyl-N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] amino was prepared. ] Benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (15 mg, 21% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 597 [M + H] < +>.
製造例367〜380
対応原料化合物を製造例366と同様に処理することにより、下記第9.1表記載の化合物を得る。
Production Examples 367 to 380
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 366 to give the compound described in Table 9.1 below.
製造例381
(1)4−ヒドロキシ安息香酸1.06gに塩化メチレン30mL、1−(3−エトキシベンジル)−4−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン2塩酸塩3.02g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.25g、トリエチルアミン3.7mL、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩1.78gを順次加え、室温で17時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、有機層を分離する。該有機層から溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50:1)で精製することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−(4−ヒドロキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル]1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.70g、収率80%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;459[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物250mg、3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチル−1−プロパノール215mg、トリフェニルホスフィン429mgのテトラヒドロフラン4.0mL溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル330mgを滴下後、室温で1晩撹拌する。反応液を塩化メチレン4mlで希釈後、カチオン交換樹脂(IST社製ISOLUTE SCX、メタノール/塩化メチレン=1:1〜1規定アンモニア水/メタノール)で処理する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製し、さらに製造例4(3)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロポキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(257mg、収率78%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;572[M+H]+。
Production Example 381
(1) 30 mL of methylene chloride, 1.06 g of 4-hydroxybenzoic acid, 3.02 g of 1- (3-ethoxybenzyl) -4-piperazin-1-yl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride , 1-hydroxybenzotriazole (1.25 g), triethylamine (3.7 mL), and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.78 g) are sequentially added, and the mixture is stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture is diluted with chloroform, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and the organic layer is separated. The solvent was distilled off from the organic layer, and the resulting residue was purified by silica gel flash column chromatography (chloroform / methanol = 50: 1) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- (4 -Hydroxybenzoyl) piperazin-1-yl] 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (2.70 g, 80% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 459 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 250 mg of the compound obtained in the above (1), 215 mg of 3-dimethylamino-2,2-dimethyl-1-propanol and 429 mg of triphenylphosphine in a 4.0 mL tetrahydrofuran solution under ice cooling, 330 mg of diisopropyl azodicarboxylate Is stirred at room temperature overnight. The reaction solution is diluted with 4 ml of methylene chloride and then treated with a cation exchange resin (ISOLUTE SCX, manufactured by IST, methanol / methylene chloride = 1: 1 to 1N aqueous ammonia / methanol). The obtained crude product was purified by silica gel flash column chromatography (chloroform / methanol = 10: 1), and further treated in the same manner as in Production Example 4 (3) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [3- (Dimethylamino) -2,2-dimethylpropoxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (257 mg, yield 78 %) As an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 572 [M + H] < +>.
製造例382〜403
対応原料化合物を製造例381と同様に処理することにより、下記第10表記載の化合物を得る。
Production Examples 382 to 403
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 381 to give the compounds shown in Table 10 below.
製造例404
(1)対応原料化合物を製造例381と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[[1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]オキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(34mg、収率61%)を得る。
MS(ESI)m/z;642[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物34mgのメタノール0.5mL液に、4規定塩酸/ジオキサン0.1mLを加え、室温で1晩撹拌する。溶媒を留去し、得られる残渣を水に溶解後、凍結乾燥することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−(4−ピペリジルオキシ)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩(27mg、収率79%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;542[M+H]+。
Production Example 404
(1) The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example 381 to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4-[[1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl]. ] Oxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (34 mg, 61% yield) is obtained.
MS (ESI) m / z; 642 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 34 mg of the compound obtained in (1) above in 0.5 mL of methanol is added 4 N hydrochloric acid / dioxane (0.1 mL), and the mixture is stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off, and the resulting residue was dissolved in water and lyophilized to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- (4-piperidyloxy) benzoyl] piperazine-1- IL] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride (27 mg, 79% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 542 [M + H] < +>.
製造例405〜406
対応原料化合物を製造例404と同様に処理することにより、下記第11表記載の化合物を得る。
Production Examples 405 to 406
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 404 to give the compounds shown in Table 11 below.
製造例407
(1)4−[[N−エチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)]アミノメチル]安息香酸メチルエステル(参考例81で得られる化合物)230mgを製造例1と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[[N−エチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)]アミノメチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(330mg、2段階収率70%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;600(M+H)+。
(2)上記(1)で得られる化合物330mgを1,4−ジオキサン2mLに溶かし、4規定塩酸―ジオキサン溶液4mLを加え、室温で6時間撹拌する。ジイソプロピルエーテル6mLを加えて撹拌し、上澄み液を除去する(該洗浄操作を2回繰り返す)。沈殿物を水2mLに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液3mL及びクロロホルム3mLを加えて撹拌する。静置後、有機層を分離し、濃縮する。得られる粗生成物をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(Purif8Hi−Flash/L、溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=65:35〜0:100)で精製することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−(エチルアミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(121mg、収率44%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;500[M+H]+。
(3)上記(2)で得られる化合物110mgを水500μLに懸濁し、2規定塩酸220μLを加えた後、凍結乾燥することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−(エチルアミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;500[M+H]+。
Production Example 407
(1) By treating 230 mg of 4-[[N-ethyl-N- (tert-butoxycarbonyl)] aminomethyl] benzoic acid methyl ester (the compound obtained in Reference Example 81) in the same manner as in Production Example 1, -(3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4-[[N-ethyl-N- (tert-butoxycarbonyl)] aminomethyl] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 -D] Pyrimidine (330 mg, 2-step yield 70%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 600 (M + H) <+> .
(2) Dissolve 330 mg of the compound obtained in (1) above in 2 mL of 1,4-dioxane, add 4 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane solution, and stir at room temperature for 6 hours. Add 6 mL of diisopropyl ether and stir to remove the supernatant (repeat the washing operation twice). Dissolve the precipitate in 2 mL of water, add 3 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate and 3 mL of chloroform, and stir. After standing, the organic layer is separated and concentrated. The obtained crude product was purified by NH silica gel flash column chromatography (Purif8Hi-Flash / L, solvent; hexane / ethyl acetate = 65: 35-0: 100) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4 -[4- [4- (Ethylaminomethyl) benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (121 mg, 44% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 500 [M + H] < +>.
(3) 110 mg of the compound obtained in the above (2) is suspended in 500 μL of water, 220 μL of 2N hydrochloric acid is added, and then lyophilized to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4 -(Ethylaminomethyl) benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 500 [M + H] < +>.
製造例408〜415
対応原料化合物を製造例407と同様に処理することにより、下記第12表記載の化合物を得る。
Production Examples 408 to 415
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 407 to obtain the compounds described in Table 12 below.
製造例416
製造例415記載化合物50mg及びトリエチルアミン50mgの塩化メチレン溶液に、アセチルクロリド10mgを加え、室温で18時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、溶媒を留去する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(10mM炭酸アンモニウム/メタノール=80:20〜5:95)で精製し、さらに製造例4(3)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[N−アセチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩(20mg、収率40%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;577[M+H]+。
Production Example 416
To a methylene chloride solution of 50 mg of the compound described in Production Example 415 and 50 mg of triethylamine, 10 mg of acetyl chloride is added and stirred at room temperature for 18 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The obtained crude product was purified by high performance liquid chromatography (10 mM ammonium carbonate / methanol = 80: 20 to 5:95) and further treated in the same manner as in Production Example 4 (3) to give 1- (3-ethoxy Benzyl) -4- [4-[[trans-4- [N-acetyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 -D] Pyrimidine dihydrochloride (20 mg, 40% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 577 [M + H] < +>.
製造例417〜421
対応原料化合物を製造例416と同様に処理することにより、下記第13表記載の化合物を得る。
Production Examples 417 to 421
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 416 to obtain the compounds shown in Table 13 below.
製造例422
製造例410記載化合物40mgのテトラヒドロフラン1mLの懸濁液に、炭酸カリウム35mg、ヨウ化エチル9μLを順次加え、室温にて終夜攪拌する。反応液をクロロホルム5mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLを加えて撹拌後、有機層を分離し、濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(10mM炭酸アンモニウム/メタノール=80:20〜5:95)で精製し、得られる生成物を製造例4(3)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(N−エチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩(13mg、収率31%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;506[M+H]+。
Production Example 422
To a suspension of 40 mg of the compound described in Production Example 410 in 1 mL of tetrahydrofuran, 35 mg of potassium carbonate and 9 μL of ethyl iodide are sequentially added, and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is diluted with 5 mL of chloroform, 5 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and then the organic layer is separated and concentrated. The obtained crude product was purified by high performance liquid chromatography (10 mM ammonium carbonate / methanol = 80: 20 to 5:95), and the resulting product was treated in the same manner as in Production Example 4 (3) to give 1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- (N-ethyl-N-methylamino) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine Obtain dihydrochloride (13 mg, 31% yield) as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 506 [M + H] < +>.
製造例423〜424
対応原料化合物を製造例422と同様に処理することにより、下記第14表記載の化合物を得る。
Production Examples 423 to 424
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 422 to give the compounds shown in Table 14 below.
製造例425
(1)製造例411記載化合物50mgのジクロロメタン1mLの懸濁液に氷冷下、トリエチルアミン44μL、塩化クロロアセチル9μLを順次加え、氷冷下2時間攪拌する。氷冷下、2Mジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液0.3mL加え、室温にて終夜攪拌する。反応液をクロロホルム3mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLを加えて撹拌後、有機層を分離・濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(10mM炭酸アンモニウム/メタノール=80:20〜5:95)で精製することにより1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[(N,N−ジメチルグリシル)アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(20.4mg、収率40%)をアモルファス固体として得る。
MS(ESI)m/z;549[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物を製造例4(3)と同様に処理することにより1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[(N,N−ジメチルグリシル)アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩(21.5mg、収率93%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;549[M+H]+。
Production Example 425
(1) To a suspension of 50 mg of the compound described in Production Example 411 in dichloromethane (1 mL), triethylamine (44 μL) and chloroacetyl chloride (9 μL) are successively added under ice cooling, and the mixture is stirred under ice cooling for 2 hours. Under ice-cooling, 0.3 mL of a 2M dimethylamine-tetrahydrofuran solution is added and stirred overnight at room temperature. The reaction solution is diluted with 3 mL of chloroform, 5 mL of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and then the organic layer is separated and concentrated. The obtained crude product was purified by high performance liquid chromatography (10 mM ammonium carbonate / methanol = 80: 20 to 5:95) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [(N, N-dimethylglycyl) amino] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (20.4 mg, 40% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (ESI) m / z; 549 [M + H] < +>.
(2) The compound obtained in (1) above is treated in the same manner as in Production Example 4 (3) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4-[(N, N -Dimethylglycyl) amino] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride (21.5 mg, 93% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 549 [M + H] < +>.
製造例426〜433
対応原料化合物を製造例425と同様に処理することにより、下記第15表記載の化合物を得る。
Production Examples 426 to 433
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 425 to give the compounds shown in Table 15 below.
製造例434
(1)製造例411記載化合物40mgのテトラヒドロフラン1mLの懸濁液にジメチルアセトアミド0.2mL、1,5−ジヨードペンタン16.6μL、炭酸ナトリウム28mgを順次加え、70℃にて23時間攪拌する。放冷後、反応液をクロロホルム3mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLを加えて撹拌後、有機層を分離し、濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(10mM炭酸アンモニウム/メタノール=80:20〜5:95)で精製し、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(1−ピペリジル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(12.9mg、収率34%)をアモルファス固体として得る。
MS(ESI)m/z;532[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物を製造例4(3)と同様に処理することにより1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(1−ピペリジル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩(15.4mg、定量的)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;532[M+H]+。
Production Example 434
(1) To a suspension of 40 mg of the compound described in Production Example 411 in 1 mL of tetrahydrofuran, 0.2 mL of dimethylacetamide, 16.6 μL of 1,5-diiodopentane and 28 mg of sodium carbonate are sequentially added, followed by stirring at 70 ° C. for 23 hours. After allowing to cool, the reaction solution is diluted with 3 mL of chloroform, 5 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and then the organic layer is separated and concentrated. The resulting crude product was purified by high performance liquid chromatography (10 mM ammonium carbonate / methanol = 80: 20 to 5:95), and 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- ( 1-piperidyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (12.9 mg, 34% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (ESI) m / z; 532 [M + H] < +>.
(2) 1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- (1-piperidyl)] is obtained by treating the compound obtained in (1) above in the same manner as in Production Example 4 (3). [Cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride (15.4 mg, quantitative) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 532 [M + H] < +>.
製造例435
対応原料化合物を製造例434と同様に処理することにより、下記第16表記載の化合物を得る。
Production Example 435
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 434 to obtain the compounds described in Table 16 below.
製造例436〜442
対応原料化合物を製造例407と同様に処理することにより、下記第17表記載の化合物を得る。
Production Examples 436 to 442
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 407 to obtain the compounds described in Table 17 below.
製造例443〜500
対応原料化合物を製造例3と同様に処理することにより、下記第18表記載の化合物を得る。
Production Examples 443 to 500
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 3 to obtain the compounds shown in Table 18 below.
製造例501〜567
対応原料化合物を製造例1と同様に処理することにより、下記第19表記載の化合物を得る。
Production Examples 501 to 567
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 1 to give the compounds shown in Table 19 below.
製造例568〜577
対応原料化合物を製造例381と同様に処理することにより、下記第20表記載の化合物を得る。
Production Examples 568 to 577
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 381 to give the compound shown in Table 20 below.
製造例578〜616
対応原料化合物を製造例366と同様に処理することにより、下記第21表記載の化合物を得る。
Production Examples 578 to 616
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 366 to give the compound shown in Table 21 below.
製造例617
(1)トランス−4−[N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル]シクロヘキサンカルボン酸(参考例239で得られる化合物)を製造例3と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンをアモルファス粉末として得る。
MS(APCI)m/z;592[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物を製造例404(2)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(メチルアミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩をアモルファス粉末として得る。
MS(APCI)m/z;492[M+H]+。
Production Example 617
(1) By treating trans-4- [N-methyl-N- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl] cyclohexanecarboxylic acid (the compound obtained in Reference Example 239) in the same manner as in Production Example 3, 1- ( 3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [N-methyl-N- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3 4-d] pyrimidine is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) m / z; 592 [M + H] < +>.
(2) The compound obtained in (1) above is treated in the same manner as in Production Example 404 (2) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- (methylaminomethyl). ) Cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) m / z; 492 [M + H] < +>.
製造例618
(1)4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−メチル安息香酸・2塩酸塩(参考例251で得られる化合物)を製造例3と同様に処理することにより1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[3−メチル−4−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンをアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;543[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物50mgの1,2−ジクロロエタン1mL溶液に氷冷下アセトアルデヒド10μL、酢酸10μL、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム29mgを順次加え、室温にて終夜攪拌する。さらにアセトアルデヒド10μL、酢酸10μL、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム29mgを順次加え、室温にて終夜攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、溶媒を留去する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(10mM炭酸アンモニウム/メタノール=80:20〜5:95)で精製し、さらに製造例4(3)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[3−メチル−4−[N−エチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩(22mg、収率37%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;571[M+H]+。
Production Example 618
(1) By treating 4-[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] -3-methylbenzoic acid dihydrochloride (compound obtained in Reference Example 251) in the same manner as in Production Example 3, 1- ( 3-ethoxybenzyl) -4- [4- [3-methyl-4- [2- (dimethylamino) ethylamino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine Obtain as a solid.
MS (APCI) m / z; 543 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 50 mg of the compound obtained in (1) above in 1 mL of 1,2-dichloroethane, 10 μL of acetaldehyde, 10 μL of acetic acid, and 29 mg of sodium triacetoxyborohydride are sequentially added under ice-cooling and stirred overnight at room temperature. Further, 10 μL of acetaldehyde, 10 μL of acetic acid, and 29 mg of sodium triacetoxyborohydride are sequentially added and stirred overnight at room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The obtained crude product was purified by high performance liquid chromatography (10 mM ammonium carbonate / methanol = 80: 20 to 5:95) and further treated in the same manner as in Production Example 4 (3) to give 1- (3-ethoxy Benzyl) -4- [4- [3-methyl-4- [N-ethyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 d] Pyrimidine dihydrochloride (22 mg, 37% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 571 [M + H] < +>.
製造例619〜629
対応原料化合物を製造例618と同様に処理することにより、下記第22表記載の化合物を得る。
Production Examples 619 to 629
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 618 to give the compounds shown in Table 22 below.
製造例630
(1)1−(3−エトキシベンジル)−4−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩60mgを塩化メチレン1.2mLに溶かし、0℃にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン85μLとクロロギ酸p−ニトロフェニル49mgを加え、室温で2時間30分撹拌する。反応液をクロロホルム1mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1.5mLを加えて撹拌し、有機層を分離する。再度、クロロホルムで抽出し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=9:1〜0:10)にて精製し、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[(4−ニトロフェノキシ)カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(72mg,収率100%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;504(M+H)+。
(2)上記(1)で得られる化合物25mgをN,N−ジメチルホルムアミド1.5mLに溶かし、室温にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン51μLと4−(1−ピロリジニル)−ピペリジン65mgを加え、70℃で4時間撹拌する。反応液を室温に戻し、反応液をクロロホルム1mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1.5mLを加えて撹拌し、有機層を分離する。再度、クロロホルムで抽出し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:0〜85:15)にて精製し、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[4−(1−ピロリジニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(19mg,収率73%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;519(M+H)+。
(3)上記(2)で得られる化合物19mgを製造例4(3)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[4−(1−ピロリジニル)ピペリジン−1−イル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩をアモルファス粉末として得る。
MS(APCI)m/z;519[M+H]+。
Production Example 630
(1) 1- (3-Ethoxybenzyl) -4-piperazin-1-yl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride (60 mg) is dissolved in 1.2 mL of methylene chloride, and N is added at 0 ° C. , N-diisopropylethylamine 85 μL and p-nitrophenyl chloroformate 49 mg are added and stirred at room temperature for 2 hours 30 minutes. After diluting the reaction solution with 1 mL of chloroform, 1.5 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and the organic layer is separated. Extract with chloroform again, dry the separated organic layer over anhydrous sodium sulfate, filter and concentrate. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 9: 1 to 0:10) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[(4-nitrophenoxy). Carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (72 mg, 100% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 504 (M + H) <+> .
(2) 25 mg of the compound obtained in the above (1) is dissolved in 1.5 mL of N, N-dimethylformamide, and 51 μL of N, N-diisopropylethylamine and 65 mg of 4- (1-pyrrolidinyl) -piperidine are added at room temperature. Stir at 4 ° C. for 4 hours. The reaction solution is returned to room temperature, diluted with 1 mL of chloroform, 1.5 mL of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution is added and stirred, and the organic layer is separated. The mixture is extracted again with chloroform, and the separated organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10: 0 to 85:15), and 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[4- (1-pyrrolidinyl) piperidine. -1-yl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (19 mg, 73% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 519 (M + H) <+> .
(3) By treating 19 mg of the compound obtained in the above (2) in the same manner as in Production Example 4 (3), 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[4- (1-pyrrolidinyl)] Piperidin-1-yl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) m / z; 519 [M + H] < +>.
製造例631〜632
対応原料化合物を製造例630と同様に処理することにより、下記第23表記載の化合物を得る。
Production Examples 631 to 632
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 630 to obtain the compounds shown in Table 23 below.
製造例633
(1)4−[[1−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロプロピル]メトキシ]安息香酸メチル(参考例235で得られる化合物)245mgを、製造例1と同様に処理する事により、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[[1−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロプロピル]メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(380mg、収率98%)を無色液体として得る。
MS(APCI)m/z;642.5[M+H]+。
(2)前記(1)で得られる化合物100mgから製造例404(2)と同様に処理して得られる1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[[1−(アミノメチル)シクロプロピル]メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩の粗生成物を、さらに製造例618(2)と同様に処理する事により、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[[1−(ジメチルアミノメチル)シクロプロピル]メトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(33mg、収率34%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;570[M+H]+。
Production Example 633
(1) By treating 245 mg of methyl 4-[[1- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) cyclopropyl] methoxy] benzoate (compound obtained in Reference Example 235) in the same manner as in Production Example 1, 1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4-[[1- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) cyclopropyl] methoxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d Pyrimidine (380 mg, 98% yield) is obtained as a colorless liquid.
MS (APCI) m / z; 642.5 [M + H] < +>.
(2) 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4-[[1- (amino) obtained by treating in the same manner as in Production Example 404 (2) from 100 mg of the compound obtained in (1) above. The crude product of (methyl) cyclopropyl] methoxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride is further treated in the same manner as in Preparation Example 618 (2). 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4-[[1- (dimethylaminomethyl) cyclopropyl] methoxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 d] Pyrimidine hydrochloride (33 mg, 34% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 570 [M + H] < +>.
製造例634〜636
対応原料化合物を製造例633と同様に処理することにより、下記第24表記載の化合物を得る。
Production Examples 634 to 636
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 633 to give the compounds shown in Table 24 below.
製造例637
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[3−メチル−4−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(製造例618(1)で得られる化合物)を製造例416と同様に処理することにより1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[3−メチル−4−[N−アセチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(26mg、42%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;585[M+H]+。
Production Example 637
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [3-methyl-4- [2- (dimethylamino) ethylamino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] The pyrimidine (compound obtained in Production Example 618 (1)) is treated in the same manner as in Production Example 416 to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [3-methyl-4- [N-acetyl- N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (26 mg, 42%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 585 [M + H] < +>.
製造例638〜650
対応原料化合物を製造例637と同様に処理することにより、下記第25表記載の化合物を得る。
Production Examples 638 to 650
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 637 to give the compound shown in Table 25 below.
製造例651
(1)トランス−4−(メトキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチル(参考例237で得られる化合物)2.0gを、製造例1と同様に処理する事により、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(メトキシメトキシ)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.88g、収率78%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;509[M+H]+。
(2)前記(1)で得られた化合物2.8gのエタノール20mL懸濁液に、濃塩酸2.0mL、水2.0mLを加え、80℃で1時間撹拌する。反応液をエーテルで希釈し、析出する結晶を濾取する事により、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(2.81g、収率99%)を無色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;465[M+H]+。
(3)前記(2)で得られた化合物50mgのトルエン0.5mL懸濁液に、2−(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩80mg、60%油性水素化ナトリウム50mgを加え、100℃で2日撹拌する。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、さらに製造例4(3)と同様に処理する事により、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(14mg、収率24%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;536[M+H]+。
Production Example 651
(1) By treating 2.0 g of ethyl trans-4- (methoxymethoxy) cyclohexanecarboxylate (compound obtained in Reference Example 237) in the same manner as in Production Example 1, 1- (3-ethoxybenzyl) -4 -[4-[[trans-4- (methoxymethoxy) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (2.88 g, 78% yield) as an amorphous solid obtain.
MS (APCI) m / z; 509 [M + H] < +>.
(2) To a suspension of 2.8 g of the compound obtained in (1) above in 20 mL of ethanol, 2.0 mL of concentrated hydrochloric acid and 2.0 mL of water are added and stirred at 80 ° C. for 1 hour. The reaction solution is diluted with ether, and the precipitated crystals are collected by filtration to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[(trans-4-hydroxycyclohexyl) carbonyl] piperazin-1-yl]- 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (2.81 g, 99% yield) is obtained as colorless crystals.
MS (APCI) m / z; 465 [M + H] < +>.
(3) To a suspension of 50 mg of the compound obtained in (2) above in 0.5 mL of toluene was added 80 mg of 2- (dimethylamino) ethyl chloride hydrochloride and 50 mg of 60% oily sodium hydride, and the mixture was heated at 100 ° C. for 2 days. Stir. Water is added to the reaction solution, extracted with chloroform, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by flash column chromatography (ethyl acetate) and further treated in the same manner as in Production Example 4 (3) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans -4- [2- (Dimethylamino) ethoxy] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (14 mg, 24% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 536 [M + H] < +>.
製造例652
(1)4−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルペンチルオキシ]安息香酸メチル(参考例285で得られる化合物)256mgを、製造例1と同様に処理する事により、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチルペンチルオキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(400mg、収率99%)を無色液体として得る。
MS(APCI)m/z;659[M+H]+。
(2)前記(1)で得られた化合物50mgのテトラヒドロフラン3ml溶液に、氷冷下、60%油性水素化ナトリウム10mgを加えて0.5時間撹拌後、ヨードメタン55mgを滴下し、室温で3時間撹拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9:1〜1:9)で精製することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[(2S)−2−[N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−メチルペンチルオキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(35mg、収率67%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;672[M+H]+。
(3)前記(2)で得られる化合物を、製造例404(2)と同様に処理する事により、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[(2S)−2−(メチルアミノ)−4−メチルペンチルオキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(15mg、収率46%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;572[M+H]+。
Production Example 652
(1) Treating 256 mg of methyl 4-[(2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -4-methylpentyloxy] benzoate (compound obtained in Reference Example 285) in the same manner as in Production Example 1. 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4-[(2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -4-methylpentyloxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H -Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (400 mg, 99% yield) is obtained as a colorless liquid.
MS (APCI) m / z; 659 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 50 mg of the compound obtained in (1) above in 3 ml of tetrahydrofuran was added 10 mg of 60% oily sodium hydride under ice cooling and stirred for 0.5 hours, and then 55 mg of iodomethane was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Stir. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The obtained crude product was purified by NH silica gel flash column chromatography (hexane / ethyl acetate = 9: 1 to 1: 9) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [ (2S) -2- [N-Methyl-N- (tert-butoxycarbonyl) amino] -4-methylpentyloxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (35 mg Yield 67%) as a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 672 [M + H] < +>.
(3) By treating the compound obtained in (2) in the same manner as in Production Example 404 (2), 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4-[(2S) -2 -(Methylamino) -4-methylpentyloxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (15 mg, 46% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 572 [M + H] < +>.
製造例653
対応原料化合物を製造例652と同様に処理することにより、下記第26表記載の化合物を得る。
Production Example 653
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 652 to give the compound shown in Table 26 below.
(1)アルゴン雰囲気下、塩化オキザリル4.48mLの塩化メチレン50mL溶液に、−60℃でジメチルスルホキシド4.55gの塩化メチレン5mL溶液を15分間かけて滴下する。この溶液に、トランス−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(参考例238で得られる化合物)5.9gの塩化メチレン30mL溶液を30分かけて滴下し、さらに同温で1時間撹拌する。−60℃で反応液にトリエチルアミン16.7mLを滴下し、同温で30分撹拌後、0℃に昇温してさらに1時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、水、5%クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することによって粗生成トランス−4−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル(5.32g、収率91%)を油状物として得る。
(2)上記(1)で得られる化合物500mg、3−ジメチルアミノプロピルアミン600mgの塩化メチレン10mL混合液に、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム983mg、酢酸353mgを順次加え、室温で5日間撹拌する。反応液に注意深く飽和重曹水を加えて中和し、クロロホルムで2回抽出した後、減圧濃縮する。得られる組成生物はシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア水=9:1:0.1)で精製することにより、トランス−4−[3−(ジメチルアミノ)プロピルアミノメチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル(239mg、収率32%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;257[M+H]+。
(3)上記(2)で得られる化合物92mgのクロロホルム0.5mL溶液に、氷冷下、塩化2−フロイル68μLのクロロホルム0.5mL溶液、ピリジン67μLを順次加え、室温で1日間撹拌する。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで3回抽出し、合した有機層を遠心濃縮機で減圧下濃縮する。得られる粗生成物をNHシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9:1〜1:1)で精製することにより、トランス−4−[[N−(2−フロイル)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル(102mg、収率75%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;373[M+H]+。
(4)上記(3)で得られる化合物を製造例1と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[N−(2−フロイル)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノメチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩をアモルファス粉末として得る。
MS(APCI)m/z;657[M+H]+。
(1) A dimethyl sulfoxide 4.55g methylene chloride 5mL solution is dripped over 15 minutes at -60 degreeC to a 50 mL methylene chloride solution of 4.48mL oxalyl chloride under argon atmosphere. To this solution, a solution of 5.9 g of methyl trans-4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (compound obtained in Reference Example 238) in 30 mL of methylene chloride is added dropwise over 30 minutes and further stirred at the same temperature for 1 hour. 16.7 mL of triethylamine is added dropwise to the reaction solution at −60 ° C., and the mixture is stirred for 30 minutes at the same temperature. The reaction solution was diluted with chloroform, washed successively with water, 5% aqueous citric acid solution, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give crude methyl trans-4-formylcyclohexanecarboxylate ( 5.32 g, 91% yield) are obtained as an oil.
(2) To a mixed solution of 500 mg of the compound obtained in (1) above and 600 mg of 3-dimethylaminopropylamine in 10 mL of methylene chloride, 983 mg of sodium triacetoxyborohydride and 353 mg of acetic acid were sequentially added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 days. Stir. The reaction solution is carefully neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted twice with chloroform, and concentrated under reduced pressure. The resulting product is purified by silica gel column flash chromatography (chloroform / methanol / aqueous ammonia = 9: 1: 0.1) to give trans-4- [3- (dimethylamino) propylaminomethyl] cyclohexanecarboxylic acid. Methyl (239 mg, 32% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 257 [M + H] < +>.
(3) To a solution of 92 mg of the compound obtained in (2) above in 0.5 mL of chloroform, under ice-cooling, add 0.5 mL of 2-furoyl chloride in 0.5 mL of chloroform and 67 μL of pyridine, and stir at room temperature for 1 day. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted three times with chloroform. The combined organic layers are concentrated under reduced pressure using a centrifugal concentrator. The resulting crude product was purified by NH silica gel column flash chromatography (hexane / ethyl acetate = 9: 1 to 1: 1) to obtain trans-4-[[N- (2-furoyl) -N- [3. Obtain methyl-(dimethylamino) propyl] amino] methyl] cyclohexanecarboxylate (102 mg, 75% yield) as an oil.
MS (APCI) m / z; 373 [M + H] < +>.
(4) The compound obtained in (3) above is treated in the same manner as in Production Example 1 to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [N- (2-furoyl). ) -N- [3- (Dimethylamino) propyl] aminomethyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) m / z; 657 [M + H] < +>.
製造例655〜670
対応原料化合物を製造例654と同様に処理することにより、下記第27表記載の化合物を得る。
Production Examples 655 to 670
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 654 to give the compound shown in Table 27 below.
製造例671〜703
対応原料化合物を製造例404、407、617、652のいずれかと同様に処理することにより、下記第27.1表記載の化合物を得る。
Production examples 671 to 703
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in any of Production Examples 404, 407, 617, and 652, to give the compounds described in Table 27.1 below.
製造例704〜712
対応原料化合物を製造例1と同様に処理することにより、下記第27.2表記載の化合物を得る。
Production Examples 704 to 712
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 1 to give the compounds described in Table 27.2 below.
製造例713
(1)製造例630(1)で得られる化合物720mgおよび4−ピペリドン塩酸塩1水和物1.05gを製造例630(2)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[4−オキソピペリジン−1−イル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(654mg、収率97%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;464[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物50mgを製造例6と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(15.6mg、収率30%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;493[M+H]+。
(3)上記(2)で得られる化合物13.8mgを製造例4(3)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩(15.9mg、収率99.6%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;493[M+H]+。
Production Example 713
(1) By treating 720 mg of the compound obtained in Production Example 630 (1) and 1.05 g of 4-piperidone hydrochloride monohydrate in the same manner as in Production Example 630 (2), 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[4-Oxopiperidin-1-yl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (654 mg, 97% yield) is obtained as an amorphous solid. .
MS (APCI) m / z; 464 [M + H] < +>.
(2) By treating 50 mg of the compound obtained in (1) above in the same manner as in Production Example 6, 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[4- (dimethylamino) piperidine-1- [Il] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (15.6 mg, 30% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 493 [M + H] < +>.
(3) By treating 13.8 mg of the compound obtained in (2) above in the same manner as in Production Example 4 (3), 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[4- (dimethylamino) ) Piperidin-1-yl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride (15.9 mg, 99.6% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 493 [M + H] < +>.
製造例714
製造例441で得られる化合物50mgを製造例6と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(N−エチル−N−n−プロピルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(59.3mg、64%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;534[M+H]+。
Production Example 714
By treating 50 mg of the compound obtained in Production Example 441 in the same manner as in Production Example 6, 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- (N-ethyl-Nn-propyl) was obtained. Amino) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (59.3 mg, 64%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 534 [M + H] < +>.
製造例715
(1)4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド2.1gの塩化メチレン20mL溶液に、ピリジン6mL及び1−(3−エトキシベンジル)−4−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩3gを氷冷下で加えた後、室温に昇温し、16時間撹拌する。反応液をクロロホルム20mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mLを加えて撹拌し、有機層を分離する。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1:1〜1:3)にて精製することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−(4−フルオロベンゼンスルホニル)ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(3.2g,収率88%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;497[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物100mgを参考例1−(1)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゼンスルホニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(91mg、収率80%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;565[M+H]+。
Production Example 715
(1) In 20 mL of methylene chloride in 2.1 g of 4-fluorobenzenesulfonyl chloride, 6 mL of pyridine and 1- (3-ethoxybenzyl) -4-piperazin-1-yl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine・ After adding 3 g of dihydrochloride under ice cooling, warm to room temperature and stir for 16 hours. The reaction solution is diluted with 20 mL of chloroform, 20 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and the organic layer is separated. The aqueous layer is extracted with chloroform, and the organic layers are combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 1: 1 to 1: 3) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- (4-fluorobenzene). (Sulfonyl) piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (3.2 g, 88% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 497 [M + H] < +>.
(2) By treating 100 mg of the compound obtained in (1) above in the same manner as in Reference Example 1- (1), 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4-[[2- ( Dimethylamino) ethyl] amino] benzenesulfonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (91 mg, 80% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 565 [M + H] < +>.
製造例716
製造例715で得られる化合物57mgを、製造例416と同様に処理し、次いで、得られる化合物を製造例4(3)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−アセチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゼンスルホニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩(51mg、収率75%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;607[M+H]+。
Production Example 716
By treating 57 mg of the compound obtained in Production Example 715 in the same manner as in Production Example 416, and then treating the resulting compound in the same manner as in Production Example 4 (3), 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N-acetyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzenesulfonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride ( 51 mg, 75% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 607 [M + H] < +>.
製造例717
製造例441で得られる化合物50mgを製造例422(2)と同様に処理し、次いで、得られる生成物を製造例4(3)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[N−プロピル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩(3.4mg、収率6.5%)をアモルファス固体として得る。
MS(ESI)m/z;577[M+H]+。
Production Example 717
By treating 50 mg of the compound obtained in Production Example 441 in the same manner as in Production Example 422 (2), and then treating the resulting product in the same manner as in Production Example 4 (3), 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [N-propyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d Pyrimidine dihydrochloride (3.4 mg, 6.5% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (ESI) m / z; 577 [M + H] < +>.
製造例718
対応原料化合物を製造例713と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ピペリジン−1−イル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る。次いで、該生成物を製造例416と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[4−[N−(シクロプロピルカルボニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ピペリジン−1−イル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩(23mg、収率34%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;604[M+H]+。
Production Example 718
The corresponding starting material compound was treated in the same manner as in Production Example 713 to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[4-[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] piperidin-1-yl. ] Carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is obtained. The product was then treated in the same manner as in Preparation Example 416 to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[4- [N- (cyclopropylcarbonyl) -N- [2- ( Dimethylamino) ethyl] amino] piperidin-1-yl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride (23 mg, 34% yield) is obtained as an amorphous solid. .
MS (APCI) m / z; 604 [M + H] < +>.
製造例719
(1)4−ピペリジノピペリジン1.0gの塩化メチレン5mL、イソプロパノール15mL溶液に、ジフェニルシアノカルボンイミド1.56gを加え、室温で24時間撹拌する。反応液を酢酸エチル20mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLを加えて撹拌し、有機層を分離する。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9:1〜5:1)にて精製することにより、N−シアノ−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキシミド酸フェニル(2.5g、収率quant)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;313[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物70mgのテトラヒドロフラン3mL溶液に、水素化ナトリウム14.4mg及び1−(2−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−ピペラジン−1−イル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン60mgを加え、100℃にて24時間撹拌する。反応液をクロロホルム3mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLを加えて撹拌し、有機層を分離する。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Purif8、Hi−flash/M、クロロホルム/メタノール=100:0〜85:15)にて精製することにより、1−(2−フルオロ−3−メチルベンジル)−4−[4−[1−[1,4’−ビピペリジン−1’−イル(シアノイミノ)メチル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(77.4mg,収率95%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;545[M+H]+。
Production Example 719
(1) Add 1.56 g of diphenylcyanocarbonimide to a solution of 1.0 g of 4-piperidinopiperidine in 5 mL of methylene chloride and 15 mL of isopropanol, and stir at room temperature for 24 hours. The reaction solution is diluted with 20 mL of ethyl acetate, and then 30 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and the organic layer is separated. The aqueous layer is extracted with chloroform, and the organic layers are combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 9: 1 to 5: 1) to thereby obtain phenyl N-cyano-1,4′-bipiperidine-1′-carboxymidate (2.5 g Yield quant) as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 313 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 70 mg of the compound obtained in (1) above in 3 mL of tetrahydrofuran, 14.4 mg of sodium hydride and 1- (2-fluoro-3-methylbenzyl) -4-piperazin-1-yl-1H-pyrazolo [ 3,4-d] pyrimidine (60 mg) is added and the mixture is stirred at 100 ° C. for 24 hours. After diluting the reaction solution with 3 mL of chloroform, 5 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and the organic layer is separated. The aqueous layer is extracted with chloroform, and the organic layers are combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (Purif8, Hi-flash / M, chloroform / methanol = 100: 0 to 85:15) to give 1- (2-fluoro-3-methylbenzyl) -4 -[4- [1- [1,4′-bipiperidin-1′-yl (cyanoimino) methyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (77.4 mg, yield 95) %) As an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 545 [M + H] < +>.
製造例720
(1)製造例407で得られる化合物282mgを、製造例31(1)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[[N−[(シアノイミノ)(フェノキシ)メチル]−N−エチルアミノ]メチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(221mg、収率69%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;644[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物64mgのアセトニトリル溶液に、ジメチルアミン水溶液241μL加え、100℃で16時間撹拌する。反応液を室温に戻し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Purif8、Hi−flash/M、クロロホルム/メタノール=100:0〜90:10)にて精製することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[[N−[(シアノイミノ)(ジメチルアミノ)メチル]−N−エチルアミノ]メチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(51mg,収率86%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;595[M+H]+。
(3)上記(2)で得られる化合物51mgを製造例4(3)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[[N−[(シアノイミノ)(ジメチルアミノ)メチル]−N−エチルアミノ]メチル]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩(45.8mg、収率80%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;595[M+H]+。
Production Example 720
(1) By treating 282 mg of the compound obtained in Production Example 407 in the same manner as in Production Example 31 (1), 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4-[[N-[( Cyanoimino) (phenoxy) methyl] -N-ethylamino] methyl] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (221 mg, 69% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 644 [M + H] < +>.
(2) 241 μL of a dimethylamine aqueous solution is added to an acetonitrile solution of 64 mg of the compound obtained in (1) above, and the mixture is stirred at 100 ° C. for 16 hours. The reaction is brought to room temperature and concentrated. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (Purif8, Hi-flash / M, chloroform / methanol = 100: 0 to 90:10) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4-[[N-[(Cyanoimino) (dimethylamino) methyl] -N-ethylamino] methyl] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (51 mg, yield) 86%) as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 595 [M + H] < +>.
(3) By treating 51 mg of the compound obtained in (2) above in the same manner as in Production Example 4 (3), 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4-[[N-[( Cyanoimino) (dimethylamino) methyl] -N-ethylamino] methyl] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride (45.8 mg, 80% yield) Is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 595 [M + H] < +>.
製造例721
対応原料化合物を製造例366と同様に処理して、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る。該生成物50mgを塩化メチレン/イソプロパノール=1:1の混合溶液1mLに溶解し、ジフェニルシアノカルボニイミダート25mgを加え、50℃で6時間撹拌する。反応液をクロロホルム2mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mLを加えて撹拌し、有機層を分離する。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Purif8Hi−Flash/M、クロロホルム/メタノール=100:0〜90:10)にて精製することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−[(2−プロピルオキシ)(シアノイミノ)メチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(44.3mg,収率69%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;639[M+H]+。
Production Example 721
The corresponding starting compound was treated in the same manner as in Production Example 366 to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [2- (dimethylamino) ethylamino] benzoyl] piperazin-1-yl]- 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is obtained. 50 mg of the product is dissolved in 1 mL of a mixed solution of methylene chloride / isopropanol = 1: 1, 25 mg of diphenyl cyanocarbonimidate is added, and the mixture is stirred at 50 ° C. for 6 hours. After diluting the reaction solution with 2 mL of chloroform, 2 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and the organic layer is separated. The aqueous layer is extracted with chloroform, and the organic layers are combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Purif8Hi-Flash / M, chloroform / methanol = 100: 0 to 90:10) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4 -[N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-[(2-propyloxy) (cyanoimino) methyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (44.3 mg, 69% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 639 [M + H] < +>.
製造例722
(1)1,4−シクロヘキサンジカルボン酸モノメチル1.0gを製造例3と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピロゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.83g、収率81%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;507[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物及びN,N,N’−トリエチル−1,2−エチレンジアミンを製造例4(2)と同様に処理し、次いで生成物を製造例4(3)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[N−エチル−N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]カルバモイル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・2塩酸塩をアモルファス粉末として得る。
MS(ESI)m/z;619[M+H]+。
Production Example 722
(1) By treating 1.0 g of monomethyl 1,4-cyclohexanedicarboxylate in the same manner as in Production Example 3, 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- (methoxycarbonyl) Cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrozolo [3,4-d] pyrimidine (1.83 g, 81% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 507 [M + H] < +>.
(2) The compound obtained in (1) above and N, N, N′-triethyl-1,2-ethylenediamine are treated in the same manner as in Production Example 4 (2), and then the product is produced in Production Example 4 (3). By treating in the same manner, 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [N-ethyl-N- [2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazine- 1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride is obtained as an amorphous powder.
MS (ESI) m / z; 619 [M + H] < +>.
製造例723
4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸エチルを製造例654(3)および(4)と同様に処理することにより、1−(6−プロピル−2−ピリジルメチル)−4−[4−[[4−[N−ナフトイル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンをアモルファス固体として得る。
MS(ESI)m/z;688[M+H]+。
Production Example 723
By treating ethyl 4-[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] cyclohexanecarboxylate in the same manner as in Production Example 654 (3) and (4), 1- (6-propyl-2-pyridylmethyl)- 4- [4-[[4- [N-naphthoyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine Obtained as an amorphous solid.
MS (ESI) m / z; 688 [M + H] < +>.
製造例724
(1)6−クロロ−3−ピリダジンカルボン酸エチル37mgのテトラヒドロフラン1.5mL溶液にN,N,N’−トリメチルプロパン−1,3−ジアミン46mgを加え、室温で終夜撹拌する。反応液にテトラヒドロフラン1.5mLを加えて希釈した後、MP−ISOCYANATE(ポリスチレン メチルイソシアネート、1.43mmol/g)400mgを添加し、終夜室温で振とうする。樹脂を濾別、クロロホルム/メタノール混合液で抽出後、合した溶液層を遠心濃縮器で濃縮し、粗生成の6−[N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチルアミノ]−3−ピリダジンカルボン酸エチルを得る。
MS(ESI)m/z;267[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物を製造例1および製造例4(3)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[6−[N−メチル−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ]ピリダジン−3−イル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;559[M+H]+。
Production Example 724
(1) To a solution of 37 mg of ethyl 6-chloro-3-pyridazinecarboxylate in 1.5 mL of tetrahydrofuran is added 46 mg of N, N, N′-trimethylpropane-1,3-diamine and stirred overnight at room temperature. After 1.5 ml of tetrahydrofuran is added to the reaction solution for dilution, 400 mg of MP-ISOCYANATE (polystyrene methyl isocyanate, 1.43 mmol / g) is added and shaken overnight at room temperature. The resin was separated by filtration and extracted with a chloroform / methanol mixture, and the combined solution layer was concentrated with a centrifugal concentrator to give crude 6- [N- [3- (dimethylamino) propyl] -N-methylamino]-. Ethyl 3-pyridazinecarboxylate is obtained.
MS (ESI) m / z; 267 [M + H] < +>.
(2) By treating the compound obtained in (1) above in the same manner as in Production Example 1 and Production Example 4 (3), 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[6- [N -Methyl-N- [3- (dimethylamino) propyl] amino] pyridazin-3-yl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride is obtained as an amorphous solid. .
MS (APCI) m / z; 559 [M + H] < +>.
製造例725
(1)製造例22で得られる化合物500mg、N−ベンジルオキシカルボニル−β−メチルアラニン291mgの塩化メチレン5mL溶液に、シアノホスホン酸ジエチル230μLを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−[3−[N’−メチル−N’−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]プロピオニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(431mg、収率61%)を黄色液体として得る。
MS(APCI)m/z;748[M+H]+。
(2)前記(1)で得られる化合物480mg、ギ酸アンモニウム81mg、および10%パラジウム炭素触媒100mgのメタノール5mL懸濁液を、2時間加熱還流する。反応液を濾過したのち、ろ液を減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=5:1)で精製し、次いで製造例4(3)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−[3−(メチルアミノ)プロピオニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(390mg、収率99%)を黄色液体として得る。
MS(APCI)m/z;614[M+H]+。
Production Example 725
(1) To a solution of 500 mg of the compound obtained in Production Example 22 and 291 mg of N-benzyloxycarbonyl-β-methylalanine in 5 mL of methylene chloride is added 230 μL of diethyl cyanophosphonate, and the mixture is stirred overnight at room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10: 1) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N- [3- [N '-Methyl-N'-(benzyloxycarbonyl) amino] propionyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (431 mg, 61% yield) is obtained as a yellow liquid.
MS (APCI) m / z; 748 [M + H] < +>.
(2) A suspension of 480 mg of the compound obtained in (1) above, 81 mg of ammonium formate, and 100 mg of 10% palladium carbon catalyst in 5 mL of methanol is heated to reflux for 2 hours. After filtering the reaction solution, the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 5: 1), and then treated in the same manner as in Production Example 4 (3) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4 -[N- [3- (methylamino) propionyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (390 mg, 99% yield) is obtained as a yellow liquid.
MS (APCI) m / z; 614 [M + H] < +>.
製造例726
(1)参考例310で得られる化合物1.29gを製造例1と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[4−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]ピペラジン−1−イル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.91g、収率85%)を黄色液体として得る。
MS(APCI)m/z;718[M+H]+。
(2)前記(1)で得られる化合物1.71g、炭酸カリウム658mg、およびチオフェノール270μLのN,N−ジメチルホルムアミド10mL懸濁液を、室温で4時間撹拌する。反応液を水/酢酸エチルで希釈後、カチオン交換樹脂(IST社製SCX−2、メタノール/水(1:1)〜1規定アンモニア−メタノール)で処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[トランス−4−[[4−(1−ピペラジニル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(1.09g、収率86%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;533[M+H]+。
(3)前記(2)で得られる化合物50mgの1,2−ジクロロエタン1mL溶液に、氷冷下ホルムアルデヒド液15μL、酢酸11μL、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム30mgを順次加え、室温で終夜撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物は高速液体クロマトグラフィー(10mM炭酸アンモニウム/メタノール)で精製することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(47mg、収率92%)を無色固体として得る。
MS(APCI)m/z;547[M+H]+。
Production Example 726
(1) By treating the compound 1.29 g obtained in Reference Example 310 in the same manner as in Production Example 1, 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [4-[( 2-Nitrophenyl) sulfonyl] piperazin-1-yl] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (1.91 g, 85% yield) is obtained as a yellow liquid. .
MS (APCI) m / z; 718 [M + H] < +>.
(2) A suspension of 1.71 g of the compound obtained in (1) above, 658 mg of potassium carbonate, and 270 μL of thiophenol in 10 mL of N, N-dimethylformamide is stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution is diluted with water / ethyl acetate, and then treated with a cation exchange resin (SCX-2 manufactured by IST, methanol / water (1: 1) to 1N ammonia-methanol) to give 1- (3-ethoxybenzyl). ) -4- [trans-4-[[4- (1-piperazinyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (1.09 g, 86% yield) Is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 533 [M + H] < +>.
(3) To a solution of 50 mg of the compound obtained in the above (2) in 1 mL of 1,2-dichloroethane, 15 μL of formaldehyde solution, 11 μL of acetic acid, and 30 mg of sodium triacetoxyborohydride are sequentially added under ice-cooling and stirred overnight at room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was purified by high performance liquid chromatography (10 mM ammonium carbonate / methanol) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- (4-methylpiperazine-1 -Yl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (47 mg, 92% yield) is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 547 [M + H] < +>.
製造例727
製造例725で得られる化合物50mgの塩化メチレン3mL溶液に、クロロ炭酸エチル10μL、トリエチルアミン22μLを加え、室温で終夜撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製し、次いで製造例4(3)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−[3−[N’−メチル−N’−(エトキシカルボニル)アミノ]プロピオニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・塩酸塩(17mg、収率30%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;686[M+H]+。
Production Example 727
To a solution of 50 mg of the compound obtained in Production Example 725 in 3 mL of methylene chloride are added 10 μL of ethyl chlorocarbonate and 22 μL of triethylamine, and the mixture is stirred overnight at room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10: 1) and then treated in the same manner as in Production Example 4 (3) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [ 4- [4- [N- [3- [N′-methyl-N ′-(ethoxycarbonyl) amino] propionyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (17 mg, 30% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 686 [M + H] < +>.
製造例728〜738
対応原料化合物を製造例416、714、715、716、717のいずれかと同様に処理することにより、下記第27.3表記載の化合物を得る。
Production Examples 728-738
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in any one of Production Examples 416, 714, 715, 716, and 717 to obtain the compounds described in Table 27.3 below.
製造例739〜745
対応原料化合物を製造例1、366、407のいずれかと同様に処理することにより、下記第27.4表記載の化合物を得る。
Production Examples 739 to 745
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in any one of Production Examples 1, 366, and 407 to obtain the compound described in Table 27.4 below.
製造例746〜749
対応原料化合物を製造例3、407、434のいずれかと同様に処理することにより、下記第27.5表記載の化合物を得る。
Production Examples 746-749
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in any one of Production Examples 3, 407, and 434 to obtain the compounds described in Table 27.5 below.
製造例750〜770
対応原料化合物を製造例713、718のいずれかと同様に処理することにより、下記第27.6表記載の化合物を得る。
Production Examples 750-770
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in any one of Production Examples 713 and 718 to obtain the compound described in Table 27.6 below.
製造例771〜798
対応原料化合物を製造例720、724のいずれかと同様に処理することにより、下記第27.7表記載の化合物を得る。
Production Examples 771-798
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in any one of Production Examples 720 and 724 to give the compounds described in Table 27.7 below.
製造例799〜874
対応原料化合物を製造例1と同様に処理することにより、下記第27.8表記載の化合物を得る。
Production Examples 799 to 874
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 1 to give the compounds described in Table 27.8 below.
製造例875
対応原料化合物を製造例3と同様に処理することにより、下記第27.9表記載の化合物を得る。
Production Example 875
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 3 to give the compound shown in Table 27.9 below.
製造例876〜891
対応原料化合物を製造例723と同様に処理することにより、下記第27.10表記載の化合物を得る。
Production Examples 876-891
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 723 to give the compound described in Table 27.10 below.
製造例892〜900
対応原料化合物を製造例633、726のいずれかと同様に処理することにより、下記第27.11表記載の化合物を得る。
Production Examples 892-900
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in any one of Production Examples 633 and 726 to obtain the compound described in Table 27.11 below.
製造例901〜908
対応原料化合物を製造例366と同様に処理することにより、下記第27.12表記載の化合物を得る。
Production Examples 901-908
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 366 to give the compound described in Table 27.12 below.
製造例909〜915
対応原料化合物を製造例719と同様に処理することにより、下記第27.13表記載の化合物を得る。
Production examples 909 to 915
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 719 to give the compound described in Table 27.13 below.
製造例916
対応原料化合物を製造例720と同様に処理することにより、下記第27.14表記載の化合物を得る。
Production Example 916
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 720 to give the compound described in Table 27.14 below.
製造例917〜927
対応原料化合物を製造例722と同様に処理することにより、下記第27.15表記載の化合物を得る。
Production Examples 917 to 927
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 722 to give the compound described in Table 27.15 below.
製造例928〜939
対応原料化合物を製造例723と同様に処理することにより、下記第27.16表記載の化合物を得る。
Production Examples 928 to 939
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 723 to give the compound described in Table 27.16 below.
製造例940〜941
対応原料化合物を製造例727と同様に処理することにより、下記第27.17表記載の化合物を得る。
Production Examples 940 to 941
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 727 to give the compound described in Table 27.17 below.
製造例942〜947
対応原料化合物を製造例630と同様に処理することにより、下記第27.18表記載の化合物を得る。
Production Examples 942-947
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 630 to give the compound described in Table 27.18 below.
製造例948〜967
対応原料化合物を製造例723、725のいずれかと同様に処理することにより、下記第27.19表記載の化合物を得る。
Production Examples 948 to 967
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in any one of Production Examples 723 and 725 to obtain the compound described in Table 27.19 below.
製造例968〜969
対応原料化合物を製造例720、727のいずれかと同様に処理することにより、下記第27.20表記載の化合物を得る。
Production Examples 968 to 969
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in any one of Production Examples 720 and 727 to obtain the compound described in Table 27.20 below.
製造例970〜989
対応原料化合物を製造例723、724のいずれかと同様に処理することにより、下記第27.21表記載の化合物を得る。
Production Examples 970-989
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in any one of Production Examples 723 and 724 to give the compounds described in Table 27.21 below.
製造例990〜994
対応原料化合物を製造例713と同様に処理することにより、下記第27.22表記載の化合物を得る。
Production Examples 990-994
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 713 to give the compound described in Table 27.22 below.
製造例995〜1018
対応原料化合物を製造例713と同様に処理することにより、下記第27.23表記載の化合物を得る。
Production Examples 995-1018
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 713 to give the compound described in Table 27.23 below.
製造例1019〜1040
対応原料化合物を製造例718と同様に処理することにより、下記第27.24表記載の化合物を得る。
Production Examples 1019 to 1040
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 718 to give the compound described in Table 27.24 below.
製造例1041〜1048
対応原料化合物を製造例1と同様に処理することにより、下記第27.25表記載の化合物を得る。
Production Examples 1041 to 1048
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Production Example 1 to give the compounds described in Table 27.25 below.
製造例1049〜1071
対応原料化合物を製造例654と同様に処理することにより、下記第27.26表記載の化合物を得る。
Production Examples 1049-1071
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 654 to give the compound described in Table 27.26 below.
製造例1072〜1074
対応原料化合物を製造例416と同様に処理することにより、下記第27.27表記載の化合物を得る。
Production Examples 1072 to 1074
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 416 to obtain the compound described in Table 27.27 below.
製造例1075
製造例726(2)で得られる化合物45mgを製造例416と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[トランス−4−[[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを黄色液体として得る。次いで該化合物を製造例4(3)と同様に処理することにより、1−(3−エトキシベンジル)−4−[トランス−4−[[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(39.8mg;収率:78%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;575[M+H]+。
Production Example 1075
45 mg of the compound obtained in Production Example 726 (2) was treated in the same manner as in Production Example 416 to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [trans-4-[[4- (4-acetylpiperazine-1 -Yl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is obtained as a yellow liquid. The compound was then treated in the same manner as in Production Example 4 (3) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [trans-4-[[4- (4-acetylpiperazin-1-yl) cyclohexyl]. Carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (39.8 mg; yield: 78%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 575 [M + H] < +>.
製造例1076
対応原料化合物を製造例1075と同様に処理することにより、下記第27.28表記載の化合物を得る。
Production Example 1076
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 1075 to give the compound described in Table 27.28 below.
製造例1077〜1078
対応原料化合物を製造例637と同様に処理することにより、下記第27.29表記載の化合物を得る。
Production Examples 1077 to 1078
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 637 to give the compound described in Table 27.29 below.
製造例1079〜1081
対応原料化合物を製造例407と同様に処理することにより、下記第27.30表記載の化合物を得る。
Production Examples 1079-1081
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 407 to obtain the compound described in Table 27.30 below.
製造例1082〜1087
対応原料化合物を製造例1、3のいずれかと同様に処理することにより、下記第27.31表記載の化合物を得る。
Production Examples 1082 to 1087
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in any one of Production Examples 1 and 3, to give the compounds described in Table 27.31 below.
製造例1088〜1092
対応原料化合物を製造例637と同様に処理することにより、下記第27.32表記載の化合物を得る。
Production Examples 1088 to 1092
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 637 to give the compound described in Table 27.32.
製造例1093〜1094
対応原料化合物を製造例1と同様に処理することにより、下記第27.33表記載の化合物を得る。
Production Examples 1093 to 1094
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 1 to give the compound described in Table 27.33 below.
製造例1095〜1102
対応原料化合物を製造例1と同様に処理することにより、下記第27.34表記載の化合物を得る。
Production Examples 1095 to 1102
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 1 to give the compounds described in Table 27.34 below.
製造例1103〜1123
対応原料化合物を製造例1、637のいずれかと同様に処理することにより、下記第27.35表記載の化合物を得る。
Production Examples 1103 to 1123
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 1 or 637 to obtain the compound described in Table 27.35 below.
製造例1124〜1125
対応原料化合物を製造例723と同様に処理することにより、下記第27.36表記載の化合物を得る。
Production Examples 1124 to 1125
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Production Example 723 to give the compound described in Table 27.36 below.
参考例1
(1)アルゴン雰囲気下、4−フルオロ安息香酸エチル20g、N,N−ジメチルエチレンジアミン20g、炭酸カリウム32.9gのジメチルスルホキシド200mL混合液を3日間80℃で撹拌後、室温に放冷して酢酸エチルと水を加えて撹拌する。混合液を酢酸エチルで2回抽出した後、有機層から10%塩酸で塩基性成分のみを水層に抽出する。水層を酢酸エチルで洗浄、水層を10%水酸化ナトリウムで中和後、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウム乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物はNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=8:1〜4:1)で精製することにより、4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]安息香酸エチル(12.45g、収率44%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;237[M+H]+。
(2)4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]安息香酸エチル5g、ピリジン10mLの塩化メチレン20mL溶液に、氷冷下、塩化アクリロイル2.55mLを滴下し、室温で3時間撹拌する。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えて撹拌後、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(Flash40M;バイオタージ製、クロロホルム/メタノール=1:0〜50:1)で精製することにより、4−[N−アクリロイル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]安息香酸エチル(1.62g、収率26%)を赤色油状物として得る。
(3)上記(2)で得られる4−[N−アクリロイル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]安息香酸エチル1.62g、50%ジメチルアミン水溶液5mLのアセトニトリル20mL混合液を室温で1.5時間撹拌した後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(Flash40M、クロロホルム/メタノール=1:0〜50:1〜クロロホルム/メタノール/アンモニア水=25:1:0.1)で精製することにより、4−[N−[3−(ジメチルアミノ)プロピオニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]安息香酸エチル(1.78g、収率95%)を赤色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;336[M+H]+。
Reference example 1
(1) A mixture of 20 mL of ethyl 4-fluorobenzoate, 20 g of N, N-dimethylethylenediamine, and 32.9 g of potassium carbonate in 200 mL of dimethyl sulfoxide was stirred at 80 ° C. for 3 days and then allowed to cool to room temperature. Add ethyl and water and stir. The mixture is extracted twice with ethyl acetate, and then only the basic components are extracted from the organic layer into the aqueous layer with 10% hydrochloric acid. The aqueous layer is washed with ethyl acetate, the aqueous layer is neutralized with 10% sodium hydroxide, extracted three times with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by NH silica gel flash column chromatography (hexane / ethyl acetate = 8: 1 to 4: 1) to give ethyl 4-[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoate ( 12.45 g, 44% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 237 [M + H] < +>.
(2) To a solution of ethyl 4-[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoate and 10 mL of pyridine in 20 mL of methylene chloride is added dropwise 2.55 mL of acryloyl chloride under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. . Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution are sequentially added to the reaction mixture, and the mixture is stirred and extracted with chloroform. The extract is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel flash column chromatography (Flash 40M; manufactured by Biotage, chloroform / methanol = 1: 0 to 50: 1) to give 4- [N-acryloyl-N- [2- (dimethyl Amino) ethyl] amino] ethyl benzoate (1.62 g, 26% yield) is obtained as a red oil.
(3) A mixture of 1.62 g of ethyl 4- [N-acryloyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoate and 5 mL of 50% dimethylamine aqueous solution obtained in the above (2) at room temperature was used. After stirring for 1.5 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel flash column chromatography (Flash 40M, chloroform / methanol = 1: 0 to 50: 1 to chloroform / methanol / aqueous ammonia = 25: 1: 0.1) to give 4- [ Ethyl N- [3- (dimethylamino) propionyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoate (1.78 g, 95% yield) is obtained as a red oil.
MS (APCI) m / z; 336 [M + H] < +>.
参考例2〜10
対応原料化合物を参考例1と同様に処理することにより、下記第28表記載の化合物を得る。
Reference Examples 2-10
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 1 to give the compounds shown in Table 28 below.
参考例11
4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]安息香酸エチル(参考例1(1)で得られる化合物)200mg、塩化シクロプロパンカルボニル115μLの塩化メチレン4mL溶液に、氷冷下、ピリジン137μLを滴下し、室温で23時間撹拌する。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えて撹拌後、クロロホルムで抽出し、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(Hi−FLASHカラム;山善製、溶媒;クロロホルム/メタノール=1:0〜89:11)で精製することにより、4−[N−(シクロプロピルカルボニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]安息香酸エチル(209mg、収率81%)を黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;305[M+H]+。
Reference Example 11
To a solution of 200 mg of ethyl 4-[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoate (compound obtained in Reference Example 1 (1)) and 115 μL of cyclopropanecarbonyl chloride in 4 mL of methylene chloride was added 137 μL of pyridine under ice cooling. Add dropwise and stir at room temperature for 23 hours. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution are sequentially added to the reaction mixture, and the mixture is stirred, extracted with chloroform, and concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel flash column chromatography (Hi-FLASH column; manufactured by Yamazen, solvent; chloroform / methanol = 1: 0 to 89:11) to give 4- [N- (cyclopropylcarbonyl) Ethyl -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoate (209 mg, 81% yield) is obtained as a yellow oil.
MS (APCI) m / z; 305 [M + H] < +>.
参考例12〜26
対応原料化合物を参考例11と同様に処理することにより、下記第29表記載の化合物を得る。
Reference Examples 12-26
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 11 to give the compounds shown in Table 29 below.
参考例27
4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]安息香酸エチル(参考例1(1)で得られる化合物)200mg、イソシアン酸n−ブチル143μLの塩化メチレン4mL溶液を室温で23時間撹拌後、イソシアン酸n−ブチル143μLを追加して50℃で17時間加熱撹拌する。反応液を濃縮後、得られる粗生成物をゲルパーミェーションクロマトグラフィー(JAI GEL−Hカラム、クロロホルム)で精製することにより、4−[N−(ブチルカルバモイル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]安息香酸エチル(179mg、収率63%)を黄色樹脂として得る。
MS(APCI)m/z;336[M+H]+。
Reference Example 27
200 mg of ethyl 4-[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoate (compound obtained in Reference Example 1 (1)) and 143 μL of n-butyl isocyanate in 4 mL of methylene chloride were stirred at room temperature for 23 hours, Add 143 μL of n-butyl isocyanate and heat and stir at 50 ° C. for 17 hours. After concentrating the reaction solution, the resulting crude product is purified by gel permeation chromatography (JAI GEL-H column, chloroform) to give 4- [N- (butylcarbamoyl) -N- [2- ( Dimethylamino) ethyl] amino] ethyl] benzoate (179 mg, 63% yield) is obtained as a yellow resin.
MS (APCI) m / z; 336 [M + H] < +>.
参考例28〜30
対応原料化合物を参考例27と同様に処理することにより、下記第30表記載の化合物を得る。
Reference Examples 28-30
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 27 to give the compounds listed in Table 30 below.
参考例31
4−ベンジルアミノ安息香酸エチル1.5gの塩化メチレン15mL溶液に氷冷下、塩化クロロアセチル0.56mL、N,N−ジイソプロピルエチルアミン1.54mLを順次滴下し、1時間撹拌する。同温でジエチルアミン3mLを加えて室温まで自然昇温し、12時間撹拌する。反応液に水10mLを加えて有機層を分離した後に、水層をクロロホルム5mLで抽出し、先の有機層と合わせて濃縮する。得られる粗生成物をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6:1〜3:1)で精製することにより、4−[N−(N’,N’−ジエチルグリシル)−N−ベンジルアミノ]安息香酸エチル(2.0g、収率92%)を褐色液体として得る。
MS(APCI)m/z;369[M+H]+。
Reference Example 31
To a solution of 1.5 g of ethyl 4-benzylaminobenzoate in 15 mL of methylene chloride, 0.56 mL of chloroacetyl chloride and 1.54 mL of N, N-diisopropylethylamine are successively added dropwise under ice cooling, and the mixture is stirred for 1 hour. 3 mL of diethylamine is added at the same temperature, and the temperature is naturally raised to room temperature, followed by stirring for 12 hours. 10 mL of water is added to the reaction solution to separate the organic layer, and then the aqueous layer is extracted with 5 mL of chloroform and concentrated together with the previous organic layer. The obtained crude product was purified by NH silica gel flash column chromatography (hexane / ethyl acetate = 6: 1 to 3: 1) to give 4- [N- (N ′, N′-diethylglycyl) -N -Benzylamino] ethyl benzoate (2.0 g, 92% yield) is obtained as a brown liquid.
MS (APCI) m / z; 369 [M + H] < +>.
参考例32〜35
対応原料化合物を参考例31と同様に処理することにより、下記第31表記載の化合物を得る。
Reference Examples 32-35
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 31 to give the compounds listed in Table 31 below.
参考例36
(1)4−ホルミル安息香酸メチル25gの塩化メチレン250mL溶液に、N,N−ジメチルエチレンジアミン67g、酢酸87mL、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム50.6gを順次加え、室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出する。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、4−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]安息香酸メチル(31.9g、収率89%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;237[M+H]+。
(2)クロロぎ酸p−ニトロフェニル18.1gの塩化メチレン300mL溶液に、3−(ジメチルアミノ)プロパノール14.2mLを滴下し室温で4時間撹拌後、4−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]安息香酸メチル13.7g、トリエチルアミン25mLを順次加え、室温で1日撹拌する。反応溶液を飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物はNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NHシリカゲル、溶媒;酢酸エチル/ヘキサン=1:1)で精製することにより、4−[[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−[[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]カルボニル]アミノ]メチル]安息香酸メチル(7.97g、収率38%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;366[M+H]+。
Reference Example 36
(1) To a solution of 25 g of methyl 4-formylbenzoate in 250 mL of methylene chloride, 67 g of N, N-dimethylethylenediamine, 87 mL of acetic acid, and 50.6 g of sodium triacetoxyborohydride are sequentially added and stirred overnight at room temperature. The solvent is distilled off under reduced pressure, saturated aqueous potassium carbonate solution is added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give methyl 4-[[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] methyl] benzoate (31.9 g, yield 89%). Is obtained as a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 237 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 18.1 g of p-nitrophenyl chloroformate in 300 mL of methylene chloride, 14.2 mL of 3- (dimethylamino) propanol was added dropwise and stirred at room temperature for 4 hours, followed by 4-[[[2- (dimethylamino ) 13.7 g of ethyl] amino] methyl] benzoate and 25 mL of triethylamine are sequentially added and stirred at room temperature for 1 day. The reaction solution is washed with a saturated aqueous potassium carbonate solution and dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was purified by NH silica gel flash column chromatography (Chromatorex NH silica gel, solvent; ethyl acetate / hexane = 1: 1) to give 4-[[N- [2- (dimethylamino) ethyl]- Methyl N-[[3- (dimethylamino) propoxy] carbonyl] amino] methyl] benzoate (7.97 g, 38% yield) is obtained as a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 366 [M + H] < +>.
参考例37
4−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]安息香酸メチル(参考例36(1)で得られる化合物)200mgの塩化メチレン4mLの溶液にプロピオン酸クロリド110μLを加え、氷冷下ピリジン137μLを滴下し、室温4時間撹拌する。反応液をクロロホルム5mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加えて撹拌後、有機層を分離し、遠心濃縮機で溶媒を留去する。得られる粗成生物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0〜90:10)で精製することにより、4−[[N−プロピオニル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]安息香酸メチル(191mg、収率78%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;293[M+H]+。
Reference Example 37
4-[[[2- (Dimethylamino) ethyl] amino] methyl] benzoate (compound obtained in Reference Example 36 (1)) To a solution of 200 mg of 4 mL of methylene chloride was added 110 μL of propionic acid chloride, and the mixture was cooled with ice. Add 137 μL of pyridine and stir at room temperature for 4 hours. After diluting the reaction solution with 5 mL of chloroform, 10 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and then the organic layer is separated, and the solvent is distilled off with a centrifugal concentrator. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100: 0 to 90:10) to give 4-[[N-propionyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino]. Methyl] methyl benzoate (191 mg, 78% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 293 [M + H] < +>.
参考例38〜42
対応原料化合物を参考例37と同様に処理することにより、下記第32表記載の化合物を得る。
Reference Examples 38-42
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 37 to give the compounds described in Table 32 below.
参考例43
4−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]安息香酸メチル(参考例36(1)で得られる化合物)200mgの塩化メチレン4mLの溶液にイソシアン酸n−ブチル143μLを加え、室温で4時間撹拌する。反応液をクロロホルム5mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加えて撹拌後、有機層を分離し、遠心濃縮機で溶媒を留去する。得られる粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0〜90:10)で精製することにより、4−[[N−(ブチルカルバモイル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]安息香酸メチル(261mg、収率92%)を淡黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;336[M+H]+。
Reference Example 43
4-[[[2- (Dimethylamino) ethyl] amino] methyl] benzoate (compound obtained in Reference Example 36 (1)) To a solution of 200 mg of 4 mL of methylene chloride was added 143 μL of n-butyl isocyanate and room temperature. For 4 hours. After diluting the reaction solution with 5 mL of chloroform, 10 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and then the organic layer is separated, and the solvent is distilled off with a centrifugal concentrator. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100: 0 to 90:10) to give 4-[[N- (butylcarbamoyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl. ] Methyl] methyl] benzoate (261 mg, 92% yield) is obtained as a pale yellow oil.
MS (APCI) m / z; 336 [M + H] < +>.
参考例44
4−ホルミル安息香酸メチル300mgの1,2−ジクロロエタン6mLの溶液にジエチルアミン113μLを加え、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム581mg、酢酸261μLを加え、室温で18時間撹拌する。反応液をクロロホルム5mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加えて撹拌後、有機層を分離し、遠心濃縮機で溶媒を留去する。得られる粗生成物はNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70:30〜40:60)で精製することにより、4−(ジエチルアミノメチル)安息香酸メチル(144mg、収率60%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;222[M+H]+。
Reference Example 44
To a solution of 300 mg of methyl 4-formylbenzoate in 6 mL of 1,2-dichloroethane is added 113 μL of diethylamine, 581 mg of sodium triacetoxyborohydride and 261 μL of acetic acid are added under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. After diluting the reaction solution with 5 mL of chloroform, 10 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and then the organic layer is separated, and the solvent is distilled off with a centrifugal concentrator. The resulting crude product was purified by NH silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 70: 30 to 40:60) to give methyl 4- (diethylaminomethyl) benzoate (144 mg, yield 60%) as an oil. Get as a thing.
MS (APCI) m / z; 222 [M + H] < +>.
参考例45〜59
対応原料化合物を参考例44と同様に処理することにより、下記第33表記載の化合物を得る。
Reference Examples 45-59
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example 44 to give the compound shown in Table 33 below.
参考例60
4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]安息香酸エチル(参考例1(1)で得られる化合物)200mgの1,2−ジクロロエタン4mLの溶液にイソブチルアルデヒド384μLを加え、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム448mg、酢酸145μLを加え、室温24時間撹拌する。反応液をクロロホルム5mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加えて撹拌後、有機層を分離し、濃縮する。得られる粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80:20〜50:50)で精製することにより、4−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−イソブチルアミノ]安息香酸エチル(239mg、収率97%)を淡黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;293[M+H]+。
Reference Example 60
4-[[2- (Dimethylamino) ethyl] amino] ethyl benzoate (compound obtained in Reference Example 1 (1)) To a solution of 200 mg of 1,2-dichloroethane in 4 mL was added 384 μL of isobutyraldehyde, and the resulting mixture was cooled with ice. 448 mg of sodium acetoxyborohydride and 145 μL of acetic acid are added and stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is diluted with 5 mL of chloroform, 10 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and the organic layer is separated and concentrated. The resulting crude product was purified by NH silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 80: 20 to 50:50) to give 4- [N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-isobutylamino. ] Ethyl benzoate (239 mg, 97% yield) is obtained as a pale yellow oil.
MS (APCI) m / z; 293 [M + H] < +>.
参考例61〜66
対応原料化合物を参考例60と同様に処理することにより、下記第34表記載の化合物を得る。
Reference Examples 61-66
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 60 to give the compounds shown in Table 34 below.
参考例67
4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]安息香酸エチル(参考例1(1)で得られる化合物)3.0gの塩化メチレン30mLの溶液にN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン2.89gを加え、氷冷下シアノホスホン酸ジエチル2.89mLを加え、室温24時間撹拌する。反応液をクロロホルム20mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLを加えて撹拌後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/28%アンモニア水=100:10:1)で分取し、次いでゲルパーミェーションクロマトグラフィー(日本分析工業製、溶媒;クロロホルム)で精製し、4−[N−[N’−(tert−ブトキシカルボニル)グリシル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]安息香酸メチル(4.2g、収率84%)を淡黄色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;394[M+H]+。
Reference Example 67
N- (tert-butoxycarbonyl) glycine in a solution of 3.0 g of ethyl 4-[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoate (compound obtained in Reference Example 1 (1)) (3.0 g) in 30 mL of methylene chloride; Add 89 g, add 2.89 mL of diethyl cyanophosphonate under ice cooling, and stir at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is diluted with 20 mL of chloroform, 50 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and the organic layer is separated, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was fractionated by silica gel column chromatography (chloroform / methanol / 28% aqueous ammonia = 100: 10: 1), and then gel permeation chromatography (manufactured by Nippon Analytical Industries, solvent; chloroform). Purify and methyl 4- [N- [N ′-(tert-butoxycarbonyl) glycyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoate (4.2 g, 84% yield) pale yellow Obtain as crystals.
MS (APCI) m / z; 394 [M + H] < +>.
参考例68
(1)4−ブロモメチル安息香酸メチル22.8gのN,N−ジメチルホルムアミド450mL溶液に、50%ジメチルアミン水溶液27mLを滴下し、室温で3時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する。あわせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し得られる粗生成物を、シリカゲルフラッシュクカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製することにより、4−[(ジメチルアミノ)メチル]安息香酸メチル(27.5g、収率99%)を褐色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;194[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる4−[(ジメチルアミノ)メチル]安息香酸メチル19.2gに濃塩酸66mL、および水167mLを加え、終夜還流する。溶媒を減圧留去し得られる粗結晶をエーテルで洗浄し、4−[(ジメチルアミノ)メチル]安息香酸塩酸塩(19.0g、収率88%)を無色粉末として得る。
MS(APCI)m/z;179[M+H]+。
Reference Example 68
(1) 27 mL of 50% dimethylamine aqueous solution is added dropwise to a solution of 22.8 g of methyl 4-bromomethylbenzoate in 450 mL of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are washed successively with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel flash chromatography (chloroform / methanol = 10: 1) to give methyl 4-[(dimethylamino) methyl] benzoate (27.5 g). 99% yield) as a brown oil.
MS (APCI) m / z; 194 [M + H] < +>.
(2) 66 mL of concentrated hydrochloric acid and 167 mL of water are added to 19.2 g of methyl 4-[(dimethylamino) methyl] benzoate obtained in (1) above, and the mixture is refluxed overnight. The solvent is distilled off under reduced pressure and the resulting crude crystals are washed with ether to give 4-[(dimethylamino) methyl] benzoic acid hydrochloride (19.0 g, yield 88%) as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 179 [M + H] < +>.
参考例69
(1)6−メチルニコチン酸メチル6.3gの四塩化炭素100mLの溶液にN−ブロモスクシンイミド8.9g、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル342mgを順次加え、6時間加熱還流する。室温まで冷却後、ヘキサン300mLを加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10:1)で精製した後、ヘキサンにて撹拌することにより6−(ブロモメチル)ニコチン酸メチル(3.4g、収率35%)を無色結晶として得る。
(2)上記(1)で得られる化合物350mgのテトラヒドロフラン5mLに50%ジメチルアミン水溶液3mLを加え室温にて10分間撹拌する。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:1)で精製することにより、6−(ジメチルアミノメチル)ニコチン酸メチル(276mg、収率93%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;195[M+H]+。
Reference Example 69
(1) 8.9 g of N-bromosuccinimide and 342 mg of 2,2′-azobisisobutyronitrile are sequentially added to a solution of 6.3 g of methyl 6-methylnicotinate in 100 mL of carbon tetrachloride, and heated to reflux for 6 hours. After cooling to room temperature, 300 mL of hexane is added, insolubles are removed by filtration, and the filtrate is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10: 1) and then stirred in hexane to give methyl 6- (bromomethyl) nicotinate (3.4 g, yield 35%). Is obtained as colorless crystals.
(2) 3 mL of 50% dimethylamine aqueous solution is added to 5 mL of tetrahydrofuran of 350 mg of the compound obtained in the above (1), and stirred at room temperature for 10 minutes. Ethyl acetate is added, washed successively with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100: 1) to give methyl 6- (dimethylaminomethyl) nicotinate (276 mg, yield 93%) as a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 195 [M + H] < +>.
参考例70〜77
対応原料化合物を参考例69と同様に処理することにより、下記第35表記載の化合物を得る。
Reference examples 70-77
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example 69 to give the compound shown in Table 35 below.
参考例78
(1)4−ヒドロキシ安息香酸エチル15.3gのN,N−ジメチルホルムアミド150mL溶液に、塩化2−ジメチルアミノエチル塩酸塩15.9g、炭酸カリウム43.2gを順次加え、110℃で終夜撹拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出する。あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、得られる粗生成物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製することにより、4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]安息香酸エチル(14.1g、収率65%)を褐色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;238[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物14.1gに濃塩酸40mL、および水100mLを加え、終夜還流する。溶媒を減圧留去し得られる粗結晶を、メタノール/エーテルで洗浄し、4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]安息香酸塩酸塩(14.1g、収率56%)を褐色粉末として得る。
MS(APCI)m/z;210[M+H]+。
Reference Example 78
(1) To a solution of 15.3 g of ethyl 4-hydroxybenzoate in 150 mL of N, N-dimethylformamide, 15.9 g of 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride and 43.2 g of potassium carbonate are sequentially added and stirred at 110 ° C. overnight. . Add water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The combined organic layers are washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and water, and then dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel flash column chromatography (chloroform / methanol = 10: 1) to give ethyl 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] benzoate (14 0.1 g, 65% yield) as a brown oil.
MS (APCI) m / z; 238 [M + H] < +>.
(2) Concentrated hydrochloric acid (40 mL) and water (100 mL) are added to the compound (14.1 g) obtained in (1) above and refluxed overnight. The crude crystals obtained by distilling off the solvent under reduced pressure are washed with methanol / ether to give 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] benzoic acid hydrochloride (14.1 g, yield 56%) as a brown powder.
MS (APCI) m / z; 210 [M + H] < +>.
参考例79
対応原料化合物を参考例78と同様に処理することにより、下記第36表記載の化合物を得る。
Reference Example 79
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Example 78 to give the compounds shown in Table 36 below.
参考例80
(1)メタノール30mLに氷冷下、塩化チオニル1.33mLを滴下し10分間撹拌する。4−ヒドロキシけい皮酸3.0g加え、室温4日間撹拌する。反応液を濃縮し、酢酸エチル50mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶することにより4−ヒドロキシけい皮酸メチル(2.86g、収率88%)を淡黄色結晶として得る。
融点136.5−137℃。
(2)上記(1)で得られる化合物1.53gのN,N−ジメチルホルムアミド25mLの溶液に3−クロロプロピルジメチルアミン塩酸塩1.69g、炭酸カリウム3.12g、ヨウ化テトラブチルアンモニウム105mgを順次加えた後、80℃17時間撹拌する。放冷後水100mL加え酢酸エチル150mLで2回抽出する。分離した有機層を水150mLで2回、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去することによりトランス−3−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル]アクリル酸メチル(2.07g、収率92%)を淡黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;264[M+H]+
(3)上記(2)で得られる化合物2.07gのメタノール15mLの溶液に1規定水酸化ナトリウム水溶液15mLを加え室温15時間撹拌する。反応液を濃縮し、1規定塩酸水にて中和しpH7とする。メタノールを加えて撹拌晶析することによりトランス−3−[4−[3−(ジメチルアミノ)プロピルオキシ]フェニル]アクリル酸(1.93g、収率98%)を無色結晶として得る。
融点191−193℃。
Reference Example 80
(1) To 30 mL of methanol, 1.33 mL of thionyl chloride is added dropwise under ice cooling and stirred for 10 minutes. Add 3.0 g of 4-hydroxycinnamic acid and stir at room temperature for 4 days. The reaction mixture is concentrated, diluted with 50 mL of ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, recrystallization from ethyl acetate / hexane gave methyl 4-hydroxycinnamate (2.86 g, yield 88%) as pale yellow crystals.
Melting point 136.5-137 [deg.] C.
(2) To a solution of 1.53 g of the compound obtained in (1) above in 25 mL of N, N-dimethylformamide, add 1.69 g of 3-chloropropyldimethylamine hydrochloride, 3.12 g of potassium carbonate, and 105 mg of tetrabutylammonium iodide. After sequential addition, the mixture is stirred at 80 ° C. for 17 hours. After allowing to cool, 100 mL of water is added and extracted twice with 150 mL of ethyl acetate. The separated organic layer is washed with 150 mL of water twice and saturated brine successively and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain methyl trans-3- [4- [3- (dimethylamino) propoxy] phenyl] acrylate (2.07 g, yield 92%) as a pale yellow oil.
MS (APCI) m / z; 264 [M + H] +
(3) To a solution of 2.07 g of the compound obtained in (2) above in 15 mL of methanol, add 15 mL of 1N aqueous sodium hydroxide and stir at room temperature for 15 hours. The reaction mixture is concentrated and neutralized with 1N hydrochloric acid to adjust to pH 7. Trans-3- [4- [3- (dimethylamino) propyloxy] phenyl] acrylic acid (1.93 g, yield 98%) is obtained as colorless crystals by adding methanol and stirring crystallization.
Melting point 191-193 [deg.] C.
参考例81
(1)4−(アミノメチル)安息香酸メチル5.08gを塩化メチレン30mLに溶かし、氷冷下、二炭酸ジ−tert−ブチル6.4gを加えて、室温まで昇温し24時間撹拌する。塩化メチレン20mLで希釈し、水40mLを加えて撹拌する。静置後、有機層を分離し、濃縮することにより、粗生成物として4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル]安息香酸メチルエステルを得る。
(2)上記(1)で得られる化合物1.5gをテトラヒドロフラン15mLに溶かし、氷冷下、60%油性水素化ナトリウム407mgを加え、室温に昇温して30分撹拌する。氷冷下、ヨウ化エチル2.26mLを滴下し、60度で1時間撹拌する。室温まで降温し、酢酸エチル10mLで希釈し、水20mLを加えて撹拌する。静置後、有機層を分離し、濃縮する。得られる粗生成物をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=20:1)で生成することにより、4−[[N−エチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)]アミノメチル]安息香酸メチルエステル(929mg、収率56%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;294[M+H]+。
Reference Example 81
(1) Dissolve 5.08 g of methyl 4- (aminomethyl) benzoate in 30 mL of methylene chloride, add 6.4 g of di-tert-butyl dicarbonate under ice cooling, warm to room temperature, and stir for 24 hours. Dilute with 20 mL of methylene chloride, add 40 mL of water and stir. After standing, the organic layer is separated and concentrated to obtain 4- [N- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl] benzoic acid methyl ester as a crude product.
(2) Dissolve 1.5 g of the compound obtained in (1) above in 15 mL of tetrahydrofuran, add 407 mg of 60% oily sodium hydride under ice cooling, warm to room temperature, and stir for 30 minutes. Under ice cooling, 2.26 mL of ethyl iodide is added dropwise, and the mixture is stirred at 60 degrees for 1 hour. The temperature is lowered to room temperature, diluted with 10 mL of ethyl acetate, and 20 mL of water is added and stirred. After standing, the organic layer is separated and concentrated. 4-[[N-ethyl-N- (tert-butoxycarbonyl)] aminomethyl] was obtained by producing the resulting crude product by NH silica gel flash column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 20: 1). Benzoic acid methyl ester (929 mg, 56% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 294 [M + H] < +>.
参考例82
(1)4−ヒドロキシベンズアルデヒド610mgのN,N−ジメチルホルムアミド20mLの溶液に塩化2−ジメチルアミノエチル塩酸塩1.08g、炭酸カリウム2.0gを順次加えた後、室温18時間撹拌する。酢酸エチル100mLを加え、水、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20:1〜10:1)で精製することにより、4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド(640mg、収率66%)を淡黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;194[M+H]+。
(2)ジメチルホスホノ酢酸tert−ブチル807mgのテトラヒドロフラン20mLの溶液に氷冷下60%油性水素化ナトリウム144mgを加え30分間撹拌する。上記(1)で得られる化合物580mgのテトラヒドロフラン10mLの溶液を加え室温1時間撹拌する。氷水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20:1)で精製することにより、トランス−3−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]アクリル酸tert−ブチルエステル(920mg、収率100%)を無色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;292[M+H]+。
(3)上記(2)で得られる化合物880mgの4規定塩酸ジオキサン溶液10mLを室温6時間撹拌する。ジエチルエーテルで希釈し、析出晶をろ取しジエチルエーテルにて洗浄することにより、トランス−3−[4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]アクリル酸塩酸塩(750mg、収率91%)を無色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;236[M+H]+。
Reference Example 82
(1) To a solution of 610 mg of 4-hydroxybenzaldehyde in 20 mL of N, N-dimethylformamide, 1.08 g of 2-dimethylaminoethyl chloride and 2.0 g of potassium carbonate are sequentially added, followed by stirring at room temperature for 18 hours. Add 100 mL of ethyl acetate, wash with water and saturated brine, and dry over sodium sulfate. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 20: 1 to 10: 1) to give 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] benzaldehyde (640 mg, yield 66%). Obtained as a pale yellow oil.
MS (APCI) m / z; 194 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 807 mg of tert-butyl dimethylphosphonoacetate in 20 mL of tetrahydrofuran is added 144 mg of 60% oily sodium hydride under ice cooling, and the mixture is stirred for 30 minutes. A solution of 580 mg of the compound obtained in (1) above in 10 mL of tetrahydrofuran is added and stirred at room temperature for 1 hour. After adding ice water and extracting with ethyl acetate, the organic layer is washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 20: 1), whereby trans-3- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] acrylic acid tert-butyl ester ( 920 mg, 100% yield) is obtained as colorless crystals.
MS (APCI) m / z; 292 [M + H] < +>.
(3) 10 mL of a 4N hydrochloric acid dioxane solution of 880 mg of the compound obtained in (2) above is stirred at room temperature for 6 hours. Diluted with diethyl ether, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain trans-3- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] acrylic acid hydrochloride (750 mg, 91% yield). ) As colorless crystals.
MS (APCI) m / z; 236 [M + H] < +>.
参考例83
(1)アルゴン雰囲気下、メタノール90mLに塩化チオニル8.7mLを−30℃で15分間かけて滴下する。終了後、−20℃にて0.5時間撹拌した後、3−アミノ−4−メトキシ安息香酸5.0gを加え同温にて15分間撹拌した後、室温で3日間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣結晶をメタノール/エーテルで洗浄して3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩(6.25g、収率96%)を無色結晶(融点213−215℃)として得る。
MS(APCI)m/z;182[M+H]+。
(2)上記で得られる3−アミノ−4−メトキシ安息香酸メチル塩酸塩1.08gのテトラヒドロフラン10mL懸濁液に、ピリジン2.4mL、塩化メタンスルホニル0.56mLを順次加え、室温で30分間撹拌する。反応液に水を加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を珪藻土カラムで処理した後、減圧濃縮する。得られる残渣をエーテル/ヘキサンから再結晶し、3−メタンスルホニルアミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(1.08g、収率69%)を結晶として得る。
MS(APCI)m/z;258[M-H]-。
(3)3−メタンスルホニルアミノ−4−メトキシ安息香酸メチル(上記(2)で得られる化合物)260mg、炭酸カリウム222mg、2−クロロエチルジエチルアミン塩酸塩414mgのジメチルスルホキシド2mLの混合液を2.5時間激しく撹拌する。反応液に水を加えて撹拌後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後にNHシリカゲルショートカラムで濾過後、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(HI−FLASHカラム;山善製、溶媒;クロロホルム/メタノール=1:0〜95:5)で精製し、塩酸酢酸エチル溶液で塩酸塩とし、3−[N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−N−(メタンスルホニル)アミノ]−4−メトキシ安息香酸塩酸塩(228mg、収率93%)を無色樹脂として得る。
MS(APCI)m/z;359[M+H]+。
Reference Example 83
(1) In an argon atmosphere, 8.7 mL of thionyl chloride is added dropwise to 90 mL of methanol at −30 ° C. over 15 minutes. After completion, the mixture is stirred at −20 ° C. for 0.5 hour, 5.0 g of 3-amino-4-methoxybenzoic acid is added and stirred at the same temperature for 15 minutes, and then stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residual crystals were washed with methanol / ether to give methyl 3-amino-4-methoxybenzoate hydrochloride (6.25 g, yield 96%) as colorless crystals (melting point 213-215 ° C.). obtain.
MS (APCI) m / z; 182 [M + H] < +>.
(2) 2.4 mL of pyridine and 0.56 mL of methanesulfonyl chloride are sequentially added to a suspension of 1.08 g of methyl 3-amino-4-methoxybenzoate hydrochloride obtained above in 10 mL of tetrahydrofuran and stirred at room temperature for 30 minutes. To do. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is stirred and extracted with ethyl acetate. The extract is treated with a diatomaceous earth column and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue is recrystallized from ether / hexane to give methyl 3-methanesulfonylamino-4-methoxybenzoate (1.08 g, 69% yield) as crystals.
MS (APCI) m / z; 258 [M-H] - .
(3) A mixed solution of 260 mg of methyl 3-methanesulfonylamino-4-methoxybenzoate (compound obtained in the above (2)), 222 mg of potassium carbonate, 414 mg of 2-chloroethyldiethylamine hydrochloride and 2 mL of dimethyl sulfoxide Stir vigorously for hours. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is stirred and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated brine, filtered through a NH silica gel short column, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel flash column chromatography (HI-FLASH column; manufactured by Yamazen, solvent; chloroform / methanol = 1: 0 to 95: 5), converted into hydrochloride with an hydrochloric acid ethyl acetate solution, and 3- [N- [2- (Diethylamino) ethyl] -N- (methanesulfonyl) amino] -4-methoxybenzoic acid hydrochloride (228 mg, 93% yield) is obtained as a colorless resin.
MS (APCI) m / z; 359 [M + H] < +>.
参考例84
(1)バニリン76.1gのN,N−ジメチルホルムアミド500mL溶液に、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩130g、ヨウ化ナトリウム7.5g、および炭酸カリウム207gを順次加え、80℃で15時間撹拌する。溶媒を減圧留去して、残渣を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取することにより、3−メトキシ−4−(2−モルホリノエトキシ)ベンズアルデヒド(112.6g、収率85%)を黄橙色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;266[M+H]+。
(2)ホスホノ酢酸トリエチル37.0gのテトヒドロフラン150mL溶液に、氷冷下、60%油性水素化ナトリウム6.4gを加え、0.5時間撹拌する。これに上記(1)で得られる化合物40.0gのテトラヒドロフラン140mL溶液を滴下し、同温で2時間撹拌する。反応溶液を酢酸エチル500mLで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去後、得られる粗生成物にジイソプロピルエーテルを加えて、ろ取することによりトランス−3−[3−メトキシ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル]アクリル酸エチル(46.2g、収率91%)を黄橙色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;336[M+H]+。
(3)上記(2)で得られる化合物43.3gのメタノール250mL溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液100mLを加え、室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧留去後、反応液を中和し析出結晶をろ取する。粗結晶をエタノールに溶解させ不溶物を濾去後、再結晶することによりトランス−3−[3−メトキシ−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル]アクリル酸(34.8g、収率88%)を黄色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;308[M+H]+。
Reference Example 84
(1) To a solution of 76.1 g of vanillin in 500 mL of N, N-dimethylformamide, 130 g of 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride, 7.5 g of sodium iodide, and 207 g of potassium carbonate were sequentially added, and then at 80 ° C. for 15 hours. Stir. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, diisopropyl ether is added to the residue and filtered to give 3-methoxy-4- (2-morpholinoethoxy) benzaldehyde (112.6 g, yield 85%) as yellow-orange crystals.
MS (APCI) m / z; 266 [M + H] < +>.
(2) 6.4 g of 60% oily sodium hydride is added to a solution of 37.0 g of triethyl phosphonoacetate in 150 mL of tethydrofuran under ice cooling, and the mixture is stirred for 0.5 hours. A solution of 40.0 g of the compound obtained in (1) above in 140 mL of tetrahydrofuran is added dropwise thereto and stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction solution is diluted with 500 mL of ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, diisopropyl ether was added to the resulting crude product and filtered to obtain ethyl trans-3- [3-methoxy-4- (2-morpholinoethoxy) phenyl] acrylate (46.2 g). Yield 91%) as yellow-orange crystals.
MS (APCI) m / z; 336 [M + H] < +>.
(3) To a solution of 43.3 g of the compound obtained in (2) above in 250 mL of methanol is added 100 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture is stirred overnight at room temperature. After distilling off the solvent under reduced pressure, the reaction solution is neutralized and the precipitated crystals are collected by filtration. The crude crystals were dissolved in ethanol, insolubles were filtered off, and recrystallized to obtain trans-3- [3-methoxy-4- (2-morpholinoethoxy) phenyl] acrylic acid (34.8 g, yield 88%). Is obtained as yellow crystals.
MS (APCI) m / z; 308 [M + H] < +>.
参考例85
(1)−30℃冷却下、メタノール1500mLに塩化チオニル254mLを約1時間かけて滴下する。終了後、室温にて0.5時間撹拌した後、トランス−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸500.0gを加え室温にて17時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸ジメチル545.0gを得る。
MS(APCI)m/z:201[M+H]+。
(2)上記(1)で得られるトランス−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸ジメチル150.0gをテトラヒドロフラン1500mLに溶解し、氷冷下、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液149gと水13.2gの混合溶液を滴下する。反応液を室温に戻し3.5時間撹拌した後、ヘキサン1500mLを注ぎ、析出物を濾取する。続いて、得られる析出物を氷冷下、濃塩酸50mL、水450mL、およびクロロホルム1000mLの混合溶液に加え、室温にて20分間撹拌後、クロロホルム層を分取し、水層をクロロホルムで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸モノメチル106.0gを得る。
MS(ESI)m/z:185[M−H]−。
(3)上記(2)で得られるトランス−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸モノメチル100.0gをtert−ブタノール1000mLに溶解し、ジフェニルリン酸アジド155gおよびトリエチルアミン78.6mLを加えた後、約60℃で1時間加熱し、さらに17時間加熱環流する。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をメタノール250mLに溶解し水750mLを加えた後、氷冷下撹拌する。0.5時間後、析出物を濾取して、水−メタノール(3:1)1000mLおよびヘキサンにて順次洗浄後、乾燥し、トランス−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル117.0gを得る。
MS(APCI)m/z:275[M+NH4]+。
Reference Example 85
(1) While cooling at −30 ° C., 254 mL of thionyl chloride is added dropwise to 1500 mL of methanol over about 1 hour. After completion, the mixture is stirred at room temperature for 0.5 hour, and then added with 500.0 g of trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylic acid and stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is diluted with chloroform and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer is dried over sodium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure. The resulting residue is crystallized from hexane, filtered and dried to obtain 545.0 g of dimethyl trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylate.
MS (APCI) m / z: 201 [M + H] < +>.
(2) 150.0 g of dimethyl trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylate obtained in (1) above was dissolved in 1500 mL of tetrahydrofuran, and 149 g of 28% sodium methoxide-methanol solution and 13.2 g of water were added under ice cooling. The mixed solution is added dropwise. The reaction solution is returned to room temperature and stirred for 3.5 hours, and then 1500 mL of hexane is poured and the precipitate is collected by filtration. Subsequently, the resulting precipitate is added to a mixed solution of 50 mL of concentrated hydrochloric acid, 450 mL of water, and 1000 mL of chloroform under ice-cooling. After stirring for 20 minutes at room temperature, the chloroform layer is separated and the aqueous layer is extracted with chloroform. . The organic layers are combined, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is crystallized from hexane, filtered and dried to obtain 106.0 g of monomethyl trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylate.
MS (ESI) m / z: 185 [M-H] -.
(3) 100.0 g of monomethyl trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylate obtained in (2) above is dissolved in 1000 mL of tert-butanol, and after adding 155 g of diphenyl phosphate azide and 78.6 mL of triethylamine, about 60 Heat at 0 ° C. for 1 hour and heat at reflux for an additional 17 hours. After allowing to cool, ice water is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in 250 mL of methanol, 750 mL of water is added, and the mixture is stirred under ice-cooling. After 0.5 hour, the precipitate was collected by filtration, washed successively with water-methanol (3: 1) 1000 mL and hexane, dried, and methyl trans-4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanecarboxylate 117. 0.0 g is obtained.
MS (APCI) m / z: 275 [M + NH 4] +.
参考例86
(1)参考例85で得られる化合物234.0gをジオキサン500mLに溶解し、4規定塩酸ジオキサン溶液500mLを加え、室温にて19時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、トランス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩121.9gを得る。
MS(APCI)m/z:158[M+H]+。
(2)上記(1)で得られるトランス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩93.0gをメタノール1000mLに溶解し、35%ホルムアルデヒド水溶液95.4mL、酢酸ナトリウム39.4gおよび10%パラジウム−炭素10gを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて3.5時間撹拌する。不溶物をセライトで濾去し、濾液を減圧下濃縮後、得られる残渣に20%炭酸カリウム水溶液500mLを注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、トランス−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル87.3gを得る。
MS(APCI)m/z:186[M+H]+。
(3)上記(2)で得られる化合物27.6gをジオキサン300mLおよび水100mLに溶解し、6規定塩酸50mL加え、4時間加熱還流する。6規定塩酸50mLを追加しさらに1時間加熱還流する。反応液を減圧下濃縮し、トルエンにて共沸操作を行った後、得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁する。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄、乾燥し、トランス−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩27.5gを得る。
MS(APCI)m/z:172[M+H]+。
Reference Example 86
(1) Dissolve 234.0 g of the compound obtained in Reference Example 85 in 500 mL of dioxane, add 500 mL of 4N hydrochloric acid in dioxane, and stir at room temperature for 19 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is suspended in diethyl ether. The precipitate is collected by filtration to obtain 121.9 g of trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid methyl hydrochloride.
MS (APCI) m / z: 158 [M + H] < +>.
(2) 93.0 g of trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid methyl hydrochloride obtained in (1) above is dissolved in 1000 mL of methanol, 95.4 mL of 35% aqueous formaldehyde solution, 39.4 g of sodium acetate and 10% palladium-carbon. Add 10 g and stir at room temperature under atmospheric hydrogen atmosphere for 3.5 hours. Insoluble matter is removed by filtration through Celite, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. To the resulting residue is poured 500 mL of 20% aqueous potassium carbonate solution, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is dried over sodium sulfate and potassium carbonate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue is purified by NH silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 2/1) to obtain 87.3 g of methyl trans-4- (dimethylamino) cyclohexanecarboxylate.
MS (APCI) m / z: 186 [M + H] < +>.
(3) Dissolve 27.6 g of the compound obtained in (2) above in 300 mL of dioxane and 100 mL of water, add 50 mL of 6N hydrochloric acid, and heat to reflux for 4 hours. Add 50 mL of 6N hydrochloric acid and heat to reflux for an additional hour. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, azeotroped with toluene, and the resulting residue is suspended in diisopropyl ether. The precipitate is collected by filtration, washed with diisopropyl ether and dried to obtain 27.5 g of trans-4- (dimethylamino) cyclohexanecarboxylic acid / hydrochloride.
MS (APCI) m / z: 172 [M + H] < +>.
参考例87
(1)参考例86(1)で得られる化合物10g、1,4−ジヨードブタン19.2g、炭酸ナトリウム16.4gをテトラヒドロフラン300mL−N,N−ジメチルアセトアミド60mLに懸濁し、70℃で20時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル−水に溶解し、有機層を分離する。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/へキサン=1/5)にて精製し、トランス−4−(1−ピロリジニル)シクロヘキサンカルボン酸メチル10.9gを得る。
MS(APCI)m/z:212[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物10.9gのジオキサン150mL溶液に、2規定塩酸80mLを加え、メタノールを留去しながら110℃で3時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、トランス−4−(1−ピロリジニル)シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩11.1gを得る。
MS(APCI)m/z:198[M+H]+。
Reference Example 87
(1) 10 g of the compound obtained in Reference Example 86 (1), 19.2 g of 1,4-diiodobutane, and 16.4 g of sodium carbonate are suspended in 60 mL of tetrahydrofuran 300 mL-N, N-dimethylacetamide and stirred at 70 ° C. for 20 hours. To do. After the reaction solution is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in ethyl acetate-water, and the organic layer is separated. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting residue is purified by NH silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/5) to obtain 10.9 g of methyl trans-4- (1-pyrrolidinyl) cyclohexanecarboxylate.
MS (APCI) m / z: 212 [M + H] < +>.
(2) 2N hydrochloric acid (80 mL) is added to a dioxane (150 mL) solution of the compound (10.9 g) obtained in (1) above, and stirred at 110 ° C. for 3 hours while distilling off methanol. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is suspended in diethyl ether and collected by filtration to obtain 11.1 g of trans-4- (1-pyrrolidinyl) cyclohexanecarboxylic acid / hydrochloride.
MS (APCI) m / z: 198 [M + H] < +>.
参考例88
(1)参考例86(1)で得られる化合物47.5g、ビス(2−クロロエチル)エーテル34.5mL、炭酸ナトリウム77.9g、およびヨウ化ナトリウム88gをテトラヒドロフラン1400mLおよびN,N−ジメチルアセトアミド280mLに懸濁し、18時間還流する。ビス(2−クロロエチル)エーテル23mL、ヨウ化ナトリウム22gを反応液に加え、更に6時間還流する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル−水に溶解し、有機層を分離する。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/へキサン=1/30に続き、酢酸エチル/へキサン=1/5、更に1/3)にて精製し、トランス−4−モルホリノシクロヘキサンカルボン酸メチル53.9gを得る。
MS(APCI)m/z:228[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物53.8gのジオキサン750mL溶液に、2規定塩酸400mLを加え、メタノールを留去しながら110℃で4時間撹拌する。反応液を濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、トランス−4−モルホリノシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩54.8gを得る。
MS(APCI)m/z:214[M+H]+。
Reference Example 88
(1) 47.5 g of the compound obtained in Reference Example 86 (1), 34.5 mL of bis (2-chloroethyl) ether, 77.9 g of sodium carbonate, and 88 g of sodium iodide were added to 1400 mL of tetrahydrofuran and 280 mL of N, N-dimethylacetamide. And reflux for 18 hours. Add bis (2-chloroethyl) ether (23 mL) and sodium iodide (22 g) to the reaction mixture, and further reflux for 6 hours. After the reaction solution is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in ethyl acetate-water, and the organic layer is separated. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by NH-silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1/30, followed by ethyl acetate / hexane = 1/5, further 1/3), and trans-4- 53.9 g of methyl morpholinocyclohexanecarboxylate are obtained.
MS (APCI) m / z: 228 [M + H] < +>.
(2) 400 mL of 2N hydrochloric acid is added to a solution of 53.8 g of the compound obtained in (1) above in 750 mL of dioxane, and the mixture is stirred at 110 ° C. for 4 hours while distilling off methanol. The reaction mixture is concentrated, and the resulting residue is suspended in diethyl ether and collected by filtration to obtain 54.8 g of trans-4-morpholinocyclohexanecarboxylic acid / hydrochloride.
MS (APCI) m / z: 214 [M + H] < +>.
参考例89
(1)トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸6.29gをメタノール32mLに懸濁し、氷冷下、塩化チオニル6mLを滴下する。反応液を室温に戻し一晩撹拌後、反応液を減圧濃縮することにより、トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩8.69gを得る。
MS(APCI)m/z:172[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物8.69gをジクロロメタン400mLに懸濁し、トリエチルアミン11.2mLを加え、室温にて数分撹拌後、氷冷下、35%ホルムアルデヒド水溶液15.9mLおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム25.43gを加える。反応液を室温に戻し2時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、トランス−4−(ジメチルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル7.42gを得る。
MS(APCI)m/z:200[M+H]+。
(3)上記(2)で得られる化合物7.41gをジオキサン140mLに溶解し、2規定塩酸70mLを加え、3時間加熱環流する。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をトルエンにて共沸後、乾燥し、トランス−4−(ジメチルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩8.45gをアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z:186[M+H]+。
Reference Example 89
(1) 6.29 g of trans-4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid is suspended in 32 mL of methanol, and 6 mL of thionyl chloride is added dropwise under ice cooling. The reaction solution is returned to room temperature and stirred overnight, and then the reaction solution is concentrated under reduced pressure to obtain 8.69 g of methyl trans-4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylate / hydrochloride.
MS (APCI) m / z: 172 [M + H] < +>.
(2) Suspend 8.69 g of the compound obtained in (1) above in 400 mL of dichloromethane, add 11.2 mL of triethylamine, and stir for several minutes at room temperature. Then, under ice-cooling, 15.9 mL of 35% aqueous formaldehyde solution and triacetoxy Add 25.43 g of sodium borohydride. The reaction solution is returned to room temperature, stirred for 2 hours, poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 7.42 g of methyl trans-4- (dimethylaminomethyl) cyclohexanecarboxylate.
MS (APCI) m / z: 200 [M + H] < +>.
(3) 7.41 g of the compound obtained in (2) above is dissolved in 140 mL of dioxane, 70 mL of 2N hydrochloric acid is added, and the mixture is refluxed with heating for 3 hours. After allowing to cool, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is azeotroped with toluene and dried to obtain 8.45 g of trans-4- (dimethylaminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid / hydrochloride as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z: 186 [M + H] < +>.
参考例90
(1)60%油性水素化ナトリウム33.6gをテトラヒドロフラン600mLに懸濁し、氷冷下、ホスホノ酢酸トリエチル188.4gのテトラヒドロフラン100mL溶液を滴下する。同冷却下0.5時間撹拌後、ピリジン−4−カルバルデヒド75.00gのテトラヒドロフラン100mLを滴下し、1時間撹拌する。同冷却下、反応液に氷水1000mLを注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣を少量のジイソプロピルエーテルに氷冷下懸濁し、析出物を濾取する。ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで順次洗浄後、乾燥し、3−(4−ピリジル)アクリル酸エチル77.53gを得る。
MS(APCI)m/z:178[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物28.00gを酢酸280mLに溶解し、酸化白金1.80gを加え、水素雰囲気下、室温で24時間振盪する。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮する。得られる残渣をジオキサン200mLに溶解し、4規定塩化水素−ジオキサン200mLを加えた後、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取する。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、3−(4−ピペリジル)プロピオン酸エチル・塩酸塩33.50gを得る。
MS(APCI)m/z:186[M+H]+。
Reference Example 90
(1) Suspend 33.6 g of 60% oily sodium hydride in 600 mL of tetrahydrofuran, and dropwise add a solution of 188.4 g of triethyl phosphonoacetate in 100 mL of tetrahydrofuran under ice cooling. After stirring for 0.5 hour under the same cooling, 100 mL of tetrahydrofuran of 75.00 g of pyridine-4-carbaldehyde is added dropwise and stirred for 1 hour. Under the same cooling, 1000 mL of ice water is poured into the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting residue is suspended in a small amount of diisopropyl ether under ice cooling, and the precipitate is collected by filtration. After washing sequentially with diisopropyl ether and hexane, drying is performed to obtain 77.53 g of ethyl 3- (4-pyridyl) acrylate.
MS (APCI) m / z: 178 [M + H] < +>.
(2) 28.00 g of the compound obtained in the above (1) is dissolved in 280 mL of acetic acid, 1.80 g of platinum oxide is added, and the mixture is shaken at room temperature for 24 hours in a hydrogen atmosphere. The insoluble material is removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in 200 mL of dioxane, 200 mL of 4N hydrogen chloride-dioxane is added, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue is suspended in diethyl ether-diisopropyl ether, and the precipitate is collected by filtration. After washing with diisopropyl ether and drying, 33.50 g of ethyl 3- (4-piperidyl) propionate · hydrochloride is obtained.
MS (APCI) m / z: 186 [M + H] < +>.
参考例91
(4−ピリジル)酢酸エチル50.00gを酢酸500mLに溶解し、酸化白金3.44gを加え、水素雰囲気下、室温にて20時間振盪する。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮する。得られる残渣をジオキサン200mLに溶解し、4規定塩化水素−ジオキサン400mLを加えた後、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取する。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、(4−ピペリジル)酢酸エチル・塩酸塩61.80gを得る。
MS(APCI)m/z:172[M+H]+。
Reference Example 91
Dissolve 50.00 g of ethyl (4-pyridyl) acetate in 500 mL of acetic acid, add 3.44 g of platinum oxide, and shake for 20 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The insoluble material is removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in dioxane (200 mL), 4N hydrogen chloride-dioxane (400 mL) is added, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting residue is suspended in diethyl ether-diisopropyl ether, and the precipitate is collected by filtration. After washing with diisopropyl ether and drying, 61.80 g of ethyl (4-piperidyl) acetate / hydrochloride is obtained.
MS (APCI) m / z: 172 [M + H] < +>.
参考例92
(1)3−(4−ピペリジル)プロピオン酸エチル・塩酸塩(参考例90で得られる化合物)70.83gをエタノール700mLに溶解し、2−ヨードプロパン38.2mLおよび炭酸カリウム132.3gを加え、6時間加熱環流する。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮する。得られる残渣を酢酸エチル800mLで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜9/1)にて精製し、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピオン酸エチル57.13gを得る。
MS(APCI)m/z:228[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物57.12gをジオキサン1200mLに溶解し、2規定塩酸600mLを加え、3時間加熱環流する。反応液を減圧濃縮し、ジオキサンにて共沸操作を行った後、得られる残渣をジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテル(1:1)500mLに懸濁する。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄、乾燥し、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピオン酸・塩酸塩55.36gを得る。
MS(APCI)m/z:200[M+H]+。
Reference Example 92
(1) 70.83 g of ethyl 3- (4-piperidyl) propionate / hydrochloride (compound obtained in Reference Example 90) is dissolved in 700 mL of ethanol, and 38.2 mL of 2-iodopropane and 132.3 g of potassium carbonate are added. Reflux for 6 hours. The insoluble material is removed by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting residue is diluted with 800 mL of ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (eluent: n-hexane / ethyl acetate = 20 / 1-9 / 1) to give ethyl 3- (1-isopropylpiperidin-4-yl) propionate 13 g are obtained.
MS (APCI) m / z: 228 [M + H] < +>.
(2) Dissolve 57.12 g of the compound obtained in (1) above in 1200 mL of dioxane, add 600 mL of 2N hydrochloric acid, and reflux with heating for 3 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure and azeotroped with dioxane, and the resulting residue is suspended in 500 mL of diethyl ether and diisopropyl ether (1: 1). The precipitate is collected by filtration, washed with diisopropyl ether and dried to obtain 55.36 g of 3- (1-isopropylpiperidin-4-yl) propionic acid / hydrochloride.
MS (APCI) m / z: 200 [M + H] < +>.
参考例93〜94
対応原料化合物を参考例92(1)及び(2)と同様に処理することにより、下記第37表記載の化合物を得る。
Reference Examples 93-94
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Reference Examples 92 (1) and (2) to give the compounds described in Table 37 below.
参考例95
(1)参考例91で得られる化合物5.00g、4−クロロピリジン・塩酸塩3.62g、およびトリエチルアミン10.1mLをキシレン130mLに懸濁し、20時間加熱還流する。反応液を水冷後、不溶物を濾去する。濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をクロロホルムで希釈後、水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/酢酸エチル=4/1)にて精製し、[1−(4−ピリジル)ピペリジン−4−イル]酢酸エチル4.15gを得る。
MS(APCI)m/z:249[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物4.15gをジオキサン200mLに溶解し、1規定塩酸70mLを加え、4時間加熱還流する。反応液を減圧下濃縮後、得られる残渣を凍結乾燥することにより、[1−(4−ピリジル)ピペリジン−4−イル]酢酸・塩酸塩3.90gを得る。
MS(APCI)m/z:221[M+H]+。
Reference Example 95
(1) 5.00 g of the compound obtained in Reference Example 91, 3.62 g of 4-chloropyridine · hydrochloride, and 10.1 mL of triethylamine are suspended in 130 mL of xylene and heated to reflux for 20 hours. The reaction mixture is cooled with water, and insolubles are removed by filtration. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is diluted with chloroform and washed with water. After drying with magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue is purified by NH silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / ethyl acetate = 4/1) to obtain 4.15 g of [1- (4-pyridyl) piperidin-4-yl] ethyl acetate.
MS (APCI) m / z: 249 [M + H] < +>.
(2) Dissolve 4.15 g of the compound obtained in (1) above in 200 mL of dioxane, add 70 mL of 1N hydrochloric acid, and heat to reflux for 4 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is lyophilized to obtain 3.90 g of [1- (4-pyridyl) piperidin-4-yl] acetic acid / hydrochloride.
MS (APCI) m / z: 221 [M + H] < +>.
参考例96
(1)イソニペコチン酸エチル1.57g、プロピオンアルデヒド1.0g、10%パラジウム炭素500mgのメタノール20mL混合液を水素雰囲気下、室温で2時間激しく撹拌する。水素をアルゴンに置換した後、反応液中のパラジウム炭素を濾別し、メタノール100mLで洗浄した後、該洗液と濾液とをあわせて溶媒を留去する。得られる残渣をエタノール20mLに溶解し、4規定塩酸ジオキサン溶液20mLを加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール/エーテルから結晶化することにより、1−プロピルピペリジン−4−カルボン酸エチル塩酸塩(1.81g、収率77%)を無色結晶として得る。
融点114−117℃
(2)上記(1)で得られる化合物1.79g、濃塩酸20mLの混合液を2時間加熱還流する。反応液を室温まで放冷後、減圧濃縮する。残渣にエーテルを加えて撹拌後、分離した上澄みのエーテル層を除去し、残渣をエタノール/エーテルから結晶化して1−プロピルピペリジン−4−カルボン酸塩酸塩(1.11g、収率70%)を無色結晶として得る。
融点222−224℃。
Reference Example 96
(1) A mixed solution of ethyl isonipecotate 1.57 g, propionaldehyde 1.0 g, 10% palladium carbon 500 mg in 20 mL of methanol is vigorously stirred in a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. After substituting hydrogen with argon, palladium carbon in the reaction solution is filtered off and washed with 100 mL of methanol, and then the washing solution and the filtrate are combined and the solvent is distilled off. The obtained residue was dissolved in ethanol (20 mL), 4N hydrochloric acid dioxane solution (20 mL) was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethanol / ether to give 1-propylpiperidine-4-carboxylate The hydrochloride (1.81 g, 77% yield) is obtained as colorless crystals.
Melting point 114-117 ° C
(2) A mixture of 1.79 g of the compound obtained in (1) above and 20 mL of concentrated hydrochloric acid is heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure. After adding ether to the residue and stirring, the separated supernatant ether layer was removed, and the residue was crystallized from ethanol / ether to give 1-propylpiperidine-4-carboxylic acid hydrochloride (1.11 g, yield 70%). Obtained as colorless crystals.
Melting point 222-224 [deg.] C.
参考例97
4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンズアルデヒド300mgの塩化メチレン4mLの溶液にクロロぎ酸2−メトキシエチル234μLを加え、氷冷下ピリジン252μLを滴下し、50度2日間攪拌する。反応液をクロロホルム5mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加えて撹拌後、有機層を分離し、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0〜90:10)で精製することにより、4−[N−[(2−メトキシエトキシ)カルボニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンズアルデヒド(290mg、収率63%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;294[M+H]+。
Reference Example 97
To a solution of 300 mg of 4-[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzaldehyde in 4 mL of methylene chloride is added 234 μL of 2-methoxyethyl chloroformate, 252 μL of pyridine is added dropwise under ice cooling, and the mixture is stirred at 50 ° C. for 2 days. The reaction mixture is diluted with 5 mL of chloroform, 10 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and the organic layer is separated and concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100: 0 to 90:10) to give 4- [N-[(2-methoxyethoxy) carbonyl] -N- [2- ( Dimethylamino) ethyl] amino] benzaldehyde (290 mg, 63% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 294 [M + H] < +>.
参考例98
テレフタル酸モノメチルクロリド500mg、N,N−ジメチルエチレンジアミン178mg、ジイソプロピルエチルアミン650mgの塩化メチレン5.0mL溶液を、室温で終夜撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し飽和重曹水を加えて撹拌後、有機層を分離し溶媒を留去する。得られる粗生成物は、NH−シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9:1)で精製することにより、4−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]カルボニル]安息香酸メチル(355mg、収率70%)を黄色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;251[M+H]+。
Reference Example 98
A solution of 500 mg terephthalic acid monomethyl chloride, 178 mg N, N-dimethylethylenediamine and 650 mg diisopropylethylamine in 5.0 mL methylene chloride is stirred overnight at room temperature. The reaction solution is diluted with ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate is added and stirred, the organic layer is separated, and the solvent is distilled off. The resulting crude product was purified by NH-silica gel flash column chromatography (hexane / ethyl acetate = 9: 1) to give methyl 4-[[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] carbonyl] benzoate. (355 mg, 70% yield) is obtained as yellow crystals.
MS (APCI) m / z; 251 [M + H] < +>.
参考例99
アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム1.19gをテトラヒドロフラン50mLに懸濁し、氷冷下、(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)酢酸エチル(参考例93−(1)で得られる化合物)6.43gをテトラヒドロフラン50mLに溶かした溶液を15分間かけて滴下し、室温まで昇温し、1.5時間撹拌する。氷冷下、水1.2mL、2規定の水酸化ナトリウム水溶液2.4mL、水2.4mLを順次加えて室温まで昇温し、2時間撹拌する。硫酸マグネシウムを加えて10分間撹拌後、濾過し、溶液を濃縮する。得られる粗生成物をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で生成することにより、2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エタノール(5.09g、収率99%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;172[M+H]+。
Reference Example 99
Under an argon atmosphere, 1.19 g of lithium aluminum hydride was suspended in 50 mL of tetrahydrofuran, and under ice-cooling, ethyl (1-isopropylpiperidin-4-yl) acetate (compound obtained in Reference Example 93- (1)) 6.43 g Is added dropwise over 15 minutes, the temperature is raised to room temperature, and the mixture is stirred for 1.5 hours. Under ice-cooling, 1.2 mL of water, 2.4 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution and 2.4 mL of water are sequentially added, and the mixture is warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Add magnesium sulfate and stir for 10 minutes, then filter and concentrate the solution. The resulting crude product was purified by NH silica gel flash column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 1: 1) to give 2- (1-isopropylpiperidin-4-yl) ethanol (5.09 g, yield). 99%) as a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 172 [M + H] < +>.
参考例100
アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム3.29gをテトラヒドロフラン160mLに懸濁し、氷冷下、1−イソプロピルピペリジン−4−カルボン酸エチル(参考例94(1)で得られる化合物)5.00gを加えて、室温まで昇温し、14時間撹拌する。氷冷下、水3.3mL、2規定の水酸化ナトリウム水溶液6.6mL、水6.6mLを順次加えて室温まで昇温し、1時間撹拌する。硫酸マグネシウムを加えて10分間撹拌後、濾過し、溶液を濃縮する。得られる粗生成物をNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で生成することにより、(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)メタノール(3.75g、収率99%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;158[M+H]+。
Reference Example 100
Under an argon atmosphere, 3.29 g of lithium aluminum hydride was suspended in 160 mL of tetrahydrofuran, and under ice cooling, 5.00 g of ethyl 1-isopropylpiperidine-4-carboxylate (the compound obtained in Reference Example 94 (1)) was added. The mixture is warmed to room temperature and stirred for 14 hours. Under ice cooling, 3.3 mL of water, 6.6 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution and 6.6 mL of water are sequentially added, and the mixture is warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Add magnesium sulfate and stir for 10 minutes, then filter and concentrate the solution. The resulting crude product was produced by NH silica gel flash column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 1: 1) to give (1-isopropylpiperidin-4-yl) methanol (3.75 g, yield 99%). ) As a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 158 [M + H] < +>.
参考例101
1−メチル−2−イミダゾールカルバルデヒド10gのエタノール80mL、テトラヒドロフラン80mL混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム4.2gを氷冷下で加えた後、室温で2時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣をクロロホルムに溶かし飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し得られる粗生成物に、ジイソプロピルエーテルを加え、析出結晶をろ取することにより、(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(9.9g、収率98%)を無色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;113[M+H]+。
Reference Example 101
To a mixed solution of 10 g of 1-methyl-2-imidazolecarbaldehyde in 80 mL of ethanol and 80 mL of tetrahydrofuran is added 4.2 g of sodium borohydride under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. After distilling off the solvent, the residue is dissolved in chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous sodium sulfate. Diisopropyl ether was added to the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration to give (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) methanol (9.9 g, yield 98%). ) As colorless crystals.
MS (APCI) m / z; 113 [M + H] < +>.
参考例102
(1)4−[[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]安息香酸メチル(参考例81(1)で得られる化合物)2.0gをテトラヒドロフラン20mLに溶かし、氷冷下、60%油性水素化ナトリウム0.9gを加え、室温で30分撹拌する。氷冷下、ヨウ化メチル2.3mLを滴下し、室温で3時間撹拌する。酢酸エチルで希釈し水で洗浄後、溶媒を減圧濃縮し、4−[[N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]安息香酸メチル(1.9g、収率94%)を黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;280[M+H]+。
(2)前記(1)で得られる化合物1.5gのメタノール5.0mL液に、4規定塩酸/ジオキサン10.0mLを加え、室温で1時間撹拌する。エーテル希釈後、析出結晶をろ取することにより、4−[(メチルアミノ)メチル]安息香酸メチル(0.89g、収率78%)を無色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;180[M+H]+。
(3)前記(2)で得られる化合物100mg、2−(ジエチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩160mg、炭酸カリウム260mgのN,N−ジメチルホルムアミド3.0mL懸濁液を80℃で3時間撹拌する。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製することにより、4−[[N−メチル−N−[[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]カルボニル]アミノ]メチル]安息香酸メチル(94mg、収率64%)を黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;323[M+H]+。
Reference Example 102
(1) 2.0 g of methyl 4-[[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] benzoate (compound obtained in Reference Example 81 (1)) was dissolved in 20 mL of tetrahydrofuran, and 60% oily hydrogenated under ice cooling. Add 0.9 g of sodium and stir at room temperature for 30 minutes. Under ice cooling, 2.3 mL of methyl iodide is added dropwise, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. After dilution with ethyl acetate and washing with water, the solvent was concentrated under reduced pressure to give methyl 4-[[N-methyl-N- (tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] benzoate (1.9 g, yield 94%). Obtained as a yellow oil.
MS (APCI) m / z; 280 [M + H] < +>.
(2) Add 10.0 mL of 4N hydrochloric acid / dioxane to 5.0 mL of methanol of 1.5 g of the compound obtained in (1) above, and stir at room temperature for 1 hour. After dilution with ether, the precipitated crystals are collected by filtration to give methyl 4-[(methylamino) methyl] benzoate (0.89 g, yield 78%) as colorless crystals.
MS (APCI) m / z; 180 [M + H] < +>.
(3) A suspension of 100 mg of the compound obtained in (2) above, 160 mg of 2- (diethylamino) ethyl chloride hydrochloride and 260 mg of potassium carbonate in 3.0 mL of N, N-dimethylformamide is stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture is diluted with water and extracted with ethyl acetate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10: 1) to give 4-[[N-methyl-N-[[2- (diethylamino) ethoxy] carbonyl] amino] methyl]. Methyl benzoate (94 mg, 64% yield) is obtained as a yellow oil.
MS (APCI) m / z; 323 [M + H] < +>.
参考例103
(1)5−アミノフラン−2−カルボン酸メチル1.0g、ピリジン1.2mLの塩化メチレン6.0mL溶液に、氷冷下、シクロプロパンカルボニルクロリド0.78mLを滴下し、室温で2時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3:1)で精製することにより、5−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]フラン−2−カルボン酸メチル(0.82g、収率56%)を無色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;210[M+H]+。
(2)前記(1)で得られる化合物200mg、2−(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩275mg、炭酸カリウム530mgのN,N−ジメチルホルムアミド3.0mL懸濁液を80℃で3時間撹拌する。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製することにより、5−[N−(シクロプロピルカルボニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]フラン−2−カルボン酸メチル(196mg、収率73%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;281[M+H]+。
Reference Example 103
(1) To a solution of methyl 5-aminofuran-2-carboxylate (1.0 g) and pyridine (1.2 mL) in methylene chloride (6.0 mL) was added dropwise cyclopropanecarbonyl chloride (0.78 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To do. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, the mixture is extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3: 1) to give methyl 5-[(cyclopropylcarbonyl) amino] furan-2-carboxylate (0.82 g, yield). 56%) is obtained as colorless crystals.
MS (APCI) m / z; 210 [M + H] < +>.
(2) A suspension of 200 mL of the compound obtained in (1) above, 275 mg of 2- (dimethylamino) ethyl chloride hydrochloride and 530 mg of potassium carbonate, and 3.0 mL of N, N-dimethylformamide is stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture is diluted with water and extracted with ethyl acetate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10: 1) to give 5- [N- (cyclopropylcarbonyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] furan. Methyl-2-carboxylate (196 mg, 73% yield) is obtained as a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 281 [M + H] < +>.
参考例104
(1)2−ニトロチオフェン−4−カルボン酸10gのエタノール50mL溶液に、氷冷下、塩化チオニル5.0mLを滴下し、室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し得られる粗生成物を精製することなく、鉄粉16g、塩化アンモニウム16g、エタノール100mL、水100mLを加え、2時間加熱還流する。反応液を酢酸エチルで希釈し不溶物をろ去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、5−アミノチオフェン−3−カルボン酸エチル(6.34g、収率65%)を褐色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;172[M+H]+。
(2)前記(1)で得られる化合物5.62g、ニ炭酸ジ−t−ブチル15.8g、ピリジン6.4mL、4−(ジメチルアミノ)ピリジン0.4g、の塩化メチレン50mL溶液を室温で3時間撹拌する。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し得られる残渣に、炭酸セシウム22g、エタノール50mLを加え、80℃で終夜撹拌する。不溶物をろ去後、水で希釈し析出する結晶をろ取することにより5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン−3−カルボン酸エチル(6.07g、収率68%)を褐色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;272[M+H]+。
(3)前記(2)で得られる化合物1.5g、2−(ジメチルアミノ)エチルクロリド塩酸塩1.5g、炭酸カリウム3.0gのN,N−ジメチルホルムアミド15mL懸濁液を80℃で3時間撹拌する。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50:1)で精製することにより5−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]チオフェン−3−カルボン酸エチル(1.53g、81%)を褐色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;343[M+H]+。
(4)上記(3)で得られる化合物に、メタノール5.0mL、4規定塩酸/ジオキサン10.0mLを加え、室温で3時間撹拌する。溶媒を減圧留去し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10:1)で精製することにより、5−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]チオフェン−3−カルボン酸エチル(0.75g、収率56%)を褐色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;243[M+H]+。
(5)前記(4)で得られる化合物50mg、ピリジン33mgの塩化メチレン3mL溶液に、氷冷下、アセチルクロリド24mgを滴下し、室温で終夜撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製することにより、5−[N−アセチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]チオフェン−3−カルボン酸エチル(46mg、収率79%)を黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;285[M+H]+。
Reference Example 104
(1) Thionyl chloride (5.0 mL) is added dropwise to a solution of 10 g of 2-nitrothiophene-4-carboxylic acid in 50 mL of ethanol under ice cooling, and the mixture is stirred overnight at room temperature. The solvent is distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the residue, the mixture is extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Without purifying the crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, 16 g of iron powder, 16 g of ammonium chloride, 100 mL of ethanol and 100 mL of water are added, and the mixture is heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, insoluble material is filtered off, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain ethyl 5-aminothiophene-3-carboxylate (6.34 g, yield 65%) as a brown oil.
MS (APCI) m / z; 172 [M + H] < +>.
(2) A solution of 5.62 g of the compound obtained in (1) above, 15.8 g of di-t-butyl dicarbonate, 6.4 mL of pyridine, 0.4 g of 4- (dimethylamino) pyridine, and 50 mL of methylene chloride at room temperature. Stir for 3 hours. The reaction solution is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. To the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, 22 g of cesium carbonate and 50 mL of ethanol are added and stirred at 80 ° C. overnight. The insoluble material was removed by filtration, and the resulting crystals diluted with water were collected by filtration to obtain ethyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] thiophene-3-carboxylate (6.07 g, yield 68%) as brown. Obtain as crystals.
MS (APCI) m / z; 272 [M + H] < +>.
(3) A 15 mL suspension of N, N-dimethylformamide in 1.5 g of the compound obtained in (2) above, 1.5 g of 2- (dimethylamino) ethyl chloride hydrochloride and 3.0 g of potassium carbonate at 80 ° C. Stir for hours. The reaction mixture is diluted with water and extracted with ethyl acetate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 50: 1) to give 5- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] thiophene. Ethyl-3-carboxylate (1.53 g, 81%) is obtained as a brown oil.
MS (APCI) m / z; 343 [M + H] < +>.
(4) To the compound obtained in (3) above, 5.0 mL of methanol and 10.0 mL of 4N hydrochloric acid / dioxane are added and stirred at room temperature for 3 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with chloroform, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 10: 1) to give 5-[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] thiophene-3-carboxylic acid. Ethyl acid (0.75 g, 56% yield) is obtained as a brown oil.
MS (APCI) m / z; 243 [M + H] < +>.
(5) To a solution of 50 mg of the compound obtained in (4) above and 33 mg of pyridine in 3 mL of methylene chloride, 24 mg of acetyl chloride is added dropwise under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, the mixture is extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting crude product is purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1: 1) to give 5- [N-acetyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] thiophene-3- Ethyl carboxylate (46 mg, 79% yield) is obtained as a yellow oil.
MS (APCI) m / z; 285 [M + H] < +>.
参考例105
5−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]チオフェン−3−カルボン酸エチル(参考例104(4)で得られる化合物)50mg、イソシアン酸n−ブチル31mgのクロロホルム3mL溶液を、60℃で終夜撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製することにより、5−[N−(ブチルカルバモイル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]チオフェン−3−カルボン酸エチル(58mg、収率82%)を黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;342[M+H]+。
Reference Example 105
A solution of ethyl 5-[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] thiophene-3-carboxylate (compound obtained in Reference Example 104 (4)) (50 mg) and n-butyl isocyanate (31 mg) in chloroform (3 mL) at 60 ° C. Stir overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, the mixture is extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1: 1) to give 5- [N- (butylcarbamoyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] thiophene. Ethyl-3-carboxylate (58 mg, 82% yield) is obtained as a yellow oil.
MS (APCI) m / z; 342 [M + H] < +>.
参考例106
5−(エトキシカルボニル)チオフェン−2−カルボン酸250mgに塩化メチレン3.0mL、N,N−ジメチルエチレンジアミン100mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール205mg、トリエチルアミン610mg、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩290mgを順次加え、室温で終夜撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和重曹水を加えて撹拌後、有機層を分離し、溶媒を留去する。得られる粗生成物を、NH−シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製することにより、5−[[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]カルボニル]チオフェン−2−カルボン酸エチル(160mg、収率53%)を褐色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;271[M+H]+。
Reference Example 106
250 mg of 5- (ethoxycarbonyl) thiophene-2-carboxylic acid, 3.0 mL of methylene chloride, 100 mg of N, N-dimethylethylenediamine, 205 mg of 1-hydroxybenzotriazole, 610 mg of triethylamine, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) ) 290 mg of carbodiimide hydrochloride is added sequentially and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is diluted with chloroform, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate is added and stirred, the organic layer is separated, and the solvent is evaporated. The resulting crude product was purified by NH-silica gel flash column chromatography (ethyl acetate) to give ethyl 5-[[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] carbonyl] thiophene-2-carboxylate (160 mg Yield 53%) as brown crystals.
MS (APCI) m / z; 271 [M + H] < +>.
参考例107
(1)アルゴン雰囲気下、4−フルオロ安息香酸tert−ブチル2.14g、1−(2−アミノエチル)ピロリジン1mLの混合液を1日間120℃で撹拌する。室温まで放冷後、酢酸エチルと水を加え混合液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を遠心濃縮機で減圧濃縮する。得られる粗生成物はNHシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=8:1〜4:1)で精製することにより、4−[[2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]安息香酸tert−ブチル(1.62g、収率51%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;291[M+H]+。
(2)上記で得られる4−[[2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]安息香酸tert−ブチル96mg、ピリジン67μLのクロロホルム1mL溶液に、氷冷下、塩化アセチル47μLを加え、室温で1日間撹拌する。反応液にクロロホルムを加え希釈後、飽和重曹水で洗浄し、洗浄液はクロロホルムで2回再抽出してすべての有機層を合わせ、遠心濃縮機で溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をNHシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1〜2:3)で精製することにより、4−[N−アセチル−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]安息香酸tert−ブチル(37mg、収率33%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;333[M+H]+。
Reference Example 107
(1) A mixed solution of 2.14 g of tert-butyl 4-fluorobenzoate and 1 mL of 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine is stirred at 120 ° C. for 1 day under an argon atmosphere. After allowing to cool to room temperature, ethyl acetate and water are added, the mixture is extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer is concentrated under reduced pressure using a centrifugal concentrator. The resulting crude product was purified by NH silica gel column flash chromatography (hexane / ethyl acetate = 8: 1 to 4: 1) to give 4-[[2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] amino] benzoic acid tert. -Butyl (1.62 g, 51% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 291 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 96 mg of tert-butyl 4-[[2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] amino] benzoate and 67 μL of pyridine obtained above in 1 mL of chloroform under ice-cooling, 47 μL of acetyl chloride was added at room temperature. Stir for days. Chloroform is added to the reaction solution, diluted, and then washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The washing solution is re-extracted twice with chloroform, and all organic layers are combined. The resulting crude product was purified by NH silica gel column flash chromatography (hexane / ethyl acetate = 4: 1 to 2: 3) to give 4- [N-acetyl-N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl. Amino] tert-butyl benzoate (37 mg, 33% yield) is obtained as a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 333 [M + H] < +>.
参考例108
(1)オキサリルクロリド2.0mLをジクロロメタン120mLに溶解し、ドライアイス−アセトンにて冷却下、ジメチルスルホキシド3.3mLのジクロロメタン15mL溶液を滴下する。同冷却下10分間攪拌後、参考例100で得られる(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)メタノール3.00gのジクロロメタン30mL溶液を約15分間かけて滴下する。終了後、反応液を同冷却下2時間攪拌し、トリエチルアミン13.3mLを10分間かけて滴下する。反応液を室温に戻しながら1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぐ。ジクロロメタンにて抽出し、溶媒を減圧下留去する。水層を酢酸エチルにて抽出し、ジクロロメタン抽出残渣を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、粗精製物として1−イソプロピルピペリジン−4−カルバルデヒド1.96gを得る。
MS(APCI)m/z;156[M+H]+。
(2)ホスホノ酢酸トリエチル7.96gをテトラヒドロフラン50mLに溶解し、氷冷下、60%油性水素化ナトリウム1.45gを少しずつ加える。同冷却下20分間攪拌後、上記(1)で得られる1−イソプロピルピペリジン−4−カルバルデヒド5.03gのテトラヒドロフラン25mL溶液を加える。反応液を同冷却下3時間攪拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、水を注ぎ酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アクリル酸エチル6.87gを得る。
MS(APCI)m/z;226[M+H]+。
(3)上記(2)で得られる3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アクリル酸エチル1.01gをエタノール20mLに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液4.5mLを加え、室温にて24時間攪拌する。反応液に2規定塩酸9mLを加え、減圧下濃縮後、得られる残渣を凍結乾燥し、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アクリル酸・塩酸塩1.43gを得る。
MS(APCI)m/z;198[M+H]+。
Reference Example 108
(1) Dissolve 2.0 mL of oxalyl chloride in 120 mL of dichloromethane, and dropwise add a solution of 3.3 mL of dimethyl sulfoxide in 15 mL of dichloromethane under cooling with dry ice-acetone. After stirring for 10 minutes under the same cooling, a solution of 3.00 g of (1-isopropylpiperidin-4-yl) methanol obtained in Reference Example 100 in 30 mL of dichloromethane is added dropwise over about 15 minutes. After completion, the reaction solution is stirred for 2 hours under the same cooling, and 13.3 mL of triethylamine is added dropwise over 10 minutes. The reaction solution is stirred for 1 hour while returning to room temperature, and then poured into a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. Extract with dichloromethane and evaporate the solvent under reduced pressure. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate, and the dichloromethane extraction residues are combined, washed with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 1.96 g of 1-isopropylpiperidine-4-carbaldehyde as a crude product.
MS (APCI) m / z; 156 [M + H] < +>.
(2) Dissolve 7.96 g of triethyl phosphonoacetate in 50 mL of tetrahydrofuran, and add 1.45 g of 60% oily sodium hydride little by little under ice cooling. After stirring for 20 minutes under the same cooling, a solution of 5.03 g of 1-isopropylpiperidine-4-carbaldehyde obtained in (1) above in 25 mL of tetrahydrofuran is added. The reaction mixture is stirred for 3 hours under the same cooling, then diluted with diethyl ether, poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting residue is purified by NH-silica gel column chromatography (elution solvent: n-hexane / ethyl acetate = 9/1) to obtain 6.87 g of ethyl 3- (1-isopropylpiperidin-4-yl) acrylate. .
MS (APCI) m / z; 226 [M + H] < +>.
(3) Dissolve 1.01 g of ethyl 3- (1-isopropylpiperidin-4-yl) acrylate obtained in (2) above in 20 mL of ethanol, add 4.5 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution at room temperature. Stir for 24 hours. After adding 9 mL of 2N hydrochloric acid to the reaction solution and concentrating under reduced pressure, the resulting residue is freeze-dried to obtain 1.43 g of 3- (1-isopropylpiperidin-4-yl) acrylic acid / hydrochloride.
MS (APCI) m / z; 198 [M + H] < +>.
参考例109
アルゴン雰囲気下、p−アミノ安息香酸エチル25.2g、オルト蟻酸トリエチル80g、トリフルオロ酢酸0.2mLの混合液を3時間加熱還流し、室温に放冷後減圧濃縮し、さらにエタノールで共沸する。残渣をエタノール400mLに懸濁し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム23gを加え、3時間加熱還流する。反応液を室温に放冷後、酢酸エチル、水を加えて1日間室温で撹拌し、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ社製Flash75M、ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製することにより、4−(メチルアミノ)安息香酸エチル(12.7g、収率46%)を淡黄色アモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;180[M+H]+。
Reference Example 109
In an argon atmosphere, a mixture of ethyl p-aminobenzoate (25.2 g), triethyl orthoformate (80 g) and trifluoroacetic acid (0.2 mL) was heated to reflux for 3 hours, allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, and further azeotroped with ethanol. . The residue is suspended in 400 mL of ethanol, 23 g of sodium borohydride is added under ice cooling, and the mixture is heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature, ethyl acetate and water are added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 day. The organic layer is separated and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column flash chromatography (Flash 75M manufactured by Biotage, hexane / ethyl acetate = 4: 1) to give ethyl 4- (methylamino) benzoate (12.7 g, yield 46). %) As a pale yellow amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 180 [M + H] < +>.
参考例110
トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸8.35gをジオキサン100mLに懸濁し、水50mLおよび1規定水酸化ナトリウム水溶液50mLを加えた後、氷冷下、二炭酸ジ−tert−ブチル12.7gを滴下する。反応液を室温に戻し4時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮する。得られる残渣を酢酸エチルにて希釈し、クエン酸水溶液を加えpHを約3〜4とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をn-ヘキサンに懸濁し、濾取後、乾燥し、トランス−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸(13.30g、収率97%)を結晶として得る。
MS(ESI)m/z:256[M−H]−。
Reference Example 110
8.35 g of trans-4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid was suspended in 100 mL of dioxane, 50 mL of water and 50 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution were added, and then 12.7 g of di-tert-butyl dicarbonate under ice-cooling. Is dripped. The reaction solution is returned to room temperature and stirred for 4 hours, and then the reaction solution is concentrated under reduced pressure. The obtained residue is diluted with ethyl acetate, and an aqueous citric acid solution is added to adjust the pH to about 3 to 4, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The obtained residue is suspended in n-hexane, collected by filtration and dried to obtain trans-4- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid (13.30 g, yield 97%) as crystals.
MS (ESI) m / z: 256 [M-H] -.
参考例111
(1)参考例85で得られるトランス−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル30.0gをN,N−ジメチルホルムアミド150mLに溶解し、氷冷下、60%油性水素化ナトリウム5.60gを加える。同冷却下、0.5時間攪拌した後、ヨウ化メチル14.5mLおよびメタノール0.15mLを順次加え、反応液を室温に戻し4時間攪拌する。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=10:1〜7:1)にて精製し、トランス−4−[N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル(26.3g、収率83%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z:272[M+H]+。
(2)上記(1)で得られるトランス−4−[N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル44.78gをメタノール300mLに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液100mLを加え、室温にて6時間攪拌する。反応液を減圧下濃縮し、残渣に氷冷下、氷水、酢酸エチルおよび10%塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣を少量の酢酸エチルに懸濁した後、n−ヘキサンを注ぎ、結晶を濾取する。n−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、トランス−4−[N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(39.20g、92%)を結晶として得る。
MS(ESI)m/z:256[M−H]−
参考例112
(1)3−メトキシ−4−メチル安息香酸1gを参考例69と同様に処理することにより3−メトキシ−4−[(ジメチルアミノ)メチル]安息香酸メチル(792mg、収率64%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;224[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物792mgのエタノール10mLの溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液2.1mLを加え、60℃で2時間攪拌する。室温に冷却した後2規定塩酸水4.3mL加え、溶媒を減圧留去する。残渣にメタノールを加え不溶物をろ去し、溶媒を減圧留去することにより3−メトキシ−4−[(ジメチルアミノ)メチル]安息香酸・塩酸塩(890mg、収率100%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;210[M+H]+。
Reference Example 111
(1) 30.0 g of methyl trans-4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanecarboxylate obtained in Reference Example 85 was dissolved in 150 mL of N, N-dimethylformamide, and 60% oily sodium hydride 5 under ice-cooling. Add 60 g. After stirring for 0.5 hour under the same cooling, 14.5 mL of methyl iodide and 0.15 mL of methanol are sequentially added, and the reaction solution is returned to room temperature and stirred for 4 hours. Under ice-cooling, a saturated aqueous ammonium chloride solution and ice water are poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 10: 1 to 7: 1), and trans-4- [N-methyl-N- (tert-butoxycarbonyl) amino] cyclohexanecarboxyl. Methyl acid (26.3 g, 83% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z: 272 [M + H] < +>.
(2) Dissolve 44.78 g of methyl trans-4- [N-methyl-N- (tert-butoxycarbonyl) amino] cyclohexanecarboxylate obtained in (1) above in 300 mL of methanol, and add 100 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution. And stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and ice water, ethyl acetate and 10% hydrochloric acid are added to the residue under ice cooling, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting residue is suspended in a small amount of ethyl acetate, and then n-hexane is poured and the crystals are collected by filtration. After washing several times with n-hexane-diisopropyl ether and drying, trans-4- [N-methyl-N- (tert-butoxycarbonyl) amino] cyclohexanecarboxylic acid (39.20 g, 92%) is obtained as crystals.
MS (ESI) m / z: 256 [M−H] −
Reference Example 112
(1) By treating 1 g of 3-methoxy-4-methylbenzoic acid in the same manner as in Reference Example 69, methyl 3-methoxy-4-[(dimethylamino) methyl] benzoate (792 mg, 64% yield) was obtained as an oil. Get as a thing.
MS (APCI) m / z; 224 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 792 mg of the compound obtained in (1) above in 10 mL of ethanol is added 2.1 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture is stirred at 60 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, 4.3 mL of 2N hydrochloric acid is added, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Methanol was added to the residue, insolubles were removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 3-methoxy-4-[(dimethylamino) methyl] benzoic acid / hydrochloride (890 mg, yield 100%) as an amorphous solid. obtain.
MS (APCI) m / z; 210 [M + H] < +>.
参考例113
3−ブロモ−4−[(ジメチルアミノ)メチル]安息香酸メチル(参考例156で得られる化合物)200mgのジメチルホルムアミド2mLの溶液にメチルホウ酸132mg、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]2塩化パラジウム−ジクロロメタン錯体60mg、炭酸カリウム305mgを順次加え、アルゴン雰囲気下115℃で3時間攪拌する。反応液を酢酸エチル10mLで希釈後、飽和重曹水10mLを加えて撹拌後、有機層を分離し、遠心濃縮機で溶媒を留去する。得られる粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0〜90:10)で精製することにより、3−メチル−4−[(ジメチルアミノ)メチル]安息香酸メチル(65mg、収率43%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;208[M+H]+。
Reference Example 113
Methyl 3-bromo-4-[(dimethylamino) methyl] benzoate (compound obtained in Reference Example 156) In a solution of 200 mg of dimethylformamide in 2 mL of methyl boric acid 132 mg, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene ] 60 mg of palladium dichloride-dichloromethane complex and 305 mg of potassium carbonate are sequentially added, and the mixture is stirred at 115 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture is diluted with 10 mL of ethyl acetate, 10 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate is added and stirred, the organic layer is separated, and the solvent is distilled off with a centrifugal concentrator. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100: 0 to 90:10) to give methyl 3-methyl-4-[(dimethylamino) methyl] benzoate (65 mg, yield). 43%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 208 [M + H] < +>.
参考例114
水酸化セシウム1水和物24.5gのジメチルホルムアミド500mLの懸濁液に粉末モレキュラーシーブ4A 44.5g、次いで参考例86(1)で得られる化合物7.7gを加え室温にて30分攪拌する。塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩11gを加え22時間攪拌する。不溶物をセライトでろ去し酢酸エチルで洗浄した後ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物のクロロホルム100mL溶液に、氷冷下、二炭酸ジ−tert−ブチル16gのクロロホルム10mL溶液を加え、室温で1.5時間攪拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0〜50:1)で精製することにより、トランス−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル(1.7g、収率11%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;329[M+H]+。
Reference Example 114
44.5 g of powder molecular sieve 4A and then 7.7 g of the compound obtained in Reference Example 86 (1) were added to a suspension of 24.5 g of cesium hydroxide monohydrate in 500 mL of dimethylformamide, and then stirred at room temperature for 30 minutes. . Add 11 g of dimethylaminoethyl chloride hydrochloride and stir for 22 hours. The insoluble material was filtered off through celite and washed with ethyl acetate. The back solution was concentrated under reduced pressure. To a solution of the obtained crude product in chloroform (100 mL) is added ice-cooled di-tert-butyl dicarbonate (16 g) in chloroform (10 mL), and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution is washed with 100 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100: 0 to 50: 1) to give trans-4- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N- [2- (dimethyl Methyl amino) ethyl] amino] cyclohexanecarboxylate (1.7 g, 11% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 329 [M + H] < +>.
参考例115
参考例90で得られる化合物500mgのジクロロメタン10mLの懸濁液に、氷冷下ジエチルケトン388μL、トリエチルアミン471μL、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム956mgを加え、室温で終夜攪拌する。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌する。有機層を分離し、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100:0〜90:10)にて精製し、3−[1−(3−ペンチル)ピペリジン−4−イル]プロピオン酸エチル130mgを得る。
MS(APCI)m/z:256[M+H]+。
Reference Example 115
To a suspension of 500 mg of the compound obtained in Reference Example 90 in 10 mL of dichloromethane are added 388 μL of diethyl ketone, 471 μL of triethylamine, and 956 mg of sodium triacetoxyborohydride under ice cooling, and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is diluted with chloroform, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, and the mixture is stirred. Separate the organic layer and concentrate. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform / methanol = 100: 0 to 90:10) and ethyl 3- [1- (3-pentyl) piperidin-4-yl] propionate. 130 mg are obtained.
MS (APCI) m / z: 256 [M + H] < +>.
参考例116〜234
対応原料化合物を前記参考例1〜115のいずれかと同様に処理することにより、下記第38表記載の化合物を得る。
Reference Examples 116-234
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in any one of the above Reference Examples 1-115 to obtain the compounds described in Table 38 below.
参考例235
(1)1−(カルバモイル)−1−シクロプロパンカルボン酸500mgのテトラヒドロフラン2.0mLに、2Mボラン・ジメチルスルフィド錯体−テトラヒドロフラン溶液7.5mLを滴下し4時間加熱還流する。反応液に10%塩酸を加えた後、更に30分間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、ジオキサン10mL、およびニ炭酸ジ−tert−ブチル1.3gを加え、室温で3時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3:1)で精製することにより、1−ヒドロキシメチル−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロプロパン(337mg、収率45%)を黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;202[M+H]+。
(2)前記(1)で得られる化合物337mg、4−ヒドロキシ安息香酸メチル280mg、トリフェニルホスフィン650mgのテトラヒドロフラン3.0mL溶液に、氷冷下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル510mgを滴下後、室温で1晩撹拌する。反応液から溶媒を減圧留去し、得られる粗生成物をNH−シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3:2)で精製することにより、4−[[1−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロプロピル]メトキシ]安息香酸メチル(515mg、収率92%)を無色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;353[M+H]+。
Reference Example 235
(1) 7.5 mL of a 2M borane / dimethyl sulfide complex-tetrahydrofuran solution is added dropwise to 2.0 mL of tetrahydrofuran of 500 mg of 1- (carbamoyl) -1-cyclopropanecarboxylic acid, and the mixture is heated to reflux for 4 hours. 10% hydrochloric acid is added to the reaction solution, and the mixture is further heated to reflux for 30 minutes. The reaction solution is cooled to room temperature, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 10 mL of dioxane and 1.3 g of di-tert-butyl dicarbonate are added, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution is extracted with ethyl acetate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel flash column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3: 1) to give 1-hydroxymethyl-1- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) cyclopropane (337 mg, yield 45). %) As a yellow oil.
MS (APCI) m / z; 202 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 337 mg of the compound obtained in (1) above, 280 mg of methyl 4-hydroxybenzoate and 650 mg of triphenylphosphine in 3.0 mL of tetrahydrofuran was added dropwise 510 mg of diisopropyl azodicarboxylate under ice cooling, and then overnight at room temperature. Stir. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by NH-silica gel flash column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3: 2) to give 4-[[1- (tert-butoxycarbonyl Aminomethyl) cyclopropyl] methoxy] methyl benzoate (515 mg, 92% yield) is obtained as colorless crystals.
MS (APCI) m / z; 353 [M + H] < +>.
参考例236
4−フルオロ安息香酸tert−ブチル300mg、2−(ジメチルアミノ)エタンチオール塩酸塩420mg、炭酸カリウム620mgのジメチルスルホキシド3.0mL懸濁液を、80℃で4時間撹拌する。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物に4規定塩酸−ジオキサン1.5mLを加え室温で1晩撹拌する。反応液をエーテルで希釈し、析出晶を濾取することにより、4−[2−(ジメチルアミノ)エチルチオ]安息香酸(380mg、収率99%)を無色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;226[M+H]+。
Reference Example 236
A suspension of tert-butyl 4-fluorobenzoate (300 mg), 2- (dimethylamino) ethanethiol hydrochloride (420 mg) and potassium carbonate (620 mg) in dimethylsulfoxide (3.0 mL) is stirred at 80 ° C. for 4 hours. The reaction mixture is diluted with water and extracted with ethyl acetate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. 4N Hydrochloric acid-dioxane (1.5 mL) is added to the obtained crude product, and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is diluted with ether, and the precipitated crystals are collected by filtration to give 4- [2- (dimethylamino) ethylthio] benzoic acid (380 mg, yield 99%) as colorless crystals.
MS (APCI) m / z; 226 [M + H] < +>.
参考例237
4−シクロヘキサノンカルボン酸エチル24gのメタノール200mL溶液に、−78℃下で水素化ホウ素ナトリウム2.67gを加え、同温で1時間撹拌する。水を加えてメタノールを減圧留去後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物(4−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸エチル)20gの塩化メチレン200mL溶液に、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン50mL、クロロメチルメチルエーテル16mLを滴下し、室温で1晩撹拌する。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=15:1)で精製することにより、トランス−4−(メトキシメトキシ)シクロヘキサンカルボン酸エチル(12.3g、収率40%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;234[M+NH4]+。
Reference Example 237
2.67 g of sodium borohydride is added to a solution of 24 g of ethyl 4-cyclohexanonecarboxylate in 200 mL of methanol at −78 ° C., and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. Water is added and methanol is distilled off under reduced pressure, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. To a 200 mL methylene chloride solution of 20 g of the resulting crude product (ethyl 4-hydroxycyclopropanecarboxylate), 50 mL of diisopropylethylamine and 16 mL of chloromethyl methyl ether are added dropwise under ice cooling, and the mixture is stirred overnight at room temperature. Water is added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel flash column chromatography (hexane / ethyl acetate = 15: 1) to give ethyl trans-4- (methoxymethoxy) cyclohexanecarboxylate (12.3 g, yield 40%). Is obtained as a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 234 [M + NH 4] +.
参考例238
トランス−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸モノメチル(参考例85(2)で得られる化合物)14.3gをテトラヒドロフラン78mLに溶解し、アルゴン雰囲気下、−50℃で1.0Mボラン・テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液100mLを1時間かけて滴下し、−10℃まで昇温後、さらに1時間撹拌する。氷冷下、反応液に水160mLと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液160mLを加え、酢酸エチル160mLで4回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20:1)で精製することにより、トランス−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(13.25g、収率100%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;173[M+H]+。
Reference Example 238
14.3 g of monomethyl trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylate (compound obtained in Reference Example 85 (2)) was dissolved in 78 mL of tetrahydrofuran, and 1.0 M borane / tetrahydrofuran complex tetrahydrofuran solution at −50 ° C. in an argon atmosphere. 100 mL is added dropwise over 1 hour, the temperature is raised to −10 ° C., and the mixture is further stirred for 1 hour. Under ice-cooling, 160 mL of water and 160 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution are added to the reaction mixture, and the mixture is extracted 4 times with 160 mL of ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column flash chromatography (chloroform / methanol = 20: 1) to give methyl trans-4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (13.25 g, yield 100%) as an oil.
MS (APCI) m / z; 173 [M + H] < +>.
参考例239
(1)トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩5.86gとトリエチルアミン12mLのクロロホルム100mL溶液に、氷冷下塩化アセチル2.69gを滴下し、室温で2時間撹拌する。反応液を水にあけ、クロロホルムで2回抽出し、合わせた抽出液を10%塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮する。得られる組生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1〜酢酸エチル)で精製することにより、トランス−4−(アセチルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(5.92g、収率98%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;214[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物4.32gのジメチルホルムアミド50mL溶液に氷冷下、60%油性水素化ナトリウム1.0g、ヨウ化メチル5.91gとメタノール5滴を順次加え、室温で8時間撹拌し、さらに60%油性水素化ナトリウム430mg、ヨウ化メチル1.5mL、メタノール2滴を加えて2時間撹拌する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した後、水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:2〜酢酸エチル)で精製することにより、トランス−4−(N−メチル−N−アセチルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(3.04g、収率66%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;228[M+H]+。
(3)上記(2)で得られる化合物3.03gをメタノール/テトラヒドロフラン混合溶媒中、2規定水酸化ナトリウム14mLで加水分解する。反応液から溶媒を減圧留去した後、残渣を希塩酸で中和し、クロロホルムで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。該粗生成物500mgを5規定塩酸5mL中で2日間加熱還流後、反応液を減圧濃縮する。得られる残渣に1規定水酸化ナトリウム水溶液6mLとジオキサン4mLとの混合溶媒並びに二炭酸ジ−tert−ブチル1.0gを加え、室温で12時間撹拌する。反応液を水で希釈し、エーテルで洗浄後、水層を10%クエン酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、トランス−4−[N−メチル−N−(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル]シクロヘキサンカルボン酸(608mg、収率90%)を油状物として得る。
MS(ESI)m/z;270[M−H]−。
Reference Example 239
(1) To a solution of 5.86 g of trans-4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxylic acid methyl hydrochloride and 12 mL of triethylamine in 100 mL of chloroform is added dropwise 2.69 g of acetyl chloride under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted twice with chloroform. The combined extracts were washed successively with 10% hydrochloric acid, saturated brine, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, then dried over anhydrous sodium sulfate and reduced pressure. Concentrate. The resulting assembled product is purified by silica gel column flash chromatography (hexane / ethyl acetate = 1: 1 to ethyl acetate) to give methyl trans-4- (acetylaminomethyl) cyclohexanecarboxylate (5.92 g, yield). 98%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 214 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 4.32 g of the compound obtained in (1) above in 50 mL of dimethylformamide, under ice-cooling, 1.0 g of 60% oily sodium hydride, 5.91 g of methyl iodide and 5 drops of methanol were sequentially added at room temperature. Stir for 8 hours, add 430 mg of 60% oily sodium hydride, 1.5 mL of methyl iodide and 2 drops of methanol, and stir for 2 hours. The reaction mixture is poured into water, extracted three times with ethyl acetate, washed twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column flash chromatography (hexane / ethyl acetate = 1: 2-ethyl acetate) to give methyl trans-4- (N-methyl-N-acetylaminomethyl) cyclohexanecarboxylate ( 3.04 g, 66% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 228 [M + H] < +>.
(3) The compound (3.03 g) obtained in (2) above is hydrolyzed with 14 mL of 2N sodium hydroxide in a methanol / tetrahydrofuran mixed solvent. After evaporating the solvent from the reaction solution under reduced pressure, the residue is neutralized with dilute hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 500 mg of the crude product is heated under reflux in 5 mL of 5N hydrochloric acid for 2 days, and the reaction solution is concentrated under reduced pressure. A mixed solvent of 6 mL of 1N aqueous sodium hydroxide and 4 mL of dioxane and 1.0 g of di-tert-butyl dicarbonate are added to the resulting residue, and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture is diluted with water, washed with ether, the aqueous layer is neutralized with 10% aqueous citric acid solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give trans-4- [N-methyl-N- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl] cyclohexanecarboxylic acid ( 608 mg, 90% yield) is obtained as an oil.
MS (ESI) m / z; 270 [M-H] -.
参考例240
参考例238で得られる化合物500mgをイソプロピル−(2−メトキシエチル)アミン689mgと共に製造例654(1)、(2)と同様に処理することにより、トランス−4−[N−イソプロピル−N−(2−メトキシエチル)アミノメチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル(445mg、収率56%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;272[M+H]+。
Reference Example 240
By treating 500 mg of the compound obtained in Reference Example 238 with 689 mg of isopropyl- (2-methoxyethyl) amine in the same manner as in Production Example 654 (1), (2), trans-4- [N-isopropyl-N- ( Methyl 2-methoxyethyl) aminomethyl] cyclohexanecarboxylate (445 mg, 56% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 272 [M + H] < +>.
参考例241
(1)4−(ベンジルアミノ)安息香酸エチル6.0gの塩化メチレン60mL溶液に氷冷下、塩化クロロブチリル3.95mL、N,N−ジイソプロピルエチルアミン6.14mLを順次滴下し、12時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈後、10%塩酸を加えて有機層を分離する。該有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られる粗精製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(バイオタージ社Flash75S、ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製することにより、4−[N−ベンジル−N−(4−クロロブチリル)アミノ]安息香酸エチル(8.27g、収率100%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;360/362[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物1.0g、ジエチルアミン287μL、ヨウ化ナトリウム417mgのジメチルスルホキシド2.5mL溶液を、アルゴン雰囲気下で100℃、1日間撹拌する。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をNHシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製することにより、4−[N−ベンジル−N−[4−(ジエチルアミノ)ブチリル]アミノ]安息香酸エチル(280mg、収率25%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;397[M+H]+。
Reference Example 241
(1) To a solution of 6.0 g of ethyl 4- (benzylamino) benzoate in 60 mL of methylene chloride, 3.95 mL of chlorobutyryl chloride and 6.14 mL of N, N-diisopropylethylamine are successively added dropwise under ice cooling, and the mixture is stirred for 12 hours. The reaction solution is diluted with chloroform, and 10% hydrochloric acid is added to separate the organic layer. The organic layer is washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel flash chromatography (Biotage Flash75S, hexane / ethyl acetate = 4: 1) to give ethyl 4- [N-benzyl-N- (4-chlorobutyryl) amino] benzoate. (8.27 g, 100% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 360/362 [M + H] < +>.
(2) A solution of 1.0 g of the compound obtained in (1) above, 287 μL of diethylamine and 417 mg of sodium iodide in 2.5 mL of dimethyl sulfoxide is stirred at 100 ° C. for 1 day in an argon atmosphere. The reaction mixture is cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, the mixture is extracted twice with chloroform, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by NH silica gel flash chromatography (hexane / ethyl acetate = 4: 1) to give ethyl 4- [N-benzyl-N- [4- (diethylamino) butyryl] amino] benzoate ( 280 mg, 25% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 397 [M + H] < +>.
参考例242
氷冷、アルゴン雰囲気下、3,4−ジヒドロキシ安息香酸エチル500mg、N,N−ジメチルエタノールアミン565μL、トリフェニルホスフィン1.51gの塩化メチレン20mL混合液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル1.37mLを滴下する。反応液を室温まで昇温し、1日間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、塩基性化合物を酢酸エチル層から10%塩酸で水層に抽出する。水層を炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルム/メタノール/テトラヒドロフラン=4:1:1混合溶媒で2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる粗生成物をNHシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1〜クロロホルム/メタノール=19:1)で精製することにより、4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−3−ヒドロキシ安息香酸エチル(240mg、収率35%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;254[M+H]+。
Reference Example 242
Under ice cooling and argon atmosphere, 1.37 mL of diisopropyl azodicarboxylate is added dropwise to a mixed solution of 500 mL of ethyl 3,4-dihydroxybenzoate, 565 μL of N, N-dimethylethanolamine, and 1.51 g of triphenylphosphine in 20 mL of methylene chloride. The reaction is warmed to room temperature and stirred for 1 day. The reaction solution is diluted with ethyl acetate and washed with water, and then the basic compound is extracted from the ethyl acetate layer into the aqueous layer with 10% hydrochloric acid. The aqueous layer is neutralized with sodium hydrogen carbonate, extracted twice with a mixed solvent of chloroform / methanol / tetrahydrofuran = 4: 1: 1, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by NH silica gel flash chromatography (hexane / ethyl acetate = 1: 1 to chloroform / methanol = 19: 1) to give 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] -3-hydroxy. Ethyl benzoate (240 mg, 35% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 254 [M + H] < +>.
参考例243
4−アミノ安息香酸エチル10g、4−(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド9.0gの塩化メチレン200mL混合液に、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム18.9g、酢酸3.47mLを順次加え、室温で2日間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、クロロホルムで2回抽出し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をヘキサン/酢酸エチル中粉砕することにより、4−[4−(ジメチルアミノ)ベンジルアミノ]安息香酸エチル(11.6g、収率64%)を粉末固体として得る。
MS(APCI)m/z;299[M+H]+。
Reference Example 243
To a mixed solution of 10 g of ethyl 4-aminobenzoate and 9.0 g of 4- (dimethylamino) benzaldehyde in 200 mL of methylene chloride were sequentially added 18.9 g of sodium triacetoxyborohydride and 3.47 mL of acetic acid under ice cooling, and at room temperature. Stir for 2 days. The reaction solution is neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted twice with chloroform, and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product is triturated in hexane / ethyl acetate to give ethyl 4- [4- (dimethylamino) benzylamino] benzoate (11.6 g, 64% yield) as a powdered solid.
MS (APCI) m / z; 299 [M + H] < +>.
参考例244
(1)4−(ブロモメチル)ベンズアルデヒド15.9g、(1−エトキシカルボニルエチリデン)トリフェニルホスホラン29gのクロロホルム290mL混合液を12時間加熱還流し、室温に放冷後濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製することにより、3−[4−(ブロモメチル)フェニル]−2−メチルアクリル酸エチル(18mg、収率79%)を油状物として得る。
(2)ピロリジン0.89g、炭酸カリウム1.38gの水10mL溶液に、上記(1)で得られる化合物2.83gのテトラヒドロフラン5mL溶液を滴下し、室温で一晩撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮する。得られる粗生成物をエーテルに溶解して不溶物を濾去後、シュウ酸0.9gを加え、生じた沈殿を濾取して2−メチル−3−[4−[(1−ピロリジニル)メチル]フェニル]アクリル酸エチルヘミシュウ酸塩(2.67g、収率84%)を固体として得る。
(3)上記(2)で得られた化合物2.2gを酢酸エチル/10%炭酸カリウム水溶液で処理した後、酢酸エチル層を減圧濃縮する。残渣をメタノール10mLに溶解し、水酸化カリウム1.38gを加えて50℃で5時間撹拌する。室温に放冷後、エタノール5mLを加え、析出晶を濾取することにより2−メチル−3−[4−[(1−ピロリジニル)メチル]フェニル]アクリル酸カリウム(1.65g、収率83%)を固体として得る。
M.p.;268℃(分解)。
Reference Example 244
(1) A mixed solution of 15.9 g of 4- (bromomethyl) benzaldehyde and 290 mL of chloroform of 29 g of (1-ethoxycarbonylethylidene) triphenylphosphorane was heated to reflux for 12 hours, allowed to cool to room temperature, concentrated, and chromatographed on silica gel (chloroform ) To give ethyl 3- [4- (bromomethyl) phenyl] -2-methylacrylate (18 mg, 79% yield) as an oil.
(2) To a solution of 0.89 g of pyrrolidine and 1.38 g of potassium carbonate in 10 mL of water, a solution of 2.83 g of the compound obtained in (1) above in 5 mL of tetrahydrofuran is added dropwise and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in ether and insoluble matter was removed by filtration, 0.9 g of oxalic acid was added, and the resulting precipitate was collected by filtration to give 2-methyl-3- [4-[(1-pyrrolidinyl) methyl. ] Ethyl hemioxalate (phenyl) acrylate (2.67 g, 84% yield) is obtained as a solid.
(3) After treating 2.2 g of the compound obtained in (2) above with ethyl acetate / 10% aqueous potassium carbonate solution, the ethyl acetate layer is concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in 10 mL of methanol, add 1.38 g of potassium hydroxide and stir at 50 ° C. for 5 hours. After allowing to cool to room temperature, 5 mL of ethanol was added, and the precipitated crystals were collected by filtration to give potassium 2-methyl-3- [4-[(1-pyrrolidinyl) methyl] phenyl] acrylate (1.65 g, 83% yield). ) As a solid.
M.M. p. 268 ° C. (decomposition).
参考例245
(1)4−(ブロモメチル)安息香酸メチル500mgをテトラヒドロフラン5mLに溶解し、シクロペンチルアミン929mgを加えて、室温で3時間撹拌する。クロロホルム5mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mLを加えて撹拌し、有機層を分離する。再度、クロロホルムで抽出し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=9:1〜5:5)で精製し、4−(シクロペンチルアミノメチル)安息香酸メチル(469mg,収率92%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;234(M+H)+。
(2)上記(1)で得られる化合物480mgを参考例89(2)と同様に処理することにより、4−[(N−シクロペンチル−N−メチルアミノ)メチル]安息香酸メチル(420mg,収率83%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;248(M+H)+。
Reference Example 245
(1) Dissolve 500 mg of methyl 4- (bromomethyl) benzoate in 5 mL of tetrahydrofuran, add 929 mg of cyclopentylamine, and stir at room temperature for 3 hours. Dilute with 5 mL of chloroform, add 5 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate and stir to separate the organic layer. The mixture is extracted again with chloroform, and the separated organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 9: 1 to 5: 5), and methyl 4- (cyclopentylaminomethyl) benzoate (469 mg, 92% yield) was obtained as a colorless oil. Get as.
MS (APCI) m / z; 234 (M + H) <+> .
(2) By treating 480 mg of the compound obtained in the above (1) in the same manner as in Reference Example 89 (2), methyl 4-[(N-cyclopentyl-N-methylamino) methyl] benzoate (420 mg, yield) 83%) is obtained as a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 248 (M + H) <+> .
参考例246
(1)対応化合物を参考例107(1)と同様に処理することにより、4−[[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]アミノ]安息香酸tert−ブチルを得る。
(2)上記(1)で得られる化合物500mgを、参考例89(2)と同様に処理することにより4−[N−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]−N−エチルアミノ]安息香酸tert−ブチル(468mg,収率85%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;335(M+H)+。
Reference Example 246
(1) The corresponding compound is treated in the same manner as in Reference Example 107 (1) to give tert-butyl 4-[[3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl] amino] benzoate.
(2) 4- [N- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl] -N- is obtained by treating 500 mg of the compound obtained in (1) above in the same manner as in Reference Example 89 (2). Ethylamino] tert-butyl benzoate (468 mg, 85% yield) is obtained as a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 335 (M + H) <+> .
参考例247
(1)トランス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル(参考例86(1)で得られる化合物)1.00gを参考例89(2)と同様に処理し、次いで、得られる生成物を参考例81(1)と同様に処理することにより、トランス−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−エチルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル(258.4mg,収率14%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;303(M+NH4)+。
Reference Example 247
(1) 1.00 g of methyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate (compound obtained in Reference Example 86 (1)) was treated in the same manner as in Reference Example 89 (2), and then the resulting product was treated as Reference Example 81. By treating in the same manner as in (1), methyl trans-4- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N-ethylamino] cyclohexanecarboxylate (258.4 mg, yield 14%) is obtained as a colorless oil. .
MS (APCI) m / z; 303 (M + NH 4) +.
参考例248
(1)マロノニトリル28.2gのメタノール30mL溶液にアセトイン25gのメタノール30mL懸濁液を加え、氷冷下(内温10℃)ジエチルアミン11mLを滴下した後、室温で3時間撹拌する。反応液を300mLの氷冷水に注ぎ、析出晶をろ取することにより、2−アミノ−4,5−ジメチル−3−フロニトリル(28.91g,75%)を無色結晶として得る。
(2)上記(1)で得られる化合物13.6gを塩化メチレン200mLに溶解し、ピペリジン18.9gを加えた後、氷冷下、クロロオキソ酢酸エチル16.3gの塩化メチレン200mL溶液を滴下し、該混合物を0℃で1時間30分撹拌する。反応液をクロロホルム100mLで希釈後、水300mLを加えて撹拌し、有機層を分離する。再度、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル=9:1)で精製することにより、[(3−シアノ−4,5−ジメチルフラン−2−イル)アミノ]オキソ酢酸エチル(17g,収率72%)を無色粉末として得る。アルゴン雰囲気下、蟻酸30mLと無水酢酸30mLを混合し、60℃で2時間撹拌する。該混合液に上記で得られた[(3−シアノ−4,5−ジメチルフラン−2−イル)アミノ]オキソ酢酸エチル7.07gを加え、14時間還流撹拌する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル=9:1〜クロロホルム/メタノール=19:1)で精製することにより、5,6−ジメチル−4−オキソ−3,4―ジヒドロフロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル(4.30g,収率61%)を無色粉末として得る。
M.p.180〜182℃。
(3)上記(2)で得られる化合物2.36gをN,N−ジメチルホルムアミド60mLに溶解し、ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩2.16gと炭酸カリウム4.14gを加え、60℃で14時間撹拌する。反応液をクロロホルム50mLで希釈後、水70mLを加えて撹拌し、有機層を分離する。再度、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル/メタノール=6:2:1)で精製する。得られる生成物を製造例5(2)と同様に処理することにより、4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5,6−ジメチルフロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸エチル・フマル酸塩(780mg,収率18%)を無色粉末として得る。
M.p.173〜174℃。
(4)上記(3)で得られる化合物1.44gをエタノール20mLに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液2.34mLを加え、室温で2時間撹拌する。反応液を濃縮し、得られる残渣にジエチルエーテルを加え、析出晶をろ取する。得られた結晶を逆相カラムクロマトグラフィー(HP−20,水/メタノール=1:0〜1:1)にて精製することにより、4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−5,6−ジメチルフロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボン酸(970mg、収率74%)を無色粉末として得る。
M.p.179〜180℃。
Reference Example 248
(1) To a solution of 28.2 g of malononitrile in 30 mL of methanol is added a suspension of 25 g of acetoin in 30 mL of methanol. The reaction mixture is poured into 300 mL of ice-cold water, and the precipitated crystals are collected by filtration to give 2-amino-4,5-dimethyl-3-furonitrile (28.91 g, 75%) as colorless crystals.
(2) 13.6 g of the compound obtained in (1) above was dissolved in 200 mL of methylene chloride, 18.9 g of piperidine was added, and then a solution of ethyl chlorooxoacetate (16.3 g) in 200 mL of methylene chloride was added dropwise. The mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour 30 minutes. After diluting the reaction solution with 100 mL of chloroform, 300 mL of water is added and stirred, and the organic layer is separated. The mixture is extracted again with chloroform, and the organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / ethyl acetate = 9: 1) to give ethyl [(3-cyano-4,5-dimethylfuran-2-yl) amino] oxoacetate (17 g, yield 72). %) As a colorless powder. Under an argon atmosphere, 30 mL of formic acid and 30 mL of acetic anhydride are mixed and stirred at 60 ° C. for 2 hours. To the mixed solution is added 7.07 g of [(3-cyano-4,5-dimethylfuran-2-yl) amino] oxoacetate obtained above, and the mixture is stirred at reflux for 14 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / ethyl acetate = 9: 1 to chloroform / methanol = 19: 1) to give 5,6-dimethyl-4-oxo-3,4- Ethyl dihydrofuro [2,3-d] pyrimidine-2-carboxylate (4.30 g, 61% yield) is obtained as a colorless powder.
M.M. p. 180-182 ° C.
(3) Dissolve 2.36 g of the compound obtained in the above (2) in 60 mL of N, N-dimethylformamide, add 2.16 g of dimethylaminoethyl chloride / hydrochloride and 4.14 g of potassium carbonate, and then at 60 ° C. for 14 hours. Stir. The reaction solution is diluted with 50 mL of chloroform, 70 mL of water is added and stirred, and the organic layer is separated. The mixture is extracted again with chloroform, and the organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform / ethyl acetate / methanol = 6: 2: 1). The obtained product is treated in the same manner as in Production Example 5 (2) to give ethyl 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] -5,6-dimethylfuro [2,3-d] pyrimidine-2-carboxylate. Obtain fumarate (780 mg, 18% yield) as a colorless powder.
M.M. p. 173-174 ° C.
(4) Dissolve 1.44 g of the compound obtained in (3) above in 20 mL of ethanol, add 2.34 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution, and stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated, diethyl ether is added to the resulting residue, and the precipitated crystals are collected by filtration. The obtained crystals were purified by reverse phase column chromatography (HP-20, water / methanol = 1: 0 to 1: 1) to give 4- [2- (dimethylamino) ethoxy] -5,6- Dimethyl furo [2,3-d] pyrimidine-2-carboxylic acid (970 mg, 74% yield) is obtained as a colorless powder.
M.M. p. 179-180 ° C.
参考例249
(1)5−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−4H−ピラノン1gをN,N−ジメチルホルムアミド20mLに溶解し、炭酸カリウム1.95gとブロモ酢酸tert−ブチル1.37gを加え、室温で16時間撹拌する。反応液をテトラヒドロフラン10mLで希釈後、水と飽和食塩水を加えて撹拌し、有機層を分離する。再度、テトラヒドロフランで抽出し、有機層を再度飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取することにより、[[6−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−4H−ピラン−3−イル]オキシ]酢酸tert−ブチル(1.49g、収率88%)を無色粉末として得る。
MS(ESI)m/z;257(M+H)+
M.p.90〜92℃。
(2)上記(1)で得られる化合物50gを塩化メチレン600mLに溶解し、デスマーチン過ヨウ素酸[1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン]91.04gを加え、室温で5日間撹拌する。反応液をセライトでろ過し、酢酸エチルで抽出する。抽出液をろ過後、ろ液を濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取することにより、[(6−ホルミル−4−オキソ−4H−ピラン−3−イル)オキシ]酢酸tert−ブチル(17.1g,収率34.5%)を褐色粉末として得る。
(3)上記(2)で得られる化合物2.0gを製造例6と同様に処理することにより、[[4−オキソ−6−[(1−ピロリジニル)メチル]−4H−ピラン−3−イル]オキシ]酢酸tert−ブチル(1.06g,収率44%)を黄色粉末として得る。
MS(ESI)m/z;310(M+H)+
M.p.93〜94℃。
(4)上記(3)で得られる化合物700mgを塩化メチレン5mLに溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸2.5mLを加え、室温で24時間撹拌する。反応液を濃縮し、酢酸エチルと水を加えて撹拌し、水層を分離する。再度、酢酸エチルで洗浄し、水層を凍結乾燥することにより、[[4−オキソ−6−[(1−ピロリジニル)メチル]−4H−ピラン−3−イル]オキシ]酢酸(820mg、収率99%)を無色粉末として得る。
MS(ESI)m/z;254(M+H)+。
Reference Example 249
(1) Dissolve 1 g of 5-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -4H-pyranone in 20 mL of N, N-dimethylformamide, add 1.95 g of potassium carbonate and 1.37 g of tert-butyl bromoacetate, and add 16 at room temperature. Stir for hours. The reaction mixture is diluted with 10 mL of tetrahydrofuran, water and saturated brine are added and stirred, and the organic layer is separated. The mixture is extracted again with tetrahydrofuran, and the organic layer is washed again with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The obtained residue was washed with diethyl ether and collected by filtration to give tert-butyl [[6- (hydroxymethyl) -4-oxo-4H-pyran-3-yl] oxy] acetate (1.49 g, yield). 88%) as a colorless powder.
MS (ESI) m / z; 257 (M + H) +
M.M. p. 90-92 ° C.
(2) 50 g of the compound obtained in (1) above was dissolved in 600 mL of methylene chloride, and desmartin periodate [1,1,1-tris (acetyloxy) -1,1-dihydro-1,2-benziodo 91.04 g of xol-3 (1H) -one] is added and stirred at room temperature for 5 days. The reaction is filtered through celite and extracted with ethyl acetate. After filtration of the extract, the filtrate is concentrated. The resulting residue was washed with diethyl ether and collected by filtration to give tert-butyl [(6-formyl-4-oxo-4H-pyran-3-yl) oxy] acetate (17.1 g, yield 34.5). %) As a brown powder.
(3) By treating 2.0 g of the compound obtained in (2) above in the same manner as in Production Example 6, [[4-oxo-6-[(1-pyrrolidinyl) methyl] -4H-pyran-3-yl ] Tert-butyl acetate (1.06 g, 44% yield) is obtained as a yellow powder.
MS (ESI) m / z; 310 (M + H) +
M.M. p. 93-94 ° C.
(4) Dissolve 700 mg of the compound obtained in (3) above in 5 mL of methylene chloride, add 2.5 mL of trifluoroacetic acid at 0 ° C., and stir at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is concentrated, ethyl acetate and water are added and stirred, and the aqueous layer is separated. It was washed again with ethyl acetate, and the aqueous layer was lyophilized to give [[4-oxo-6-[(1-pyrrolidinyl) methyl] -4H-pyran-3-yl] oxy] acetic acid (820 mg, yield). 99%) as a colorless powder.
MS (ESI) m / z; 254 (M + H) <+> .
参考例250
(1)参考例249(2)で得られる化合物12gをトルエンに溶解し、(1−メトキシカルボニルメチリデン)トリフェニルホスホラン17.36gを加え、60℃で3時間撹拌する。反応液を濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製することにより、[2−[(1E)−2−(メトキシカルボニル)ビニル]−4−オキソ−4H−ピラン−3−イル]オキシ酢酸tert−ブチル(10.99g、収率75%)を無色結晶として得る。MS(ESI)m/z;311(M+H)+
M.p.115〜116℃。
(2)上記(1)で得られる化合物8.83gをテトラヒドロフラン100mLに溶解し、水100mL及び2規定水酸化ナトリウム水溶液20.1mLを加え、室温で4時間撹拌する。0℃にて、反応液に塩酸23mLを徐々に加えた後、濃縮する。得られる粗生成物1.0gをN,N−ジメチルホルムアミド7mLに溶解し、N−メチルモルホリン3mL及びポリリン酸3.9mLを加え、室温で4日間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水を加え撹拌し、有機層を分離する。再度、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=19:1)で精製することにより、[2−[(1E)−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ビニル]−4−オキソ−4H−ピラン−3−イル]オキシ酢酸tert−ブチル(450mg、収率35%)を黄色結晶として得る。
MS(ESI)m/z;379(M+H)+
M.p.124〜125℃。
(3)上記(2)で得られる化合物390mgを塩化メチレン5mLに溶解し、0℃にてトリフルオロ酢酸2mLを加え、室温で5時間撹拌する。反応液を濃縮し、水を加え、凍結乾燥することにより、[2−[(1E)−2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ビニル]−4−オキソ−4H−ピラン−3−イル]オキシ酢酸(330mg、収率73%)を無色粉末として得る。
MS(ESI)m/z;323(M+H)+。
Reference Example 250
(1) Dissolve 12 g of the compound obtained in Reference Example 249 (2) in toluene, add 17.36 g of (1-methoxycarbonylmethylidene) triphenylphosphorane, and stir at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, and the resulting crude product was purified by silica gel flash chromatography (hexane / ethyl acetate = 1: 1) to give [2-[(1E) -2- (methoxycarbonyl) vinyl] -4. -Oxo-4H-pyran-3-yl] tert-butyloxyacetate (10.99 g, 75% yield) is obtained as colorless crystals. MS (ESI) m / z; 311 (M + H) +
M.M. p. 115-116 ° C.
(2) Dissolve 8.83 g of the compound obtained in (1) above in 100 mL of tetrahydrofuran, add 100 mL of water and 20.1 mL of 2N aqueous sodium hydroxide solution, and stir at room temperature for 4 hours. At 0 ° C., 23 mL of hydrochloric acid is gradually added to the reaction solution, followed by concentration. 1.0 g of the resulting crude product is dissolved in 7 mL of N, N-dimethylformamide, 3 mL of N-methylmorpholine and 3.9 mL of polyphosphoric acid are added, and the mixture is stirred at room temperature for 4 days. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine are added and stirred, and the organic layer is separated. The mixture is extracted again with ethyl acetate, and the organic layer is washed with saturated brine. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate is concentrated. The obtained crude product was purified by silica gel flash chromatography (chloroform / methanol = 19: 1) to obtain [2-[(1E) -2-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] vinyl]. -4-Oxo-4H-pyran-3-yl] tert-butyl oxyacetate (450 mg, 35% yield) is obtained as yellow crystals.
MS (ESI) m / z; 379 (M + H) +
M.M. p. 124-125 ° C.
(3) Dissolve 390 mg of the compound obtained in (2) above in 5 mL of methylene chloride, add 2 mL of trifluoroacetic acid at 0 ° C., and stir at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added and lyophilized to obtain [2-[(1E) -2-[(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] vinyl] -4-oxo-4H-pyran- 3-yl] oxyacetic acid (330 mg, 73% yield) is obtained as a colorless powder.
MS (ESI) m / z; 323 (M + H) <+> .
参考例251
(1)4−フルオロ−3−メチル安息香酸tert−ブチル4gを参考例1(1)と同様に処理することにより、4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−メチル安息香酸tert−ブチル(1.3g、収率24%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;279[M+H]+。
(2)上記(1)で得られる化合物1.3gのジオキサン5mLの溶液に4規定塩酸−ジオキサン溶液5mL、5規定塩酸3mLを加え、60℃にて10分間攪拌する。反応液を室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶解して凍結乾燥することにより、4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−3−メチル安息香酸・2塩酸塩(1.35g、収率98%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;223[M+H]+。
Reference Example 251
(1) By treating 4 g of tert-butyl 4-fluoro-3-methylbenzoate in the same manner as in Reference Example 1 (1), 4-[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] -3-methylbenzoate Tert-butyl acid (1.3 g, 24% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 279 [M + H] < +>.
(2) To a solution of 1.3 g of the compound obtained in (1) above in 5 mL of dioxane, 5 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane solution and 3 mL of 5N hydrochloric acid are added and stirred at 60 ° C. for 10 minutes. After cooling the reaction solution to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in water and freeze-dried to give 4-[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] -3-methylbenzoic acid-2. The hydrochloride (1.35 g, 98% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 223 [M + H] < +>.
参考例252
(1)4,4,4−トリフルオロアセト酢酸エチル23.1g、尿素7.54g、オルトギ酸エチル18.6gの混合物をアルゴン雰囲気下、130℃にて1.5時間攪拌する。反応液にキシレン100mLを加え、140℃で17時間攪拌する。反応液から溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールで希釈し、活性炭粉末処理後、溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルにて結晶化することにより、2−ヒドロキシ−4−トリフルオロメチル−5−ピリミジンカルボン酸エチル(20.3g、収率69%)を得る。
MS(ESI)m/z:235[M−H]−。
(2)上記(1)で得られる化合物5.0gのオキシ塩化リン30mLの溶液を2時間加熱還流する。反応液を濃縮後、氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1)で精製することにより、2−クロロ−4−トリフルオロメチル−5−ピリミジンカルボン酸エチル(4.3g、収率80%)を油状物として得る。
MS(GC−EI)m/z:254[M+]。
(3)上記(2)で得られる化合物500mgのテトラヒドロフラン3mLの溶液にアルゴン雰囲気下N,N,N'−トリメチルエチレンジアミン421mgのテトラヒドロフラン2mL溶液を加え、室温で1時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0〜50:1)で精製することにより、2−[N−メチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−4−トリフルオロメチル−5−ピリミジンカルボン酸エチル(540mg、収率77%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;321[M+H]+。
Reference Example 252
(1) A mixture of 23.1 g of ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate, 7.54 g of urea and 18.6 g of ethyl orthoformate is stirred at 130 ° C. for 1.5 hours under an argon atmosphere. Add xylene (100 mL) to the reaction mixture and stir at 140 ° C. for 17 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was diluted with methanol. After the activated carbon powder treatment, the solvent was distilled off under reduced pressure and crystallized with diisopropyl ether to give 2-hydroxy-4-trifluoromethyl-5. Obtain ethyl pyrimidinecarboxylate (20.3 g, 69% yield).
MS (ESI) m / z: 235 [M-H] -.
(2) A solution of 5.0 g of the compound obtained in (1) above in 30 mL of phosphorus oxychloride is heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture is concentrated, poured into ice water, and extracted with chloroform. The extract is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5: 1) to give ethyl 2-chloro-4-trifluoromethyl-5-pyrimidinecarboxylate (4.3 g, yield 80). %) As an oil.
MS (GC-EI) m / z: 254 [M <+ >].
(3) To a solution of 500 mg of the compound obtained in (2) above in 3 mL of tetrahydrofuran is added a solution of 421 mg of N, N, N′-trimethylethylenediamine in 2 mL of tetrahydrofuran under an argon atmosphere, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100: 0 to 50: 1) to give 2- [N-methyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino]- Ethyl 4-trifluoromethyl-5-pyrimidinecarboxylate (540 mg, 77% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 321 [M + H] < +>.
参考例253
参考例86(1)で得られる化合物500mgの1,2−ジクロロエタン10mLの溶液に氷冷下、トリエチルアミン665μL、プロピオンアルデヒド688μL、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム1.68g、酢酸546μLを加え、室温で3日間攪拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。溶媒を減圧留去し、残渣のクロロホルム6mL溶液に氷冷下二炭酸ジ−t−ブチル690mgのクロロホルム2mLの溶液を加え、室温で2時間攪拌する。反応液を減圧留去後、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0〜90:10)で精製することにより、トランス−4−(ジプロピルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(600mg、収率78%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;242[M+H]+。
Reference Example 253
To a solution of 500 mg of the compound obtained in Reference Example 86 (1) in 10 mL of 1,2-dichloroethane, 665 μL of triethylamine, 688 μL of propionaldehyde, 1.68 g of sodium triacetoxyborohydride and 546 μL of acetic acid were added under ice cooling, and 3 at room temperature. Stir for days. The reaction mixture is diluted with chloroform, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, and the mixture is extracted with chloroform. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a solution of di-t-butyl dicarbonate (690 mg) in chloroform (2 mL) was added to a chloroform solution (6 mL) of the residue, followed by stirring at room temperature for 2 hours. After the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100: 0 to 90:10) to obtain methyl trans-4- (dipropylamino) cyclohexanecarboxylate. (600 mg, 78% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 242 [M + H] < +>.
参考例254
(1)4−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)安息香酸メチル2gのメタノール32mLの溶液にLindlar触媒238mgを加え、水素雰囲気下室温で18時間攪拌する。Lindlar触媒90mgを加え、1時間攪拌後不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100:0〜50:50)で精製することにより、4−(3−ヒドロキシ−1−プロぺニル)安息香酸メチル(1.5g、収率75%)をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;175[M+H−H2O]+。
(2)上記(1)で得られる化合物200mgのテトラヒドロフラン4mLの溶液に氷冷下、トリエチルアミン218μL、塩化メタンスルホニル105μLを加え、30分間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物(4−(3−メチルスルホニルオキシ−1−プロぺニル)安息香酸メチル)のジメチルホルムアミド2mL溶液に、2Mジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液2mLを加え、室温で2日間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0〜90:10)で精製することにより、4−[3−(ジメチルアミノ)−1−プロぺニル]安息香酸メチル(198mg、収率87%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;220[M+H]+。
Reference Example 254
(1) Add 238 mg of Lindlar catalyst to a solution of 2 g of methyl 4- (3-hydroxy-1-propynyl) benzoate in 32 mL of methanol and stir at room temperature for 18 hours in a hydrogen atmosphere. 90 mg of Lindlar catalyst is added, and after stirring for 1 hour, the insoluble material is filtered through Celite, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 100: 0 to 50:50) to give methyl 4- (3-hydroxy-1-propenyl) benzoate (1.5 g). Yield 75%) as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 175 [M + H-H 2 O] +.
(2) To a solution of 200 mg of the compound obtained in (1) above in 4 mL of tetrahydrofuran, add 218 μL of triethylamine and 105 μL of methanesulfonyl chloride under ice cooling, and stir for 30 minutes. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, 10% aqueous citric acid solution is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. 2 mL of 2M dimethylamine-tetrahydrofuran solution is added to 2 mL of dimethylformamide solution of the resulting crude product (methyl 4- (3-methylsulfonyloxy-1-propenyl) benzoate), and the mixture is stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100: 0 to 90:10) to give methyl 4- [3- (dimethylamino) -1-propenyl] benzoate (198 mg). Yield 87%) as an oil.
MS (APCI) m / z; 220 [M + H] < +>.
参考例255
4−(3−トシルオキシプロピル)安息香酸メチル500mgのジメチルホルムアミド3mLの溶液に2Mジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液2.2mLを加え、50℃で15時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100:0〜90:10)で精製することにより、4−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]安息香酸メチル(357mg、収率100%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;222[M+H]+。
Reference Example 255
To a solution of 500 mg of methyl 4- (3-tosyloxypropyl) benzoate in 3 mL of dimethylformamide is added 2.2 mL of a 2M dimethylamine-tetrahydrofuran solution, and the mixture is stirred at 50 ° C. for 15 hours. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 100: 0 to 90:10) to give methyl 4- [3- (dimethylamino) propyl] benzoate (357 mg, yield 100%). ) As an oil.
MS (APCI) m / z; 222 [M + H] < +>.
参考例256
4−(3−ヒドロキシ−1−プロピニル)安息香酸メチルを参考例254(2)と同様に処理することにより4−[3−(1−ピロリジニル)−1−プロピニル]安息香酸メチル(463mg、収率91%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;244[M+H]+。
Reference Example 256
By treating methyl 4- (3-hydroxy-1-propynyl) benzoate in the same manner as in Reference Example 254 (2), methyl 4- [3- (1-pyrrolidinyl) -1-propynyl] benzoate (463 mg, yield) 91%) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 244 [M + H] < +>.
参考例257
4−フルオロ安息香酸tert−ブチルを参考例251と同様に処理することにより4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ安息香酸・2塩酸塩をアモルファス固体として得る。
MS(APCI)m/z;209[M+H]+。
Reference Example 257
4- [2- (dimethylamino) ethyl] aminobenzoic acid dihydrochloride is obtained as an amorphous solid by treating tert-butyl 4-fluorobenzoate in the same manner as in Reference Example 251.
MS (APCI) m / z; 209 [M + H] < +>.
参考例258〜303
対応化合物を前記参考例記載のいずれかと同様に、もしくはこれらを適宜組合わせた方法で処理することにより、下記第39表記載の化合物を得る。
Reference examples 258 to 303
The corresponding compounds are treated in the same manner as described in any of the above Reference Examples, or by a combination thereof as appropriate, to give the compounds described in Table 39 below.
参考例304
(1)6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリダジン−3−カルボン酸20g、酢酸50mLの混合液に25%臭化水素酸/酢酸溶液200mLを加えた後、室温でジメチルスルホキシド22.0gを滴下し、3日間撹拌する。生じた沈殿物を濾取し、酢酸と水で順次洗浄後に40℃で一晩乾燥することにより、6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸(10.55g、収率54%)を無色結晶として得る。
MS(ESI)m/z;139[M−H]−。
(2)上記(1)で得られる化合物1.0gのトルエン5mL溶液に、氷冷下、塩化チオニル3mLとジメチルホルムアミド2滴を加え、80℃で3時間撹拌する。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られる残渣にエーテルを加えて析出晶を濾取してエーテル洗浄、乾燥することにより、6−クロロ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸エチル(813mg、収率61%)を無色粉末として得る。
MS(APCI)m/z;187/189[M+H]+。
Reference Example 304
(1) After adding 200 mL of a 25% hydrobromic acid / acetic acid solution to a mixed solution of 20 g of 6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyridazine-3-carboxylic acid and 50 mL of acetic acid, dimethyl sulfoxide 22 at room temperature Add 0.0 g dropwise and stir for 3 days. The resulting precipitate was collected by filtration, washed successively with acetic acid and water and then dried at 40 ° C. overnight to give 6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylic acid (10.55 g, yield 54%). ) As colorless crystals.
MS (ESI) m / z; 139 [M-H] -.
(2) Add 3 mL of thionyl chloride and 2 drops of dimethylformamide to a 5 mL toluene solution of 1.0 g of the compound obtained in (1) above, and stir at 80 ° C. for 3 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ether was added to the resulting residue, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ether and dried to give ethyl 6-chloro-1,6-dihydropyridazine-3-carboxylate. (813 mg, 61% yield) is obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 187/189 [M + H] < +>.
参考例305
4−シクロヘキサンカルボン酸エチル5g、N,N−ジメチルエチレン−1,2−ジアミン6.45mL、酢酸3.36mLのクロロホルム50mL溶液に、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム9.8gを加え、室温で4日間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、炭酸カリウムを加えて水層を塩基性とした後にクロロホルムで2回抽出する。抽出液を乾燥後、減圧濃縮する。得られる粗生成物はシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(Flash75Mカラム、クロロホルム/メタノール/アンモニア水=19:1:0.3)で精製することにより、4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸エチル(シス/トランス混合物、6.63g、収率94%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;243[M+H]+。
Reference Example 305
To a solution of ethyl 4-cyclohexanecarboxylate (5 g), N, N-dimethylethylene-1,2-diamine (6.45 mL) and acetic acid (3.36 mL) in chloroform (50 mL) was added ice-cooled sodium triacetoxyborohydride (9.8 g) at room temperature. For 4 days. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture and stirred, and potassium carbonate is added to make the aqueous layer basic, followed by extraction twice with chloroform. The extract is dried and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column flash chromatography (Flash75M column, chloroform / methanol / aqueous ammonia = 19: 1: 0.3) to give ethyl 4- (2-dimethylaminoethylamino) cyclohexanecarboxylate. (Cis / trans mixture, 6.63 g, 94% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 243 [M + H] < +>.
参考例306
対応原料化合物を参考例242と同様に処理して4−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチルプロポキシ)−3−ヒドロキシ安息香酸エチルを得る(MS(APCI)m/z:296[M+H]+)。該化合物80mgのジメチルホルムアミド1.5mL溶液に、氷冷下で60%油性水素化ナトリウム22.7mgを加え、20分間撹拌する。得られる溶液に4−(2−クロロエチル)モルホリン・塩酸塩55.4mgを加え、室温下1日間撹拌した後、反応液に水を加えてクロロホルムで3回抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物はNHシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5:95〜25:75)で精製することにより、4−(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチルプロポキシ)−3−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)安息香酸エチル(53mg、収率70%)を油状物として得る。
MS(APCI)m/z;409[M+H]+。
Reference Example 306
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example 242 to give ethyl 4- (3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy) -3-hydroxybenzoate (MS (APCI) m / z: 296 [M + H] + ). To a solution of 80 mg of the compound in 1.5 mL of dimethylformamide, 22.7 mg of 60% oily sodium hydride is added under ice cooling, and the mixture is stirred for 20 minutes. 4- (2-Chloroethyl) morpholine / hydrochloride (55.4 mg) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting crude product is purified by NH silica gel column flash chromatography (ethyl acetate / hexane = 5: 95 to 25:75) to give 4- (3-dimethylamino-2,2-dimethylpropoxy) -3- Ethyl (2-morpholin-4-ylethoxy) benzoate (53 mg, 70% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z; 409 [M + H] < +>.
参考例307
6−クロロニコチン酸メチル10gのN,N−ジメチルスルホキシド15mL溶液に、N,N−ジメチルエチレンジアミン10mLを加え、75℃で終夜撹拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物はNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製する事により、6−[(2−ジメチルアミノエチル)アミノ]ニコチン酸メチル(4.09g、収率31%)を黄色液体として得る。
MS(APCI)m/z;224[M+H]+。
Reference Example 307
10 mL of N, N-dimethylethylenediamine is added to a solution of 10 g of methyl 6-chloronicotinate in 15 mL of N, N-dimethylsulfoxide and stirred at 75 ° C. overnight. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The resulting crude product was purified by NH silica gel flash column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1: 1) to give methyl 6-[(2-dimethylaminoethyl) amino] nicotinate (4.09 g, yield). 31%) is obtained as a yellow liquid.
MS (APCI) m / z; 224 [M + H] < +>.
参考例308
(1)1−アミノ−2−メチル−2−プロパンチオール塩酸塩75mgのN,N−ジメチルホルムアミド2mL懸濁液に、60%油性水素化ナトリウム50mgを加え、室温で30分撹拌後、4−フルオロ安息香酸tert−ブチル50mgを加えて70℃で4時間撹拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物はNHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製する事により、4−[(2−アミノ−1,1−ジメチルエチル)チオ]安息香酸tert−ブチル(54mg、収率75%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;282[M+H]+。
(2)前記(1)で得られる化合物59mgを製造例618(2)と同様に処理する事により、4−[(2−ジメチルアミノ−1,1−ジメチルエチル)チオ]安息香酸tert−ブチル(40mg、収率62%)を黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;310[M+H]+。
Reference Example 308
(1) To a suspension of 75 mg of 1-amino-2-methyl-2-propanethiol hydrochloride in 2 mL of N, N-dimethylformamide was added 50 mg of 60% oily sodium hydride, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Add 50 mg of tert-butyl fluorobenzoate and stir at 70 ° C. for 4 hours. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The resulting crude product was purified by NH silica gel flash column chromatography (ethyl acetate) to give tert-butyl 4-[(2-amino-1,1-dimethylethyl) thio] benzoate (54 mg, yield 75). %) As a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 282 [M + H] < +>.
(2) By treating 59 mg of the compound obtained in (1) in the same manner as in Production Example 618 (2), tert-butyl 4-[(2-dimethylamino-1,1-dimethylethyl) thio] benzoate (40 mg, 62% yield) is obtained as a yellow oil.
MS (APCI) m / z; 310 [M + H] < +>.
参考例309
(1)4−メルカプト安息香酸1.5gのメタノール20mL溶液に、濃硫酸0.5mLを加えて、終夜加熱還流する。溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出する。溶媒を減圧留去する事により、4−メルカプト安息香酸メチル(1.6g、収率99%)を無色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;167[M−H]−。
(2)前記(1)で得られる化合物50mgを製造例381と同様に処理する事により、4−[(3−ジメチルアミノ−2,2−ジメチルプロピル)チオ]安息香酸メチル(58mg、収率69%)を褐色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;282[M+H]+。
Reference Example 309
(1) Add 0.5 mL of concentrated sulfuric acid to a 20 mL methanol solution of 1.5 g of 4-mercaptobenzoic acid, and heat to reflux overnight. The solvent is distilled off under reduced pressure, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain methyl 4-mercaptobenzoate (1.6 g, yield 99%) as a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 167 [M-H] -.
(2) By treating 50 mg of the compound obtained in (1) in the same manner as in Production Example 381, methyl 4-[(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl) thio] benzoate (58 mg, yield) 69%) is obtained as a brown oil.
MS (APCI) m / z; 282 [M + H] < +>.
参考例310
(1)ジエタノールアミン5.0g、炭酸ナトリウム5.5gの水溶液25mlに、2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド10.5gを65℃で少量ずつ加えた後、90℃で3時間撹拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる残渣に塩化チオニル10mlを加え、90℃で2時間撹拌する。反応液を水に注ぎクロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる粗生成物はシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製する事により、N,N−ジ(クロロエチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド(7.1g、収率46%)を黄色液体として得る。
MS(APCI)m/z;327/329[M+H]+。
(2)前記(1)で得られる化合物2.0g、およびトランス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル1.0gを製造例434(1)と同様に処理する事により、トランス−4−[4−(2−ニトロベンゼンスルホニル)ピペラジン−1−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチル(1.29g、収率61%)を黄色油状物として得る。
MS(APCI)m/z;412[M+H]+。
Reference Example 310
(1) To 25 ml of an aqueous solution of 5.0 g of diethanolamine and 5.5 g of sodium carbonate, 10.5 g of 2-nitrobenzenesulfonyl chloride is added little by little at 65 ° C., followed by stirring at 90 ° C. for 3 hours. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. Add 10 ml of thionyl chloride to the resulting residue and stir at 90 ° C. for 2 hours. The reaction solution is poured into water and extracted with chloroform, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel flash column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4: 1) to give N, N-di (chloroethyl) -2-nitrobenzenesulfonamide (7.1 g, yield 46%). ) As a yellow liquid.
MS (APCI) m / z; 327/329 [M + H] < +>.
(2) By treating 2.0 g of the compound obtained in the above (1) and 1.0 g of methyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate in the same manner as in Production Example 434 (1), trans-4- [4- Methyl (2-nitrobenzenesulfonyl) piperazin-1-yl] cyclohexanecarboxylate (1.29 g, 61% yield) is obtained as a yellow oil.
MS (APCI) m / z; 412 [M + H] < +>.
参考例311
トランス−4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル(参考例114で得られる化合物)2.0gを、製造例404(2)と同様に処理することにより、トランス−4−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル(1.5g、収率82%)を無色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;229[M+H]+。
Reference Example 311
2.0 g of methyl trans-4- [N- (tert-butoxycarbonyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] cyclohexanecarboxylate (the compound obtained in Reference Example 114) was prepared in the same manner as in Production Example 404 (2 ) To give methyl trans-4- [N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] cyclohexanecarboxylate (1.5 g, yield 82%) as colorless crystals.
MS (APCI) m / z; 229 [M + H] < +>.
参考例312
対応原料化合物を参考例256と同様に処理して4−[3−(メチルアミノ)−1−プロピニル]安息香酸メチルを得る。該化合物227mgのクロロホルム4mL溶液に、氷冷下で二炭酸ジ−tert−ブチルを加え、室温で終夜撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=8:1)で精製することにより、4−[3−(N−メチル−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−プロピニル]安息香酸メチル(225mg、収率86%)を無色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;321[M+NH4]+。
Reference Example 312
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example 256 to give methyl 4- [3- (methylamino) -1-propynyl] benzoate. Di-tert-butyl dicarbonate is added to a solution of 227 mg of the compound in 4 mL of chloroform under ice cooling, and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 8: 1) to give 4- [3- (N-methyl-N-tert-butoxycarbonylamino). ) -1-propynyl] methyl benzoate (225 mg, 86% yield) is obtained as colorless crystals.
MS (APCI) m / z; 321 [M + NH 4] +.
参考例313
参考例254と同様に処理して4−[3−(メチルアミノ)−シス−1−プロぺニル]安息香酸メチルを得る。該化合物135mgを参考例312と同様に処理することにより、4−[3−(N−メチル−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−シス−1−プロぺニル]安息香酸メチル(135mg、収率86%)を無色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;323[M+NH4]+。
Reference Example 313
The same treatment as in Reference Example 254 gives methyl 4- [3- (methylamino) -cis-1-propenyl] benzoate. The compound was treated in the same manner as in Reference Example 312 to give methyl 4- [3- (N-methyl-N-tert-butoxycarbonylamino) -cis-1-propenyl] benzoate (135 mg, yield). 86%) is obtained as colorless crystals.
MS (APCI) m / z; 323 [M + NH 4] +.
参考例314
参考例255と同様に処理して4−[3−(メチルアミノ)プロピル]安息香酸メチルを得る。該化合物117mgを参考例312と同様に処理する事により、4−[3−(N−メチル−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]安息香酸メチル(123mg、収率90%)を無色結晶として得る。
MS(APCI)m/z;325[M+NH4]+。
Reference Example 314
The same treatment as in Reference Example 255 gives methyl 4- [3- (methylamino) propyl] benzoate. By treating 117 mg of this compound in the same manner as in Reference Example 312, methyl 4- [3- (N-methyl-N-tert-butoxycarbonylamino) propyl] benzoate (123 mg, yield 90%) was obtained as colorless crystals. obtain.
MS (APCI) m / z; 325 [M + NH 4] +.
参考例315〜355
対応化合物を前記参考例記載のいずれかと同様に処理することにより、下記第40表記載の化合物を得る。
Reference examples 315 to 355
By treating the corresponding compound in the same manner as described in any of the above Reference Examples, the compounds described in Table 40 below are obtained.
参考例356〜357
対応化合物を前記参考例記載のいずれかと同様に処理することにより、下記第41表記載の化合物を得る。
Reference examples 356 to 357
The corresponding compounds are treated in the same manner as described in any of the above Reference Examples to give the compounds listed in Table 41 below.
実験例1(125I−アパミン結合阻害作用)
1.実験動物
種;モルモット,系統;ハートレイ(Hartley),性別;雄,齢:4週齢以上
2.検体調製
検体を緩衝液(3) (5 mM Tris-HCl, 5.4 mM KCl, 0.1% BSA (bovine serum albumin:牛血清アルブミン); pH 7.4) に溶解する。但し、難溶性検体はジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解後、緩衝液(3)にて希釈する。
3.実験手順
ヒューゲス(Hugues)ら (ライフ・サイエンシーズ〔Life Sciences〕31巻, 437-443頁, 1982年) および カテラール(Catterall)ら (ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー〔Journal of Biological Chemistry〕 254巻, 11379-11387頁, 1979年) の方法 に準拠して行う。
A. 膜標本の調製
モルモットの摘出結腸の粘膜を除去し、緩衝液 (1) (40 mM Tris-HCl, 8% スクロース(sucrose); pH 7.4) 中でホモジナイズ後、遠心分離 (16000×g, 20 min) し、その上清をさらに遠心分離 (130000×g, 60 min) する。得られた沈殿を緩衝液 (1) 中に懸濁し、33%, 40% スクロース上に層積後遠心分離 (160000×g, 90 min) する。8/33%層を分取し、緩衝液 (2) (5 mM Tris-HCl; pH 7.4) 中に懸濁後さらに遠心分離 (160000×g, 60 min) する。得られた沈殿の蛋白濃度が500μg/mlとなるように緩衝液 (3) (5 mM Tris-HCl, 5.4 mM KCl, 0.1% BSA; pH 7.4) に懸濁し、液体窒素中に凍結保存する。
B. 結合実験
緩衝液 (3) 中に膜標本 (10μg/ml、あるいは20μg/ml)、125I-アパミン(10 pM)および検体を添加し、4℃、60分間温浴する。セルハーベスターでろ過後、濾紙上の 125Iをγ-カウンターで測定し、125I-アパミンの特異的結合に対する検体の阻害率(IC50値)を算出する。尚、100 nM アパミン存在下における125I-アパミンの結合量を非特異的結合とする。
Experimental Example 1 ( 125 I-apamine binding inhibitory action)
1. Experimental animal species; guinea pig, strain; Hartley, sex; male, age: 4 weeks of age or older Sample preparation The sample is dissolved in buffer (3) (5 mM Tris-HCl, 5.4 mM KCl, 0.1% BSA (bovine serum albumin); pH 7.4). However, a hardly soluble sample is dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and then diluted with a buffer solution (3).
3. Experimental procedures Hugues et al. (Life Sciences 31: 437-443, 1982) and Catterall et al. , 11379-11387, 1979).
A. Preparation of Membrane Specimens Removed mucosa from isolated colon of guinea pig, homogenized in buffer (1) (40 mM Tris-HCl, 8% sucrose; pH 7.4), and centrifuged (16000 × g, 20 min), and the supernatant is further centrifuged (130000 × g, 60 min). The obtained precipitate is suspended in buffer (1), layered on 33%, 40% sucrose, and then centrifuged (160000 × g, 90 min). The 8/33% layer is separated, suspended in buffer (2) (5 mM Tris-HCl; pH 7.4), and further centrifuged (160000 × g, 60 min). Suspend in buffer (3) (5 mM Tris-HCl, 5.4 mM KCl, 0.1% BSA; pH 7.4) so that the protein concentration of the resulting precipitate is 500 μg / ml, and store frozen in liquid nitrogen.
B. Binding experiment Membrane specimen (10 μg / ml or 20 μg / ml), 125 I-apamine (10 pM) and specimen are added to buffer (3), and the mixture is bathed at 4 ° C. for 60 minutes. After filtration with a cell harvester, 125 I on the filter paper is measured with a γ-counter, and the inhibition rate (IC50 value) of the specimen for specific binding of 125 I-apamine is calculated. The binding amount of 125 I-apamin in the presence of 100 nM apamin is defined as nonspecific binding.
結果は下記第42表の通りである。 The results are as shown in Table 42 below.
実験例2(ラット大腸輸送能促進作用)
1.実験動物
種:ラット,系統:エス・ディー(SD),性別:オス,齢:6〜7週齢,1群:7−8例
2.検体調製
検体を2等モル量クエン酸溶液に溶解する。但し、難溶性検体は0.5% CMC(カルボキシメチルセルロース)にて懸濁させる。投与容量は5 ml/kg。
3.実験手順
以下の実験は、上田らの方法(応用薬理,3巻,265-269頁,1969年)を改変して行う。前日午後より絶食した動物をペントバルビタール(30 mg/kg,i.p.)麻酔下に開腹し、結腸起始部にカニューレを装着し、閉腹する。3日間の回復期間の後、実験に供する。実験前日午後より絶食した上記ラットをエーテル軽麻酔下に、クロニジン(Clonidine) (50 μg/kg, s.c.)を投与し、直ちにカニューレからの色素(1.5 % CMC + 0.5 % Evans blue,0.2 ml/rat)注入および被験化合物の経口投与(p.o.)を行う。3時間後に動物を頚椎脱臼にて致死させて大腸を摘出し、その全長と結腸起始部から色素を含んだ糞塊の先端部までの距離を測定し、その比(%)を大腸輸送能として測定する。対照群(クロニジン + 被験薬物の溶媒)に比べて大腸輸送能亢進を示す被験薬物の最小投与量を本試験系における有効量とする。
Experimental example 2 (rat colon transport ability promoting effect)
1. Experimental animals Species: Rat, strain: SD (SD), gender: male, age: 6-7 weeks, group 1: 7-8 cases Sample Preparation Dissolve the sample in 2 equimolar amount of citric acid solution. However, the hardly soluble sample is suspended in 0.5% CMC (carboxymethylcellulose). The administration volume is 5 ml / kg.
3. Experimental procedure The following experiment is performed by modifying the method of Ueda et al. (Applied Pharmacology, Vol. 3, pp. 265-269, 1969). The animals fasted from the afternoon of the previous day are opened under anesthesia with pentobarbital (30 mg / kg, ip), a cannula is attached to the origin of the colon, and the abdomen is closed. After the 3-day recovery period, it is subjected to the experiment. Clonidine (50 μg / kg, sc) was administered to the above rats fasted from the afternoon the day before the experiment under ether light anesthesia, and the dye from the cannula (1.5% CMC + 0.5% Evans blue, 0.2 ml / rat) ) Inject and administer test compound orally (po). After 3 hours, the animal was killed by cervical dislocation, the large intestine was removed, the total length and the distance from the colon origin to the tip of the stool containing the pigment were measured, and the ratio (%) was determined as the ability to transport the large intestine. Measure as The minimum dose of the test drug that shows increased colonic transport ability compared to the control group (clonidine + test drug solvent) is the effective dose in this test system.
結果は下記第43表の通りである。 The results are as shown in Table 43 below.
実験例1より、本発明の有効成分である化合物[I]はSKチャネル遮断作用を有することが示された。 From Experimental Example 1, it was shown that Compound [I], which is an active ingredient of the present invention, has an SK channel blocking action.
実験例2より、本発明の有効成分である化合物[I]は便秘症の治療および予防に有用であることが示された。
Experimental Example 2 showed that Compound [I], which is an active ingredient of the present invention, is useful for the treatment and prevention of constipation.
Claims (16)
(A)置換されたアリール基、
(B)置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基、
(C)置換されたシクロ低級アルキル基、
(D)置換されていてもよいアミノ基、または
(E)置換されたヘテロアリール基、
R2は、
(a)置換されていてもよいヘテロアリール基又は
(b)置換されていてもよいアリール基、
Yは単結合手、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基、
Zは−CO−、−CH2−、−SO2−又は下式:
Qは低級アルキレン基、
qは0又は1を表す)
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。 Formula [I]:
(A) a substituted aryl group,
(B) an optionally substituted nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group,
(C) a substituted cyclo-lower alkyl group,
(D) an optionally substituted amino group, or (E) a substituted heteroaryl group,
R 2 is
(A) an optionally substituted heteroaryl group or (b) an optionally substituted aryl group,
Y is a single bond, a lower alkylene group or a lower alkenylene group,
Z is —CO—, —CH 2 —, —SO 2 — or the following formula:
Q is a lower alkylene group,
q represents 0 or 1)
Or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
(A)下記(i)乃至(xv)から選ばれる1乃至3個の基で置換されたアリール基、
(i)水酸基;
(ii)ハロゲン原子;
(iii)低級アルキル基;
(iv)水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低級アルカノイル基(当該基のアミノ部分は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基もしくは下式:
で示される基で置換されていてもよい)、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、水酸基で置換されていてもよい低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシ低級アルカノイル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、アリール低級アルキル基(当該基のアリール部分はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい)、低級アルケノイル基、低級アルキル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基、へテロアリールカルボニル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基、アリールスルホニル基(当該基のアリール部分はモノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい)、下式:
で示される基及び低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる1〜2個の基で置換されていてもよいアミノ基;
(v)アミノ基(当該基は低級アルキル基及びアリール低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい)、低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基及び低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基;
(vi)水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルカノイル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルカノイル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アリール低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルコキシカルボニル基及び下式:
で示される基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基;
(vii)水酸基、水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基及びカルバモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基;
(viii)低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヘテロアリール基置換低級アルキル基及び含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基;
(ix)低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基(該含窒素脂肪族複素単環式基は酸素原子を介してアリール基部分に結合していてもよい);
(x)ニトロ基;
(xi)モノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいシクロ低級アルキルオキシ基;
(xii)モノもしくはジ低級アルキルアミノ基及び含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルケニル基;
(xiii)含窒素脂肪族複素単環式基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキニル基;
(xiv)モノもしくはジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級アルキルチオ基;および
(xv)シクロ低級アルキル低級アルコキシ基(当該基のシクロ低級アルキル部分はモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基で置換されていてもよい)、
(B)下記(i)乃至(ix)から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基、
(i)低級アルキル基;
(ii)含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基;
(iii)モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル基;
(iv)低級アルコキシ低級アルキル基;
(v)モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基;
(vi)シクロ低級アルキル基;
(vii)ヘテロアリール基;
(viii)低級アルカノイルアミノ基、低級アルキル基、カルバモイル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよく、かつ環内に一以上の二重結合を有していてもよい含窒素脂肪族複素単環式基;および
(ix)低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、低級アルケノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基及び含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(C)下記(i)乃至(vi)から選ばれる基で置換されたシクロ低級アルキル基、
(i)低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、低級アルケノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールカルボニル基(当該基のアリール部分はハロゲン原子で置換されていてもよい)、低級アルキルチオカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、シクロ低級アルキル基、下式:
で示される基、シクロ低級アルキル低級アルキル基及び低級アルキルスルホニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基;
(ii)水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルカノイル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、ヘテロアリール基置換低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、ヘテロアリールカルボニル基(当該基のヘテロアリール部分は低級アルキル基で置換されていてもよい)、シクロ低級アルキルカルボニル基、アリール低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基、アリールカルボニル基(当該基のアリール部分はハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい)、低級アルコキシ低級アルカノイル基及び低級アルケノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基;
(iii)水酸基、低級アルキル基、低級アルカノイル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基;
(iv)含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基(該含窒素脂肪族複素単環式基は、低級アルキル基、カルバモイル(もしくはチオカルバモイル)基、水酸基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよい);
(v)モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基;及び
(vi)含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基(該含窒素脂肪族複素単環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい)、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基及び低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
(D)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、或いは
(E)下記(i)乃至(vii)から選ばれる基で置換されたヘテロアリール基、
(i)低級アルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ低級アルキル基;
(ii)シクロ低級アルキルカルボニル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、モノもしくはジ低級アルキルチオカルバモイル基、モノもしくはジ低級アルキルカルバモイル基及び低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基;
(iii)低級アルキル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基;
(iv)ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基;
(v)モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ基;
(vi)オキソ基;および
(vii)下式:
で示される基、
R2が、
(a)低級アルキル基、低級アルコキシ基及びモノもしくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる同一又は異なる1〜3個の基で置換されてもよいヘテロアリール基、又は
(b)低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノ低級アルコキシ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ニトロ基、低級アルコキシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基及び低級アルカノイル基から選ばれる同一又は異なる1〜3個の基で置換されていてもよいアリール基
である請求項1記載の医薬組成物。 R 1 is
(A) an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from the following (i) to (xv):
(I) hydroxyl group;
(Ii) a halogen atom;
(Iii) a lower alkyl group;
(Iv) a lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, an amino lower alkanoyl group (the amino part of the group is a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group or the following formula:
A mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, a mono- or di-lower alkylcarbamoyl group, a lower alkanoyl group optionally substituted with a hydroxyl group, a cyclo-lower alkylcarbonyl group, a lower group An alkoxy lower alkanoyl group, a lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group, a cyclo lower alkyl lower alkyl group, a lower alkyl sulfonyl group, an aryl lower alkyl group (the aryl portion of the group may be substituted with a mono- or di-lower alkylamino group) , A lower alkenoyl group, a thiocarbamoyl group optionally substituted with a lower alkyl group, a heteroarylcarbonyl group, a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group, a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower Alkanoyl group, arylsulfonyl group Aryl moiety of the group may be substituted with a mono- or di-lower alkylamino group), the following formula:
An amino group optionally substituted with one or two groups selected from a group represented by the above and a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group optionally substituted with a lower alkyl group;
(V) an amino group (the group may be substituted with a group selected from a lower alkyl group and an aryl lower alkyl group), a heteroaryl group optionally substituted with a lower alkyl group, and a lower alkyl group; A lower alkoxy group which may be substituted with a group selected from nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic groups which may be
(Vi) a lower alkyl group, lower alkanoyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxy-lower alkanoyl group, mono- or di-lower optionally substituted with a hydroxyl group Alkylcarbamoyl group, lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group, lower alkoxy lower alkyl group, cyclo lower alkylcarbonyl group, aryl lower alkyl group, cyclo lower alkyl group, cyclo lower alkyl lower alkyl group, nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group substitution Lower alkoxycarbonyl group and the following formula:
An amino lower alkyl group optionally substituted with a group selected from the groups represented by:
(Vii) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group optionally substituted with a group selected from a hydroxyl group, a lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, a lower alkoxy lower alkyl group and a carbamoyl group;
(Viii) a carbamoyl optionally substituted by a group selected from a lower alkyl group, a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, a heteroaryl group-substituted lower alkyl group and a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group Group;
(Ix) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group which may be substituted with a lower alkyl group (the nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group may be bonded to the aryl group moiety through an oxygen atom) ;
(X) a nitro group;
(Xi) a cyclo-lower alkyloxy group optionally substituted with a mono- or di-lower alkylamino group;
(Xii) a lower alkenyl group optionally substituted with a group selected from a mono- or di-lower alkylamino group and a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group;
(Xiii) a lower alkynyl group optionally substituted with a group selected from a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group and a mono- or di-lower alkylamino group;
(Xiv) a lower alkylthio group optionally substituted with a mono- or di-lower alkylamino group; and (xv) a cyclo-lower alkyl lower alkoxy group (the cyclo-lower alkyl portion of the group is a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group). May be substituted),
(B) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group which may be substituted with a group selected from the following (i) to (ix):
(I) a lower alkyl group;
(Ii) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkanoyl group;
(Iii) mono- or di-lower alkylamino lower alkanoyl group;
(Iv) a lower alkoxy lower alkyl group;
(V) a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group;
(Vi) a cyclo-lower alkyl group;
(Vii) a heteroaryl group;
(Viii) a group that may be substituted with a group selected from a lower alkanoylamino group, a lower alkyl group, a carbamoyl group, and a lower alkoxy lower alkyl group, and that may have one or more double bonds in the ring. Nitrogen aliphatic heteromonocyclic groups; and (ix) lower alkyl groups, mono- or di-lower alkylamino lower alkyl groups, cyclo-lower alkylcarbonyl groups, lower alkenoyl groups, heteroarylcarbonyl groups, lower alkoxy lower alkyl groups, lower alkanoyls An amino group which may be substituted with a group selected from a group and a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group,
(C) a cyclo-lower alkyl group substituted with a group selected from the following (i) to (vi):
(I) Lower alkyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkanoyl group, nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkanoyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, lower alkanoyl group, cyclo lower alkylcarbonyl group A lower alkenoyl group, a heteroarylcarbonyl group, an arylcarbonyl group (the aryl portion of the group may be substituted with a halogen atom), a lower alkylthiocarbamoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a cyclo-lower alkyl group,
An amino group which may be substituted with a group selected from the group represented by: cyclo lower alkyl lower alkyl group and lower alkyl sulfonyl group;
(Ii) Lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkanoyl group, nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkanoyl group, nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower Alkyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, heteroaryl group-substituted lower alkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, lower alkanoyl group, heteroarylcarbonyl group (the heteroaryl part of the group is substituted with a lower alkyl group) Or a lower alkylcarbonyl group, an aryl lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a cyclo lower alkyl lower alkyl group, a lower alkyl sulfonyl group, a lower alkoxy carbonyl group, a mono or di lower alkyl carbamoyl group, an aryl carbonyl group ( The group Lumpur moiety may be substituted with a group selected from a halogen atom and lower alkoxy group), amino which may be substituted by a group selected from lower alkoxy-lower alkanoyl group and a lower alkenoyl lower alkyl group;
(Iii) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group optionally substituted with a group selected from a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group and a lower alkoxy lower alkyl group;
(Iv) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group (the nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group is a lower alkyl group, a carbamoyl (or thiocarbamoyl) group, a hydroxyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower group, They may be substituted with a group selected from an alkanoyl group and a mono- or di-lower alkylamino group, and may be condensed with a benzene ring);
(V) a mono- or di-lower alkylamino lower alkoxy group; and (vi) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group (the nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group is substituted with a lower alkyl group). A carbamoyl group optionally substituted with a group selected from a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group and a lower alkyl group,
(D) an amino group optionally substituted with a lower alkyl group, or (E) a heteroaryl group substituted with a group selected from the following (i) to (vii):
(I) an amino lower alkyl group optionally substituted with a group selected from a lower alkyl group and a lower alkoxy lower alkyl group;
(Ii) a group selected from a cyclo lower alkylcarbonyl group, a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkenoyl group, a mono- or di-lower alkylthiocarbamoyl group, a mono- or di-lower alkylcarbamoyl group and a lower alkyl group An amino group optionally substituted by:
(Iii) a carbamoyl group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group, a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group and a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group;
(Iv) a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom;
(V) a mono- or di-lower alkylamino lower alkoxy group;
(Vi) an oxo group; and (vii) the following formula:
A group represented by
R 2 is
(A) a heteroaryl group which may be substituted with 1 to 3 identical or different groups selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a mono- or di-lower alkylamino group, or (b) a lower alkyl group or a halogen atom A halogeno lower alkoxy group, a mono- or di-lower alkylamino group, a lower alkoxy group, a nitro group, a lower alkoxy lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxycarbonyl group and a lower alkanoyl group, the same or different 1 to 3 groups The pharmaceutical composition according to claim 1, which is an aryl group which may be substituted.
(i)モノもしくはジ低級アルキルアミノ基及び含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換された低級アルコキシ基;
(ii)モノもしくはジ低級アルキルアミノ基及び含窒素脂肪族複素単環式基から選ばれる基で置換された低級アルキル基;及び
(iii)低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、含窒素脂肪族複素単環式基置換低級アルキル基、低級アルカノイル基及び低級アルケノイル基から選ばれる基で置換されたアミノ基、
(2)下記(i)〜(iii)から選ばれる基で置換されたシクロ低級アルキル基、
(i)低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基及び低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されたアミノ低級アルキル基;
(ii)水酸基で置換されていてもよい含窒素脂肪族複素単環式基;及び
(iii)低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、低級アルカノイル基、ヘテロアリールカルボニル基、低級アルキルスルホニル基及び低級アルキルチオカルバモイル基から選ばれる基で置換されたアミノ基、或いは
(3)下記(i)〜(iii)から選ばれる基で置換された含窒素脂肪族複素単環式基、
(i)低級アルキル基;
(ii)低級アルキル基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基から選ばれる基で置換されたアミノ基;及び
(iii)低級アルキル基で置換された含窒素脂肪族複素単環式基、
R2が低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基で置換されたフェニル基、低級アルキル基置換ヘテロアリール基又は低級アルコキシ基置換ヘテロアリール基、
Qがメチレン基である請求項8又は9記載の医薬組成物。 R 1 is (1) a phenyl group substituted with a group selected from the following (i) to (iii):
(I) a lower alkoxy group substituted with a group selected from a mono- or di-lower alkylamino group and a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group;
(Ii) a lower alkyl group substituted with a group selected from a mono- or di-lower alkylamino group and a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group; and (iii) a lower alkyl group, a cyclo-lower alkylcarbonyl group, a mono- or di-lower group. An amino group substituted with a group selected from an alkylamino lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkoxycarbonyl group, a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group-substituted lower alkyl group, a lower alkanoyl group and a lower alkenoyl group,
(2) a cyclo-lower alkyl group substituted with a group selected from the following (i) to (iii):
(I) an amino lower alkyl group substituted with a group selected from lower alkyl, hydroxy lower alkyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, lower alkanoyl group, cyclo lower alkylcarbonyl group and lower alkoxy lower alkyl group;
(Ii) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group optionally substituted with a hydroxyl group; and (iii) a lower alkyl group, mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, lower alkanoyl group, heteroarylcarbonyl group, lower alkyl An amino group substituted with a group selected from a sulfonyl group and a lower alkylthiocarbamoyl group, or (3) a nitrogen-containing aliphatic heteromonocyclic group substituted with a group selected from the following (i) to (iii):
(I) a lower alkyl group;
(Ii) an amino group substituted with a group selected from a lower alkyl group, a mono- or di-lower alkylamino lower alkyl group, and a cyclo-lower alkylcarbonyl group; and (iii) a nitrogen-containing aliphatic complex unit substituted with a lower alkyl group; Cyclic groups,
A phenyl group, a lower alkyl group-substituted heteroaryl group or a lower alkoxy group-substituted heteroaryl group, wherein R 2 is substituted with a group selected from a lower alkoxy group and a halogen atom,
The pharmaceutical composition according to claim 8 or 9, wherein Q is a methylene group.
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[2−(1−ピペリジル)エトキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−(ジメチルアミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−(ジエチルアミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−(1−ピロリジニルメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−(シクロプロピルカルボニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−[(2−メトキシエトキシ)カルボニル]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−イソブチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[(1−プロピルピペリジン−4−イル)カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピオニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(ジメチルアミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[(E)−3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アクリロイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピルオキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[4−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピルオキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−アセチル−N−[2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]ベンソイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−アセチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンソイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−(エチルアミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(1−ピペリジル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−((3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[N−アセチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[N−(2−フロイル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[N−(クロトノイル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[N−(メチルチオカルバモイル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(2−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−[4−[4−[N−クロトノイル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−エトキシピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(1−ピロリジニル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(ジエチルアミノメチル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[N−イソプロピル−N−(2−メトキシエチル)アミノメチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(2−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−[4−[4−[2,2−ジメチル−3−(ジメチルアミノ)プロピルオキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(ジプロピルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(2−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(ジプロピルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(1−ピペリジル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−エトキシピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(1−ピペリジル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(2−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−(1−ピペリジル)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−(エチルアミノ)シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[3−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−4−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−(ジメチル)プロピルオキシ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−(シクロプロパンカルボニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ピペリジノカルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−(3,3−ジメチルピペリジノ)ピペリジノカルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[4−[N−エチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ピペリジノカルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[[N−(t−ブチル)−N−エチルアミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[[N−(t−ブチル)−N−[2−(メトキシ)エチル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−エトキシピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[[N−(t−ブチル)−N−[2−(メトシキ)エチル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[[N−(t−ブチル)−N−[2−(メトキシ)エチル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(2−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[[N−(t−ブチル)−N−[2−(メトキシ)エチル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[[N−(t−ブチル)−N−[2−(ヒドロキシ)エチル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(メタンスルホニル)アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−エトキシピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(メタンスルホニル)アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(2−プロピル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−(メタンスルホニル)アミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−ピバロイルアミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−[(6−プロピルピリジン−2−イル)メチル]−4−[4−[[トランス−4−[[N−(シクロプロパンカルボニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−プロピオニルアミノ]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシ−2−フルオロベンジル)−4−[4−[(トランス−4−ピペリジン−1−イルシクロヘキシル)カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシ−2−フルオロベンジル)−4−[4−[[トランス−4−[[N−(t−ブチル)−N−[2−(メトキシ)エチル]アミノ]メチル]シクロヘキシル]カルボニル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシ−2−フルオロベンジル)−4−[4−[4−(エチルアミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(3−エトキシ−2−フルオロベンジル)−4−[4−[4−[N−アセチル−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ベンゾイル]ピペラジン−1−イル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
またはそれらの薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物。 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [2- (dimethylamino) ethoxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [2- (1-piperidyl) ethoxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- (dimethylaminomethyl) benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- (diethylaminomethyl) benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- (1-pyrrolidinylmethyl) benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N- (cyclopropylcarbonyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N-[(2-methoxyethoxy) carbonyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl ] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N-isobutyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3 4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[(1-propylpiperidin-4-yl) carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [3- (1-isopropylpiperidin-4-yl) propionyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- (dimethylaminomethyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[(E) -3- (1-isopropylpiperidin-4-yl) acryloyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] Pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyloxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4- [4- [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyloxy] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H -Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N-acetyl-N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3 , 4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N-acetyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3 4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- (ethylaminomethyl) benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- (1-piperidyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4-((3S) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3 4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [N-acetyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H -Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [N- (2-furoyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] cyclohexyl] carbonyl] piperazine-1- Yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [N- (crotonoyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [N- (methylthiocarbamoyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl ] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4- [4- [N-crotonoyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazine -1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 -D] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 -D] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (diethylaminomethyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- [N-isopropyl-N- (2-methoxyethyl) aminomethyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazine-1 -Yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4- [4- [2,2-dimethyl-3- (dimethylamino) propyloxy] benzoyl] piperazine-1 -Yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (dipropylamino) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 -D] pyrimidine;
1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (dipropylamino) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (1-piperidyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 -D] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (1-piperidyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 -D] pyrimidine;
1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- (1-piperidyl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- (ethylamino) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [3- [2- (diisopropylamino) ethoxy] -4- [3- (dimethylamino) -2,2- (dimethyl) propyloxy] benzoyl] piperazine -1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N- (cyclopropanecarbonyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] piperidinocarbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- (3,3-dimethylpiperidino) piperidinocarbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine ;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N-ethyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] piperidinocarbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- (t-butyl) -N-ethylamino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazine- 1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- (t-butyl) -N- [2- (methoxy) ethyl] amino] methyl) [Cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- (t-butyl) -N- [2- (methoxy) ethyl] amino] methyl [Cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4-[[N- (t-butyl) -N- [2- (methoxy) ethyl] amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazine- 1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- (t-butyl) -N- [2- (methoxy) Ethyl] amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4-[[N- (t-butyl) -N- [2- (hydroxy) ethyl] amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazine- 1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- [N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N- (methanesulfonyl) amino] cyclohexyl] Carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- [N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N- (methanesulfonyl) amino] cyclohexyl] Carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4- [N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N- (methanesulfonyl) ) Amino] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-pivaloylamino] methyl] cyclohexyl] carbonyl Piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- (cyclopropanecarbonyl) -N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] Methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4- [N- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-propionylamino] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H -Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxy-2-fluorobenzyl) -4- [4-[(trans-4-piperidin-1-ylcyclohexyl) carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] Pyrimidine;
1- (3-Ethoxy-2-fluorobenzyl) -4- [4-[[trans-4-[[N- (t-butyl) -N- [2- (methoxy) ethyl] amino] methyl] cyclohexyl] Carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxy-2-fluorobenzyl) -4- [4- [4- (ethylaminomethyl) benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxy-2-fluorobenzyl) -4- [4- [4- [N-acetyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
Or the pharmaceutical composition which uses those pharmacologically acceptable salt as an active ingredient.
The medicament according to claim 15, wherein the gastrointestinal dysfunction is constipation or irritable bowel syndrome, the central disease is learning memory disorder, emotional disorder or Alzheimer's dementia, and bladder dysfunction is dysuria. Composition.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005210978A JP2006056884A (en) | 2004-07-23 | 2005-07-21 | Medicinal composition |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004216519 | 2004-07-23 | ||
JP2005210978A JP2006056884A (en) | 2004-07-23 | 2005-07-21 | Medicinal composition |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006056884A true JP2006056884A (en) | 2006-03-02 |
Family
ID=36104651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005210978A Abandoned JP2006056884A (en) | 2004-07-23 | 2005-07-21 | Medicinal composition |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2006056884A (en) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2054386A2 (en) * | 2006-08-03 | 2009-05-06 | Trustees Of Tufts College | Non-flushing niacin analogues, and methods of use thereof |
EP2163541A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives for binding and imaging amyloid plaques and their use |
DE112010005848B4 (en) * | 2010-09-06 | 2016-03-10 | Guangzhou Institutes Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences | amide compounds |
JP2018502144A (en) * | 2014-11-03 | 2018-01-25 | スロンボリティクス,リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Antifibrinolytic compound |
CN109761831A (en) * | 2018-10-16 | 2019-05-17 | 河南师范大学 | A kind of synthetic method and application of the benzocainum monosubstituted derivative with antibacterial activity |
CN116082192A (en) * | 2021-06-11 | 2023-05-09 | 重庆医药高等专科学校 | Preparation method of trans-4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexane carboxylic acid |
-
2005
- 2005-07-21 JP JP2005210978A patent/JP2006056884A/en not_active Abandoned
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9511060B2 (en) | 2006-08-03 | 2016-12-06 | Trustees Of Tufts College | Non-flushing niacin analogues, and methods of use thereof |
AU2007281212B8 (en) * | 2006-08-03 | 2013-02-28 | Trustees Of Tufts College | Non-flushing niacin analogues, and methods of use thereof |
AU2007281212A8 (en) * | 2006-08-03 | 2013-02-28 | Trustees Of Tufts College | Non-flushing niacin analogues, and methods of use thereof |
EP2054386A4 (en) * | 2006-08-03 | 2010-03-17 | Tufts College | Non-flushing niacin analogues, and methods of use thereof |
US8889720B2 (en) | 2006-08-03 | 2014-11-18 | Trustees Of Tufts College | Non-flushing niacin analogues, and methods of use thereof |
AU2007281212B2 (en) * | 2006-08-03 | 2012-11-01 | Trustees Of Tufts College | Non-flushing niacin analogues, and methods of use thereof |
US8377971B2 (en) | 2006-08-03 | 2013-02-19 | Trustees Of Tufts College | Non-flushing niacin analogues, and methods of use thereof |
US9193708B2 (en) | 2006-08-03 | 2015-11-24 | Trustees Of Tufts College | Non-flushing niacin analogues, and methods of use thereof |
EP2054386A2 (en) * | 2006-08-03 | 2009-05-06 | Trustees Of Tufts College | Non-flushing niacin analogues, and methods of use thereof |
JP2009545616A (en) * | 2006-08-03 | 2009-12-24 | トラスティーズ オブ タフツ カレッジ | Flushing-free niacin analogs and their use |
WO2010028776A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives for binding and imaging amyloid plaques and their use |
EP2163541A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives for binding and imaging amyloid plaques and their use |
DE112010005848B4 (en) * | 2010-09-06 | 2016-03-10 | Guangzhou Institutes Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences | amide compounds |
JP2018502144A (en) * | 2014-11-03 | 2018-01-25 | スロンボリティクス,リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Antifibrinolytic compound |
CN109761831A (en) * | 2018-10-16 | 2019-05-17 | 河南师范大学 | A kind of synthetic method and application of the benzocainum monosubstituted derivative with antibacterial activity |
CN116082192A (en) * | 2021-06-11 | 2023-05-09 | 重庆医药高等专科学校 | Preparation method of trans-4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexane carboxylic acid |
CN116120213A (en) * | 2021-06-11 | 2023-05-16 | 重庆医药高等专科学校 | Synthesis method of trans-4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexane carboxylic acid |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2002220195B2 (en) | Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto | |
AU781862B2 (en) | Heterocyclic dihydropyrimidines as potassium channel inhibitors | |
JP5235887B2 (en) | Rho kinase inhibitor | |
EP2468717B1 (en) | Heterocyclic Amide Compounds Useful as Kinase Inhibitors | |
RU2559895C2 (en) | Nitrogen-containing heteroaryl derivatives | |
JP2000119271A (en) | 1h-imidazopyridine derivative | |
US7582638B2 (en) | Pyrazole-isoquinoline urea derivatives as p38 kinase inhibitors | |
JP2003510319A (en) | Pharmaceutically active sulfonamide derivatives | |
US7384952B2 (en) | Pyrazolopyrimidine compound and a process for preparing the same | |
JP2004513944A (en) | Novel amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for treating nervous system disorders | |
CA2607874A1 (en) | Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists | |
JP2011509961A (en) | Substituted sulfonamide derivatives | |
JP2008501672A (en) | Thiazole derivatives as chemokine receptor antagonists | |
JP2007217408A (en) | Pharmaceutical composition | |
JP2011509962A (en) | Substituted sulfonamide derivatives | |
JP2006056884A (en) | Medicinal composition | |
EP0927170B1 (en) | Piperazino derivatives as neurokinin antagonists | |
JP2009007342A (en) | Medicinal composition | |
JP2005162726A (en) | Pyrazolopyrimidine compound and method for producing the same | |
JP2010540423A (en) | Pyrrolopyrimidine compounds | |
WO2004081005A1 (en) | Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto | |
EP2346848B1 (en) | Quinazoline derivatives as nk3 receptor antagonists | |
JP2006056883A (en) | Nitrogen-containing fused bicyclic ring compound and method for producing the same | |
US20080096885A1 (en) | Quinoline Derivatives as Neurokinin Receptor Antagonists | |
JP2003252871A (en) | Spiroisoquinoline derivative, method of producing the same, and synthetic intermediate therefor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070925 |
|
A762 | Written abandonment of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762 Effective date: 20090603 |