JP2006052208A - Prophylactic and therapeutic agent of thrombus/embolus by oral administration - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤に関する。 The present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for thrombus / embolism by oral administration.
抗血小板薬としては、チクロピジン(2a)、クロピドグレル(2b)、アスピリン(4)、サルポグレラート(5)、リマプロスト(6)、シロスタゾール(7)等の医薬が各国で臨床的に使用され、血栓や塞栓が起因となる虚血性心疾患や脳梗塞等の予防・治療に効果を上げている。 As antiplatelet drugs, drugs such as ticlopidine (2a), clopidogrel (2b), aspirin (4), sarpogrelate (5), limaprost (6), cilostazol (7) are clinically used in various countries, and blood clots and emboli It is effective in preventing and treating ischemic heart disease and cerebral infarction caused by.
チクロピジン(2a)、クロピドグレル(2b)、アスピリン(4)、サルポグレラート(5)、リマプロスト(6)、シロスタゾール(7)が、抗血栓薬として有用であることは知られている(非特許文献1〜6)。中でも、アスピリン(4)の有用性は、大規模な臨床試験Antiplatelet Trialist’ Collaboration (非特許文献7)等で証明され、クロピドグレル(2b)の有用性も、大規模な臨床試験CAPRIE study(非特許文献8)で証明されている。しかしながら、血栓症や塞栓症の予防・治療の効果を更に高めるためには、新たな薬剤の開発や薬剤の投与方法
等の工夫が必要である。
It is known that ticlopidine (2a), clopidogrel (2b), aspirin (4), sarpogrelate (5), limaprost (6), and cilostazol (7) are useful as antithrombotic agents (Non-Patent Documents 1 to 3). 6). Among them, the usefulness of aspirin (4) has been proved by a large-scale clinical trial Antiplatelet Triallist 'Collaboration (Non-patent Document 7), and the usefulness of clopidogrel (2b) is also large-scale clinical trial CAPRIE study (non-patent It is proved in reference 8). However, in order to further enhance the effects of prevention and treatment of thrombosis and embolism, it is necessary to devise new drug development and drug administration methods.
薬剤投与方法の工夫の1つとしては、抗血小板薬を抗凝固薬又はXa阻害薬と組み合わせて投与する方法が考えられ、抗血小板薬と抗凝固薬の併用(特許文献1)や抗血小板薬とXa阻害薬の併用(特許文献2)が知られている。しかしながら、前者においては、抗凝固薬として低分子ヘパリンが使用され、抗血小板薬としては、グリコプロテインIIb/IIIa拮抗薬(GPIIb/IIIa拮抗薬)が使用されているが、いずれも経口投与可能な薬剤ではなく、長期にわたって投与することは難しい。また、後者においては、抗血小板薬として経口投与可能なチクロピジン(2a)やクロピドグレル(2b)が使用されているが、Xa阻害薬として経口投与が不可能なペンタサッカライドが使用されている。このような従来技術では、抗血小板薬と抗凝固薬又はXa阻害薬を長期にわたって組み合わせて投与し、血栓・塞栓の予防・治療をすることは不可能である。
また、このように複数の薬剤を併用する場合、一般的には、それら薬剤同士による薬物相互作用に留意する必要があることが広く知られている。薬剤の代謝に関与する肝代謝酵素(CYP)には様々な種類が存在し(CYP3A4、CYP2C19、CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2E1、CYP3Aなど)、ある薬物がこれらCYPのいずれかを阻害する場合、併用するもう一方の薬剤の代謝を阻害し、血中濃度を必要以上に上昇させるなどの重大な副作用をもたらす可能性がある。例えば、抗血小板薬のチクロピジンは、CYP2C19やCYP2D6を阻害することが知られている(非特許文献9)。また、同じく抗血小板薬であるシロスタゾールは、CYP3A4とCYP2C19で代謝を受けるので、CYP3A4やCYP2C19を阻害する薬剤と併用する場合には、薬物相互作用が起きる可能性がある。従って、例えば米国においては、シロスタゾールをCYP3A4阻害剤あるいはCYP2C19阻害剤と併用する際に、シロスタゾールの投与量を減量することが推奨されている(非特許文献10)。
In addition, when a plurality of drugs are used in combination as described above, it is widely known that it is generally necessary to pay attention to a drug interaction between these drugs. There are various types of liver metabolic enzymes (CYP) involved in drug metabolism (CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1, CYP3A, etc.), and when a drug inhibits any of these CYPs, It may cause serious side effects such as inhibiting the metabolism of the other drug used in combination and raising the blood concentration more than necessary. For example, ticlopidine, an antiplatelet drug, is known to inhibit CYP2C19 and CYP2D6 (Non-patent Document 9). In addition, cilostazol, which is also an antiplatelet drug, is metabolized by CYP3A4 and CYP2C19, and when used in combination with a drug that inhibits CYP3A4 or CYP2C19, drug interaction may occur. Therefore, for example, in the United States, when cilostazol is used in combination with a CYP3A4 inhibitor or a CYP2C19 inhibitor, it is recommended to reduce the dose of cilostazol (Non-patent Document 10).
本発明の目的は、経口投与可能な抗血小板薬をより効果的に使用し、単独で十分な効果を示すための必要な量よりも少ない用量で投与して、通常用量を用いた場合と同等以上の抗血栓作用を発現できる優れた血栓・塞栓の予防治療剤を提供することにある。 The object of the present invention is to use an orally administrable antiplatelet drug more effectively, and administer at a dose smaller than the amount necessary to show a sufficient effect by itself, and is equivalent to using a normal dose An object of the present invention is to provide an excellent prophylactic / therapeutic agent for thrombus / embolism that can exhibit the above antithrombotic action.
そこで本発明者は、抗血小板薬とXa阻害薬を有効成分とする血栓・塞栓の予防治療剤について鋭意検討したところ、特定の抗血小板薬と後述の一般式(1)で記載される化合物を併用すると、経口投与が可能で、抗血小板薬を単独で十分な効果を示すための必要な量よりも少ない用量で投与して、通常用量を用いた場合と同等以上の抗血栓作用を発現でき、抗血小板薬の副作用が軽減され長期にわたる投与が可能な血栓・塞栓の予防治療剤が得られること、更にまた、一般に複数の薬剤を併用する場合には、薬物相互作用が危惧されるが、一般式(1)で記載されるXa阻害薬は代謝的に安定であり、代謝酵素に対する阻害作用も有しないことから、抗血小板薬と併用しても薬物相互作用を起こす可能性が極めて低いことを見出し、本発明を完成した。 Therefore, the present inventor diligently studied a prophylactic / therapeutic agent for thrombosis / embolism comprising an antiplatelet drug and an Xa inhibitor as active ingredients. As a result, a specific antiplatelet drug and a compound represented by the following general formula (1) were obtained. When used in combination, oral administration is possible, and antiplatelet drugs can be administered at a dose smaller than the amount necessary to show sufficient effects, and an antithrombotic effect equivalent to or higher than that obtained when using a normal dose can be achieved. In addition, the prevention and treatment of thrombosis and embolism that can be administered for a long time with reduced side effects of antiplatelet drugs can be obtained. Furthermore, in general, when multiple drugs are used in combination, drug interaction is a concern. Since the Xa inhibitor described by the formula (1) is metabolically stable and does not have an inhibitory action on metabolic enzymes, it is extremely unlikely to cause drug interaction even when used in combination with an antiplatelet drug. Heading, present invention Completed.
すなわち、本発明は、一般式(1)で表される化合物と、アスピリン、サルポグレラート、リマプロスト、シロスタゾール、一般式(2)で表される化合物及び一般式(3)で表される化合物から選ばれる抗血小板薬を有効成分とする血栓・塞栓の経口投与予防治療剤を提供するものである。 That is, the present invention is selected from a compound represented by the general formula (1), aspirin, sarpogrelate, limaprost, cilostazol, a compound represented by the general formula (2), and a compound represented by the general formula (3). The present invention provides a prophylactic / therapeutic agent for oral administration of thrombi and emboli containing an antiplatelet drug as an active ingredient.
(式中、Q1は、1〜2個の置換基を有することもある、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル基、4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル基、4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル基、ジヒドロピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル基、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−d]ピリダジン−2−イル基、4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4.5−d]ピリダジン−2−イル基、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル基又はジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル基を示し; Wherein Q 1 is a 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl group, which may have 1 to 2 substituents, 6,7-tetrahydrothiazolo [4,5-c] pyridin-2-yl group, 4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl group, 4,5,6 , 7-tetrahydrooxazolo [5,4-c] pyridin-2-yl group, 4,6-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-d] thiazol-2-yl group, dihydropyrrolo [3,4 d] pyrimidin-2-yl group, 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [4,5-d] pyridazin-2-yl group, 4,5,6,7-tetrahydrooxazolo [4.5- d] pyridazin-2-yl group, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo [d] thiazol-2- Indicates group or dihydro -4H- pyrano [4,3-d] thiazol-2-yl group;
Q2は、炭素数1〜8のアルキレン基又は基−(CH2)p−A−(CH2)q−(基中、p及びqは各々独立して1〜3の整数(ただし、pとqの合計は、2〜4である。)を示し、Aは酸素原子、窒素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−又は−NH−を示す。)
を示し;
Q 2 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms or a group — (CH 2 ) pA— (CH 2 ) q— (in the group, p and q are each independently an integer of 1 to 3 (provided that p And A represents a oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, —SO—, —SO 2 —, or —NH—.
Indicates;
R1及びR2は、Q2を含む環に置換し、各々独立して水素原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、オキソ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アシル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アシルアミノアルキル基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、1〜3個のアルキル基を有してもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアシル基、アルコキシアルキルスルホニル基又は置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基を示す。)を示し; R 1 and R 2 are each substituted with a ring containing Q 2 and each independently represents a hydrogen atom, hydroxyl group, amino group, carboxyl group, oxo group, alkyl group, halogenoalkyl group, acyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group , Hydroxyalkyl group, carboxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group, optionally substituted acylamino group, acylaminoalkyl group, aminoalkyl group, N-alkylaminoalkyl group, N, N-dialkyl Aminoalkyl group, N-alkoxycarbamoyl group, N-alkyl-N-alkoxycarbamoyl group, carbazoyl group optionally having 1 to 3 alkyl groups, alkylsulfonyl group, alkoxycarbonylamino group, carbamoyl group, alkyl group N-alkyl which may have a substituent on Moyl group, N, N-dialkylcarbamoyl group which may have a substituent on the alkyl group, alkylsulfonylamino group, alkoxycarbonylalkylsulfonyl group, carboxyalkylsulfonyl group, alkoxycarbonylacyl group, alkoxyalkylsulfonyl group or substituted 3 to 6-membered heterocyclic carbonyl group which may have a group. );
Q3は、カルボニル基、スルホニル基、−C(=O)−C(=O)−NH−、−C(=S)−C(=O)−NH−、−C(=O)−C(=S)−NH−又は−C(=S)−C(=S)−NH−を示し; Q 3 is a carbonyl group, a sulfonyl group, —C (═O) —C (═O) —NH—, —C (═S) —C (═O) —NH—, —C (═O) —C (= S) -NH- or -C (= S) -C (= S) -NH- is shown;
Q4は、1〜2個の置換基を有することもある、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基又はスチリル基を示す。)、 Q 4 may have 1 to 2 substituents, phenyl group, naphthyl group, pyridyl group, pyrimidinyl, pyrazinyl group, pyridazinyl group, indolyl group, benzothienyl group, benzofuranyl group, benzoimidazolyl group, quinolyl group, An isoquinolyl group, a cinnolyl group, a thienyl group, a furyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group or a styryl group; ),
(式中、R101は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又は低級アルキルカルボニル基を示し、R102及びR103は、各々独立に、水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、R104は、水素原子、水酸基又は低級アルキルカルボニルオキシ基を示す。)、 (Wherein R 101 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a lower alkylcarbonyl group, R 102 and R 103 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom, R 104 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkylcarbonyloxy group).
(式中、R105は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又は低級アルキルカルボニル基を示し、R106及びR107は、各々独立に、水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、R108は、水素原子又は低級アルキル基を示し、R109は、水素原子又は低級アルキルカルボニル基を示す。)。 (Wherein R 105 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a lower alkylcarbonyl group, R 106 and R 107 each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom, R 108 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 109 represents a hydrogen atom or a lower alkylcarbonyl group.
本発明は、経口投与可能な抗血小板薬を経口投与可能なXa阻害薬と併用することにより、抗血小板薬の投与量を下げても、通常用量の抗血小板薬の投与で得られる以上の抗血栓作用を発現させることができ、また、副作用が軽減され、両薬剤の薬物相互作用もないので、本発明の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤は、血栓・塞栓が原因となる不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バ−ジャ−病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞及び体外循環時の血栓形成等の予防及び治療に有用である。 The present invention uses an orally administrable antiplatelet drug in combination with an orally administrable Xa inhibitor, so that even if the dose of the antiplatelet drug is lowered, the antiplatelet drug is more effective than that obtained by administration of a normal dose of the antiplatelet drug. Since thrombotic action can be expressed, side effects are reduced, and there is no drug interaction between both drugs, the prophylactic and therapeutic agent for oral administration of thrombosis / embolism of the present invention is unstable and narrow due to thrombosis / emboli. Heart disease, cerebral infarction, cerebral embolism, myocardial infarction, pulmonary infarction, pulmonary embolism, Buerger's disease, deep vein thrombosis, generalized intravascular coagulation syndrome, thrombus formation after replacement of prosthetic valve, reconstruction after revascularization It is useful for prevention and treatment of occlusion and thrombus formation during extracorporeal circulation.
本発明で使用する一般式(1)で表される化合物は、Xa阻害薬として知られており、国際公開第03/000680号パンフレットに記載の方法又はそれに準ずる方法で製造可能である。 The compound represented by the general formula (1) used in the present invention is known as an Xa inhibitor and can be produced by the method described in WO 03/000680 or a method analogous thereto.
Q1の置換基としては、直鎖状、分枝状又は環状の炭素数1〜6のアルキル基(以下、C1〜C6アルキル基と記載することがあり、直鎖状、分枝状及び環状のものを意味する;例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の直鎖状又は分枝状のC1〜C6アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、1−メチルシクロプロピル基等のC3〜C6シクロアルキル基)、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル基(例えば、シクロプロピルメチル基等)、ハロゲノアルキル基(例えば、フルオロエチル基、クロロエチル基等)、ヒドロキシC1〜C6アルキル基(例えば、ヒドロキシエチル基、1,1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル基等)、C1〜C6アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基等)、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、カルボキシル基、C2〜C6カルボキシアルキル基(例えば、カルボキシメチル基等)、C2〜C6アルコキシカルボニルC1〜C6アルキル基(例えば、メトキシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基等)、C2〜C6アルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、C2〜C6アルケニル基(例えば、ビニル基、アリル基等)、C2〜C6アルキニル基(例えば、エチニル基、プロピニル基等)、C2〜C6アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等)、アミノC1〜C6アルキル基(例えば、アミノメチル基、アミノエチル基等)、C1〜C6アルキルアミノC1〜C6アルキル基(例えば、N−メチルアミノメチル基、N−エチルアミノメチル基等)、ジ(C1〜C6アルキル)アミノC1〜C6アルキル基(例えば、N,N−ジメチルアミノメチル基、N,N−ジエチルアミノメチル基、N−エチル−N−メチルアミノエチル基等)、C2〜C6アルコキシカルボニルアミノC1〜C6アルキル基(例えば、メトキシカルボニルアミノエチル基、tert−ブトキシカルボニルアミノエチル基等)、C1〜C6アルカノイル基(例えば、ホルミル基、アセチル基、メチルプロピオニル基、シクロペンタンカルボニル基等)、C1〜C6アルカノイルアミノC1〜C6アルキル基(例えば、アセチルアミノメチル基等)、C1〜C6アルキルスルホニル基(例えば、メタンスルホニル基等)、C1〜C6アルキルスルホニルアミノC1〜C6アルキル基(例えば、メタンスルホニルアミノメチル基等)、カルバモイル基、C1〜C6アルキルカルバモイル基(例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、tert−ブチルカルバモイル基等)、N,N−ジ(C1〜C6アルキル)カルバモイル基(例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基等)、C1〜C6アルキルアミノ基(例えば、N−メチルアミノ基、N−エチルアミノ基等)、ジ(C1〜C6アルキル)アミノ基(例えば、N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基等)、1個又は同種又は異種の2個の窒素、酸素又は硫黄原子を含む5〜6員の複素環基(例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピラニル基等)、上記の5〜6員の複素環基−C1〜C4アルキル基(例えば、モルホリノメチル基等)及び上記の5〜6員の複素環式基−アミノ−C1〜C4アルキル基(例えば、N−(オキサゾール−2−イル)アミノメチル基等)等を挙げることができる。 As the substituent for Q 1, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter, referred to as a C 1 to C 6 alkyl group may be referred to as a linear or branched group). And, for example, a linear or branched C 1 -C 6 alkyl group such as methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group , 1-methylcyclopropyl C 3 -C 6 cycloalkyl group such as a group), C 3 -C 6 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl group (e.g., cyclopropylmethyl group, etc.), halogenoalkyl groups (for example, fluoro ethyl, chloroethyl group, etc.), hydroxy C 1 -C 6 alkyl group (e.g., hydroxyethyl group, 1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl group, etc.), C 1 -C 6 alkoxy group (e.g., methoxy Group, ethoxy group, etc.), C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl group, a carboxyl group, C 2 -C 6 carboxyalkyl group (e.g., carboxymethyl group, etc.), C 2 -C 6 alkoxycarbonyl C 1 -C 6 alkyl group (e.g., methoxycarbonyl methyl group, tert- butoxycarbonyl methyl group, etc.), C 2 -C 6 alkoxycarbonyl amidino group which group is substituted, C 2 -C 6 alkenyl group (e.g., vinyl group, allyl Group), C 2 -C 6 alkynyl group (eg, ethynyl group, propynyl group, etc.), C 2 -C 6 alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc.), amino C 1 -C 6 alkyl group (e.g., aminomethyl group, such as aminoethyl groups), C 1 -C 6 alkylamino C 1 -C 6 A Kill group (e.g., N- methylaminomethyl group, N- ethylaminomethyl group, etc.), di (C 1 -C 6 alkyl) amino C 1 -C 6 alkyl group (e.g., N, N- dimethylaminomethyl group, N, N-diethylaminomethyl group, N-ethyl-N-methylaminoethyl group, etc.), C 2 -C 6 alkoxycarbonylamino C 1 -C 6 alkyl group (for example, methoxycarbonylaminoethyl group, tert-butoxycarbonylamino) Ethyl group, etc.), C 1 -C 6 alkanoyl group (eg, formyl group, acetyl group, methylpropionyl group, cyclopentanecarbonyl group, etc.), C 1 -C 6 alkanoylamino C 1 -C 6 alkyl group (eg, acetyl) aminomethyl group, etc.), C 1 -C 6 alkylsulfonyl group (e.g., such as a methanesulfonyl group), C 1 -C 6 alkylsulfanyl Niruamino C 1 -C 6 alkyl group (e.g., such as methanesulfonylamino methyl group), a carbamoyl group, C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group (e.g., methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, isopropylcarbamoyl group, tert- butylcarbamoyl group Etc.), N, N-di (C 1 -C 6 alkyl) carbamoyl group (eg dimethylcarbamoyl group, diethylcarbamoyl group, methylethylcarbamoyl group etc.), C 1 -C 6 alkylamino group (eg N-methyl) Amino group, N-ethylamino group, etc.), di (C 1 -C 6 alkyl) amino group (eg, N, N-dimethylamino group, N, N-diethylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, etc.) ) 5- to 6-membered heterocyclic groups containing one or two of the same or different nitrogen, oxygen or sulfur atoms (eg , Pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, tetrahydropyranyl group), the above 5-6 membered heterocyclic group -C 1 -C 4 alkyl group (e.g., morpholinomethyl group etc.) and heterocyclic groups of 5-6 membered - amino -C 1 -C 4 alkyl group (e.g., N- (oxazol-2-yl) and the like aminomethyl group).
Q1の具体例を示すならば、4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−シクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−カルボキシメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−ブチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−(4−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−(4−ピリジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル基、6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル基、5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル基、5−メチル−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル基、5,7−ジヒドロ−6−メチルピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル基、5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[4,5−d]ピリダジン−2−イル基、5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ[4.5−d]ピリダジン−2−イル基、5−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル基、6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル基等が挙げられる。 If a specific example of Q 1 is shown, 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl group, 5-cyclopropyl-4,5,6,7-tetrahydrothia Zolo [5,4-c] pyridin-2-yl group, 5-carboxymethyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl group, 5-butyl-4 , 5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl group, 5- (4-pyridyl) -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] Pyridin-2-yl group, 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl group, 5- (4-pyridyl) -4,5,6 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl group, 5-methyl-4,5,6,7 Tetrahydrothiazolo [4,5-c] pyridin-2-yl group, 6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl group, 5-methyl-4 , 5,6,7-tetrahydrooxazolo [5,4-c] pyridin-2-yl group, 5-methyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-d] thiazol-2-yl group 5,7-dihydro-6-methylpyrrolo [3,4-d] pyrimidin-2-yl group, 5,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [4,5-d] pyridazine- 2-yl group, 5,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrooxazolo [4.5-d] pyridazin-2-yl group, 5-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro Benzo [d] thiazol-2-yl group, 6,7-dihydro-4 H-pyrano [4,3-d] thiazol-2-yl group and the like can be mentioned.
Q2を含む環の置換基R1とR2としては、下記のものが挙げられる。
アルキル基としては、直鎖状、分枝状又は環状のC1〜C6アルキル基(例えば、メチル基、シクロプロピル基、イソブチル基等)が挙げられる。
Examples of the ring substituents R 1 and R 2 containing Q 2 include the following.
Examples of the alkyl group include linear, branched, or cyclic C 1 -C 6 alkyl groups (for example, methyl group, cyclopropyl group, isobutyl group, etc.).
ハロゲノアルキル基としては、上記のアルキル基に1〜3個のフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が置換したもの(例えば、クロロメチル基、1−ブロモエチル基、トリフルオロメチル基等)が挙げられる。 Examples of the halogenoalkyl group include those in which 1 to 3 fluorine atoms, chlorine atoms, or bromine atoms are substituted on the above alkyl group (for example, chloromethyl group, 1-bromoethyl group, trifluoromethyl group, etc.). .
アシル基としては、C1〜C6のアルカノイル基が挙げられる。アルコキシ基としては、直鎖状、分枝状又は環状のC1〜C6アルコキシ基(例えば、メトキシ基、シクロプロポキシ基、イソプロポキシ基等)が挙げられる。 The acyl groups include alkanoyl groups C 1 -C 6. Examples of the alkoxy group include linear, branched or cyclic C 1 to C 6 alkoxy groups (for example, methoxy group, cyclopropoxy group, isopropoxy group and the like).
アルコキシアルキル基としては、上記のC1〜C6アルキル基に上記のC1〜C6アルコキシ基1個が置換したもの(例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基等)が挙げられる。 As the alkoxyalkyl group, the above C 1 -C 6 which one C 1 -C 6 alkoxy groups of the alkyl group is substituted (e.g., methoxymethyl group, ethoxymethyl group, etc.).
ヒドロキシアルキル基としては、上記のC1〜C6アルキル基に1個の水酸基が置換したもの(例えば、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基等)が挙げられる。 Examples of the hydroxyalkyl group include those in which one hydroxyl group is substituted on the above C 1 -C 6 alkyl group (for example, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, etc.).
カルボキシアルキル基としては、上記のC1〜C6アルキル基に1個のカルボキシル基が置換したもの(例えば、カルボキシメチル基、1−カルボキシエチル基等)が挙げられる。 Examples of the carboxyalkyl group include those in which one carboxyl group is substituted on the above C 1 -C 6 alkyl group (for example, carboxymethyl group, 1-carboxyethyl group, etc.).
アルコキシカルボニル基としては、上記のC1〜C6アルコキシ基とカルボニル基から構成される基(例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等)が挙げられる。 Arco The alkoxycarbonyl group, the above C 1 -C 6 alkoxy group and a carbonyl group group consisting of (for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, etc.).
アルコキシカルボニルアルキル基としては、上記のC1〜C6アルキル基に上記のアルコキシカルボニル基1個が置換したもの(例えば、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基等)が挙げられる。 Examples of the alkoxycarbonylalkyl group include those in which one of the above alkoxycarbonyl groups is substituted on the above C 1 -C 6 alkyl group (for example, methoxycarbonylethyl group, ethoxycarbonylethyl group, etc.).
置換基を有してもよいアシルアミノ基としては、上記のC1〜C6アシル基がアミノ基に置換したもの(例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基等)の他に、アシル基上にハロゲン原子、水酸基、C1〜C6アルコキシ基、アミノ基、N−C1〜C6アルキルアミノ基、N,N−ジ−C1〜C6アルキルアミノ基、カルボキシル基、C2〜C6アルコキシカルボニル基等が1ないし複数個置換したアシル基(例えば 、2−メトキシアセチルアミノ基、3−アミノプロピオニルアミノ基等)が挙げられる。 The acylamino group which may have a substituent includes, in addition to those in which the above C 1 -C 6 acyl group is substituted with an amino group (for example, formylamino group, acetylamino group, etc.), a halogen atom on the acyl group. atom, hydroxyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, an amino group, N-C 1 ~C 6 alkyl amino group, N, N-di -C 1 -C 6 alkylamino group, a carboxyl group, C 2 -C 6 alkoxy An acyl group (for example, 2-methoxyacetylamino group, 3-aminopropionylamino group, etc.) substituted with one or more carbonyl groups and the like can be mentioned.
アシルアミノアルキル基としては、上記のC1〜C6アシルアミノ基が上記のC1〜C6アルキル基に置換したもの(例えば、ホルミルアミノメチル基、アセチルアミノメチル基等)が挙げられる。 Examples of the acylaminoalkyl group include those in which the above C 1 -C 6 acylamino group is substituted with the above C 1 -C 6 alkyl group (for example, formylaminomethyl group, acetylaminomethyl group, etc.).
アミノアルキル基としては、上記のC1〜C6アルキル基にアミノ基が1個置換したもの(例えば、アミノメチル基、1−アミノエチル基等)が挙げられる。 Examples of the aminoalkyl group include those in which one amino group is substituted on the above C 1 -C 6 alkyl group (for example, aminomethyl group, 1-aminoethyl group, etc.).
N−アルキルアミノアルキル基としては、アミノ−C1〜C6アルキル基の窒素原子上にC1〜C6アルキル基1個が置換したもの(例えば、N−メチルアミノメチル基、N−メチルアミノエチル基等)が挙げられる。 The N-alkylaminoalkyl group is a group in which one C 1 -C 6 alkyl group is substituted on the nitrogen atom of an amino-C 1 -C 6 alkyl group (for example, N-methylaminomethyl group, N-methylamino Ethyl group).
N,N−ジアルキルアミノアルキル基としては、アミノ−C1〜C6アルキル基の窒素原子上にC1〜C6アルキル基2個が置換したもの(例えば、N,N−ジメチルアミノメチル基、N−エチル−N−メチルアミノエチル基等)が挙げられる。 As the N, N-dialkylaminoalkyl group, a group in which two C 1 -C 6 alkyl groups are substituted on the nitrogen atom of an amino-C 1 -C 6 alkyl group (for example, N, N-dimethylaminomethyl group, N-ethyl-N-methylaminoethyl group, etc.).
N−アルコキシカルバモイル基としては、直鎖状又は分枝状のC1〜C6アルコキシ基がカルバモイル基に置換したもの(例えば、メトキシカルバモイル基等)が挙げられる。 Examples of the N-alkoxycarbamoyl group include those in which a linear or branched C 1 -C 6 alkoxy group is substituted with a carbamoyl group (for example, a methoxycarbamoyl group).
N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基としては、直鎖状又は分枝状のC1〜C6アルコキシ基及びC1〜C6アルキル基がカルバモイル基に置換したもの(例えば、N−エチル−N−メトキシカルバモイル基等)が挙げられる。 Examples of the N-alkyl-N-alkoxycarbamoyl group include linear or branched C 1 -C 6 alkoxy groups and C 1 -C 6 alkyl groups substituted by carbamoyl groups (for example, N-ethyl-N -Methoxycarbamoyl group etc.).
1〜3個のアルキル基を有してもよいカルバゾイル基としては、カルバゾイル基の他に、1〜3個の直鎖状又は分枝状のC1〜C6アルキル基が置換したカルバゾイル基(例えば、1−メチルカルバゾイル基、1,2−ジメチルカルバゾイル基等)が挙げられる。 The carbazoyl group which may have 1 to 3 alkyl groups includes a carbazoyl group substituted with 1 to 3 linear or branched C 1 to C 6 alkyl groups in addition to the carbazoyl group ( For example, 1-methylcarbazoyl group, 1,2-dimethylcarbazoyl group, etc.) can be mentioned.
アルキルスルホニル基としては、直鎖状、分枝状又は環状のC1〜C6アルキルスルホニル基(例えば、メタンスルホニル基等)が挙げられる。 The alkylsulfonyl group, a linear, branched or cyclic C 1 -C 6 alkylsulfonyl group (e.g., methanesulfonyl group, etc.).
アルコキシカルボニルアミノ基としては、アミノ基に上記のC1〜C6アルコキシカルボニル基1個が置換したもの(例えば、メトキシカルボニルアミノ基、tert−ブトキシカルボニルアミノ基等)が挙げられる。 Examples of the alkoxycarbonylamino group include those obtained by substituting one C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group on the amino group (for example, methoxycarbonylamino group, tert-butoxycarbonylamino group, etc.).
アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、N−C1〜C6アルキルアミノ基、アミジノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルカノイル基、C1〜C6アルカノイルアミノ基、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ基等で置換基されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状のC1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイル基を示し、例えば、N−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、N−イソプロピルカルバモイル基、N−シクロプロピルカルバモイル基、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル基、N−(2−フルオロエチル)カルバモイル基、N−(2−シアノエチル)カルバモイル基、N−(2−メトキシエチル)カルバモイル基、N−カルボキシメチルカルバモイル基、N−(2−アミノエチル)カルバモイル基、N−(2−アミジノエチル)カルバモイル基等が挙げられる。 May have a substituent N- alkylcarbamoyl group on the alkyl group, hydroxy group, amino group, N-C 1 ~C 6 alkyl amino group, amidino group, a halogen atom, a carboxyl group, a cyano group, a carbamoyl group C 1 -C 6 alkoxy group, C 1 -C 6 alkanoyl group, C 1 -C 6 alkanoylamino group, C 1 -C 6 alkylsulfonylamino group, etc. A carbamoyl group substituted with a C 1 -C 6 alkyl group in the form of a ring or a ring, such as N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N-isopropylcarbamoyl group, N-cyclopropylcarbamoyl group, N- ( 2-hydroxyethyl) carbamoyl group, N- (2-fluoroethyl) carbamoyl group, N- (2-cyanoethyl) carbamoyl group, N- (2 Methoxyethyl) carbamoyl group, N- carboxymethyl-methylcarbamoyl group, N- (2- aminoethyl) carbamoyl group, N- (2-Amijinoechiru) carbamoyl group, and the like.
アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基とは、ヒドロキシ基、アミノ基、N−C1〜C6アルキルアミノ基、アミジノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルカノイル基、C1〜C6アルカノイルアミノ基、C1〜C6アルキルスルホニルアミノ基等で置換基されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状のC1〜C6アルキル基2個で置換されたカルバモイル基を示し、例えば、N,N−ジメチルカルバモイル基、N,N−ジエチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基、N−イソプロピル−N−メチルカルバモイル基、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバモイル基、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル基、N,N−ビス(2−フルオロエチル)カルバモイル基、N−(2−シアノエチル)−N−メチルカルバモイル基、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルカルバモイル基、N−カルボキシメチル−N−メチルカルバモイル基、N,N−ビス(2−アミノエチル)カルバモイル基等が挙げられる。 Which may have a substituent on the alkyl group N, the N- dialkylcarbamoyl group, hydroxy group, amino group, N-C 1 ~C 6 alkyl amino group, amidino group, a halogen atom, a carboxyl group, a cyano group , A carbamoyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 alkanoyl group, a C 1 -C 6 alkanoylamino group, a C 1 -C 6 alkylsulfonylamino group, etc. Represents a carbamoyl group substituted with two branched or cyclic C 1 -C 6 alkyl groups, such as N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group, N-ethyl-N-methyl, Carbamoyl group, N-isopropyl-N-methylcarbamoyl group, N- (2-hydroxyethyl) -N-methylcarbamoyl group, N, N-bis (2-hydroxyethyl) ca Vamoyl group, N, N-bis (2-fluoroethyl) carbamoyl group, N- (2-cyanoethyl) -N-methylcarbamoyl group, N- (2-methoxyethyl) -N-methylcarbamoyl group, N-carboxymethyl -N-methylcarbamoyl group, N, N-bis (2-aminoethyl) carbamoyl group and the like can be mentioned.
アルキルスルホニルアミノ基としては、上記のC1〜C6アルキル基を有するアルキルスルホニル基1個がアミノ基に置換したもの(例えば、メチルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基等)が挙げられる。 The alkylsulfonylamino group, those with one alkylsulfonyl group having C 1 -C 6 alkyl group described above is substituted with an amino group (e.g., methylsulfonylamino group, isopropylsulfonyl amino group, etc.).
アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基としては、上記のC1〜C6アルコキシカルボニルアルキル基とスルホニル基から構成される基(例えば、メトキシカルボニルエチルスルホニル基、エトキシカルボニルエチルスルホニル基等)が挙げられる。 Examples of the alkoxycarbonylalkylsulfonyl group include groups composed of the above C 1 -C 6 alkoxycarbonylalkyl group and a sulfonyl group (for example, methoxycarbonylethylsulfonyl group, ethoxycarbonylethylsulfonyl group, etc.).
カルボキシアルキルスルホニル基としては、上記のカルボキシアルキル基とスルホニル基から構成される基(例えば、カルボキシメチルスルホニル基、カルボキシエチルスルホニル基等)が挙げられる。 Examples of the carboxyalkylsulfonyl group include groups composed of the above carboxyalkyl group and sulfonyl group (for example, carboxymethylsulfonyl group, carboxyethylsulfonyl group, etc.).
アルコキシカルボニルアシル基としては、上記のアルコキシカルボニルアルキル基とカルボニル基から構成される基(例えば、メトキシカルボニルメチルカルボニル基、エトキシカルボニルメチルカルボニル基等)が挙げられる。 Examples of the alkoxycarbonylacyl group include groups composed of the above alkoxycarbonylalkyl group and carbonyl group (for example, methoxycarbonylmethylcarbonyl group, ethoxycarbonylmethylcarbonyl group, etc.).
アルコキシアルキルスルホニル基としては、上記のC1〜C6アルコキシアルキル基とスルホニル基から構成される基(例えば、メトキシメチルスルホニル基、エトキシエチルスルホニル基等)が挙げられる。 Examples of the alkoxyalkylsulfonyl group include groups composed of the above C 1 -C 6 alkoxyalkyl group and a sulfonyl group (for example, a methoxymethylsulfonyl group, an ethoxyethylsulfonyl group, etc.).
カルボキシアルキルスルホニル基としては、上記のカルボキシアルキル基とスルホニル基から構成される基(例えば、カルボキシメチルスルホニル基、カルボキシエチルスルホニル基等)が挙げられる。 Examples of the carboxyalkylsulfonyl group include groups composed of the above carboxyalkyl group and sulfonyl group (for example, carboxymethylsulfonyl group, carboxyethylsulfonyl group, etc.).
置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基は、飽和又は不飽和の複素環とカルボニル基から構成される基で、複素環とは1〜3個の異原子(窒素原子、酸素原子、イオウ原子等)を含んでもよい3〜6員の複素環を意味し、その複素環にはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、C1〜C6アルキル基等の置換基を有していてもよく、具体的には、アジリジニルカルボニル基、アゼチジニルカルボニル基、3−ヒドロキシアゼチジニルカルボニル基、3−メトキシアゼチジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、3−ヒドロキシピロリジニルカルボニル基、3−フルオロピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、フロイル基、チオフェンカルボニル基等が挙げられる。 The 3- to 6-membered heterocyclic carbonyl group which may have a substituent is a group composed of a saturated or unsaturated heterocyclic ring and a carbonyl group, and the heterocyclic ring has 1 to 3 heteroatoms (nitrogen atoms). , An oxygen atom, a sulfur atom, etc.) and a heterocyclic group having a substituent such as a hydroxy group, a halogen atom, an amino group, or a C 1 -C 6 alkyl group. Specifically, aziridinylcarbonyl group, azetidinylcarbonyl group, 3-hydroxyazetidinylcarbonyl group, 3-methoxyazetidinylcarbonyl group, pyrrolidinylcarbonyl group, 3-hydroxy Pyrrolidinylcarbonyl group, 3-fluoropyrrolidinylcarbonyl group, piperidinylcarbonyl group, piperazinylcarbonyl group, morpholinylcarbonyl group, tetrahydropyranylcarbonyl , Pyridylcarbonyl group, furoyl group, a thiophene group and the like.
これらのR1及びR2で示される置換基のうち、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アシルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、1〜3個のアルキル基を有してもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニルアシル基及び置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基が好ましい。 Among these substituents represented by R 1 and R 2, they have a hydrogen atom, an alkyl group, an acyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, and a substituent. Acylamino group, acylaminoalkyl group, N, N-dialkylaminoalkyl group, N-alkyl-N-alkoxycarbamoyl group, carbazoyl group optionally having 1 to 3 alkyl groups, alkylsulfonyl group, alkoxy A carbonylamino group, a carbamoyl group, an N-alkylcarbamoyl group which may have a substituent on the alkyl group, an N, N-dialkylcarbamoyl group which may have a substituent on the alkyl group, an alkylsulfonylamino group, 3-6 membered optionally having an alkoxycarbonylacyl group and a substituent A heterocyclic carbonyl group is preferred.
R1及びR2は、R1が水素原子であり、R2が上述の好ましい基として挙げた置換基である場合が好ましい。
R1及びR2の好ましい具体的な置換基の例としては、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アセチル基、プロピオニル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、アセチルアミノメチル基、アセチルアミノエチル基、N,N−ジメチルアミノメチル基、N,N−ジメチルアミノエチル基、N,N−ジエチルアミノメチル基、N−メトキシ−N−メチルカルバモイル基、N,N−ジメチルカルバゾイル基、N,N,N'−トリメチルカルバゾイル基、メタンスルホニル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、N−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、N−プロピルカルバモイル基、N−イソプロピルカルバモイル基、N−tert−ブチルカルバモイル基、N−シクロプロピルカルバモイル基、N−シクロプロピルメチルカルバモイル基、N−(1−エトキシカルボニルシクロプロピル)カルバモイル基、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル基、N−(2−フルオロエチル)カルバモイル基、N−(2−メトキシエチル)カルバモイル基、N−(カルボキシメチル)カルバモイル基、N−(2−アミノエチル)カルバモイル基、N−(2−アミジノエチル)カルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、N,N−ジエチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基、N−イソプロピル−N−メチルカルバモイル基、N−メチル−N−プロピルカルバモイル基、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバモイル基、N−(2−フルオロエチル)−N−メチルカルバモイル基、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル基、N,N−ビス(2−フルオロエチル)カルバモイル基、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルカルバモイル基、N−カルボキシメチル−N−メチルカルバモイル基、N,N−ビス(2−アミノエチル)カルバモイル基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、メトキシアセチル基、アゼチジノカルボニル基、3−メトキシアゼチジノカルボニル基、3−ヒドロキシアゼチジノカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、3−ヒドロキシピロリジノカルボニル基、3−フルオロピロリジノカルボニル基、3,4−ジメトキシピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、(テトラヒドロピラン−4−イル)カルボニル基等が挙げられる。
R 1 and R 2 are preferably the case where R 1 is a hydrogen atom, and R 2 is a substituent listed as the above preferred group.
Examples of preferable specific substituents for R 1 and R 2 include hydrogen atom, methyl group, ethyl group, isopropyl group, acetyl group, propionyl group, methoxy group, ethoxy group, methoxymethyl group, methoxyethyl group, hydroxy group. Methyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1-methylethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, acetylamino group, methoxyacetylamino group, acetylaminomethyl group, acetylaminoethyl group, N, N- Dimethylaminomethyl group, N, N-dimethylaminoethyl group, N, N-diethylaminomethyl group, N-methoxy-N-methylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbazoyl group, N, N, N′-trimethylcarba Zoyl group, methanesulfonyl group, methoxycarbonylamino group, ethoxycal Nylamino group, carbamoyl group, N-methylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N-propylcarbamoyl group, N-isopropylcarbamoyl group, N-tert-butylcarbamoyl group, N-cyclopropylcarbamoyl group, N-cyclopropylmethyl Carbamoyl group, N- (1-ethoxycarbonylcyclopropyl) carbamoyl group, N- (2-hydroxyethyl) carbamoyl group, N- (2-fluoroethyl) carbamoyl group, N- (2-methoxyethyl) carbamoyl group, N -(Carboxymethyl) carbamoyl group, N- (2-aminoethyl) carbamoyl group, N- (2-amidinoethyl) carbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group, N-ethyl- N-methylcarbamoyl group, N -Isopropyl-N-methylcarbamoyl group, N-methyl-N-propylcarbamoyl group, N- (2-hydroxyethyl) -N-methylcarbamoyl group, N- (2-fluoroethyl) -N-methylcarbamoyl group, N , N-bis (2-hydroxyethyl) carbamoyl group, N, N-bis (2-fluoroethyl) carbamoyl group, N- (2-methoxyethyl) -N-methylcarbamoyl group, N-carboxymethyl-N-methyl Carbamoyl group, N, N-bis (2-aminoethyl) carbamoyl group, methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, methoxyacetyl group, azetidinocarbonyl group, 3-methoxyazetidinocarbonyl group, 3-hydroxyazetidinocarbonyl Group, pyrrolidinocarbonyl group, 3-hydroxypyrrolidinocar Nyl group, 3-fluoropyrrolidinocarbonyl group, 3,4-dimethoxypyrrolidinocarbonyl group, piperidinocarbonyl group, piperazinocarbonyl group, morpholinocarbonyl group, (tetrahydropyran-4-yl) carbonyl group, etc. It is done.
前述のように、R1及びR2は、R1が水素原子であり、R2が上述の具体的な置換基等である場合が好ましく、特に、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基が好ましく、中でもN,N−ジメチルカルバモイル基である場合が好ましい。 As described above, R 1 and R 2 are preferably a case where R 1 is a hydrogen atom, and R 2 is the above-described specific substituent or the like. A good N, N-dialkylcarbamoyl group is preferable, and among them, a case of N, N-dimethylcarbamoyl group is preferable.
Q3としては、カルボニル基、−C(=O)−C(=O)−NH−、−C(=S)−C(=O)−NH−、−C(=O)−C(=S)−NH−及び−C(=S)−C(=S)−NH−が好ましい。 Q 3 includes a carbonyl group, —C (═O) —C (═O) —NH—, —C (═S) —C (═O) —NH—, —C (═O) —C (= S) -NH- and -C (= S) -C (= S) -NH- are preferred.
Q4の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アシル基、N−アルキルカルバモイル基、N,N−ジアルキルカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びハロゲノアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、アルキル基は直鎖状、分枝状又は環状のC1〜C6のものを示し、アルケニル基は直鎖状、分枝状又は環状のC2〜C6のものを示し、アルキニル基は直鎖状又は分枝状のC1〜C6のものを示し、ヒドロキシアルキル基は上記のC1〜C6アルキル基に水酸基1個が置換したものを示し、アルコキシ基は直鎖状、分枝状又は環状のC1〜C6のものを示し、アルコキシアルキル基は上記のC1〜C6アルキル基に上記のC1〜C6アルコキシ基1個が置換したものを示し、カルボキシアルキル基は上記のC1〜C6アルキル基にカルボキシル基1個が置換したものを示し、アシル基はC1〜C6のアルカノイル基(ホルミルを含む)、ベンゾイル基やナフトイル基等のアロイル基、又は上記のC1〜C6アルカノイル基に前記のC6〜C14アリール基が置換したアリールアルカノイル基を示し、N−アルキルカルバモイル基は、上記のC1〜C6アルキル基が窒素原子上に置換したカルバモイル基を示し、N,N−ジアルキルカルバモイル基は、上記のC1〜C6アルキル基が窒素原子上に2個置換したカルバモイル基を示し、アルコキシカルボニル基は上記のC1〜C6アルコキシ基とカルボニル基からなるものを示し、アルコキシカルボニルアルキル基は、上記のC1〜C6アルキル基に上記のC1〜C6アルコキシカルボニル基1個が置換したものを示し、ハロゲノアルキル基は上記のC1〜C6アルキル基に1〜3個のハロゲン原子が置換したものを示す。 As the substituent for Q 4 , a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a hydroxyalkyl group, an alkoxy group, an alkoxyalkyl group, a carboxyalkyl group, an acyl group, an N-alkylcarbamoyl group, an N, N-dialkylcarbamoyl group Groups, alkoxycarbonyl groups, alkoxycarbonylalkyl groups and halogenoalkyl groups. The halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, the alkyl group represents a linear, branched or cyclic C 1 to C 6 alkenyl group represents a linear or branched group. or shows what the C 2 -C 6 cyclic alkynyl group designates those C 1 -C 6 linear or branched, hydroxyl 1 hydroxyalkyl group in C 1 -C 6 alkyl group as described above An alkoxy group represents a linear, branched or cyclic C 1 to C 6 , and an alkoxyalkyl group represents the above C 1 to C 6 alkyl group to the above C 1 to C 6. 1 C 6 alkoxy group represents those substituted carboxyalkyl group indicates that one carboxyl group in C 1 -C 6 alkyl group described above is substituted, the acyl group is an alkanoyl group of C 1 -C 6 ( Allyl such as benzoyl and naphthoyl groups) Group, or indicates a C 1 -C 6 alkanoyl group to said C 6 -C 14 aryl alkanoyl radicals in which an aryl group is substituted the, N- alkylcarbamoyl group, C 1 -C 6 alkyl group described above nitrogen A carbamoyl group substituted on an atom, an N, N-dialkylcarbamoyl group represents a carbamoyl group in which the above C 1 -C 6 alkyl group is substituted on a nitrogen atom, and an alkoxycarbonyl group represents the above C 1 ~ C 6 alkoxy group and a carbonyl group, an alkoxycarbonylalkyl group is a C 1 -C 6 alkyl group substituted with one of the above C 1 -C 6 alkoxycarbonyl groups, halogeno The alkyl group is a group in which 1 to 3 halogen atoms are substituted on the above C 1 -C 6 alkyl group.
上記の置換基の中で、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びハロゲノアルキル基が好ましく、ハロゲン原子、アルキル基及びアルキニル基が特に好ましい。その場合のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が好ましく、アルキル基としてはメチル基が好ましく、アルキニル基としては、エチニル基が好ましい。 Among the above substituents, a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group and a halogenoalkyl group are preferable, and a halogen atom, an alkyl group and an alkynyl group are particularly preferable. In this case, the halogen atom is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, the alkyl group is preferably a methyl group, and the alkynyl group is preferably an ethynyl group.
以下に、Q4の好ましい具体的な置換基の例について説明する。
1〜2個の置換基を有することもあるフェニル基としては、4−クロロフェニル基、4−フルオロフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−エチニルフェニル基、3−クロロフェニル基、3−フルオロフェニル基、3−ブロモフェニル基、3−エチニルフェニル基、3−クロロ−4−フルオロフェニル基、4−クロロ−3−フルオロフェニル基、4−クロロ−2−フルオロフェニル基、2−クロロ−4−フルオロフェニル基、4−ブロモ−2−フルオロフェニル基、2−ブロモ−4−フルオロフェニル基、2,4−ジクロロフェニル基、2,4−ジフルオロフェニル基、2,4−ジブロモフェニル基、4−クロロ−3−メチルフェニル基、4−フルオロ−3−メチルフェニル基、4−ブロモ−3−メチルフェニル基、4−クロロ−2−メチルフェニル基、4−フルオロ−2−メチルフェニル基、4−ブロモ−2−メチルフェニル基、3,4−ジクロロフェニル基、3,4−ジフルオロフェニル基、3,4−ジブロモフェニル基等が挙げられる。
Hereinafter, an example of preferred substituents of Q 4.
Examples of the phenyl group that may have one or two substituents include 4-chlorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-bromophenyl group, 4-ethynylphenyl group, 3-chlorophenyl group, and 3-fluorophenyl group. 3-bromophenyl group, 3-ethynylphenyl group, 3-chloro-4-fluorophenyl group, 4-chloro-3-fluorophenyl group, 4-chloro-2-fluorophenyl group, 2-chloro-4-fluoro Phenyl group, 4-bromo-2-fluorophenyl group, 2-bromo-4-fluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,4-dibromophenyl group, 4-chloro- 3-methylphenyl group, 4-fluoro-3-methylphenyl group, 4-bromo-3-methylphenyl group, 4-chloro-2-methyl Eniru group, 4-fluoro-2-methylphenyl group, 4-bromo-2-methylphenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, etc. 3,4-dibromophenyl group.
1〜2個の置換基を有することもあるナフチル基としては、6−クロロ−2−ナフチル基、6−フルオロ−2−ナフチル基、6−ブロモ−2−ナフチル基、6−エチニル−2−ナフチル基、7−クロロ−2−ナフチル基、7−フルオロ−2−ナフチル基、7−ブロモ−2−ナフチル基、7−エチニル−2−ナフチル基等が挙げられる。 Examples of the naphthyl group which may have 1 to 2 substituents include 6-chloro-2-naphthyl group, 6-fluoro-2-naphthyl group, 6-bromo-2-naphthyl group, 6-ethynyl-2- Examples include naphthyl group, 7-chloro-2-naphthyl group, 7-fluoro-2-naphthyl group, 7-bromo-2-naphthyl group, 7-ethynyl-2-naphthyl group and the like.
1〜2個の置換基を有することもあるピリジル基としては、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、4−クロロ−2−ピリジル基、4−フルオロ−2−ピリジル基、4−ブロモ−2−ピリジル基、4−エチニル−2−ピリジル基、4−クロロ−3−ピリジル基、4−フルオロ−3−ピリジル基、4−ブロモ−3−ピリジル基、4−エチニル−3−ピリジル基、5−クロロ−2−ピリジル基、5−フルオロ−2−ピリジル基、5−ブロモ−2−ピリジル基、5−エチニル−2−ピリジル基、4−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル基、5−クロロ−4−フルオロ−2−ピリジル基、5−クロロ−3−ピリジル基、5−フルオロ−3−ピリジル基、5−ブロモ−3−ピリジル基、5−エチニル−3−ピリジル基等が好ましい例として挙げられ、特に、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、4−クロロ−2−ピリジル基、4−フルオロ−2−ピリジル基、4−ブロモ−2−ピリジル基、4−エチニル−2−ピリジル基、4−クロロ−3−ピリジル基、4−フルオロ−3−ピリジル基、4−ブロモ−3−ピリジル基、4−エチニル−3−ピリジル基、5−クロロ−2−ピリジル基、5−フルオロ−2−ピリジル基、5−ブロモ−2−ピリジル基、5−エチニル−2−ピリジル基、4−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル基、5−クロロ−4−フルオロ−2−ピリジル基、5−クロロ−3−ピリジル基、5−フルオロ−3−ピリジル基、5−ブロモ−3−ピリジル基、5−エチニル−3−ピリジル基が好ましく、中でも、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、5−クロロ−2−ピリジル基、5−フルオロ−2−ピリジル基、5−ブロモ−2−ピリジル基、5−エチニル−2−ピリジル基、5−クロロ−4−フルオロ−2−ピリジル基、4−クロロ−5−フルオロ−2−ピリジル基が更に好ましい。 Examples of the pyridyl group that may have 1 to 2 substituents include 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 4-chloro-2-pyridyl group, 4-fluoro-2-pyridyl group, 4-bromo-2-pyridyl group, 4-ethynyl-2-pyridyl group, 4-chloro-3-pyridyl group, 4-fluoro-3-pyridyl group, 4-bromo-3-pyridyl group, 4-ethynyl-3 -Pyridyl group, 5-chloro-2-pyridyl group, 5-fluoro-2-pyridyl group, 5-bromo-2-pyridyl group, 5-ethynyl-2-pyridyl group, 4-chloro-5-fluoro-2- Pyridyl group, 5-chloro-4-fluoro-2-pyridyl group, 5-chloro-3-pyridyl group, 5-fluoro-3-pyridyl group, 5-bromo-3-pyridyl group, 5-ethynyl-3-pyridyl Group is a preferred example In particular, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group, 4-chloro-2-pyridyl group, 4-fluoro-2-pyridyl group, 4-bromo-2-pyridyl group, 4-ethynyl 2-pyridyl group, 4-chloro-3-pyridyl group, 4-fluoro-3-pyridyl group, 4-bromo-3-pyridyl group, 4-ethynyl-3-pyridyl group, 5-chloro-2-pyridyl group 5-fluoro-2-pyridyl group, 5-bromo-2-pyridyl group, 5-ethynyl-2-pyridyl group, 4-chloro-5-fluoro-2-pyridyl group, 5-chloro-4-fluoro-2 -Pyridyl group, 5-chloro-3-pyridyl group, 5-fluoro-3-pyridyl group, 5-bromo-3-pyridyl group and 5-ethynyl-3-pyridyl group are preferred, among which 2-pyridyl group, 3 -Pyridyl group, 4 Pyridyl group, 5-chloro-2-pyridyl group, 5-fluoro-2-pyridyl group, 5-bromo-2-pyridyl group, 5-ethynyl-2-pyridyl group, 5-chloro-4-fluoro-2-pyridyl group And more preferably a 4-chloro-5-fluoro-2-pyridyl group.
1〜2個の置換基を有することもあるピリミジニル基としては、5−クロロ−2−ピリミジル基、5−フルオロ−2−ピリミジル基、5−ブロモ−2−ピリミジル基、5−エチニル−2−ピリミジル基等が挙げられる。 Examples of the pyrimidinyl group which may have 1 to 2 substituents include 5-chloro-2-pyrimidyl group, 5-fluoro-2-pyrimidyl group, 5-bromo-2-pyrimidyl group, 5-ethynyl-2- Examples include a pyrimidyl group.
1〜2個の置換基を有することもあるピリダジニル基としては、4−クロロ−3−ピリダジニル基、4−フルオロ−3−ピリダジニル基、4−ブロモ−3−ピリダジニル基、4−エチニル−3−ピリダジニル基、6−クロロ−3−ピリダジニル基、6−フルオロ−3−ピリダジニル基、6−ブロモ−3−ピリダジニル基、6−エチニル−3−ピリダジニル基等が好ましい例として挙げられ、特に、6−クロロ−3−ピリダジニル基、6−フルオロ−3−ピリダジニル基、6−ブロモ−3−ピリダジニル基、6−エチニル−3−ピリダジニル基が好ましく、中でも、4−クロロ−3−ピリダジニル基、4−フルオロ−3−ピリダジニル基、4−ブロモ−3−ピリダジニル基、4−エチニル−3−ピリダジニル基が更に好ましい。 Examples of the pyridazinyl group which may have 1 to 2 substituents include 4-chloro-3-pyridazinyl group, 4-fluoro-3-pyridazinyl group, 4-bromo-3-pyridazinyl group, 4-ethynyl-3- Preferred examples include pyridazinyl group, 6-chloro-3-pyridazinyl group, 6-fluoro-3-pyridazinyl group, 6-bromo-3-pyridazinyl group, 6-ethynyl-3-pyridazinyl group and the like. A chloro-3-pyridazinyl group, a 6-fluoro-3-pyridazinyl group, a 6-bromo-3-pyridazinyl group, and a 6-ethynyl-3-pyridazinyl group are preferable. Among them, a 4-chloro-3-pyridazinyl group, 4-fluoro A -3-pyridazinyl group, a 4-bromo-3-pyridazinyl group, and a 4-ethynyl-3-pyridazinyl group are more preferable.
1〜2個の置換基を有することもあるインドリル基としては、5−クロロインドリル基、5−フルオロインドリル基、5−ブロモインドリル基、5−エチニルインドリル基、5−メチルインドリル基、5−クロロ−4−フルオロインドリル基、5−クロロ−3−フルオロインドリル基、5−フルオロ−3−クロロインドリル基、5−エチニル−3−フルオロインドリル基、5−クロロ−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドリル基、5−フルオロ−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドリル基、5−クロロ−3−ホルミルイミドリル基、5−フルオロ−3−ホルミルインドリル基、6−クロロインドリル基、6−フルオロインドリル基、6−ブロモインドリル基、6−エチニルインドリル基、6−メチルインドリル基等が好ましい例として挙げられ、特に、5−クロロインドール−2−イル基、5−フルオロインドール−2−イル基、5−ブロモインドール−2−イル基、5−エチニルインドール−2−イル基、5−メチルインドール−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロインドール−2−イル基、5−クロロ−3−フルオロインドール−2−イル基、3−ブロモ−5−クロロインドール−2−イル基、3−クロロ−5−フルオロインドール−2−イル基、3−ブロモ−5−フルオロインドール−2−イル基、5−ブロモ−3−クロロインドール−2−イル基、5−ブロモ−3−フルオロインドール−2−イル基、5−クロロ−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−フルオロ−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−ブロモ−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−エチニル−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−クロロ−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基、5−フルオロ−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基、5−ブロモ−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基、5−エチニル−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基、6−クロロインドール−2−イル基、6−フルオロインドール−2−イル基、6−ブロモインドール−2−イル基、6−エチニルインドール−2−イル基、6−メチルインドール−2−イル基、5−クロロインドール−3−イル基、5−フルオロインドール−3−イル基、5−ブロモインドール−3−イル基、5−エチニルインドール−3−イル基、5−メチルインドール−3−イル基、5−クロロ−4−フルオロインドール−3−イル基、6−クロロインドール−3−イル基、6−フルオロインドール−3−イル基、6−ブロモインドール−3−イル基、6−エチニルインドール−3−イル基、6−メチルインドール−3−イル基等が好ましく、中でも、5−クロロインドール−2−イル基、5−フルオロインドール−2−イル基、5−ブロモインドール−2−イル基、5−エチニルインドール−2−イル基、5−メチルインドール−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロインドール−2−イル基、6−クロロインドール−2−イル基、6−フルオロインドール−2−イル基、6−ブロモインドール−2−イル基、6−エチニルインドール−2−イル基、6−メチルインドール−2−イル基、5−クロロ−3−フルオロインドール−2−イル基、3−ブロモ−5−クロロインドール−2−イル基、3−クロロ−5−フルオロインドール−2−イル基、3−ブロモ−5−フルオロインドール−2−イル基、5−ブロモ−3−クロロインドール−2−イル基、5−ブロモ−3−フルオロインドール−2−イル基、5−クロロ−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−フルオロ−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−ブロモ−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−エチニル−3−ホルミルインドール−2−イル基、5−クロロ−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基、5−フルオロ−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基、5−ブロモ−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基、5−エチニル−3−(N,N−ジメチルカルバモイル)インドール−2−イル基が更に好ましい。 Examples of the indolyl group having 1 to 2 substituents include 5-chloroindolyl group, 5-fluoroindolyl group, 5-bromoindolyl group, 5-ethynylindolyl group, and 5-methylindolyl group. Group, 5-chloro-4-fluoroindolyl group, 5-chloro-3-fluoroindolyl group, 5-fluoro-3-chloroindolyl group, 5-ethynyl-3-fluoroindolyl group, 5-chloro- 3- (N, N-dimethylcarbamoyl) indolyl group, 5-fluoro-3- (N, N-dimethylcarbamoyl) indolyl group, 5-chloro-3-formylimidyl group, 5-fluoro-3-formylindolyl Group, 6-chloroindolyl group, 6-fluoroindolyl group, 6-bromoindolyl group, 6-ethynylindolyl group, 6-methylindolyl group, etc. As examples, 5-chloroindol-2-yl group, 5-fluoroindol-2-yl group, 5-bromoindol-2-yl group, 5-ethynylindol-2-yl group, Methylindol-2-yl group, 5-chloro-4-fluoroindol-2-yl group, 5-chloro-3-fluoroindol-2-yl group, 3-bromo-5-chloroindol-2-yl group, 3-chloro-5-fluoroindol-2-yl group, 3-bromo-5-fluoroindol-2-yl group, 5-bromo-3-chloroindol-2-yl group, 5-bromo-3-fluoroindole 2-yl group, 5-chloro-3-formylindol-2-yl group, 5-fluoro-3-formylindol-2-yl group, 5-bromo-3-formylindole 2-yl group, 5-ethynyl-3-formylindol-2-yl group, 5-chloro-3- (N, N-dimethylcarbamoyl) indol-2-yl group, 5-fluoro-3- (N, N-dimethylcarbamoyl) indol-2-yl group, 5-bromo-3- (N, N-dimethylcarbamoyl) indol-2-yl group, 5-ethynyl-3- (N, N-dimethylcarbamoyl) indole-2 -Yl group, 6-chloroindol-2-yl group, 6-fluoroindol-2-yl group, 6-bromoindol-2-yl group, 6-ethynylindol-2-yl group, 6-methylindole-2 -Yl group, 5-chloroindol-3-yl group, 5-fluoroindol-3-yl group, 5-bromoindol-3-yl group, 5-ethynylindol-3-yl Group, 5-methylindol-3-yl group, 5-chloro-4-fluoroindol-3-yl group, 6-chloroindol-3-yl group, 6-fluoroindol-3-yl group, 6-bromoindole -3-yl group, 6-ethynylindol-3-yl group, 6-methylindol-3-yl group and the like are preferable, among which 5-chloroindol-2-yl group and 5-fluoroindol-2-yl group 5-bromoindol-2-yl group, 5-ethynylindol-2-yl group, 5-methylindol-2-yl group, 5-chloro-4-fluoroindol-2-yl group, 6-chloroindole- 2-yl group, 6-fluoroindol-2-yl group, 6-bromoindol-2-yl group, 6-ethynylindol-2-yl group, 6-methylindole-2 Yl group, 5-chloro-3-fluoroindol-2-yl group, 3-bromo-5-chloroindol-2-yl group, 3-chloro-5-fluoroindol-2-yl group, 3-bromo-5 -Fluoroindol-2-yl group, 5-bromo-3-chloroindol-2-yl group, 5-bromo-3-fluoroindol-2-yl group, 5-chloro-3-formylindol-2-yl group 5-fluoro-3-formylindol-2-yl group, 5-bromo-3-formylindol-2-yl group, 5-ethynyl-3-formylindol-2-yl group, 5-chloro-3- ( N, N-dimethylcarbamoyl) indol-2-yl group, 5-fluoro-3- (N, N-dimethylcarbamoyl) indol-2-yl group, 5-bromo-3- (N, N-dimethyl) Carbamoyl) indol-2-yl group, 5-ethynyl-3-(N, is N- dimethylcarbamoyl) indol-2-yl group further preferred.
1〜2個の置換基を有することもあるベンゾチエニル基としては、5−クロロベンゾチエニル基、5−フルオロベンゾチエニル基、5−ブロモベンゾチエニル基、5−エチニルベンゾチエニル基、5−メチルベンゾチエニル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾチエニル基、6−クロロベンゾチエニル基、6−フルオロベンゾチエニル基、6−ブロモベンゾチエニル基、6−エチニルベンゾチエニル基、6−メチルベンゾチエニル基等が好ましい例として挙げられ、特に、5−クロロベンゾチオフェン−2−イル基、5−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、5−ブロモベンゾチオフェン−2−イル基、5−エチニルベンゾチオフェン−2−イル基、5−メチルベンゾチオフェン−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾチオフェン−2−イル基、6−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、6−ブロモベンゾチオフェン−2−イル基、6−エチニルベンゾチオフェン−2−イル基、6−メチルベンゾチオフェン−2−イル基、5−クロロベンゾチオフェン−3−イル基、5−フルオロベンゾチオフェン−3−イル基、5−ブロモベンゾチオフェン−3−イル基、5−エチニルベンゾチオフェン−3−イル基、5−メチルベンゾチオフェン−3−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾチオフェン−3−イル基、6−クロロベンゾチオフェン−3−イル基、6−フルオロベンゾチオフェン−3−イル基、6−ブロモベンゾチオフェン−3−イル基、6−エチニルベンゾチオフェン−3−イル基、6−メチルベンゾチオフェン−3−イル基等が好ましく、5−クロロベンゾチオフェン−2−イル基、5−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、中でも、5−ブロモベンゾチオフェン−2−イル基、5−エチニルベンゾチオフェン−2−イル基、5−メチルベンゾチオフェン−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、6−クロロベンゾチオフェン−2−イル基、6−フルオロベンゾチオフェン−2−イル基、6−ブロモベンゾチオフェン−2−イル基、6−エチニルベンゾチオフェン−2−イル基、6−メチルベンゾチオフェン−2−イル基が更に好ましい。 Examples of the benzothienyl group which may have 1 to 2 substituents include 5-chlorobenzothienyl group, 5-fluorobenzothienyl group, 5-bromobenzothienyl group, 5-ethynylbenzothienyl group, 5-methylbenzo Thienyl group, 5-chloro-4-fluorobenzothienyl group, 6-chlorobenzothienyl group, 6-fluorobenzothienyl group, 6-bromobenzothienyl group, 6-ethynylbenzothienyl group, 6-methylbenzothienyl group etc. Preferred examples include 5-chlorobenzothiophen-2-yl group, 5-fluorobenzothiophen-2-yl group, 5-bromobenzothiophen-2-yl group, and 5-ethynylbenzothiophen-2-yl group. Group, 5-methylbenzothiophen-2-yl group, 5-chloro-4-fluorobenzothiophene 2-yl group, 6-chlorobenzothiophen-2-yl group, 6-fluorobenzothiophen-2-yl group, 6-bromobenzothiophen-2-yl group, 6-ethynylbenzothiophen-2-yl group, 6-methylbenzothiophen-2-yl group, 5-chlorobenzothiophen-3-yl group, 5-fluorobenzothiophen-3-yl group, 5-bromobenzothiophen-3-yl group, 5-ethynylbenzothiophene- 3-yl group, 5-methylbenzothiophen-3-yl group, 5-chloro-4-fluorobenzothiophen-3-yl group, 6-chlorobenzothiophen-3-yl group, 6-fluorobenzothiophene-3- Yl group, 6-bromobenzothiophen-3-yl group, 6-ethynylbenzothiophen-3-yl group, 6-methylbenzothiophene -3-yl group and the like are preferable, and 5-chlorobenzothiophen-2-yl group, 5-fluorobenzothiophen-2-yl group, among them, 5-bromobenzothiophen-2-yl group, 5-ethynylbenzothiophene- 2-yl group, 5-methylbenzothiophen-2-yl group, 5-chloro-4-fluorobenzothiophen-2-yl group, 6-chlorobenzothiophen-2-yl group, 6-fluorobenzothiophen-2-yl An yl group, a 6-bromobenzothiophen-2-yl group, a 6-ethynylbenzothiophen-2-yl group, and a 6-methylbenzothiophen-2-yl group are more preferable.
1〜2個の置換基を有することもあるベンゾフラニル基としては、5−クロロベンゾフラニル基、5−フルオロベンゾフラニル基、5−ブロモベンゾフラニル基、5−エチニルベンゾフラニル基、5−メチルベンゾフラニル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾフラニル基、6−クロロベンゾフラニル基、6−フルオロベンゾフラニル基、6−ブロモベンゾフラニル基、6−エチニルベンゾフラニル基、6−メチルベンゾフラニル基等が好ましい例として挙げられ、特に、5−クロロベンゾフラン−2−イル基、5−フルオロベンゾフラン−2−イル基、5−ブロモベンゾフラン−2−イル基、5−エチニルベンゾフラン−2−イル基、5−メチルベンゾフラン−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロベンゾフラン−2−イル基、6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−ブロモベンゾフラン−2−イル基、6−エチニルベンゾフラン−2−イル基、6−メチルベンゾフラン−2−イル基、5−クロロベンゾフラン−3−イル基、5−フルオロベンゾフラン−3−イル基、5−ブロモベンゾフラン−3−イル基、5−エチニルベンゾフラン−3−イル基、5−メチルベンゾフラン−3−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾフラン−3−イル基、6−クロロベンゾフラン−3−イル基、6−フルオロベンゾフラン−3−イル基、6−ブロモベンゾフラン−3−イル基、6−エチニルベンゾフラン−3−イル基、6−メチルベンゾフラン−3−イル基等が好ましく、中でも、5−クロロベンゾフラン−2−イル基、5−フルオロベンゾフラン−2−イル基、5−ブロモベンゾフラン−2−イル基、5−エチニルベンゾフラン−2−イル基、5−メチルベンゾフラン−2−イル基、5−クロロ−4−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−クロロベンゾフラン−2−イル基、6−フルオロベンゾフラン−2−イル基、6−ブロモベンゾフラン−2−イル基、6−エチニルベンゾフラン−2−イル基、6−メチルベンゾフラン−2−イル基が更に好ましい。 Examples of the benzofuranyl group which may have 1 to 2 substituents include 5-chlorobenzofuranyl group, 5-fluorobenzofuranyl group, 5-bromobenzofuranyl group, 5-ethynylbenzofuranyl group, 5 -Methylbenzofuranyl group, 5-chloro-4-fluorobenzofuranyl group, 6-chlorobenzofuranyl group, 6-fluorobenzofuranyl group, 6-bromobenzofuranyl group, 6-ethynylbenzofuranyl group , 6-methylbenzofuranyl group and the like are preferable examples. Particularly, 5-chlorobenzofuran-2-yl group, 5-fluorobenzofuran-2-yl group, 5-bromobenzofuran-2-yl group, 5- Ethynylbenzofuran-2-yl group, 5-methylbenzofuran-2-yl group, 5-chloro-4-fluorobenzofuran-2-yl group, 6-chloro Benzofuran-2-yl group, 6-fluorobenzofuran-2-yl group, 6-bromobenzofuran-2-yl group, 6-ethynylbenzofuran-2-yl group, 6-methylbenzofuran-2-yl group, 5-chloro Benzofuran-3-yl group, 5-fluorobenzofuran-3-yl group, 5-bromobenzofuran-3-yl group, 5-ethynylbenzofuran-3-yl group, 5-methylbenzofuran-3-yl group, 5-chloro -4-fluorobenzofuran-3-yl group, 6-chlorobenzofuran-3-yl group, 6-fluorobenzofuran-3-yl group, 6-bromobenzofuran-3-yl group, 6-ethynylbenzofuran-3-yl group , 6-methylbenzofuran-3-yl group and the like are preferable, among which 5-chlorobenzofuran-2-yl group, 5-fluoroben Furan-2-yl group, 5-bromobenzofuran-2-yl group, 5-ethynylbenzofuran-2-yl group, 5-methylbenzofuran-2-yl group, 5-chloro-4-fluorobenzofuran-2-yl group 6-chlorobenzofuran-2-yl group, 6-fluorobenzofuran-2-yl group, 6-bromobenzofuran-2-yl group, 6-ethynylbenzofuran-2-yl group, 6-methylbenzofuran-2-yl group Is more preferable.
1〜2個の置換基を有することもあるベンゾイミダゾリル基としては、5−クロロベンゾイミダゾリル基、5−フルオロベンゾイミダゾリル基、5−ブロモベンゾイミダゾリル基、5−エチニルベンゾイミダゾリル基、6−クロロベンゾイミダゾリル基、6−フルオロベンゾイミダゾリル基、6−ブロモベンゾイミダゾリル基、6−エチニルベンゾイミダゾリル基等が好ましい例として挙げられ、特に、5−クロロベンゾイミダゾール−2−イル基、5−フルオロベンゾイミダゾール−2−イル基、5−ブロモベンゾイミダゾール−2−イル基、5−エチニルベンゾイミダゾール−2−イル基、6−クロロベンゾイミダゾール−2−イル基、6−フルオロベンゾイミダゾール−2−イル基、6−ブロモベンゾイミダゾール−2−イル基、6−エチニルベンゾイミダゾール−2−イル基がより好ましく、5−クロロベンゾイミダゾール−2−イル基、5−フルオロベンゾイミダゾール−2−イル基、5−ブロモベンゾイミダゾール−2−イル基、5−エチニルベンゾイミダゾール−2−イル基、6−クロロベンゾイミダゾール−2−イル基、6−フルオロベンゾイミダゾール−2−イル基、6−ブロモベンゾイミダゾール−2−イル基、6−エチニルベンゾイミダゾール−2−イル基が特に好ましく、中でも、5−クロロベンゾイミダゾール−2−イル基、5−フルオロベンゾイミダゾール−2−イル基、5−ブロモベンゾイミダゾール−2−イル基、5−エチニルベンゾイミダゾール−2−イル基が更に好ましい。 Examples of the benzoimidazolyl group which may have 1 to 2 substituents include 5-chlorobenzimidazolyl group, 5-fluorobenzoimidazolyl group, 5-bromobenzoimidazolyl group, 5-ethynylbenzimidazolyl group, 6-chlorobenzimidazolyl group, 6-fluoro Benzimidazolyl group, 6-bromobenzoimidazolyl group, 6-ethynylbenzimidazolyl group and the like are preferable examples, and in particular, 5-chlorobenzimidazol-2-yl group, 5-fluorobenzimidazol-2-yl group, 5-bromobenzo Imidazol-2-yl group, 5-ethynylbenzimidazol-2-yl group, 6-chlorobenzimidazol-2-yl group, 6-fluorobenzoimidazol-2-yl group, 6-bromobenzoimidazol-2-yl group , 6- Tinylbenzimidazol-2-yl group is more preferable, 5-chlorobenzimidazol-2-yl group, 5-fluorobenzoimidazol-2-yl group, 5-bromobenzoimidazol-2-yl group, 5-ethynylbenzo Imidazol-2-yl group, 6-chlorobenzimidazol-2-yl group, 6-fluorobenzoimidazol-2-yl group, 6-bromobenzoimidazol-2-yl group, 6-ethynylbenzimidazol-2-yl group Are particularly preferred. Among them, a 5-chlorobenzoimidazol-2-yl group, a 5-fluorobenzimidazol-2-yl group, a 5-bromobenzoimidazol-2-yl group, and a 5-ethynylbenzimidazol-2-yl group are preferable. Further preferred.
1〜2個の置換基を有することもあるキノリル基としては、6−クロロキノリニル基、6−フルオロキノリニル基、6−ブロモキノリニル基、6−エチニルキノリニル基等が好ましい例として挙げられ、特に、6−クロロキノリン−2−イル基、6−フルオロキノリン−2−イル基、6−ブロモキノリン−2−イル基、6−エチニルキノリン−2−イル基、6−クロロキノリン−3−イル基、6−フルオロキノリン−3−イル基、6−ブロモキノリン−3−イル基、6−エチニルキノリン−3−イル基、7−クロロキノリン−2−イル基、7−フルオロキノリン−2−イル基、7−ブロモキノリン−2−イル基、7−エチニルキノリン−2−イル基、7−クロロキノリン−3−イル基、7−フルオロキノリン−3−イル基、7−ブロモキノリン−3−イル基、7−エチニルキノリン−3−イル基等が好ましく、中でも、6−クロロキノリン−2−イル基、6−フルオロキノリン−2−イル基、6−ブロモキノリン−2−イル基、6−エチニルキノリン−2−イル基、7−クロロキノリン−3−イル基、7−フルオロキノリン−3−イル基、7−ブロモキノリン−3−イル基、7−エチニルキノリン−3−イル基が中でも更に好ましい。 Preferred examples of the quinolyl group having 1 to 2 substituents include 6-chloroquinolinyl group, 6-fluoroquinolinyl group, 6-bromoquinolinyl group, 6-ethynylquinolinyl group and the like. In particular, 6-chloroquinolin-2-yl group, 6-fluoroquinolin-2-yl group, 6-bromoquinolin-2-yl group, 6-ethynylquinolin-2-yl group, 6-chloroquinolin-3-yl Group, 6-fluoroquinolin-3-yl group, 6-bromoquinolin-3-yl group, 6-ethynylquinolin-3-yl group, 7-chloroquinolin-2-yl group, 7-fluoroquinolin-2-yl Group, 7-bromoquinolin-2-yl group, 7-ethynylquinolin-2-yl group, 7-chloroquinolin-3-yl group, 7-fluoroquinolin-3-yl group, 7-bromoquinoli -3-yl group, 7-ethynylquinolin-3-yl group and the like are preferable, among which 6-chloroquinolin-2-yl group, 6-fluoroquinolin-2-yl group, 6-bromoquinolin-2-yl group 6-ethynylquinolin-2-yl group, 7-chloroquinolin-3-yl group, 7-fluoroquinolin-3-yl group, 7-bromoquinolin-3-yl group, 7-ethynylquinolin-3-yl group Among these, it is more preferable.
1〜2個の置換基を有することもあるイソキノリル基としては、6−クロロイソキノリニル基、6−フルオロイソキノリニル基、6−ブロモイソキノリニル基、6−エチニルイソキノリニル基等が好ましい例として挙げられ、特に、6−クロロイソキノリン−3−イル基、6−フルオロイソキノリン−3−イル基、6−ブロモイソキノリン−3−イル基、6−エチニルイソキノリン−3−イル基、7−クロロイソキノリン−3−イル基、7−フルオロイソキノリン−3−イル基、7−ブロモイソキノリン−3−イル基、7−エチニルイソキノリン−3−イル基等が好ましく、中でも、7−クロロイソキノリン−3−イル基、7−フルオロイソキノリン−3−イル基、7−ブロモイソキノリン−3−イル基、7−エチニルイソキノリン−3−イル基が更に好ましい。 Examples of the isoquinolyl group which may have 1 to 2 substituents include 6-chloroisoquinolinyl group, 6-fluoroisoquinolinyl group, 6-bromoisoquinolinyl group, 6-ethynylisoquinolyl group. Nyl group and the like are preferable examples. Particularly, 6-chloroisoquinolin-3-yl group, 6-fluoroisoquinolin-3-yl group, 6-bromoisoquinolin-3-yl group, 6-ethynylisoquinolin-3-yl Group, 7-chloroisoquinolin-3-yl group, 7-fluoroisoquinolin-3-yl group, 7-bromoisoquinolin-3-yl group, 7-ethynylisoquinolin-3-yl group and the like are preferable. Isoquinolin-3-yl group, 7-fluoroisoquinolin-3-yl group, 7-bromoisoquinolin-3-yl group, 7-ethynylisoquinolin-3-yl Group are more preferred.
1〜2個の置換基を有することもあるシンノリル基としては、7−クロロシンノリニル基、7−フルオロシンノリニル基、7−ブロモシンノリニル基、7−エチニルシンノリニル基等が好ましい例として挙げられ、特に、7−クロロシンノリン−3−イル基、7−フルオロシンノリン−3−イル基、7−ブロモシンノリン−3−イル基、7−エチニルシンノリン−3−イル基等が好ましく、中でも、7−クロロシンノリン−3−イル基、7−フルオロシンノリン−3−イル基、7−ブロモシンノリン−3−イル基、7−エチニルシンノリン−3−イル基が更に好ましい。 Examples of the cinnolyl group which may have 1 to 2 substituents include 7-chlorocinnolinyl group, 7-fluorocinnolinyl group, 7-bromocinnolinyl group, 7-ethynylcinnolinyl group and the like. Preferred examples include 7-chlorocinnolin-3-yl group, 7-fluorocinnolin-3-yl group, 7-bromocinnolin-3-yl group, 7-ethynylcinnolin-3-yl. Group is preferred, among which 7-chlorocinnolin-3-yl group, 7-fluorocinnolin-3-yl group, 7-bromocinnolin-3-yl group, 7-ethynylcinnolin-3-yl group Is more preferable.
1〜2個の置換基を有することもあるチエニル基としては、4−クロロ−2−チエニル基、4−フルオロ−2−チエニル基、4−ブロモ−2−チエニル基、4−エチニル−2−チエニル基、5−クロロ−2−チエニル基、5−フルオロ−2−チエニル基、5−ブロモ−2−チエニル基、5−エチニル−2−チエニル基等が挙げられる。 Examples of the thienyl group which may have 1 to 2 substituents include 4-chloro-2-thienyl group, 4-fluoro-2-thienyl group, 4-bromo-2-thienyl group, 4-ethynyl-2- Examples include thienyl group, 5-chloro-2-thienyl group, 5-fluoro-2-thienyl group, 5-bromo-2-thienyl group, 5-ethynyl-2-thienyl group and the like.
1〜2個の置換基を有することもあるチアゾリル基としては、5−クロロ−2−チアゾリル基、5−フルオロ−2−チアゾリル基、5−ブロモ−2−チアゾリル基、5−エチニル−2−チアゾリル基等が挙げられ、特に、5−クロロ−2−チアゾリル基、5−フルオロ−2−チアゾリル基、5−ブロモ−2−チアゾリル基、5−エチニル−2−チアゾリル基が好ましい。 Examples of the thiazolyl group which may have 1 to 2 substituents include 5-chloro-2-thiazolyl group, 5-fluoro-2-thiazolyl group, 5-bromo-2-thiazolyl group, 5-ethynyl-2- Examples include a thiazolyl group, and a 5-chloro-2-thiazolyl group, a 5-fluoro-2-thiazolyl group, a 5-bromo-2-thiazolyl group, and a 5-ethynyl-2-thiazolyl group are particularly preferable.
1〜2個の置換基を有することもあるオキサゾリル基としては、5−クロロ−2−オキサゾリル基、5−フルオロ−2−オキサゾリル基、5−ブロモ−2−オキサゾリル基、5−エチニル−2−オキサゾリル基等が挙げられる。 Examples of the oxazolyl group which may have 1 to 2 substituents include 5-chloro-2-oxazolyl group, 5-fluoro-2-oxazolyl group, 5-bromo-2-oxazolyl group, 5-ethynyl-2- An oxazolyl group etc. are mentioned.
1〜2個の置換基を有することもあるスチリル基としては、クロロスチリル基、フルオロスチリル基、ブロモスチリル基、エチニルスチリル基等が好ましい例として挙げられ、特に、4−クロロスチリル基、4−フルオロスチリル基、4−ブロモスチリル基、4−エチニルスチリル基等が好ましい。 Preferred examples of the styryl group that may have 1 to 2 substituents include a chlorostyryl group, a fluorostyryl group, a bromostyryl group, an ethynylstyryl group, and the like. Particularly, a 4-chlorostyryl group, 4- A fluorostyryl group, 4-bromostyryl group, 4-ethynylstyryl group and the like are preferable.
上記の一般式(1)で表される化合物は、水和物又は溶媒和物でもよく、また医薬学的に許容される塩、塩の水和物又は溶媒和物であってもよい。
塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等が挙げられ、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩が特に好ましい。
The compound represented by the general formula (1) may be a hydrate or a solvate, or may be a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate of a salt, or a solvate.
Salts include hydrochloride, sulfate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, benzoate, methanesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, p-toluenesulfonate , Acetate, propanoate, oxalate, malonate, succinate, glutarate, adipate, tartrate, maleate, fumarate, malate, mandelate, etc. , Hydrochloride, methanesulfonate, and p-toluenesulfonate are preferable, and hydrochloride is particularly preferable.
特に好ましい一般式(1)で表される化合物としては、N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−((1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−{[(3S)−3−フルオロピロリジニル]カルボニル}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−((1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(5−クロロインドール−2−イル)カルボニル]アミノ}−5−[(2,2−ジメチルヒドラジノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
6−クロロ−N−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−2−キノリンカルボキサミド 塩酸塩、
As a particularly preferred compound represented by the general formula (1), N-{(1R, 2S, 5S) -2-{[(5-chloroindol-2-yl) carbonyl] amino} -5-[(dimethyl) Amino) carbonyl] cyclohexyl} -5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide hydrochloride,
N-((1R, 2S, 5S) -2-{[(5-chloroindol-2-yl) carbonyl] amino} -5-{[(3S) -3-fluoropyrrolidinyl] carbonyl} cyclohexyl)- 5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide hydrochloride,
N-((1R, 2S, 5S) -2-{[(5-chloroindol-2-yl) carbonyl] amino} -5-{[methoxy (methyl) amino] carbonyl} cyclohexyl) -5-methyl-4 , 5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide hydrochloride,
N-{(1R, 2S, 5S) -2-{[(5-chloroindol-2-yl) carbonyl] amino} -5-[(2,2-dimethylhydrazino) carbonyl] cyclohexyl} -5-methyl -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide hydrochloride,
6-chloro-N-((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4- c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) -2-quinolinecarboxamide hydrochloride,
N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(3−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(4−フルオロフェニル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−ブロモフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N 1- (4-chlorophenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothia Zolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1 - (3- chlorophenyl) -N 2 - ((1S, 2R, 4S) -4 - [( dimethylamino) carbonyl] -2 - {[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo Zolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine -2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) -N 2- (4-fluorophenyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (4-Bromophenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro Thiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロ−3−メチルフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(2,4−ジクロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(3,4−ジクロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、
N 1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (4-Chloro-3-methylphenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (2,4-dichlorophenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6,7- Tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (3,4-dichlorophenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6,7- Tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide,
N1−(2,4−ジフルオロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(3,4−ジフルオロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、
N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(ピリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(6−クロロピリジン−3−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N 1- (2,4-difluorophenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6,7 -Tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (3,4-difluorophenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6,7 -Tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide,
N 1 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine -2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) -N 2- (pyridin-4-yl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (5-Bromopyridin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1 - (6- chloropyridin-3-yl) -N 2 - ((1S, 2R, 4S) -4 - [( dimethylamino) carbonyl] -2 - {[(5-methyl -4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N1−(6−クロロピリダジン−3−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロチアゾール−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[2−(4−クロロアニリノ)−2−オキソエタンチオイル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N 1 - (6- chloro-3-yl) -N 2 - ((1S, 2R, 4S) -4 - [( dimethylamino) carbonyl] -2 - {[(5-methyl -4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (5-chlorothiazol-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-5,6-dihydro -4H-pyrrolo [3,4-d] thiazol-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N-{(1R, 2S, 5S) -2-{[2- (4-chloroanilino) -2-oxoethanethioyl] amino} -5-[(dimethylamino) carbonyl] cyclohexyl} -5-methyl-4 , 5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide,
N-{(1R, 2S, 5S) -2-({2-[(5-chloropyridin-2-yl) amino] -2-oxoethanethiol} amino) -5-[(dimethylamino) carbonyl] Cyclohexyl} -5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide,
N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−チオキソアセチル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N1−(5−クロロ−2−チエニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−{[(4−クロロアニリノ)カルボニル]アミノ}−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−シクロヘキシル}−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(5−フルオロピリジン−2−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N-{(1R, 2S, 5S) -2-({2-[(5-chloropyridin-2-yl) amino] -2-thioxoacetyl} amino) -5-[(dimethylamino) carbonyl] cyclohexyl } -5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide,
N 1- (5-chloro-2-thienyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6, 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N-{(1R, 2S, 5S) -2-{[(4-chloroanilino) carbonyl] amino} -5-[(dimethylamino) carbonyl] -cyclohexyl} -5-methyl-4,5,6,7- Tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide hydrochloride,
N 1 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine 2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) -N 2 - (5-fluoropyridin-2-yl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (4-chlorophenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [ 3,4-d] thiazol-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N1−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−{4−クロロ−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−[4−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロフェニル)−N2−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N 1 - [4-chloro-2- (trifluoromethyl) phenyl] -N 2 - ((1S, 2R, 4S) -4 - [( dimethylamino) carbonyl] -2 - {[(5-methyl-4 , 5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- {4-chloro-2-[(dimethylamino) carbonyl] phenyl} -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- [4-Chloro-2- (hydroxymethyl) phenyl] -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4, 5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (4-Chloro-2-methoxyphenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (4-chlorophenyl) -N 2 -((3R, 4S) -1- (2-methoxyacetyl) -3-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5 , 4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} piperidin-4-yl) ethanediamide hydrochloride,
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N2−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -((3R, 4S) -1- (2-methoxyacetyl) -3-{[(5-methyl-4,5,6,7- Tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} piperidin-4-yl) ethanediamide hydrochloride,
N 1 - (5-bromo-2-yl) -N 2 - ((3R, 4S) -1- (2- methoxyacetyl) -3 - {[(5-methyl-4,5,6,7 Tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} piperidin-4-yl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-{[ethyl (methyl) amino] carbonyl} -2-{[(5-methyl-4, 5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (4-Chlorophenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-{[ethyl (methyl) amino] carbonyl} -2-{[(5-methyl-4,5,6,7 -Tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1 - (5-bromo-2-yl) -N 2 - ((1S, 2R, 4S) -4 - {[ethyl (methyl) amino] carbonyl} -2 - {[(5-methyl-4, 5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−N2−((1R,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1R,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、N1−(5−クロロピリミジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N 1- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1 -[(5-chloropyridin-2-yl) amino] -N 2 -((1R, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4, 5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (4-chlorophenyl) -N 2 -((1R, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothia Zolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide, N 1- (5-chloropyrimidin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4- [(Dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride ,
N 1- (4-chlorophenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-{[ethyl (methyl) amino] carbonyl} -2-{[(5-methyl-5,6-dihydro-4H -Pyrrolo [3,4-d] thiazol-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−{[エチル(メチル)アミノ]カルボニル}−2−{[(5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロフェニル)−N2−((1R*,2R*)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロペンチル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1R*,2R*)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロペンチル)エタンジアミド 塩酸塩、
N 1 - (5-bromo-2-yl) -N 2 - ((1S, 2R, 4S) -4 - {[ ethyl (methyl) amino] carbonyl} -2 - {[(5-methyl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [3,4-d] thiazol-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1 - (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 - ((1S, 2R, 4S) -4 - {[ ethyl (methyl) amino] carbonyl} -2 - {[(5-methyl-5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [3,4-d] thiazol-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (4-Chloro-3-methoxyphenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (4-chlorophenyl) -N 2 -((1R * , 2R * )-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine- 2-yl) carbonyl] amino} cyclopentyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -((1R * , 2R * )-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4 -C] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclopentyl) ethanediamide hydrochloride,
N1−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)−N2−(4−エチニルフェニル)エタンジアミド、
N1−(5−クロロピラジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(2−アミノ−4−クロロフェニル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(6−クロロ−4−メチルピリジン−3−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N 1 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine -2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) -N 2- (4-ethynylphenyl) ethanediamide,
N 1- (5-chloropyrazin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (3-amino-4-chlorophenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6, 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (2-amino-4-chlorophenyl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6, 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1 - (6- chloro-4-methyl-3-yl) -N 2 - ((1S, 2R, 4S) -4 - [( dimethylamino) carbonyl] -2 - {[(5-methyl-4 , 5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N1−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロ−2−チエニル)−N2−((3R,4S)−1−(2−メトキシアセチル)−3−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−4−イル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩、
N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(4,5,6,7-tetrahydro Thiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -N 1 -((3R, 4S) -1- (2-methoxyacetyl) -3-{[(5-methyl-4,5,6,7- Tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} piperidin-4-yl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (5-chloro-2-thienyl) -N 2 -((3R, 4S) -1- (2-methoxyacetyl) -3-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro Thiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} piperidin-4-yl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-methyl-4,5,6 , 7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[(5-isopropyl-4,5,6 , 7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride,
N−((1R,2S,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[2−(4−フルオロアニリノ)−2−オキソエタンチオイル]アミノ}シクロヘキシル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−[(1R,2S,5S)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−({2−[(5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)シクロヘキシル]−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド 塩酸塩、
N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−5H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−カルボキサミド、
N−{(1R,2S,5S)−2−({2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエタンチオイル}アミノ)−5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]シクロヘキシル}−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−カルボキサミド 塩酸塩等を挙げることができる。
N-((1R, 2S, 5S) -5-[(dimethylamino) carbonyl] -2-{[2- (4-fluoroanilino) -2-oxoethanethioyl] amino} cyclohexyl) -5-methyl -4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide hydrochloride,
N-[(1R, 2S, 5S) -5-[(dimethylamino) carbonyl] -2-({2-[(5-fluoropyridin-2-yl) amino] -2-oxoethanethiol} amino) Cyclohexyl] -5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridine-2-carboxamide hydrochloride,
N-{(1R, 2S, 5S) -2-({2-[(5-chloropyridin-2-yl) amino] -2-oxoethanethiol} amino) -5-[(dimethylamino) carbonyl] Cyclohexyl} -5-methyl-5H-pyrrolo [3,4-d] thiazole-2-carboxamide,
N-{(1R, 2S, 5S) -2-({2-[(5-chloropyridin-2-yl) amino] -2-oxoethanethiol} amino) -5-[(dimethylamino) carbonyl] Cyclohexyl} -5-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo [3,4-d] thiazole-2-carboxamide hydrochloride and the like.
本発明で使用する抗血小板薬は、アスピリン、サルポグレラート、リマプロスト、シロスタゾール、一般式(2)で表される化合物及び一般式(3)で表される化合物から選ばれる。 The antiplatelet drug used in the present invention is selected from aspirin, sarpogrelate, limaprost, cilostazol, a compound represented by general formula (2), and a compound represented by general formula (3).
一般式(2)で表される化合物は、特開昭63−203684号公報、特開平6−41139号公報に記載の方法又はそれに準ずる方法で製造可能である。 The compound represented by the general formula (2) can be produced by the method described in JP-A-63-203684 and JP-A-6-41139 or a method analogous thereto.
一般式(2)において低級アルキル基とは、炭素数1〜6の直鎖状、分枝状、又は環状のアルキル基を意味し、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、及び低級アルキルカルボニルオキシ基における低級アルキル基部分も同様である。 In the general formula (2), the lower alkyl group means a linear, branched, or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and includes a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylcarbonyl group, and a lower alkylcarbonyloxy group. The same applies to the lower alkyl group moiety in the group.
R101としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、アセチル基、プロピオニル基又はシクロプロピルカルボニル基が好ましい。 R 101 includes a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, cyclopropylmethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, cyclopropoxycarbonyl group, acetyl group, A propionyl group or a cyclopropylcarbonyl group is preferred.
R102及びR103としては、各々独立に、水素原子、メチル基、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましく、R102又はR103の一方が水素原子であり、他方がメチル基、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子である場合が好ましい。 R 102 and R 103 are each independently preferably a hydrogen atom, a methyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, and one of R 102 or R 103 is a hydrogen atom, and the other is a methyl group or a fluorine atom. , A chlorine atom or a bromine atom is preferable.
R104としては、水素原子、水酸基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基又はシクロプロピルカルボニルオキシ基が好ましい。 R 104 is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, an acetoxy group, a propionyloxy group, or a cyclopropylcarbonyloxy group.
一般式(2)で表される化合物の典型的な例としては、R101が水素原子、R102がオルト−クロロ基、R103が水素原子及びR104が水素原子であるチクロピジン(2a)、R101がメトキシカルボニル基、R102がオルト−クロロ基、R103が水素原子及びR104が水素原子であるクロピドグレル(2b)、R101がシクロプロピルカルボニル基、R102がオルト−フルオロ基、R103が水素原子及びR104がアセトキシ基である2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン、5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン、2−アセトキシ−5−(α−メトキシカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン、5−(α−メトキシカルボニル−2−フルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン等が挙げられる。 Typical examples of the compound represented by the general formula (2) include ticlopidine (2a) in which R 101 is a hydrogen atom, R 102 is an ortho-chloro group, R 103 is a hydrogen atom, and R 104 is a hydrogen atom, Clopidogrel (2b) wherein R 101 is a methoxycarbonyl group, R 102 is an ortho-chloro group, R 103 is a hydrogen atom and R 104 is a hydrogen atom, R 101 is a cyclopropylcarbonyl group, R 102 is an ortho-fluoro group, R 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, wherein 103 is a hydrogen atom and R 104 is an acetoxy group, 5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, 2-acetoxy-5- (α- Toxicarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, 5- (α-methoxycarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-hydroxy-4,5 Examples include 6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine.
一般式(3)で表される化合物は、特開平10−120649号公報に記載の方法又はそれに準ずる方法で製造可能である。 The compound represented by the general formula (3) can be produced by the method described in JP-A-10-120649 or a method analogous thereto.
一般式(3)における低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基及びハロゲン原子は、一般式(2)におけるものと同様である。 The lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylcarbonyl group and halogen atom in the general formula (3) are the same as those in the general formula (2).
R105としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、アセチル基、プロピオニル基又はシクロプロピルカルボニル基が好ましい。 R 105 includes a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, cyclopropylmethyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, cyclopropoxycarbonyl group, acetyl group, A propionyl group or a cyclopropylcarbonyl group is preferred.
R106及びR107としては、各々独立に、水素原子、メチル基、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましく、R102又はR103の一方が水素原子であり、他方がメチル基、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子である場合が好ましい。 R 106 and R 107 are each independently preferably a hydrogen atom, a methyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, and one of R 102 or R 103 is a hydrogen atom, and the other is a methyl group or a fluorine atom. , A chlorine atom or a bromine atom is preferable.
R108としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基が好ましい。 R 108 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or a cyclopropyl group.
R109としては、水素原子、アセチル基、プロピオニル基及びシクロプロピルカルボニル基が好ましい。 R 109 is preferably a hydrogen atom, an acetyl group, a propionyl group or a cyclopropylcarbonyl group.
一般式(3)で表される化合物の典型的な例としては、3−エトキシカルボニルメチリデン−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン、1−(2−クロロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−メルカプトピペリジン、3−エトキシカルボニルメチリデン−1−(2−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−メルカプトピペリジン、1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデン−4−メルカプトピペリジン、3−カルボキシメチリデン−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4−メルカプトピペリジン、3−カルボキシメチリデン−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−4−メルカプトピペリジン、4−アセチルチオ−1−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン、4−アセチルチオ−1−(2−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル)−3−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン等が挙げられる。 Typical examples of the compound represented by the general formula (3) include 3-ethoxycarbonylmethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine, 1- (2- Chloro-α-cyclopropylcarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-mercaptopiperidine, 3-ethoxycarbonylmethylidene-1- (2-fluoro-α-methoxycarbonylbenzyl) -4-mercaptopiperidine, 1- (2-chloro-α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidene-4-mercaptopiperidine, 3-carboxymethylidene-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4-mercaptopiperidine, 3-Carboxymethylidene-1- (2-chloro- α-methoxycarbonylbenzyl) -4-mercaptopiperidine, 4-acetylthio-1- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidenepiperidine, 4-acetylthio-1- (2-chloro- α-methoxycarbonylbenzyl) -3-ethoxycarbonylmethylidenepiperidine and the like.
本発明で使用する抗血小板薬としては、一般式(2)で表される化合物が好ましく、中でも、チクロピジン、クロピドグレル及び2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ〔3,2−c〕ピリジンがより好ましい。 As the antiplatelet agent used in the present invention, a compound represented by the general formula (2) is preferable, among which ticlopidine, clopidogrel and 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4. , 5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine is more preferred.
本発明の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤の成人に対する1日の投与量は、一般式(1)で表される化合物と組み合わされる抗血小板薬の種類によって変動するが、一般式(1)で表される化合物としては、1〜2000mgであり、10〜800mgが好ましく、20mg〜150mgがより好ましく、30〜120mgが最も好ましい。以下、1日投与量は成人に対する投与量である。 The daily dose for adults of the prophylactic / therapeutic agent for oral administration of thrombosis / embolism of the present invention varies depending on the type of antiplatelet drug combined with the compound represented by the general formula (1), but the general formula (1) The compound represented by the formula is 1 to 2000 mg, preferably 10 to 800 mg, more preferably 20 mg to 150 mg, and most preferably 30 to 120 mg. Hereinafter, the daily dose is a dose for an adult.
一般式(1)で表される化合物と組み合わされる抗血小板薬の1日の投与量は、抗血小板薬化合物の種類によって異なるが、例えば、一般式(2)又は(3)で表される化合物の1日の投与量は、1〜2000mgであり、1〜1000mgが好ましく、5〜600mgがより好ましい。アスピリンは1〜3000mg、更に10〜2000mg、特に30〜1000mgであるのが好ましい。サルポグレラートは、1〜2000mg、更に10〜1200mg、特に30〜900mgであるのが好ましい。リマプロストは、0.1〜1000μg、より1〜600μg、更に5〜300μg、特に10〜300μgであるのが好ましい。シロスタゾールは、1〜2000mg、更に10〜1000mg特に30〜600mgであるのが好ましい。 The daily dose of the antiplatelet drug combined with the compound represented by the general formula (1) varies depending on the type of the antiplatelet compound, but for example, a compound represented by the general formula (2) or (3) The daily dose is 1 to 2000 mg, preferably 1 to 1000 mg, more preferably 5 to 600 mg. Aspirin is preferably 1 to 3000 mg, more preferably 10 to 2000 mg, and particularly preferably 30 to 1000 mg. Sarpogrelate is preferably 1 to 2000 mg, more preferably 10 to 1200 mg, and particularly preferably 30 to 900 mg. Limaprost is preferably 0.1 to 1000 μg, more preferably 1 to 600 μg, further 5 to 300 μg, and particularly preferably 10 to 300 μg. Cilostazol is preferably 1 to 2000 mg, more preferably 10 to 1000 mg, especially 30 to 600 mg.
抗血小板薬は、一般式(1)で表される化合物を併用することにより通常以下の用量でも優れた抗血栓作用が得られる。ここで通常以下の用量とは、単独で十分な効果を示すために必要な量よりも少ない用量を指し、各成分をヒトに単独投与した場合に、所望の治療効果を与えるように用法として推奨されている投与量に達しない程度の用量を意味する。所望の治療効果を与えるように用法として推奨されている汎用の投与量は、当業者であれば容易に知ることができ、一日の投与量として、アスピリンでは81mg、サルポグレラートでは300mg、リマプロストでは15μg、シロスタゾールでは200mg、チクロピジンでは100〜200mg、クロピドグレルでは50〜75mg、2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ〔3,2−c〕ピリジンでは10〜20mgである。 Antiplatelet drugs can be used in combination with the compound represented by the general formula (1) to obtain an excellent antithrombotic action even at a dose below the usual level. Here, the following normal dose refers to a dose smaller than the amount necessary to show a sufficient effect alone, and it is recommended as a dosage form to give the desired therapeutic effect when each component is administered alone to humans. It means a dose that does not reach the stated dose. The general-purpose dosage recommended for use to give the desired therapeutic effect can be easily known by those skilled in the art. The daily dosage is 81 mg for aspirin, 300 mg for sarpogrelate, and 15 μg for limaprost. 200 mg for cilostazol, 100-200 mg for ticlopidine, 50-75 mg for clopidogrel, 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2 -C] 10-20 mg for pyridine.
かかる観点で、特に好ましい一般式(1)で表される化合物と組み合わされる抗血小板薬の1日の投与量は、アスピリン40〜81mg、サルポグレラート150〜300mg、リマプロスト7.5〜15μg、シロスタゾール50〜200mg、チクロピジン50〜100mg、クロピドグレル25〜50mg又は2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ〔3,2−c〕ピリジン5〜10mgである。この場合、これらの抗血小板薬と組み合わせて使用する一般式(1)で表される化合物の1日の投与量は30〜120mgであるのが好ましい。 From this viewpoint, the daily dose of the antiplatelet drug combined with the compound represented by the general formula (1) is particularly preferably 40 to 81 mg aspirin, 150 to 300 mg sarpogrelate, 7.5 to 15 μg limaprost, 50 to cilostazol 50 to 200 mg, ticlopidine 50-100 mg, clopidogrel 25-50 mg or 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine 5 -10 mg. In this case, the daily dose of the compound represented by the general formula (1) used in combination with these antiplatelet drugs is preferably 30 to 120 mg.
製剤の形態としては、一般式(1)で表される化合物と上記の抗血小板薬を合剤としてもよい。製剤としては、錠剤、細粒剤、散剤、顆粒剤及びカプセル剤を挙げることができ、錠剤及びカプセル剤が好ましい。これらの経口用製剤は、製剤学上許容される添加物を含み、例えば充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて適宜選択して使用することができる。 The form of the preparation may be a combination of the compound represented by the general formula (1) and the above antiplatelet drug. As a formulation, a tablet, a fine granule, a powder, a granule, and a capsule can be mentioned, A tablet and a capsule are preferable. These oral preparations contain pharmaceutically acceptable additives and require, for example, fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution promoters, wetting agents, lubricants, etc. It can be appropriately selected and used depending on the situation.
また、一般式(1)で表される化合物を含有する製剤と抗血小板薬を含有する製剤を別々に包装し、更に当該2剤の1回の投与量が明瞭な形態として包装してもよい。例えば、一般式(1)で表される化合物を含有する製剤と、抗血小板薬を含有する製剤を1つのセットとした予防治療用キットとしてもよい。 Further, the preparation containing the compound represented by the general formula (1) and the preparation containing the antiplatelet drug may be separately packaged, and further packaged in a form in which the single dose of the two drugs is clear. . For example, it is good also as a kit for preventive treatment which made the preparation containing the compound represented by General formula (1), and the preparation containing an antiplatelet agent into one set.
実際に投与する場合には、上記の包装形態にもあるように、合剤を投与してもよいし、一般式(1)で表される化合物及び抗血小板薬を別々に投与してもよい。また、本発明の予防治療剤は、1日量を1〜3回に分けて投与してもよい。 When actually administered, a mixture may be administered as in the above packaging form, or the compound represented by the general formula (1) and the antiplatelet drug may be administered separately. . Moreover, the prophylactic / therapeutic agent of the present invention may be administered by dividing the daily dose into 1 to 3 times.
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
実施例1
一般式(1)で表される化合物としてN1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩(化合物A)及びチクロピジンを使用して、血栓量を測定した。
Example 1
As a compound represented by the general formula (1), N 1- (5-chloropyridin-2-yl) -N 2 -((1S, 2R, 4S) -4-[(dimethylamino) carbonyl] -2- { [(5-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo [5,4-c] pyridin-2-yl) carbonyl] amino} cyclohexyl) ethanediamide hydrochloride (compound A) and ticlopidine, The amount of thrombus was measured.
<試験>
ラットにチクロピジン30mg/kgを血栓モデル作製の1日前に経口投与した。血栓モデル作製の当日にも、同用量のチクロピジンを経口投与した(計2回投与)。チクロピジン投与の1.5時間後に、化合物A2mg/kgを経口投与し、その15分後にチオペンタール(100mg/kg,i.p.)で麻酔した。なお、溶媒として0.5質量%メチルセルロース水溶液(0.5質量%MC)を用い、チクロピジン及び化合物Aは0.5質量%MCに溶解した。
麻酔下のラットの頸動脈と頸静脈との間を長さ20cmの銅線を挿入したポリエチレンチューブで連結して動静脈(AV)シャントを作製した。チクロピジン投与2時間後、すなわち化合物Aを投与した30分後にシャント内に血行を開通させ、その12分後にシャント内に形成された血栓を取り出した。血栓の蛋白質量をBradford法にて定量して、血栓量とした。
<Test>
Rats were orally dosed with 30 mg / kg of ticlopidine one day before the thrombus model. The same dose of ticlopidine was orally administered on the day of preparation of the thrombus model (two times in total). 1.5 hours after administration of ticlopidine, 2 mg / kg of Compound A was orally administered, and 15 minutes later, anesthesia with thiopental (100 mg / kg, ip) was performed. In addition, 0.5 mass% methylcellulose aqueous solution (0.5 mass% MC) was used as a solvent, and ticlopidine and Compound A were dissolved in 0.5 mass% MC.
An arteriovenous (AV) shunt was prepared by connecting a 20 cm long copper wire between the carotid artery and jugular vein of anesthetized rats. Two hours after administration of ticlopidine, that is, 30 minutes after administration of Compound A, blood circulation was opened in the shunt, and 12 minutes later, a thrombus formed in the shunt was taken out. The amount of thrombus protein was determined by the Bradford method to obtain the amount of thrombus.
<結果>
得られた結果を表1に示す。0.5質量%MC処理コントロール動物において、約430mgの血栓が形成された。化合物A又はチクロピジン単独では、血栓形成がそれぞれ275mg、210mgに抑制されたものの、抑制率は36%、51%に止まった。化合物Aとチクロピジンを併用すると、血栓量が109mgに減少して血栓形成の抑制率が75%に上昇し併用効果が認められた。化合物Aとチクロピジンの併用によって、チクロピジンが単独で十分な効果を示すために必要な量より少ない用量で、強力な抗血栓作用を示した。
<Result>
The obtained results are shown in Table 1. In a 0.5% by weight MC-treated control animal, about 430 mg of thrombus was formed. With Compound A or ticlopidine alone, thrombus formation was suppressed to 275 mg and 210 mg, respectively, but the inhibition rates were only 36% and 51%. When Compound A and ticlopidine were used in combination, the amount of thrombus was reduced to 109 mg and the inhibition rate of thrombus formation was increased to 75%, and the combined effect was recognized. The combined use of Compound A and ticlopidine showed potent antithrombotic action at doses lower than those required for ticlopidine alone to be fully effective.
実施例2
一般式(1)で表される化合物の代表例として化合物Aを使用して、肝代謝酵素チトクロームP450(CYP)に対する代謝安定性を測定した。
Example 2
Using Compound A as a representative example of the compound represented by the general formula (1), metabolic stability against the liver metabolic enzyme cytochrome P450 (CYP) was measured.
<試験>
本試験は、Z.Yan及びG.W.Caldwell編,“Methods in Pharmacology and Toxicology,Optimization in Drug Discovery:In Vitro Methods”,255−310頁(2004年)(Humana Press Inc.(Totowa,NJ))に記載の方法に準じて実施した。CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4をそれぞれ発現させたミクロソーム(SUPERSOMES:BD GENTEST(Woburn,USA)製)を使用した。
<Test>
This test is based on Z. Yan and G. W. According to the method of Caldwell, "Methods in Pharmacology and Toxicology, Optimization in Drug Discovery: In Vitro Methods", page 255-310 (2004) (Method), according to Humana Press Inc. (To). CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4 microsomes (SUPERSOMES: manufactured by BD GENTEST (Woburn, USA)).
<結果>
CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及びCYP2E1依存的な化合物Aの代謝物は検出されず、またCYP2D6及びCYP3A4依存的な化合物Aの代謝速度は、代謝物により異なるが、0.1〜0.81pmol/pmolCYP/minであった。したがって、化合物AはCYPにより代謝を受けにくく、安定であった。
<Result>
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 and CYP2E1-dependent compound A metabolites are not detected, and CYP2D6 and CYP3A4-dependent compound A metabolism rates vary depending on the metabolite, but It was 0.81 pmol / pmol CYP / min. Therefore, Compound A was not easily metabolized by CYP and was stable.
実施例3
一般式(1)で表される化合物の代表例として化合物Aを使用して、肝代謝酵素チトクロームP450(CYP)に対する阻害作用を測定した。
Example 3
Using Compound A as a representative example of the compound represented by the general formula (1), the inhibitory action on the liver metabolic enzyme cytochrome P450 (CYP) was measured.
<試験>
本試験は、Z.Yan及びG.W.Caldwell編,“Methods in Pharmacology and Toxicology,Optimization in Drug Discovery:In Vitro Methods”,231−244頁(2004年)(Humana Press Inc.(Totowa,NJ))に記載の方法に準じて、XENOTECH,LLC(Kansas City,USA)製のヒト肝ミクロソームを用いて実施した。CYPは、1A2、2A6、2B6、2C8/9、2C19、2D6、2E1及び3A4を使用した。
<Test>
This test is based on Z. Yan and G. W. According to the method of Caldwell, “Methods in Pharmacology and Toxicology, Optimization in Drug Discovery: In Vitro Methods”, 231-244 (2004) (No.), TE, according to TE. This was performed using human liver microsomes manufactured by (Kansas City, USA). CYP used was 1A2, 2A6, 2B6, 2C8 / 9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4.
<結果>
いずれのCYPに対しても、阻害作用はIC50値で100μmol/L以上であった。したがって、ヒトに化合物Aを投与してもCYPを阻害しないと考えられる。
<Result>
For any CYP, the inhibitory effect was 100 μmol / L or more in terms of IC50 value. Therefore, it is considered that administration of Compound A to humans does not inhibit CYP.
Claims (21)
Q2は、炭素数1〜8のアルキレン基又は基−(CH2)p−A−(CH2)q−(基中、p及びqは各々独立して1〜3の整数(ただし、pとqの合計は、2〜4である。)を示し、Aは酸素原子、窒素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−又は−NH−を示す。)
を示し;
R1及びR2は、Q2を含む環に置換し、各々独立して水素原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、オキソ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アシル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アシルアミノアルキル基、アミノアルキル基、N−アルキルアミノアルキル基、N,N−ジアルキルアミノアルキル基、N−アルコキシカルバモイル基、N−アルキル−N−アルコキシカルバモイル基、1〜3個のアルキル基を有してもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいN,N−ジアルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアシル基、アルコキシアルキルスルホニル基又は置換基を有してもよい3〜6員の複素環カルボニル基を示す。)を示し;
Q3は、カルボニル基、スルホニル基、−C(=O)−C(=O)−NH−、−C(=S)−C(=O)−NH−、−C(=O)−C(=S)−NH−又は−C(=S)−C(=S)−NH−を示し;
Q4は、1〜2個の置換基を有することもある、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基又はスチリル基を示す。)、
Q 2 is an alkylene group having 1 to 8 carbon atoms or a group — (CH 2 ) pA— (CH 2 ) q— (in the group, p and q are each independently an integer of 1 to 3 (provided that p And A represents a oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, —SO—, —SO 2 —, or —NH—.
Indicates;
R 1 and R 2 are each substituted with a ring containing Q 2 and each independently represents a hydrogen atom, hydroxyl group, amino group, carboxyl group, oxo group, alkyl group, halogenoalkyl group, acyl group, alkoxy group, alkoxyalkyl group , Hydroxyalkyl group, carboxyalkyl group, alkoxycarbonyl group, alkoxycarbonylalkyl group, optionally substituted acylamino group, acylaminoalkyl group, aminoalkyl group, N-alkylaminoalkyl group, N, N-dialkyl Aminoalkyl group, N-alkoxycarbamoyl group, N-alkyl-N-alkoxycarbamoyl group, carbazoyl group optionally having 1 to 3 alkyl groups, alkylsulfonyl group, alkoxycarbonylamino group, carbamoyl group, alkyl group N-alkyl which may have a substituent on Moyl group, N, N-dialkylcarbamoyl group which may have a substituent on the alkyl group, alkylsulfonylamino group, alkoxycarbonylalkylsulfonyl group, carboxyalkylsulfonyl group, alkoxycarbonylacyl group, alkoxyalkylsulfonyl group or substituted 3 to 6-membered heterocyclic carbonyl group which may have a group. );
Q 3 is a carbonyl group, a sulfonyl group, —C (═O) —C (═O) —NH—, —C (═S) —C (═O) —NH—, —C (═O) —C (= S) -NH- or -C (= S) -C (= S) -NH- is shown;
Q 4 may have 1 to 2 substituents, phenyl group, naphthyl group, pyridyl group, pyrimidinyl, pyrazinyl group, pyridazinyl group, indolyl group, benzothienyl group, benzofuranyl group, benzoimidazolyl group, quinolyl group, An isoquinolyl group, a cinnolyl group, a thienyl group, a furyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group or a styryl group; ),
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