JP2006036641A

JP2006036641A - Method for producing methyl compound

Info

Publication number: JP2006036641A
Application number: JP2004214120A
Authority: JP
Inventors: Atsushi Ueno; 敦史上野; Akihiko Nakamura; 明彦中村
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd; Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd; Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2004-07-22
Filing date: 2004-07-22
Publication date: 2006-02-09

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for industrially advantageously producing a methyl compound represented by formula (3) (R<SP>1</SP>is a lower alkyl group which may be substituted or the like; A is an oxygen atom, a sulfur atom or a group represented by formula (3-1) (R<SP>2</SP>is a hydrogen atom or the like)) in a high yield. <P>SOLUTION: The method for producing a methyl compound represented by formula (3) comprises reacting a compound represented by general formula (1) (R<SP>1</SP>and A are as shown above) with a silane compound containing at least one silicon-hydrogen bond with a sulfonic acid compound represented by general formula (2) (R<SP>3</SP>is a lower alkyl group or the like). The method for producing a methyl compound comprises carrying out the reaction at ≥0.2kW/m<SP>3</SP>stirring power. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明はメチル化合物の製造法に関する。 The present invention relates to a method for producing a methyl compound.

式（３）

（式中、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わし、Ａは酸素原子、硫黄原子または

で示される基を表わす。ここで、Ｒ²は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基または置換されていてもよいベンゼンスルホニル基を表わす。）
で示されるメチル化合物は、例えば医薬品活性成分や医薬中間体等として有用な化合物である（例えば特許文献１参照。）。かかる式（３）で示されるメチル化合物の製造方法としては、式（１）

（式中、Ｒ¹およびＡは上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物とトリエチルシランを、トリフルオロ酢酸の存在下に反応させる方法が知られている（例えば特許文献１参照。）。しかしながら、比較的高価なトリフルオロ酢酸を、式（１）で示される化合物に対して、３６モル倍も用いており、また、トリフルオロ酢酸の使用量を減らすと、目的とする式（３）で示されるメチル化合物の収率が低下するという問題があった。 Formula (3)

(Wherein R ¹ represents an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted aryl group, and A represents an oxygen atom, a sulfur atom or

Represents a group represented by Here, R ² represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkenyl group, an optionally substituted lower alkynyl group, or an optionally substituted benzenesulfonyl group. . )
Is a compound useful as, for example, a pharmaceutical active ingredient or a pharmaceutical intermediate (see, for example, Patent Document 1). As a method for producing the methyl compound represented by the formula (3), the formula (1)

(Wherein R ¹ and A represent the same meaning as described above.)
A method is known in which triethylsilane is reacted with triethylsilane in the presence of trifluoroacetic acid (see, for example, Patent Document 1). However, a relatively expensive trifluoroacetic acid is used as much as 36 moles with respect to the compound represented by formula (1), and when the amount of trifluoroacetic acid used is reduced, the desired formula (3) There is a problem that the yield of the methyl compound represented by the formula is reduced.

国際公開第第０２／１０１３１号パンフレットInternational Publication No. 02/10131 Pamphlet

このような状況のもと、本発明者らは、工業的により有利に、さらに収率よく式（３）で示されるメチル化合物を製造する方法について鋭意検討したところ、メタンスルホン酸に代表されるスルホン酸化合物の存在下に、式（１）で示される化合物とシラン化合物を、攪拌動力０．２ｋＷ／ｍ³以上で反応させることにより、スルホン酸化合物の使用量が少なくても、良好な収率で式（３）で示される化合物が得られることを見出し、本発明に至った。 Under such circumstances, the present inventors have intensively studied a method for producing the methyl compound represented by the formula (3) more advantageously in an industrial manner, and represented by methanesulfonic acid. By reacting the compound represented by the formula (1) with the silane compound at a stirring power of 0.2 kW / m ³ or more in the presence of the sulfonic acid compound, good yield can be obtained even if the amount of the sulfonic acid compound used is small. It discovered that the compound shown by Formula (3) by the rate was obtained, and came to this invention.

すなわち本発明は、式（１）

で示される基を表わす。ここで、Ｒ²は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基または置換されていてもよいベンゼンスルホニル基を表わす。）
で示される化合物と少なくとも一つのケイ素−水素結合を有するシラン化合物とを、式（２）

（式中、Ｒ³は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わす。）
で示されるスルホン酸化合物の存在下に反応させて、式（３）

（式中、Ｒ¹およびＡは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるメチル化合物を製造する方法であって、攪拌動力０．２ｋＷ／ｍ³以上で反応を実施することを特徴とするメチル化合物の製造法を提供するものである。 That is, the present invention provides the formula (1)

Represents a group represented by Here, R ² represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkenyl group, an optionally substituted lower alkynyl group, or an optionally substituted benzenesulfonyl group. . )
And a silane compound having at least one silicon-hydrogen bond are represented by the formula (2):

(In the formula, R ³ represents a lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group.)
In the presence of a sulfonic acid compound represented by formula (3)

(Wherein R ¹ and A represent the same meaning as described above.)
A method for producing a methyl compound represented by formula (1), wherein the reaction is carried out at a stirring power of 0.2 kW / m ³ or more.

本発明によれば、医薬等の中間体として有用なメチル化合物を、さらに工業的に有利に製造することができる。 According to the present invention, a methyl compound useful as an intermediate for pharmaceuticals and the like can be further advantageously produced industrially.

式（１）

で示される化合物（以下、化合物（１）と略記する。）の式中、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。 Formula (1)

In the formula (hereinafter abbreviated as compound (1)), R ¹ represents an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted aryl group.

置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基および前記アルキル基の一つの水素原子が、例えばカルボキシル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の低級アルコキシ基、後述の置換されていてもよいアリール基等の置換基で置換されたものが挙げられる。 Examples of the optionally substituted lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. 4 alkyl group and one hydrogen atom of the alkyl group are, for example, carboxyl group, carbamoyl group, cyano group, nitro group, alkoxycarbonyl group, such as methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n- Examples thereof include those substituted with a substituent such as a lower alkoxy group such as a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group and a tert-butoxy group, and an aryl group which may be substituted as described later.

置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等およびこれらフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を構成する芳香環の水素原子が、例えば前記低級アルキル基、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基等の置換基で置換されたもの、例えば２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル基等が挙げられる。 Examples of the optionally substituted aryl group include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group and the like, and a hydrogen atom of an aromatic ring constituting the phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group, and the like. For example, the lower alkyl group, for example, a halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, for example, methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert -Substituted by a substituent such as a lower alkoxycarbonyl group such as a lower alkoxy group such as a butoxy group, a nitro group, a cyano group, a carboxyl group, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, and an n-butoxycarbonyl group Such as 2-methylphenyl, 4-methylphenyl, 4- Tokishifeniru group, 2-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 3-nitrophenyl group, 2-methoxycarbonylphenyl group, 4-chloro-2-methoxycarbonylphenyl group and the like.

また、上記化合物（１）の式中、Ａは酸素原子、硫黄原子または

で示される基を表わし、Ｒ²は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基または置換されていてもよいベンゼンスルホニル基を表わす。 In the formula of the compound (1), A represents an oxygen atom, a sulfur atom or

R ² represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted lower alkenyl group, an optionally substituted lower alkynyl group or an optionally substituted benzene Represents a sulfonyl group.

置換されていてもよい低級アルキル基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。置換されていてもよいアルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基等の炭素数２〜４のアルケニル基およびこれらアルケニル基の水素原子が、前記置換されていてもよいアリール基で置換された、例えば２−フェニルエテニル基等が挙げられる。置換されていてもよいアルキニル基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等の炭素数２〜４のアルキニル基およびこれらアルキニル基の水素原子が、前記置換されていてもよいアリール基で置換された、例えば２−フェニルエチニル基等が挙げられる。置換されていてもよいベンゼンスルホニル基としては、例えばベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。 Examples of the lower alkyl group which may be substituted include the same as those described above. Examples of the alkenyl group which may be substituted include an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms such as a vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group and 3-butenyl group, and the like. Examples thereof include a 2-phenylethenyl group in which a hydrogen atom of these alkenyl groups is substituted with the aryl group which may be substituted. Examples of the optionally substituted alkynyl group include alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms such as ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group and the like. Examples thereof include a 2-phenylethynyl group in which a hydrogen atom of these alkynyl groups is substituted with the above-mentioned aryl group which may be substituted. Examples of the optionally substituted benzenesulfonyl group include a benzenesulfonyl group and a p-toluenesulfonyl group.

かかる化合物（１）としては、例えば５−ベンゾイル−２−フランカルボアルデヒド、５−アセチル−２−チオフェンカルボアルデヒド、４−ベンゾイル−２−チオフェンカルボアルデヒド、２−ベンゾイル−４−ピロールカルボアルデヒド、１−フェニルスルホニル−２−（４−メトキシベンゾイル）−４−ピロールカルボアルデヒド、１−ベンジル−２−（４−メトキシベンゾイル）−４−ピロールカルボアルデヒド、２−（４−メチルベンゾイル）−1−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒド、２−（４−メチルベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒド、２−（４−メトキシベンゾイル）−１−［（２Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−２−プロペニル］−４−ピロールカルボアルデヒド、４−（３−ニトロベンゾイル）−１−（２−プロピニル）−２−ピロールカルボアルデヒド等が挙げられる。 Examples of the compound (1) include 5-benzoyl-2-furancarbaldehyde, 5-acetyl-2-thiophenecarbaldehyde, 4-benzoyl-2-thiophenecarbaldehyde, 2-benzoyl-4-pyrrolecarbaldehyde, 1 -Phenylsulfonyl-2- (4-methoxybenzoyl) -4-pyrrolecarbaldehyde, 1-benzyl-2- (4-methoxybenzoyl) -4-pyrrolecarbaldehyde, 2- (4-methylbenzoyl) -1- ( 2-propenyl) -4-pyrrolecarbaldehyde, 2- (4-methylbenzoyl) -1- (2-propenyl) -4-pyrrolecarbaldehyde, 2- (4-methoxybenzoyl) -1-[(2E)- 3- (4-Chloro-2-methoxycarbonylphenyl) -2-propenyl] -4 -Pyrrole carbaldehyde, 4- (3-nitrobenzoyl) -1- (2-propynyl) -2-pyrrole carbaldehyde and the like.

かかる化合物（１）は、例えば国際公開第０２／１０１３１号パンフレットに記載の方法に準じて製造することができる。 Such a compound (1) can be produced, for example, according to the method described in WO 02/10131.

少なくとも一つのケイ素−水素結合を有するシラン化合物（以下、シラン化合物と略記する。）としては、その分子内に、ケイ素−水素結合を少なくとも一つ有したシラン化合物であればよく、例えばトリメチルシラン、トリエチルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、フェニルジメチルシラン、ジエチルシラン等の低級アルキル基もしくはフェニル基で置換されたシラン化合物、例えばトリエトキシシラン等の低級アルコキシ基で置換されたシラン化合物、例えばペンタメチルジシラン、ポリ（メチルヒドロシロキサン）等のポリシランもしくはポリシロキサン化合物等が挙げられ、式（４）

（式中、Ｒ⁴は低級アルキル基またはフェニル基を表わし、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、低級アルキル基またはフェニル基を表わす。）
で示されるシラン化合物が好ましい。シラン化合物は、それぞれ単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。シラン化合物は、通常市販されているものが用いられる。 The silane compound having at least one silicon-hydrogen bond (hereinafter abbreviated as silane compound) may be any silane compound having at least one silicon-hydrogen bond in the molecule, such as trimethylsilane, Silane compounds substituted with lower alkyl groups or phenyl groups such as triethylsilane, tert-butyldimethylsilane, phenyldimethylsilane, diethylsilane, etc., for example, silane compounds substituted with lower alkoxy groups such as triethoxysilane, such as pentamethyldisilane And polysilanes such as poly (methylhydrosiloxane) or polysiloxane compounds.

(In the formula, R ⁴ represents a lower alkyl group or a phenyl group, and R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a phenyl group.)
The silane compound shown by these is preferable. A silane compound may be used independently, respectively, and 2 or more types may be mixed and used for it. A commercially available silane compound is usually used.

シラン化合物の使用量は、化合物（１）に対して、通常２モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には１０モル倍以下、好ましくは８モル倍以下である。 The amount of the silane compound used is usually 2 mol times or more with respect to the compound (1), and there is no upper limit in particular, but if it is too much, it tends to be economically disadvantageous. Hereinafter, it is preferably 8 mol times or less.

式（２）

で示されるスルホン酸化合物（以下、スルホン酸化合物（２）と略記する。）の式中、Ｒ³は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わす。低級アルキル基としては、前記したものと同様のものが挙げられ、置換されていてもよいフェニル基としては、例えば無置換フェニル基、例えば４−メチルフェニル基等の低級アルキル基で置換されたフェニル基等が挙げられる。 Formula (2)

In the formula of the sulfonic acid compound represented by (hereinafter abbreviated as sulfonic acid compound (2)), R ³ represents a lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group. Examples of the lower alkyl group are the same as those described above, and examples of the optionally substituted phenyl group include an unsubstituted phenyl group, for example, a phenyl substituted with a lower alkyl group such as a 4-methylphenyl group. Groups and the like.

かかるスルホン酸化合物（２）としては、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の低級アルカンスルホン酸化合物、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸等のベンゼンスルホン酸化合物の単独または混合物が挙げられ、低級アルカンスルホン酸が好ましく、中でもメタンスルホン酸が特に好ましい。かかるスルホン酸化合物（２）は、通常市販されているものが用いられる。 Examples of the sulfonic acid compound (2) include lower alkanesulfonic acid compounds such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid compounds such as benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and p-ethylbenzenesulfonic acid alone. Or a mixture is mentioned, A lower alkanesulfonic acid is preferable and a methanesulfonic acid is especially preferable especially. As the sulfonic acid compound (2), a commercially available one is usually used.

スルホン酸化合物（２）の使用量は、化合物（１）に対して、通常５〜２５モル倍、好ましくは８〜２０モル倍である。 The usage-amount of a sulfonic acid compound (2) is 5-25 mol times normally with respect to a compound (1), Preferably it is 8-20 mol times.

本反応は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒の存在下に実施してもよい。溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等のアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えば酢酸等のカルボン酸系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはハロゲン化炭化水素系溶媒、カルボン酸系溶媒が挙げられ、より好ましくはハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられる。 This reaction may be performed without a solvent or in the presence of a solvent. Examples of the solvent include aliphatic hydrocarbon solvents such as n-hexane, n-heptane, and cyclohexane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, and halogenated carbonization such as chlorobenzene, dichlorobenzene, dichloromethane, and chloroform. Hydrogen solvents such as alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, ethylene glycol, and polyethylene glycol, such as ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and methyl tert-butyl ether, such as acetone and methyl isobutyl. Ketone solvents such as ketones, carboxylic acid solvents such as acetic acid, ester solvents such as ethyl acetate, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc. The solvent includes, for example, alone or as a mixed solvent of a nitrile solvent such as acetonitrile, preferably a halogenated hydrocarbon solvent, include carboxylic acid solvents, more preferably a halogenated hydrocarbon solvent.

かかる溶媒を使用する場合のその使用量は、化合物（１）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。 The amount of such a solvent used is usually 0.5 times or more, preferably 2 times or more, with respect to the compound (1), and there is no particular upper limit. Is practically 30 weight times or less.

反応は、通常化合物（１）、シラン化合物およびスルホン酸化合物（２）を混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されず、例えば化合物（１）およびスルホン酸化合物（２）の混合物中にシラン化合物を加えてもよいし、化合物（１）およびシラン化合物の混合物中にスルホン酸化合物（２）を加えてもよいし、シラン化合物およびスルホン酸化合物（２）の混合物中に、化合物（１）を加えてもよい。また、化合物（１）中に、スルホン酸化合物（２）とシラン化合物を加えてもよい。中でも、シラン化合物およびスルホン酸化合物（２）の混合物中に、化合物（１）を加えることが好ましい。化合物（１）が固体である場合には、前記溶媒に溶解させて用いることが好ましい。 The reaction is usually carried out by mixing the compound (1), the silane compound and the sulfonic acid compound (2), and the mixing order is not particularly limited. For example, in the mixture of the compound (1) and the sulfonic acid compound (2) The silane compound may be added to the sulfonic acid compound (2) in the mixture of the compound (1) and the silane compound, or the compound (1) may be added to the mixture of the silane compound and the sulfonic acid compound (2). 1) may be added. Moreover, you may add a sulfonic acid compound (2) and a silane compound in a compound (1). Especially, it is preferable to add a compound (1) in the mixture of a silane compound and a sulfonic acid compound (2). When compound (1) is a solid, it is preferably used after being dissolved in the solvent.

反応温度は、通常−３０〜４０℃、好ましくは−２０〜２０℃である。 The reaction temperature is generally −30 to 40 ° C., preferably −20 to 20 ° C.

本反応は、攪拌動力が０．２ｋＷ／ｍ³以上、好ましくは０．２５ｋＷ／ｍ³以上の条件下で実施され、かかる攪拌動力で反応液を混合しながら、反応を実施することにより、スルホン酸化合物（２）の使用量が少ない場合であっても、良好な収率で目的とする一般式（３）

（式中、Ｒ¹およびＡは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるメチル化合物（以下、メチル化合物（３）と略記する。）を製造することができる。攪拌動力の上限は特にないが、実用的な攪拌動力の上限は、２ｋＷ／ｍ³である。 This reaction is carried out under a condition where the stirring power is 0.2 kW / m ³ or more, preferably 0.25 kW / m ³ or more, and the reaction is carried out while mixing the reaction solution with such stirring power. Even when the amount of the acid compound (2) used is small, the desired general formula (3) can be obtained with a good yield.

(Wherein R ¹ and A represent the same meaning as described above.)
Can be produced (hereinafter abbreviated as methyl compound (3)). There is no particular upper limit for the stirring power, but the upper limit for practical stirring power is 2 kW / m ³ .

反応終了後、例えば得られたメチル化合物（３）を含む反応液と塩基の水溶液を混合し、前記反応液中に含まれるスルホン酸化合物（２）を中和した後、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、メチル化合物（３）を取り出すことができる。また、前記有機層をそのままもしくは一部濃縮処理した後、例えば冷却することにより、メチル化合物（３）を結晶化させ、結晶として取り出すこともできる。メチル化合物（３）を結晶として取り出す場合、前記有機層中の溶媒を、必要に応じてメチル化合物（３）の結晶化に適した溶媒に代えた後、メチル化合物（３）を結晶化させてもよい。取り出したメチル化合物（３）は、例えば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。 After completion of the reaction, for example, a reaction solution containing the obtained methyl compound (3) and an aqueous solution of a base are mixed to neutralize the sulfonic acid compound (2) contained in the reaction solution, and then added to water as necessary. The methyl compound (3) can be taken out by adding an insoluble organic solvent and performing an extraction treatment, and concentrating the resulting organic layer. Further, after the organic layer is directly or partially concentrated, the methyl compound (3) can be crystallized by, for example, cooling, and taken out as crystals. When the methyl compound (3) is taken out as crystals, the solvent in the organic layer is changed to a solvent suitable for crystallization of the methyl compound (3) as necessary, and then the methyl compound (3) is crystallized. Also good. The extracted methyl compound (3) may be further purified by ordinary purification means such as distillation, recrystallization, column chromatography and the like.

かかるメチル化合物（３）としては、例えば２−ベンゾイル−５−メチルフラン、２−アセチル−５−メチルチオフェン、４−ベンゾイル−２−メチルチオフェン、２−ベンゾイル−４−メチルピロール、１−フェニルスルホニル−２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール、１−ベンジル−２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロール、４−メチル−２−（４−メチルベンゾイル）−１−（２−プロペニル）ピロール、１−［（２Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−２−プロペニル］−２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール、２−メチル−４−（３−ニトロベンゾイル）−１−（２−プロピニル）ピロール等が挙げられる。 Examples of the methyl compound (3) include 2-benzoyl-5-methylfuran, 2-acetyl-5-methylthiophene, 4-benzoyl-2-methylthiophene, 2-benzoyl-4-methylpyrrole, and 1-phenylsulfonyl. 2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrole, 1-benzyl-2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrole, 2- (4-methoxybenzoyl) -4-methyl-1- (2 -Propenyl) pyrrole, 4-methyl-2- (4-methylbenzoyl) -1- (2-propenyl) pyrrole, 1-[(2E) -3- (4-chloro-2-methoxycarbonylphenyl) -2- Propenyl] -2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrole, 2-methyl-4- (3-nitrobenzoyl) -1- (2- Ropiniru) pyrrole and the like.

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、分析には高速液体クロマトグラフィ（ＬＣ）法を用いた。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples. In addition, the high performance liquid chromatography (LC) method was used for the analysis.

実施例１
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン１３ｇ、メタンスルホン酸３２．１ｇおよびジクロロメタン１５ｇの混合物を内温３℃に冷却した。これに２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒド６ｇをジクロロメタン６０ｇに溶解させた溶液を、内温３〜５℃、攪拌動力０．３〜０．６ｋＷ／ｍ³で攪拌しながら９０分間かけて滴下した。その後、同温度で１時間反応させ、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールを含む反応液を得た。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は９５．３％であり、原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドのＬＣ面積百分率値は０．０９％であった。 Example 1
A mixture of 13 g of tert-butyldimethylsilane, 32.1 g of methanesulfonic acid and 15 g of dichloromethane was cooled to an internal temperature of 3 ° C. A solution in which 6 g of 2- (4-methoxybenzoyl) -1- (2-propenyl) -4-pyrrolecarbaldehyde was dissolved in 60 g of dichloromethane was mixed with an internal temperature of 3 to 5 ° C. and a stirring power of 0.3 to 0.00. The solution was added dropwise over 90 minutes while stirring at 6 kW / m ³ . Then, it was made to react at the same temperature for 1 hour, and the reaction liquid containing 2- (4-methoxybenzoyl) -4-methyl-1- (2-propenyl) pyrrole was obtained. The LC area percentage value of 2- (4-methoxybenzoyl) -4-methyl-1- (2-propenyl) pyrrole is 95.3%, and the starting 2- (4-methoxybenzoyl) -1- (2- The LC area percentage value of propenyl) -4-pyrrolecarbaldehyde was 0.09%.

実施例２
実施例１において、攪拌動力０．６〜１．１ｋＷ／ｍ³で反応させた以外は、実施例１と同様に実施し、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールを含む反応液を得た。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は９５．４％であり、原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドのＬＣ面積百分率値は０．０５％であった。 Example 2
The same procedure as in Example 1 was conducted except that the reaction was carried out at a stirring power of 0.6 to 1.1 kW / m ³ in Example 1, and 2- (4-methoxybenzoyl) -4-methyl-1- (2 A reaction liquid containing -propenyl) pyrrole was obtained. The LC area percentage value of 2- (4-methoxybenzoyl) -4-methyl-1- (2-propenyl) pyrrole is 95.4%, and the raw material 2- (4-methoxybenzoyl) -1- (2- The LC area percentage value of propenyl) -4-pyrrolecarbaldehyde was 0.05%.

実施例３
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン１０８ｇ、メタンスルホン酸２６８ｇおよびジクロロメタン１２５ｇの混合物を内温４℃に冷却した。これに２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒド２５ｇをジクロロメタン５００ｇに溶解させた溶液を、内温２〜７℃、攪拌動力０．３〜０．６ｋＷ／ｍ³で攪拌しながら２．３時間かけて滴下した。その後、内温３〜５℃で２．３時間反応させ、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールを含む反応液を得た。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は９５．４％であり、原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドのＬＣ面積百分率値は０．２４％であった。 Example 3
A mixture of 108 g of tert-butyldimethylsilane, 268 g of methanesulfonic acid and 125 g of dichloromethane was cooled to an internal temperature of 4 ° C. A solution prepared by dissolving 25 g of 2- (4-methoxybenzoyl) -1- (2-propenyl) -4-pyrrolecarbaldehyde in 500 g of dichloromethane was mixed with an internal temperature of 2 to 7 ° C. and a stirring power of 0.3 to 0.00. The solution was added dropwise over 2.3 hours while stirring at 6 kW / m ³ . Then, it was made to react at internal temperature 3-5 degreeC for 2.3 hours, and the reaction liquid containing 2- (4-methoxybenzoyl) -4-methyl-1- (2-propenyl) pyrrole was obtained. The LC area percentage value of 2- (4-methoxybenzoyl) -4-methyl-1- (2-propenyl) pyrrole is 95.4%, and the raw material 2- (4-methoxybenzoyl) -1- (2- The LC area percentage value of propenyl) -4-pyrrolecarbaldehyde was 0.24%.

トルエン２５０ｇと２０重量％水酸化ナトリウム水溶液６１３ｇを混合し、内温０℃に冷却した。この混合液に、上記で得られた２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールを含む反応液を、内温１０℃以下を保ちながら、１．５時間かけて加えた。室温で攪拌、静置後、分液処理し、得られた有機層を水１５０ｇで洗浄処理した。洗浄処理後の有機層に活性炭２．５ｇおよびトルエン２５ｇを加え、室温で０．５時間攪拌した後、活性炭を濾別した。濾液を減圧条件下で濃縮処理し、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールを含む濃縮液１１１ｇを得た。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールの含有量は４５．２ｇであり、収率９５．４％であった。 250 g of toluene and 613 g of a 20 wt% aqueous sodium hydroxide solution were mixed and cooled to an internal temperature of 0 ° C. The reaction solution containing 2- (4-methoxybenzoyl) -4-methyl-1- (2-propenyl) pyrrole obtained above was added to this mixed solution for 1.5 hours while maintaining the internal temperature at 10 ° C. or lower. Added over. After stirring and allowing to stand at room temperature, liquid separation treatment was performed, and the obtained organic layer was washed with 150 g of water. After 2.5 g of activated carbon and 25 g of toluene were added to the organic layer after the washing treatment, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour, the activated carbon was separated by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 111 g of a concentrated solution containing 2- (4-methoxybenzoyl) -4-methyl-1- (2-propenyl) pyrrole. The content of 2- (4-methoxybenzoyl) -4-methyl-1- (2-propenyl) pyrrole was 45.2 g, and the yield was 95.4%.

比較例１
実施例１において、攪拌動力０．０２〜０．０３ｋＷ／ｍ³で反応させた以外は、実施例１と同様に実施し、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールを含む反応液を得た。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は９３．５％であり、原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドのＬＣ面積百分率値は０．２３％であった。 Comparative Example 1
The same procedure as in Example 1 was conducted except that the reaction was carried out at a stirring power of 0.02 to 0.03 kW / m ³ in Example 1, and 2- (4-methoxybenzoyl) -4-methyl-1- (2 A reaction liquid containing -propenyl) pyrrole was obtained. The LC area percentage value of 2- (4-methoxybenzoyl) -4-methyl-1- (2-propenyl) pyrrole is 93.5%, and the raw material 2- (4-methoxybenzoyl) -1- (2- The LC area percentage value of propenyl) -4-pyrrolecarbaldehyde was 0.23%.

比較例２
実施例１において、攪拌動力０．０５〜０．１ｋＷ／ｍ³で反応させた以外は、実施例１と同様に実施し、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールを含む反応液を得た。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は９４．６％であり、原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドのＬＣ面積百分率値は０．０７％であった。

Comparative Example 2
The same procedure as in Example 1 was conducted except that the reaction was carried out at a stirring power of 0.05 to 0.1 kW / m ³ in Example 1, and 2- (4-methoxybenzoyl) -4-methyl-1- (2 A reaction liquid containing -propenyl) pyrrole was obtained. The LC area percentage value of 2- (4-methoxybenzoyl) -4-methyl-1- (2-propenyl) pyrrole is 94.6%, and the raw material 2- (4-methoxybenzoyl) -1- (2- The LC area percentage value of propenyl) -4-pyrrolecarbaldehyde was 0.07%.

Claims

Formula (1)

Wherein R ¹ represents an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted aryl group, and A represents an oxygen atom, a sulfur atom or

(In the formula, R ¹ and A have the same meaning as described above.)
A process for producing a methyl compound represented by the above, wherein the reaction is carried out at a stirring power of 0.2 kW / m ³ or more.

A silane compound having at least one silicon-hydrogen bond is represented by the formula (4):

(In the formula, R ⁴ represents a lower alkyl group or a phenyl group, and R ⁵ and R ⁶ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a phenyl group.)
The method for producing a methyl compound according to claim 1, which is a silane compound represented by the formula:

The method for producing a methyl compound according to claim 1, wherein the reaction is carried out at a stirring power of 0.2 to 2 kW / m ³ .