JP2006025953A - Prefilled syringe pack body filled with folinate based aqueous solution - Google Patents
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Description
本発明は、ホリナートカルシウム等のホリナート類を有効成分とする水溶液が充填されているプレフィルドシリンジ製剤に関するものである。 The present invention relates to a prefilled syringe preparation filled with an aqueous solution containing holinates such as folinate calcium as an active ingredient.
近年、医療現場において、薬剤の取り違えなどの医療ミスが大きな問題になっている。また煩雑な操作が必要な調剤作業では、アンプルカット時に発生するガラス片の混入や細菌汚染の可能性が指摘されている。これらの問題を解決するひとつの方法として、プレフィルドシリンジが普及してきている。プレフィルドシリンジの外筒材質としてガラスや各種プラスチックが用いられる。ガラス製プレフィルドシリンジは破損の可能性が高くなる。プラスチック製プレフィルドシリンジはガラスに比べて軽く、割れにくいため、より安全に調剤操作を行なうことができる。
一方、ホリナートカルシウムは抗ガン剤の副作用軽減や作用増強に使用される葉酸類縁物質で、細胞の葉酸プールに取り込まれて、活性型葉酸となり、細胞の核酸合成を促進する。葉酸代謝拮抗剤であるメトトレキサートが作用する酵素に関与しないため、メトトレキサートの毒性を低減できる。１ｍL中にホリナートとして３ｍｇを含有する製剤が市販されていて、メトトレキサート・ホリナート救援療法が汎用されている。
また、ホリナートから生成する活性型葉酸はフルオロウラシルの活性代謝物とその作用する酵素と複合体を形成し、フルオロウラシルの抗ガン効果を増強する作用も有するため、光学活性体であるレボホリナートカルシウムがフルオロウラシルとの併用療法として汎用されている。
そこで、これらホリナート類水溶液のプラスチック製プレフィルドシリンジ製剤を検討した。ところが、ホリナート類は水溶液中では安定性のよくない薬剤であり、特にプラスチック製容器に保存した場合、著しい定量値の低下が観察された。
In recent years, medical mistakes such as drug mistakes have become a major problem in medical practice. In addition, in dispensing operations that require complicated operations, it has been pointed out that glass pieces may be mixed and bacteria may be contaminated when ampoules are cut. As one method for solving these problems, prefilled syringes have become widespread. Glass and various plastics are used as the outer cylinder material of the prefilled syringe. Glass prefilled syringes are more likely to break. Plastic prefilled syringes are lighter and less likely to break than glass, so dispensing operations can be performed more safely.
On the other hand, folinate calcium is a folic acid-related substance that is used to reduce the side effects and enhance the action of anticancer drugs, and is taken into the folic acid pool of cells to become active folic acid, which promotes cellular nucleic acid synthesis. Since methotrexate, which is an antifolate, is not involved in the acting enzyme, methotrexate toxicity can be reduced. A preparation containing 3 mg of holinate in 1 mL is commercially available, and methotrexate holinate relief therapy is widely used.
In addition, the active folic acid produced from folinate forms a complex with the active metabolite of fluorouracil and the enzyme that acts on it, and also has the action of enhancing the anticancer effect of fluorouracil. Therefore, levofolinate calcium, which is an optically active substance, is combined with fluorouracil. It is widely used as a combination therapy.
Then, the plastic prefilled syringe formulation of these holinate aqueous solution was examined. However, holinates are drugs that are not stable in an aqueous solution, and a significant decrease in quantitative values was observed particularly when stored in plastic containers.
本発明者は、ホリナートカルシウム等のホリナート類を安定に保存できるプラスチック製プレフィルドシリンジ製剤を提供することを目的とする。 This inventor aims at providing the plastic prefilled syringe formulation which can preserve | save holinates, such as folinate calcium, stably.
上記課題は以下の手段によって解決される。
（１）先端が封止されたプラスチック製の外筒および該外筒内を液密に摺動可能に設けられたガスケットを有するシリンジと、該シリンジの外筒およびガスケットで形成された空間内に充填されたホリナート類の水溶液とを備えたプレフィルドシリンジが、脱酸素剤とともにガスバリア性包材で包装されてなるプレフィルドシリンジ包装体。。
（２）前記ホリナート類は、そのカルシウム塩である上記（１）に記載のプレイフィルドシリンジ包装体。
（３）前記外筒が酸素透過性を有するプラスチックで成形されている上記（１）または（２）に記載のプレフィルドシリンジ包装体。
（４）前記酸素透過性を有するプラスチックが環状ポリオレフィンまたはポリプロピレンである上記（１）〜（３）のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ包装体。
（５）前記ガスケット後端に押子が取り付けられている上記（１）〜（４）のいずれかに記載のプレフィルドシリンジ包装体。
The above problem is solved by the following means.
(1) A syringe having a plastic outer cylinder with a sealed tip and a gasket provided so as to be slidable liquid-tightly in the outer cylinder, and a space formed by the outer cylinder and the gasket of the syringe A prefilled syringe package comprising a prefilled syringe provided with a filled holinate aqueous solution and a gas barrier packaging material together with an oxygen scavenger. .
(2) The prefilled syringe package according to (1), wherein the holinate is a calcium salt thereof.
(3) The prefilled syringe package according to (1) or (2), wherein the outer cylinder is formed of a plastic having oxygen permeability.
(4) The prefilled syringe package according to any one of (1) to (3), wherein the oxygen-permeable plastic is cyclic polyolefin or polypropylene.
(5) The prefilled syringe package according to any one of (1) to (4), wherein a pusher is attached to the rear end of the gasket.
本発明によれば、ホリナートカルシウム等のホリナート類の水溶液を長期間安定に収納したプラスチック製プレフィルドシリンジ製剤を提供することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the plastics prefilled syringe formulation which stored stably the aqueous solution of holinates, such as folinate calcium, for a long term can be provided.
以下、本発明を詳細に説明する。本発明者らは、プラスチック製の外筒とガスケットとから構成されるシリンジにホリナートカルシウム等のホリナート類の水溶液を充填し、脱酸素剤とともにガスバリア性包材で包装することにより、ホリナート類の水溶液を安定に保存できることを見出し、本発明を完成させた。 Hereinafter, the present invention will be described in detail. The present inventors have filled a syringe composed of a plastic outer cylinder and a gasket with an aqueous solution of holinate such as holinate calcium, and packaged with a gas barrier packaging material together with an oxygen scavenger, thereby providing an aqueous solution of holinate. Has been found to be stable and the present invention has been completed.
プレフィルドシリンジの外筒は、通常のプラスチック製シリンジ外筒に用いられる、ポリエチレン、ポリプロピレン、４−メチルペンテン、環状ポリオレフィン、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等を樹脂材料として用いることができるが、光学的に透明であり、長期間保存するため、水分蒸散性の低いことが好ましく、０．１〜１ｇ／ｍ２・２４ｈｒｓ・４０℃・９０％ＲＨ（１５０μｍ）程度の水透過度であることが好ましい。一方、酸素透過性は高いことが好ましく、１００〜１０００ ｍｌ／ｍ２・２４ｈｒｓ・atm（１２０μｍ）程度の酸素透過度であることが好ましい。これらの観点から上述の各樹脂材料のうち、特にポリプロピレン、環状ポリオレフィンが望ましい。 As the outer cylinder of the prefilled syringe, polyethylene, polypropylene, 4-methylpentene, cyclic polyolefin, polyethylene naphthalate (PEN), polyethylene terephthalate (PET), or the like, which is used for an ordinary plastic syringe outer cylinder, is used as a resin material. However, since it is optically transparent and stored for a long period of time, it is preferably low in water transpiration, and water permeability of about 0.1 to 1 g / m 2 · 24 hrs · 40 ° C. · 90% RH (150 μm) It is preferable that On the other hand, the oxygen permeability is preferably high, and the oxygen permeability is preferably about 100 to 1000 ml / m 2 · 24 hrs · atm (120 μm). From these viewpoints, among the above-mentioned resin materials, polypropylene and cyclic polyolefin are particularly desirable.
ガスケットは各種ゴム、エラストマーなどの弾性体であればよい。通常のシリンジ用ガスケットとして使用されうるものであれば制限されないが、弾性特性、滅菌性などの観点からスチレン−ブタジエン系エラストマー、ブチルゴム、あるいは、これらにフッ素樹脂を被覆したものが望ましい。 The gasket may be an elastic body such as various rubbers and elastomers. Although it will not restrict | limit if it can be used as a normal gasket for syringes, From a viewpoint of an elastic characteristic, sterilization, etc., the thing which coat | covered the styrene-butadiene type elastomer, the butyl rubber, or these with the fluororesin is desirable.
ガスバリア性包材はアルミ蒸着フィルム、アルミナ蒸着フィルム、シリカ蒸着フィルム、ポリビニルアルコールを含有するフィルムなどが使用できる。ガスバリア性の程度は酸素透過度として１．０ｍｌ／ｍ２・２４ｈｒｓ・ａｔｍ（２０μｍ）以下であることが好ましい。ガスバリア性包材は熱シールによりプレフィルドシリンジおよび脱酸素剤を気密に包装することが好ましく、このため、ガスバリア性包材の内表面をポリエチレン等の熱シール可能な層で形成する多層フィルムとすることが好ましい。また、ガスバリア性包材内にプレフィルドシリンジとともに包装される脱酸素剤はプレフィルドシリンジを含む包装内の残存酸素を十分に吸収できる程度の酸素吸収能を有するものであれば、市販されているいずれの脱酸素剤を使用することもできる。 As the gas barrier packaging material, an aluminum vapor-deposited film, an alumina vapor-deposited film, a silica vapor-deposited film, a film containing polyvinyl alcohol, or the like can be used. The degree of gas barrier property is preferably 1.0 ml / m 2 · 24 hrs · atm (20 μm) or less in terms of oxygen permeability. The gas barrier packaging material is preferably hermetically packaged with a prefilled syringe and oxygen scavenger by heat sealing. For this reason, a multilayer film in which the inner surface of the gas barrier packaging material is formed of a heat-sealable layer such as polyethylene is used. Is preferred. In addition, the oxygen scavenger packaged together with the prefilled syringe in the gas barrier packaging material has any oxygen absorption capacity that can sufficiently absorb the residual oxygen in the package including the prefilled syringe, and any commercially available one is available. An oxygen scavenger can also be used.
なお、ガスケットは外筒内に液密に摺動可能に設けられたものであるが、手指または機械により外力を加え摺動させるための部分を有してもよい。たとえば、ガスケットの接液面の反対側に硬質プラスチック等で成形した押子と螺子嵌合、凸凹嵌合により連結させてもよい。 In addition, although the gasket is provided in the outer cylinder so as to be slidable in a liquid-tight manner, it may have a portion for sliding by applying an external force with fingers or a machine. For example, the gasket may be connected to the opposite side of the wetted surface of the gasket with a pusher molded with hard plastic or the like by screw fitting or uneven fitting.
次に、実施例および試験例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
ガラスアンプルに充填されたホリナートカルシウム水溶液（ホリナートとして３ｍｇ／ｍL含有、筋注用ロイコボリン ワイス社製、以下同様）を開封し、高圧蒸気滅菌した１ｍＬ容量の環状ポリオレフィン製外筒（先端はキャップにて封止）にホリナートカルシウム水溶液１ｍＬを充填し、高圧蒸気滅菌したブチルゴム製ガスケットを打栓してプレフィルドシリンジを作製し、脱酸素剤（商品名 エージレス、以下同様）とともにアルミ蒸着フィルムで熱シール機を用いて包装した。
（比較例１）
高圧蒸気滅菌した１ｍＬ容量の環状ポリオレフィン製外筒（先端はキャップにて封止）に上記実施例１で用いたものと同一ロットのホリナートカルシウム水溶液１ｍＬを無菌充填し、高圧蒸気滅菌したブチルゴム製ガスケットを打栓してプレフィルドシリンジを作製し、ポリオレフィンフィルムで熱シール機を用いて包装した。
（試験例１）
上記実施例１、比較例１で得られたプレフィルドシリンジを４０℃、遮光下で2ヶ月間保存し、ホリナートカルシウムの残存率を測定した。なお、実施例１及び比較例１で用いたホリナートカルシウム水溶液と同一ロット品をガラスアンプル未開封のまま同条件で保存したものを測定した。結果は表１に示すとおりであった。
EXAMPLES Next, although an Example and a test example are given and this invention is demonstrated further in detail, this invention is not limited to these.
Example 1
A 1 mL-capacity cyclic polyolefin outer cylinder (opened with a cap at the end) is opened and sterilized by high-pressure steam sterilization. Sealed) is filled with 1 mL of holinate calcium aqueous solution, and a butyl rubber gasket sterilized by high-pressure steam is struck to make a prefilled syringe, and a heat sealer is formed with an oxygen-deposited agent (trade name AGELESS, the same below) with an aluminum vapor deposition film. Packaged.
(Comparative Example 1)
A butyl rubber gasket sterilized by autoclaving and autoclaving a 1 mL volume of cyclic polyolefin outer cylinder (end sealed with a cap) aseptically filled with 1 mL of a holinate calcium aqueous solution of the same lot used in Example 1 above. Was plugged to prepare a prefilled syringe and packaged with a polyolefin film using a heat sealer.
(Test Example 1)
The prefilled syringes obtained in Example 1 and Comparative Example 1 were stored at 40 ° C. under light shielding for 2 months, and the residual rate of folinate calcium was measured. In addition, the thing which preserve | saved the same lot goods as the folinate calcium aqueous solution used in Example 1 and Comparative Example 1 on the same conditions with the glass ampoule unopened was measured. The results were as shown in Table 1.
（実施例２）
高圧蒸気滅菌した１ｍＬ容量のポリプロピレン製外筒（先端はキャップにて封止）に上記実施例１および比較例１で用いたものとは別ロットのホリナートカルシウム水溶液１ｍＬを無菌充填し、高圧蒸気滅菌したブチルゴム製ガスケットを打栓してプレフィルドシリンジを作製し、脱酸素剤とともにアルミ蒸着フィルムで熱シール機を用いて包装した。
（比較例２）
高圧蒸気滅菌した１ｍＬ容量のポリプロピレン製外筒（先端はキャップにて封止）に上記実施例２で用いたものと同一ロットのホリナートカルシウム水溶液１ｍＬを無菌充填し、高圧蒸気滅菌したブチルゴム製ガスケットを打栓してプレフィルドシリンジを作製し、ポリオレフィンフィルムで熱シール機を用いて包装した。
（試験例２）
上記実施例２、比較例２で得られたプレフィルドシリンジを４０℃、遮光下で２ヶ月間保存し、ホリナートカルシウムの残存率を測定した。なお、実施例２及び比較例２で用いたホリナートカルシウム水溶液と同一ロット品をガラスアンプル未開封のまま同条件で保存したものを測定した。結果は表２に示すとおりであった。
(Example 2)
A 1 mL polypropylene outer cylinder sterilized by autoclaving (the tip is sealed with a cap) is aseptically filled with 1 mL of a holinate calcium aqueous solution different from those used in Example 1 and Comparative Example 1 above, and is autoclaved. A prefilled syringe was produced by plugging the gasket made of butyl rubber, and packaged by using a heat sealer with an aluminum vapor deposition film together with an oxygen scavenger.
(Comparative Example 2)
A butyl rubber gasket sterilized by autoclaving and sterilizing a 1 mL capacity polypropylene outer cylinder (end sealed with a cap) aseptically filled with 1 mL of the same lot of holinate calcium aqueous solution used in Example 2 above. A prefilled syringe was produced by plugging, and packaged with a polyolefin film using a heat sealer.
(Test Example 2)
The prefilled syringes obtained in Example 2 and Comparative Example 2 were stored at 40 ° C. under light shielding for 2 months, and the residual rate of folinate calcium was measured. In addition, the thing which preserve | saved the same lot product as the folinate calcium aqueous solution used in Example 2 and Comparative Example 2 on the same conditions with the glass ampoule unopened was measured. The results were as shown in Table 2.
以上の結果から、実施例１、２のプレフィルドシリンジがホリナートカルシウム水溶液を市販品よりも安定に保存できることが明らかになり、本発明がホリナートカルシウム水溶液を充填したプレフィルドシリンジとして優れたものであることが確認できた。
From the above results, it is clear that the prefilled syringes of Examples 1 and 2 can store the aqueous solution of holinate calcium more stably than the commercially available products, and the present invention is excellent as a prefilled syringe filled with an aqueous solution of holinate calcium. It could be confirmed.
Claims (5)
The prefilled syringe package according to any one of claims 1 to 4, wherein a pusher is attached to the rear end of the gasket.
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|---|---|---|---|---|
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