JP2006022140A

JP2006022140A - Antibacterial detergent composition

Info

Publication number: JP2006022140A
Application number: JP2004199009A
Authority: JP
Inventors: Hiroki Koma; 寛紀高麗; Yoshio Igarashi; 喜雄五十嵐; Hirofumi Nobushima; 浩文延嶋
Original assignee: Tama Kagaku Kogyo Co Ltd
Current assignee: Tama Kagaku Kogyo Co Ltd
Priority date: 2004-07-06
Filing date: 2004-07-06
Publication date: 2006-01-26

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an antibacterial agent which, even if incorporated in a detergent, a softening agent, a detergent for cleaning, a detergent used for walls and floors of food factories, hospitals, etc. and so forth, and used for a long period of time, does not cause resistant bacteria to develop, has a broad-spectrum antibacterial activity, and thus has a high safety feature. <P>SOLUTION: The antibacterial detergent composition contains a compound represented by general formula (1) as an antibacterial agent. In the antibacterial detergent composition, the compound represented by general formula (1) is at least one represented by specific formulas (1)-(4) (not illustrated). <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、洗濯物の除菌・消臭、食品工場や病院などにおいて殺菌・抗菌などを目的として使用される抗菌性洗剤組成物に関し、さらに詳しくは、洗濯に使用される洗剤や柔軟剤、クリーニング用洗浄剤、食品工場や病院などの壁や床などに用いられる洗浄剤などとして有利に使用される抗菌性洗剤組成物に関する。 The present invention relates to antibacterial detergent compositions used for the purpose of disinfecting and deodorizing laundry, sterilizing and antibacterial in food factories and hospitals, and more specifically, detergents and softeners used for washing, The present invention relates to an antibacterial detergent composition that is advantageously used as a cleaning detergent, a detergent used for walls and floors of food factories and hospitals, and the like.

従来、医療現場で使用された衣類、敷布などには、血液、体液、脂肪などによる汚れとともに病原菌やウイルスなどにより汚染されており、このような衣類、敷布などには洗浄とともに殺菌、抗菌、除菌、消臭などの処理を行うため、殺菌剤を含有した洗剤が使用されている。また、クリーニングにおいても、衣類の汚染を防ぎ衛生的な状態で仕上げるため、通常、洗剤とともに殺菌剤が使用されている。 Traditionally, clothes and bedclothes used in medical settings are contaminated with pathogens and viruses as well as dirt from blood, body fluids, fats, etc. Such clothes and bedclothes are washed and sterilized, antibacterial and antibacterial. A detergent containing a bactericide is used to treat bacteria, deodorant and the like. In cleaning, a disinfectant is usually used together with a detergent in order to prevent contamination of clothing and finish in a hygienic state.

近年、清潔指向からか、一般家庭においても、衣類、敷布などの洗浄とともに除菌、消臭を行うために殺菌剤を含有する洗剤、柔軟剤などが市場に出回っている。しかし、これらの洗濯用抗菌剤の中には、長期間使用すると細菌の耐性化を引き起こし、除菌や消臭の効果がなくなるものがある。 In recent years, detergents and softeners containing a bactericide have been put on the market in order to disinfect and deodorize clothes, mattresses, etc., as well as cleaning clothes and mattresses. However, some of these antibacterial agents for washing cause resistance to bacteria when used for a long period of time, and the effects of sterilization and deodorization are lost.

病院内においては、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）などの耐性菌が、体の弱っている入院患者に感染し、大きな社会問題になっており、壁や床などに用いる洗浄剤としては、耐性菌が発現しない殺菌剤を含有した洗浄剤を使用することが望まれている。また、食品工場では、耐性菌のみならず細菌自体の存在が問題になるので、耐性菌が発現しないことは勿論のこと、広い抗菌活性スペクトルを有する安全性の高い抗菌剤が望まれている。 In hospitals, resistant bacteria such as MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) infect hospitalized patients with weak bodies, which has become a major social problem. As a cleaning agent for walls and floors, It is desired to use a cleaning agent containing a bactericide that does not express bacteria. In food factories, the presence of not only resistant bacteria but also bacteria themselves is a problem, and therefore, a highly safe antibacterial agent having a wide antibacterial activity spectrum is desired as well as resistant bacteria are not expressed.

特開２００１−１０７０８２公報JP 2001-107082 A

本発明の目的は、洗剤、柔軟剤、クリーニング用洗浄剤および食品工場や病院などの壁や床などに用いられる洗浄剤などに含有して長期使用した場合においても、耐性菌が発現せずかつ広い抗菌活性スペクトルを有する安全性の高い抗菌剤を提供することである。 The object of the present invention is to prevent the development of resistant bacteria even when used in a detergent, a softener, a cleaning detergent, and a detergent used for walls or floors of food factories, hospitals, etc. It is to provide a highly safe antibacterial agent having a wide antibacterial activity spectrum.

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、今回、下記一般式（１）で示される化合物は、人体や自然環境への安全性が高く、また、広い抗菌活性スペクトルを有し、しかも耐性菌を発現しないことから、洗剤、柔軟剤、クリーニング剤および食品工場や病院などの壁や床などに用いられる洗浄剤など（本明細書においては、これらを総称して「洗剤組成物」という）に含有して長期使用するのに適していることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the compound represented by the following general formula (1) has high safety to the human body and the natural environment, and has a wide antibacterial activity. Since it has a spectrum and does not express resistant bacteria, it is used as a detergent, softener, cleaning agent, and cleaning agent used for walls and floors of food factories and hospitals (in the present specification, these are collectively referred to) It was found that it is suitable for long-term use by being contained in a "detergent composition"), and the present invention has been completed.

本発明は下記の構成からなる。
１．下記一般式（１）で表される化合物を抗菌剤として含有することを特徴とする抗菌性洗剤組成物。

（但し、上記一般式において、Ｒ₁およびＲ₄は、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐の同一または異なるアルキレン基であり、Ｒ₂およびＲ₅は、水素原子、同一または異なるハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ₃は、炭素数２〜１２の直鎖若しくは分岐のアルキレン基であり、Ｒ₆は、炭素数１〜１８の直鎖若しくは分岐のアルキル基であり、Ｚは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子若しくはＯＳＯ₂Ｒ₇基（Ｒ₇は、低級アルキル基若しくは置換或いは無置換のフェニル基である）である。） The present invention has the following configuration.
1. An antibacterial detergent composition comprising a compound represented by the following general formula (1) as an antibacterial agent.

(In the above general formula, R ₁ and R ₄ are linear or branched identical or different alkylene groups having 1 to 4 carbon atoms, and R ₂ and R ₅ are hydrogen atoms, identical or different halogen atoms, A lower alkyl group or a lower alkoxy group, R ₃ is a linear or branched alkylene group having 2 to 12 carbon atoms, R ₆ is a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, Z is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or an OSO ₂ R ₇ group (R ₇ is a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted phenyl group).

２．前記一般式（１）において、Ｒ₁およびＲ₄は、ピリジン環の３または４位置に結合しているメチレン基であり、Ｒ₂およびＲ₅は、水素原子であり、Ｒ₃は、テトラメチレン基であり、Ｒ₆は、オクチル基、デシル基およびドデシル基から選ばれる基であり、Ｚは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子若しくはＯＳＯ₂Ｒ₇基（Ｒ₇は、低級アルキル基若しくは置換或いは無置換のフェニル基である）である前記１に記載の抗菌性洗剤組成物。 2. In the general formula (1), R ₁ and R ₄ are methylene groups bonded to the 3 or 4 position of the pyridine ring, R ₂ and R ₅ are hydrogen atoms, and R ₃ is tetramethylene. R ₆ is a group selected from an octyl group, a decyl group and a dodecyl group, Z is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or an OSO ₂ R ₇ group (R ₇ is a lower alkyl group or a substituted group) Or an unsubstituted phenyl group). 2. The antibacterial detergent composition according to 1 above.

３．前記一般式（１）で表される化合物は、下記式（１）〜（４）で表される少なくとも１種の化合物である前記１に記載の抗菌性洗剤組成物。

3. 2. The antibacterial detergent composition according to 1 above, wherein the compound represented by the general formula (1) is at least one compound represented by the following formulas (1) to (4).

本発明の抗菌性洗剤組成物に抗菌剤として配合される前記一般式（１）で表される化合物は、人や自然環境に対する安全性が高い抗菌剤であり、耐性菌が出現することなくかつ広い抗菌活性スペクトルを有する。また、ＭＲＳＡに対して低濃度で効果を示す。従って、洗剤として長期使用した場合にも耐性菌の発現が認められず、殺菌、抗菌、除菌、消臭効果を期待することができる。 The compound represented by the general formula (1) blended as an antibacterial agent in the antibacterial detergent composition of the present invention is an antibacterial agent that is highly safe against humans and the natural environment without causing resistant bacteria and Has a broad spectrum of antibacterial activity. In addition, MRSA has an effect at a low concentration. Therefore, even when used as a detergent for a long time, the expression of resistant bacteria is not recognized, and sterilization, antibacterial, sterilization, and deodorizing effects can be expected.

以下に発明を実施するための最良の形態を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。本発明に用いられる前記一般式（１）で表される化合物のなかで好ましい化合物は、前記一般式（１）において、Ｒ₁およびＲ₄が、ピリジン環の３または４位置に結合しているメチレン基であり、Ｒ₂およびＲ₅が、水素原子であり、Ｒ₃が、テトラメチレン基であり、Ｒ₆が、オクチル基、デシル基およびドデシル基から選ばれる基であり、Ｚが塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子若しくはＯＳＯ₂Ｒ₇基（Ｒ₇は、低級アルキル基若しくは置換或いは無置換のフェニル基である）である化合物であり、特に好ましい化合物は前記式（１）〜（４）の化合物である。前記一般式（１）で表される化合物は、単独でも混合物としても使用できる。 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be described in more detail with reference to the best mode for carrying out the invention. Among the compounds represented by the general formula (1) used in the present invention, a preferable compound is that in the general formula (1), R ₁ and R ₄ are bonded to the 3 or 4 position of the pyridine ring. A methylene group, R ₂ and R ₅ are hydrogen atoms, R ₃ is a tetramethylene group, R ₆ is a group selected from an octyl group, a decyl group and a dodecyl group, and Z is a chlorine atom , A bromine atom, an iodine atom or an OSO ₂ R ₇ group (R ₇ is a lower alkyl group or a substituted or unsubstituted phenyl group), and particularly preferred compounds are those represented by the above formulas (1) to (4). It is a compound of this. The compound represented by the general formula (1) can be used alone or as a mixture.

一般式（１）で表される化合物は、下記一般式（ａ）

で表されるピリジン化合物と、下記一般式（ｂ）

で表されるジオール類とを、強塩基の存在下に反応させることにより、下記一般式（ｃ）

で表されるピリジン化合物を製し、該化合物と下記一般式（ｄ）

で表されるピリジン化合物とを強塩基の存在下に反応させることにより下記一般式（ｅ）

で表されるピリジン化合物を製し、該化合物と下記一般式（ｆ）

で表されるハロゲン化合物若しくはスルホン酸エステル化合物とを反応させることによって得られる。 The compound represented by the general formula (1) has the following general formula (a):

A pyridine compound represented by the following general formula (b)

Is reacted in the presence of a strong base to give the following general formula (c):

A pyridine compound represented by the formula:

Is reacted with a pyridine compound represented by the following general formula (e):

A pyridine compound represented by the formula:

It is obtained by reacting with a halogen compound or a sulfonate compound represented by the formula:

（但し、上記一般式（ａ）〜（ｆ）において、ＡおよびＢは塩基の作用により脱離基として機能し、アルキルカチオンを生成し得る置換基であり、ＸおよびＹは無機、若しくは有機のプロトン酸の対アニオンであり、ｍおよびｎは０〜１であり、Ｒ₁〜Ｒ₆、Ｚは前記と同意義である。） (However, in the above general formulas (a) to (f), A and B are substituents that function as a leaving group by the action of a base and can generate an alkyl cation, and X and Y are inorganic or organic. (It is a counter anion of a proton acid, m and n are 0 to ₁ , and R _{1 to} R ₆ and Z are as defined above.)

前記一般式（１）で表される化合物は、毒性が低く、皮膚刺激性が少なく、極めて安全である。前記一般式（１）で表される化合物はそれぞれ単独で使用することができ、また、２種若しくはそれ以上を組み合わせて、洗剤、柔軟剤、クリーニング用洗浄剤および食品工場や病院などの壁や床などに用いられる洗浄剤などに使用してもよく、或いは他の殺菌剤などの薬剤と併用することもできる。 The compound represented by the general formula (1) has very low toxicity, low skin irritation, and is extremely safe. Each of the compounds represented by the general formula (1) can be used alone, or in combination of two or more kinds, detergents, softeners, cleaning detergents, and walls of food factories and hospitals It may be used for cleaning agents used for floors or the like, or may be used in combination with other sterilizing agents.

本発明の抗菌性洗剤組成物は、上記洗剤組成物に、前記一般式（１）で表される化合物を配合する以外は、通常の洗剤組成物と全く同様にして製造することができる。その際の洗剤組成物への配合量は、最終洗剤組成物の使用目的、抗菌剤の種類などによって異なるが、一般には、組成物の質量を基準にして、０．１〜５０質量％、特に１〜２０質量％の範囲内が好適である。 The antibacterial detergent composition of the present invention can be produced in the same manner as a normal detergent composition, except that the compound represented by the general formula (1) is blended with the detergent composition. The blending amount in the detergent composition at that time varies depending on the purpose of use of the final detergent composition, the type of the antibacterial agent, etc., but is generally 0.1 to 50% by mass, particularly based on the mass of the composition. The range of 1 to 20% by mass is preferable.

次に本発明で使用する前記一般式（１）で表される化合物の合成例を挙げる。合成例１（前記化合物（１）の合成）
［下記構造式で示される化合物（１−１）の合成］

ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）７５ｍｌに１，４−ブタンジオール８．２４ｇ（９１．４３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１０．３ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。このスラリー液に−８〜−３℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩１．０ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．６８ｇ（６．０６ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを１５回繰り返し、全量で３−クロロメチルピリジン塩酸塩１５．０ｇ（９１．４５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１０．２ｇ（９０．９ｍｍｏｌ）を添加した。 Next, synthesis examples of the compound represented by the general formula (1) used in the present invention will be given. Synthesis Example 1 (Synthesis of Compound (1))
[Synthesis of Compound (1-1) represented by Structural Formula below]

To 75 ml of DMF (dimethylformamide), 8.24 g (91.43 mmol) of 1,4-butanediol was added, and 10.3 g (91.79 mmol) of potassium tert-butoxide was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. did. To this slurry solution, 1.0 g (6.10 mmol) of 3-chloromethylpyridine hydrochloride and 0.68 g (6.06 mmol) of potassium tert-butoxide were alternately added at −8 to −3 ° C., and this was repeated 15 times. In total, 15.0 g (91.45 mmol) of 3-chloromethylpyridine hydrochloride and 10.2 g (90.9 mmol) of potassium tert-butoxide were added.

添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンのピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークが消失するまで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを５℃以下で添加した。追加したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは１．１３ｇ（１０．０７ｍｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ３０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去して油状の粗生成物（化合物（１−１））１７．１ｇを得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（１−１）の面積％は７６．０％であった。 After completion of the addition, the reaction mixture was analyzed by HPLC (condition 1). As a result, a peak of 3-chloromethylpyridine was confirmed. Therefore, potassium tert-butoxide was kept at 5 ° C. or lower until the peak of 3-chloromethylpyridine disappeared. Added. The added potassium tert-butoxide was 1.13 g (10.07 mmol). The reaction mixture was subjected to solid-liquid separation, the cake was washed with 30 ml of DMF, and DMF was distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain 17.1 g of an oily crude product (compound (1-1)). When the obtained oil was analyzed by HPLC (Condition 1), the area% of the compound (1-1) was 76.0%.

前記化合物（１−１）の粗生成物を水３０ｍｌに溶解し、トルエンで洗浄した。その後、水層に食塩６ｇを加え、ジクロロメタン２０ｍｌ×２で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（１−１）９．２１ｇ（収率（１，４−ブタンジオールより）：５７．２％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、面積％は９９．４％であった。（¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．６７−１．７５（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ ₂）₂−）、δ２．３５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、δ３．５２−３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ ₂）、δ３．６４−３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ ₂）、δ４．５２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂）、δ７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍＨ）、δ７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍＨ）、δ８．５２−８．５６（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍＨ×２）、ＭＳ（ＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］⁺） The crude product of the compound (1-1) was dissolved in 30 ml of water and washed with toluene. Thereafter, 6 g of sodium chloride was added to the aqueous layer, followed by extraction with 20 ml of dichloromethane × 2, dehydration with anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and 9.21 g of the oily compound (1-1) (yield (1,4 -From butanediol): 57.2%). When the obtained oil was analyzed by HPLC (Condition 1), the area% was 99.4%. ^{_{(1 H-NMR (CDCl 3}} ): δ1.67-1.75 (4H, m, - (C H 2) 2 -), δ2.35 (1H, s, O H), δ3.52-3. 56 (2H, t, J = 6.0 Hz, C H ₂ ), δ 3.64-3.68 (2H, t, J = 6.0 Hz, C H ₂ ), δ 4.52 (2H, s, C H ₂ ), δ 7.27-7.31 (1H, m, arom H ), δ 7.66-7.70 (1 H, m, arom H ), δ 8.52-8.56 (2H, m, arom H × 2), MS (APCl): m / z = 182 [M + H] ⁺ )

ＨＰＬＣ（条件１）
・カラム：Inertsil ODS-3（GL Sciences）４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
・カラム温度：１５℃付近の一定温度
・移動相：Ａ−０．５％酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ−アセトニトリルＡ：Ｂ＝７０：３０（一定）
・流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
・検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
・注入量：２０μＬ HPLC (condition 1)
Column: Inertsil ODS-3 (GL Sciences) 4.6 mmφ × 250 mm
Column temperature: constant temperature around 15 ° C. Mobile phase: A-0.5% ammonium acetate aqueous solution, B-acetonitrile A: B = 70: 30 (constant)
・ Flow rate: 1.0ml / min
・ Detector: UV254nm
・ Injection volume: 20μL

［下記構造式で示される化合物（１−２）の合成］

ＤＭＦ２５ｍｌに前記化合物（１−１）５．０ｇ（２７．５９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．１ｇ（２７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーに５〜６℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩０．５ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．３４ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを９回繰り返し、全量で３−クロロメチルピリジン塩酸塩４．５ｇ（２７．４３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．０６ｇ（２７．２７ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（１−１）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（１−１）のピークが消失するまで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを５℃以下で添加した。追加したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは０．６２ｇ（５．５３ｍｍｏｌ）であった。 [Synthesis of Compound (1-2) represented by Structural Formula below]

To 25 ml of DMF, 5.0 g (27.59 mmol) of the compound (1-1) was added, and 3.1 g (27.63 mmol) of potassium tert-butoxide was added under ice cooling. To this slurry, 0.5 g (3.05 mmol) of 3-chloromethylpyridine hydrochloride and 0.34 g (3.03 mmol) of potassium tert-butoxide were alternately added at 5 to 6 ° C., and this was repeated 9 times. 4.5 g (27.43 mmol) of 3-chloromethylpyridine hydrochloride and 3.06 g (27.27 mmol) of potassium tert-butoxide were added. After completion of the addition, the reaction mixture was analyzed by HPLC (condition 1). As a result, peaks of 3-chloromethylpyridine and the compound (1-1) were confirmed. Therefore, the peak of 3-chloromethylpyridine and the compound (1- Potassium tert-butoxide was added at 5 ° C. or lower until the peak of 1) disappeared. The added potassium tert-butoxide was 0.62 g (5.53 mmol).

反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ３０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン２０ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状物５．８ｇを得た。この粗生成物０．５ｇについてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製を行い、油状の前記化合物（１−２）０．３ｇを得た。（¹Ｈ−ＮＭＲ：δ１．７０−１．７４（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ ₂）₂−）、δ３．５０−３．５４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂×2）、δ４．５１（４Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂×２）、δ７．２５−７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×２）、δ７．６５−７．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×２）、δ８．５２−８．５７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．９Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、ＭＳ（ＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］⁺） The reaction mixture was separated into solid and liquid, the cake was washed with 30 ml of DMF, and DMF was distilled off from the filtrate under reduced pressure. To this concentrated residue, 20 ml of dichloromethane was added, and the solution was washed with saturated brine, and then the solvent was distilled off to obtain 5.8 g of an oily substance. About 0.5 g of this crude product was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: chloroform-methanol) to obtain 0.3 g of oily compound (1-2). ( ¹ H-NMR: δ 1.70-1.74 (4H, m,-(C H ₂ ) _2- ), δ 3.50-3.54 (4H, m, C H ₂ × 2), δ 4.51 (4H, s, C H ₂ × 2), δ 7.25-7.29 (2H, dd, J = 4.9 Hz, 7.9 Hz, arom H × 2), δ 7.65-7.69 (2H, dt, J = 1.7 Hz, 7.9 Hz, arom H × 2), δ 8.52-8.57 (4H, dd, J = 1.7 Hz, 4.9 Hz, arom H × 4), MS (APCl) : M / z = 273 [M + H] ⁺ )

［化合物（１）の合成］

前記化合物（１−２）５．０ｇ（１８．３６ｍｍｏｌ）にオクチルブロマイド３５．５ｇ（１８３．８ｍｍｏｌ）を加え、７０〜８０℃で２０時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（１−２）のピークは消失していた。反応混合物より上層のオクチルブロマイド層を分離し、下層油状物をアセトニトリル−酢酸エチル＝１：３（ｖ／ｖ）混液に注加した。混合物を冷却し、析出結晶を０℃でろ過、減圧乾燥を行い、灰白色結晶９．７ｇ（粗収率（前記化合物（１−２）より）：８５％）を得た。 [Synthesis of Compound (1)]

35.0 g (183.8 mmol) of octyl bromide was added to 5.0 g (18.36 mmol) of the compound (1-2), and reacted at 70 to 80 ° C. for 20 hours. When the reaction mixture was analyzed by HPLC (condition 2), the peak of the compound (1-2) disappeared. The upper octyl bromide layer was separated from the reaction mixture, and the lower oil layer was poured into a mixture of acetonitrile-ethyl acetate = 1: 3 (v / v). The mixture was cooled, and the precipitated crystals were filtered at 0 ° C. and dried under reduced pressure to obtain 9.7 g of grayish white crystals (crude yield (from the compound (1-2)): 85%).

得られた結晶２ｇについてアセトニトリル−酢酸エチル＝１：３（ｖ／ｖ）混液で再結晶を行い、微灰白色結晶の化合物（１）１．６ｇを得た。（融点：５２〜５３℃、¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：δ０．８２−０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ ₃×２）、δ１．２５−１．３４（２０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ ₂）₅−×２）、δ１．７７−１．８０（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ ₂）₂−×２）、δ２．０４−２．０９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ ₂×２）、δ３．７０−３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ ₂×２）、δ４．６７−４．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ ₂×２）、δ４．８４（４Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂×２）、δ８．１１−８．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×２）、δ８．５６−８．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×２）、δ８．６９−８．９２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１３．１Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ−Ｂｒ］⁺）。 2 g of the obtained crystal was recrystallized with a mixed solution of acetonitrile-ethyl acetate = 1: 3 (v / v) to obtain 1.6 g of compound (1) as a fine grayish white crystal. (Melting point: 52-53 ° C., ¹ H-NMR (d ⁶ -DMSO): δ0.82-0.89 (6H, t, J = 5.3 Hz, C H ₃ × 2), δ1.25-1. 34 (20H, m,-(C H ₂ ) _5- × 2), δ 1.77-1.80 (4H, m,-(C H ₂ ) _2- × 2), δ 2.04-2.09 ( 4H, t, J = 7.0 Hz, C H ₂ × 2), δ 3.70-3.72 (4H, t, J = 5.9 Hz, C H ₂ × 2), δ 4.67-4.71 ( 4H, t, J = 7.0 Hz, C H ₂ × 2), δ 4.84 (4H, s, C H ₂ × 2), δ 8.11-8.15 (2H, dd, J = 6.0 Hz, 8.0 Hz, arom H × 2), δ 8.56-8.59 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom H × 2), δ 8.69-8.92 (4H, dd, J = 6. 0Hz, 13.1Hz, arom × 4), MS (ESI) : m / z = 579 [M-Br] +).

ＨＰＬＣ（条件２）
・カラム：Inertsil ODS-3（GL Sciences）４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
・カラム温度：１５℃付近の一定温度
・移動相：Ａ−０．５％酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ−アセトニトリルＡ：７０％（１２ｍｉｎ保持）→（１０ｍｉｎ）→Ａ：５０％（１４ｍｉｎ保持）→Ａ：７０％
・流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
・検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
・注入量：２０μＬ HPLC (condition 2)
Column: Inertsil ODS-3 (GL Sciences) 4.6 mmφ × 250 mm
Column temperature: constant temperature around 15 ° C. Mobile phase: A-0.5% ammonium acetate aqueous solution, B-acetonitrile A: 70% (12 min hold) → (10 min) → A: 50% (14 min hold) → A : 70%
・ Flow rate: 1.0ml / min
・ Detector: UV254nm
・ Injection volume: 20μL

合成例２（前記化合物（２）の合成）
［下記構造式で示される化合物（２−１）の合成：３−クロロメチルピリジン塩酸塩から４−クロロメチルピリジン塩酸塩に代え、反応条件を以下の通りにした他は合成例１と同様］

ＤＭＦ７５ｍｌに１，４−ブタンジオール８．２４ｇ（９１．４３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１０．３ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。このスラリーに−１０〜−５℃で４−クロロメチルピリジン塩酸塩１．５ｇ（９．１４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．０３ｇ（９．１８ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを１０回繰り返した。 Synthesis Example 2 (Synthesis of Compound (2))
[Synthesis of Compound (2-1) Represented by Structural Formula: Same as Synthesis Example 1 except that 3-chloromethylpyridine hydrochloride was replaced with 4-chloromethylpyridine hydrochloride and the reaction conditions were as follows]

To 75 ml of DMF, 8.24 g (91.43 mmol) of 1,4-butanediol was added, and 10.3 g (91.79 mmol) of potassium tert-butoxide was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. To this slurry, 1.5 g (9.14 mmol) of 4-chloromethylpyridine hydrochloride and 1.03 g (9.18 mmol) of potassium tert-butoxide were alternately added at −10 to −5 ° C., and this was repeated 10 times. .

添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、４−クロロメチルピリジンのピークが確認されたので、４−クロロメチルピリジンのピークが消失するまでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを１０℃以下で添加した。追加したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは１．０３ｇ（９．１８ｍｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ２０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去し油状の粗生成物１７．０ｇを得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（２−１）の面積％は６３．０％であった。 After completion of the addition, the reaction mixture was analyzed by HPLC (condition 1). As a result, a peak of 4-chloromethylpyridine was confirmed, and potassium tert-butoxide was added at 10 ° C. or lower until the peak of 4-chloromethylpyridine disappeared. did. The added potassium tert-butoxide was 1.03 g (9.18 mmol). The reaction mixture was subjected to solid-liquid separation, the cake was washed with 20 ml of DMF, and DMF was distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain 17.0 g of an oily crude product. When the obtained oil was analyzed by HPLC (Condition 1), the area% of the compound (2-1) was 63.0%.

粗生成物を水３０ｍｌに溶解し、トルエンで洗浄した。その後、水層に食塩６ｇを加え、ジクロロメタン２０ｍｌ×２で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（２−１）９．２１ｇ（収率（１，４−ブタンジオールより）：５７．２％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、面積％は９９．４％であった。（¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．６５−１．８０（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ ₂）₂−）、δ２．４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、δ３．５４−３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ ₂）、δ３．６６−３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ ₂）、δ４．５３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂）、δ７．２４−７．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×２）、δ８．５５−８．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×２）、ＭＳ（ＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］⁺） The crude product was dissolved in 30 ml of water and washed with toluene. Thereafter, 6 g of sodium chloride was added to the aqueous layer, followed by extraction with 20 ml × 2 dichloromethane, dehydration with anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and 9.21 g of the oily compound (2-1) (yield (1,4 -From butanediol): 57.2%). When the obtained oil was analyzed by HPLC (Condition 1), the area% was 99.4%. ^{_{(1 H-NMR (CDCl 3}} ): δ1.65-1.80 (4H, m, - (C H 2) 2 -), δ2.4 (1H, s, O H), δ3.54-3. 58 (2H, t, J = 5.9 Hz, C H ₂ ), δ 3.66-3.70 (2H, t, J = 5.9 Hz, C H ₂ ), δ 4.53 (2H, s, C H ₂ ), δ 7.24-7.26 (2H, dd, J = 1.5 Hz, 4.5 Hz, arom H × 2), δ 8.55-8.57 (2H, dd, J = 1.5 Hz, 4 .5 Hz, arom H × 2), MS (APCl): m / z = 182 [M + H] ⁺ )

［下記構造式で示される化合物（２−２）の合成：３−クロロメチルピリジン塩酸塩から４−クロロメチルピリジン塩酸塩に代え、反応条件を以下の通りにした他は合成例１と同様］

ＤＭＦ４９ｍｌに１，４−ブタンジオール２．７ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。このスラリーに−５〜−３℃で４−クロロメチルピリジン塩酸塩０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．６８ｇ（６ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを５回繰り返した。これ以降の添加は、−５〜−２℃で４−クロロメチルピリジン塩酸塩０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．３６ｇ（１２ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを５回繰り返し、全量で４−クロロメチルピリジン塩酸塩９．８ｇ（６０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１０．２ｇ（９０ｍｍｏｌ）を添加した。 [Synthesis of Compound (2-2) Represented by Structural Formula: Same as Synthesis Example 1 except that 3-chloromethylpyridine hydrochloride was replaced with 4-chloromethylpyridine hydrochloride and the reaction conditions were as follows]

2.7 g (30.0 mmol) of 1,4-butanediol was added to 49 ml of DMF, and 3.4 g (30.0 mmol) of potassium tert-butoxide was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. To this slurry, 0.98 g (6 mmol) of 4-chloromethylpyridine hydrochloride and 0.68 g (6 mmol) of potassium tert-butoxide were alternately added at −5 to −3 ° C., and this was repeated 5 times. Thereafter, 0.98 g (6 mmol) of 4-chloromethylpyridine hydrochloride and 1.36 g (12 mmol) of potassium tert-butoxide were alternately added at −5 to −2 ° C., and this was repeated five times. Then, 9.8 g (60 mmol) of 4-chloromethylpyridine hydrochloride and 10.2 g (90 mmol) of potassium tert-butoxide were added.

添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、４−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（２−１）のピークが確認されたので、４−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（２−１）のピークが消失するまで、４−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを１０℃以下で添加した。追加した４−クロロメチルピリジン塩酸塩は２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドは２．６ｇ（２４ｍｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ２０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。 After completion of the addition, the reaction mixture was analyzed by HPLC (condition 1). As a result, peaks of 4-chloromethylpyridine and the compound (2-1) were confirmed. Therefore, the peak of 4-chloromethylpyridine and the compound (2- 4-Chloromethylpyridine hydrochloride and potassium tert-butoxide were added at 10 ° C. or lower until the peak of 1) disappeared. The added 4-chloromethylpyridine hydrochloride was 2.0 g (12 mmol), and potassium tert-butoxide was 2.6 g (24 mmol). The reaction mixture was separated into solid and liquid, the cake was washed with 20 ml of DMF, and DMF was distilled off from the filtrate under reduced pressure.

この濃縮残液に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、溶解液を水で洗浄後、溶媒を留去し、黄色結晶の前記化合物（２−２）を得た。該化合物の結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（２−２）の面積％は７０．５％であった。得られた粗生成物５ｇ（１８ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール２３．３ｇで再結晶を行い、白色結晶の前記化合物（２−２）２．７ｇを得た。（融点：９８．６〜１００．２℃、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．７５−１．７９（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ ₂）₂−）、δ３．５３−３．５７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂×２）、δ４．５２（４Ｈ，ｓ，ＣＨ ₂×２）、δ７．２３−７．２７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、δ８．５５−８．５７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、ＭＳ（ＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］⁺） 50 ml of ethyl acetate was added to the concentrated residue, and the solution was washed with water, and then the solvent was distilled off to obtain the compound (2-2) as yellow crystals. When the crystals of the compound were analyzed by HPLC (Condition 1), the area% of the compound (2-2) was 70.5%. 5 g (18 mmol) of the obtained crude product was recrystallized with 23.3 g of isopropyl alcohol to obtain 2.7 g of the compound (2-2) as white crystals. (Melting point: 98.6 to 100.2 ° C., ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ1.75-1.79 (4H, m, — (C H ₂ ) ₂ —), δ3.53-3.57 (4H, m, C H ₂ × 2), δ 4.52 (4H, s, C H ₂ × 2), δ 7.23-7.27 (4H, dd, J = 0.8 Hz, 6.0 Hz, arom H × 4), δ 8.55-8.57 (4H, dd, J = 1.6 Hz, 6.0 Hz, arom H × 4), MS (APCl): m / z = 273 [M + H] ⁺ )

［下記構造式の化合物（２）の合成：前記化合物（２−２）を４−クロロメチルピリジン塩酸塩から誘導したものに代え、反応条件を以下の通りにした他は合成例１と同様］

前記化合物（２−２）２．０ｇ（７．３４ｍｍｏｌ）にオクチルブロマイド２１．３ｇ（１１０．３ｍｍｏｌ）を加え、７０〜８０℃で５３時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（２−２）のピークは消失していた。反応混合物からオクチルブロマイドを減圧下で留去し、油状の前記化合物（２）５．２ｇ（粗収率：１０７．７％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、化合物（２）のピークの面積％は８１．３％であった。 [Synthesis of Compound (2) of the following Structural Formula: Same as Synthesis Example 1 except that the compound (2-2) was replaced with one derived from 4-chloromethylpyridine hydrochloride and the reaction conditions were as follows]

21.3 g (110.3 mmol) of octyl bromide was added to 2.0 g (7.34 mmol) of the compound (2-2), and the reaction was performed at 70 to 80 ° C. for 53 hours. When the reaction mixture was analyzed by HPLC (condition 2), the peak of the compound (2-2) disappeared. Octyl bromide was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure to obtain 5.2 g (crude yield: 107.7%) of the oily compound (2). When the obtained oil was analyzed by HPLC (condition 2), the peak area% of the compound (2) was 81.3%.

合成例３（前記化合物（３）の合成）

前記化合物（１−２）５．０ｇ（１８．３６ｍｍｏｌ）にデシルブロマイド４０．６ｇ（１８３．８ｍｍｏｌ）を加え、７０〜８０℃で２０時間反応を行った。 Synthesis Example 3 (Synthesis of Compound (3))

40.6 g (183.8 mmol) of decyl bromide was added to 5.0 g (18.36 mmol) of the compound (1-2), and reacted at 70 to 80 ° C. for 20 hours.

反応混合物をＨＰＬＣ（条件３）で分析すると、前記化合物（１−２）のピークは消失していた。反応混合物より上層のデシルブロマイド層を分離し、下層油状物をアセトニトリル−酢酸エチル＝１：３（ｖ／ｖ）混液に注加した。混合物を冷却し、析出結晶を０℃でろ過、減圧乾燥を行い、灰白色結晶１１．６ｇ（粗収率（前記化合物（１−２）より）：８８．５％）を得た。該化合物の結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（３）の面積％は９８．４％であった。融点およびＮＭＲ分析値は以下の通りであった。
（融点：７６．８〜７９．２℃、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ０．９（６Ｈ、ｔ、ＣＨ ₃×２）、δ１．２９〜１．４０（２８Ｈ、ｍ、（ＣＨ ₂）₇×２）、δ１．７７〜１．８４（４Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂×２）、δ２．００〜２．０５（４Ｈ、ｔ、ＣＨ ₂×２）、δ３．６９〜３．７０（４Ｈ、ｔ、ＣＨ ₂×２）、δ４．６４〜４．６８（４Ｈ、ｔ、ＣＨ ₂×２）、δ４．７７（４Ｈ、ｓ、ＣＨ ₂×２）、δ８．０７〜８．１１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝、ａｒｏｍＨ×２）、δ８．５５〜８．５７（２Ｈ、ｄ、ａｒｏｍＨ×２）、δ８．９３〜８．９４（２Ｈ、ｄ、ａｒｏｍＨ×２）、δ９．０２（２Ｈ、ｓ、ａｒｏｍＨ×２） When the reaction mixture was analyzed by HPLC (condition 3), the peak of the compound (1-2) disappeared. The upper decyl bromide layer was separated from the reaction mixture, and the lower oil was poured into a mixture of acetonitrile-ethyl acetate = 1: 3 (v / v). The mixture was cooled, and the precipitated crystals were filtered at 0 ° C. and dried under reduced pressure to obtain 11.6 g of grayish white crystals (crude yield (from the compound (1-2)): 88.5%). When the crystals of the compound were analyzed by HPLC (Condition 1), the area% of the compound (3) was 98.4%. Melting points and NMR analysis values were as follows.
(Melting point: 76.8 to 79.2 ° C., ¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ 0.9 (6H, t, C H ₃ × 2), δ 1.29 to 1.40 (28H, m, ( C H ₂ ) ₇ × 2), δ 1.77 to 1.84 (4H, m, C H ₂ × 2), δ 2.00 to 2.05 (4H, t, C H ₂ × 2), δ 3.69 ˜3.70 (4H, t, C H ₂ × 2), δ 4.64 to 4.68 (4H, t, C H ₂ × 2), δ 4.77 (4H, s, C H ₂ × 2), δ 8.07 to 8.11 (2H, dd, J =, arom H × 2), δ 8.55 to 8.57 (2H, d, arom H × 2), δ 8.93 to 8.94 (2H, d , arom H × 2), δ9.02 (2H, s, arom H × 2)

ＨＰＬＣ（条件３）
・カラム：Inertsil ODS-3（GL Sciences）４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
・カラム温度：１５℃付近の一定温度
・移動相：Ａ−０．５％酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ−アセトニトリルＡ：６０％（５ｍｉｎ保持）→（１０ｍｉｎ）→Ａ：３０％（３０ｍｉｎ保持）→Ａ：６０％
・流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
・検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
・注入量：１０μＬ HPLC (condition 3)
Column: Inertsil ODS-3 (GL Sciences) 4.6 mmφ × 250 mm
Column temperature: constant temperature around 15 ° C. Mobile phase: A-0.5% ammonium acetate aqueous solution, B-acetonitrile A: 60% (5 min hold) → (10 min) → A: 30% (30 min hold) → A : 60%
・ Flow rate: 1.0ml / min
・ Detector: UV254nm
・ Injection volume: 10 μL

合成例４（前記化合物（４）の合成）
合成例３におけるデシルブロマイドに代えて当モル量のドデシルブロマイドを用いた以外は合成例３と同様にして下記構造式で表される化合物（４）１３．０ｇ（粗収率：９１．５％）を得た。得られた化合物（４）をＨＰＬＣ（条件４）で分析すると、化合物（４）のピークの面積％は９７．５％であった。また、融点およびＮＭＲ分析値は以下の通りであった。

Synthesis Example 4 (Synthesis of Compound (4))
13.0 g of compound (4) represented by the following structural formula (crude yield: 91.5%) in the same manner as in Synthesis Example 3 except that an equimolar amount of dodecyl bromide was used instead of decyl bromide in Synthesis Example 3. ) When the obtained compound (4) was analyzed by HPLC (condition 4), the peak area% of the compound (4) was 97.5%. Moreover, melting | fusing point and NMR analysis value were as follows.

（融点：９０．０〜９１．４℃、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ０．８９（６Ｈ、ｔ、ＣＨ ₃×２）、δ１．２６〜１．３９（３６Ｈ、ｍ、（ＣＨ ₂）₉×２）、δ１．７９〜１．８２（４Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂×２）、δ１．８４〜２．０５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ ₂×２）、δ３．６７〜３．７０（４Ｈ、ｔ、ＣＨ ₂×２）、δ４．６５〜４．６８（４Ｈ、ｔ、ＣＨ ₂×２）、δ４．７７（４Ｈ、ｓ、ＣＨ ₂×２）、δ８．０７〜８．１１（２Ｈ、ｄｄ、ａｒｏｍＨ×２）、δ８．５５〜８．５７（２Ｈ、ｄ、ａｒｏｍＨ×２）、δ８．９３〜８．９４（２Ｈ、ｄ、ａｒｏｍＨ×２）、δ９．０２（２Ｈ、ｓ、ａｒｏｍＨ×２） (Melting point: 90.0 to 91.4 ° C., ¹ H-NMR (CD ₃ OD): δ 0.89 (6H, t, C H ₃ × 2), δ 1.26 to 1.39 (36H, m, ( C H ₂ ) ₉ × 2), δ 1.79 to 1.82 (4H, m, C H ₂ × 2), δ 1.84 to 2.05 (4H, m, C H ₂ × 2), δ 3.67 ˜3.70 (4H, t, C H ₂ × 2), δ 4.65 to 4.68 (4H, t, C H ₂ × 2), δ 4.77 (4H, s, C H ₂ × 2), δ 8.07 to 8.11 (2H, dd, arom H × 2), δ 8.55 to 8.57 (2H, d, arom H × 2), δ 8.93 to 8.94 (2H, d, arom H × 2), δ9.02 (2H, s, arom H × 2)

ＨＰＬＣ（条件４）
・カラム：CAPCELL PAK C₁₈ SG120（資生堂）４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
・カラム温度：１５℃付近の一定温度
・移動相：Ａ−０．１Ｍリン酸二水素カリウム（０．０５％燐酸）水溶液、Ｂ−８０％アセトニトリル水溶液Ａ：Ｂ＝３０：７０
・流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
・検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
・注入量：２０μＬ HPLC (condition 4)
・ Column: CAPCELL PAK C ₁₈ SG120 (Shiseido) 4.6mmφ × 250mm
Column temperature: constant temperature around 15 ° C. Mobile phase: A-0.1M potassium dihydrogen phosphate (0.05% phosphoric acid) aqueous solution, B-80% acetonitrile aqueous solution A: B = 30: 70
・ Flow rate: 1.0ml / min
・ Detector: UV254nm
・ Injection volume: 20μL

本発明を以下の試験例、実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
試験例１
前記化合物（１）〜化合物（４）および市販品であるセチルピリジニウムクロライド（ＣＰＣ）の薬剤耐性化試験を４種の細菌（Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145、Escherichia coli K12 3110、Bacillus subtilisATCC 6633、Staphylococcus aureus IFO 12732）を用いて行なった。すなわち、各細菌をL-broth（５ｍｌ）に植菌し、３７℃で１８時間培養後、Nutrient Broth液体培地希釈法に従いＭＩＣ（最小発育阻止濃度）の測定を行なった。次に、ＭＩＣ判定時において、菌の発育を阻止していた最小の薬剤濃度（ＭＩＣ）より低濃度の菌液（菌の増殖が確認される最大薬剤濃度の菌液）を使用し、菌数を約１０⁶個／ｍｌに調製した後、再度ＭＩＣの測定を行なった。この操作を７回くり返し、各操作回数におけるＭＩＣ値を記録し、耐性菌の発現の有無を確認した。その結果を下記表１に示す。 The present invention will be described more specifically with reference to the following test examples and examples, but the present invention is not limited to these examples.
Test example 1
The compound (1) to compound (4) and a commercially available cetylpyridinium chloride (CPC) were tested for drug resistance using four types of bacteria (Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145, Escherichia coli K12 3110, Bacillus subtilis ATCC 6633, Staphylococcus aureus IFO 12732 ). Specifically, each bacterium was inoculated into L-broth (5 ml), cultured at 37 ° C. for 18 hours, and then measured for MIC (minimum growth inhibitory concentration) according to the Nutrient Broth liquid medium dilution method. Next, at the time of MIC determination, a bacterial solution having a concentration lower than the minimum drug concentration (MIC) that prevented the growth of the bacteria (MIC solution having the maximum drug concentration at which bacterial growth is confirmed) is used. Was adjusted to about 10 ⁶ cells / ml, and the MIC was measured again. This operation was repeated 7 times, the MIC value at each operation number was recorded, and the presence or absence of expression of resistant bacteria was confirmed. The results are shown in Table 1 below.

上記の表１から明らかなように、ＣＰＣでは、操作回数が増えるにつれ、４種の細菌すべてに対するＭＩＣの値が増加している、すなわち、耐性菌が発現しているのに対し、本発明で使用する前記化合物（１）〜化合物（４）では、４種の細菌すべてにおいて、７回操作を繰り返した後でも初期のＭＩＣ値と殆ど変わらず、細菌の耐性化が起こっていないことがわかる。 As apparent from Table 1 above, in CPC, as the number of manipulations increases, the value of MIC for all four bacteria increases, that is, resistant bacteria are expressed. In the compounds (1) to (4) to be used, it can be seen that, in all four types of bacteria, even after the operation was repeated seven times, the initial MIC value was hardly changed, and bacterial resistance did not occur.

試験例２
前記化合物（１）〜化合物（４）のＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に対する抗菌力を調べた。すなわち、Staphylococcus aureus JC1をL-broth（５ｍｌ）に植菌し、３７℃で１８時間培養後、Nutrient Broth液体培地希釈法に従い前記化合物（１）〜化合物（４）のＭＩＣ（最小発育阻止濃度）の測定を行った。結果を下記表２に示す。 Test example 2
Antibacterial activity of the compounds (1) to (4) against MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) was examined. Specifically, Staphylococcus aureus JC1 was inoculated into L-broth (5 ml), cultured at 37 ° C. for 18 hours, and then MIC (minimum growth inhibitory concentration) of the compounds (1) to (4) according to the Nutrient Broth liquid medium dilution method. Was measured. The results are shown in Table 2 below.

上記の表２から明らかなように、本発明で使用する前記化合物（１）〜化合物（４）では耐性菌であるＭＲＳＡに対して低濃度で抗菌力を示すことがわかる。

As is apparent from Table 2 above, it can be seen that the compounds (1) to (4) used in the present invention exhibit antibacterial activity at a low concentration against MRSA, which is a resistant bacterium.

実施例
下記表３に示すに配合組成（質量％）の各成分を、十分に撹拌および混合することにより、４種類の本発明の抗菌性洗剤組成物Ａ〜Ｄを得た。

Examples Each component of the composition (mass%) shown in Table 3 below was sufficiently stirred and mixed to obtain four types of antibacterial detergent compositions A to D of the present invention.

上記の各抗菌性洗剤組成物の殺菌効力の確認を以下の通りにして行った。すなわち、Escherichia coli IFO 3972（大腸菌）を、ＮＡ培地に接種し、これを３５℃にて２０時間の前培養を行うことによって生育させた菌体を滅菌精製水中に懸濁させ、生菌数約１０⁶個／ｍｌの菌液を得た。この菌液０．１ｍｌを上記の表３に示される抗菌性洗剤組成物Ａ〜Ｄが滅菌精製水を用いて１，０００倍に希釈された各々９．９ｍｌに添加してよく混合し、試験水を作製した。これらの試験水を室温にて、５分、３０分、および６０分間保存した時点で、各々の試験水中から１ｍｌ採取した後、これを直ちに各々９ｍｌのＳＣＤＬＰ培地に混合し、この希釈液中の生菌数を計測した。結果を下記表４に示す。 The bactericidal efficacy of each antibacterial detergent composition was confirmed as follows. That is, Escherichia coli IFO 3972 (Escherichia coli) was inoculated into NA medium, and the cells grown by pre-culturing at 35 ° C. for 20 hours were suspended in sterilized purified water, and the number of viable bacteria was reduced. A bacterial solution of 10 ⁶ cells / ml was obtained. Add 0.1 ml of this bacterial solution to 9.9 ml each of the antibacterial detergent compositions A to D shown in Table 3 diluted 1,000 times using sterilized purified water, and mix well. Water was made. When these test waters were stored at room temperature for 5 minutes, 30 minutes, and 60 minutes, 1 ml was taken from each test water, and then immediately mixed with 9 ml of each SCDLP medium. Viable count was counted. The results are shown in Table 4 below.

上記の表４から明らかなように、抗菌性洗剤組成物Ａ〜Ｄは殺菌力を示すことがわかる。

As apparent from Table 4 above, it can be seen that the antibacterial detergent compositions A to D exhibit bactericidal power.

本発明の抗菌性洗剤組成物に抗菌剤として配合される前記一般式（１）で表される化合物は、人や自然環境に対する安全性が高い抗菌剤であり、耐性菌が出現することなくかつ広い抗菌活性スペクトルを有する。また、ＭＲＳＡに対して低濃度で効果を示す。従って、洗剤として長期使用した場合にも耐性菌の発現が認められず、殺菌、抗菌、除菌、消臭効果を期待することができる。 The compound represented by the general formula (1) blended as an antibacterial agent in the antibacterial detergent composition of the present invention is an antibacterial agent that is highly safe against humans and the natural environment without causing resistant bacteria and Has a broad spectrum of antibacterial activity. In addition, MRSA is effective at a low concentration. Therefore, even when used as a detergent for a long time, the expression of resistant bacteria is not recognized, and sterilization, antibacterial, sterilization, and deodorizing effects can be expected.

Claims

An antibacterial detergent composition comprising a compound represented by the following general formula (1) as an antibacterial agent.

In the general formula (1), R ₁ and R ₄ are methylene groups bonded to the 3 or 4 position of the pyridine ring, R ₂ and R ₅ are hydrogen atoms, and R ₃ is tetramethylene. R ₆ is a group selected from an octyl group, a decyl group and a dodecyl group, Z is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or an OSO ₂ R ₇ group (R ₇ is a lower alkyl group or a substituted group) Or an unsubstituted phenyl group). The antibacterial detergent composition according to claim 1.

The antibacterial detergent composition according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (1) is at least one compound represented by the following formulas (1) to (4).