JP2006008518A - METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE 3-AMINO-1-tert-BUTOXYCARBONYLPYRROLIDINE - Google Patents
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Description
本発明は、医薬や農薬原料として有用な光学活性な３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法に関する。更に詳しくは光学活性なヒドロキシプロリンから触媒として工業的に安価なイソホロンの存在下脱炭酸し蒸留により３−ヒドロキシピロリジンを製造し、tert−ブトキシカルボニル化、メタンスルホニル化及びアジド化の３工程をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することなく連続して行い、更に接触還元し蒸留することを特徴とする高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法に関する。 The present invention relates to a process for producing optically active 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine useful as a raw material for pharmaceuticals and agricultural chemicals. More specifically, decarboxylation is carried out from optically active hydroxyproline in the presence of industrially inexpensive isophorone as a catalyst, and 3-hydroxypyrrolidine is produced by distillation. Three steps of tert-butoxycarbonylation, methanesulfonylation, and azidation are performed on silica gel. The present invention relates to a process for producing 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine having high optical purity, which is carried out continuously without purification by column chromatography, and further catalytically reduced and distilled.
高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンは医薬の製造原料として重要であることが、例えば、非特許文献１及び特許文献１に記載されている。更に特許文献２において（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を出発原料とする（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法が記載されているが、tert−ブトキシカルボニル化、メタンスルホニル化、アジド化及び接触還元の各工程でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを必要とし工業的生産には不向きであった。又、特許文献３において脱炭酸触媒として２−シクロへキセン−１−オンを用いて４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンから３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を製造する方法が記載されているが、２−シクロへキセン−１−オンは高価であり、更に製造された３−ヒドロキシピロリジンは塩酸塩であり、次工程で中和が必要となるため工業的にはより安価な製造法が望まれていた。一方、特許文献４では光学活性な４−ヒドロキシプロリンではなく、光学活性なアスパラギン酸から光学活性なＮ−アシルアスパラギン酸誘導体を製造し、環化反応させて光学活性な３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造し、更に還元して光学活性な１−置換−３−アミノピロリジン誘導体を製造する方法が記載されているが、還元剤として高価な水素化ホウ素化合物を使用し、１位の置換基はベンジル基が好適であってtert−ブトキシカルボニル基は不適であった。
本発明は、これらの工業的に不利な問題点を解決し、光学活性なヒドロキシプロリンを出発物質とし、できるだけ短い工程で、高価な反応試薬を用いず、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することなく蒸留により精製することにより、高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造することを目的とする。 The present invention solves these industrial disadvantages, uses optically active hydroxyproline as a starting material, and performs distillation without purification using silica gel column chromatography in as short a step as possible without using expensive reaction reagents. The purpose is to produce 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine having high optical purity.
本発明者等は鋭意研究した結果、光学活性なヒドロキシプロリンから触媒としてイソホロンの存在下脱炭酸し蒸留により３−ヒドロキシピロリジンを製造し、中和工程なしにtert−ブトキシカルボニル化、次いでメタンスルホニル化及びアジド化の３工程をカラムクロマトグラフィーで精製することなしに連続して行い、更に接触還元し蒸留することを特徴とする高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法が上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成させた。 As a result of diligent research, the present inventors have decarboxylated from optically active hydroxyproline in the presence of isophorone as a catalyst and produced 3-hydroxypyrrolidine by distillation, followed by tert-butoxycarbonylation, and then methanesulfonylation without a neutralization step. And 3-azidination of azidation in succession without purification by column chromatography, further catalytic reduction and distillation, producing 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine having high optical purity The present inventors have found that the method can achieve the above object and completed the present invention.
（１） 本発明は、（第一工程）光学活性なヒドロキシプロリンを脱炭酸して３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第二工程）得られた３−ヒドロキシピロリジンをtert−ブトキシカルボニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第三工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンをメタンスルホニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを製造し、（第四工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンをアジド化して３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造し、（第五工程）得られた３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを接触還元することによる光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法である。 (1) In the present invention, (first step) optically active hydroxyproline is decarboxylated to produce 3-hydroxypyrrolidine, and (second step) the obtained 3-hydroxypyrrolidine is tert-butoxycarbonylated to produce 1 -Tert-butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidine was prepared (third step), and the resulting 1-tert-butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidine was methanesulfonylated to give 1-tert-butoxycarbonyl-3-methanesulfonyloxy Pyrrolidine is produced (fourth step), and 1-tert-butoxycarbonyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine obtained is azidated to produce 3-azido-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine (fifth step). Optical by catalytic reduction of the obtained 3-azido-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine It is a manufacturing method of the degree of high 3-amino -1-tert-butoxycarbonyl pyrrolidine.
本発明は、好適には、
（２） 第一工程の脱炭酸が、触媒としてイソホロンを用いた脱炭酸であることを特徴とする（１）に記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（３） 第一工程が、蒸留で精製することを特徴とする（１）又は（２）に記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（４） 第二工程、第三工程及び第四工程が、カラムクロマトグラフィーで精製することなく連続して行う工程であることを特徴とする（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（５） 第五工程の接触還元が、パラジウム−炭素触媒存在下の加圧接触還元であることを特徴とする（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（６） 第五工程が、蒸留で精製することを特徴とする（１）乃至（５）のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（７） ヒドロキシプロリンがトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンであり、３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンが（Ｓ）体であることを特徴とする（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（８） ３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの光学純度が９９％以上であることを特徴とする（１）乃至（７）のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（９） 光学活性なヒドロキシプロリンを、触媒としてイソホロンを用いて脱炭酸することを特徴とする光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの製造方法（第一工程）、
（１０） 光学活性なヒドロキシプロリンが光学活性なトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンである（９）に記載の光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの製造方法、
（１１） 蒸留で精製することを特徴とする（９）又は（１０）に記載の光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの製造方法、
（１２） （第二工程）光学活性な３−ヒドロキシピロリジンをtert−ブトキシカルボニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第三工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンをメタンスルホニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを製造し、（第四工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンをアジド化して光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造する方法であって、第二工程、第三工程及び第四工程が、カラムクロマトグラフィーで精製することなく連続して行う工程であることを特徴とする光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、又は、
（１３） 光学活性な３−ヒドロキシピロリジンが（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンである（１２）に記載の光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法である。
The present invention preferably includes:
(2) The method for producing 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine having high optical purity according to (1), wherein the decarboxylation in the first step is decarboxylation using isophorone as a catalyst. ,
(3) The method for producing 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine having high optical purity according to (1) or (2), wherein the first step is purified by distillation,
(4) The process according to any one of (1) to (3), wherein the second process, the third process, and the fourth process are performed continuously without being purified by column chromatography. A process for producing 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine having a high optical purity,
(5) The catalytic reduction in the fifth step is pressure catalytic reduction in the presence of a palladium-carbon catalyst, and the optical purity is high as described in any one of (1) to (4) A process for producing amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine,
(6) The method for producing 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine having high optical purity according to any one of (1) to (5), wherein the fifth step is purified by distillation ,
(7) Any of (1) to (6), wherein hydroxyproline is trans-4-hydroxy-L-proline and 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine is in the (S) form. A process for producing 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine having a high optical purity according to claim 1;
(8) The 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine has an optical purity of 99% or more, and has a high optical purity according to any one of (1) to (7) A process for producing -1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine,
(9) A method for producing optically active 3-hydroxypyrrolidine characterized by decarboxylating optically active hydroxyproline using isophorone as a catalyst (first step),
(10) The method for producing optically active 3-hydroxypyrrolidine according to (9), wherein the optically active hydroxyproline is optically active trans-4-hydroxy-L-proline,
(11) The method for producing optically active 3-hydroxypyrrolidine according to (9) or (10), which is purified by distillation,
(12) (Second step) Optically active 3-hydroxypyrrolidine is tert-butoxycarbonylated to produce 1-tert-butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidine. (Third step) 1-tert-butoxy obtained Carbonyl-3-hydroxypyrrolidine is methanesulfonylated to produce 1-tert-butoxycarbonyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine (fourth step), and the resulting 1-tert-butoxycarbonyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine is A method for producing an optically active 3-azido-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine by azidation, wherein the second step, the third step and the fourth step are continuously performed without purification by column chromatography. Optically active 3-azido-1-tert-butoxycarbonylpi Method for producing lysine, or,
(13) The method for producing optically active 3-azido-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine according to (12), wherein the optically active 3-hydroxypyrrolidine is (R) -3-hydroxypyrrolidine.
本発明の提供する高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法は、従来行なわれてきたカラムクロマトグラフィーような煩雑な精製なしに蒸留のみで精製し製造できるので工業的に極めて有用である。 Since the method for producing 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine having high optical purity provided by the present invention can be purified and produced only by distillation without complicated purification as in the conventional column chromatography, It is extremely useful.
本発明の製造法は、製造中間体として塩酸塩を用いないため、余計な中和工程を必要とせず、工業的に有利である。 Since the production method of the present invention does not use hydrochloride as a production intermediate, it does not require an extra neutralization step and is industrially advantageous.
本発明の製造法は、通常の反応試薬を用いたものであり、特に高価な反応試薬を必要としないため、試薬の入手性にも問題がなく、工業的に有利である。 The production method of the present invention uses an ordinary reaction reagent, and does not require an expensive reaction reagent. Therefore, there is no problem in the availability of the reagent, which is industrially advantageous.
本発明の製造法は、ピロリジン環中の窒素原子の保護基としてtert−ブトキシカルボニル基を用いたまま行うことができ、当該窒素原子の保護基の付け替えが不要であり、工業的に有利である。 The production method of the present invention can be carried out while using the tert-butoxycarbonyl group as a protecting group for the nitrogen atom in the pyrrolidine ring, and it is not necessary to replace the protecting group for the nitrogen atom, which is industrially advantageous. .
本発明の出発原料として用いられる光学活性なヒドロキシプロリンは、光学活性な４−ヒドロキシプロリン又は３−ヒドロキシプロリンであり、好適にはトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン又はシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンであり、特に好適にはトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンである。 The optically active hydroxyproline used as a starting material of the present invention is optically active 4-hydroxyproline or 3-hydroxyproline, preferably trans-4-hydroxy-L-proline, cis-4-hydroxy-L. -Proline or cis-4-hydroxy-D-proline, particularly preferably trans-4-hydroxy-L-proline.
本発明の第一工程は、光学活性な４−ヒドロキシプロリンを、触媒としてイソホロンの存在下脱炭酸して蒸留により精製し光学活性な３−ヒドロキシピロリジンを製造する工程であり、有機溶剤を用いて行われる。 The first step of the present invention is a step of producing optically active 3-hydroxypyrrolidine by decarboxylating optically active 4-hydroxyproline in the presence of isophorone as a catalyst and purifying by distillation, using an organic solvent. Done.
用いられる溶剤としては反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、沸点が１５０℃以上の溶剤が好適であり、例えばトリエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノヘキシルエーテル、ジエチレングリコールモノヘキシルエーテル等のグリコールエーテル類；及び、シクロヘキサノールのようなシクロアルカノール類が挙げられ、特に好適にはトリエチレングリコールモノブチルエーテルが挙げられる。溶剤の量（重量）は特に制限はないが、４−ヒドロキシプロリンに対して好適には1乃至５倍量であり、特に好適には1乃至3倍量である。 The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent, and a solvent having a boiling point of 150 ° C. or higher is preferable, for example, triethylene glycol monobutyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, triethylene glycol, And glycol ethers such as ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monohexyl ether, and diethylene glycol monohexyl ether; and cycloalkanols such as cyclohexanol, particularly preferably triethylene glycol monobutyl ether Can be mentioned. The amount (weight) of the solvent is not particularly limited, but it is preferably 1 to 5 times, particularly preferably 1 to 3 times the amount of 4-hydroxyproline.
本工程において触媒として用いられるイソホロンの量は４−ヒドロキシプロリンに対して好適には1乃至３０質量％であり、特に好適には５乃至１５質量％である。 The amount of isophorone used as a catalyst in this step is preferably 1 to 30% by mass, particularly preferably 5 to 15% by mass, based on 4-hydroxyproline.
反応温度は好適には１５０℃乃至２００℃であり、特に好適には１５０℃乃至１７０℃である。反応時間は反応温度によってことなるが、好適には１時間乃至２０時間であり、反応温度が１５０℃乃至１７０℃の場合は好適には２時間乃至１０時間である。 The reaction temperature is preferably 150 ° C. to 200 ° C., particularly preferably 150 ° C. to 170 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is preferably 1 hour to 20 hours, and preferably 2 hours to 10 hours when the reaction temperature is 150 ° C. to 170 ° C.
本工程において、脱炭酸反応終了後、減圧蒸留で精製することにより、光学活性な３−ヒドロキシピロリジンが得られる。 In this step, optically active 3-hydroxypyrrolidine is obtained by purification by distillation under reduced pressure after completion of the decarboxylation reaction.
本発明の第二工程は、光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの１位の窒素原子をtert−ブトキシカルボニル化する工程であり、tert−ブトキシカルボニル化試薬（好適にはジ−tert−ブチルジカボネート又はクロロギ酸tert−ブチルであり、より好適にはジ−tert−ブチルジカボネートである。）を有機溶剤中反応させることによって達成される。本発明の第三工程は、第二工程で得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンの３位の水酸基をメタンスルホニル化する工程であり、メタンスルホニル化試薬（好適にはメタンスルホニルクロリド又はメタンスルホン酸無水物であり、より好適にはメタンスルホニルクロリドである。）を用いて有機塩基の存在下有機溶剤中反応させることによって達成される。第二工程と第三工程は連続して行うのが特に好適である。 The second step of the present invention is a step of tert-butoxycarbonylation of the nitrogen atom at the 1-position of optically active 3-hydroxypyrrolidine, and a tert-butoxycarbonylation reagent (preferably di-tert-butyl dicarbonate or Tert-butyl chloroformate, and more preferably di-tert-butyl dicarbonate). The third step of the present invention is a step of methanesulfonylating the hydroxyl group at the 3-position of 1-tert-butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidine obtained in the second step, and a methanesulfonylating reagent (preferably methanesulfonyl). Chloride or methanesulfonic acid anhydride, more preferably methanesulfonyl chloride), and reaction in an organic solvent in the presence of an organic base. The second step and the third step are particularly preferably performed continuously.
第二工程及び第三工程に用いられる有機溶剤としては、反応に関与しない溶剤であれば特に制限はないが反応を効率的に進行させ、更に目的化合物の単離を容易にするためには好適な溶剤としてはアセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテルのようなグライム類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタンのような脂肪族炭化水素類；シクロヘキサンのような脂環式炭化水素類；酢酸エチル、プロピオン酸エチルのようなエステル類；及びこれらの混合溶剤が挙げられ、特に好適にはアセトニトリルとトルエンの混合溶剤である。 The organic solvent used in the second step and the third step is not particularly limited as long as it is a solvent that does not participate in the reaction, but is suitable for allowing the reaction to proceed efficiently and further facilitating the isolation of the target compound. Suitable solvents include nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; glymes such as ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, triethylene glycol dimethyl ether and propylene glycol dimethyl ether; acetone and methyl ethyl ketone. Ketones; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; hexane, pen Aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane; alicyclic hydrocarbons such as cyclohexane; esters such as ethyl acetate and ethyl propionate; and mixed solvents thereof, particularly preferably acetonitrile and toluene. It is a mixed solvent.
第二工程のtert−ブトキシカルボニル化の反応温度は特に制限はないが、副生成物の生成を少なくするため好適には０℃乃至室温であり、特に好適には０℃乃至１０℃である。反応時間は特に制限はないが好適には３０分間乃至４８時間であり、特に好適には１時間乃至２０時間である。 The reaction temperature of the tert-butoxycarbonylation in the second step is not particularly limited, but is preferably 0 ° C. to room temperature, particularly preferably 0 ° C. to 10 ° C. in order to reduce the formation of by-products. The reaction time is not particularly limited, but is preferably 30 minutes to 48 hours, particularly preferably 1 hour to 20 hours.
第三工程のメタンスルホニル化に用いられる有機塩基としては特に制限はないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１−メチルピペラジン、１−メチルモルホリンなどの有機塩基が挙げられ、特に好適にはトリエチルアミンである。 The organic base used for the methanesulfonylation in the third step is not particularly limited, and preferably includes organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1-methylpiperazine, 1-methylmorpholine, and particularly preferably. Is triethylamine.
第三工程の反応温度は特に制限はないが、好適には０℃乃至室温であり、特に好適には０乃至１０℃である。反応時間は反応温度によって異なるが、好適には３０分間乃至２４時間であり、より好適には３０分間乃至７時間である。 The reaction temperature in the third step is not particularly limited, but is preferably 0 ° C. to room temperature, and particularly preferably 0 to 10 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 7 hours.
第二工程及び第三工程を連続して行う場合は、例えば、光学活性な３−ヒドロキシピロリジンを有機溶剤に溶解させ、有機塩基の存在下ジ−tert−ブチルジカボネートを反応させる。tert−ブトキシカルボニル化反応終了後、反応溶液にメタンスルホニルクロリドを加えて反応させる。メタンスルホニル化反応終了後、水を加えて分層する。このとき、有機溶剤が水と混じる場合は、水と混じらない有機溶剤を加えて分層する。得られた有機層を脱溶剤することにより、光学活性な１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを得ることができる。 When the second step and the third step are successively performed, for example, optically active 3-hydroxypyrrolidine is dissolved in an organic solvent, and di-tert-butyl dicarbonate is reacted in the presence of an organic base. After completion of the tert-butoxycarbonylation reaction, methanesulfonyl chloride is added to the reaction solution for reaction. After completion of the methanesulfonylation reaction, water is added to separate the layers. At this time, if the organic solvent is mixed with water, an organic solvent that does not mix with water is added to separate the layers. By removing the solvent from the obtained organic layer, optically active 1-tert-butoxycarbonyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine can be obtained.
本発明の第四工程は、光学活性な１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンの３位置換基をアジド化する工程であり、有機溶剤中アジド化試薬（好適にはアジ化ナトリウムである。）を反応させることによって達成される。 The fourth step of the present invention is a step of azidating the 3-position substituent of optically active 1-tert-butoxycarbonyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine, and comprising an azidation reagent (preferably sodium azide in an organic solvent). Is achieved by reacting.
用いられる有機溶剤としては反応に関与しなければ特に制限はないが、好適にはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；及び、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類が挙げられ、より好適にはアミド類であり、特に好適にはジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドである。 The organic solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and preferably includes amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; and sulfoxides such as dimethylsulfoxide, and more preferably amides. Particularly preferred is dimethylformamide or dimethylacetamide.
第四工程の反応温度はラセミ化しない温度であれば特に制限はないが、好適には５０℃乃至１００℃であり、特に好適には７０℃乃至９０℃である。反応時間は反応温度により異なるが好適には１時間乃至３０時間であり、特に好適には３時間乃至は１０時間である。 The reaction temperature in the fourth step is not particularly limited as long as it does not cause racemization, but is preferably 50 ° C to 100 ° C, and particularly preferably 70 ° C to 90 ° C. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, it is preferably 1 hour to 30 hours, particularly preferably 3 hours to 10 hours.
本工程において、アジ化反応終了後、反応液に水及び水と混じらない有機溶剤を加え、有機層を分離し、脱溶剤することにより、光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを得ることができる。 In this step, after completion of the azidation reaction, water and an organic solvent that does not mix with water are added to the reaction solution, and the organic layer is separated and removed to remove the optically active 3-azido-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine. Can be obtained.
本発明の第五工程は、光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの３位のアジド基を還元する工程であり、触媒の存在下溶剤中水素添加することにより達成される。 The fifth step of the present invention is a step of reducing the 3-position azide group of optically active 3-azido-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine and is achieved by hydrogenation in a solvent in the presence of a catalyst.
用いられる触媒としては、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、ラネー銅及び酸化白金等が挙げられ、好適にはパラジウム−炭素又はラネーニッケルである。 Examples of the catalyst to be used include palladium-carbon, Raney nickel, Raney cobalt, Raney copper, platinum oxide and the like, and preferably palladium-carbon or Raney nickel.
用いられる溶剤としては、反応に関与しなければ特に制限はないが、好適にはメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のグライム類；水；及びこれらの混合溶剤が挙げられ、特に好適にはメタノール又はエタノールである。 The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but preferably alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; glymes such as ethylene glycol dimethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; Water; and a mixed solvent thereof, and methanol or ethanol is particularly preferable.
本工程における水素添加は好適には０．１乃至１０ＭＰａの加圧が好ましく、特に好適には２乃至６ＭＰａの加圧である。 The hydrogenation in this step is preferably performed at a pressure of 0.1 to 10 MPa, particularly preferably 2 to 6 MPa.
本工程の反応温度は触媒の種類及び水素圧によって異なるが、好適には室温乃至１００℃であり、特に好適には５０℃乃至８０℃である。反応時間は反応温度によってことなるが、好適には１時間乃至２４時間であり、より好適には１時間乃至１０時間である。 The reaction temperature in this step varies depending on the type of catalyst and the hydrogen pressure, but is preferably room temperature to 100 ° C., particularly preferably 50 ° C. to 80 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is preferably 1 hour to 24 hours, and more preferably 1 hour to 10 hours.
本工程において、還元反応終了後、触媒を濾過して除き濾液を減圧蒸留することにより、目的の高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを得ることができる。なお、蒸留の際に反応系に残ったアジド化合物を分解するため少量のトリフェニルホスフィンを共存させて蒸留してもよい。 In this step, after completion of the reduction reaction, the catalyst is filtered off and the filtrate is distilled under reduced pressure to obtain 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine having the desired high optical purity. In addition, in order to decompose | disassemble the azide compound which remained in the reaction system in the case of distillation, you may distill in the presence of a small amount of triphenylphosphine.
本発明により得られる３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンは高い光学純度を有し、９８％ｅｅ以上であり、好適には９９％ｅｅ以上である。 The 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine obtained by the present invention has high optical purity and is 98% ee or more, preferably 99% ee or more.
本発明により、光学活性な４−ヒドロキシプロリン、例えば、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを出発原料にして、イソホロンの存在下脱炭酸し蒸留により精製し（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、次いでtert−ブトキシカルボニル化により（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、連続してメタンスルホニル化して（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを製造し、アジド化して（Ｓ）−３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造することができる。これらの３工程はカラムクロマトグラフィーで精製することなしに連続して行い、最後にアジド基を接触還元し蒸留により精製して、光学純度（ｅｅ％）９９％以上の高い光学純度を有する（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを安価に製造することができ、本発明の製造法は工業的に極めて有用なものである。又、本発明により、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを出発原料にして同様な反応工程を経て高い光学純度を有する（Ｒ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造することができる。 According to the present invention, optically active 4-hydroxyproline, for example, trans-4-hydroxy-L-proline, is used as a starting material, and is decarboxylated in the presence of isophorone and purified by distillation to produce (R) -3-hydroxypyrrolidine. And then (R) -1-tert-butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidine is prepared by tert-butoxycarbonylation and successively methanesulfonylated to give (R) -1-tert-butoxycarbonyl-3-methanesulfonyl Oxypyrrolidine can be prepared and azidated to produce (S) -3-azido-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine. These three steps are carried out continuously without purification by column chromatography, and finally the azide group is catalytically reduced and purified by distillation to have a high optical purity of 99% or more (S). ) -3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine can be produced at low cost, and the production method of the present invention is extremely useful industrially. Further, according to the present invention, (R) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine having high optical purity is produced through the same reaction process using cis-4-hydroxy-L-proline as a starting material. Can do.
以下に実施例をあげて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、本実施例において％とあるのは質量％であり、部は質量部である。 Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. In this example, “%” means “mass%” and “parts” means “mass parts”.
実施例１
（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン
（１） （Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（第一工程）
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１００．０ｇ及びトリエチレングリコールモノブチルエーテル２００．０ｇに触媒としてイソホロン１０．０ｇを加え、窒素雰囲気下１５５℃で４時間加熱後、減圧蒸留（９９℃／０．８ｋＰａ）することにより、４９．４ｇの（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを得た（化学純度９８．９ＧＣ％）。
Example 1
(S) -3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine (1) (R) -3-hydroxypyrrolidine (first step)
To 100.0 g of trans-4-hydroxy-L-proline and 200.0 g of triethylene glycol monobutyl ether, 10.0 g of isophorone was added as a catalyst, heated at 155 ° C. for 4 hours in a nitrogen atmosphere, and then distilled under reduced pressure (99 ° C./0.0. 8 kPa), 49.4 g of (R) -3-hydroxypyrrolidine was obtained (chemical purity 98.9 GC%).
なお、化学純度（ＧＣ法、面積％）は以下の測定条件により決定した。 The chemical purity (GC method, area%) was determined under the following measurement conditions.
化学純度（ＧＣ法）
カラム：財団法人化学物質評価研究機構製Ｇ−１００（内径１．２ｍｍ×４０ｍ、膜厚１．０μｍ）
カラム温度：１００℃→２７５℃（毎分２０℃昇温）
検出器：ＦＩＤ
保持時間：６．４２分。
Chemical purity (GC method)
Column: G-100 (Inside diameter 1.2 mm × 40 m, film thickness 1.0 μm) manufactured by Chemical Substance Evaluation Research Organization
Column temperature: 100 ° C. → 275 ° C. (temperature increase of 20 ° C. per minute)
Detector: FID
Retention time: 6.42 minutes.
（２） （Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（第二工程及び第三工程の連続工程）
（１）で得られた（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン４９．４ｇをアセトニトリル４９．４ｇ及びトルエン１４８．２ｇに溶解し、この溶液にトリエチルアミン７４．７ｇを加えた後、ジ−tert−ブチルジカボネート１２３．９ｇをトルエン４９．４ｇに溶解した液を５℃以下で滴下し、滴下終了後同温度で３時間撹拌した。次いで反応液にメタンスルホニルクロリド８４．５ｇを５℃以下で滴下し、終了後同温度で３時間撹拌した。得られた反応混合物を水洗後有機層を減圧下脱溶剤し、（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン１５１．２ｇを得た。得られた（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンは精製せずに次の反応に用いた。
(2) (R) -1-tert-butoxycarbonyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine (continuous process of the second step and the third step)
49.4 g of (R) -3-hydroxypyrrolidine obtained in (1) was dissolved in 49.4 g of acetonitrile and 148.2 g of toluene, 74.7 g of triethylamine was added to this solution, and then di-tert-butyldicarbonate was added. A solution prepared by dissolving 123.9 g of Bonate in 49.4 g of toluene was added dropwise at 5 ° C. or lower, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours after the completion of the addition. Next, 84.5 g of methanesulfonyl chloride was added dropwise to the reaction solution at 5 ° C. or lower, and after completion, the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The obtained reaction mixture was washed with water and the organic layer was desolvated under reduced pressure to obtain 151.2 g of (R) -1-tert-butoxycarbonyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine. The obtained (R) -1-tert-butoxycarbonyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine was used in the next reaction without purification.
（３） （Ｓ）−３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン（第四工程）
（２）で得られた（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン１５１．２ｇをジメチルホルムアミド３０１．１ｇに溶解し、この溶液にアジ化ナトリウム４０．６ｇを加え、８０℃で５時間加熱、撹拌した。得られた反応混合物に酢酸エチル３０１．１ｇを加え、水洗後有機層を減圧下脱溶剤し、（Ｓ）−３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン１０９．０ｇを得た。得られた（Ｓ）−３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンは精製せずに次の反応に用いた。
(3) (S) -3-Azido-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine (fourth step)
151.2 g of (R) -1-tert-butoxycarbonyl-3-methanesulfonyloxypyrrolidine obtained in (2) was dissolved in 301.1 g of dimethylformamide, and 40.6 g of sodium azide was added to this solution. Heated and stirred at 5 ° C. for 5 hours. 301.1 g of ethyl acetate was added to the resulting reaction mixture, and after washing with water, the organic layer was desolvated under reduced pressure to obtain 109.0 g of (S) -3-azido-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine. The obtained (S) -3-azido-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine was used in the next reaction without purification.
（４） （Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン（第五工程）
（３）で得られた（Ｓ）−３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン１０９．０ｇをメタノール２７１．４ｇに溶解し、この溶液に５％パラジウム−炭素１．０９ｇを加え、４ＭＰａ（４０ｋｇ／ｃｍ２）の水素加圧下、７０℃で５時間撹拌した。反応終了後、触媒を濾過し、減圧下脱溶剤して（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを粗生成物として得た。これに、トリフェニルホスフィン０．４７ｇを加えて減圧蒸留（１１２．５℃／０．５３ｋＰａ）することにより、７８．９ｇの（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを得た（化学純度９９．７ＧＣ％、光学純度９９．７％ｅｅ）。
(4) (S) -3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine (fifth step)
(S) -3-Azido-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine (109.0 g) obtained in (3) was dissolved in 271.4 g of methanol, and 1.09 g of 5% palladium-carbon was added to this solution. The mixture was stirred at 70 ° C. for 5 hours under a hydrogen pressure of 40 kg / cm 2 . After completion of the reaction, the catalyst was filtered and the solvent was removed under reduced pressure to obtain (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine as a crude product. To this, 0.47 g of triphenylphosphine was added and distilled under reduced pressure (112.5 ° C./0.53 kPa) to obtain 78.9 g of (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine. (Chemical purity 99.7 GC%, optical purity 99.7% ee).
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４８〜１．６６（ｍ，３Ｈ）、２．００〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．５９（ｍ，４Ｈ）．
なお、化学純度（ＧＣ法、面積％）は以下の測定条件により求めた。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.46 (s, 9H), 1.48 to 1.66 (m, 3H), 2.00 to 2.09 (m, 1H), 2.99 To 3.10 (m, 1H), 3.36 to 3.59 (m, 4H).
The chemical purity (GC method, area%) was determined under the following measurement conditions.
化学純度（ＧＣ法）
カラム：財団法人化学物質評価研究機構製Ｇ−１００（内径１．２ｍｍ×４０ｍ、膜厚１．０μｍ）
カラム温度：１００℃→２７５℃（毎分２０℃昇温）
検出器：ＦＩＤ
保持時間：８．１１分。
Chemical purity (GC method)
Column: G-100 (Inside diameter 1.2 mm × 40 m, film thickness 1.0 μm) manufactured by Chemical Substance Evaluation Research Organization
Column temperature: 100 ° C. → 275 ° C. (temperature increase of 20 ° C. per minute)
Detector: FID
Retention time: 8.11 minutes.
また、光学純度は以下の方法により測定し計算することにより求めた。 Moreover, the optical purity was calculated | required by measuring and calculating with the following method.
光学純度（ＨＰＬＣ法）
試料調製：３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン２５ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド１００ｍｇ及びトリエチルアミン０．５ｍｌを加え、室温で１時間反応させ、試料とした。光学純度（ｅｅ％）は光学活性カラムを用いてＨＰＬＣ法により求めた。
Optical purity (HPLC method)
Sample preparation: 25 mg of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine was dissolved in 10 ml of chloroform, 100 mg of 3,5-dinitrobenzoyl chloride and 0.5 ml of triethylamine were added and reacted at room temperature for 1 hour to prepare a sample. The optical purity (ee%) was determined by an HPLC method using an optically active column.
カラム：ダイセル化学工業株式会社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（内径４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール＝９０／１０（容量比）毎分１．０ｍｌ
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
溶出時間：
（Ｒ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン：約３８分
（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン：約４４分。
Column: CHIRALCEL OD-H manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd. (inner diameter 4.6 mm × 250 mm)
Column temperature: 40 ° C
Eluent: n-hexane / isopropanol = 90/10 (volume ratio) 1.0 ml / min
Detector: UV254nm
Elution time:
(R) -3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine: about 38 minutes (S) -3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpyrrolidine: about 44 minutes.
光学純度（ｅｅ％）計算法（Ｓ体の場合） Optical purity (ee%) calculation method (in the case of S body)
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