JP2005538720A - 哺乳動物巨核球前駆細胞 - Google Patents
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Abstract
Description
本研究は米国公衆衛生総局助成金番号CA42551による助成を受けた。米国政府は本発明に対して一定の権利を有し得る。
造血系は、赤血球、リンパ球、単球、多形核白血球(例えば、好塩基球、好酸球、および好中球);ならびに巨核球を含む動的な血液細胞集団を含む。これらの多様な細胞の全てが多能性造血幹細胞に由来している。一連の細胞分裂によって、これらの系列の1つへの分化が起こる。少なくともインビボでは、細胞分裂一回一回の後に、娘細胞の発生能力は維持されるか、または親細胞と比較してさらに限定され、親細胞は決して増殖しないと考えられている。従って、多能性幹細胞が多系列に方向付けられる前駆細胞(multi-lineage committed progenitor cell)を生じ、この前駆細胞が特定の系列を生じ、最終的に成熟細胞を生じることが観察される。系列方向付けの不可逆的な限定につながる細胞特性の協調的な変化は、様々な遺伝子の連続的な活性化またはサイレンシングによるものであるかもしれない。
造血系列細胞の表現型を扱っている多くの概説が発表されている。血液リンパ系の発生全体はOrkin(1996)Curr.Opin.Genet.Dev.6:597-602において議論されている。造血分化の調節における転写因子の役割はGeorgopoulos et al.(1997)Annu.Rev.Immunol.15:155-176;およびSingh(1996)Curr.Opin.Immunol.8:160-165において議論されている。造血幹細胞の表現型は、Morrison&Weissman(1994)Immunity 1,661-673;Spangrude et al.(1988)Science 241,58-62;Enver et al.(1998)Blood 92,348-351;discussion 352;Uchida et al.(1994)Blood 83,3758-3779;Morrison et al.,The aging of hematopoietic stem cells.Nat Med 2,1011-1016(1996)において議論されている。
巨核球系列に方向付けられた前駆細胞(本明細書ではMKP細胞と呼ぶ)として特徴付けられる、実質的に濃縮された哺乳動物造血細胞集団が提供される。これらの細胞は、インビトロおよびインビボでの増殖および分化により証明されるように巨核球および血小板のみを生じる。インビボにおいて、MKPは脾コロニー形成活性を有さず、長期間の多系列造血に寄与しないが、血小板を約3週間生じる。MKP細胞は、移植において、実験評価に、ならびに系列および細胞に特異的な産物(これらの細胞において特異的に発現する遺伝子の同定に有用なmRNA種を含む)の供給源として、ならびにMKP細胞に影響を及ぼす可能性のある因子または分子を発見するための標的として有用である。
巨核球系列に方向付けられた哺乳動物造血前駆細胞(本明細書では巨核球前駆細胞またはMKPと呼ばれる)が提供される。MKP集団は、移植;薬物スクリーニング;造血分化および相互作用の実験モデル;増殖因子および分化因子を特定するためのインビトロスクリーニングアッセイ;ならびに巨核球の発生および調節に関与する遺伝子の特徴付けなどに有用である。このネイティブな細胞はこれらの目的に用いられてもよく、能力を変えるために遺伝子組換えされてもよい。
述べられる発現レベルは細胞表面上のマーカータンパク質の検出可能な量を反映していることが当業者に理解されるだろう。染色が陰性の細胞(マーカー特異的試薬の結合レベルは、検出の点では、アイソタイプが一致する対照と違いはない)は、それでもなお、少量のマーカーを発現していることがある。細胞を特定のマーカーについて「陽性」または「陰性」と言うことは当技術分野において珍しくはないが、実際の発現レベルは量的な形質である。細胞表面上の分子の数は数対数だけ異なることがあるが、それでもなお「陽性」として特徴付けられる。
MKP細胞はCD34発現について陽性である。CD34は、ヒト造血前駆細胞において選択的に発現される分子量約110kDの単量体細胞表面抗原である。この遺伝子は、造血前駆細胞の他に小血管内皮細胞により発現され、単鎖105〜120kDaの高度にO-グリコシル化された膜貫通糖タンパク質である。この配列は、Simmons et al.(1992)J.Immun.148:267-271によって開示されている。例えば、BDバイオサイエンス(BD Biosciences)、ファーミンゲン(Pharmingen)(San Diego,CA)カタログ番号550760から抗体が市販されている。
MKP細胞の濃縮方法が提供される。濃縮された細胞集団は、通常少なくとも約80%の選択された表現型の細胞、さらに通常には少なくとも90%の選択された表現型の細胞を有し、95%の選択された表現型の細胞またはそれ以上の細胞でもよい。本発明の細胞集団は、特定のマーカーに基づいて他の細胞(例えば、造血細胞)から分離され、マーカーは親和性試薬(例えば、モノクローナル抗体)を用いて同定される。
濃縮された細胞集団は様々な培養条件下でインビトロで増殖することができる。培地は液体培地でもよく、半固形培地(例えば、寒天、メチルセルロースなどを含む)でもよい。細胞集団は、都合よく、適切な栄養培地(例えば、イスコブ改変DMEMまたはRPMI-1640)(通常、胎仔ウシ血清(約5〜10%)、L-グルタミン、チオール(特に、2-メルカプトエタノール)、ならびに抗生物質(例えば、ペニシリンおよびストレプトマイシン)が添加される)に懸濁されてもよい。
本発明のMKP細胞は、レシピエント(例えば、血小板減少症)において血小板機能を再構成するのに使用することができる。この状態は遺伝的条件によって引き起こされてもよく、環境的条件(例えば、化学療法、放射線への暴露など)によって引き起こされてもよい。前駆細胞の単離およびその後の移植のために、自己細胞(特に、細胞減少療法もしくは他の療法の前に取り出される場合)または同種細胞を使用することができる。
本発明の細胞は、巨核球前駆細胞に対して活性のある因子(特に、巨核球系列に特異的であり、他の系列に影響を及ぼさない因子)を検出するためのインビトロアッセイおよびスクリーニングに有用である。特に関心があるのは、ヒト細胞に対して活性のある薬剤のスクリーニングアッセイである。この目的で多種多様なアッセイを使用することができる。このようなアッセイとして、タンパク質結合についてのイムノアッセイ;細胞増殖、分化、および機能活性の測定;サイトカイン(例えば、IL-1)の産生などが挙げられる。
以下の実施例は、当業者に本発明を作成および使用する方法を完全に開示および説明するために示されるが、本発明とみなされるものの範囲を限定することを目的としない。使用される数値(例えば、量、温度、濃度など)に関する精度を保証するように努力がなされたが、いくらかの実験誤差および偏差が占められるはずである。特別の定めのない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧であるか、または大気圧に近い。
材料および方法
マウス系統
巨核球前駆細胞(MKP)および他の骨髄系前駆細胞の単離には、6〜8週齢のC57BI/Ka-Thy1.1マウスを使用した。競合的再増殖(competitive repopulation)および脾コロニー形成単位(CFU-S)アッセイは、Na Nakorn et al.(2002)J.Clin.Invest.109:1579-1585に記載のようにコンジェニックLy5抗原系(Ly5.1対Ly5.2)において行った。β-アクチン緑色蛍光タンパク質(GFP)トランスジェニックマウスは本発明者らの研究室で作成され(Wright et al.(2001)Blood 97,2278-2285)、C57BI/Ka-Thy1.1マウスと少なくとも5世代、戻し交雑されている。全ての動物を、スタンフォード(Stanford)ガイドラインに従って、Stanford University Laboratory Animal Facilityにおいて酸性水(pH2.5)を与えて飼育した。
骨髄系前駆細胞(CMP、MEP、およびGMP)は、Akashi et al.(2000)Nature 404,193-197に以前に述べられた染色プロトコールを用いて単離した。MKPの単離の場合、骨髄細胞を、以下の系列マーカー(Lin):CD3(KT31.1)、CD4(GK1.5)、CD8(53-6.7)、B220(6B2)、Gr-1(8C5)、Mac-1(M1/70)、TER119、Thy1.1(19XE5)と、IL-7Rα(A7R34)およびSca-1(E13-161-7)に特異的な抗体を用いて染色した。次いで、Lin+IL-7Rα+Sca-1+細胞を、ヒツジ抗ラットIgG結合磁気ビーズ(ダイナビーズ(Dynabeads)M-450,Dynal A.S.,Oslo,Norway)を用いて除去し、残った細胞を、Cy5-PE結合ヤギ抗ラットIgGポリクローナル抗体(カルタグラボラトリーズ(Caltag Laboratories Inc.),Burlingame,CA)で染色した。ラットIgG(シグマ(Sigma),St.Louis,MO)とインキュベートした後に、細胞を、PE結合抗FcγRII/III(2.4G2)、FITC結合抗CD41(MWReg30;ファーミンゲン,San Diego,CA)、ビオチン化抗CD9(KMC8;ファーミンゲン)、およびAPC結合抗c-Kit(2B8)モノクローナル抗体で染色した。次いで、CD9をストレプトアビジン-テキサスレッド(カルタグラボラトリーズ)で視覚化した。
細胞を氷冷80%エタノールで30分間固定し、リン酸緩衝食塩水(PBS)で2回洗浄し、次いで、250μlのヨウ化プロピジウム(PI)/リボヌクレアーゼ(RNase)溶液(0.1% Triton X-100に溶解した50μg/ml PI+10μl/ml RNase)に入れて4℃で一晩インキュベートした。この分析は、488nm励起を用いてFACScanサイトメーター(ベクトンディキンソン)で行った。
コロニー形成アッセイは、Akashi et al.,前記に記載のように、SCF、IL-3、IL-11、Flt3-リガンド、GM-CSF、エリスロポエチン(Epo)、およびトロンボポエチン(Tpo)を添加したメチルセルロース培地(メトカルト(MethoCult)M3231;ステムセルテクロノジーズ(StemCell Technologies),Vancouver,Canada)において行った。培養10日目に倒立顕微鏡を用いてコロニーを評価した。個々のコロニーにおける細胞の形態をギムザ染色によって確認した。前駆細胞間の系列関係を評価するために、10%胎仔ウシ血清(サミットバイオテクノロジー(Summit Biotechnology),Fort Collins,Colorado,USA)およびサイトカイン(SCF、IL-11、およびTpo)を含有するRPMI 1640培地を含む24ウェルプレートのOP9ストローマ細胞層上に、10,000個のCMPおよびMEPを分別した。72時間後に、細胞を採取し、MKP単離について説明されたモノクローナル抗体で染色した。これらの細胞をFACSバンテージによってレーザー分析および分別した。
再構築アッセイは、Na Nakorn et al.,前記によって以前に述べられたように、致死線量を照射した(9.5Gyを2つの部分に与えた)Ly5-コンジェニックレシピエントの眼窩後静脈洞に、1,000個の精製MKPと200,000個の宿主型の未分画骨髄細胞を注射することによって行った。レシピエントの脾臓を標準的な組織学的検査にも供した。インビボ血小板測定のために、前駆細胞をβ-アクチンGFPトランスジェニックマウスから精製し、致死線量以下の線量を照射した(4.5Gy)C57BI/Kaに移植した。末梢血中のGFP+血小板のフローサイトメトリー分析のために、移植後毎週、マウスを採血した。
MKPは、骨髄のCD9+CD41+FcγRloc-kit+Sca-1-IL-7Rα-Thy1.1-Lin-画分にある。まず最初に、フローサイトメトリーによって、成獣C57BI/Ka-Thy1.1マウスの骨髄細胞におけるCD9の発現を調べた。実質的に全てのGr-1+Mac-1+顆粒球単球(GM)およびCD61+巨核球細胞がCD9を高レベルで発現していた。対照的に、TER119+赤芽球のうちCD9+であったものは5%未満であった。リンパ系細胞はCD9を中程度に同時発現し、B220+B細胞では15%の陽性が見られ、CD3+T細胞では7%の陽性が見られた。c-Kit+Sca-1-IL-7Rα-Lin-骨髄系前駆細胞区画では、細胞の約1〜2%がCD9+であることも分かった。これらは、CD16/32(FcγR)およびCD41の発現に従って2つの集団にさらに分けることができる(図1Aに示す)。CD41loFcγRhi画分は大きな骨髄コロニー形成活性を有さず、主に未熟なGM細胞からなった(これはギムザ染色によって確かめられた)。
100個の細胞を、SCF、Flt3-リガンド、IL-3、IL-11、GM-CSF、Tpo、およびEpoを添加したメチルセルロース培地を含む35mmディッシュ上で直接分別した。コロニーを10日目に計数した。CFU-MKは、コロニーに3個以上の巨核球が存在し、他の細胞タイプが存在しないことによって特定された。各実験は3回繰り返して行われた。データは、ここでは、ディッシュ1個あたりの平均コロニー数±SEMとして表した。
1000個のMKPは、8日目または12日目のレシピエントの脾臓において表面コロニーを全く生じなかった。これは、本発明者らが、MEPが8日目CFU-Sの主要な供給源であることを発見した、他の骨髄系前駆細胞集団を用いた本発明者らの実験の結果(14)とは対照的であった。しかしながら、8日目脾臓の組織学的検査によって、MKPを与えたマウスでは、いくつかの非常に小さな巨核球増殖巣が明らかになった(図3A)。同じ時点で、CMPおよびMEPは主に赤芽球コロニーを形成した(図3Aおよび参考文献14)。このことは、MKPがインビボでは赤芽球分化能を有さないことを示唆している。再構築アッセイにおいて、ドナーに由来するGr-1+細胞、Mac-1+細胞、CD3+細胞、B220+細胞、Ter119+細胞は、1,000個のMKPとヘルパー骨髄細胞を与えたマウスの血液、骨髄、脾臓において検出されなかった。血小板はLy5抗原を発現しないので、このコンジェニック系において巨核球系列における移植は評価することができない。
Claims (14)
- 哺乳動物巨核球前駆細胞の実質的に純粋な組成物であり、該組成物中の細胞の少なくとも80%がCD41+、CD9+、CD34+として特徴付けられる、組成物。
- 細胞が系列パネル-としてさらに特徴付けられる、請求項1記載の組成物。
- 系列パネルがCD2;CD3;CD4;CD7;CD8;CD10;CD11b;CD14;CD19;CD20;CD56;およびグリコホリンA(GPA)を含む、請求項2記載の組成物。
- 巨核球前駆細胞が、Sl因子(SLF)、flt-3リガンド(FL)、インターロイキン(IL)-3、IL-11、GM-CSF、トロンボポエチン(Tpo)、およびエリスロポエチン(Epo)の存在下でメチルセルロース中で培養された時、巨核球コロニーを生じる、請求項1記載の組成物。
- 巨核球前駆細胞がマウス細胞である、請求項1記載の組成物。
- 細胞が外因性DNAベクターを含むように遺伝子組換えされている、請求項1記載の組成物。
- 哺乳動物巨核球前駆細胞の組成物を濃縮する方法であり、該組成物中の細胞の少なくとも90%はCD41+、CD9+、およびCD34+として特徴付けられ、
CD41、CD9、およびCD34を特異的に認識する試薬と、造血細胞試料を組み合わせる段階;および
CD41+、CD9+、CD34+の細胞を選択して、巨核球前駆細胞活性を有する細胞の濃縮された集団を得る段階を含む、方法。 - 造血細胞試料が骨髄である、請求項7記載の方法。
- 造血細胞試料が動員末梢血である、請求項8記載の方法。
- 巨核球系列に方向付けられた細胞において特異的に発現する遺伝子配列をスクリーニングする方法であり、以下の段階を含む方法:
請求項1記載の細胞集団からRNAを単離する段階、
該RNAからプローブを作成する段階、
該プローブとのハイブリダイゼーションについて核酸の集団をスクリーニングする段階。 - 細胞がマウス細胞である、請求項10記載の方法。
- 哺乳動物レシピエントに血小板を提供する方法であり、以下の段階を含む方法:
該レシピエントに巨核球前駆細胞の集団を投与する段階であり、該集団中の細胞の少なくとも80%がCD41+、CD9+、およびCD34+として特徴付けられ、該巨核球前駆細胞はインビボで血小板を生じる、段階。 - 巨核球前駆細胞と共にトロンボポエチンまたはそのミメティックを投与する段階をさらに含む、請求項12記載の方法。
- 血小板形成に影響を及ぼす因子をスクリーニングする方法であり、以下の段階を含む方法:
血小板形成因子候補と巨核球前駆細胞の集団を組み合わせる段階であり、該集団中の細胞の少なくとも80%がCD41+、CD9+、およびCD34+として特徴付けられる、段階;および
巨核球および血小板の形成に及ぼす薬剤の影響を確かめる段階。
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