発明の詳細な説明Detailed Description of the Invention
本発明は、マグネシウム1と線維素溶解剤2に基づく新規な複合製剤、その調製方法及び虚血性症状を治療する医薬組成物を調製するためのその使用に関する。
発明の説明
本発明は、1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2を、任意により従来の賦形剤又は担体の存在下に含有する複合製剤に関する。
A) 本発明に用いることができるマグネシウム塩1：
本発明の範囲内の好ましいマグネシウム塩1は、アジピン酸マグネシウム、L-アスパラギン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、L-アスパラギン酸水素マグネシウム、クエン酸水素マグネシウム、グルタミン酸水素マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、二クエン酸三マグネシウム及び酢酸マグネシウムからなる群より選択されるものである。
硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム及び酢酸マグネシウムからなる群より選ばれたマグネシウム塩1が本発明の範囲内で特に好ましく、硫酸マグネシウムが本発明によれば特に重要である。
B) 本発明に従って用いることができる線維素溶解剤2：
本発明の範囲内のプラスミノーゲンアクチベータより選ばれる線維素溶解剤2が好ましい。アルテプラーゼ(ヒト組織プラスミノーゲンアクチベータ、t-PA）、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アニストレプラーゼ、モンテプラーゼ、ナテプラーゼ、デュテプラーゼ、ラノテプラーゼ、シルテプラーゼ、アメジプラーゼ及びデスモテプラーゼが特に興味深い。これらの線維素溶解剤全てが、当該技術において既知である。
アルテプラーゼ(アミノ酸配列：遺伝子バンク受託番号AA859510）は薬剤としての使用が許可された線維素溶解剤であり、好ましくはチャイニーズハムスターキヌゲネズミ属(Cricetulus)グリセウス(CHO細胞）の細胞系における組換え発現による調製、及びその医薬製剤及び医薬使用が従来技術において詳述されている(Pennica et al., Nature 301,214-221(1983); 欧州特許第 0 093 619号; Andersen et al., Biotechnol Bioeng 7O(1),25-31(2000); Dowd et al., Biotechnol Prog 16(5), 786-794(2000); Fann et al., Biotechnol Bioeng 69(2), 204-212(2000); Werner et al., Arzneimittelforschung 48(8), 870-880(1998); Wernicke et Will, Anal Biochem 203(1), 146-150(1992); Bos et al., Biochim Biophys Acta 1117 (2), 188-192 (1992); Dodd et al., FEBS Lett 209 (1), 13-17 (1986); Matsuo et al., J Chromatogr 369 (2), 391-397(1986); Einarsson et al., Biochim Biophys Acta 830(1), 1-10(1985); Kruithof et al., Biochem J 226(3), 631-636(1985); Nguyen et al., Pharm Biotechnol. 5, 91-134 (1993); The Gusto lll Investigators, N Engl J Med. 1997 Oct 16;337(16):1118-23; 欧州特許第0 239 292号; 国際特許第86/05514号)。
The present invention relates to a novel combined preparation based on magnesium 1 and fibrinolytic agent 2 , its preparation method and its use for preparing a pharmaceutical composition for treating ischemic conditions.
DESCRIPTION OF THE INVENTIONThe present invention comprises one or more, preferably one magnesium salt 1 and one or more, preferably one fibrinolytic agent 2 , optionally in the presence of a conventional excipient or carrier. It relates to a combined preparation.
A) Magnesium salt 1 that can be used in the present invention:
Preferred magnesium salts 1 within the scope of the present invention are magnesium adipate, magnesium L-aspartate, magnesium carbonate, magnesium hydrogen L-aspartate, magnesium hydrogen citrate, magnesium hydrogen glutamate, magnesium sulfate, magnesium chloride, dicitric acid It is selected from the group consisting of trimagnesium and magnesium acetate.
Magnesium salts 1 selected from the group consisting of magnesium sulfate, magnesium chloride and magnesium acetate are particularly preferred within the scope of the present invention, and magnesium sulfate is particularly important according to the present invention.
B) Fibrinolytic agent 2 that can be used according to the invention:
Fibrinolytic agent 2 selected from plasminogen activators within the scope of the present invention is preferred. Of particular interest are alteplase (human tissue plasminogen activator, t-PA), tenecteplase, reteplase, streptokinase, urokinase, anistreplase, monteplase, natepase, duteplase, lanoteplase, sylteplase, amediprase and desmoteplase. All of these fibrinolytic agents are known in the art.
Alteplase (amino acid sequence: Genebank accession number AA859510) is a fibrinolytic agent approved for use as a drug, preferably prepared by recombinant expression in a cell line of Chinese hamster genus (Cricetulus) griseus (CHO cells) And their pharmaceutical formulations and uses are detailed in the prior art (Pennica et al., Nature 301, 214-221 (1983); European Patent No. 0 093 619; Andersen et al., Biotechnol Bioeng 7O (1) , 25-31 (2000); Dowd et al., Biotechnol Prog 16 (5), 786-794 (2000); Fann et al., Biotechnol Bioeng 69 (2), 204-212 (2000); Werner et al. , Arzneimittelforschung 48 (8), 870-880 (1998); Wernicke et Will, Anal Biochem 203 (1), 146-150 (1992); Bos et al., Biochim Biophys Acta 1117 (2), 188-192 (1992 ); Dodd et al., FEBS Lett 209 (1), 13-17 (1986); Matsuo et al., J Chromatogr 369 (2), 391-397 (1986); Einarsson et al., Biochim Biophys Acta 830 ( 1), 1-10 (1985); Kruithof et al., Biochem J 226 (3), 631-636 (1985); Nguyen et al., Pharm Biotechnol. 5, 91-134 (1993); The Gustoll Investigators, N Engl J Med. 1997 Oct 16; 337 (16): 1118 -23; European Patent No. 0 239 292; International Patent No. 86/05514).
テネクテプラーゼ(TNK-tPA; T103N, N117Q, KHRR(296-299)AAAA-tPA)も薬剤としての使用が許可された線維素溶解剤である。その調製と使用は引例の国際特許第93/24635号; Keyt et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Apr 26;91(9):3670-4; Turcasso et Nappi, Ann Pharmacother. 2001 Oct;35(10):1233-40; MacGahan, lssues Emerg Health Technol. 2001 Jan;(13):1-6; Davydov et Cheng, Clin Ther. 2001 Jul;23(7):982-97; The Assent ll investigators, Lancet. 1999 Aug 28;354(9180):716-22に詳述されている。
薬剤使用が許可されたレテプラーゼの調製、その医薬製剤及び使用も国際特許第90/03497号; 同第91/08765号、同第91/08766号、Noble et McTavish, Drugs. 1996 Oct; 52(4).589-605の文献に記載されている。ラノテプラーゼの調製、医薬製剤及び医薬使用は、国際特許第87/04722号や同第90/08557号の文献に記載されている。デスモテプラーゼの調製、医薬製剤及び医薬使用は、国際特許第90/09438号や国際特許第97/29188号の文献に記載されている。薬剤使用が許可されたアニストレプラーゼの調製、医薬製剤及び医薬使用は、欧州特許第0 028 489号, Fears, Semin Thromb Hemost 15 (2), 129-139 (1989); Anderson et al., Circulation. 1991 Jan;83(1): 126-40; Been et al., Int J Cardiol. 1986 Apr;11(1): 53-61; Marder et al., Ann lntern Med. 1986 Mar;104(3):304-10; Walker et al, Thromb Haemost. 1984 Apr 30;51(2):204-6, Matsuo et al, Thromb Res Suppl, 1981 Nov 15;24(4): 347-58に記載されている。ウロキナーゼは、欧州特許第0 143 949号、同第0 154 272号、同第0 303 028号、同第0 620 279号に記載されている。
本発明の併用の成分2として用いることができる多くの他のプラスミノーゲンアクチベータも文献に記載されている。アルテプラーゼ(t-PA)、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アニストレプラーゼ、モンテプラーゼ及びナテプラーゼからなる群より選ばれた線維素溶解剤2が、本発明の範囲内で特に好ましい。本発明の特に好ましい線維素溶解剤2はアルテプラーゼ(t-PA)、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、ウロキナーゼ及びアニストレプラーゼより選ばれ、アルテプラーゼ、テネクテプラーゼ及びレテプラーゼ、最も好ましくはアルテプラーゼが本発明によれば例外的に重要である。
Tenecteplase (TNK-tPA; T103N, N117Q, KHRR (296-299) AAAA-tPA) is also a fibrinolytic agent that has been approved for use as a drug. Its preparation and use is described in the cited International Patent No. 93/24635; Keyt et al., Proc Natl Acad Sci US A. 1994 Apr 26; 91 (9): 3670-4; Turcasso et Nappi, Ann Pharmacother. 2001 Oct; 35 (10): 1233-40; MacGahan, lssues Emerg Health Technol. 2001 Jan; (13): 1-6; Davydov et Cheng, Clin Ther. 2001 Jul; 23 (7): 982-97; The Assent ll investigators , Lancet. 1999 Aug 28; 354 (9180): 716-22.
Preparation of reteplase permitted for drug use, pharmaceutical preparation and use thereof are also described in International Patent Nos. 90/03497; 91/08765, 91/08766, Noble et McTavish, Drugs. 1996 Oct; 52 (4 ). 589-605. Preparation of lanoteplase, pharmaceutical preparations and pharmaceutical use are described in International Patent Nos. 87/04722 and 90/08557. The preparation of desmoteplase, pharmaceutical formulations and pharmaceutical uses are described in the documents of International Patent Nos. 90/09438 and 97/29188. The preparation, pharmaceutical formulation and use of anistreplase, which has been approved for drug use, are described in EP 0 028 489, Fears, Semin Thromb Hemost 15 (2), 129-139 (1989); Anderson et al., Circulation 1991 Jan; 83 (1): 126-40; Been et al., Int J Cardiol. 1986 Apr; 11 (1): 53-61; Marder et al., Ann lntern Med. 1986 Mar; 104 (3) : 304-10; Walker et al, Thromb Haemost. 1984 Apr 30; 51 (2): 204-6, Matsuo et al, Thromb Res Suppl, 1981 Nov 15; 24 (4): 347-58 . Urokinase is described in European Patent Nos. 0 143 949, 0 154 272, 0 303 028, and 0 620 279.
Many other plasminogen activators that can be used as component 2 of the combination of the present invention are also described in the literature. The fibrinolytic agent 2 selected from the group consisting of alteplase (t-PA), tenecteplase, reteplase, streptokinase, urokinase, anistreplase, monteplase and nateplase is particularly preferred within the scope of the present invention. Particularly preferred fibrinolytic agents 2 of the present invention are selected from alteplase (t-PA), tenecteplase, reteplase, urokinase and anistreplase, alteplase, tenecteplase and reteplase, most preferably alteplase according to the present invention. is important.
C) 本発明の複合製剤1と2の使用:
本発明は、更に、さまざまな由来の虚血性症状の治療用医薬組成物を調製するための1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2の本発明の併用の使用に関する。好ましくは、本発明は、心虚血又は脳虚血の治療用、最も好ましくは脳卒中の治療用医薬組成物を調製するための1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2の使用に関する。虚血性脳卒中、最も好ましくは急性虚血性脳卒中を治療するための、1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2の本発明の併用の使用が本発明の範囲内では特に重要である。
本発明は、更に、1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2の本発明の併用が投与されることを特徴とする、さまざまな由来の虚血性症状の治療方法に関する。本発明は、好ましくは、心虚血又は脳虚血、最も好ましくは脳卒中、更に好ましくは本発明の虚血性脳卒中、最も好ましくは急性虚血性脳卒中の治療方法であって、1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2の本発明の併用を投与することを特徴とする、前記方法に関する。
本発明は、更に、1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2とさまざまな由来の虚血性症状の複合治療用医薬組成物を調製するための1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1使用に関する。本発明は、好ましくは、1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2と心虚血又は脳虚血の複合治療、最も好ましくは脳卒中の治療用医薬組成物を調製するための上記使用に関する。1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2による虚血性脳卒中、最も好ましくは急性虚血性脳卒中の複合治療の本使用が本発明の範囲内で特に重要である。
本発明は、更に、さまざまな由来の虚血性症状の治療方法であって、1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2を1つの単一製剤又は2つの個別製剤、好ましくは2つの個別製剤で同時に又は順次投与することを特徴とする、前記方法に関する。本発明は、好ましくは、心虚血又は脳虚血、最も好ましくは脳卒中、本発明によれば更に好ましくは虚血性脳卒中、最も好ましくは急性虚血性脳卒中の治療方法であって、1種以上、好ましくは1種のマグネシウム塩1と1種以上、好ましくは1種の線維素溶解剤2を1つの単一製剤又は2つの個別製剤、好ましくは2つの個別製剤で投与することを特徴とする、前記方法に関する。
C) Use of the combined preparations 1 and 2 of the invention:
The present invention further provides one or more, preferably one magnesium salt 1 and one or more, preferably one fibrinolytic agent for preparing pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic symptoms of various origins. 2 relates to the use of the combination of the invention. Preferably, the present invention comprises one or more, preferably one magnesium salt 1 and one or more, preferably one for preparing a pharmaceutical composition for the treatment of cardiac ischemia or cerebral ischemia, most preferably for the treatment of stroke. Relates to the use of one fibrinolytic agent 2 . For the treatment of ischemic stroke, most preferably acute ischemic stroke, one or more, preferably one magnesium salt 1 and one or more, preferably one fibrinolytic agent 2 of the combination of the present invention. Use is particularly important within the scope of the present invention.
The present invention is further characterized by the administration of the combination of the present invention of one or more, preferably one magnesium salt 1 and one or more, preferably one fibrinolytic agent 2. The present invention relates to a method for treating an ischemic symptom derived therefrom. The present invention is preferably a method for treating cardiac ischemia or cerebral ischemia, most preferably stroke, more preferably ischemic stroke of the present invention, most preferably acute ischemic stroke, comprising one or more, preferably 1 It relates to said method, characterized in that a combination of the present invention of one magnesium salt 1 and one or more, preferably one fibrinolytic agent 2 , is administered.
The present invention further provides one or more, preferably one magnesium, for preparing a pharmaceutical composition for combined treatment of ischemic symptoms of various origins with one or more, preferably one fibrinolytic agent 2. Regarding the use of salt 1 . The present invention preferably relates to the use described above for preparing a pharmaceutical composition for the combined treatment of cardiac ischemia or cerebral ischemia, most preferably one or more, preferably one fibrinolytic agent 2 and most preferably for the treatment of stroke. . Of particular importance within the scope of the present invention is the combined use of ischemic stroke, most preferably acute ischemic stroke, with one or more, preferably one fibrinolytic agent 2 .
The present invention further relates to a method for treating ischemic symptoms of various origins, wherein one or more, preferably one magnesium salt 1 and one or more, preferably one fibrinolytic agent 2 are combined into one. It relates to said method, characterized in that it is administered simultaneously or sequentially in a single formulation or in two separate formulations, preferably in two separate formulations. The present invention is preferably a method for treating cardiac ischemia or cerebral ischemia, most preferably stroke, more preferably according to the present invention ischemic stroke, most preferably acute ischemic stroke, comprising one or more, preferably Characterized in that one magnesium salt 1 and one or more, preferably one fibrinolytic agent 2, are administered in one single formulation or two separate formulations, preferably two separate formulations, Regarding the method.
D.1）本発明の1と2の複合製剤の投与:
本発明の複合製剤は、有効成分1と2を1つの単一製剤又は2つの個別製剤で含有することができる。成分1として硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム又は酢酸マグネシウムと本発明によれば特に重要であるアルテプラーゼ(t-PA)、テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、ウロキナーゼ又はアニストレプラーゼとの併用においては、2つの成分を2つの個別製剤で、例えば、いわゆるキットの形で含有することが好ましい。2つの成分1と2の個別製剤は、次の項で詳述する。
本発明の1と2の複合製剤は、上記使用の範囲内で、また、上記方法の範囲内で、1と2の組合せを同時に投与することにより、又は1と2が別個の製剤で存在する場合、成分1と2を同時に又は順次投与することにより投与することができる。本発明の範囲内で順次という用語は、同時に行われない成分1又は2を投与するいかなる方法をも意味する。同時投与とは、例えば、成分1と2の少なくとも一方が長い時間にわたって注入によって投与され、もう一方の成分がこの時間中に使われる投与方法を意味する。2つの成分1と2が共に長い時間注入により投与される場合には、本発明のための同時にという語は注入時間が少なくとも短い時間の間重なることを意味する。
特に、本発明の範囲内の好ましい症状である虚血性脳卒中を治療する場合、最も好ましくは急性虚血性脳卒中を治療する場合、成分1と2は同時に又は少なくとも各々の短い時間以内で、即ち、例えば、1時間以内に投与されることが好ましい。脳卒中が起こった後にできるだけ速やかに投与される場合、本発明の複合製剤による治療は特に効果的である。好ましくは、脳卒中が起こった後、遅くとも約5時間以内に、最も好ましくは4時間以内に、更に好ましくは3時間以内までに治療が始まる。
D.1) Administration of combined preparations 1 and 2 of the present invention:
The composite preparation of the present invention may contain active ingredients 1 and 2 in one single preparation or two separate preparations. In combination with magnesium sulfate, magnesium chloride or magnesium acetate as component 1 and alteplase (t-PA), tenecteplase, reteplase, urokinase or anistreplase of particular importance according to the present invention, the two components are separated into two separate components. It is preferable to contain it in the form of a so-called kit, for example. The individual formulations of the two components 1 and 2 are detailed in the next section.
1 and 2 of the combination preparation of the present invention are, within the scope of the use, also within the scope of the method, by administering 1 and 2 of the combination simultaneously, or 1 and 2 are present in separate formulations In some cases, components 1 and 2 can be administered simultaneously or sequentially. The term sequential within the scope of the present invention means any method of administering components 1 or 2 that are not performed simultaneously. Co-administration means, for example, a method of administration in which at least one of components 1 and 2 is administered by infusion over a long period of time and the other component is used during this time. If the two components 1 and 2 are both administered by infusion for a long time, the term simultaneously for the present invention means that the infusion times overlap for at least a short time.
In particular, when treating ischemic stroke, which is a preferred symptom within the scope of the present invention, most preferably when treating acute ischemic stroke, components 1 and 2 may be simultaneously or at least within each short period of time, i.e., for example, Preferably within 1 hour. Treatment with the combination formulation of the present invention is particularly effective when administered as soon as possible after a stroke has occurred. Preferably, treatment begins within about 5 hours, most preferably within 4 hours, more preferably within 3 hours after the stroke has occurred.
D.2) 医薬製剤と成分1の投与:
本発明の併用の範囲内で用いられるマグネシウム塩1は、本発明の範囲内で経口的に又は非経口的に投与することができ、非経口適用が特に好ましい。非経口的に、特に、静脈内、動脈内、筋肉内、皮内又は皮下注射によって投与することができる。典型的な製剤は、更に成分として従来の安定剤、溶解剤、防腐剤を含有していてもよい注入又は注射用水溶液である。
典型的には、本発明の範囲内で、投与量当たり合計30〜120ミリモル、好ましくは約50〜100ミリモル、更に好ましくは約70〜90ミリモルのマグネシウムが投与される。物質は、例えば、約6〜48時間、好ましくは約12〜36時間、更に好ましくは約18〜30時間投与される注入の形で物質が投与される。この時間内で、問題の投与量は、各時間間隔の間変化し得る。例えば、第1間隔では、約5〜25ミリモル、好ましくは約10〜20ミリモルのマグネシウムを約5分〜t時間、好ましくは約10〜30分の時間にわたって投与することができ、次に、第2間隔では25〜100ミリモル、好ましくは約40〜80ミリモル、更に好ましくは約50〜70ミリモルのマグネシウムが、例えば、約5〜48時間、好ましくは約12〜36時間、更に好ましくは、約20〜28時間にわたって投与される。しかしながら、投薬量や投与時間は、上記指針として示したものと異なってもよく、患者と臨床写真に左右される。概して、このようにして得られたマグネシウムの血漿レベルが1.5〜2.5倍だけ、好ましくは2倍だけ、天然血漿レベルより高いように、マグネシウムの投薬量や投与時間を調整することは望ましいことである。例えば、成分1は、また、1回以上の注射によって投与することができる。
D.2.1) 成分1の医薬製剤の例:
a) 注射用溶液:
硫酸マグネシウム 1000 mg
注射用水10 ml
b) 注射用溶液：
硫酸マグネシウム 2000 mg
注射用水10 ml
c)注入用濃縮溶液(注入用溶液を調製するために)：
硫酸マグネシウム 5000 mg
注射用水10 ml
上記の製剤例における情報は、無水形の硫酸マグネシウムに関する。
D.2) Administration of pharmaceutical preparations and ingredient 1:
Magnesium salt 1 used within the scope of the combination of the present invention can be administered orally or parenterally within the scope of the present invention, and parenteral application is particularly preferred. It can be administered parenterally, in particular by intravenous, intraarterial, intramuscular, intradermal or subcutaneous injection. A typical formulation is an injectable or injectable aqueous solution which may further contain conventional stabilizers, solubilizers, preservatives as ingredients.
Typically, within the scope of the present invention, a total of 30 to 120 millimoles, preferably about 50 to 100 millimoles, more preferably about 70 to 90 millimoles of magnesium per dose is administered. The substance is administered in the form of an infusion administered, for example, for about 6 to 48 hours, preferably about 12 to 36 hours, more preferably about 18 to 30 hours. Within this time, the dose in question can change during each time interval. For example, in the first interval, about 5-25 millimoles, preferably about 10-20 millimoles of magnesium can be administered over a period of about 5 minutes to t hours, preferably about 10-30 minutes, then In two intervals 25-100 millimolar, preferably about 40-80 millimolar, more preferably about 50-70 millimolar magnesium, for example, about 5-48 hours, preferably about 12-36 hours, more preferably about 20 Administered over ~ 28 hours. However, the dosage and administration time may differ from those shown as guidelines above and depend on the patient and the clinical picture. In general, it is desirable to adjust the dosage and duration of magnesium so that the magnesium plasma level thus obtained is higher than natural plasma levels by only 1.5 to 2.5 times, preferably by a factor of 2. . For example, component 1 can also be administered by one or more injections.
D.2.1) Examples of component 1 pharmaceutical formulations:
a) Solution for injection:
Magnesium sulfate 1000 mg
10 ml water for injection
b) Injection solution:
Magnesium sulfate 2000 mg
10 ml water for injection
c) Concentrated solution for injection (to prepare the solution for injection):
Magnesium sulfate 5000 mg
10 ml water for injection
Information in the above formulation examples relates to anhydrous magnesium sulfate.
D.3) 医薬製剤及び成分2の投与:
本発明の複合製剤の範囲内で用いられる線維素溶解剤2は、通常は、非経口的に投与されなければならないポリペプチドである。特に静脈内、動脈内、筋肉内、皮内又は皮下注射によって投与することができるが、粉末又はエアゾールの吸入によって投与されてもよい。典型的な製剤はポリペプチドの凍結乾燥調製物(凍結乾燥物)であり、注射用又は注入用溶液で投与する直前に再構成される。再構成している溶液は、水又は緩衝化水溶液であってもよい。しかしながら、製剤は、生理的に許容しうる緩衝液で緩衝化されることが好ましい水溶液からなるものであってもよく、更に従来の安定剤、可溶化剤、防腐剤を含有することができる。この種類の液体製剤又は固体製剤用の従来の補助剤の例は、アルカリ金属リン酸水素塩/アルカリ金属リン酸二水素塩、塩化ナトリウム、血清アルブミン、ポリオキシエチレンソルビタン-モノラウレート(トゥイーン(登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタン-モノオレエート(トゥイーン(登録商標)80)、エチレンジアミン四酢酸塩(EDTA)、スクロース、マンニトール、デキストラン、アミノ酸及びベンジルアルコール(後者は液体製剤の場合のみ)である。通常は非経口的に、好ましくは静脈内注射又は注入によって投与される。適用方法や投薬量は、好ましくは、選ばれた線維素溶解剤、特にその個々の生物活性や血漿中の半減期に左右される。このように、半減期が比較的短いアルテプラーゼは、典型的には、次のように100 mgの全投薬量で投与される：静脈内ボーラスとして10〜15 mg、続いて30〜60分間にわたって50 mgの静脈内注入、続いて最大投与量まで60〜180分の他の注入。テネクテプラーゼの半減期は長いので、50 mgの最大投与量まで、体重に基づき単一ボーラスとして投与することができる。半減期が中程度で比活性が低いレテプラーゼは、1ボーラス当たり10単位(560 mg)の投薬で30分の間隔で静脈内二重ボーラスとして投与される。当業者は、新規な医薬組成物のための正しい投薬量をどのように求めるかを知っている。名称で述べたプラスミノーゲンアクチベータの場合、当業者は、前述の文献に製剤や投薬量に関する情報を見つけることができる。
D.3) Administration of pharmaceutical preparations and component 2:
The fibrinolytic agent 2 used within the scope of the combination preparation of the present invention is usually a polypeptide that must be administered parenterally. In particular, it can be administered by intravenous, intraarterial, intramuscular, intradermal or subcutaneous injection, but may also be administered by inhalation of powder or aerosol. A typical formulation is a lyophilized preparation of a polypeptide (lyophilized), which is reconstituted immediately prior to administration with an injectable or infusate solution. The reconstituting solution may be water or a buffered aqueous solution. However, the preparation may consist of an aqueous solution that is preferably buffered with a physiologically acceptable buffer, and may further contain conventional stabilizers, solubilizers, and preservatives. Examples of conventional adjuvants for this type of liquid formulation or solid formulation include alkali metal hydrogen phosphate / alkali metal dihydrogen phosphate, sodium chloride, serum albumin, polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween ( (Registered trademark) 20), polyoxyethylene sorbitan-monooleate (Tween (registered trademark) 80), ethylenediaminetetraacetate (EDTA), sucrose, mannitol, dextran, amino acid and benzyl alcohol (the latter is only for liquid formulations) . It is usually administered parenterally, preferably by intravenous injection or infusion. The method of application and dosage will preferably depend on the selected fibrinolytic agent, particularly its individual biological activity and plasma half-life. Thus, alteplase with a relatively short half-life is typically administered at a total dosage of 100 mg as follows: 10-15 mg as an intravenous bolus followed by 50 over 30-60 minutes Intravenous infusion of mg followed by another infusion of 60-180 minutes up to the maximum dose. Tenecteplase has a long half-life and can be administered as a single bolus based on body weight up to a maximum dose of 50 mg. Reteplase with a medium half-life and low specific activity is administered as an intravenous double bolus at a dosage of 10 units per bolus (560 mg) at 30 minute intervals. Those skilled in the art know how to determine the correct dosage for a new pharmaceutical composition. In the case of the plasminogen activator mentioned in the name, the person skilled in the art can find information on the formulation and dosage in the aforementioned literature.
D.3.1）成分2の医薬製剤例:
成分2の製剤は、従来技術において既知であり、商業的に得ることができる。本発明に用いることができるある市販の製剤を、例として、また、具体例として下に挙げる。
アルテプラーゼ：(粉末と注射/注入用溶液を調製するための溶剤)
組成：アルテプラーゼ10 mg/20 mg/50 mg/100 mg。
他の成分：アルギニン、リン酸、ポリソルベート 80。
注射用水。
テネクテプラーゼ：(粉末と注射用溶液を調製するための溶剤)
組成：テネクテプラーゼ 8 000 U/ 10 000 U(40 mg/50 mg)。
他の成分：アルギニン、リン酸、ポリソルベート80。
注射用水 8 ml/10 ml。
レテプラーゼ：(粉末と注射用溶液を調製するための溶剤)
組成：レテプラーゼ0.56 g(10単位に相当する)。
他の成分: トラネキサム酸、リン酸一水素カリウム、リン酸、スクロース、ポリソルベート８０。
注射用水10 ml。
ストレプトキナーゼ：(注入用溶液のための乾燥物質)
組成：乾燥物質として高度に精製したストレプトキナーゼ250000l.U./7500001.U./1500000 I.U.。
他の成分：ヒトアルブミン、L-グルタミン酸水素ナトリウム-1H2O、ポリゲリン。
ストレプトキナーゼ(経口錠剤)
組成：ストレプトキナーゼ10,000 I.U.(ストレプトドルナーゼ 2500-10,000のl.U)。
他の成分：ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、トウモロコシデンプン、アラビアゴム。
ウロキナーゼ：(乾燥物質)
組成：ウロキナーゼ500,000 I.U。
他の成分：リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ヒトアルブミン。
ウロキナーゼ(乾燥物質)
組成：ウロキナーゼ(ヒト)500,000 I.U。
他の成分：リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、塩化ナトリウム、デキストラン 40。
アニストレプラーゼ：(乾燥物質と静脈注射用溶剤)
組成: 29.55〜30.03 mgのアニストレプラーゼを含む209〜230 mgの乾燥物質。
他の成分：0.15〜0.17 mgの 4-アミジノフェニル(p-アニセート)-HCl、1〜2 mgのジメチルスルホキシド、1.2〜1.6 mgのアミノカプロン酸、D-マンニトール、ヒトアルブミン、リジン-1HCl、水酸化ナトリウム、グリセロール、注射用水。
D.3.1) Example of pharmaceutical preparation of component 2:
The formulation of component 2 is known in the prior art and can be obtained commercially. Certain commercially available formulations that can be used in the present invention are listed below as examples and specific examples.
Alteplase : (powder and solvent for preparing injection / infusion solutions)
Composition: Alteplase 10 mg / 20 mg / 50 mg / 100 mg.
Other ingredients: arginine, phosphoric acid, polysorbate 80.
Water for injection.
Tenecteplase : (solvent for preparing powders and solutions for injection)
Composition: Tenecteplase 8 000 U / 10 000 U (40 mg / 50 mg).
Other ingredients: arginine, phosphoric acid, polysorbate 80.
Water for injection 8 ml / 10 ml.
Reteplase : (solvent for preparing powders and solutions for injection)
Composition: 0.56 g reteplase (corresponding to 10 units).
Other ingredients: tranexamic acid, potassium monohydrogen phosphate, phosphoric acid, sucrose, polysorbate 80.
10 ml of water for injection.
Streptokinase : (Dry substance for solution for injection)
Composition: highly purified streptokinase 250000 l.U./7500001.U./1500000 IU as dry substance.
Other ingredients: human albumin, sodium L-glutamate-1H 2 O, polygelin.
Streptokinase (oral tablet)
Composition: Streptokinase 10,000 IU (Streptodolase 2500-10,000 lU).
Other ingredients: magnesium stearate, calcium hydrogen phosphate, corn starch, gum arabic.
Urokinase : (Dry substance)
Composition: urokinase 500,000 IU.
Other ingredients: sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, human albumin.
Urokinase (dry substance)
Composition: Urokinase (human) 500,000 IU.
Other ingredients: sodium dihydrogen phosphate, sodium monohydrogen phosphate, sodium chloride, dextran 40.
Anise treplase : (Dry substance and solvent for intravenous injection)
Composition: 209-230 mg dry matter containing 29.55-30.03 mg anistreplase.
Other ingredients: 0.15-0.17 mg 4-amidinophenyl (p-anisate) -HCl, 1-2 mg dimethyl sulfoxide, 1.2-1.6 mg aminocaproic acid, D-mannitol, human albumin, lysine-1HCl, hydroxylated Sodium, glycerol, water for injection.