JP2005529139A - Treatment of pain with ifenprodil - Google Patents

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Abstract

イフェンプロジルは痛みの治療に有用であり、たとえば鼻腔内あるいは初回通過代謝を避ける他の経路により投与される。Ifenprodil is useful for the treatment of pain and is administered, for example, intranasally or by other routes that avoid first-pass metabolism.

Description

本発明は、既知の化合物の痛みの治療のための使用に関する。   The present invention relates to the use of known compounds for the treatment of pain.

Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬は、抗侵害受容作用を示すことが長い間知られており、多くは、帯状疱疹後神経痛、脊髄損傷により引き起こされる中枢性疼痛、および幻肢痛を含めた、数多くのニューロパシーの治療において有効性が証明されてきた。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるデキストロルファン（ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ）は、欧州特許出願公開第０６１５７４９号明細書において、また多数の他の類似の化合物（イフェンプロジルを含めて）とともに国際公開第９７／１４４１５号パンフレットにおいて、痛みの治療用として開示されている。残念なことに、ＮＭＤＡ受容体を遮断するほとんどの薬はまた、記憶障害、運動失調、幻覚、および不快気分を含めた容認できない副作用を鎮痛用量において引き起こし、そのことがそれらの利用の普及を妨げている。   N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists have long been known to exhibit antinociceptive effects, many of which include postherpetic neuralgia, central pain caused by spinal cord injury, and Efficacy has been demonstrated in the treatment of numerous neuropathies, including phantom limb pain. The NMDA receptor antagonist dextrophan is described in EP 0615749 and in a number of other similar compounds (including ifenprodil) in WO 97/14415. , Disclosed for the treatment of pain. Unfortunately, most drugs that block the NMDA receptor also cause unacceptable side effects at analgesic doses, including memory impairment, ataxia, hallucinations, and discomfort, which hinders the spread of their use ing.

イフェンプロジル、すなわち２−（４−ベンジルピペリジノ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノールは、ＮＲ２Ｂ含有ＮＭＤＡ受容体を、電圧非依存性および非競合性の方式で選択的に遮断し（ゲラハ（Ｇｅｌｌａｇｈｅｒ）ら、１９９６年、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．）、第２７１巻、第１６号、ｐ．９６０３−９６１１）、かつ急性および慢性疼痛の動物モデルにおいて抗侵害受容活性を示す（タニグチら、１９９７年、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（Ｂｒｉｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１２２号、ｐ８０９−８１２；ボイス（Ｂｏｙｃｅ）ら、１９９９年、ニューロファルマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第３８巻、ｐ６１１−６２３）。イフェンプロジル（酒石酸イフェンプロジルとして）は、エリトロ形ジアステレオマーのラセミ混合物として市販されている。   Ifenprodil, ie 2- (4-benzylpiperidino) -1- (4-hydroxyphenyl) -1-propanol, selectively blocks NR2B-containing NMDA receptors in a voltage-independent and non-competitive manner. (Gellaher et al., 1996, J. Biol. Chem., 271, 16, p. 9603-9611) and animals with acute and chronic pain Shows antinociceptive activity in models (Taniguchi et al., 1997, British Journal of Pharmacol., 122, p809-812; Boyce et al., 1999, Neurology Pharmacology (Neuropharmacolog) ), Vol. 38, p611-623). Ifenprodil (as ifenprodil tartrate) is commercially available as a racemic mixture of erythro diastereomers.

イフェンプロジルはまた、強力なα−１アドレナリン受容体結合特性を示し（シェナード（Ｃｈｅｎａｒｄ）ら、１９９１年、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、第３４巻、第１０号、ｐ３０８５−３０９０）、それは一部の受容者には低血圧および失神を引き起こす可能性がある。またシェナードらにより、イフェンプロジルのトレオ形異性体が、α−１アドレノレセプターを超えて、ＮＭＤＡ受容体に対する選択性を有することも報告されている。   Ifenprodil also exhibits potent α-1 adrenergic receptor binding properties (Chenard et al., 1991, Journal of Medical Chemistry, 34, 10, p3085-3090), which is partly Recipients of can cause hypotension and syncope. Shenard et al. Also reported that the threo isomer of ifenprodil has selectivity for the NMDA receptor over the α-1 adrenoceptor.

本発明は、イフェンプロジルが神経障害性疼痛および片頭痛を含む痛みの治療において、有用性があるという発見に基づいている。   The present invention is based on the discovery that ifenprodil has utility in the treatment of pain, including neuropathic pain and migraine.

前述の提言のように、過去には、（−）−トレオ形イフェンプロジルが、他方の鏡像異性体を超えて、改善されたＮＭＤＡ活性を有すること、および、このことが有効性に有意な改良をもたらすものと考えられてきた。驚くべきことに、（−）−トレオ形イフェンプロジルは、神経障害性疼痛のモデルにおいては、他方の鏡像異性体を超えては有効性に有意な増加をもたらさないことをこれから実例説明する。しかしながらこの鏡像異性体は、より低い緊張低下傾向（α１−アドレノレセプター拮抗作用）を有することが示されてきており、そのことは、他方の鏡像異性体を超えて、その副作用プロフィールを改善するであろう。   As suggested above, in the past, (−)-threo form of ifenprodil has improved NMDA activity over the other enantiomer, and this has significantly improved efficacy. Has been thought to bring. Surprisingly, it now demonstrates that (−)-threo form of ifenprodil does not provide a significant increase in efficacy over the other enantiomer in a model of neuropathic pain. However, this enantiomer has been shown to have a lower tendency to reduce tension (α1-adrenoceptor antagonism), which improves its side effect profile over the other enantiomer. Will.

イフェンプロジルは、二つのキラル中心を有する。この明細書における、イフェンプロジルについてのいかなる言及も、任意の鏡像異性体またはそれらの混合物についての言及として理解されるべきである。任意の鏡像異性体は、実質的に他方がなくてもよく、たとえば一つの鏡像異性体が少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、およびさらに好ましくは少なくとも９５％の超過であってよい。同様に、ジアステレオマーの任意の混合物は、実質的に他方がなくてもよい。ある場合には、トレオ形、および特に（−）−トレオ形が好ましく；他の場合には（−）エリトロ形が好ましい。   Ifenprodil has two chiral centers. Any reference to ifenprodil in this specification should be understood as a reference to any enantiomer or mixture thereof. Any enantiomer may be substantially free of the other, eg, one enantiomer may be at least 80%, preferably at least 90%, and more preferably at least 95% over. Similarly, any mixture of diastereomers may be substantially free of the other. In some cases the threo form and in particular the (−)-threo form are preferred; in other cases the (−) erythro form is preferred.

イフェンプロジルは、遊離塩基か、または製薬上許容される任意の塩、たとえば酒石酸塩の形状か、あるいは代謝産物またはプロドラッグの形状であってよい。かかる形状は当業者には周知である。   Ifenprodil may be in the form of the free base or any pharmaceutically acceptable salt, such as the tartrate salt, or in the form of a metabolite or prodrug. Such shapes are well known to those skilled in the art.

有効物質は、たとえば、経口、局所、皮膚、眼、静脈内、関節内、直腸内、膣内、吸入、鼻腔内、舌下、または口腔の経路により投与されてよい。使用される有効成分の量は、熟練者により、通常の因子に配慮して選ばれることが可能である。   The active substance may be administered, for example, by oral, topical, dermal, ocular, intravenous, intra-articular, rectal, vaginal, inhalation, intranasal, sublingual, or buccal routes. The amount of the active ingredient used can be selected by the skilled worker in consideration of the usual factors.

使用には、有効成分は典型的には例えば通常の希釈剤または担体とともに、あるいは貼付剤として、選ばれた経路によって送達されるべく適合された薬剤として配合される。かかる配合は、当業者には周知であり、薬剤の効力、病状の重さ、および投与経路などの通常の配慮にしたがって選ばれることが可能である。   For use, the active ingredient is typically formulated as a drug adapted to be delivered by the chosen route, eg, with a conventional diluent or carrier, or as a patch. Such formulations are well known to those skilled in the art and can be selected according to normal considerations such as drug efficacy, severity of the condition, and route of administration.

イフェンプロジルは、好ましくは鼻腔内、口腔、または初回通過代謝を避ける任意の経路により投与される。実際、鼻腔内送達は、有意な濃度のイフェンプロジルおよびその異性体をＮＭＤＡ受容体に導入する一方で、意図しないα−１アドレノレセプター結合活性によって引き起こされる副作用を低減する。このような状況においては、典型的な日用量は６０ｍｇ未満、たとえば１〜５０ｍｇのイフェンプロジルであり；たとえば５００ｍｇまでの、より高い用量は、特に初回通過代謝が避けられない場合に使用されてよい。   Ifenprodil is preferably administered intranasally, buccally, or by any route that avoids first-pass metabolism. Indeed, intranasal delivery introduces significant concentrations of ifenprodil and its isomers to the NMDA receptor while reducing side effects caused by unintended α-1 adrenoceptor binding activity. In such situations, a typical daily dose is less than 60 mg, for example 1-50 mg of ifenprodil; higher doses, for example up to 500 mg, may be used especially when first-pass metabolism is unavoidable.

特に、血管平滑筋に対する末梢の暴露を低減する（血管緊張への影響を最小限にする）一方で、ＣＮＳ中の濃度を最大限にする（無痛を最大にする）方式で、イフェンプロジルを投与することは有益であろう。このことは、鼻腔内送達により、全身の負荷を低減する一方で、ＣＮＳ内の薬剤濃度を最大にして行なってもよい。単なる実例として、鼻腔内送達用の組成物は、イフェンプロジルに加えて、プロピレングリコールなどの溶解性増強剤、マンニトールなどの湿潤剤、緩衝剤、および水のうちの一以上を含む。粘膜付着剤も使用できる。   In particular, ifenprodil is administered in a manner that maximizes concentrations in the CNS (maximizes painlessness) while reducing peripheral exposure to vascular smooth muscle (minimizing effects on vascular tone) That would be beneficial. This may be done by maximizing drug concentration in the CNS while reducing systemic burden through intranasal delivery. Merely by way of example, in addition to ifenprodil, a composition for intranasal delivery includes one or more of a solubility enhancer such as propylene glycol, a wetting agent such as mannitol, a buffer, and water. Mucoadhesive agents can also be used.

イフェンプロジルは、非常に高い初回通過代謝とともに、非常に乏しい薬物動態を有する（バイオアベイラビリティ５％、および短い半減期；ｔ１／２が１時間）。従って、イフェンプロジルを経口投与して神経障害性疼痛のような慢性症状を治療するためには、高容量かつ頻回の投与を必要とすることがある。たとえば皮膚パッチの使用による皮膚投与は、この化合物の連用を可能にする一方で、初回通過代謝を避け、したがって用量を低減させる。さらに、治療期間の終わりには、循環から素早く薬用量を除去しうる。   Ifenprodil has very poor pharmacokinetics with very high first pass metabolism (5% bioavailability and short half-life; t1 / 2 is 1 hour). Therefore, high doses and frequent administrations may be required to orally administer ifenprodil to treat chronic conditions such as neuropathic pain. Dermal administration, for example by use of a skin patch, allows continuous use of this compound while avoiding first-pass metabolism and thus reducing dose. Furthermore, at the end of the treatment period, the dose can be quickly removed from the circulation.

イフェンプロジルを、痛みの治療に用いられる別の薬剤と併用して使用することは、しばしば有利である。そのような別の薬剤は、阿片剤またはバクロフェンなどの非阿片剤であってもよい。特に神経障害性疼痛の治療には、ガバペンチンとの同時投与が好ましい。   It is often advantageous to use ifenprodil in combination with another drug used to treat pain. Such another agent may be an opiate or a non- opiate such as baclofen. Particularly for the treatment of neuropathic pain, simultaneous administration with gabapentin is preferred.

以下の実施例により本発明が基づく証拠を提供する。   The following examples provide evidence on which the present invention is based.

損傷肢の温度刺激に対する薬剤の効果についての試験では、イフェンプロジル（３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇのｉｐ（腹腔内））は、ガバペンチン（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）よりもさらに有効であり、モルヒネ（８ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）とほぼ同様に有効であった。かかる試験は、（−）−トレオ形イフェンプロジル（３ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）が最も有効な鏡像体であることを示した。   In a study of the drug's effect on temperature stimulation of the injured limb, ifenprodil (3, 10, and 30 mg / kg ip (intraperitoneal)) is more effective than gabapentin (30 mg / kg, ip) and morphine ( It was as effective as 8 mg / kg, ip). Such studies showed that (−)-threo form of ifenprodil (3 mg / kg, ip) was the most effective enantiomer.

前述のシェナードら（１９９１年）により到達された不適切な結論についての証拠は、ベネットモデル（ベネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）ら、１９８８年、ペイン（Ｐａｉｎ）、第３３巻、第１号、ｐ８７−１０７）において行なわれた実験により提供される。結果を添付の図面に示す。   Evidence for inappropriate conclusions reached by the aforementioned Shenard et al. (1991) is the Bennett model (Bennett et al., 1988, Pain, Vol. 33, No. 1, p87-107). Provided by experiments conducted in The results are shown in the accompanying drawings.

以下の実施例は、鼻腔内送達に適した組成物を示している。この実施例においては、１〜１０ｍｇのイフェンプロジルが、１００μｌの下記組成物中に含有される。
添加剤： ％ｗ／ｗ（重量％）
塩化ベンザルコニウム ０．０２ 保存剤
プロピレングリコール ２５ 溶解性増強剤
マンニトール １５ 湿潤剤
ＨＮａ2ＰＯ4（０．２Ｍ） ２５．２
クエン酸（０．１Ｍ） １０．０
脱イオン水 ２４．６ （ｐＨ６．５緩衝液） The following examples illustrate compositions suitable for intranasal delivery. In this example, 1-10 mg of ifenprodil is contained in 100 μl of the following composition.
Additive:% w / w (% by weight)
Benzalkonium chloride 0.02 Preservative Propylene glycol 25 Solubility enhancer Mannitol 15 Wetting agent HNa 2 PO 4 (0.2M) 25.2
Citric acid (0.1M) 10.0
Deionized water 24.6 (pH 6.5 buffer)

ベネットモデルにおいて行われた実験結果のグラフである。It is a graph of the experimental result performed in the Bennett model.

Claims (13)

痛みの治療薬剤の製造のためのイフェンプロジルの使用。   Use of ifenprodil for the manufacture of a medicament for the treatment of pain. 神経障害性疼痛の治療のための請求項１に記載の使用。   Use according to claim 1 for the treatment of neuropathic pain. 片頭痛の治療のための請求項１に記載の使用。   Use according to claim 1 for the treatment of migraine. イフェンプロジルが、いずれか一方のまたは双方のトレオ形鏡像異性体の形状である請求項１〜３のいずれかに記載の使用。   Use according to any of claims 1 to 3, wherein ifenprodil is in the form of one or both threo-enantiomers. イフェンプロジルが（−）−トレオ形イフェンプロジルである請求項４に記載の使用。   Use according to claim 4, wherein ifenprodil is (-)-threo form of ifenprodil. イフェンプロジルが（−）−エリトロ形イフェンプロジルである請求項１〜３のいずれかに記載の使用。   Use according to any of claims 1 to 3, wherein ifenprodil is (-)-erythro-form ifenprodil. 薬剤が、初回通過代謝を避ける経路による投与用である請求項１〜６のいずれかに記載の使用。   Use according to any of claims 1 to 6, wherein the medicament is for administration by a route which avoids first pass metabolism. 経路が鼻腔内である請求項６に記載の使用。   Use according to claim 6, wherein the route is intranasal. 経路が皮膚である請求項６に記載の使用。   The use according to claim 6, wherein the route is skin. 薬剤が、６０ｍｇ未満のイフェンプロジルを含有する請求項７〜９のいずれかに記載の使用。   Use according to any of claims 7 to 9, wherein the medicament contains less than 60 mg ifenprodil. イフェンプロジル水溶液、溶解性増強剤、および湿潤剤を含有する鼻腔内送達に適した組成物。   A composition suitable for intranasal delivery comprising an aqueous ifenprodil solution, a solubility enhancer, and a wetting agent. イフェンプロジルが（−）−トレオ形イフェンプロジルである請求項１１に記載の組成物。   The composition according to claim 11, wherein the ifenprodil is (-)-threo form of ifenprodil. イフェンプロジルが（−）−エリトロ形イフェンプロジルである請求項１１に記載の組成物。

12. The composition of claim 11, wherein the ifenprodil is (-)-erythroifenprodil.

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