JP2005528342A - Piperazine derivatives as anti-inflammatory agents - Google Patents

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Abstract

【化１】

Figure 2005528342

式（Ｉ）の化合物（式中、R1−R6、X、Yは詳細な説明に記載されたとおりである）、並びにその塩及び溶媒和化合物はCCR-3アンタゴニストであり、それゆえに治療に有用である。[Chemical 1]
Figure 2005528342

Compounds of formula (I), wherein R 1 -R 6 , X, Y are as described in the detailed description, and salts and solvates thereof are CCR-3 antagonists and are therefore therapeutic Useful for.

Description

本発明は新規化合物、それを製造する方法、それを含有する医薬組成物、および治療法におけるそれの使用に関する。   The present invention relates to novel compounds, methods for making them, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapeutic methods.

炎症は、組織傷害または微生物侵害に対する一次応答であり、内皮への白血球接着、血管外遊出および組織内活性化を特徴とする。白血球活性化は、毒性酸素種（スーパーオキシドアニオンなど）の産生、および顆粒産物（ペルオキシダーゼおよびプロテアーゼなど）の放出を生じうる。循環中の白血球には、好中球、好酸球、好塩基球、単球およびリンパ球などがある。様々な炎症の形態は、様々な浸潤する白血球のタイプと関わりがあり、特定のプロファイルは組織内の接着分子、サイトカインおよび走化因子発現のプロファイルにより調節される。   Inflammation is the primary response to tissue injury or microbial infestation and is characterized by leukocyte adhesion to the endothelium, extravasation and intra-organizational activation. Leukocyte activation can result in the production of toxic oxygen species (such as superoxide anions) and the release of granule products (such as peroxidases and proteases). Circulating white blood cells include neutrophils, eosinophils, basophils, monocytes and lymphocytes. Different forms of inflammation are associated with different types of infiltrating leukocytes, and specific profiles are regulated by profiles of adhesion molecules, cytokines and chemotactic factors in the tissue.

白血球の一次機能は、宿主を細菌および寄生虫などの侵入生物から守ることにある。組織が一旦傷害を受けるかまたは感染すると、循環から患部組織へ白血球の局所補充を引き起す一連の事象が起こる。白血球補充は制御されて、外来または死滅細胞の規則正しい破壊および食作用が行われ、次いで組織が補修されかつ炎症性浸潤が回復される。しかし、慢性炎症状態においては、補充がしばしば不適当であり、回復が十分に制御されず、その結果、炎症反応は組織の破壊をもたらす。   The primary function of leukocytes is to protect the host from invading organisms such as bacteria and parasites. Once a tissue is injured or infected, a series of events occur that cause local recruitment of leukocytes from the circulation to the affected tissue. Leukocyte recruitment is controlled to provide regular destruction and phagocytosis of foreign or dead cells, and then the tissue is repaired and inflammatory infiltration is restored. However, in chronic inflammatory conditions, supplementation is often inadequate and recovery is not well controlled so that the inflammatory response results in tissue destruction.

喘息の特徴である気管支炎は細胞介在免疫の特殊な形態を発現し、T-ヘルパー2（Th2）リンパ球が放出するIL-4およびIL-5などのサイトカイン産物が顆粒球、特に好酸球および、程度は低いが、好塩基球の蓄積と活性化の準備を整えるという確証が増えている。好酸球は、細胞傷害性タンパク質、前炎症メディエータおよび酸素ラジカルの放出を介して、粘膜障害をもたらしかつ気管支過敏性の原因となる機構を開始させる。従って、Th2細胞および好酸球の補充と活性化の遮断は、喘息において抗炎症性を有すると思われる。さらに、好酸球は、鼻炎、湿疹、過敏性腸症候群および寄生虫感染などの他の型の疾患に関わることが指摘されている。   Bronchitis, characteristic of asthma, expresses a special form of cell-mediated immunity, and cytokine products such as IL-4 and IL-5 released by T-helper 2 (Th2) lymphocytes are granulocytes, especially eosinophils And to a lesser extent, there is increasing evidence that it is ready for basophil accumulation and activation. Eosinophils initiate the mechanisms that cause mucosal damage and cause bronchial hypersensitivity through the release of cytotoxic proteins, pro-inflammatory mediators and oxygen radicals. Thus, blockade of Th2 cell and eosinophil recruitment and activation appears to be anti-inflammatory in asthma. Furthermore, eosinophils have been implicated in other types of diseases such as rhinitis, eczema, irritable bowel syndrome and parasitic infections.

ケモカインは、白血球の流通および補充に関わる小タンパク質の大きなファミリーを構成する（例えば、Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)を参照）。ケモカインは広範囲の様々な細胞により放出され、好酸球、好塩基球、好中球、マクロファージ、TおよびBリンパ球を含む様々な細胞型を誘引しかつ活性化する作用を果たす。ケモカインには２つの大きなファミリー、CXC-(α)およびCC-(β)ケモカインがあり、ケモカインタンパク質のアミノ末端に近い２つの保存されたシステイン残基の間隔により分類される。ケモカインは、Gタンパク質共役型7回膜貫通ドメインタンパク質のファミリーに属する特定の細胞表面レセプターと結合する（総説は、例えばLuster, 1998を参照)。ケモカインレセプターが活性化すると、他の応答のなかでもとりわけ、細胞内カルシウムの増加、細胞形状の変化、細胞接着分子発現の増加、脱顆粒、および細胞遊走（走化性）の促進が起こる。   Chemokines constitute a large family of small proteins involved in leukocyte distribution and recruitment (see, eg, Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)). Chemokines are released by a wide variety of cells and act to attract and activate various cell types including eosinophils, basophils, neutrophils, macrophages, T and B lymphocytes. There are two large families of chemokines, CXC- (α) and CC- (β) chemokines, sorted by the spacing of two conserved cysteine residues close to the amino terminus of the chemokine protein. Chemokines bind to specific cell surface receptors belonging to the family of G protein-coupled seven transmembrane domain proteins (for a review, see for example Luster, 1998). Activation of chemokine receptors results in increased intracellular calcium, altered cell shape, increased expression of cell adhesion molecules, degranulation, and enhanced cell migration (chemotaxis), among other responses.

現在、複数のCCケモカインレセプターが同定されていて、本発明にとって特に重要なものは、好酸球に、およびまた好塩基球、肥満細胞およびTh2細胞sにおいて主に発現されるCC-ケモカインレセプター-3（CCR-3）である。RANTES、MCP-3およびMCP-4などのCCR-3に作用するケモカインは、好酸球を補充しかつ活性化することが公知である。特に重要なのは、CCR-3と特異的に結合するエオタキシンおよびエオタキシン-2である。CCR-3ケモカインの局在と機能は、これらが喘息などのアレルギー疾患の発生に中心的な役割を果たすことを示す。このようにCCR-3は、炎症性アレルギー応答に関わる主な細胞型の全てに特異的に発現する。CCR-3に作用するケモカインは炎症性刺激に応答して産生し、そして上記細胞型を炎症部位に補充しかつそれらを活性化する作用を果たす（例えば、Griffiths ら, J. Exp. Med., 179, 881-887 (1994)、Lloyd ら, J. Exp. Med., 191, 265-273 (2000)）。さらに、抗CCR-3モノクローナル抗体は、完全にエオタキシン相互作用を阻害し（Heath, H. ら, J. Clin. Invest. 99 (2), 178-184 (1997)）する一方、CCR-3特異的ケモカインであるエオタキシンに対する抗体は、喘息の動物モデルにおける気管支過敏性および肺好酸球増加症の両方を軽減させる（Gonzaloら, J. Exp. Med., 188, 157-167 (1998)）。このように、多方面の確証は、CCR-3レセプターのアンタゴニストがある範囲の炎症性症状の治療法にほぼ間違いなく利用しうることを示す。   Currently, multiple CC chemokine receptors have been identified and of particular importance to the present invention are CC-chemokine receptors—expressed predominantly in eosinophils and also in basophils, mast cells and Th2 cells. 3 (CCR-3). Chemokines that act on CCR-3, such as RANTES, MCP-3 and MCP-4 are known to recruit and activate eosinophils. Of particular interest are eotaxin and eotaxin-2, which specifically bind to CCR-3. The localization and function of CCR-3 chemokines indicate that they play a central role in the development of allergic diseases such as asthma. Thus, CCR-3 is specifically expressed on all major cell types involved in inflammatory allergic responses. Chemokines that act on CCR-3 are produced in response to inflammatory stimuli and serve to recruit and activate these cell types at sites of inflammation (see, eg, Griffiths et al., J. Exp. Med., 179, 881-887 (1994), Lloyd et al., J. Exp. Med., 191, 265-273 (2000)). Furthermore, the anti-CCR-3 monoclonal antibody completely inhibits eotaxin interaction (Heath, H. et al., J. Clin. Invest. 99 (2), 178-184 (1997)), while CCR-3 specific Antibodies against the chemokine eotaxin reduce both bronchial hypersensitivity and pulmonary eosinophilia in animal models of asthma (Gonzalo et al., J. Exp. Med., 188, 157-167 (1998)). Thus, multilateral validation indicates that CCR-3 receptor antagonists can almost certainly be used to treat a range of inflammatory conditions.

炎症性傷害における中心的役割に加えて、ケモカインおよびそのレセプターはまた感染性疾患においてもある役割を果たす。哺乳類動物サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスおよびポックスウイルスは、ケモカインレセプター同族体を発現し、これらはRANTESおよびMCP-3レセプターのようにヒトCCケモカインにより活性化されうる（総説は、WellsおよびSchwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748, 1997を参照）。さらに、CXCR-4、CCR-5およびCCR-3のなどのヒトケモカインレセプターは、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）などの微生物による哺乳類動物細胞の感染に対する補助レセプター（co-receptor）として作用しうる。従って、CCR-3アンタゴニストを含むケモカインレセプターアンタゴニストは、HIVによるCCR-3発現細胞の感染を遮断する上でまたはサイトメガロウイルスなどのウイルスによる免疫細胞応答の操作を防止する上で有用である。   In addition to a central role in inflammatory injury, chemokines and their receptors also play a role in infectious diseases. Mammalian cytomegaloviruses, herpesviruses and poxviruses express chemokine receptor homologs, which can be activated by human CC chemokines, such as the RANTES and MCP-3 receptors (reviewed in Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748, 1997). In addition, human chemokine receptors such as CXCR-4, CCR-5 and CCR-3 can act as co-receptors for infection of mammalian cells by microorganisms such as human immunodeficiency virus (HIV). Thus, chemokine receptor antagonists, including CCR-3 antagonists, are useful in blocking infection of CCR-3 expressing cells by HIV or preventing manipulation of immune cell responses by viruses such as cytomegalovirus.

国際特許出願公開WO 01/24786（Shionogi & Co. Ltd.）は、糖尿病を治療するためのある特定のアリールおよびヘテロアリール誘導体を開示している。WO 00/69830（Torrey Pines Institute for Molecular Studies）はある特定のジアザ環式化合物およびそれを含有する生物学的スクリーニング用のライブラリーを開示している。WO 00/18767（Neurogen Corporation）は、ある特定のピペラジン誘導体をドーパミンD4レセプターアンタゴニストとして開示している。米国特許第6,031,097号およびWO 99/21848（Neurogen Corporation）はある特定のアミノイソキノリン誘導体をドーパミンレセプターリガンドとして開示している。WO 99/06384（Recordati Industria Chimica）は下部尿路の神経筋機能不全の治療用に有用なピペラジン誘導体を開示している。WO 98/56771（Schering Aktiengesellschaft）は特定のピペラジン誘導体を抗炎症剤として開示している。WO 97/47601（Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.）はある特定のヘテロ環式化合物をドーパミンD-レセプター遮断薬として開示している。WO 96/39386（Schering Corporation）はある特定のピペリジン誘導体をニューロキニンアンタゴニストとして開示している。WO 96/02534（Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH）はヘリコバクター細菌を抑制するために有用なある特定のピペラジンチオピリジンを開示している。WO 95/32196（Merck Sharp & Dohme Limited）はある特定のピペラジン、ピペリジン、およびテトラヒドロピリジン誘導体を5-HT1D-αアンタゴニストとして開示している。米国特許第5,389,635号（E.I. Du Pont de Nemours and Company）はある特定の置換イミダゾールをアンギオテンシン-IIアンタゴニストとして開示している。欧州特許出願公開第0 306 440号（Schering Aktiengesellschaft）はある特定のイミダゾール誘導体を心血管薬として開示している。   International Patent Application Publication WO 01/24786 (Shionogi & Co. Ltd.) discloses certain aryl and heteroaryl derivatives for treating diabetes. WO 00/69830 (Torrey Pines Institute for Molecular Studies) discloses certain diazacyclic compounds and biological screening libraries containing them. WO 00/18767 (Neurogen Corporation) discloses certain piperazine derivatives as dopamine D4 receptor antagonists. US Pat. No. 6,031,097 and WO 99/21848 (Neurogen Corporation) disclose certain aminoisoquinoline derivatives as dopamine receptor ligands. WO 99/06384 (Recordati Industria Chimica) discloses piperazine derivatives useful for the treatment of neuromuscular dysfunction in the lower urinary tract. WO 98/56771 (Schering Aktiengesellschaft) discloses certain piperazine derivatives as anti-inflammatory agents. WO 97/47601 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.) discloses certain heterocyclic compounds as dopamine D-receptor blockers. WO 96/39386 (Schering Corporation) discloses certain piperidine derivatives as neurokinin antagonists. WO 96/02534 (Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH) discloses certain piperazine thiopyridines useful for controlling Helicobacter bacteria. WO 95/32196 (Merck Sharp & Dohme Limited) discloses certain piperazine, piperidine, and tetrahydropyridine derivatives as 5-HT1D-α antagonists. US Pat. No. 5,389,635 (E.I. Du Pont de Nemours and Company) discloses certain substituted imidazoles as angiotensin-II antagonists. EP 0 306 440 (Schering Aktiengesellschaft) discloses certain imidazole derivatives as cardiovascular drugs.

この度、本発明者らはCCR-3アンタゴニストである新規のグループの化合物を見出した。これらの化合物は好酸球の遊走／走化性を遮断し、従って抗炎症特性を有する。従って、これらの化合物は、特に好酸球、好塩基球およびTh2-細胞が誘発する組織障害から、これらの細胞が関係する疾患、特に、限定されるものでないが、気管支喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患を保護する治療上の効果を有する可能性がある。   Now we have discovered a new group of compounds that are CCR-3 antagonists. These compounds block the migration / chemotaxis of eosinophils and thus have anti-inflammatory properties. Therefore, these compounds are particularly susceptible to diseases associated with these cells, particularly but not limited to bronchial asthma, allergic rhinitis, and tissue damage induced by eosinophils, basophils and Th2-cells. It may have a therapeutic effect to protect allergic diseases including atopic dermatitis.

かくして、本発明の一態様により提供されるのは、式(I):

Figure 2005528342
Thus, provided by one aspect of the present invention is a compound of formula (I):
Figure 2005528342

［式中：
R1は置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールを表し；
R2は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルを表し；
XおよびYはそれぞれ独立して結合または-(CH2)a-を表し（但し、XおよびYが両方とも結合を表すことはない）；
aは1または2を表し；
R3はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、無置換のもしくは置換されたアリール、無置換のもしくは置換されたヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、-CO2R7、または-CONR7R8（ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC3-8シクロアルキル基は独立して、無置換であってもあるいは-NHSO2R7、-OCOR7、-OR7、-NR7R8、-NR7COR8、-NR7CO2R8、-CO2R7、-CONR7R8、-NHCONR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-O(CO)NR7R8、-S(O)nR7、-NHSO2NR7R8、-CN、-NHC(=NR11)NR7R8、C3-8シクロアルキル、無置換のもしくは置換されたアリール、無置換のもしくは置換されたヘテロアリール、またはJ基から選択される１以上の基により置換されていてもよい）を表し；
nは0〜2の整数を表し；
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、-CO2R9、-CONR9R10、オキソ、または-CH2OR9を表し;
R6は無置換のもしくは置換されたアリールまたは無置換のもしくは置換されたヘテロアリールを表し；
R7およびR8はそれぞれ独立して水素、アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキル、またはC3-8シクロアルキル（ここで、C1-6アルキル、またはC3-8シクロアルキル基は無置換であってもまたは１以上の-OR12、-NR12R13、-CO2R12、-CONR12R13、-NHCONR12R13、またはアリールにより置換されていてもよい）を表し；あるいはR7とR8は一緒に基-(CH2)b-Z-(CH2)c-を表し；
bは0〜4の整数を表し；
cは0〜4の整数を表し；
b+cは3、4、または5であり;
R9、R10、およびR11はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキルを表し;
R12およびR13はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル（ここで、C1-6アルキル基は無置換であってもまたは-OR14により置換されていてもよい）を表し；
R14は水素またはC1-6アルキルを表し；
Jは、式（K）

Figure 2005528342
[Where:
R 1 represents substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;
R 2 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, or C 3-8 cycloalkyl;
X and Y each independently represent a bond or — (CH 2 ) a — (provided that X and Y do not both represent a bond);
a represents 1 or 2;
R 3 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl, —CO 2 R 7 , or —CONR 7 R 8 (wherein C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, and C 3-8 cycloalkyl groups are independently unsubstituted or —NHSO 2 R 7 , —OCOR 7 , — OR 7 , -NR 7 R 8 , -NR 7 COR 8 , -NR 7 CO 2 R 8 , -CO 2 R 7 , -CONR 7 R 8 , -NHCONR 7 R 8 , -SO 2 NR 7 R 8 ,- NR 7 SO 2 R 8 , -O (CO) NR 7 R 8 , -S (O) n R 7 , -NHSO 2 NR 7 R 8 , -CN, -NHC (= NR 11 ) NR 7 R 8 , C 3-8 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, or optionally substituted by one or more groups selected from the group J;
n represents an integer from 0 to 2;
R 4 and R 5 each independently represent hydrogen, C 1-6 alkyl, —CO 2 R 9 , —CONR 9 R 10 , oxo, or —CH 2 OR 9 ;
R 6 represents unsubstituted or substituted aryl or unsubstituted or substituted heteroaryl;
R 7 and R 8 are each independently hydrogen, aryl, heteroaryl, C 1-6 alkyl, or C 3-8 cycloalkyl (wherein C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl group is absent) Which may be substituted or optionally substituted by one or more —OR 12 , —NR 12 R 13 , —CO 2 R 12 , —CONR 12 R 13 , —NHCONR 12 R 13 , or aryl); Or R 7 and R 8 together represent the group — (CH 2 ) b —Z— (CH 2 ) c —;
b represents an integer of 0 to 4;
c represents an integer of 0 to 4;
b + c is 3, 4, or 5;
R 9 , R 10 , and R 11 each independently represent hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or C 1-6 alkyl (wherein the C 1-6 alkyl group may be unsubstituted or substituted by —OR 14 );
R 14 represents hydrogen or C 1-6 alkyl;
J is the formula (K)
Figure 2005528342

｛式中、
X1は酸素、-NR10、または硫黄を表し；
X2はCH2、酸素、-NR10、または硫黄を表し；
但し、部分（K）がX1基を介して式(I)の化合物の残基と連結しているときはX1はNを表し、そして部分（K）がX2基を介して式(I)の化合物の残基と連結しているときはX2はNもしくはCHを表し；
m1は1〜3の整数を表し、m2は1〜3の整数を表し（但し、m1+m2が3〜5の範囲にある）；
そして、式（K）の部分は無置換であってもまたは１以上のC1-6アルキル、-CONR12R13、-CO2R12、もしくはオキソにより置換されていてもよい｝の部分を表し；
Zは酸素、-NR12、硫黄、または無置換であっても-CO2R7もしくは-CONR7R8基により置換されていてもよいメチレン基を表す］
で表される化合物ならびにその塩および溶媒和化合物（但し、N-[1-メチル-2-(4-ベンジルピペラジノ)エチル]アニリンを除く）である。 {Where,
X 1 represents oxygen, —NR 10 , or sulfur;
X 2 represents CH 2 , oxygen, —NR 10 , or sulfur;
However, when the portion (K) is via the group X 1 is linked to the residue of a compound of formula (I) X 1 represents N, and the portion (K) via the X 2 group wherein ( X 2 represents N or CH when linked to the residue of the compound of I);
m 1 represents an integer of 1 to 3, m 2 represents an integer of 1 to 3 (provided that m 1 + m 2 is in the range of 3 to 5);
And the moiety of formula (K) may be unsubstituted or substituted with one or more C 1-6 alkyl, —CONR 12 R 13 , —CO 2 R 12 , or oxo} Representation;
Z represents oxygen, —NR 12 , sulfur, or a methylene group which may be unsubstituted or substituted by a —CO 2 R 7 or —CONR 7 R 8 group]
And salts and solvates thereof (excluding N- [1-methyl-2- (4-benzylpiperazino) ethyl] aniline).

R1が置換されたヘテロアリールを表すとき、適切な置換基はC1-6アルキル、ハロ、ニトロ、アリール、およびアミノを含む。 When R 1 represents substituted heteroaryl, suitable substituents include C 1-6 alkyl, halo, nitro, aryl, and amino.

R3が置換されたC1-6アルキルを表すとき、適切な置換基はC1-6アルコキシ；ヒドロキシ；C1-6アルキルチオ；C1-6アルコキシカルボニル；C1-6アルコキシカルボニルアミノ；アミノ；無置換のアリールまたはC1-6アルコキシ、アミノ、C1-6アルキルカルボニルアミノ、ペルハロC1-6アルキルカルボニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、もしくはカルボキシにより置換されたアリール；カルボキシ；無置換のヘテロアリール；アリールC1-6アルキルアミノカルボニル；無置換のヘテロシクリルカルボニルまたはC1-6アルコキシカルボニルもしくはカルボキシにより置換されたヘテロシクリルカルボニル；C3-8シクロアルキルアミノカルボニル；モノ-およびジ-(C1-6アルキル)アミノカルボニル；アミノカルボニル；C1-6アルコキシカルボニル；C1-6アルキルアミノカルボニル；モノ-もしくはジ-(ヒドロキシC1-6アルキル)アミノカルボニル；C1-6アルコキシC1-6アルキルアミノカルボニル；ヒドロキシC1-6アルコキシC1-6アルキルアミノカルボニル；アミノカルボニルC1-6アルキルアミノカルボニル；C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルコキシ；アミノカルボニルC1-6アルコキシ；モノ-もしくはジ-(アリールC1-6アルキル)アミノ；モノ-もしくはジ-(C1-6アルキル)アミノ；C1-6アルキルカルボニルオキシ；C1-6アルキルカルボニルアミノ；C1-6アルキルスルホニルアミノ；C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノ；無置換のアリールアミノカルボニルまたはカルボキシにより置換されたアリールアミノカルボニル；カルボキシC1-6アルキルアミノカルボニル；カルボキシC1-6アルキル(C1-6アルキル)アミノ；C1-6アルキルスルフィニル；アリールアミノカルボニルオキシ；C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ；ヘテロシクリルアミノ；ヘテロアリールC1-6アルコキシ；および無置換のヘテロシクリルまたはカルボキシにより置換されたヘテロシクリルを含む。 When R 3 represents substituted C 1-6 alkyl, suitable substituents are C 1-6 alkoxy; hydroxy; C 1-6 alkylthio; C 1-6 alkoxycarbonyl; C 1-6 alkoxycarbonylamino; amino Unsubstituted aryl or C 1-6 alkoxy, amino, C 1-6 alkylcarbonylamino, perhalo C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylsulfonylamino, hydroxy, or carboxy Carboxy; unsubstituted heteroaryl; aryl C 1-6 alkylaminocarbonyl; unsubstituted heterocyclylcarbonyl or heterocyclylcarbonyl substituted by C 1-6 alkoxycarbonyl or carboxy; C 3-8 cycloalkyl aminocarbonyl; mono- - and di - (C 1-6 alkyl) aminocarbonyl; Aminokaru Alkenyl; C 1-6 alkoxycarbonyl; C 1-6 alkylaminocarbonyl; mono- - or di - (hydroxy C 1-6 alkyl) aminocarbonyl; C 1-6 alkoxy C 1-6 alkylaminocarbonyl; hydroxy C 1- 6 alkoxy C 1-6 alkylaminocarbonyl; aminocarbonyl C 1-6 alkylaminocarbonyl; C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-6 alkoxy; aminocarbonyl C 1-6 alkoxy; mono- or di- (aryl C 1- 6 alkyl) amino; mono- or di- (C 1-6 alkyl) amino; C 1-6 alkylcarbonyloxy; C 1-6 alkylcarbonylamino; C 1-6 alkylsulfonylamino; C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-6 alkyl (C 1-6 alkyl) amino; arylaminocarbonyl substituted by unsubstituted arylaminocarbonyl or carboxy; carboxy C 1-6 alkylamino Carboxy C 1-6 alkyl (C 1-6 alkyl) amino; C 1-6 alkylsulfinyl; arylaminocarbonyloxy; C 1-6 alkylaminocarbonylamino; heterocyclylamino; heteroaryl C 1-6 alkoxy; And unsubstituted heterocyclyl or heterocyclyl substituted by carboxy.

R3が置換されたC2-6アルケニルを表すとき、適切な置換基はC1-6アルコキシカルボニルを含む。 When R 3 represents substituted C 2-6 alkenyl, suitable substituents include C 1-6 alkoxycarbonyl.

R6が置換されたアリールを表すとき、適切な置換基はハロを含む。 When R 6 represents substituted aryl, suitable substituents include halo.

R7またはR8が置換されたC1-6アルキルを表すとき、適切な置換基はC1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシ、無置換のもしくは置換されたアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルコキシ、アミノカルボニル、およびカルボキシを含む。 When R 7 or R 8 represents substituted C 1-6 alkyl, suitable substituents are C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkoxy, unsubstituted or substituted aryl, hydroxy, hydroxy C 1 Includes -6 alkoxy, aminocarbonyl, and carboxy.

R12またはR13が置換されたC1-6アルキルを表すとき、適切な置換基はヒドロキシを含む。 When R 12 or R 13 represents substituted C 1-6 alkyl, suitable substituents include hydroxy.

Kに対する適切な置換基はC1-6アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびアミノカルボニルを含む。 Suitable substituents for K include C 1-6 alkoxycarbonyl, carboxy, and aminocarbonyl.

Zに対する適切な置換基はC1-6アルコキシカルボニルおよびカルボキシを含む。 Suitable substituents for Z include C 1-6 alkoxycarbonyl and carboxy.

適切なR1は無置換のもしくは置換されたヘテロアリールである。 Suitable R 1 is unsubstituted or substituted heteroaryl.

さらに適切なR1は無置換のもしくは置換されたベンゾオキサゾリル、無置換のもしくは置換されたチエノピリミジニル、無置換のもしくは置換されたピリミジニル、無置換のもしくは置換されたピラゾロピリミジニル、無置換のもしくは置換されたベンゾイミダゾリル、無置換のもしくは置換されたトリアジニル、または無置換のもしくは置換されたキノキサリニルである。 Further suitable R 1 is unsubstituted or substituted benzoxazolyl, unsubstituted or substituted thienopyrimidinyl, unsubstituted or substituted pyrimidinyl, unsubstituted or substituted pyrazolopyrimidinyl, unsubstituted Or substituted benzimidazolyl, unsubstituted or substituted triazinyl, or unsubstituted or substituted quinoxalinyl.

好ましくは、R1は無置換のベンゾオキサゾリルまたはC1-6アルキル、例えばメチル、ハロ、ニトロにより置換されたベンゾオキサゾリル、または無置換のアリール、例えばフェニル；C1-6アルキル、例えばメチルにより置換されたチエノピリミジニル；無置換のベンゾイミダゾリルまたはハロ、例えばクロロもしくはメチルにより置換されたベンゾイミダゾリル；無置換のキノキサリニルまたはニトロにより置換されたキノキサリニル；C1-6アルキル、例えばメチルにより置換されたピラゾロピリミジニル；１以上のアミノまたはハロ、例えばクロロにより置換されたピリミジニル；またはハロ、例えばクロロにより置換されたトリアジニルである。 Preferably, R 1 is unsubstituted benzoxazolyl or C 1-6 alkyl, such as benzoxazolyl substituted by methyl, halo, nitro, or unsubstituted aryl, such as phenyl; C 1-6 alkyl, Eg thienopyrimidinyl substituted by methyl; unsubstituted benzimidazolyl or halo, eg benzoimidazolyl substituted by chloro or methyl; quinoxalinyl substituted by unsubstituted quinoxalinyl or nitro; C 1-6 alkyl, eg substituted by methyl Pyrazolopyrimidinyl; pyrimidinyl substituted by one or more amino or halo, eg chloro; or triazinyl substituted by halo, eg chloro.

さらに好ましくは、R1は無置換のベンゾオキサゾリルまたはC1-6アルキル、例えばメチル、ハロ、ニトロにより置換されたベンゾオキサゾリル、または無置換のアリール、例えばフェニルである。 More preferably, R 1 is unsubstituted benzoxazolyl or C 1-6 alkyl, such as benzoxazolyl substituted by methyl, halo, nitro, or unsubstituted aryl, such as phenyl.

最も好ましくは、R1は無置換のベンゾオキサゾリルである。 Most preferably, R 1 is unsubstituted benzoxazolyl.

適切なR2は水素、またはC1-6アルキル、例えばメチルである。 Suitable R 2 is hydrogen, or C 1-6 alkyl, such as methyl.

好ましくは、R2は水素である。 Preferably R 2 is hydrogen.

適切なR3は無置換のもしくは置換されたC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-CO2R7、-CONR7R8、または無置換のもしくは置換されたC2-6アルケニルである。 Suitable R 3 is unsubstituted or substituted C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, —CO 2 R 7 , —CONR 7 R 8 , or unsubstituted or substituted C 2-6 alkenyl. It is.

好ましくは、R3は無置換のアルキル、例えばイソプロピルもしくはイソブチル；-OR7、-S(O)nR7、-CO2R7、-NR7CO2R8、-NR7R8、-CONR7R8、-OCOR7、-NHCOR7、-NR7SO2R8、-O(CO)NR7R8、-NHCONR7R8により置換されたアルキル、または無置換のもしくは置換されたヘテロアリール；無置換のもしくは置換されたアリール；無置換のシクロアルキル；-CO2R7により置換されたアルケニル；または-CONR7R8である。 Preferably, R 3 is unsubstituted alkyl, such as isopropyl or isobutyl; —OR 7 , —S (O) n R 7 , —CO 2 R 7 , —NR 7 CO 2 R 8 , —NR 7 R 8 , — CONR 7 R 8 , —OCOR 7 , —NHCOR 7 , —NR 7 SO 2 R 8 , alkyl substituted by —O (CO) NR 7 R 8 , —NHCONR 7 R 8 , or unsubstituted or substituted Heteroaryl; unsubstituted or substituted aryl; unsubstituted cycloalkyl; alkenyl substituted by —CO 2 R 7 ; or —CONR 7 R 8 .

さらに好ましくは、R3は、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-シクロヘキシル、-(CH2)3CH3、-CH2OtBu、-CH(CH3)OtBu、-CO2Et、-(CH2)2OH、-(CH2)2SMe、-CH2CO2tBu、-CH2CO2iBu、-(CH2)3OH、-(CH2)3NHCO2tBu、-(CH2)2CO2tBu、-(CH2)4OH、-(CH2)4NHCO2tBu、-(CH2)5NH2、-CH2Ph、-CH2(4-OtBu)Ph、-CH2(4-NH2)Ph、-CH2(4-NHCOMe)Ph、-CH2(4-NHCOCF3)Ph、-CH2(4-SO2Me)Ph、-(CH2)2OH、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)3NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)2CO2H、-CH2(4-OH)Ph、-CH2(4-イミダゾリル)、-CH2CO2H、-CONHCH2CO2Me、-CONH(CH2)2OMe、-CONHiPr、-CO[1-(4-CO2tBu)ピペリジニル]、-CO(4-モルホリニル)、-CONMe2、-CONHMe、-CH2CONHCH2Ph、-CH2CO(4-モルホリニル)、-CH2CO(1-ピペリジニル)、-CH2CONH(シクロペンチル)、-CH2CO[1-(2(S)-CO2tBu)ピロリジニル]、-CH2CONHMe、-CH2CONHEt、-CH2CONMe2、-CH2CONH(CH2)2OH、-CH2CONH2、-CH2CONH(CH2)2CO2tBu、-CH2CONHCH2CO2tBu、-(CH2)2CO(4-モルホリニル)、-(CH2)2CON[(CH2)2OH]2、-(CH2)2CONH(CH2)5CO2Me、-(CH2)2CONH(CH2)2OMe、-(CH2)2CONH(CH2)2O(CH2)2OH、-(CH2)2CON(iBu)2、-(CH2)2CONHCH2CO2tBu、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2CONHMe、-(CH2)2CONMe2、-(CH2)2CONHCH2CONH2、-CH2OCH2CO2Me、-CH2OEt、-CH2OCH2CONH2、-(CH2)4NHCH2Ph、-(CH2)4N(CH2Ph)2、-(CH2)4NMe2、-(CH2)4OCOMe、-(CH2)4NHCOMe、-CH2OCOMe、-(CH2)4NHSO2Me、-CH2(4-NHSO2Me)Ph、-(CH2)3[1-(4-CONH2)ピペリジニル]、-(CH2)3[1-(4-CO2tBu)ピペリジニル]、-(CH2)3N(Me)CH2CO2tBu、-(CH2)4(1-ピペリジニル)、(trans)-CH2CH=CHCO2tBu、-(CH2)5CO2Et、-CH2CONH(4-CO2H)Ph、-CH2CONH(CH2)2CO2H、-CH2CONHCH2CO2H、-CO[1-(4-CO2H)ピペリジニル]、-(CH2)2CONHCH2CO2H、-(CH2)3N(Me)CH2CO2H、-(CH2)3[1-(4-CO2H)ピペリジニル]、-CH2CO[1-(2(S)-CO2H)ピロリジニル]、-(CH2)5CO2H、-(CH2)2S(O)Me、-(CH2)4NHCO2Me、-CH2OCONHPh、-(CH2)4NHCONHMe、-(CH2)4NH(2-ベンゾオキサゾリル)、-CH2OCH2(1-テトラゾリル)、および-(CH2)2NH2からなる群から選択される。 More preferably, R 3 is —CH (CH 3 ) 2 , —CH 2 CH (CH 3 ) 2 , —cyclohexyl, — (CH 2 ) 3 CH 3 , —CH 2 OtBu, —CH (CH 3 ) OtBu , -CO 2 Et,-(CH 2 ) 2 OH,-(CH 2 ) 2 SMe, -CH 2 CO 2 tBu, -CH 2 CO 2 iBu,-(CH 2 ) 3 OH,-(CH 2 ) 3 NHCO 2 tBu,-(CH 2 ) 2 CO 2 tBu,-(CH 2 ) 4 OH,-(CH 2 ) 4 NHCO 2 tBu,-(CH 2 ) 5 NH 2, -CH 2 Ph, -CH 2 ( 4-OtBu) Ph, -CH 2 (4-NH 2 ) Ph, -CH 2 (4-NHCOMe) Ph, -CH 2 (4-NHCOCF 3 ) Ph, -CH 2 (4-SO 2 Me) Ph, -(CH 2 ) 2 OH, -CH 2 OH, -CH (CH 3 ) OH,-(CH 2 ) 3 NH 2 ,-(CH 2 ) 4 NH 2 ,-(CH 2 ) 2 CO 2 H,- CH 2 (4-OH) Ph, -CH 2 (4-imidazolyl), -CH 2 CO 2 H, -CONHCH 2 CO 2 Me, -CONH (CH 2 ) 2 OMe, -CONHiPr, -CO [1- ( 4-CO 2 tBu) piperidinyl], - CO (4- morpholinyl), - CONMe 2, -CONHMe, -CH 2 CONHCH 2 Ph, -CH 2 CO (4- morpholinyl), - CH 2 CO (1- piperidinyl) , -CH 2 CONH (cyclopentyl), - CH 2 CO [1- (2 (S) -CO 2 tBu) pyrrolidinyl], - CH 2 CONHMe, -CH 2 CONHEt, -CH 2 CONMe 2, -CH 2 CONH ( CH 2 ) 2 OH, -CH 2 CONH 2 , -CH 2 CONH (CH 2 ) 2 CO 2 tBu, -CH 2 CONHCH 2 CO 2 tBu,-(CH 2 ) 2 CO (4-morpholinyl),-(CH 2 ) 2 CON [(CH 2 ) 2 OH] 2 ,-(CH 2 ) 2 CONH (CH 2 ) 5 CO 2 Me,-(CH 2 ) 2 CONH (CH 2 ) 2 OMe,-(CH 2 ) 2 CONH ( CH 2 ) 2 O (CH 2 ) 2 OH,-(CH 2 ) 2 CON (iBu) 2 ,-(CH 2 ) 2 CONHCH 2 CO 2 tBu,-(CH 2 ) 2 CONH 2 ,-(CH 2 ) 2 CONHMe,-(CH 2 ) 2 CONMe 2 ,-(CH 2 ) 2 CONHCH 2 CONH 2 , -CH 2 OCH 2 CO 2 Me, -CH 2 OEt, -CH 2 OCH 2 CONH 2 ,-(CH 2 ) 4 NHCH 2 Ph,-(CH 2 ) 4 N (CH 2 Ph) 2 ,-(CH 2 ) 4 NMe 2, -(CH 2 ) 4 OCOMe,-(CH 2 ) 4 NHCOMe, -CH 2 OCOMe,- (CH 2 ) 4 NHSO 2 Me, -CH 2 (4-NHSO 2 Me) Ph,-(CH 2 ) 3 [1- (4-CONH 2 ) piperidinyl],-(CH 2 ) 3 [1- (4 -CO 2 tBu) piperidinyl], - (CH 2) 3 N (Me) CH 2 CO 2 tBu, - (CH 2) 4 (1- piperidinyl), (trans) -CH 2 CH = CHCO 2 tBu, - ( CH 2 ) 5 CO 2 Et, -CH 2 CONH (4-CO 2 H) Ph, -CH 2 CONH (CH 2 ) 2 CO 2 H, -CH 2 CONHCH 2 CO 2 H, -CO [1- (4 -CO 2 H) piperidinyl],-(CH 2 ) 2 CONHCH 2 CO 2 H,-(CH 2 ) 3 N (Me) CH 2 CO 2 H,-(CH 2 ) 3 [1- (4-CO 2 H) piperidinyl], -CH 2 CO [1- (2 (S) -CO 2 H) pyrrolidinyl ],-(CH 2 ) 5 CO 2 H,-(CH 2 ) 2 S (O) Me,-(CH 2 ) 4 NHCO 2 Me, -CH 2 OCONHPh,-(CH 2 ) 4 NHCONHMe,-(CH 2 ) 4 NH (2-benzoxazolyl), —CH 2 OCH 2 (1-tetrazolyl) 3 , and — (CH 2 ) 2 NH 2 are selected.

なおさらに好ましくは、R3は-(CH2)2CO2H、-CH2(4-OH)Ph、-CH2(4-イミダゾリル)、-(CH2)2CO(4-モルホリニル)、-(CH2)2CONMe2、-(CH2)2CONHCH2CONH2からなる群から選択される。 Even more preferably, R 3 is — (CH 2 ) 2 CO 2 H, —CH 2 (4-OH) Ph, —CH 2 (4-imidazolyl), — (CH 2 ) 2 CO (4-morpholinyl), -(CH 2 ) 2 CONMe 2 ,-(CH 2 ) 2 CONHCH 2 CONH 2 are selected.

最も好ましくは、R3は-(CH2)2CO2Hである。 Most preferably R 3 is — (CH 2 ) 2 CO 2 H.

適切なR4は水素または-CONR7R8である。 Suitable R 4 is hydrogen or —CONR 7 R 8 .

好ましくは、R4は水素である。 Preferably R 4 is hydrogen.

適切なR5は水素、C1-6アルキル、例えばメチル、または-CONR7R8、例えばアミドである。 Suitable R 5 is hydrogen, C 1-6 alkyl, such as methyl, or —CONR 7 R 8 , such as amide.

好ましくは、R5は水素である。 Preferably R 5 is hydrogen.

適切なR6は無置換のもしくは置換されたアリール、例えばフェニルである。 A suitable R 6 is unsubstituted or substituted aryl, such as phenyl.

好ましくは、R6はハロにより置換されたフェニルである。 Preferably R 6 is phenyl substituted by halo.

さらに好ましくは、R6はクロロまたはフルオロにより置換されたフェニルである。 More preferably R 6 is phenyl substituted by chloro or fluoro.

なおさらに好ましくは、R6はクロロにより置換されたフェニルである。 Even more preferably, R 6 is phenyl substituted with chloro.

最も好ましくは、R6はジクロロフェニル、特に3,4-ジクロロフェニルである。 Most preferably R 6 is dichlorophenyl, especially 3,4-dichlorophenyl.

適切なR7は無置換のもしくは置換されたC1-6アルキル、水素、または無置換のもしくは置換されたアリールである。 Suitable R 7 is unsubstituted or substituted C 1-6 alkyl, hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl.

適切なR8は無置換のもしくは置換されたC1-6アルキル、水素、または無置換のもしくは置換されたアリールである。 Suitable R 8 is unsubstituted or substituted C 1-6 alkyl, hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl.

適切なR7とR8は一緒に基-(CH2)b-Z-(CH2)c-を表すことである。 Suitable R 7 and R 8 together represent the group — (CH 2 ) b —Z— (CH 2 ) c —.

適切なbは0または2でありかつ適切なcは2または3である（但し、bが0であるときはZは無置換のもしくは置換されたメチレンである）。   Suitable b is 0 or 2 and suitable c is 2 or 3 (provided that when b is 0, Z is unsubstituted or substituted methylene).

本発明の好ましい化合物は、実施例58、59、62、84、93、および94；最も好ましくは実施例58に記載の化合物である。   Preferred compounds of the invention are those described in Examples 58, 59, 62, 84, 93, and 94; most preferably Example 58.

好ましいサブグループは、式(I')

Figure 2005528342
Preferred subgroups are those of formula (I ′)
Figure 2005528342

［式中、
R1'は無置換のベンゾオキサゾリルまたはC1-6アルキル、例えばメチル、ハロ、ニトロにより置換されたベンゾオキサゾリル、または無置換のアリール、例えばフェニル；C1-6アルキルにより置換されたチエノピリミジニル、例えばメチル；無置換のベンゾイミダゾリルまたはハロ、例えばクロロ、またはメチルにより置換されたベンゾイミダゾリル；無置換のキノキサリニルまたはニトロにより置換されたキノキサリニル；C1-6アルキル、例えばメチルにより置換されたピラゾロピリミジニル；１以上のアミノまたはハロ、例えばクロロにより置換されたピリミジニル；またはハロ、例えばクロロにより置換されたトリアジニルであり；
R2'は水素、またはC1-6アルキル、例えばメチルであり；
R3'は無置換のアルキル、例えばイソプロピルまたはイソブチル；-OR7'、-S(O)nR7'、-CO2R7'、-NR7'CO2R8'、-NR7'R8'、-CONR7'R8'、-OCOR7'、-NHCOR7'、-NR7'SO2R8'、-O(CO)NR7'R8'、-NHCONR7'R8'、無置換のもしくは置換されたアリール、または無置換のもしくは置換されたヘテロアリールにより置換されたアルキル；無置換のもしくは置換されたアリール；無置換のシクロアルキル；-CO2R7'により置換されたアルケニル；または-CONR7'R8'であり；
R4'は水素または-CONR7'R8'であり；
R5'は水素、C1-6アルキル、例えばメチル、または-CONR7'R8'、例えば-CONH2であり；
R6'はクロロまたはフルオロにより置換されたフェニルであり；
R7'は無置換のもしくは置換されたC1-6アルキル、水素、または無置換のもしくは置換されたアリールであり；
R8'は無置換のもしくは置換されたC1-6アルキル、水素、または無置換のもしくは置換されたアリールであり；または
R7'とR8'は一緒に基-(CH2)b-Z-(CH2)c-を表し；
bは0または2でありかつcは2または3であり（但し、bが0であるときはZは無置換のもしくは置換されたメチレンである）；そして
XおよびYは上記の式(I)に定義された通りである］
で表される式(I)の化合物ならびにその塩および溶媒和化合物である。 [Where:
R 1 ′ is unsubstituted benzoxazolyl or C 1-6 alkyl, eg benzoxazolyl substituted by methyl, halo, nitro, or unsubstituted aryl, eg phenyl; substituted by C 1-6 alkyl Thienopyrimidinyl, eg methyl; unsubstituted benzimidazolyl or halo, eg chloro, or benzimidazolyl substituted by methyl; quinoxalinyl substituted by unsubstituted quinoxalinyl or nitro; C 1-6 alkyl, eg methyl substituted pyr Zolopyrimidinyl; pyrimidinyl substituted by one or more amino or halo, eg chloro; or triazinyl substituted by halo, eg chloro;
R 2 ′ is hydrogen, or C 1-6 alkyl, such as methyl;
R 3 'is unsubstituted alkyl, e.g., isopropyl or isobutyl; -OR 7', -S (O ) n R 7 ', -CO 2 R 7', -NR 7 'CO 2 R 8', -NR 7 ' R 8 ', -CONR 7 ' R 8 ', -OCOR 7 ', -NHCOR 7 ', -NR 7 ' SO 2 R 8 ', -O (CO) NR 7 ' R 8 ', -NHCONR 7 ' R 8 ', Alkyl substituted by unsubstituted or substituted aryl, or unsubstituted or substituted heteroaryl; unsubstituted or substituted aryl; unsubstituted cycloalkyl; substituted by -CO 2 R 7 ' Alkenyl, or —CONR 7 'R 8 ';
R 4 'is hydrogen or -CONR 7 ' R 8 ';
R 5 'is hydrogen, C 1-6 alkyl, for example methyl, or -CONR 7' R 8 ', for example, be a -CONH 2;
R 6 'is phenyl substituted by chloro or fluoro;
R 7 ′ is unsubstituted or substituted C 1-6 alkyl, hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl;
R 8 ′ is unsubstituted or substituted C 1-6 alkyl, hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl; or
R 7 'and R 8 ' together represent the group-(CH 2 ) b -Z- (CH 2 ) c- ;
b is 0 or 2, and c is 2 or 3, where Z is unsubstituted or substituted methylene when b is 0; and
X and Y are as defined in Formula (I) above]
And the salts and solvates thereof.

そして好ましいサブグループは、式(I'')

Figure 2005528342
And a preferred subgroup is the formula (I '')
Figure 2005528342

［式中、
R1''は無置換のベンゾオキサゾリルまたはC1-6アルキル、例えばメチル、ハロ、ニトロにより置換されたベンゾオキサゾリル、または無置換のアリール、例えばフェニルであり、
R2''は水素であり；
R3''は-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-シクロヘキシル、-(CH2)3CH3、-CH2OtBu、-CH(CH3)OtBu、-CO2Et、-(CH2)2OH、-(CH2)2SMe、-CH2CO2tBu、-CH2CO2iBu、-(CH2)3OH、-(CH2)3NHCO2tBu、-(CH2)2CO2tBu、-(CH2)4OH、-(CH2)4NHCO2tBu、-(CH2)5NH2、-CH2Ph、-CH2(4-OtBu)Ph、-CH2(4-NH2)Ph、-CH2(4-NHCOMe)Ph、-CH2(4-NHCOCF3)Ph、-CH2(4-SO2Me)Ph、-(CH2)2OH、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)3NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)2CO2H、-CH2(4-OH)Ph、-CH2(4-イミダゾリル)、-CH2CO2H、-CONHCH2CO2Me、-CONH(CH2)2OMe、-CONHiPr、-CO[1-(4-CO2tBu)ピペリジニル]、-CO(4-モルホリニル)、-CONMe2、-CONHMe、-CH2CONHCH2Ph、-CH2CO(4-モルホリニル)、-CH2CO(1-ピペリジニル)、-CH2CONH(シクロペンチル)、-CH2CO[1-(2(S)-CO2tBu)ピロリジニル]、-CH2CONHMe、-CH2CONHEt、-CH2CONMe2、-CH2CONH(CH2)2OH、-CH2CONH2、-CH2CONH(CH2)2CO2tBu、-CH2CONHCH2CO2tBu、-(CH2)2CO(4-モルホリニル)、-(CH2)2CON[(CH2)2OH]2、-(CH2)2CONH(CH2)5CO2Me、-(CH2)2CONH(CH2)2OMe、-(CH2)2CONH(CH2)2O(CH2)2OH、-(CH2)2CON(iBu)2、-(CH2)2CONHCH2CO2tBu、-(CH2)2CONH2、-(CH2)2CONHMe、-(CH2)2CONMe2、-(CH2)2CONHCH2CONH2、-CH2OCH2CO2Me、-CH2OEt、-CH2OCH2CONH2、-(CH2)4NHCH2Ph、-(CH2)4N(CH2Ph)2、-(CH2)4NMe2、-(CH2)4OCOMe、-(CH2)4NHCOMe、-CH2OCOMe、-(CH2)4NHSO2Me、-CH2(4-NHSO2Me)Ph、-(CH2)3[1-(4-CONH2)ピペリジニル]、-(CH2)3[1-(4-CO2tBu)ピペリジニル]、-(CH2)3N(Me)CH2CO2tBu、-(CH2)4(1-ピペリジニル)、(trans)-CH2CH=CHCO2tBu、-(CH2)5CO2Et、-CH2CONH(4-CO2H)Ph、-CH2CONH(CH2)2CO2H、-CH2CONHCH2CO2H、-CO[1-(4-CO2H)ピペリジニル]、-(CH2)2CONHCH2CO2H、-(CH2)3N(Me)CH2CO2H、-(CH2)3[1-(4-CO2H)ピペリジニル]、-CH2CO[1-(2(S)-CO2H)ピロリジニル]、-(CH2)5CO2H、-(CH2)2S(O)Me、-(CH2)4NHCO2Me、-CH2OCONHPh、-(CH2)4NHCONHMe、-(CH2)4NH(2-ベンゾオキサゾリル)、-CH2OCH2(1-テトラゾリル)、および-(CH2)2NH2からなる群から選択され；
R4''は水素であり；
R5''は水素であり；
R6''はクロロにより置換されたフェニルであり；
R7''は無置換のもしくは置換されたC1-6アルキル、水素、または無置換のもしくは置換されたアリールであり；
R8''は無置換のもしくは置換されたC1-6アルキル、水素、または無置換のもしくは置換されたアリールであり、または
R7''とR8''は一緒に基-(CH2)b-Z-(CH2)c-を表し；
bは0または2でありかつcは2または3であり（但し、bが0であるときはZは無置換のもしくは置換されたメチレンである）；そして
XおよびYは上記の式(I)に定義された通りである］
で表される式(I)の化合物ならびにその塩および溶媒和化合物である。 [Where:
R 1 '' is unsubstituted benzoxazolyl or C 1-6 alkyl, such as benzoxazolyl substituted by methyl, halo, nitro, or unsubstituted aryl, such as phenyl,
R 2 ″ is hydrogen;
R 3 '' is -CH (CH 3) 2, -CH 2 CH (CH 3) 2, - cyclohexyl, - (CH 2) 3 CH 3, -CH 2 OtBu, -CH (CH 3) OtBu, -CO 2 Et,-(CH 2 ) 2 OH,-(CH 2 ) 2 SMe, -CH 2 CO 2 tBu, -CH 2 CO 2 iBu,-(CH 2 ) 3 OH,-(CH 2 ) 3 NHCO 2 tBu ,-(CH 2 ) 2 CO 2 tBu,-(CH 2 ) 4 OH,-(CH 2 ) 4 NHCO 2 tBu,-(CH 2 ) 5 NH 2 , -CH 2 Ph, -CH 2 (4-OtBu ) Ph, -CH 2 (4-NH 2 ) Ph, -CH 2 (4-NHCOMe) Ph, -CH 2 (4-NHCOCF 3 ) Ph, -CH 2 (4-SO 2 Me) Ph,-(CH 2 ) 2 OH, -CH 2 OH, -CH (CH 3 ) OH,-(CH 2 ) 3 NH 2 ,-(CH 2 ) 4 NH 2 ,-(CH 2 ) 2 CO 2 H, -CH 2 ( 4-OH) Ph, -CH 2 (4-imidazolyl), -CH 2 CO 2 H, -CONHCH 2 CO 2 Me, -CONH (CH 2 ) 2 OMe, -CONHiPr, -CO [1- (4-CO 2 tBu) piperidinyl], - CO (4- morpholinyl), - CONMe 2, -CONHMe, -CH 2 CONHCH 2 Ph, -CH 2 CO (4- morpholinyl), - CH 2 CO (1- piperidinyl), - CH 2 CONH (cyclopentyl), - CH 2 CO [1- (2 (S) -CO 2 tBu) pyrrolidinyl], - CH 2 CONHMe, -CH 2 CONHEt, -CH 2 CONMe 2, -CH 2 CONH (CH 2) 2 OH, -CH 2 CONH 2 ,- CH 2 CONH (CH 2 ) 2 CO 2 tBu, -CH 2 CONHCH 2 CO 2 tBu,-(CH 2 ) 2 CO (4-morpholinyl),-(CH 2 ) 2 CON [(CH 2 ) 2 OH] 2 ,-(CH 2 ) 2 CONH (CH 2 ) 5 CO 2 Me,-(CH 2 ) 2 CONH (CH 2 ) 2 OMe,-(CH 2 ) 2 CONH (CH 2 ) 2 O (CH 2 ) 2 OH ,-(CH 2 ) 2 CON (iBu) 2 ,-(CH 2 ) 2 CONHCH 2 CO 2 tBu,-(CH 2 ) 2 CONH 2 ,-(CH 2 ) 2 CONHMe,-(CH 2 ) 2 CONMe 2 ,-(CH 2 ) 2 CONHCH 2 CONH 2 , -CH 2 OCH 2 CO 2 Me, -CH 2 OEt, -CH 2 OCH 2 CONH 2 ,-(CH 2 ) 4 NHCH 2 Ph,-(CH 2 ) 4 N (CH 2 Ph) 2 ,-(CH 2 ) 4 NMe 2 ,-(CH 2 ) 4 OCOMe,-(CH 2 ) 4 NHCOMe, -CH 2 OCOMe,-(CH 2 ) 4 NHSO 2 Me, -CH 2 (4-NHSO 2 Me) Ph,-(CH 2 ) 3 [1- (4-CONH 2 ) piperidinyl],-(CH 2 ) 3 [1- (4-CO 2 tBu) piperidinyl],-(CH 2 ) 3 N (Me) CH 2 CO 2 tBu,-(CH 2 ) 4 (1-piperidinyl), (trans) -CH 2 CH = CHCO 2 tBu,-(CH 2 ) 5 CO 2 Et, -CH 2 CONH (4-CO 2 H) Ph, -CH 2 CONH (CH 2 ) 2 CO 2 H, -CH 2 CONHCH 2 CO 2 H, -CO [1- (4-CO 2 H) piperidinyl],-(CH 2 ) 2 CONHCH 2 CO 2 H,-(CH 2 ) 3 N (Me) CH 2 CO 2 H,-( CH 2) 3 [1- (4 -CO 2 H) piperidinyl], - CH 2 CO [1- (2 (S) -CO 2 H) pyrrolidinyl], - (CH 2) 5 CO 2 H, - (CH 2 ) 2 S (O) Me,-(CH 2 ) 4 NHCO 2 Me, -CH 2 OCONHPh,-(CH 2 ) 4 NHCONHMe,-(CH 2 ) 4 NH (2-benzoxazolyl), -CH Selected from the group consisting of 2 OCH 2 (1-tetrazolyl), and — (CH 2 ) 2 NH 2 ;
R 4 ″ is hydrogen;
R 5 ″ is hydrogen;
R 6 ″ is phenyl substituted by chloro;
R 7 ″ is unsubstituted or substituted C 1-6 alkyl, hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl;
R 8 '' is unsubstituted or substituted C 1-6 alkyl, hydrogen, or unsubstituted or substituted aryl, or
R 7 ″ and R 8 ″ together represent the group — (CH 2 ) b —Z— (CH 2 ) c —;
b is 0 or 2, and c is 2 or 3, where Z is unsubstituted or substituted methylene when b is 0; and
X and Y are as defined in Formula (I) above]
And the salts and solvates thereof.

式(I)の化合物の適切な塩は、生理学的に許容される塩および生理学的に許容されないが式(I)の化合物およびその生理学的に許容される塩を製造するのに有用でありうる塩を含む。もし適当であれば、酸付加塩は無機酸または有機酸から誘導することができ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。   Suitable salts of the compound of formula (I) may be useful for preparing physiologically acceptable salts and physiologically unacceptable compounds of the formula (I) and physiologically acceptable salts thereof. Contains salt. If appropriate, acid addition salts can be derived from inorganic or organic acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, acetate, benzoate, citrate, Succinate, lactate, tartrate, fumarate, maleate, 1-hydroxy-2-naphthoate, pamoate, methanesulfonate, formate or trifluoroacetate.

溶媒和化合物の例は水和物を含む。   Examples of solvates include hydrates.

式(I)の化合物のうちの幾つかはキラル原子および／または多重結合を含有しうるので、従って１以上の立体異性体型で存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の幾何異性体および光学異性体を含む全ての立体異性体を、個々の立体異性体としてもまたはラセミ改変体を含むそれらの混合物としても包含する。   Some of the compounds of formula (I) may contain chiral atoms and / or multiple bonds and thus may exist in one or more stereoisomeric forms. The present invention encompasses all stereoisomers, including geometric and optical isomers of the compounds of formula (I), either as individual stereoisomers or as mixtures thereof including racemic variants.

一般的に、式(I)の化合物は単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態であることが好ましい。   In general, the compounds of formula (I) are preferably in the form of a single enantiomer or diastereomer.

適切なR3は対応するD-アミノ酸から誘導される。 Appropriate R 3 is derived from the corresponding D-amino acid.

式(I)の化合物のうちの幾つかは、複数の互変異性体型の１つで存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の全ての互変異性体を、個々の互変異性体としてもまたはその混合物としても、包含することは理解されるであろう。   Some of the compounds of formula (I) may exist in one of several tautomeric forms. It will be understood that the present invention encompasses all tautomers of the compounds of formula (I), either as individual tautomers or as mixtures thereof.

「アリール」の意味は、単環式炭素環芳香族環、例えばフェニル、および二環式炭素環芳香族環、例えばナフチルの意味を含む。   The meaning of “aryl” includes the meaning of monocyclic carbocyclic aromatic rings such as phenyl, and bicyclic carbocyclic aromatic rings such as naphthyl.

「ヘテロアリール」の意味は、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4ヘテロ原子を含有する単環式および二環式ヘテロ環芳香族環の意味を含む。単環式へテロ環芳香族環の例は、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアジニル、およびテトラゾリルを含む。二環式へテロ環芳香族環の例は、ベンゾオキサゾリル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、およびキノキサリニルを含む。   The meaning of “heteroaryl” includes monocyclic and bicyclic heteroaromatic rings containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Examples of monocyclic heteroaromatic rings include pyrimidinyl, imidazolyl, triazinyl, and tetrazolyl. Examples of bicyclic heteroaromatic rings include benzoxazolyl, thienopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, benzimidazolyl, and quinoxalinyl.

アリールまたはヘテロアリール基に対する適切な置換基は、アルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、ペルハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、およびカルボキシを含む。   Suitable substituents for the aryl or heteroaryl group include alkyl, halo, nitro, amino, alkoxy, alkylcarbonylamino, perhaloalkylcarbonylamino, alkylsulfonyl, hydroxy, alkoxycarbonyl, alkylsulfonylamino, aminocarbonyl, and carboxy. .

アルキルの意味は、適切なのは6以下の炭素原子を含有する、対応するアルキルの直鎖および分枝鎖の両方の脂肪族異性体の意味を含む。アルケニルとアルキレンの意味は同様に解釈されべきであることは理解されよう。   The meaning of alkyl includes the meaning of both the linear and branched aliphatic isomers of the corresponding alkyl, suitably containing up to 6 carbon atoms. It will be understood that the meanings of alkenyl and alkylene should be interpreted similarly.

アルキル、アルケニル、またはシクロアルキル基に対する適切な置換基は、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アリール、カルボキシ、アラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、モノ-およびジ-アルキルアミノカルボニル、モノ-およびジ-(ヒドロキシアルキル)アミノカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、モノ-もしくはジ-アラルキルアミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル(アルキル)アミノ、カルボキシアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルキル(アルキル)アミノ、アルキルスルフィニル、アリールアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ、およびヘテロアリールアルコキシを含む。   Suitable substituents for alkyl, alkenyl, or cycloalkyl groups are alkoxy, hydroxy, alkylthio, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylamino, amino, aryl, carboxy, aralkylaminocarbonyl, heteroaryl, cycloalkylaminocarbonyl, heterocyclylcarbonyl, mono -And di-alkylaminocarbonyl, mono- and di- (hydroxyalkyl) aminocarbonyl, aminocarbonyl, alkoxycarbonylalkylaminocarbonyl, alkoxyalkylaminocarbonyl, hydroxyalkoxyalkylaminocarbonyl, aminocarbonylalkylaminocarbonyl, alkoxycarbonylalkoxy, Aminocarbonylalkoxy, mono- or di-aralkylamino, mono-also Or di-alkylamino, alkylcarbonyloxy, alkylcarbonylamino, alkylsulfonylamino, heterocyclyl, alkoxycarbonylalkyl (alkyl) amino, carboxyalkylaminocarbonyl, carboxyalkyl (alkyl) amino, alkylsulfinyl, arylaminocarbonyloxy, alkyl Includes aminocarbonylamino, arylaminocarbonyl, heteroarylamino, and heteroarylalkoxy.

基Jの例はピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルを含む。   Examples of group J include pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl.

C3-8シクロアルキルの意味はその脂環式異性体、すなわちアルキル基により置換されたシクロアルキル基からなって3〜8炭素原子を含有する部分の意味を含む。 The meaning of C 3-8 cycloalkyl includes its alicyclic isomer, ie a moiety comprising 3 to 8 carbon atoms consisting of a cycloalkyl group substituted by an alkyl group.

「ハロゲン」または「ハロ」の意味はヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ、特にフルオロおよびクロロを含む。   The meaning of “halogen” or “halo” includes iodo, bromo, chloro or fluoro, especially fluoro and chloro.

「ヘテロシクリル」の意味は、それぞれの環内に、適切なのは4以下の酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する非芳香族、単環および縮合環を含む。それぞれの環は、4〜7、好ましくは5または6環原子を有することが適切である。ヘテロシクリルの例はピペリジニル、モルホリニル、およびピロリジニルを含む。   The meaning of “heterocyclyl” includes within each ring, suitably non-aromatic, monocyclic and fused rings containing up to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur. Suitably each ring has 4 to 7, preferably 5 or 6 ring atoms. Examples of heterocyclyl include piperidinyl, morpholinyl, and pyrrolidinyl.

ヘテロシクリル基に対する適切な置換基は、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、およびカルボキシを含む。   Suitable substituents for the heterocyclyl group include aminocarbonyl, alkoxycarbonyl, and carboxy.

式(I)の化合物ならびにその塩および溶媒和化合物は、以下に記載する方法論により製造することができ、これらの方法論は本発明のさらなる態様を構成する。   The compounds of formula (I) and their salts and solvates can be prepared by the methodologies described below, which form a further aspect of the invention.

本発明による式(I)の化合物を製造するためのプロセス(a)〜(g)が提供され、それは以下の各プロセスを含む：
プロセス(a)：式(II)

Figure 2005528342
Processes (a) to (g) for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention are provided, which comprise the following processes:
Process (a): Formula (II)
Figure 2005528342

（式中、R2、R3、R4、R5、R6、XおよびYは上記式（I)に定義されたとおりである）の化合物と式R1-L1（式中、R1は上記式（I)に定義されたとおりでありかつL1は脱離基を表し、好適には塩素などのハロゲン原子である）とを反応させ、そして場合によっては必要な保護基を取除くプロセス。 Wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X and Y are as defined in formula (I) above and a compound of formula R 1 -L 1 (where R 1 is as defined in formula (I) above and L 1 represents a leaving group, preferably a halogen atom such as chlorine, and optionally removes the necessary protecting groups. Exclude process.

プロセス(b)：式(III)

Figure 2005528342
Process (b): Formula (III)
Figure 2005528342

（式中、R1、R2、R3、R4、R5、XおよびYは先に定義された通りである）の化合物と式(IV)

Figure 2005528342
A compound of formula (IV) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X and Y are as defined above
Figure 2005528342

（式中、R6は先に定義された通りでありかつL2は脱離基を表し、好適には臭素などのハロゲン原子である）の化合物を反応させ、そして場合によっては必要な保護基を取り除くプロセス。 Wherein R 6 is as defined above and L 2 represents a leaving group, preferably a halogen atom such as bromine, and optionally a necessary protecting group Get rid of the process.

プロセス(c)：Yが-CH2-を表す式(I)の化合物を製造するプロセスであって、式(V)

Figure 2005528342
Process (c): a process for producing a compound of formula (I) in which Y represents —CH 2 —, which comprises formula (V)
Figure 2005528342

（式中、R1、R2、R3およびXは式(I)に定義された通りである）
の化合物と式(VI)

Figure 2005528342
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined in formula (I))
Compounds of formula (VI)
Figure 2005528342

（式中、R4、R5およびR6は式(I)に定義された通りである）
の化合物とを反応させ、次いで得られる中間体をin situ還元し、そして場合によっては必要な保護基を取除くプロセス。 (Wherein R 4 , R 5 and R 6 are as defined in formula (I))
A process of reacting with a compound of the formula and then reducing the resulting intermediate in situ and optionally removing the necessary protecting groups.

プロセス(d)：R1が無置換のまたは置換された1,3-ベンゾオキサゾール-2-イルを表す式(I)の化合物を製造するプロセスであって、式(II)

Figure 2005528342
Process (d): A process for producing a compound of formula (I) wherein R 1 represents unsubstituted or substituted 1,3-benzoxazol-2-yl, comprising formula (II)
Figure 2005528342

（R2、R3、R4、R5、R6、XおよびYは上記式(I)に定義された通りである）の化合物と式(VII)

Figure 2005528342
A compound of formula (VII) wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X and Y are as defined in formula (I) above;
Figure 2005528342

（ここで式(VII)の化合物は無置換であるか、または、R1として好適な１以上の置換基により置換される）の化合物とを反応させ、そして場合によっては必要な保護基を取除くプロセス。 Wherein the compound of formula (VII) is unsubstituted or substituted by one or more substituents suitable as R 1 and optionally removes the necessary protecting groups. Exclude process.

プロセス(e)：R2が水素と異なる式(I)の化合物を製造するプロセスであって、R2が水素を表す式(I)の化合物；すなわち、式(Ia)

Figure 2005528342
Process (e): A process for producing a compound of formula (I) wherein R 2 is different from hydrogen, wherein R 2 represents hydrogen; ie, formula (Ia)
Figure 2005528342

（R1、R3、R4、R5、R6、XおよびYは上記式(I)に定義された通りである）の化合物と式：R2a-L3（式中、R2aはC1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルでありかつL3は脱離基を表し、好適にはヨウ素などのハロゲン原子である）の化合物とを反応させ、そして場合によっては必要な保護基を取除くことによるプロセス。 A compound of the formula (R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X and Y are as defined in formula (I) above) and a formula: R 2a -L 3 (where R 2a is C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl and L 3 represents a leaving group, preferably a halogen atom such as iodine) and optionally the necessary protecting groups Process by removing.

プロセス(f)：式(I)の化合物を式(I)の他の化合物から製造し、そして場合によっては必要な保護基を取除くプロセス。 Process (f): The process of preparing a compound of formula (I) from other compounds of formula (I) and optionally removing the necessary protecting groups.

プロセス(a)は、好適な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在のもとで、適切な条件下で、適切な溶媒、例えばイソプロパノール中で、例えば還流下で加熱しながら実施することができる。   Process (a) can be carried out in the presence of a suitable base, such as diisopropylethylamine, under suitable conditions, in a suitable solvent, such as isopropanol, with heating, for example under reflux.

プロセス(b)は、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在のもとで、適切な条件下で、例えば適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、例えば周囲温度で実施することができる。   Process (b) can be carried out in the presence of a suitable base, for example diisopropylethylamine, under suitable conditions, for example in a suitable solvent, for example dichloromethane, for example at ambient temperature.

プロセス(c)は、氷酢酸を含有する適切な溶媒、例えばジクロロメタンの存在のもとで実施し、次いで適切な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの添加により実施することができる。   Process (c) can be carried out in the presence of a suitable solvent containing glacial acetic acid, for example dichloromethane, and then by addition of a suitable reducing agent, for example sodium triacetoxyborohydride.

プロセス(d)は、適切な溶媒、例えばキシレンの存在のもとで、適切な条件下で、例えば140℃で加熱しながら実施することができる。   Process (d) can be carried out in the presence of a suitable solvent, for example xylene, under suitable conditions, for example heating at 140 ° C.

プロセス(e)は、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミドおよび適切な試薬、例えば水素化ナトリウムおよびハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルの存在のもとで、適切な温度、例えば周囲温度にて実施することができる。   Process (e) is carried out in the presence of a suitable solvent such as dimethylformamide and a suitable reagent such as sodium hydride and an alkyl halide such as methyl iodide at a suitable temperature such as ambient temperature. Can do.

プロセス(f)は、通常の相互変換手法、例えばエピマー化、酸化、還元、アルキル化、還元アルキル、「Wittig」オレフィン合成、アシル化、スルホニル化、エステル化、尿素形成、加水分解または芳香族置換を用いて実施することができる。   Process (f) is a conventional interconversion technique such as epimerization, oxidation, reduction, alkylation, reduced alkyl, “Wittig” olefin synthesis, acylation, sulfonylation, esterification, urea formation, hydrolysis or aromatic substitution. Can be implemented.

保護基およびそれを取除く方法の例は、T. W. Greene 「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（J. Wiley and Sons, 1991）に見出すことができる。適切なアミン保護基は、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含み、これらは加水分解または水素化分解により適当に取除くことができる。他の適切なアミン保護基は、塩基触媒加水分解により取除くことができるトリフルオロアセチル（-COCF3）、または、例えばトリフルオロ酢酸を用いて酸触媒加水分解により取除くことができるMerrifield樹脂と結合した2,6-ジメトキシベンジル基（Ellmanリンカー）などの固相樹脂と結合したベンジル基を含む。適切なヒドロキシルおよびカルボキシレート保護基は、加水分解により取除くことができるアルキル（例えば、メチルまたはt-ブチル）、アセタール（例えば、アセトニド)およびアシル（例えば、アセチルまたはベンゾイル）、ならびに接触水素化分解により取除くことができるおよびアリールアルキル（例えば、ベンジル）を含む。 Examples of protecting groups and methods for removing them can be found in TW Greene “Protective Groups in Organic Synthesis” (J. Wiley and Sons, 1991). Suitable amine protecting groups include sulfonyl (eg tosyl), acyl (eg benzyloxycarbonyl or t-butoxycarbonyl) and arylalkyl (eg benzyl) which are suitably removed by hydrolysis or hydrogenolysis. Can be excluded. Other suitable amine protecting groups include trifluoroacetyl (—COCF 3 ), which can be removed by base-catalyzed hydrolysis, or Merrifield resin, which can be removed by acid-catalyzed hydrolysis using, for example, trifluoroacetic acid. It contains a benzyl group bound to a solid phase resin such as a bound 2,6-dimethoxybenzyl group (Ellman linker). Suitable hydroxyl and carboxylate protecting groups are alkyl (eg methyl or t-butyl), acetal (eg acetonide) and acyl (eg acetyl or benzoyl) which can be removed by hydrolysis, and catalytic hydrogenolysis. And arylalkyl (eg benzyl).

Yが-CH2-を表す式(II)の化合物は、式(VIII)の化合物またはその保護された誘導体と式(VI)の化合物との反応、および次いで得られる生成物の還元を含むものであるプロセス（スキーム１を参照）：

Figure 2005528342
A compound of formula (II) in which Y represents —CH 2 — comprises a reaction of a compound of formula (VIII) or a protected derivative thereof with a compound of formula (VI) and then reduction of the resulting product. Process (see Scheme 1):
Figure 2005528342

（ここで、R2、R3、R4、R5、R6およびXは上記式(I)に定義された通りである）により製造することができる。 Wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and X are as defined in formula (I) above.

工程(i)は、アミド生成のための適切な試薬、例えばO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（HATU）、ジメチルホルムアミドおよびジイソプロピルエチルアミンを適切な温度、例えば周囲温度で使用することを含む。式(VIII)の遊離アミン基は好ましくは、例えば9-フルオレニルメトキシカルボニル（fmoc）またはt-ブトキシカルボニル（boc）により保護する。工程(ii)は、適切な還元剤、例えばボラン-テトラヒドロフラン錯体を適切な温度、例えば65℃で使用することを含む。   Step (i) comprises a suitable reagent for amide formation, such as O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU ), Dimethylformamide and diisopropylethylamine are used at a suitable temperature, for example ambient temperature. The free amine group of formula (VIII) is preferably protected, for example by 9-fluorenylmethoxycarbonyl (fmoc) or t-butoxycarbonyl (boc). Step (ii) involves the use of a suitable reducing agent, eg borane-tetrahydrofuran complex, at a suitable temperature, eg 65 ° C.

式(VIII)の化合物が保護されている場合、スキーム１のプロセスの１つの工程は典型的には上記の脱保護反応を組込むであろう。   If the compound of formula (VIII) is protected, one step in the process of Scheme 1 will typically incorporate the deprotection reaction described above.

スキーム１のプロセスの過程で、工程(i)または工程(ii)において分子内の他の官能基の脱保護または相互変換が起こりうることは理解されるに違いない。   It should be understood that during the process of Scheme 1, deprotection or interconversion of other functional groups in the molecule can occur in step (i) or step (ii).

スキーム１に記載のプロセスは、Yが-(CH2)2-を表す式(II)の化合物の製造に容易に適用することができる。 The process described in Scheme 1 can be readily applied to the preparation of compounds of formula (II) where Y represents — (CH 2 ) 2 —.

式(II)の化合物はまた、スキーム２：

Figure 2005528342
Compounds of formula (II) are also shown in Scheme 2:
Figure 2005528342

（ここで、R2、R3、R4、R5、R6、XおよびYは上記式(I)に定義した通りである）
に示したプロセスに従って製造することもできる。 (Where R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X and Y are as defined in formula (I) above)
It can also be manufactured according to the process shown in.

工程(i)は、典型的には、適切な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在のもとでの、氷酢酸を含有する適切な溶媒、例えばジクロロメタン中の反応を含むものである。式（X）の遊離アミン基は、好ましくは、例えば9-フルオレニルメトキシカルボニル（fmoc）またはt-ブトキシカルボニル（boc）により保護される。   Step (i) typically comprises a reaction in a suitable solvent containing glacial acetic acid, for example dichloromethane, in the presence of a suitable reducing agent, for example sodium triacetoxyborohydride. The free amine group of formula (X) is preferably protected, for example by 9-fluorenylmethoxycarbonyl (fmoc) or t-butoxycarbonyl (boc).

式（X）の化合物が保護されている場合、工程(i)は、典型的には、上記の脱保護反応を含んで完成することになろう。   If the compound of formula (X) is protected, step (i) will typically be completed including the deprotection reaction described above.

スキーム２のプロセスの過程において、分子内の他の官能基の脱保護または相互変換が起こりうることは理解されるに違いない。   It should be understood that during the process of Scheme 2, deprotection or interconversion of other functional groups in the molecule can occur.

式(III)の化合物は、スキーム３：

Figure 2005528342
The compound of formula (III) is represented by Scheme 3:
Figure 2005528342

（ここで、R1、R2、R3、R4、R5、XおよびYは先に定義した通りであり、L4は脱離基を表し、メタンスルホニルオキシ基または臭素などのハロゲン原子が適切であり；そしてL5は脱離基を表し、塩素などのハロゲン原子が適切である）
に従って、式（XI)の化合物またはその保護された誘導体の反応を含むものであるプロセスにより製造することができる。 (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X and Y are as defined above, L 4 represents a leaving group and is a halogen atom such as a methanesulfonyloxy group or bromine. And L 5 represents a leaving group, and a halogen atom such as chlorine is suitable)
According to a process comprising a reaction of a compound of formula (XI) or a protected derivative thereof.

工程(i)は、典型的には、適切な反応条件下で、例えば還流下で加熱しながら、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよび適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンを使用することを含むものである。式（X)の遊離アミンは好ましくは、例えばt-ブトキシカルボニルにより保護される。式（X）の化合物が保護されている場合、工程(i)は、典型的には、上記の脱保護反応を含んで完成することになろう。   Step (i) typically involves using a suitable solvent, such as tetrahydrofuran and a suitable base, such as diisopropylethylamine, with heating under suitable reaction conditions, for example under reflux. The free amine of formula (X) is preferably protected, for example by t-butoxycarbonyl. If the compound of formula (X) is protected, step (i) will typically be completed including the deprotection reaction described above.

工程(ii)は、典型的には、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在のもとで、適切な条件で、例えば還流下で加熱しながら、例えば適切な溶媒、例えばイソプロピルアルコール中で実施することができる。   Step (ii) is typically carried out in the presence of a suitable base, such as diisopropylethylamine, under suitable conditions, such as heating under reflux, for example in a suitable solvent such as isopropyl alcohol. be able to.

スキーム３のプロセスの過程において、分子内の他の官能基（例えば、置換基R3）の脱保護または相互変換が起こりうることは理解されるに違いない。 It should be understood that deprotection or interconversion of other functional groups in the molecule (eg, substituent R 3 ) can occur during the process of Scheme 3.

式(V)の化合物はスキーム４：

Figure 2005528342
Compounds of formula (V) are represented by Scheme 4:
Figure 2005528342

（式中、R1、R2、R3およびXは上記式(I)に定義された通りであり、そしてL6は脱離基を表し、塩素などのハロゲン原子が適切である）のプロセスに従って製造することができる。 Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined in formula (I) above, and L 6 represents a leaving group, suitably a halogen atom such as chlorine. Can be manufactured according to.

工程(i)は典型的には、適切な溶媒、例えばイソプロパノール、および適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンを使用し、適切な条件下で、例えば還流にて加熱する。   Step (i) is typically heated using a suitable solvent, such as isopropanol, and a suitable base, such as diisopropylethylamine, under suitable conditions, such as at reflux.

工程(ii)は典型的には、適切な酸化剤、例えば塩化オキサリルとジメチルスルホキシドから生成される付加物、および適切な溶媒、例えばジクロロメタン、および適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在のもとでの、低温（例えば、-50℃）におけるSwern酸化反応（K. OmuraおよびD. Swern Tetrahedron 34, 1651-1660, (1978)）を含むものである。   Step (ii) is typically in the presence of a suitable oxidizing agent such as an adduct formed from oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide, and a suitable solvent such as dichloromethane and a suitable base such as diisopropylethylamine. The Swern oxidation reaction (K. Omura and D. Swern Tetrahedron 34, 1651-1660, (1978)) at a low temperature (for example, −50 ° C.).

式(VI)の化合物または保護された誘導体は、スキーム５：

Figure 2005528342
Compounds of formula (VI) or protected derivatives are shown in Scheme 5:
Figure 2005528342

（R4、R5およびR6は上記式(I)に定義された通りであり、そしてL3は脱離基を表し、塩素などのハロゲン原子が適切である）
のプロセスに従って製造することができる。 (R 4 , R 5 and R 6 are as defined in formula (I) above, and L 3 represents a leaving group, suitably a halogen atom such as chlorine)
Can be manufactured according to the process.

工程(i)は典型的には、適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウムを使用し、適切な溶媒、例えばエタノールの存在のもとで、適切な条件下で、例えば還流にて加熱することを含むものである。式（XI)の化合物上の遊離アミン基の１つを、例えば上記の適切なアミン保護基により保護してもよい。   Step (i) typically involves using a suitable base, such as sodium bicarbonate, and heating under suitable conditions, for example, reflux, in the presence of a suitable solvent, such as ethanol. It is a waste. One of the free amine groups on the compound of formula (XI) may be protected, for example with a suitable amine protecting group as described above.

式(IV)、(VII)、(VIII)、（XI)、（XII)および（XIV）の化合物は、公知であるか、または公知の手法、例えば、J. March, 「最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）」, 第3版 (1985), Wiley Interscienceなどの合成技術の標準参考書に開示された手法により製造することができる。   Compounds of formula (IV), (VII), (VIII), (XI), (XII) and (XIV) are either known or known methods such as J. March, “Advanced Organic Chemistry (Advanced Organic Chemistry) ”, 3rd edition (1985), Wiley Interscience, etc.

保護されたおよび非保護の形態の式(II)および(III)の化合物は新規であると考えられ、本発明の一態様も形成する。   The protected and unprotected forms of the compounds of formulas (II) and (III) are considered novel and also form an aspect of the present invention.

本発明の化合物は、以下のアッセイによって、in vitro生物学的活性を試験することができる。   The compounds of the invention can be tested for in vitro biological activity by the following assay.

(a) CCR-3結合アッセイ
CCR-3競争結合SPA（シンチレーション近接アッセイ（scintillation proximity assay）)を用いて新規化合物のCCR-3に対するアフィニティを評価した。CCR-3を安定して発現するK562細胞から調製した膜（2.5μg/ウエル）を0.25mg/ウエル麦芽凝集素SPAビーズ（Amersham）と混合し、結合バッファー（HEPES 50mM、CaCl2 1mM、MgCl2 5mM、0.5％ BSA）中で4℃にて1.5時間インキュベートした。インキュベーションの後、20pMの[125I]エオタキシン（Amersham）および増加する濃度の化合物（1pM〜30μM）を加え、96ウエルプレート中で22℃にて2時間インキュベートし、次いでMicrobetaプレートカウンター上でカウントした。全アッセイ容積は100μlであった。競合結合データは、データを４パラメーターのロジスチック式（logistic equation）にフィットさせることにより分析した。データは、少なくとも２つの実験から得た平均pIC50値（[125I]エオタキシン結合を50％だけ阻害する化合物濃度の負対数）として表現した。 (a) CCR-3 binding assay
CCR-3 competitive binding SPA (scintillation proximity assay) was used to assess the affinity of novel compounds for CCR-3. Membrane (2.5 μg / well) prepared from K562 cells stably expressing CCR-3 was mixed with 0.25 mg / well malt agglutinin SPA beads (Amersham) and binding buffer (HEPES 50 mM, CaCl 2 1 mM, MgCl 2 (5 mM, 0.5% BSA) at 4 ° C. for 1.5 hours. After incubation, 20 pM [ 125 I] eotaxin (Amersham) and increasing concentrations of compound (1 pM-30 μM) were added and incubated in a 96-well plate for 2 hours at 22 ° C. and then counted on a Microbeta plate counter . Total assay volume was 100 μl. Competitive binding data was analyzed by fitting the data to a four parameter logistic equation. Data were expressed as mean pIC 50 values (negative logarithm of compound concentration that inhibits [ 125 I] eotaxin binding by 50%) from at least two experiments.

(b) 好酸球走化性アッセイ（Eosinophil Chemotaxis Assay）
化合物の好酸球走化性に対する阻害効果を評価した。好酸球は、ヒト末梢血から標準CD16細胞欠乏（standard CD16 cell depletion）により先に記載のMiltenyi細胞分離カラムおよび磁性Super Macsマグネット（Motegi & Kita, 1998; J.Immunology. 161:4340-6）を用いて精製した。細胞をRPMI 1640/10％ FCS溶液中に再懸濁し、カルセイン-AM（calcein-AM；Molecular Probes）を用いて37℃にて30分間インキュベートした。インキュベーションの後、好酸球を400gにて5分間遠心分離し、RPMI/FCS中に2.2x106/mlにて再懸濁した。次いで細胞を、増加する濃度（1pM〜30μM）の化合物の存在のもとで37℃にて30分間インキュベートした。対照応答として、細胞をRPMI/FCSだけを用いてインキュベートした。アゴニストエオタキシン（EC80濃度）を96ウエル走化性プレート（5μmフィルター：Receptor Technologies）のボトムチャンバーに加えた。好酸球（2x106細胞/ml、50μl）をフィルタープレートのトップチャンバーに加え、37℃にて45分間インキュベートした。走化性フィルターのトップに残留する細胞を取除いて、遊走した好酸球数を蛍光プレートリーダー上のプレートを読み取って数値化した。データを４パラメーターロジスチック式でフィッティングさせ、化合物の好酸球走化性に与える効果について阻害曲線を分析した。機能的pKi値（fpKi）は、下記の式：

Figure 2005528342
(b) Eosinophil Chemotaxis Assay
The inhibitory effect of the compound on eosinophil chemotaxis was evaluated. Eosinophils can be obtained from human peripheral blood by standard CD16 cell depletion with the Miltenyi cell separation column and magnetic Super Macs magnet described previously (Motegi & Kita, 1998; J. Immunology. 161: 4340-6) The product was purified using Cells were resuspended in RPMI 1640/10% FCS solution and incubated for 30 minutes at 37 ° C. with calcein-AM (Molecular Probes). Following incubation, eosinophils were centrifuged at 400 g for 5 minutes and resuspended in RPMI / FCS at 2.2 × 10 6 / ml. The cells were then incubated for 30 minutes at 37 ° C. in the presence of increasing concentrations (1 pM-30 μM) of compound. As a control response, cells were incubated with RPMI / FCS alone. Agonist eotaxin (EC 80 concentration) was added to the bottom chamber of a 96-well chemotaxis plate (5 μm filter: Receptor Technologies). Eosinophils (2 × 10 6 cells / ml, 50 μl) were added to the top chamber of the filter plate and incubated at 37 ° C. for 45 minutes. Cells remaining on the top of the chemotaxis filter were removed, and the number of migrated eosinophils was quantified by reading the plate on the fluorescence plate reader. The data was fitted with a four parameter logistic equation and the inhibition curves were analyzed for the effect of the compounds on eosinophil chemotaxis. The functional pK i value (fpK i ) is:
Figure 2005528342

を用いて求めた（Lazareno & Birdsall, 1995. Br.J.Pharmacol 109: 1110-9）。 (Lazareno & Birdsall, 1995. Br. J. Pharmacol 109: 1110-9).

結果
実施例の化合物を、CCR-3結合および／または好酸球走化性アッセイ（それぞれアッセイ(a)および(b)）で試験した。CCR-3結合アッセイで試験した実施例の化合物は、5〜8の範囲のpIC50値を有した。CCR-3好酸球走化性アッセイで試験した実施例の化合物は、5.5〜7.5の範囲のfpKi値を有した。 Results The compounds of the examples were tested in a CCR-3 binding and / or eosinophil chemotaxis assay (Assays (a) and (b), respectively). The example compounds tested in the CCR-3 binding assay had pIC 50 values in the range of 5-8. The example compounds tested in the CCR-3 eosinophil chemotaxis assay had fpKi values in the range of 5.5-7.5.

本発明の化合物が潜在的に有効な抗炎症効能を有する病状の例は、（慢性気管支炎を含む）気管支炎などの気道の疾患、（アレルゲンが誘発する喘息性反応を含む）喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および鼻炎を含む。   Examples of medical conditions in which the compounds of the present invention have potentially effective anti-inflammatory effects include airway diseases such as bronchitis (including chronic bronchitis), asthma (including allergen-induced asthmatic reactions), chronic obstruction Infectious lung disease (COPD) and rhinitis.

また、上記病状の例は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）を含む腸炎症性疾患などの胃腸管疾患および放射線曝露またはアレルゲン曝露に伴う二次的腸炎症性疾患も含む。   Examples of such conditions also include gastrointestinal diseases such as intestinal inflammatory diseases including inflammatory bowel diseases (eg Crohn's disease or ulcerative colitis) and secondary intestinal inflammatory diseases associated with radiation exposure or allergen exposure. Including.

さらに本発明の化合物を用いて、腎炎；乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎および過敏性反応などの皮膚病；ならびに炎症性成分を有する中枢神経系の疾患（例えばアルツハイマー病、髄膜炎、多発性硬化症）、HIVおよびAIDS痴呆を治療することができる。   In addition, the compounds of the present invention may be used to treat nephritis; skin diseases such as psoriasis, eczema, allergic dermatitis and hypersensitivity reactions; Sclerosis), HIV and AIDS dementia can be treated.

本発明の化合物はまた鼻ポリープ症、結膜炎またはそう痒症の治療にも利用することができる。   The compounds of the present invention can also be used to treat nasal polyposis, conjunctivitis or pruritus.

本発明の化合物が潜在的に有効な効能を有する病状のさらなる例は、アテローム性動脈硬化症などの心血管症状、末梢血管疾患、および特発性好酸球増多症候群を含む。   Additional examples of medical conditions in which the compounds of the present invention have potentially effective efficacy include cardiovascular conditions such as atherosclerosis, peripheral vascular disease, and idiopathic eosinophilia syndrome.

本発明の化合物は、免疫抑制薬として有用であり、従って移植後の同種移植組織拒絶、慢性関節リウマチおよび糖尿病などの自己免疫疾患の治療に用途がある。   The compounds of the present invention are useful as immunosuppressants and are therefore of use in the treatment of autoimmune diseases such as allograft rejection after transplantation, rheumatoid arthritis and diabetes.

本発明の化合物はまた、転移の抑制に有用である。   The compounds of the present invention are also useful for inhibiting metastasis.

特に重要な疾患は、喘息、COPDならびに季節性および多年性鼻炎に関わる上気道の炎症性疾患を含む。   Particularly important diseases include inflammatory diseases of the upper respiratory tract associated with asthma, COPD and seasonal and perennial rhinitis.

当業者は、本明細書における治療の意味は確立された症状の予防ならびに治療を意味することを理解するであろう。   Those skilled in the art will understand that the meaning of treatment herein means the prevention and treatment of established symptoms.

上記のように、式(I)の化合物は治療剤として有用である。   As mentioned above, the compounds of formula (I) are useful as therapeutic agents.

従って、さらなる本発明の態様として、有効な治療剤として使用する式(I)の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物が提供される。   Accordingly, as a further aspect of the present invention there is provided a compound of formula (I) or a physiologically acceptable salt or solvate thereof for use as an effective therapeutic agent.

それ故にまた、炎症性症状、例えば喘息または鼻炎の治療に使用する式(I)の化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和化合物も提供される。   There is therefore also provided a compound of formula (I) or a physiologically acceptable salt or solvate thereof for use in the treatment of inflammatory conditions such as asthma or rhinitis.

他の本発明の態様によれば、炎症性症状、例えば喘息または鼻炎を患う患者の治療用医薬品を製造するための式(I)の化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和化合物の使用も提供される。   According to another aspect of the present invention, a compound of formula (I) or a physiologically acceptable salt or solvate thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a patient suffering from inflammatory conditions such as asthma or rhinitis Use is also provided.

さらなるまたは代わりの態様においては、炎症性症状、例えば喘息または鼻炎を患うヒトまたは動物被験体を治療する方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその生理学的に許容される塩または溶媒和化合物を投与することを含むものである上記方法が提供される。   In further or alternative embodiments, a method of treating a human or animal subject suffering from an inflammatory condition, such as asthma or rhinitis, comprising an effective amount of a compound of formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof or There is provided a method as described above, comprising administering a solvate.

本発明による化合物は、いずれの好都合な方法で投与するために製剤してもよい。   The compounds according to the invention may be formulated for administration in any convenient way.

従ってさらに、式(I)の化合物、またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物、および、場合によっては１以上の生理学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物が提供される。   Accordingly, there is further provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a physiologically acceptable salt or solvate thereof, and optionally one or more physiologically acceptable diluents or carriers. The

さらに、式(I)の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物に１以上の生理学的に許容される希釈剤もしくは担体を加えて混合することを含むものである医薬製剤を製造する方法も提供される。   Furthermore, a method for producing a pharmaceutical formulation comprising adding and mixing one or more physiologically acceptable diluents or carriers to a compound of formula (I) or a physiologically acceptable salt or solvate thereof. Is also provided.

本発明による化合物は、例えば経口、吸入、鼻腔内、バッカル、非経口または直腸投与用に、好ましくは経口投与用に製剤することができる。   The compounds according to the invention can be formulated, for example, for oral, inhalation, intranasal, buccal, parenteral or rectal administration, preferably for oral administration.

経口投与用錠剤およびカプセルは、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン漿剤（mucilage of starch）、セルロースもしくはポリビニルピロリドン；フィラー、例えば、ラクトース、微結晶セルロース、糖、トウモロコシ-デンプン、リン酸カルシウムもしくはソルビトール；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムもしくはデンプングリコール酸ナトリウム；または湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの通常の賦形剤を含有してもよい。錠剤は当技術分野で周知の方法によりコーティングされていてもよい。   Tablets and capsules for oral administration are binders such as syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth, mucilage of starch, cellulose or polyvinylpyrrolidone; fillers such as lactose, microcrystalline cellulose, sugar, corn- Lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, talc, polyethylene glycol or silica; disintegrants such as potato starch, croscarmellose sodium or sodium starch glycolate; or wetting agents such as lauryl sulfate Ordinary excipients such as sodium may be contained. The tablets may be coated by methods well known in the art.

経口液調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であってもよいしまたは乾燥品として提供して使用前に水または他の適切なビヒクルを用いて調合してもよい。かかる液調製物は、懸濁剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含みうる）、例えばアーモンド油、分留ココナッツ油、油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；または保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸などの通常の添加物を含有してもよい。調製物はまた、適当にバッファー塩、香料、着色剤および／または甘味剤（例えば、マンニトール）を含有してもよい。   Oral liquid preparations may be in the form of, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs or provided as a dry product with water or other suitable vehicle prior to use. May be used and formulated. Such liquid preparations include suspensions such as sorbitol syrup, methylcellulose, glucose / sugar syrup, gelatin, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fat; emulsifiers such as lecithin, sorbitan monooleate Or acacia; non-aqueous vehicles (which may include edible oils) such as almond oil, fractionated coconut oil, oily esters, propylene glycol or ethyl alcohol; or preservatives such as methyl or propyl p-hydroxybenzoate, or sorbic acid Ordinary additives such as may be contained. The preparation may also contain buffer salts, flavors, colorants and / or sweeteners (eg mannitol) as appropriate.

バッカル投与用には、組成物は通常の方法で製剤した錠剤またはトローチ剤の形態をとってもよい
化合物はまた、例えばココアバターまたは他のグリセリドなどの通常の座薬基剤を含有する座薬として製剤することもできる。 For buccal administration, the composition may take the form of tablets or lozenges formulated in conventional manner. The compound may also be formulated as a suppository containing a conventional suppository base such as cocoa butter or other glycerides. You can also.

本発明による化合物はまた、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に製剤してもよく、単位用量形態で、例えばアンプル、バイアル、小容量輸液または予め充填したシリンジとしてまたは多用量容器に入れて保存剤を加えて提供してもよい。組成物は、水性または非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液、または乳濁液などの形態をとってもよく、そして抗酸化剤、バッファー、抗微生物剤および／または張性調節剤などの補助剤を含有してもよい。あるいは、有効成分が粉末形状であって、使用前に、例えば無菌の、発熱物質を含まない適切なビヒクルを用いて調合してもよい。無菌粉末を無菌状態で個々の無菌容器中に充填することによりまたは無菌溶液を無菌状態でそれぞれの容器中に充填して凍結乾燥することにより、乾燥固体剤形を調製してもよい。   The compounds according to the invention may also be formulated for parenteral administration by bolus injection or continuous infusion, in unit dosage form, eg as ampoules, vials, small volume infusions or pre-filled syringes or in multi-dose containers Preservatives may be added and provided. The composition may take the form of a solution, suspension, or emulsion in an aqueous or non-aqueous vehicle, and supplementary agents such as antioxidants, buffers, antimicrobial agents and / or tonicity modifiers. You may contain. Alternatively, the active ingredient may be in powder form and formulated prior to use, for example, using a suitable sterile, pyrogen-free vehicle. Dry solid dosage forms may be prepared by filling sterile powders into individual sterile containers aseptically or by filling a sterile solution into each container under sterile conditions and lyophilizing.

本発明による化合物および医薬組成物はまた、他の治療剤、例えば抗ヒスタミン剤、抗コリン作用剤、副腎皮質ステロイドなどの抗炎症剤、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニドまたはブデソニド；または非ステロイド抗炎症剤（NSAIDs）、例えばクロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、PDE-4インヒビター、ロイコトリエンアンタゴニスト、iNOSインヒビター、トリプターゼおよびエラスターゼインヒビター、β-2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン2aアゴニスト；またはサルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、フェノテロールまたはテルブタリンおよびそれらの塩などのβアドレナリン作動剤；または、抗感染性剤、例えば抗菌剤（antibiotic agent）および抗ウイルス剤と一緒に使用してもよい。本発明の化合物を通常吸入または鼻腔内経路により投与される他の治療剤と一緒に投与する場合、得られる医薬組成物を吸入または鼻腔内経路により投与しうることは理解されるであろう。   The compounds and pharmaceutical compositions according to the invention may also contain other therapeutic agents such as antihistamines, anticholinergics, anti-inflammatory agents such as corticosteroids such as fluticasone propionate, beclomethasone dipropionate, mometasone furoate, triamcinolone Acetonide or budesonide; or non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as sodium cromoglycate, nedocromil sodium, PDE-4 inhibitors, leukotriene antagonists, iNOS inhibitors, tryptase and elastase inhibitors, β-2 integrin antagonists and adenosine 2a agonists Or beta-adrenergic agents such as salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol or terbutaline and their salts; or anti-infection Agents may be used, for example, with an antibacterial agent (antibiotic agent) and antiviral agents. It will be appreciated that when the compounds of the invention are administered together with other therapeutic agents that are normally administered by inhalation or intranasal route, the resulting pharmaceutical composition may be administered by inhalation or intranasal route.

本発明の化合物は、例えば0.001〜500mg/kg体重、好ましくは0.01〜500mg/kg体重、さらに好ましくは0.01〜100mg/kg体重の量で、かつ適切な頻度で、例えば毎日1〜4回投与することが好都合でありうる。正確な投与体制は勿論、患者の治療徴候、年齢および症状などの因子、ならびに選ばれる特定の投与経路に依存するであろう。   The compound of the present invention is administered in an amount of, for example, 0.001 to 500 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 500 mg / kg body weight, more preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight, and at an appropriate frequency, for example, 1 to 4 times daily. Can be convenient. The exact dosing regime will, of course, depend on factors such as the patient's therapeutic signs, age and symptoms, and the particular route of administration chosen.

注意すべきことして、本明細書および請求項の全体にわたって、文脈が別に断らなければ、用語「含む（comprise）」、および「含む（comprises）」および「含む（comprising）」などの変化は、示された整数（integer）もしくはステップまたは整数もしくはステップのグループを含むことを意味するが、他の任意の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップのグループを除外することを意味しない。   It should be noted that throughout the specification and claims, unless the context indicates otherwise, the terms “comprise” and changes such as “comprises” and “comprising” are indicated. Is meant to include an integer or step or group of integers or steps, but is not meant to exclude any other integer or step or group of integers or steps.

本発明を以下の実施例を参照して説明するが、本発明は何らこれらに制限されるものではない。   The present invention will be described with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.

明確にするために、説明例（Descriptions）及び実施例の化合物は、例えば、「説明例３(Description 3)」及び「実施例２６」のように番号により呼ばれることに留意されたい。そのように呼ばれる化合物の構造を、実施例については表１〜４に、説明例については表５〜９に示す。   Note that for clarity, the description and example compounds are referred to by number, eg, “Description 3” and “Example 26”. The structures of the compounds so called are shown in Tables 1-4 for the examples and in Tables 5-9 for the illustrative examples.

一般的実験の詳細
標準自動プレパラティブHPLCカラム、条件および溶出液
自動プレパラティブ高性能液体クロマトグラフィ（自動プレパラティブHPLC）は、Supelco+ 5μm（100mmx22mm内径）カラムを用いて実施し、(i)0.1％トリフルオロ酢酸を含む水および(ii)0.1％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルからなる溶媒混合物（溶出液は(ii)の溶媒混合物中のパーセントで表した）により4ml/minの流速で溶出した。 Details of general experiments
Standard automated preparative HPLC column, conditions and eluent automated preparative high performance liquid chromatography (automated preparative HPLC) was performed using a Supelco + 5 μm (100 mm x 22 mm ID) column and (i) water containing 0.1% trifluoroacetic acid And (ii) eluted with a solvent mixture consisting of acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid (eluent expressed as a percentage of the solvent mixture of (ii)) at a flow rate of 4 ml / min.

液体クロマトグラフィ質量分析計（LC/MS）系
次の（LC/MS）系を使用した。 Liquid Chromatography Mass Spectrometer (LC / MS) System The following (LC / MS) system was used.

系Ａ
この系は、3μm ABZ+PLUS（3.3cmx4.6mm内径）カラムを使用し、溶媒(A)として0.1％v/vギ酸+0.077％w/v酢酸アンモニウム水溶液；および溶媒(B)として95:5アセトニトリル：水+0.05％v/vギ酸を用いて、毎分3mlの流速にて溶出した。次の勾配プロトコルを使った：100％(A)、0.7分間；(A)+(B)混合物、3.5分間にわたり勾配プロファイル0〜100％(B)；100％(B)にてホールド、1.1分間；0.2分間にわたり100％(A)へ復帰。 Series A
This system uses a 3 μm ABZ + PLUS (3.3 cm × 4.6 mm ID) column, 0.1% v / v formic acid + 0.077% w / v aqueous ammonium acetate as solvent (A); and 95: 5 as solvent (B). Elution was performed using acetonitrile: water + 0.05% v / v formic acid at a flow rate of 3 ml / min. The following gradient protocol was used: 100% (A), 0.7 min; (A) + (B) mixture, gradient profile 0-100% (B) over 3.5 min; hold at 100% (B), 1.1 min ; Return to 100% (A) for 0.2 minutes.

合成法Ａ
実施例１
4-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-α-(1-メチルエチル)-1-ピペラジンエタンアミン[CAS 220772-45-2]（0.536g）のプロパン-2-オール（20ml）中の溶液を、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.37ml）およびジイソプロピルエチルアミン（0.28ml）を用いて処理し、得られる溶液を還流下で18時間加熱した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、20g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.51g）を酢酸エチル／シクロヘキサン（1:1）からオレンジ色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.09min；質量スペクトル m/z 447[MH+]。 Synthesis method A
Example 1
4-[(3,4-Dichlorophenyl) methyl] -α- (1-methylethyl) -1-piperazineethanamine [CAS 220772-45-2] (0.536 g) in propan-2-ol (20 ml) The solution was treated with 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.37 ml) and diisopropylethylamine (0.28 ml) and the resulting solution was heated at reflux for 18 hours. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 20 g), eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate, the title compound (0.51 g) from orange acetate / cyclohexane (1: 1) to orange Obtained as a gum.
LC-MS (System A): Rt = 3.09 min; mass spectrum m / z 447 [MH + ].

合成法Ｂ
実施例12
説明例３の化合物（0.061g）のプロパン-2-オール（5ml）中の溶液を、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.04ml）およびジイソプロピルエチルアミン（0.06ml）を用いて処理し、得られる溶液を還流下で18時間加熱した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.07g）を酢酸エチル／シクロヘキサン（1:1）から淡琥珀色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.11min；質量スペクトル m/z 461[MH+]。 Synthesis method B
Example 12
A solution of the compound of Example 3 (0.061 g) in propan-2-ol (5 ml) with 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.04 ml) and diisopropylethylamine (0.06 ml) And the resulting solution was heated at reflux for 18 hours. The solution was concentrated in vacuo. Perform chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g), eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate to give the title compound (0.07 g) from ethyl acetate / cyclohexane (1: 1) Obtained as a colored gum.
LC-MS (System A): Rt = 3.11 min; mass spectrum m / z 461 [MH + ].

実施例12の出発物質は、以下の説明例１〜３に従い製造することができる。   The starting material of Example 12 can be prepared according to the following illustrative examples 1-3.

説明例１
fmoc D-leu-OH[CAS 114360-54-2]（0.34g）とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（“HATU”、0.5Mストック溶液から得た2ml）の無水ジメチルホルムアミド（5ml）中の溶液を、室温にて15分間静置した。得られる溶液を、次いで0.5M 1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペラジン[CAS 55513-17-2]および1.0Mジイソプロピルエチルアミンをジメチルホルムアミド中に含有するストック溶液から得た4mlを用いて処理した。得られる混合物を室温にて一夜静置した。溶媒を真空遠心分離により除去した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、10g）上で粗生成混合物のクロマトグラフィ精製を行い、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.56g）を白色の泡状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝4.03min。 Example 1
fmoc D-leu-OH [CAS 114360-54-2] (0.34g) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluoroline A solution of acid (“HATU”, 2 ml from 0.5M stock solution) in anhydrous dimethylformamide (5 ml) was allowed to stand at room temperature for 15 minutes. The resulting solution was then used with 4 ml obtained from a stock solution containing 0.5M 1-[(3,4-dichlorophenyl) methyl] piperazine [CAS 55513-17-2] and 1.0M diisopropylethylamine in dimethylformamide. Processed. The resulting mixture was allowed to stand overnight at room temperature. The solvent was removed by vacuum centrifugation. Chromatographic purification of the crude product mixture on silica (Varian Bond-Elut ™, 10 g) eluting with a gradient of ethyl acetate / cyclohexane to give the title compound (0.56 g) as a white foam .
LC-MS (System A): Rt = 4.03 min.

説明例２
説明例１の化合物（0.46g）のテトラヒドロフラン（5ml）中の溶液を、ボラン/THF錯体のTHF中の1.0M溶液（8ml）を用いて処理し、得られる溶液を65℃で18時間加熱した。冷却した混合物をメタノールを用いてクエンチし、次いで真空下で24時間攪拌した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、10g）上でクロマトグラフィ精製を行い、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.28g）を1:1酢酸エチル:シクロヘキサンから無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.42min。 Example 2
A solution of the compound of Description Example 1 (0.46 g) in tetrahydrofuran (5 ml) was treated with a 1.0 M solution of borane / THF complex in THF (8 ml) and the resulting solution was heated at 65 ° C. for 18 hours. . The cooled mixture was quenched with methanol and then stirred under vacuum for 24 hours. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 10 g) eluting with a gradient of ethyl acetate / cyclohexane to give the title compound (0.28 g) as a colorless gum from 1: 1 ethyl acetate: cyclohexane Obtained.
LC-MS (System A): Rt = 3.42 min.

説明例３
説明例２の化合物（0.28g）を、ピペリジンのテトラヒドロフラン中の20％溶液（10ml）を用いて処理し、得られる混合物を室温で1時間静置した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上で残渣のクロマトグラフィ精製を行い、表題化合物（0.125g）を酢酸エチル／メタノール（1:1）から白色の固体として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.14min。 Example 3
The compound of Example 2 (0.28 g) was treated with a 20% solution of piperidine in tetrahydrofuran (10 ml) and the resulting mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification of the residue on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g) gave the title compound (0.125 g) as a white solid from ethyl acetate / methanol (1: 1).
LC-MS (System A): Rt = 2.14 min.

合成法Ｃ
実施例26
説明例７（0.070g）の化合物のプロパン-2-オール（5ml）中の溶液を、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.035ml）とジイソプロピルエチルアミン（0.052ml）を用いて処理し、得られる溶液を還流下で18時間加熱した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノールの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.07g）を酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール（19:1）から淡い琥珀色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.20min；質量スペクトル m/z 576[MH+]。 Synthesis method C
Example 26
A solution of the compound of Example 7 (0.070 g) in propan-2-ol (5 ml) using 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.035 ml) and diisopropylethylamine (0.052 ml). And the resulting solution was heated at reflux for 18 hours. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g) eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate and then ethyl acetate / methanol to give the title compound (0.07 g) as ethyl acetate and ethyl acetate / Obtained as a pale amber gum from methanol (19: 1).
LC-MS (System A): Rt = 3.20 min; mass spectrum m / z 576 [MH + ].


実施例26の出発物質は、以下の説明例4〜7に従い製造することができる。
The starting material of Example 26 can be prepared according to the following illustrative examples 4-7.

説明例４
fmoc-D-lys(boc)-OH[CAS 92122-45-7]（0.76g）の無水THF（20ml）中の溶液を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.12g）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.24g）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩[CAS 25952-53-8]（0.37g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.94ml）を用いて処理し、得られる溶液を室温で18時間加熱した。混合物をジエチルエーテル（50ml）を用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（30ml）および食塩水（30ml）を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮して表題化合物（0.82g）を透明な油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.74min。 Example 4
A solution of fmoc-D-lys (boc) -OH [CAS 92122-45-7] (0.76 g) in anhydrous THF (20 ml) was added to N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (0.12 g), 1-hydroxy Treated with benzotriazole hydrate (0.24g), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride [CAS 25952-53-8] (0.37g) and diisopropylethylamine (0.94ml) The resulting solution was heated at room temperature for 18 hours. The mixture was diluted with diethyl ether (50 ml), washed with saturated sodium bicarbonate (30 ml) and brine (30 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give the title compound (0.82 g ) Was obtained as a clear oil.
LC-MS (System A): Rt = 3.74 min.

説明例５
説明例４（0.82g）の化合物の無水THF（10ml）中の溶液を窒素下で-78℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル中の1.0M溶液（0.72ml）を、滴下して加えた。混合物を-78℃にて1時間攪拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液（10ml）を滴下することによりクエンチした。その混合物にジエチルエーテル（20ml）を加え、その２相混合物を室温にて1時間激しく攪拌した。得られる懸濁液を、さらにジエチルエーテル（20ml）を用いて希釈した。有機層を分離し、逐次的に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20ml）および食塩水（20ml）を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮して、表題化合物（0.72g）を無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.47min。 Explanation Example 5
A solution of the compound of Example 4 (0.82 g) in anhydrous THF (10 ml) was cooled to −78 ° C. under nitrogen and a 1.0 M solution of lithium aluminum hydride in diethyl ether (0.72 ml) was added dropwise. added. The mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour and then quenched by the dropwise addition of a saturated solution of ammonium chloride (10 ml). To the mixture was added diethyl ether (20 ml) and the biphasic mixture was stirred vigorously at room temperature for 1 hour. The resulting suspension was further diluted with diethyl ether (20 ml). The organic layer was separated and washed sequentially with saturated sodium bicarbonate solution (20 ml) and brine (20 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give the title compound (0.72 g). Obtained as a colorless gum.
LC-MS (System A): Rt = 3.47 min.

説明例６
説明例５（0.72g）の化合物をジクロロメタン（15ml）に溶解し、得られる溶液を、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペラジン[CAS 55513-17-2]（0.39g）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.68g）および氷酢酸（0.23ml）を用いて処理した。得られる懸濁液を室温にて2日間攪拌した。混合物をジクロロメタン（30ml）を用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2x20ml）を用いて洗浄した。水層をジクロロメタン（20ml）を用いて抽出し、一緒にした有機層を食塩水（20ml）を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮した。シリカ（40g Biotage）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.11g）を酢酸エチルから白色の泡状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.65min。 Example 6
The compound of Example 5 (0.72 g) was dissolved in dichloromethane (15 ml), and the resulting solution was dissolved in 1-[(3,4-dichlorophenyl) methyl] piperazine [CAS 55513-17-2] (0.39 g), Treated with sodium acetoxyborohydride (0.68 g) and glacial acetic acid (0.23 ml). The resulting suspension was stirred at room temperature for 2 days. The mixture was diluted with dichloromethane (30 ml) and washed with saturated sodium bicarbonate solution (2 × 20 ml). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (20 ml) and the combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (40 g Biotage), eluting with a cyclohexane / ethyl acetate gradient, gave the title compound (0.11 g) as a white foam from ethyl acetate.
LC-MS (System A): Rt = 3.65 min.

説明例７
説明例６の化合物（0.10g）を、ピペリジンのテトラヒドロフラン中の20％溶液（5ml）を用いて処理し、得られる混合物を室温で1時間静置した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、表題化合物（0.07g）をメタノールから白色の固体として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.56 min。 Example 7
The compound of Example 6 (0.10 g) was treated with a 20% solution of piperidine in tetrahydrofuran (5 ml) and the resulting mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g) gave the title compound (0.07 g) as a white solid from methanol.
LC-MS (System A): Rt = 2.56 min.

合成法Ｄ
実施例17
説明例10の化合物（0.060g）のトリフルオロ酢酸およびジクロロメタン(1:1)混合物（1ml）中の溶液を0.5時間静置し、次いで真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（5ml）と1.0M炭酸水素ナトリウム（5ml）の間で分配した。有機層を分離し濃縮して黄色のガム（0.031g）を得た。このガム（0.031g）、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 615-18-9]（0.03ml）およびジイソプロピルエチルアミン（0.06ml）のプロパン-2-オール中の混合物を75℃にて一夜加熱し、冷却しかつ真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.014g）を酢酸エチルから淡黄色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.81min；質量スペクトル m/z 477[MH+]。 Synthesis method D
Example 17
A solution of the compound of Example 10 (0.060 g) in a mixture of trifluoroacetic acid and dichloromethane (1: 1) (1 ml) was allowed to stand for 0.5 h and then concentrated in vacuo. The residue was partitioned between dichloromethane (5ml) and 1.0M sodium bicarbonate (5ml). The organic layer was separated and concentrated to give a yellow gum (0.031 g). A mixture of this gum (0.031 g), 2-chlorobenzoxazole [CAS 615-18-9] (0.03 ml) and diisopropylethylamine (0.06 ml) in propan-2-ol was heated at 75 ° C. overnight and cooled. And concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g) eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate gave the title compound (0.014 g) as a pale yellow oil from ethyl acetate.
LC-MS (System A): Rt = 2.81 min; mass spectrum m / z 477 [MH + ].

実施例17の出発物質は、以下の説明例８〜10に従い製造することができる。 The starting material of Example 17 can be prepared according to the following illustrative examples 8-10.

説明例８
水酸化カリウム（1.12g）のエタノール（25ml）中の溶液を、0℃にて[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]マロン酸ジエチル[CAS 102831-44-7]（5.5g）のエタノール（25ml）中の溶液へ滴下して加えた。混合物を室温にて1.5時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を水とジエチルエーテルの間で分配した。水層を希塩酸を用いてpH5に酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。水層を蒸発し、酢酸エチル抽出物の濃縮により得た残渣と一緒にして、表題化合物（3.6g）を無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.41min。 Explanation Example 8
A solution of potassium hydroxide (1.12 g) in ethanol (25 ml) at 0 ° C. with [(tert-butoxycarbonyl) amino] diethyl malonate [CAS 102831-44-7] (5.5 g) in ethanol (25 ml) Add dropwise to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then concentrated in vacuo. The residue was partitioned between water and diethyl ether. The aqueous layer was acidified to pH 5 with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was evaporated and combined with the residue obtained by concentration of the ethyl acetate extract to give the title compound (3.6 g) as a colorless gum.
LC-MS (System A): Rt = 2.41 min.

説明例９
説明例８（3.5g）の化合物の乾燥テトラヒドロフラン（60ml）中の溶液を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.66g）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（2.1g）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩[CAS 25952-53-8]（3.3g）およびジイソプロピルエチルアミン（5.4ml）を用いて処理し、得られる白色の懸濁液を3日間攪拌した。混合物をジエチルエーテル（100ml）を用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（100ml）および食塩水（100ml）を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、50g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物 (3.68g)を1:1 酢酸エチル:シクロヘキサンから無色の粘性油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.68min。 Explanation Example 9
A solution of the compound of Illustrative Example 8 (3.5 g) in dry tetrahydrofuran (60 ml) was dissolved in N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride (1.66 g), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (2.1 g), 1- Treat with (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride [CAS 25952-53-8] (3.3 g) and diisopropylethylamine (5.4 ml) and stir the resulting white suspension for 3 days did. The mixture was diluted with diethyl ether (100 ml), washed with saturated sodium bicarbonate (100 ml) and brine (100 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 50 g) eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate to give the title compound (3.68 g) from 1: 1 ethyl acetate: cyclohexane as a colorless viscous oil Obtained as a thing.
LC-MS (System A): Rt = 2.68min.

説明例10
説明例９の化合物（3.68g）の乾燥テトラヒドロフラン中の溶液を、トリ-tert-ブトキシ水素化アルミニウムリチウム（lithium tri-tert-butoxy aluminohydride）のテトラヒドロフラン中の1.0M溶液（25.4ml）を用いて処理し、その透明な溶液を室温にて2時間攪拌した。冷却した後に混合物を、硫酸水素カリウム（75ml）の5％溶液を滴下して加えることによりクエンチした。得られる懸濁液を室温にて1.5時間攪拌した。混合物をジエチルエーテル（2x100ml）を用いて抽出し、一緒にした有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム（100ml）および食塩水（100ml）を用いて洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮して、中間体アルデヒド（2.8g）を無色の油状物として得た。この油の乾燥ジクロロメタン（100ml）中の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（5.38g）、酢酸（1.82ml）および1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペラジン[CAS55513-17-2]（3.42g）を用いて処理し、その混合物を室温にて一夜攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（2x50ml）および食塩水（2x500ml）を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、50g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（1.66g）を1:1酢酸エチル:シクロヘキサンから無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.68min。 Explanation Example 10
A solution of the compound of Example 9 (3.68 g) in dry tetrahydrofuran is treated with a 1.0 M solution (25.4 ml) of lithium tri-tert-butoxy aluminohydride in tetrahydrofuran. The clear solution was stirred at room temperature for 2 hours. After cooling, the mixture was quenched by the dropwise addition of a 5% solution of potassium hydrogen sulfate (75 ml). The resulting suspension was stirred at room temperature for 1.5 hours. The mixture is extracted with diethyl ether (2 × 100 ml) and the combined organic extracts are washed with saturated sodium bicarbonate (100 ml) and brine (100 ml), then dried (MgSO 4 ) and in vacuo Concentration gave the intermediate aldehyde (2.8 g) as a colorless oil. A solution of this oil in dry dichloromethane (100 ml) was added to sodium triacetoxyborohydride (5.38 g), acetic acid (1.82 ml) and 1-[(3,4-dichlorophenyl) methyl] piperazine [CAS55513-17-2] (3.42 g) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was washed with saturated sodium bicarbonate (2 × 50 ml) and brine (2 × 500 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 50 g) eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate to give the title compound (1.66 g) as a colorless gum from 1: 1 ethyl acetate: cyclohexane Obtained.
LC-MS (System A): Rt = 2.68min.

合成法Ｅ
実施例18
説明例13（0.5g）の化合物のプロパン-2-オール（15ml）中の溶液を、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.34ml）およびトリエチルアミン（0.21ml）を用いて処理し、得られる溶液を還流下で18時間加熱した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、20g）上でクロマトグラフィ精製を行い、酢酸エチル／メタノールの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.33g）を5％メタノール／酢酸エチルから白色の固体として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.65min；質量スペクトル m/z 449[MH+]。 Synthesis method E
Example 18
Treat a solution of the compound of Example 13 (0.5 g) in propan-2-ol (15 ml) with 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.34 ml) and triethylamine (0.21 ml). The resulting solution was heated under reflux for 18 hours. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 20 g) eluting with a gradient of ethyl acetate / methanol to give the title compound (0.33 g) as a white solid from 5% methanol / ethyl acetate It was.
LC-MS (System A): Rt = 2.65 min; mass spectrum m / z 449 [MH + ].

実施例18の出発物質は、以下の説明例11〜13に従い製造することができる。   The starting material of Example 18 can be prepared according to the following Illustrative Examples 11-13.

説明例11
fmoc-D-asp(OtBu)-OH[CAS 112883-39-3]（0.92g）とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（“HATU”、1.08g）の無水ジメチルホルムアミド（20ml）中の溶液を、室温にて5分間静置した。1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペラジン[CAS 55513-17-2]（0.77g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.846ml）を加えた。得られる混合物を室温にて一夜静置した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルと0.5M炭酸水素ナトリウムの間で分配し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮した。シリカ（Varian Bond- Elut(商標)、50g）上でクロマトグラフィ精製を行い、1:1酢酸エチル／シクロヘキサンを用いて溶出し、表題化合物（1.4g）を無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.86min。 Explanation Example 11
fmoc-D-asp (OtBu) -OH [CAS 112883-39-3] (0.92g) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluro A solution of nium hexafluorophosphoric acid (“HATU”, 1.08 g) in anhydrous dimethylformamide (20 ml) was allowed to stand at room temperature for 5 minutes. 1-[(3,4-Dichlorophenyl) methyl] piperazine [CAS 55513-17-2] (0.77 g) and diisopropylethylamine (0.846 ml) were added. The resulting mixture was allowed to stand overnight at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and 0.5M sodium bicarbonate, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 50 g), eluting with 1: 1 ethyl acetate / cyclohexane, gave the title compound (1.4 g) as a colorless gum.
LC-MS (System A): Rt = 3.86 min.

説明例12
説明例11の化合物（1.4g）の20％v/vピペリジンを含有するテトラヒドロフラン（10ml）中の溶液を、30分間静置した。その溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、20g）上でクロマトグラフィ精製を行い、酢酸エチル、次いで10％メタノール／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.67g）を10％メタノール／酢酸エチルから無色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.46min。 Explanation Example 12
A solution of the compound of Example 11 (1.4 g) in tetrahydrofuran (10 ml) containing 20% v / v piperidine was allowed to stand for 30 minutes. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 20 g), eluting with a gradient of ethyl acetate followed by 10% methanol / ethyl acetate to give the title compound (0.67 g) as 10% methanol / ethyl acetate To give a colorless oil.
LC-MS (System A): Rt = 2.46 min.

説明例13
説明例12の化合物（0.6g）のテトラヒドロフラン（10ml）中の溶液を、ボラン/THF錯体のTHF中の1.0M溶液（15ml）を用いて処理し、得られる溶液を還流下で18時間加熱した。冷却した混合物にメタノール（50ml）を加えることによりクエンチした。得られる溶液を室温で18時間攪拌し、次いで真空で濃縮して表題化合物（0.48g）を無色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝0.92min。 Explanation Example 13
A solution of the compound of Example 12 (0.6 g) in tetrahydrofuran (10 ml) was treated with a 1.0 M solution of borane / THF complex in THF (15 ml) and the resulting solution was heated at reflux for 18 hours. . The cooled mixture was quenched by adding methanol (50 ml). The resulting solution was stirred at room temperature for 18 hours and then concentrated in vacuo to give the title compound (0.48 g) as a colorless oil.
LC-MS (System A): Rt = 0.92 min.

合成法Ｆ
実施例19
説明例16の化合物（0.072g）、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.046g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.129g）のプロパン-2-オール（10ml）中の溶液を還流下で18時間加熱した。溶液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（20ml）と0.5M炭酸水素ナトリウム（15ml）の間で分配した。有機層を分離し、水（25ml）を用いて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして蒸発してガムを得た。（エーテル中の1.0M塩化水素を加え）塩を形成させて表題化合物（0.101g）を白色の粉末として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.97min；質量スペクトル m/z 479[MH+]。 Synthesis method F
Example 19
A solution of the compound of Example 16 (0.072 g), 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.046 g) and diisopropylethylamine (0.129 g) in propan-2-ol (10 ml) under reflux. Heated for 18 hours. The solution was concentrated in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate (20ml) and 0.5M sodium bicarbonate (15ml). The organic layer was separated, washed with water (25 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give a gum. A salt was formed (added 1.0 M hydrogen chloride in ether) to give the title compound (0.101 g) as a white powder.
LC-MS (System A): Rt = 2.97 min; mass spectrum m / z 479 [MH + ].

実施例19の出発物質は、以下の説明例14〜16に従って製造することができる。 The starting material of Example 19 can be prepared according to the following illustrative examples 14-16.

説明例14
BOC-D-met-OH[CAS 5241-66-7]（0.274g）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（“HATU”、0.420g）のアセトニトリル（10ml）中の溶液を5分間攪拌し、次いで1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペラジン二塩酸塩[CAS 55513-17-2]（0.318g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.387g）のアセトニトリル（10ml）中の溶液を用いて処理した。反応混合物を4時間攪拌し、次いで一夜静置した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（25ml）と0.5M炭酸水素ナトリウム（20ml）の間で分配した。有機層を分離し、逐次的に2％w/vクエン酸（25ml）および水（25ml）を用いて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして蒸発して表題化合物（0.480g）を無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.07min。 Explanation Example 14
BOC-D-met-OH [CAS 5241-66-7] (0.274g) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluoro A solution of phosphoric acid (“HATU”, 0.420 g) in acetonitrile (10 ml) was stirred for 5 minutes and then 1-[(3,4-dichlorophenyl) methyl] piperazine dihydrochloride [CAS 55513-17-2] ( Treated with a solution of 0.318 g) and diisopropylethylamine (0.387 g) in acetonitrile (10 ml). The reaction mixture was stirred for 4 hours and then allowed to stand overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate (25ml) and 0.5M sodium bicarbonate (20ml). The organic layer is separated, washed sequentially with 2% w / v citric acid (25 ml) and water (25 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give the title compound (0.480 g). Obtained as a colorless gum.
LC-MS (System A): Rt = 3.07 min.

説明例15
4.0M塩酸のジオキサン中の溶液（2ml）を、説明例14の化合物（0.470g）のジクロロメタン（10ml）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を4時間攪拌し、一夜静置し、次いで真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして真空で乾燥して表題化合物（0.440g）をクリーム色の粉末として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.20min。 Explanation Example 15
A solution of 4.0 M hydrochloric acid in dioxane (2 ml) was added to a stirred solution of the compound of Example 14 (0.470 g) in dichloromethane (10 ml). The reaction mixture was stirred for 4 hours, allowed to stand overnight and then concentrated in vacuo. The residue was washed with diethyl ether and dried in vacuo to give the title compound (0.440 g) as a cream powder.
LC-MS (System A): Rt = 2.20 min.

説明例16
説明例15の化合物（0.165g）のテトラヒドロフラン（20ml）中の懸濁液を、ボラン/THF錯体のTHF中の1.0M溶液（5ml）を用いて処理し、得られる混合物を還流で5.5時間加熱し、次いで20℃に冷却した。さらに1.0Mボラン-THF錯体（2.5ml）を加えた。反応混合物を還流でさらに5.5時間加熱し、20℃に冷却し、メタノール（10ml）を用いて処理し、そして真空で濃縮してガムを得た。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、20g）上でガムのクロマトグラフィ精製を行い、ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの混合物を用いて溶出し[最初は（100:8:1）、次いで（100:15:1）で生成物を溶出した]、表題化合物（0.221g）を無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.01min。 Explanation Example 16
A suspension of the compound of Example 15 (0.165 g) in tetrahydrofuran (20 ml) is treated with a 1.0 M solution of borane / THF complex in THF (5 ml) and the resulting mixture is heated at reflux for 5.5 hours. And then cooled to 20 ° C. Further 1.0 M borane-THF complex (2.5 ml) was added. The reaction mixture was heated at reflux for an additional 5.5 hours, cooled to 20 ° C., treated with methanol (10 ml) and concentrated in vacuo to give a gum. Chromatographic purification of the gum on silica (Varian Bond-Elut ™, 20 g), eluting with a mixture of dichloromethane, ethanol and ammonia [first (100: 8: 1), then (100: 15: The product was eluted in 1)] to give the title compound (0.221 g) as a colorless gum.
LC-MS (System A): Rt = 2.01 min.

合成法Ｇ
実施例21
説明例22の化合物（0.3g）のプロパン-2-オール（5ml）中の溶液を、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.17ml）およびトリエチルアミン（0.104ml）を用いて処理し、得られる溶液を還流下で18時間加熱した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、20g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.31g）を酢酸エチル／シクロヘキサン（1:2）から無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.83min；質量スペクトル m/z 519[MH+]。 Synthesis method G
Example 21
Treatment of a solution of the compound of Example 22 (0.3 g) in propan-2-ol (5 ml) with 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.17 ml) and triethylamine (0.104 ml) The resulting solution was heated under reflux for 18 hours. The solution was concentrated in vacuo. Perform chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 20 g), eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate to give the title compound (0.31 g) colorless from ethyl acetate / cyclohexane (1: 2). Obtained as a gum.
LC-MS (System A): Rt = 2.83 min; mass spectrum m / z 519 [MH + ].

実施例21の出発物質は、以下の説明例17〜22に従い製造することができる。 The starting material of Example 21 can be prepared according to the following illustrative examples 17-22.

説明例17
fmoc-D-asp(OtBu)-OH[CAS 112883-39-3]（5.0g）の無水THF（50ml）中の溶液を-10℃に冷却し、トリエチルアミン（1.23g）およびクロロギ酸イソブチル（1.99g）を用いて処理した。反応混合物を1時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（0.92g）を分割して加え、反応混合物を2時間攪拌した。混合物を水（25ml）を加えてクエンチし、水（200ml）により希釈し、そしてジクロロメタン（200ml）を用いて抽出した。抽出液を2M塩酸（50ml）、0.5M炭酸水素ナトリウム（50ml）および食塩水（50ml）を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空で濃縮した。シリカ（90g Biotage）上でクロマトグラフィ精製を行い、3:2シクロヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出し、表題化合物（4.34g）を白色の固体として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.30min。 Explanation Example 17
A solution of fmoc-D-asp (OtBu) -OH [CAS 112883-39-3] (5.0 g) in anhydrous THF (50 ml) was cooled to −10 ° C. and triethylamine (1.23 g) and isobutyl chloroformate (1.99 g). The reaction mixture was stirred for 1 hour. Sodium borohydride (0.92 g) was added in portions and the reaction mixture was stirred for 2 hours. The mixture was quenched by the addition of water (25 ml), diluted with water (200 ml) and extracted with dichloromethane (200 ml). Extract 2M hydrochloric acid (50ml), washed with 0.5M sodium bicarbonate (50ml) and brine (50ml), dried (MgSO 4), and concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (90 g Biotage) eluting with 3: 2 cyclohexane / ethyl acetate gave the title compound (4.34 g) as a white solid.
LC-MS (System A): Rt = 3.30 min.

説明例18
塩化オキサリル（1.44g）のジクロロメタン（10ml）中の攪拌溶液を、窒素下で-60℃にて、ジクロロメタン（5ml）中のジメチルスルホキシド（1.61ml）を滴下して処理した。溶液を5分間攪拌した。説明例17の化合物（4.1g）のジクロロメタン（20ml）中の溶液を加え、混合物を45分間攪拌した。トリエチルアミン（3.16ml）を加え、反応混合物を0℃に加温した。水（50ml）を加えた。有機層を分離し、2M塩酸、0.5M炭酸水素ナトリウムおよび食塩水を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮して、表題化合物（4.0g）を無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.31min。 Explanation Example 18
A stirred solution of oxalyl chloride (1.44 g) in dichloromethane (10 ml) was treated dropwise with dimethyl sulfoxide (1.61 ml) in dichloromethane (5 ml) at −60 ° C. under nitrogen. The solution was stirred for 5 minutes. A solution of the compound of Example 17 (4.1 g) in dichloromethane (20 ml) was added and the mixture was stirred for 45 minutes. Triethylamine (3.16 ml) was added and the reaction mixture was warmed to 0 ° C. Water (50 ml) was added. The organic layer was separated, washed with 2M hydrochloric acid, 0.5M sodium bicarbonate and brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give the title compound (4.0g) as a colorless gum. .
LC-MS (System A): Rt = 3.31 min.

説明例19
説明例18の化合物（4.0g）のジクロロメタン（30ml）中の溶液を、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペラジン[CAS 55513-17-2]（3.5g）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.12g）および氷酢酸（1.42ml）を用いて処理した。得られる懸濁液を18時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（30ml）を用いて希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2x20ml）を用いて洗浄した。一緒にした水層をジクロロメタン（20ml）を用いて抽出し、一緒にした有機抽出物を食塩水（20ml）を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond- Elut(商標)、70g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて溶出し、表題化合物（5.3g）を酢酸エチルから無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.35min。 Explanation Example 19
A solution of the compound of Example 18 (4.0 g) in dichloromethane (30 ml) was dissolved in 1-[(3,4-dichlorophenyl) methyl] piperazine [CAS 55513-17-2] (3.5 g), triacetoxyborohydride Treated with sodium (2.12 g) and glacial acetic acid (1.42 ml). The resulting suspension was stirred for 18 hours. The mixture was diluted with dichloromethane (30 ml) and washed with saturated sodium bicarbonate solution (2 × 20 ml). The combined aqueous layers were extracted with dichloromethane (20 ml) and the combined organic extracts were washed with brine (20 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 70 g) eluting with a cyclohexane / ethyl acetate gradient gave the title compound (5.3 g) as a colorless gum from ethyl acetate.
LC-MS (System A): Rt = 3.35 min.

説明例20
説明例19の化合物（1.27g）のジクロロメタン（10ml）中の溶液を、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタン（10ml）の（1:1）混合物を用いて処理した。反応混合物を3時間静置した。混合物を真空で濃縮して表題化合物（2.1g）をオレンジ色のガラス（glass）として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.12min。 Explanation Example 20
A solution of the compound of Description Example 19 (1.27 g) in dichloromethane (10 ml) was treated with a (1: 1) mixture of trifluoroacetic acid and dichloromethane (10 ml). The reaction mixture was left for 3 hours. The mixture was concentrated in vacuo to give the title compound (2.1 g) as an orange glass.
LC-MS (System A): Rt = 3.12 min.

説明例21
説明例20の化合物（2.0g）の乾燥テトラヒドロフラン（25ml）中の溶液を-10℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（0.39ml）およびトリエチルアミン（1.05ml）を用いて処理した。得られる溶液を1時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（0.191g）を加え、溶液を2時間0℃にて攪拌した。水を加えた。生成混合物をジクロロメタン（50ml）と水（50ml）の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮した。シリカ（Varian Bond- Elut(商標)、10g）上で残渣のクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.6g）を酢酸エチル／シクロヘキサン（1:1）から無色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt 3.38min。 Explanation Example 21
A solution of the compound of Example 20 (2.0 g) in dry tetrahydrofuran (25 ml) was cooled to −10 ° C. and treated with isobutyl chloroformate (0.39 ml) and triethylamine (1.05 ml). The resulting solution was stirred for 1 hour. Sodium borohydride (0.191 g) was added and the solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Water was added. The product mixture was partitioned between dichloromethane (50 ml) and water (50 ml). The organic layer was separated, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatographic purification of the residue on silica (Varian Bond-Elut ™, 10 g) eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate to give the title compound (0.6 g) from ethyl acetate / cyclohexane (1: 1) Obtained as a colorless oil.
LC-MS (System A): Rt 3.38 min.

説明例22
説明例21の化合物（0.60g）のピペリジン（2ml）およびテトラヒドロフラン（8ml）の混合物中の溶液を30分間静置した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、10g）上で残渣のクロマトグラフィ精製を行い、酢酸エチル、次いで10％メタノール／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.31g）を10％メタノール／酢酸エチルから無色のガムとして得た。
1H NMR δ (CDCl3) 7.4 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.15 (1H, d), 3.9 (2H, m), 3.4 (2H, s), 3.35 (1H, m), 2.7-2.3 (9H, ブロード), 2.3-2.2 (3H, m), 2.0-1.9 (1H, m), 1.8 (2H, ブロード), 0.9 (6H, d)。 Explanation Example 22
A solution of the compound of Example 21 (0.60 g) in a mixture of piperidine (2 ml) and tetrahydrofuran (8 ml) was allowed to stand for 30 minutes. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification of the residue on silica (Varian Bond-Elut ™, 10 g) eluting with a gradient of ethyl acetate followed by 10% methanol / ethyl acetate gave the title compound (0.31 g) in 10% methanol / Obtained as a colorless gum from ethyl acetate.
1 H NMR δ (CDCl 3 ) 7.4 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.15 (1H, d), 3.9 (2H, m), 3.4 (2H, s), 3.35 (1H, m), 2.7-2.3 (9H, Broad), 2.3-2.2 (3H, m), 2.0-1.9 (1H, m), 1.8 (2H, Broad), 0.9 (6H, d).

合成法Ｈ
実施例22
説明例26の化合物（0.248g）、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.100g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.160g）のプロパン-2-オール（15ml）中の混合物を還流で6時間加熱し、冷却し、そして真空で濃縮してガムを得た。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、20g）上でガムのクロマトグラフィ精製を行い、最初に（不純物を取り除くために）酢酸エチルを用いてそして次いでジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの（100:8:1）混合物を用いて溶出し、ガムを得た。ガムを酢酸エチル（25ml）に溶解した。その溶液を水（3x25ml）を用いて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）そして真空で濃縮して表題化合物（0.108g）を無色のガラス（glass）として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.69min；質量スペクトル m/z 463[MH+]。 Synthesis method H
Example 22
A mixture of the compound of Example 26 (0.248 g), 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.100 g) and diisopropylethylamine (0.160 g) in propan-2-ol (15 ml) at reflux 6 Heated for hours, cooled and concentrated in vacuo to give a gum. Chromatographic purification of the gum on silica (Varian Bond-Elut ™, 20 g), first using ethyl acetate (to remove impurities) and then with dichloromethane, ethanol and ammonia (100: 8: 1) Elution with the mixture gave a gum. The gum was dissolved in ethyl acetate (25 ml). The solution was washed with water (3 × 25 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give the title compound (0.108 g) as a colorless glass.
LC-MS (System A): Rt = 2.69 min; mass spectrum m / z 463 [MH + ].

実施例22の出発物質は、以下の説明例23〜26に従い製造することができる。   The starting material of Example 22 can be prepared according to the following illustrative examples 23-26.

説明例23
fmoc-D-glu(OtBu)-OH[CAS 104091-08-9]（0.425g）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（“HATU”、0.405g）のアセトニトリル（25ml）中の溶液を10分間攪拌し、次いで1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペラジン二塩酸塩[CAS 55513-17-2]（0.318g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.387g）のアセトニトリル（10ml）中の溶液を用いて処理した。反応混合物を1.25時間攪拌し、次いで3日間静置した。溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル（50ml）と0.5M炭酸水素ナトリウム（30ml）の間で分配した。有機層を分離し、0.25M炭酸水素ナトリウム（30ml）および水（30ml）を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空で濃縮して表題化合物（0.614g）をクリーム色の泡状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.91min。 Explanation Example 23
fmoc-D-glu (OtBu) -OH [CAS 104091-08-9] (0.425g) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluro A solution of nium hexafluorophosphate (“HATU”, 0.405 g) in acetonitrile (25 ml) is stirred for 10 minutes and then 1-[(3,4-dichlorophenyl) methyl] piperazine dihydrochloride [CAS 55513-17- 2] (0.318 g) and diisopropylethylamine (0.387 g) in acetonitrile (10 ml). The reaction mixture was stirred for 1.25 hours and then allowed to stand for 3 days. The solvent was removed in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate (50ml) and 0.5M sodium bicarbonate (30ml). The organic layer was separated, washed with 0.25 M sodium bicarbonate (30 ml) and water (30 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give the title compound (0.614 g) as a cream colored Obtained as a foam.
LC-MS (System A): Rt = 3.91 min.

説明例24
4.0M塩酸のジオキサン中の溶液（2.5ml）を、説明例23の化合物（0.600g）のジクロロメタン（25ml）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を2.5時間攪拌した。さらに、4.0M塩酸のジオキサン中の溶液（3ml）を加え、16時間攪拌を続けた。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄し、真空で乾燥して表題化合物（0.582g）を黄色の固体として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.43min。 Explanation Example 24
A solution of 4.0M hydrochloric acid in dioxane (2.5 ml) was added to a stirred solution of the compound of Example 23 (0.600 g) in dichloromethane (25 ml). The reaction mixture was stirred for 2.5 hours. Further, a solution of 4.0 M hydrochloric acid in dioxane (3 ml) was added and stirring was continued for 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was washed with diethyl ether and dried in vacuo to give the title compound (0.582g) as a yellow solid.
LC-MS (System A): Rt = 3.43 min.

説明例25
説明例24の化合物（0.360g）のピペリジン（3ml）およびテトラヒドロフラン（12ml）中の溶液を2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して半固体を得て、これを酢酸エチル（30ml）中で0.5時間微細化した。懸濁液を一夜静置した。溶媒をデカントし、残渣を真空で乾燥して粗表題化合物 (0.283g)をクリーム色の粉末として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.10min。 Explanation Example 25
A solution of the compound of Example 24 (0.360 g) in piperidine (3 ml) and tetrahydrofuran (12 ml) was stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to give a semi-solid that was refined in ethyl acetate (30 ml) for 0.5 h. The suspension was left overnight. The solvent was decanted and the residue was dried in vacuo to give the crude title compound (0.283 g) as a cream powder.
LC-MS (System A): Rt = 2.10 min.

説明例26
説明例25の化合物（0.270g）のテトラヒドロフラン（35ml）中の溶液およびボラン/THF錯体のTHF中の1.0M溶液（7.5ml）を攪拌し、還流で16時間加熱した。溶液を20℃に冷却し、攪拌しながら、メタノール（10ml）を用いて処理した。得られる溶液を0.5時間攪拌し、次いで真空で濃縮して粗表題化合物（0.268g）を淡黄色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝1.76min。 Explanation Example 26
A solution of the compound of Description Example 25 (0.270 g) in tetrahydrofuran (35 ml) and a 1.0 M solution of borane / THF complex in THF (7.5 ml) were stirred and heated at reflux for 16 hours. The solution was cooled to 20 ° C. and treated with methanol (10 ml) with stirring. The resulting solution was stirred for 0.5 h and then concentrated in vacuo to give the crude title compound (0.268 g) as a pale yellow gum.
LC-MS (System A): Rt = 1.76 min.

合成法Ｊ
実施例27
説明例30の化合物（0.140g）、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.039g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.200g）のイソプロパノール（28ml）中の混合物を攪拌し、還流で6時間加熱した。冷却した混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（25ml）と0.25M炭酸水素ナトリウム（20ml）の間で分配した。有機層を分離し、水（20ml）を用いて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、最初にジクロロメタン、次いでジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの（100:8:1）混合物を用いて溶出し、表題化合物（0.020g）をジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの（100:8:1）混合物から無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.50min；質量スペクトル m/z 490[MH+]。 Synthesis method J
Example 27
A mixture of the compound of Example 30 (0.140 g), 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.039 g) and diisopropylethylamine (0.200 g) in isopropanol (28 ml) is stirred and refluxed for 6 hours. Heated. The cooled mixture was concentrated in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate (25ml) and 0.25M sodium bicarbonate (20ml). The organic layer was separated, washed with water (20 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. Perform chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g), eluting first with dichloromethane and then with a (100: 8: 1) mixture of dichloromethane, ethanol and ammonia to give the title compound (0.020 g) Was obtained as a colorless gum from a (100: 8: 1) mixture of dichloromethane, ethanol and ammonia.
LC-MS (System A): Rt = 2.50 min; mass spectrum m / z 490 [MH + ].

実施例27の出発物質は、以下の説明例27〜30に従い製造することができる。 The starting material of Example 27 can be prepared according to the following illustrative examples 27-30.

説明例27
(DL)-ホモリシン[CAS 498-56-6]（0.144g）、二炭酸ジ-tert-ブチル（di-tert-butyl dicarbonate）（0.480g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.387g）の水（15ml）およびテトラヒドロフラン（15ml）中の溶液を6時間攪拌し、次いで一夜静置した。溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル（2x25ml）と1％w/vクエン酸（25ml）の間で分配した。一緒にした有機層を乾燥し（Na2SO4）、濃縮して表題化合物（0.152g）を無色のガムとして得た。
Tlc（シリカ、酢酸エチル）：Rf＝0.75；KmnO4検出。 Explanation Example 27
(DL) -Homolysine [CAS 498-56-6] (0.144 g), di-tert-butyl dicarbonate (0.480 g) and diisopropylethylamine (0.387 g) in water (15 ml) and The solution in tetrahydrofuran (15 ml) was stirred for 6 hours and then allowed to stand overnight. The solvent was removed in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate (2x25ml) and 1% w / v citric acid (25ml). The combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to give the title compound (0.152 g) as a colorless gum.
Tlc (silica, ethyl acetate): Rf = 0.75; KmnO 4 detection.

説明例28
説明例27の化合物（0.144g）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（“HATU”、0.170g）のアセトニトリル（3ml）中の混合物を5分間攪拌し、次いで1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペラジン二塩酸塩[CAS 55513-17-2]（0.140g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.129g）のアセトニトリル（3ml）中の溶液を用いて処理した。反応混合物を2時間攪拌し、次いで3日間放置した。溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル（30ml）と0.5M炭酸水素ナトリウム（20ml）の間で分配した。有機層を分離し、逐次的に水（20ml）、2％w/vクエン酸（20ml）および水（20ml）を用いて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして蒸発して表題化合物（0.237g）を淡黄色の泡状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.35min。 Explanation Example 28
Compound of Example 27 (0.144 g) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (“HATU”, 0.170 g) Of acetonitrile in acetonitrile (3 ml) was stirred for 5 minutes, then 1-[(3,4-dichlorophenyl) methyl] piperazine dihydrochloride [CAS 55513-17-2] (0.140 g) and diisopropylethylamine (0.129 g) Was treated with a solution of the solution in acetonitrile (3 ml). The reaction mixture was stirred for 2 hours and then left for 3 days. The solvent was removed in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate (30ml) and 0.5M sodium bicarbonate (20ml). The organic layer is separated, washed sequentially with water (20 ml), 2% w / v citric acid (20 ml) and water (20 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and evaporated to give the title compound (0.237 g) was obtained as a pale yellow foam.
LC-MS (System A): Rt = 3.35 min.

説明例29
1.0M塩酸のジオキサン中の溶液（2ml）を、説明例28の化合物（0.228g）のジクロロメタン（10ml）中の攪拌溶液に加えた。溶液（後に懸濁液となったが）を6時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて洗浄し、そして真空で乾燥して表題化合物（0.182g）を黄色の粉末として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝1.72min。 Explanation Example 29
A solution of 1.0 M hydrochloric acid in dioxane (2 ml) was added to a stirred solution of the compound of Example 28 (0.228 g) in dichloromethane (10 ml). The solution (which later became a suspension) was stirred for 6 hours and then concentrated in vacuo. The residue was washed with diethyl ether and dried in vacuo to give the title compound (0.182g) as a yellow powder.
LC-MS (System A): Rt = 1.72 min.

説明例30
説明例29の化合物（0.165g）のテトラヒドロフラン（20ml）中の懸濁液を、ボラン/THF錯体のTHF中の1.0M溶液（4ml）を用いて処理し、そして得られる混合物を還流で6.5時間加熱し、次いで20℃に冷却した。さらに1.0Mボラン/THF錯体（2.5ml）を加えた。反応混合物を還流でさらに3.5時間加熱し、20℃に冷却し、メタノール（10ml）を用いて処理し、真空で濃縮した。残渣のメタノール（3ml）および酢酸エチル（25ml）の混合物中の溶液を、1.0Mエーテル塩酸を用いて処理した。溶媒を得られる沈降物からデカントして表題化合物（0.151g）を黄色の粉末として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝1.33min。 Example 30
A suspension of the compound of Example 29 (0.165 g) in tetrahydrofuran (20 ml) is treated with a 1.0 M solution of borane / THF complex in THF (4 ml) and the resulting mixture is refluxed for 6.5 hours. Heated and then cooled to 20 ° C. Further 1.0 M borane / THF complex (2.5 ml) was added. The reaction mixture was heated at reflux for a further 3.5 hours, cooled to 20 ° C., treated with methanol (10 ml) and concentrated in vacuo. A solution of the residue in a mixture of methanol (3 ml) and ethyl acetate (25 ml) was treated with 1.0M ethereal hydrochloric acid. The solvent was decanted from the resulting precipitate to give the title compound (0.151 g) as a yellow powder.
LC-MS (System A): Rt = 1.33 min.

合成法Ｋ
実施例28
説明例34の化合物（0.068g）のプロパン-2-オール（2ml）中の溶液を、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.041ml）およびトリエチルアミン（0.025ml）を用いて処理し、得られる溶液を還流下で2時間加熱した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.073g）を酢酸エチル／シクロヘキサン（1:4）から無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.25min；質量スペクトル m/z 495[MH+]。 Synthesis method K
Example 28
Treat a solution of the compound of Example 34 (0.068 g) in propan-2-ol (2 ml) with 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.041 ml) and triethylamine (0.025 ml). The resulting solution was heated under reflux for 2 hours. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g) eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate to give the title compound (0.073 g) colorless from ethyl acetate / cyclohexane (1: 4) Obtained as a gum.
LC-MS (System A): Rt = 3.25 min; mass spectrum m / z 495 [MH + ].

実施例28の出発物質は、以下の説明例31〜34に従い製造することができる。 The starting material of Example 28 can be prepared according to the following illustrative examples 31-34.

説明例31
D-フェニルアラニン[CAS 673-06-3]（6.58g）の(1:1)イソプロパノール／水（200ml）中の溶液を、二炭酸ジ-tert-ブチル（11.3g）およびトリエチルアミン（4.0g）のイソプロパノール（50ml）中の混合物を用いて処理した。混合物を高速で4時間攪拌し、真空で濃縮した。残渣を水とシクロヘキサンの間で分配した。水層を10％クエン酸を用いて酸性化し、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル抽出物を食塩水を用いて洗浄し、乾燥した（MgSO4）。真空で濃縮して表題化合物（10.21g）を無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.14min。 Explanation Example 31
A solution of D-phenylalanine [CAS 673-06-3] (6.58 g) in (1: 1) isopropanol / water (200 ml) was added to di-tert-butyl dicarbonate (11.3 g) and triethylamine (4.0 g). Worked with a mixture in isopropanol (50 ml). The mixture was stirred at high speed for 4 hours and concentrated in vacuo. The residue was partitioned between water and cyclohexane. The aqueous layer was acidified with 10% citric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with brine and dried (MgSO 4 ). Concentration in vacuo gave the title compound (10.21 g) as a colorless gum.
LC-MS (System A): Rt = 3.14 min.

説明例32
説明例31の化合物（0.75g）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（“HATU”、1.08g）の無水ジメチルホルムアミド（20ml）中の溶液を室温にて5分間静置した。1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペラジン[CAS 55513-17-2]（0.9g）とジイソプロピルエチルアミン（1.47ml）を加え、得られる混合物を室温にて一夜静置した。溶媒を真空で除去した。シリカ(Varian Bond- Elut(商標)、20g）上で粗生成混合物のクロマトグラフィ精製を行い、2:3酢酸エチル／シクロヘキサンを用いて溶出し、表題化合物（1.2g）を白色のガラスとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.48min。 Explanation Example 32
Compound of Example 31 (0.75 g) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (“HATU”, 1.08 g) Solution of dimethylformamide in anhydrous (20 ml) was allowed to stand at room temperature for 5 minutes. 1-[(3,4-Dichlorophenyl) methyl] piperazine [CAS 55513-17-2] (0.9 g) and diisopropylethylamine (1.47 ml) were added, and the resulting mixture was allowed to stand at room temperature overnight. The solvent was removed in vacuo. The crude product mixture was chromatographed on silica (Varian Bond-Elut ™, 20 g) eluting with 2: 3 ethyl acetate / cyclohexane to give the title compound (1.2 g) as a white glass.
LC-MS (System A): Rt = 3.48min.

説明例33
説明例32の化合物（1.2g）のテトラヒドロフラン（20ml）中の溶液を、ボラン/THF錯体のTHF中の1.0M溶液（12.2ml）を用いて処理し、得られる混合物を65℃にて12時間加熱した。冷却した混合物をメタノール（10ml）を用いてクエンチした。2M塩酸（20ml）を加え、混合物を1時間攪拌し、次いで固体炭酸水素ナトリウムを用いて中和した。反応混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、20g）上でクロマトグラフィ精製を行い、酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.18g）を1:2酢酸エチル:シクロヘキサンから無色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.11min。 Explanation Example 33
A solution of the compound of Example 32 (1.2 g) in tetrahydrofuran (20 ml) is treated with a 1.0 M solution of borane / THF complex in THF (12.2 ml) and the resulting mixture is at 65 ° C. for 12 hours. Heated. The cooled mixture was quenched with methanol (10 ml). 2M hydrochloric acid (20 ml) was added and the mixture was stirred for 1 hour and then neutralized with solid sodium bicarbonate. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 20 g) eluting with an ethyl acetate / cyclohexane gradient to give the title compound (0.18 g) as a colorless oil from 1: 2 ethyl acetate: cyclohexane Got as.
LC-MS (System A): Rt = 3.11 min.

説明例34
説明例33の化合物（0.12g）のジクロロメタン（10ml）中の溶液を、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの(1:1)混合物（2ml）を用いて処理した。反応混合物を室温にて2時間静置した。混合物を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮して表題化合物（0.082g）を無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.12min。 Explanation Example 34
A solution of the compound of Example 33 (0.12 g) in dichloromethane (10 ml) was treated with a (1: 1) mixture (2 ml) of trifluoroacetic acid and dichloromethane. The reaction mixture was left at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between dichloromethane and sodium bicarbonate. The organic layer was separated, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give the title compound (0.082 g) as a colorless gum.
LC-MS (System A): Rt = 3.12 min.

合成法Ｌ
実施例30
説明例38の化合物（0.077g）のプロパン-2-オール(3ml)中の溶液を、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.022ml）およびジイソプロピルエチルアミン（0.034ml）を用いて処理し、得られる溶液を還流下で一夜加熱した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチル、次いでメタノール／酢酸エチル（9:1）の勾配を用いて溶出し、黄色の油を得た。さらに自動プレパラティブHPLCにより精製して表題化合物（0.024g)を黄色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.72min；質量スペクトル m/z 510 [MH+]。 Synthesis method L
Example 30
A solution of the compound of Example 38 (0.077 g) in propan-2-ol (3 ml) with 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.022 ml) and diisopropylethylamine (0.034 ml) And the resulting solution was heated at reflux overnight. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g) eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate and then methanol / ethyl acetate (9: 1) gave a yellow oil. Further purification by automated preparative HPLC gave the title compound (0.024 g) as a yellow oil.
LC-MS (System A): Rt = 2.72 min; mass spectrum m / z 510 [MH + ].

実施例30の出発物質は、以下の説明例35〜38に従い製造することができる。   The starting material of Example 30 can be prepared according to the following illustrative examples 35-38.

説明例35
4-アミノ-D-フェニルアラニン水和物[102281-45-8]（1g）のジメチルホルムアミド（20ml）中の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（0.88ml）を用いて処理した。5分後、反応混合物を二炭酸ジ-tert-ブチル（2.75g）およびジメチルアミノピリジン（0.062g）を用いて処理し、得られる混合物を一夜攪拌した。溶液を真空で濃縮した。残渣を(1:1)イソプロパノール／水（100ml）中に懸濁し、さらに2.0M水酸化ナトリウム（2.5ml）および二炭酸ジ-tert-ブチル（2.75g）を用いて処理した。得られる溶液を2時間攪拌した。反応溶液を懸濁液が形成されるまでクエン酸を用いて処理した。懸濁液をジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を乾燥し（MgSO4）そして真空で濃縮して表題化合物（1.57g）を黄色の泡状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.26min。 Explanation Example 35
A solution of 4-amino-D-phenylalanine hydrate [102281-45-8] (1 g) in dimethylformamide (20 ml) was treated with diisopropylethylamine (0.88 ml). After 5 minutes, the reaction mixture was treated with di-tert-butyl dicarbonate (2.75 g) and dimethylaminopyridine (0.062 g) and the resulting mixture was stirred overnight. The solution was concentrated in vacuo. The residue was suspended in (1: 1) isopropanol / water (100 ml) and further treated with 2.0 M sodium hydroxide (2.5 ml) and di-tert-butyl dicarbonate (2.75 g). The resulting solution was stirred for 2 hours. The reaction solution was treated with citric acid until a suspension formed. The suspension was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give the title compound (1.57 g) as a yellow foam.
LC-MS (System A): Rt = 3.26 min.

説明例36
説明例35の化合物（1.07g）とO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（“HATU”、1.07g）の無水ジメチルホルムアミド（10ml）中の混合物を室温にて5分間静置した。次いで得られる溶液を、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペラジン[CAS 55513-17-2]（0.9g）およびジイソプロピルエチルアミン（1.72ml）を用いて処理した。得られる混合物を室温にて3日間静置した。溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル（30ml）と飽和炭酸水素ナトリウム（30ml）の間で分配した。有機層を逐次的に飽和炭酸水素ナトリウム（30ml）および食塩水を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮して表題化合物（1.64g）をオレンジ色の泡状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.60min。 Explanation Example 36
Example 35 compound (1.07g) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphoric acid ("HATU", 1.07g) Of anhydrous dimethylformamide (10 ml) was allowed to stand at room temperature for 5 minutes. The resulting solution was then treated with 1-[(3,4-dichlorophenyl) methyl] piperazine [CAS 55513-17-2] (0.9 g) and diisopropylethylamine (1.72 ml). The resulting mixture was allowed to stand at room temperature for 3 days. The solvent was removed in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate (30 ml) and saturated sodium bicarbonate (30 ml). The organic layer was washed sequentially with saturated sodium bicarbonate (30 ml) and brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give the title compound (1.64 g) as an orange foam. It was.
LC-MS (System A): Rt = 3.60 min.

説明例37
説明例36の化合物のテトラヒドロフラン（20ml）中の溶液（1.6g）を、ボラン/THF錯体のTHF（15.8ml）中の1.0M溶液を用いて処理し、得られる混合物を室温にて一夜攪拌した。混合物メタノールを用いてクエンチし、1時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。シリカ（Biotage(商標)、40g）上でクロマトグラフィ精製を行い、酢酸エチル／シクロヘキサン、次いでメタノール／酢酸エチル（9:1）の勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.237g）を白色の固体として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.15min。 Explanation Example 37
A solution (1.6 g) of the compound of Example 36 in tetrahydrofuran (20 ml) was treated with a 1.0 M solution of borane / THF complex in THF (15.8 ml) and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. . The mixture was quenched with methanol, stirred for 1 hour and then concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Biotage ™, 40 g) eluting with a gradient of ethyl acetate / cyclohexane then methanol / ethyl acetate (9: 1) to give the title compound (0.237 g) as a white solid Obtained.
LC-MS (System A): Rt = 3.15 min.

説明例38
説明例37の化合物（0.237g）をHClのジオキサン中の4.0M溶液（5ml）に懸濁し、得られる混合物を室温にて4時間攪拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、逐次的に飽和炭酸水素ナトリウム（x2）および食塩水を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして真空で濃縮して表題化合物 (0.153g)を黄色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝1.84min。 Explanation Example 38
The compound of Description Example 37 (0.237 g) was suspended in a 4.0 M solution of HCl in dioxane (5 ml), and the resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was concentrated in vacuo. The residue is dissolved in dichloromethane, washed sequentially with saturated sodium bicarbonate (x2) and brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give the title compound (0.153 g) as a yellow oil. Obtained.
LC-MS (System A): Rt = 1.84 min.

合成法Ｍ
実施例31
説明例41の化合物（0.056g）のプロパン-2-オール（3ml）中の溶液を、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.012ml）およびジイソプロピルエチルアミン（0.072ml）を用いて処理し、得られる溶液を還流下で一夜加熱した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチル、次いでメタノール／酢酸エチル（9:1）の勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.04g）を黄色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.85min；質量スペクトル m/z 552 [MH+]。 Synthesis method M
Example 31
A solution of the compound of Example 41 (0.056 g) in propan-2-ol (3 ml) with 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.012 ml) and diisopropylethylamine (0.072 ml) And the resulting solution was heated at reflux overnight. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g) eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate then methanol / ethyl acetate (9: 1) to give the title compound (0.04 g) as yellow As an oil.
LC-MS (System A): Rt = 2.85 min; mass spectrum m / z 552 [MH + ].

実施例31の出発物質は、以下の説明例39〜41に従い製造することができる。 The starting material of Example 31 can be prepared according to the following illustrative examples 39-41.

説明例39
説明例38の化合物（0.091g）のプロパン-2-オール（5ml）中の溶液を、二炭酸ジ-tert-ブチル（0.05g）およびトリエチルアミン（0.031ml）を用いて処理し、得られる溶液を室温にて4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.051g）を白色の泡状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.64min。 Explanation Example 39
A solution of the compound of Example 38 (0.091 g) in propan-2-ol (5 ml) is treated with di-tert-butyl dicarbonate (0.05 g) and triethylamine (0.031 ml) and the resulting solution is treated. Stir at room temperature for 4 hours. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g), eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate, gave the title compound (0.051 g) as a white foam.
LC-MS (System A): Rt = 2.64min.

説明例40
説明例39の化合物（0.053g）のピリジン（2ml）中の溶液を、無水酢酸（0.01ml）を用いて処理し、得られる溶液を室温にて4時間攪拌した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.047g）を無色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.79min。 Explanation Example 40
A solution of the compound of Example 39 (0.053 g) in pyridine (2 ml) was treated with acetic anhydride (0.01 ml) and the resulting solution was stirred at room temperature for 4 hours. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5g) eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate gave the title compound (0.047g) as a colorless oil.
LC-MS (System A): Rt = 2.79 min.

説明例41
説明例40の化合物（0.047g）を、HClのジオキサン中の4.0M溶液（2ml）に懸濁し、得られる混合物を一夜静置した。混合物を真空で濃縮して表題化合物（0.059g）を黄色の固体として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.09min。 Explanation Example 41
The compound of Example 40 (0.047 g) was suspended in a 4.0 M solution of HCl in dioxane (2 ml) and the resulting mixture was allowed to stand overnight. The mixture was concentrated in vacuo to give the title compound (0.059g) as a yellow solid.
LC-MS (System A): Rt = 2.09 min.

合成法Ｎ
実施例32
説明例の化合物42（0.058g）のプロパン-2-オール(2ml)中の溶液を、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.016ml）およびジイソプロピルエチルアミン（0.021ml）を用いて処理し、得られる溶液を還流下で24時間加熱した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチル、次いでメタノール／酢酸エチル（9:1）の勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.015g）を酢酸エチル／シクロヘキサン（1:1）から白色の固体として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.15min；質量スペクトル m/z 606 [MH+]。 Synthesis method N
Example 32
A solution of illustrative compound 42 (0.058 g) in propan-2-ol (2 ml) with 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.016 ml) and diisopropylethylamine (0.021 ml) And the resulting solution was heated under reflux for 24 hours. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g) eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate and then methanol / ethyl acetate (9: 1) to give the title compound (0.015 g) Obtained from ethyl / cyclohexane (1: 1) as a white solid.
LC-MS (System A): Rt = 3.15 min; mass spectrum m / z 606 [MH + ].

実施例32の出発物質は、以下の説明例42に従い製造することができる。   The starting material of Example 32 can be prepared according to the following illustrative example 42.

説明例42
説明例37の化合物（0.19g）のジクロロメタン（5ml）中の溶液を、トリフルオロ酢酸（5ml）を用いて処理し、得られる溶液を還流下で4時間加熱した。溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル（30ml）に溶解し、その溶液を逐次的に飽和炭酸水素ナトリウム（x2）および食塩水を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.063g）を無色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.58min。 Explanation Example 42
A solution of the compound of Example 37 (0.19 g) in dichloromethane (5 ml) was treated with trifluoroacetic acid (5 ml) and the resulting solution was heated under reflux for 4 hours. The solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and the solution was washed sequentially with saturated sodium bicarbonate (x2) and brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g), eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate, gave the title compound (0.063 g) as a colorless oil.
LC-MS (System A): Rt = 2.58min.

合成法Ｏ
実施例39
4-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]-α-(1-メチルエチル)-(αR)-1-ピペラジンエタンアミン[CAS 220772-44-1]（0.05g）のキシレン（3ml）中の溶液を、5-メチル-ベンゾオキサゾール-2(3H)-チオン[CAS 22876-22-8]（0.0248g）を用いて処理し、得られる溶液を140℃にて2.5時間加熱した。溶液を真空遠心分離により濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上で残渣のクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.018g）を黄色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.29min；質量スペクトル m/z 461[MH+]。 Synthesis method O
Example 39
4-[(3,4-Dichlorophenyl) methyl] -α- (1-methylethyl)-(αR) -1-piperazineethanamine [CAS 220772-44-1] (0.05 g) in xylene (3 ml) The solution was treated with 5-methyl-benzoxazole-2 (3H) -thione [CAS 22876-22-8] (0.0248 g) and the resulting solution was heated at 140 ° C. for 2.5 hours. The solution was concentrated by vacuum centrifugation. Chromatographic purification of the residue on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g), eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate, gave the title compound (0.018 g) as a yellow gum.
LC-MS (System A): Rt = 3.29 min; mass spectrum m / z 461 [MH + ].

合成法P
実施例52
実施例1の化合物（0.08g）のジメチルホルムアミド（1ml）中の溶液を、水素化ナトリウム（0.0047g）を用いて処理した。反応混合物を15分間攪拌した。ヨウ化メチル（0.025g）を加えた。18時間室温で攪拌した後に溶液を真空で濃縮した。混合物を酢酸エチル（20ml）に溶解し、水（20ml）を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして蒸発した。自動プレパラティブHPLCにより精製して表題化合物（0.004g）を黄色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.22min；質量スペクトル m/z 462[MH+]。 Synthesis method P
Example 52
A solution of the compound of Example 1 (0.08 g) in dimethylformamide (1 ml) was treated with sodium hydride (0.0047 g). The reaction mixture was stirred for 15 minutes. Methyl iodide (0.025 g) was added. After stirring for 18 hours at room temperature, the solution was concentrated in vacuo. The mixture was dissolved in ethyl acetate (20 ml), washed with water (20 ml), dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by automated preparative HPLC gave the title compound (0.004 g) as a yellow gum.
LC-MS (System A): Rt = 3.22 min; mass spectrum m / z 462 [MH + ].

合成法Ｒ
実施例54
実施例15の化合物（fmoc-D-ser(tbu)-OH[CAS128107-47-1]から合成法Ｂを用いて製造した）（0.02g)を塩酸のジオキサン中の4M溶液（1ml）に溶解した。反応混合物を室温で4時間静置し、次いで濃縮し、そして真空で乾燥して表題化合物（0.018g）をクリーム色の固体として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.70min；質量スペクトル m/z 435[MH+]。 Synthesis method R
Example 54
Dissolve the compound of Example 15 (prepared from fmoc-D-ser (tbu) -OH [CAS128107-47-1] using Synthesis Method B) (0.02 g) in a 4 M solution of hydrochloric acid in dioxane (1 ml). did. The reaction mixture was left at room temperature for 4 hours, then concentrated and dried in vacuo to give the title compound (0.018 g) as a cream solid.
LC-MS (System A): Rt = 2.70 min; mass spectrum m / z 435 [MH + ].

合成法Ｓ
実施例62
N-α-Fmoc-N-im-トリチル-D-ヒスチジン[CAS 135610-90-1]を、合成法Ｂを用いて４工程で[イミダゾールN-(トリフェニルメチル)]保護された実施例62の類似体に変換した。この中間体（0.095g）を、トリフルオロ酢酸（1ml）およびジクロロメタン（0.5ml）の混合物を用いて処理した。混合物を一夜静置し、次いで真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（5ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml）の間で分配した。有機層を食塩水（5ml）を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）そして真空で濃縮した。自動プレパラティブHPLCで精製して表題化合物（0.054g）を無色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.40min；質量スペクトル m/z 485[MH+]。 Synthesis method S
Example 62
N-α-Fmoc-N-im-trityl-D-histidine [CAS 135610-90-1] was protected with [imidazole N- (triphenylmethyl)] protected in 4 steps using synthesis method B Converted to an analog of. This intermediate (0.095 g) was treated with a mixture of trifluoroacetic acid (1 ml) and dichloromethane (0.5 ml). The mixture was left overnight and then concentrated in vacuo. The residue was partitioned between dichloromethane (5ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (5ml). The organic layer was washed with brine (5 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Purification by automated preparative HPLC gave the title compound (0.054 g) as a colorless oil.
LC-MS (System A): Rt = 2.40 min; mass spectrum m / z 485 [MH + ].

合成法Ｔ
実施例63
説明例45の化合物（0.12g）のジクロロメタン（1ml）中の溶液を、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの(1:1)混合物（1ml）を用いて処理した。反応混合物を3時間静置した。混合物を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上で残渣のクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチル、次いでメタノール／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.035g）を酢酸エチル中の10％メタノールから無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.29min；質量スペクトル m/z 449[MH+]。 Synthesis method T
Example 63
A solution of the compound of Example 45 (0.12 g) in dichloromethane (1 ml) was treated with a (1: 1) mixture (1 ml) of trifluoroacetic acid and dichloromethane. The reaction mixture was left for 3 hours. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between dichloromethane and sodium bicarbonate. The organic layer was separated, dried (MgSO 4 ) and concentrated. Chromatographic purification of the residue on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g), eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate and then methanol / ethyl acetate, gave the title compound (0.035 g) in ethyl acetate. Obtained as a colorless gum from 10% methanol.
LC-MS (System A): Rt = 2.29 min; mass spectrum m / z 449 [MH + ].

実施例63の出発物質は、以下の説明例43〜45に従い製造することができる。 The starting material of Example 63 can be prepared according to the following illustrative examples 43-45.

説明例43
fmoc D-ser(tBu)-OH[CAS 128107-47-1]（7.45g）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（“HATU”、7.4g）の無水ジメチルホルムアミド（30ml）中の溶液を室温で10分間静置した。得られる溶液を次いで1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペラジン[CAS 55513-17-2]（6.2g）およびジイソプロピルエチルアミン（11.8ml）を用いて処理した。得られる混合物を室温で一夜静置した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮した。シリカ（90g Biotage）上でクロマトグラフィ精製を行い、1:1シクロヘキサン／酢酸エチルを用いて溶出し、表題化合物（13.85g）を黄色の泡状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.83min。 Explanation Example 43
fmoc D-ser (tBu) -OH [CAS 128107-47-1] (7.45g) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium A solution of hexafluorophosphoric acid (“HATU”, 7.4 g) in anhydrous dimethylformamide (30 ml) was allowed to stand at room temperature for 10 minutes. The resulting solution was then treated with 1-[(3,4-dichlorophenyl) methyl] piperazine [CAS 55513-17-2] (6.2 g) and diisopropylethylamine (11.8 ml). The resulting mixture was left overnight at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (90 g Biotage), eluting with 1: 1 cyclohexane / ethyl acetate, gave the title compound (13.85 g) as a yellow foam.
LC-MS (System A): Rt = 3.83 min.

説明例44
説明例43の化合物（6.6g）のテトラヒドロフラン（40ml）中の溶液を、ボラン/THF錯体のTHF中の1.0M溶液（65ml）を用いて処理し、得られる混合物を3日間攪拌した。反応混合物を冷却し、そしてメタノール（100ml）を注意深く加えてクエンチした。2M塩酸（5ml）を加え、混合物を30分間攪拌し、次いで炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、そして真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（MgSO4）、そしして真空で濃縮した。シリカ（90g Biotage）上で残渣のクロマトグラフィ精製を行い、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミンの勾配を用いて溶出し、表題化合物（1.9g）を10％トリエチルアミン／メタノールから無色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.12min。 Explanation Example 44
A solution of the compound of Example 43 (6.6 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was treated with a 1.0 M solution of borane / THF complex in THF (65 ml) and the resulting mixture was stirred for 3 days. The reaction mixture was cooled and quenched by careful addition of methanol (100 ml). 2M Hydrochloric acid (5ml) was added and the mixture was stirred for 30 minutes, then neutralized with sodium bicarbonate and concentrated in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatographic purification of the residue on silica (90 g Biotage) eluting with a gradient of ethyl acetate / methanol / triethylamine gave the title compound (1.9 g) as a colorless oil from 10% triethylamine / methanol.
LC-MS (System A): Rt = 2.12 min.

説明例45
説明例44の化合物（0.148g）のプロパン-2-オール（5ml）中の溶液を、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.087ml）およびトリエチルアミン（0.053ml）を用いて処理し、得られる溶液を還流下で18時間加熱した。溶液を冷却し、そして真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.126g）を酢酸エチル／シクロヘキサン（1:1）から無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.98min。 Explanation Example 45
Treat a solution of the compound of Example 44 (0.148 g) in propan-2-ol (5 ml) with 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.087 ml) and triethylamine (0.053 ml). The resulting solution was heated under reflux for 18 hours. The solution was cooled and concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g), eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate, gave the title compound (0.126 g) colorless from ethyl acetate / cyclohexane (1: 1) Obtained as a gum.
LC-MS (System A): Rt = 2.98 min.

合成法Ｕ
実施例65
実施例65-71を得るためのアレイ
説明例47の化合物（0.28g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.2ml）のジクロロメタン(9ml)中の混合物の等量部（約1ml）を、９つのシンチレーションバイアル中に分配し、それぞれを適当なアミン1、次いでO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸[“HATU”、0.24gのジメチルホルムアミド（9ml）中のストック溶液から得た1ml]の溶液を用いて処理した。混合物を一夜静置し、次いで真空で濃縮し、そしてジクロロメタン（5ml）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml）の間で分配した。有機層を疎水性フリット（frit）を通過させて分離した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチル、次いでメタノールおよび1％トリエチルアミンの勾配を用いて溶出し、表題化合物を9:1酢酸エチル:メタノール:1％Et3Nから得た。
実施例65
明褐色のガム（0.026g)として得た（1グリシンメチルエステルから）。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.54min；質量スペクトル m/z 520[MH+]。 Synthesis method U
Example 65
Arrays to obtain Examples 65-71 An equal portion (about 1 ml) of a mixture of the compound of Example 47 (0.28 g ) and diisopropylethylamine (0.2 ml) in dichloromethane (9 ml) was placed in 9 scintillation vials. Partition each with the appropriate amine 1 and then O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate [“HATU”, 0.24 g 1 ml of a solution obtained from a stock solution in dimethylformamide (9 ml). The mixture was allowed to stand overnight, then concentrated in vacuo and partitioned between dichloromethane (5 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (5 ml). The organic layer was separated by passing through a hydrophobic frit. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g) eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate followed by methanol and 1% triethylamine to give the title compound 9: 1 ethyl acetate: methanol: 1 Obtained from% Et 3 N.
Example 65
Obtained as a light brown gum (0.026 g) (from 1 glycine methyl ester).
LC-MS (System A): Rt = 2.54 min; mass spectrum m / z 520 [MH + ].

実施例65の出発物質は、以下の説明例46〜47に従い製造することができる。   The starting material of Example 65 can be prepared according to the following illustrative examples 46-47.

説明例46
説明例10の化合物（1.4g）を、6M塩酸水溶液（30ml）を用いて処理した。反応混合物を70℃にて1.5時間加熱し、冷却し、そして濃縮した。残渣を真空で乾燥して表題化合物（1.20g）を褐色の固体として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝1.55min。 Explanation Example 46
The compound of Example 10 (1.4 g) was treated with 6M aqueous hydrochloric acid (30 ml). The reaction mixture was heated at 70 ° C. for 1.5 hours, cooled and concentrated. The residue was dried in vacuo to give the title compound (1.20 g) as a brown solid.
LC-MS (System A): Rt = 1.55min.

説明例47
説明例46の化合物（1.2g）、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 615-18-9]（0.7ml）およびトリエチルアミン（2.12ml）のプロパン-2-オール(20ml)中の混合物を、70℃にて一夜加熱した。反応混合物を冷却し、そして真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、50g）上で残渣のクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチル、次いでメタノールの勾配を用いて溶出し、（2:1）酢酸エチル:メタノールから不純物を含む生成物を得た。この物質をクロロホルムと水の間で分配した。クロロホルム層を真空で濃縮して表題化合物（0.35g）を褐色の泡状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.80min。 Explanation Example 47
A mixture of the compound of Example 46 (1.2 g), 2-chlorobenzoxazole [CAS 615-18-9] (0.7 ml) and triethylamine (2.12 ml) in propan-2-ol (20 ml) was heated to 70 ° C. Heated overnight. The reaction mixture was cooled and concentrated in vacuo. Chromatographic purification of the residue on silica (Varian Bond-Elut ™, 50 g), eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate, then methanol, (2: 1) containing impurities from ethyl acetate: methanol I got a thing. This material was partitioned between chloroform and water. The chloroform layer was concentrated in vacuo to give the title compound (0.35 g) as a brown foam.
LC-MS (System A): Rt = 2.80 min.

合成法Ｖ
合成法Ｖは、式(I)の化合物を相互変換するために用いたR3の化学的修飾による様々な方法の例を組込むものである［プロセス(g)］。 Synthesis method V
Synthetic method V incorporates examples of various methods by chemical modification of R 3 used to interconvert compounds of formula (I) [process (g)].

実施例84
モルホリン（0.100g）のアセトニトリル（1ml）中の溶液を、実施例58の化合物（合成法ＣおよびＲを用いてfmoc-D-glu(OtBu)-OH[CAS 104091-08-9]から製造した）（0.050g）のアセトニトリル中の攪拌懸濁液に加え、その後、直ちにO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（“HATU”、0.050g）を加えた。反応混合物を2.5時間攪拌し、次いで一夜静置した。溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル（15ml）と0.5M炭酸水素ナトリウム（10ml）の間で分配した。有機層を分離し、0.25M炭酸水素ナトリウム（10ml）および水（10ml）を用いて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空で濃縮して無色のガラスを得た。塩を形成させて（エーテル中の1.0M塩酸により）表題化合物（0.042g）を白色の粉末として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.70min；質量スペクトル m/z 546[MH+]。 Example 84
A solution of morpholine (0.100 g) in acetonitrile (1 ml) was prepared from the compound of Example 58 (fmoc-D-glu (OtBu) -OH [CAS 104091-08-9] using synthesis methods C and R). ) (0.050 g) to a stirred suspension in acetonitrile, then immediately O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluoroline Acid (“HATU”, 0.050 g) was added. The reaction mixture was stirred for 2.5 hours and then allowed to stand overnight. The solvent was removed in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate (15ml) and 0.5M sodium bicarbonate (10ml). The organic layer was separated, washed with 0.25 M sodium bicarbonate (10 ml) and water (10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give a colorless glass. A salt was formed (with 1.0 M hydrochloric acid in ether) to give the title compound (0.042 g) as a white powder.
LC-MS (System A): Rt = 2.70 min; mass spectrum m / z 546 [MH + ].

実施例95
実施例54の化合物（0.050g）の無水ジメチルホルムアミド（3ml）中の溶液を、水素化ナトリウム（0.005g）を用いて処理した。反応混合物を15分間攪拌した。ブロモ酢酸メチル（0.011ml）を加えた。24時間室温にて攪拌した後に、溶液を真空で濃縮した。混合物をジクロロメタン（10ml）と水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（MgSO4）、そして蒸発した。自動プレパラティブHPLCクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（0.0057g）を無色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.23min；質量スペクトル m/z 507[MH+]。 Example 95
A solution of the compound of Example 54 (0.050 g) in anhydrous dimethylformamide (3 ml) was treated with sodium hydride (0.005 g). The reaction mixture was stirred for 15 minutes. Methyl bromoacetate (0.011 ml) was added. After stirring for 24 hours at room temperature, the solution was concentrated in vacuo. The mixture was partitioned between dichloromethane (10 ml) and water. The organic layer was separated, dried (MgSO 4 ) and evaporated. Purification by automated preparative HPLC chromatography gave the title compound (0.0057 g) as a colorless oil.
LC-MS (System A): Rt = 2.23 min; mass spectrum m / z 507 [MH + ].

実施例101
実施例25の化合物（合成法Ｆを用いて(4-ヒドロキシブチル)グリシン[CAS 305-77-1]から製造した)（0.038g）、トリフェニルホスフィン（0.028g）および氷酢酸（0.007g）のテトラヒドロフラン（2ml）中の溶液を2分間攪拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.020g）を加え、反応混合物を4時間攪拌した。さらに氷酢酸（0.010g）を加え、攪拌を3時間続けた。反応混合物を一夜静置し、次いで真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、10g）上で残渣のクロマトグラフィ精製を行い、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの(1:1)混合物を用いて溶出し、無色のガラスを得た。塩を形成させて(エーテル中の1.0M塩酸により)、表題化合物（0.007g）をクリーム色の粉末として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.88min；質量スペクトル m/z 519[MH+]。 Example 101
Compound of Example 25 (prepared from (4-hydroxybutyl) glycine [CAS 305-77-1] using Synthesis Method F) (0.038 g), triphenylphosphine (0.028 g) and glacial acetic acid (0.007 g) Of tetrahydrofuran in tetrahydrofuran (2 ml) was stirred for 2 minutes. Diisopropyl azodicarboxylate (0.020 g) was added and the reaction mixture was stirred for 4 hours. Further glacial acetic acid (0.010 g) was added and stirring was continued for 3 hours. The reaction mixture was left overnight and then concentrated in vacuo. Chromatographic purification of the residue on silica (Varian Bond-Elut ™, 10 g), eluting with a (1: 1) mixture of ethyl acetate and cyclohexane, gave a colorless glass. A salt was formed (with 1.0 M hydrochloric acid in ether) to give the title compound (0.007 g) as a cream powder.
LC-MS (System A): Rt = 2.88 min; mass spectrum m / z 519 [MH + ].

実施例104
実施例57の化合物（合成法ＣおよびＲを用いてfmoc-D-lys(boc)-OH[CAS 92122-45-7]（0.05g）から製造した）のジクロロメタン（5ml）中の溶液を、メタンスルホニルクロリド（0.008ml）およびトリエチルアミン（0.014ml）を用いて処理し、得られる溶液を室温にて5時間攪拌した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、酢酸エチル／シクロヘキサン（1:1）、酢酸エチルおよび酢酸エチル／メタノール（9:1）を用いて溶出し、表題化合物（0.023g）を酢酸エチル／メタノール（10:1）から淡黄色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt 2.82min；質量スペクトル m/z 554 [MH+]。 Example 104
A solution of the compound of Example 57 (prepared from fmoc-D-lys (boc) -OH [CAS 92122-45-7] (0.05 g) using synthesis methods C and R) in dichloromethane (5 ml) Treat with methanesulfonyl chloride (0.008 ml) and triethylamine (0.014 ml) and stir the resulting solution at room temperature for 5 hours. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g) eluting with ethyl acetate / cyclohexane (1: 1), ethyl acetate and ethyl acetate / methanol (9: 1) to give the title compound ( 0.023 g) was obtained as a pale yellow oil from ethyl acetate / methanol (10: 1).
LC-MS (System A): Rt 2.82 min; mass spectrum m / z 554 [MH + ].

実施例108
説明例48の化合物（0.027g）、氷酢酸（0.015g）およびN-メチルグリシンtert-ブチルエステル[CAS 5616-81-9]（0.020g）のジクロロメタン（3.7ml）中の溶液を10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（60mg）を加え、攪拌を1.5時間続行した。反応混合物を一夜静置した。炭酸水素ナトリウム（1.0M、5ml）を攪拌しながら加えた。5分間攪拌した後、混合物を水（5ml）とジクロロメタン（10ml）の間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（10ml）を用いて抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Na2SO4）、真空で濃縮してガムを得た。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、10g）上でガムのクロマトグラフィ精製を行い、最初に酢酸エチル、次いでジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの(100:8:1)混合物を用いて溶出し、表題化合物（0.021g）をジクロロメタン、エタノールおよびアンモニアの(100:8:1)混合物から無色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.53min；質量スペクトル m/z 590[MH+]。 Example 108
A solution of the compound of Example 48 (0.027 g), glacial acetic acid (0.015 g) and N-methylglycine tert-butyl ester [CAS 5616-81-9] (0.020 g) in dichloromethane (3.7 ml) is stirred for 10 minutes. did. Sodium triacetoxyborohydride (60 mg) was added and stirring was continued for 1.5 hours. The reaction mixture was left overnight. Sodium bicarbonate (1.0M, 5ml) was added with stirring. After stirring for 5 minutes, the mixture was partitioned between water (5 ml) and dichloromethane (10 ml). The aqueous layer was separated and extracted with dichloromethane (10 ml). The combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give a gum. Chromatographic purification of the gum on silica (Varian Bond-Elut ™, 10 g), eluting first with ethyl acetate and then with a (100: 8: 1) mixture of dichloromethane, ethanol and ammonia to give the title compound ( 0.021 g) was obtained as a colorless gum from a (100: 8: 1) mixture of dichloromethane, ethanol and ammonia.
LC-MS (System A): Rt = 2.53 min; mass spectrum m / z 590 [MH + ].

実施例108の出発物質は、以下の説明例48に従い製造することができる。 The starting material of Example 108 can be prepared according to Explained Example 48 below.

説明例48
ジメチルスルホキシド（0.056g）のジクロロメタン（1ml）中の溶液を、塩化オキサリル（0.045g）のジクロロメタン（1ml）中の攪拌溶液に-70℃にて加えた。得られる溶液を-60℃〜-70℃にて10分間攪拌し、次いで実施例22の化合物（0.085g）のジクロロメタン（4ml）中の溶液を3分間にわたり加えた。反応混合物を-40〜-70℃にて1.25時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（0.129g）を加え、反応混合物を攪拌しながら1時間にわたり+5℃に加温した。反応混合物を0.5M炭酸水素ナトリウム（10ml）とジクロロメタン（20ml）の間で分配した。水層をジクロロメタン（10ml）用いて抽出した。一緒にした有機層を、水（15ml）を用いて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空で濃縮して表題化合物（0.074g）を淡褐色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.74min。 Explanation Example 48
A solution of dimethyl sulfoxide (0.056 g) in dichloromethane (1 ml) was added to a stirred solution of oxalyl chloride (0.045 g) in dichloromethane (1 ml) at -70 ° C. The resulting solution was stirred at −60 ° C. to −70 ° C. for 10 minutes, and then a solution of the compound of Example 22 (0.085 g) in dichloromethane (4 ml) was added over 3 minutes. The reaction mixture was stirred at -40 to -70 ° C for 1.25 hours. Diisopropylethylamine (0.129 g) was added and the reaction mixture was warmed to + 5 ° C. with stirring for 1 h. The reaction mixture was partitioned between 0.5M sodium bicarbonate (10ml) and dichloromethane (20ml). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (10 ml). The combined organic layers were washed with water (15 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give the title compound (0.074 g) as a light brown gum.
LC-MS (System A): Rt = 2.74 min.

実施例117
4.0M塩酸を含むジオキサンの溶液（0.2ml）を実施例108の化合物（0.015g）のジオキサン（1.5ml）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を19時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、次いで真空で乾燥して表題化合物（0.015g）を黄色の粉末として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.51min；質量スペクトル m/z 534[MH+]。 Example 117
A solution of dioxane (0.2 ml) containing 4.0 M hydrochloric acid was added to a stirred solution of the compound of Example 108 (0.015 g) in dioxane (1.5 ml). The reaction mixture was stirred for 19 hours and then concentrated in vacuo. The residue was washed with diethyl ether and then dried in vacuo to give the title compound (0.015 g) as a yellow powder.
LC-MS (System A): Rt = 2.51 min; mass spectrum m / z 534 [MH + ].

実施例121
過ヨウ素酸ナトリウム（0.009g）の水（1.5ml）中の溶液を、実施例19の化合物（0.023g）のメタノール（4ml）中の攪拌溶液に0〜5℃にて加えた。反応混合物を0〜10℃にて2時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（2g）、次いで酢酸エチル（15ml）を加えた。懸濁液を濾過した。濾液を濃縮して油を得た。その油の酢酸エチル（10ml）中の溶液を乾燥し（Na2SO4）、そして真空で濃縮してガムを得た。塩を形成させて（エーテル中の1.0M塩酸により）、表題化合物 (0.018g)を黄色の粉末として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.66min；質量スペクトル m/z 495[MH+]。 Example 121
A solution of sodium periodate (0.009 g) in water (1.5 ml) was added to a stirred solution of the compound of Example 19 (0.023 g) in methanol (4 ml) at 0-5 ° C. The reaction mixture was stirred at 0-10 ° C. for 2 hours. Sodium bicarbonate (2g) was added followed by ethyl acetate (15ml). The suspension was filtered. The filtrate was concentrated to give an oil. A solution of the oil in ethyl acetate (10 ml) was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give a gum. A salt was formed (with 1.0 M hydrochloric acid in ether) to give the title compound (0.018 g) as a yellow powder.
LC-MS (System A): Rt = 2.66 min; mass spectrum m / z 495 [MH + ].

実施例124
実施例57の化合物（合成法ＣおよびＲを用いてfmoc-D-lys(boc)-OH[CAS 92122-45-7]から製造した）（0.037g）のジクロロメタン（2ml）中の溶液を、クロロギ酸4-ニトロフェニル（0.032g）およびトリエチルアミン（0.026ml）を用いて処理した。1時間後、2.0Mメチルアミンを含むTHF（0.2ml）を加え、そして反応混合物を一夜放置した。反応混合物を、ジクロロメタン（30ml）と飽和炭酸水素ナトリウム（30ml）の間で分配した。有機層を分離し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム（6x30ml）を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上で残渣のクロマトグラフィ精製を行い、酢酸エチル／シクロヘキサン、次いでメタノール／酢酸エチル（9:1）の勾配を用いて溶出し、黄色の油を得た。さらに、自動プレパラティブHPLCにより精製して表題化合物（0.008g）を無色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.78min；質量スペクトル m/z 533 [MH+]。 Example 124
A solution of the compound of Example 57 (prepared from fmoc-D-lys (boc) -OH [CAS 92122-45-7] using synthesis methods C and R) (0.037 g) in dichloromethane (2 ml) Treated with 4-nitrophenyl chloroformate (0.032 g) and triethylamine (0.026 ml). After 1 hour, THF containing 0.2 M methylamine (0.2 ml) was added and the reaction mixture was left overnight. The reaction mixture was partitioned between dichloromethane (30 ml) and saturated sodium bicarbonate (30 ml). The organic layer was separated and further washed with saturated sodium bicarbonate (6 × 30 ml), dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatographic purification of the residue on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g) eluting with a gradient of ethyl acetate / cyclohexane and then methanol / ethyl acetate (9: 1) to give a yellow oil . Further purification by automated preparative HPLC gave the title compound (0.008 g) as a colorless oil.
LC-MS (System A): Rt = 2.78 min; mass spectrum m / z 533 [MH + ].

実施例125
実施例57の化合物（合成法ＣおよびＲを用いてfmoc-D-lys(boc)-OH[CAS 92122-45-7]から製造した）（0.021g）のプロパン-2-オール（2ml）中の溶液を、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.006ml）およびジイソプロピルエチルアミン（0.008ml）を用いて処理し、得られる溶液を還流下で18時間加熱した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチル、次いでメタノール／酢酸エチル（9:1）の勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.015g）を無色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.14min；質量スペクトル m/z 593 [MH+]。 Example 125
Compound of Example 57 (prepared from fmoc-D-lys (boc) -OH [CAS 92122-45-7] using synthesis methods C and R) (0.021 g) in propan-2-ol (2 ml) Was treated with 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.006 ml) and diisopropylethylamine (0.008 ml) and the resulting solution was heated under reflux for 18 hours. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g) eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate and then methanol / ethyl acetate (9: 1) to give the title compound (0.015 g) as colorless As an oil.
LC-MS (System A): Rt = 3.14 min; mass spectrum m / z 593 [MH + ].

合成法Ｗ
実施例111
説明例53の化合物（0.040g）、1-[(3,4-ジクロロフェニル)メチル]ピペラジン[CAS 55513-17-2]（0.062g）および氷酢酸（0.030g）のジクロロメタン（5ml）中の溶液を5分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.063g）を加えた。反応混合物を、を4.0時間攪拌した。さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.063g）および氷酢酸（0.012g）を加えた。反応混合物をさらに1.5時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（5ml）を加えた。反応混合物をジクロロメタン（10ml+5ml）を用いて抽出した。一緒にした有機層を水（10ml）を用いて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空で濃縮してガムを得た。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でガムのクロマトグラフィ精製を行い、酢酸エチルを用いて溶出し、無色のガムを得た。塩を形成させて（1.0M塩酸を含むジエチルエーテルを用いて）、表題化合物（0.039g）を白色の粉末として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.94min；質量スペクトル m/z 547[MH+]。 Synthesis method W
Example 111
A solution of the compound of Example 53 (0.040 g), 1-[(3,4-dichlorophenyl) methyl] piperazine [CAS 55513-17-2] (0.062 g) and glacial acetic acid (0.030 g) in dichloromethane (5 ml). Was stirred for 5 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (0.063 g) was added. The reaction mixture was stirred for 4.0 hours. Further sodium triacetoxyborohydride (0.063 g) and glacial acetic acid (0.012 g) were added. The reaction mixture was stirred for an additional 1.5 hours. Sodium bicarbonate (5 ml) was added. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (10 ml + 5 ml). The combined organic layers were washed with water (10 ml), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give a gum. Chromatographic purification of the gum on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g), eluting with ethyl acetate, gave a colorless gum. A salt was formed (using diethyl ether containing 1.0 M hydrochloric acid) to give the title compound (0.039 g) as a white powder.
LC-MS (System A): Rt = 2.94 min; mass spectrum m / z 547 [MH + ].

実施例111の出発物質は、以下の説明例49〜53に従い製造することができる。   The starting material of Example 111 can be prepared according to the following illustrative examples 49-53.

説明例49
二炭酸ジ-tert-ブチル（0.272g）を、2-アミノオクタン二酸、8-エチルエステル[メチルエステル：CAS 131956-96-2]（0.203g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.258g）のテトラヒドロフラン（12ml）および水（12ml）中の溶液に攪拌しながら加えた。反応混合物を6時間攪拌し、2日間静置し、次いで真空で10mlに濃縮した。クエン酸（6ml）を加えた。得られる懸濁液を、酢酸エチル（2x20ml）を用いて抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Na2SO4）、そして真空で濃縮して表題化合物（0.279g）を無色の粘性油状物として得た。
1H NMR δ (CDCl3) 5.0 (1H, d), 4.3 (1H, q), 4.1 (2H, q), 2.3 (2H, t), 1.9-1.5 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.5-1.3 (4H, m), 1.3 (3H, t)。 Explanation Example 49
Di-tert-butyl dicarbonate (0.272 g) was added to 2-aminooctanedioic acid, 8-ethyl ester [methyl ester: CAS 131956-96-2] (0.203 g) and diisopropylethylamine (0.258 g) in tetrahydrofuran (12 ml). ) And a solution in water (12 ml) with stirring. The reaction mixture was stirred for 6 hours, allowed to stand for 2 days and then concentrated in vacuo to 10 ml. Citric acid (6 ml) was added. The resulting suspension was extracted with ethyl acetate (2 × 20 ml). Drying the organic layers were washed with (Na 2 SO 4), and concentrated in vacuo to give the title compound (0.279 g) as a colorless viscous oil.
1 H NMR δ (CDCl 3 ) 5.0 (1H, d), 4.3 (1H, q), 4.1 (2H, q), 2.3 (2H, t), 1.9-1.5 (4H, m), 1.45 (9H, s ), 1.5-1.3 (4H, m), 1.3 (3H, t).

説明例50
説明例49の化合物（0.090g）のテトラヒドロフラン（5ml）中の溶液およびボラン/THF錯体のTHF中の1.0M溶液（1.0ml）を0〜5℃にて0.5時間攪拌し、次いでメタノール（2ml）を用いて攪拌しながら処理した。反応混合物を濃縮してガムを得た。そのガムを酢酸エチル（20ml）と0.5M炭酸ナトリウム（15ml）の間で分配した。有機層を分離し、0.5M炭酸ナトリウム（15ml）を用いて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空で濃縮して表題化合物（0.035g）を淡黄色のガムとして得た。
Tlc（シリカ、酢酸エチル:シクロヘキサン 1:1）。Rf＝0.38. KMnO4検出。 Example 50
A solution of the compound of Example 49 (0.090 g) in tetrahydrofuran (5 ml) and a 1.0 M solution of borane / THF complex in THF (1.0 ml) were stirred at 0-5 ° C. for 0.5 h, then methanol (2 ml) Was processed with stirring. The reaction mixture was concentrated to give a gum. The gum was partitioned between ethyl acetate (20ml) and 0.5M sodium carbonate (15ml). The organic layer was separated, washed with 0.5M sodium carbonate (15 ml), dried (Na 2 SO 4), and concentrated in vacuo to give the title compound (0.035 g) as a pale yellow gum.
Tlc (silica, ethyl acetate: cyclohexane 1: 1). Rf = 0.38. KMnO 4 detected.

説明例51
塩酸のジオキサン中の4.0M溶液（0.5ml）を、説明例50の化合物（0.088g）のジオキサン（5ml）中の攪拌溶液に加えた。反応混合物を16時間攪拌した。さらに塩酸を含むジオキサン（4.0M、0.5ml）を加えた。反応混合物をさらに8時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留ガラスをジエチルエーテル中で微細化して固体を得た。エーテルをデカントし、その固体を真空で乾燥して表題化合物（0.061g）を黄色の固体として得た。
Tlc[シリカ、ジクロロメタン:エタノール:アンモニア(100:8:1)]Rf＝0.1. KMnO4 検出。 Explanation Example 51
A 4.0 M solution of hydrochloric acid in dioxane (0.5 ml) was added to a stirred solution of the compound of Example 50 (0.088 g) in dioxane (5 ml). The reaction mixture was stirred for 16 hours. Further dioxane containing hydrochloric acid (4.0M, 0.5ml) was added. The reaction mixture was stirred for an additional 8 hours and then concentrated in vacuo. The residual glass was refined in diethyl ether to obtain a solid. The ether was decanted and the solid was dried in vacuo to give the title compound (0.061 g) as a yellow solid.
Tlc [silica, dichloromethane: ethanol: ammonia (100: 8: 1)] Rf = 0.1. KMnO 4 detected.

説明例52
説明例51の化合物（0.060g）、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.060g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.129g）のプロパン-2-オール（15ml）中の混合物を還流で6.5時間加熱し、冷却し、そして真空で濃縮して粘性油を得た。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でこの油のクロマトグラフィ精製を行い、最初に、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの（1:1）混合物、次いで酢酸エチルを用いて溶出し、表題化合物（0.055g）を酢酸エチルから淡黄色のガムとして得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.92min。 Explanation Example 52
A mixture of the compound of Example 51 (0.060 g), 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.060 g) and diisopropylethylamine (0.129 g) in propan-2-ol (15 ml) at reflux 6.5. Heated for hours, cooled and concentrated in vacuo to give a viscous oil. Chromatographic purification of this oil was performed on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g), eluting first with a (1: 1) mixture of ethyl acetate and cyclohexane and then with ethyl acetate to give the title compound (0.055 g) was obtained from ethyl acetate as a pale yellow gum.
LC-MS (System A): Rt = 2.92 min.

説明例53
ジメチルスルホキシド（0.056g）のジクロロメタン（1ml）中の溶液を、塩化オキサリル（0.045g）のジクロロメタン（1ml）中の攪拌溶液に-70℃にて加えた。得られる溶液を-60℃〜-70℃にて10分間攪拌し、次いで説明例52の化合物（0.052g）のジクロロメタン（4ml）中の溶液を2分間にわたり加えた。反応混合物を-40〜-70℃にて1.25時間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（0.129g）を加え、反応混合物を攪拌しながら0.75時間にわたり+10℃に加温した。反応混合物を0.5M炭酸水素ナトリウム（6ml）とジクロロメタン（10ml）の間で分配した。水層を、ジクロロメタン（5ml）を用いて抽出した。一緒にした有機層を水（15ml）を用いて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空で濃縮して表題化合物(0.044g)を黄色のガムとして得た。
Tlc (シリカ, 酢酸エチル)。Rf＝0.78. UVおよびKMnO4検出。 Explanation Example 53
A solution of dimethyl sulfoxide (0.056 g) in dichloromethane (1 ml) was added to a stirred solution of oxalyl chloride (0.045 g) in dichloromethane (1 ml) at -70 ° C. The resulting solution was stirred at −60 ° C. to −70 ° C. for 10 minutes, then a solution of the compound of Example 52 (0.052 g) in dichloromethane (4 ml) was added over 2 minutes. The reaction mixture was stirred at -40 to -70 ° C for 1.25 hours. Diisopropylethylamine (0.129 g) was added and the reaction mixture was warmed to + 10 ° C. over 0.75 hours with stirring. The reaction mixture was partitioned between 0.5M sodium bicarbonate (6ml) and dichloromethane (10ml). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (5 ml). The combined organic layers were washed with water (15 ml), dried (Na 2 SO 4), and the title compound was concentrated in vacuo to (0.044 g) was obtained as a yellow gum.
Tlc (silica, ethyl acetate). Rf = 0.78. UV and KMnO 4 detection.

合成法Ｘ
実施例129
説明例54の化合物（0.017g）および説明例56の化合物（0.019g）の氷酢酸（0.010g）を含有するジクロロメタン（3ml）中の溶液を、10分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.043g）を用いて処理した。反応混合物を1.5時間攪拌し、次いで1.0M炭酸水素ナトリウム（5ml）を激しく攪拌しながら加えた。反応混合物をジクロロメタン（2x10ml）を用いて抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Na2SO4）、そして真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上で残留ガラスのクロマトグラフィ精製を行い、ジクロロメタン、エタノールおよびアンモニア（100:8:1）の混合物を用いて溶出してガラスを得た。塩を形成させて（1.0M塩酸を含むエーテルを用いて）、表題化合物（0.008g）を白色の針状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt 3.57, 3.62 min；(ジアステレオ異性体)。質量スペクトル m/z 490 [MH+]。 Synthesis method X
Example 129
A solution of the compound of Example 54 (0.017 g) and the compound of Example 56 (0.019 g) in dichloromethane (3 ml) containing glacial acetic acid (0.010 g) is stirred for 10 minutes and then sodium triacetoxyborohydride (0.043 g). The reaction mixture was stirred for 1.5 hours, then 1.0 M sodium bicarbonate (5 ml) was added with vigorous stirring. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (2 × 10 ml). The combined organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatographic purification of the residual glass was performed on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g) and eluted with a mixture of dichloromethane, ethanol and ammonia (100: 8: 1) to give a glass. A salt was formed (using ether containing 1.0 M hydrochloric acid) to give the title compound (0.008 g) as white needles.
LC-MS (System A): Rt 3.57, 3.62 min; (diastereoisomer). Mass spectrum m / z 490 [MH + ].

実施例129の出発物質は、以下の説明例54〜56に従い製造することができる。   The starting material of Example 129 can be prepared according to the following illustrative examples 54-56.

説明例54
2-ピペラジンカルボキサミド[CAS 84501-64-4]（0.53g）、3,4-ジクロロベンジルクロリド[CAS 102-47-6]（0.57ml）および炭酸水素ナトリウム（0.35g）のエタノール（20ml）中の混合物を還流で3日間加熱した。その懸濁液を冷却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、得られる残渣を1.0M塩酸（10ml）とジクロロメタン（2x25ml）の間で分配した。水層を分離し、2.0M水酸化ナトリウムを用いてpH13に塩基化し、そしてジクロロメタン（2x25ml）を用いて抽出した。これらの後者の有機抽出物を一緒にし、乾燥し（Na2SO4）、そして真空で濃縮して表題化合物（0.23g）を黄色の泡状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.40min。 Explanation Example 54
2-piperazinecarboxamide [CAS 84501-64-4] (0.53 g), 3,4-dichlorobenzyl chloride [CAS 102-47-6] (0.57 ml) and sodium bicarbonate (0.35 g) in ethanol (20 ml) The mixture was heated at reflux for 3 days. The suspension was cooled and filtered. The filtrate was concentrated and the resulting residue was partitioned between 1.0M hydrochloric acid (10ml) and dichloromethane (2x25ml). The aqueous layer was separated, basified to pH 13 with 2.0M sodium hydroxide and extracted with dichloromethane (2x25ml). These latter organic extracts were combined, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give the title compound (0.23 g) as a yellow foam.
LC-MS (System A): Rt = 2.40 min.

説明例55
2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 615-18-9]（0.46g）、(DL)-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノール[CAS 16369-05-4]（0.21g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.52g）のイソプロパノール（30ml）中の混合物を攪拌し、そして還流で7時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチル（30ml）および1.0M炭酸水素ナトリウム（15ml）の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空で濃縮して固体を得た。固体をジエチルエーテル（12ml）中で微細化(triturated)した。溶媒をデカントし、残渣を真空で乾燥して表題化合物（0.32g）を白色の固体として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.72min。 Example 55
2-chlorobenzoxazole [CAS 615-18-9] (0.46 g), (DL) -2-amino-3-methyl-1-butanol [CAS 16369-05-4] (0.21 g) and diisopropylethylamine (0.52) A mixture of g) in isopropanol (30 ml) was stirred and heated at reflux for 7 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate (30ml) and 1.0M sodium bicarbonate (15ml). The organic layer was separated, dried (Na 2 SO 4), and concentrated in vacuo to give a solid. The solid was triturated in diethyl ether (12 ml). The solvent was decanted and the residue was dried in vacuo to give the title compound (0.32 g) as a white solid.
LC-MS (System A): Rt = 2.72 min.

説明例56
ジメチルスルホキシド（0.35g）のジクロロメタン（5ml）中の溶液を、速やかに滴下して、塩化オキサリル（0.28g）のジクロロメタン（5ml）中の攪拌溶液に加え、添加中は反応混合物の温度を-60℃〜-70℃に維持した。反応混合物を-60℃〜-70℃にて0.25時間攪拌し、次いで説明例55の化合物（0.44g）のジクロロメタン（10ml）中の溶液を速やかに滴下して2〜3分間にわたり加えた。反応混合物を-50℃〜-70℃にて20分間攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（1.29g）を加え、溶液を激しく攪拌しながら20に加温した。反応混合物をジクロロメタン（20ml）と0.5M炭酸水素ナトリウム（20ml）の間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（20ml）を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を水（30ml）を用いて洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、20g）上で残渣のクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（1:1）を用いて溶出し、表題化合物（0.16g）を白色の固体として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.73min。 Explanation Example 56
A solution of dimethyl sulfoxide (0.35 g) in dichloromethane (5 ml) is quickly added dropwise to a stirred solution of oxalyl chloride (0.28 g) in dichloromethane (5 ml) and the temperature of the reaction mixture is reduced to -60 during the addition. C. to -70.degree. C. The reaction mixture was stirred at −60 ° C. to −70 ° C. for 0.25 hour, and then a solution of the compound of Example 55 (0.44 g) in dichloromethane (10 ml) was added rapidly dropwise over 2-3 minutes. The reaction mixture was stirred at −50 ° C. to −70 ° C. for 20 minutes. Diisopropylethylamine (1.29 g) was added and the solution was warmed to 20 with vigorous stirring. The reaction mixture was partitioned between dichloromethane (20ml) and 0.5M sodium bicarbonate (20ml). The aqueous layer was separated and extracted with dichloromethane (20 ml). The organic extracts were combined, washed with water (30 ml), dried (Na 2 SO 4), and concentrated in vacuo. Chromatographic purification of the residue on silica (Varian Bond-Elut ™, 20 g), eluting with cyclohexane and ethyl acetate (1: 1), gave the title compound (0.16 g) as a white solid.
LC-MS (System A): Rt = 3.73 min.

合成法Ｙ
実施例133
説明例63の化合物のジクロロメタン中の0.05Mストック溶液1.0mlを、ジイソプロピルエチルアミン（0.2ml）、次いで3-クロロベンジルブロミド（7.2μl）を用いて処理し、得られる混合物を室温で18時間静置した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)）上で混合物のクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.017g）を酢酸エチルから淡黄色（buff）の固体として得た。
LC/MS (系Ａ）：Rt＝2.49min；質量スペクトル m/z 444 [MH+]。 Synthesis method Y
Example 133
Treat 1.0 ml of a 0.05M stock solution of the compound of Example 63 in dichloromethane with diisopropylethylamine (0.2 ml) followed by 3-chlorobenzyl bromide (7.2 μl) and allow the resulting mixture to stand at room temperature for 18 hours. did. Chromatographic purification of the mixture on silica (Varian Bond-Elut ™) eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate to give the title compound (0.017 g) as a light yellow (buff) solid from ethyl acetate It was.
LC / MS (System A): Rt = 2.49 min; mass spectrum m / z 444 [MH + ].

実施例133の出発物質は、以下の説明例57〜63に従い製造することができる。   The starting material of Example 133 can be prepared according to the following illustrative examples 57-63.

説明例57
DL-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノール[CAS 16369-05-4]（20g）をメタノール（500ml）およびトリエチルアミン（50ml）中で攪拌し、得られる溶液を、分割して、二炭酸ジ-tert-ブチル（53.5g）を用いて2.5時間にわたり室温にて処理した。混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（400ml）と2M塩酸（200ml）の間で分配した。有機層を、逐次的に2M塩酸（200ml）、水および食塩水を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮した。シリカ（Merck 9385）上でクロマトグラフィ精製を行い、最初にクロロホルムを用いて、次いでクロロホルム／メタノール（19:1）を用いて溶出し、表題化合物（32.6g）を白色の固体として得た。
LC/MS （系Ａ）：Rt＝2.60min。 Explanation Example 57
DL-2-amino-3-methyl-1-butanol [CAS 16369-05-4] (20 g) was stirred in methanol (500 ml) and triethylamine (50 ml) and the resulting solution was divided into dicarbonate. Treated with di-tert-butyl (53.5 g) for 2.5 hours at room temperature. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate (400 ml) and 2M hydrochloric acid (200 ml). The organic layer was washed sequentially with 2M hydrochloric acid (200 ml), water and brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated. Chromatographic purification on silica (Merck 9385), eluting first with chloroform and then with chloroform / methanol (19: 1), gave the title compound (32.6 g) as a white solid.
LC / MS (System A): Rt = 2.60min.

説明例58
説明例57の化合物（22.4g）を無水ジクロロメタン（300ml）に溶解し、その溶液を氷浴中で冷却し、窒素下で攪拌した。冷却した混合物を、トリエチルアミン（19.9ml）およびメタンスルホニルクロリド（10.2ml）を用いて処理した。得られる白色の懸濁液を0℃にて1時間、次いで室温にて0.5時間攪拌した。混合物を逐次的に水、クエン酸水溶液、水および食塩水を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮して表題化合物（29.85g）を白色の固体として得た。
Tlc（シリカ、クロロホルム／メタノール[19:1]）：Rf＝0.61（アニスアルデヒド染色）。 Explanation Example 58
The compound of Example 57 (22.4 g) was dissolved in anhydrous dichloromethane (300 ml) and the solution was cooled in an ice bath and stirred under nitrogen. The cooled mixture was treated with triethylamine (19.9 ml) and methanesulfonyl chloride (10.2 ml). The resulting white suspension was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 0.5 hour. The mixture was washed sequentially with water, aqueous citric acid, water and brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated to give the title compound (29.85 g) as a white solid.
Tlc (silica, chloroform / methanol [19: 1]): Rf = 0.61 (anisaldehyde staining).

説明例59
説明例58の化合物（19.1g）を無水テトラヒドロフラン（80ml）に溶解し、その溶液をピペラジン（58.4g）およびジイソプロピルエチルアミン（11.8ml）のテトラヒドロフラン（160ml）中の攪拌懸濁液に加えた。得られる懸濁液を還流下で2時間加熱した。冷却した懸濁液を濾過し、残留固体をテトラヒドロフランを用いて洗浄した。濾液を真空で濃縮した。シリカ（Merck 9385）上でクロマトグラフィ精製を行い、2％Et3Nを含む(19:1)メタノール／クロロホルム中を用いて溶出し、表題化合物（11.8g）を淡黄（straw）色の油状物として得た。
LC/MS （系Ａ）：Rt＝2.00min。 Example 59
The compound of Example 58 (19.1 g) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (80 ml), and the solution was added to a stirred suspension of piperazine (58.4 g) and diisopropylethylamine (11.8 ml) in tetrahydrofuran (160 ml). The resulting suspension was heated under reflux for 2 hours. The cooled suspension was filtered and the residual solid was washed with tetrahydrofuran. The filtrate was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Merck 9385), eluting with (19: 1) methanol / chloroform containing 2% Et 3 N to give the title compound (11.8 g) as a pale yellow oil Got as.
LC / MS (System A): Rt = 2.00 min.

説明例60
説明例59の化合物（11.8g）を含むテトラヒドロフラン（15ml）および水（30ml）を、2M炭酸ナトリウム水溶液（21.75ml）により処理してpH10とした。得られる溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸アリル（4.62ml）を用いて温度を5℃より低く維持しながら徐々に処理した。得られる冷却混合物をさらに、2M炭酸ナトリウム（10.9ml）を用いて処理し、5℃にて1時間攪拌し、次いで室温にて18時間攪拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（2x50ml）を用いて抽出した。一緒にした有機層を食塩水を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮した。シリカ（90g Biotageカラム）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチル（9:1、次いで4:1）を用いて溶出し、表題化合物（12.6g）を無色の油状物として得た。
Tlc[シリカ、クロロホルム／メタノール（19:1）]: Rf＝0.49。 Example 60
Tetrahydrofuran (15 ml) containing the compound of Example 59 (11.8 g) and water (30 ml) were treated with 2M aqueous sodium carbonate solution (21.75 ml) to pH 10. The resulting solution was cooled to 0 ° C. and treated slowly with allyl chloroformate (4.62 ml) while maintaining the temperature below 5 ° C. The resulting cooled mixture was further treated with 2M sodium carbonate (10.9 ml) and stirred at 5 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was extracted with diethyl ether (2x50ml). The combined organic layers were washed with brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (90 g Biotage column) eluting with cyclohexane / ethyl acetate (9: 1 then 4: 1) gave the title compound (12.6 g) as a colorless oil.
Tlc [silica, chloroform / methanol (19: 1)]: Rf = 0.49.

説明例61
説明例60の化合物（47.1g）の1,4-ジオキサン（300ml）中の溶液を、HClのジオキサン中の4M溶液（280ml）を用いて処理した。得られる混合物を室温にて4時間攪拌した。混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（500ml）に溶解し、2M塩酸（3x500ml）を用いて抽出した。一緒にした水層を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルを用いて洗浄し、次いで2M水酸化ナトリウムを用いて塩基性にした。塩基層を酢酸エチルを用いて抽出した（x2）。一緒にした酢酸エチル抽出物を水および食塩水を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮して表題化合物（30.9g）を無色の油状物として得た。
LC/MS（系Ａ）：Rt＝2.05min。 Explanation Example 61
A solution of the compound of Example 60 (47.1 g) in 1,4-dioxane (300 ml) was treated with a 4M solution of HCl in dioxane (280 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (500ml) and extracted with 2M hydrochloric acid (3x500ml). The combined aqueous layers were washed with dichloromethane and ethyl acetate and then made basic with 2M sodium hydroxide. The base layer was extracted with ethyl acetate (x2). The combined ethyl acetate extracts were washed with water and brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give the title compound (30.9 g) as a colorless oil.
LC / MS (System A): Rt = 2.05 min.

説明例62
説明例61の化合物（2.8g）のプロパン-2-オール（5ml）中の溶液を、7-クロロ-3-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン[CAS 175137-21-0]（3.5g）およびジイソプロピルエチルアミン（0.06ml）を用いて処理し、得られる溶液を還流下で18時間加熱した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を用いて溶出し、表題化合物（2.49g）を白色の固体として得た。
LC/MS （系Ａ）：Rt＝2.04min。 Example 62
A solution of the compound of Example 61 (2.8 g) in propan-2-ol (5 ml) was added to 7-chloro-3-methylthieno [3,2-d] pyrimidine [CAS 175137-21-0] (3.5 g). And treated with diisopropylethylamine (0.06 ml) and the resulting solution was heated at reflux for 18 hours. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g) eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate gave the title compound (2.49 g) as a white solid.
LC / MS (System A): Rt = 2.04 min.

説明例63
説明例62の化合物（0.58g）の無水テトラヒドロフラン（35ml）中の溶液を、ジエチルアミン（2.2ml）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.2g）を用いて処理した。得られる混合物を室温にて1時間攪拌した。混合物を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、10g）上でクロマトグラフィ精製を行い、酢酸エチル／メタノール勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.41g）をメタノール／1％Et3Nから白色の固体として得た。
LC/MS （系Ａ）：Rt＝1.83min。 Explanation Example 63
A solution of the compound of Example 62 (0.58 g) in anhydrous tetrahydrofuran (35 ml) was treated with diethylamine (2.2 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.2 g). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 10 g) eluting with an ethyl acetate / methanol gradient to give the title compound (0.41 g) as a white solid from methanol / 1% Et 3 N It was.
LC / MS (System A): Rt = 1.83 min.

合成法Ｚ
実施例134
説明例68の化合物（0.05g）のジクロロメタン（5ml）中の溶液を、トリエチルアミン（0.044ml）および3,4-ジフルオロベンジルブロミド（0.0104ml）を用いて処理し、得られる溶液を室温にて一夜攪拌した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、5g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチル、次いでメタノール／酢酸エチル（9:1）の勾配を用いて溶出し、表題化合物（0.019g）をオレンジ色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.43min；質量スペクトル m/z 403 [MH+]。 Synthesis method Z
Example 134
A solution of the compound of Example 68 (0.05 g) in dichloromethane (5 ml) was treated with triethylamine (0.044 ml) and 3,4-difluorobenzyl bromide (0.0104 ml) and the resulting solution was allowed to stand at room temperature overnight. Stir. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 5 g) eluting with a gradient of cyclohexane / ethyl acetate and then methanol / ethyl acetate (9: 1) gives the title compound (0.019 g) as orange Obtained as a colored oil.
LC-MS (System A): Rt = 2.43 min; mass spectrum m / z 403 [MH + ].

実施例134の出発物質は、以下の説明例64〜68に従い製造することができる。 The starting material of Example 134 can be prepared according to the following illustrative examples 64-68.

説明例64
Z-D-Ser(tBu)-OH[CAS 65806-90-8]（5.1g）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（“HATU”、6.46g）の無水ジメチルホルムアミド（20ml）中の混合物を室温で5分間静置した。次いで得られる溶液を、1-BOC-ピペラジン[CAS 57260-71-6]（3.22g）およびジイソプロピルエチルアミン（4.4ml）を用いて処理した。得られる混合物を室温で一夜静置した。溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチル（30ml）に溶解し、溶液を逐次的に飽和炭酸水素ナトリウム（x2）および食塩水を用いて洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして真空で濃縮した。シリカ（Biotage(商標)、90g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチル（4:1）を用いて溶出し、表題化合物（3.5g）を黄色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.60min。 Example 64
ZD-Ser (tBu) -OH [CAS 65806-90-8] (5.1 g) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexa A mixture of fluorophosphoric acid (“HATU”, 6.46 g) in anhydrous dimethylformamide (20 ml) was allowed to stand at room temperature for 5 minutes. The resulting solution was then treated with 1-BOC-piperazine [CAS 57260-71-6] (3.22 g) and diisopropylethylamine (4.4 ml). The resulting mixture was left overnight at room temperature. The solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and the solution was washed sequentially with saturated sodium bicarbonate (x2) and brine, dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Biotage ™, 90 g), eluting with cyclohexane / ethyl acetate (4: 1), gave the title compound (3.5 g) as a yellow oil.
LC-MS (System A): Rt = 3.60 min.

説明例65
説明例64の化合物（6.7g）の酢酸エチル（100ml）およびプロパン-2-オール（100ml）中の溶液を、活性炭担持10％パラジウムを触媒として使い室温および大気圧にて水素化した。反応が完了すると、反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を真空で濃縮して表題化合物（5.18g）を無色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.28min。 Example 65
A solution of the compound of Example 64 (6.7 g) in ethyl acetate (100 ml) and propan-2-ol (100 ml) was hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure using 10% palladium on charcoal as a catalyst. When the reaction was complete, the reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound (5.18 g) as a colorless oil.
LC-MS (System A): Rt = 2.28 min.

説明例66
説明例65の化合物（0.109g）のプロパン-2-オール(3ml)中の溶液を、2-クロロベンゾオキサゾール[CAS 102-47-6]（0.045ml）およびジイソプロピルエチルアミン（0.057ml）を用いて処理し、得られる溶液を還流下で一夜加熱した。溶液を真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、10g）上でクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチル(1:1)を用いて溶出し、表題化合物（0.117g）を無色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝3.38min。 Example 66
A solution of the compound of Example 65 (0.109 g) in propan-2-ol (3 ml) with 2-chlorobenzoxazole [CAS 102-47-6] (0.045 ml) and diisopropylethylamine (0.057 ml) And the resulting solution was heated at reflux overnight. The solution was concentrated in vacuo. Chromatographic purification on silica (Varian Bond-Elut ™, 10 g), eluting with cyclohexane / ethyl acetate (1: 1), gave the title compound (0.117 g) as a colorless oil.
LC-MS (System A): Rt = 3.38 min.

説明例67
説明例66の化合物（0.109g）のテトラヒドロフラン（5ml）中の溶液を、ボラン/THF錯体のTHF中の1.0M溶液（1.47ml）を用いて処理し、得られる混合物を還流下で一夜加熱した。混合物を冷却し、メタノールを用いてクエンチし、1時間攪拌し、そして真空で濃縮した。シリカ(Varian Bond-Elut(商標)、10g）上で残渣のクロマトグラフィ精製を行い、シクロヘキサン／酢酸エチル（4:1）およびシクロヘキサン／酢酸エチル（1:1）を用いて溶出し、表題化合物（0.05g）を黄色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝2.79min。 Explanation Example 67
A solution of the compound of Example 66 (0.109 g) in tetrahydrofuran (5 ml) was treated with a 1.0 M solution of borane / THF complex in THF (1.47 ml) and the resulting mixture was heated at reflux overnight. . The mixture was cooled, quenched with methanol, stirred for 1 hour and concentrated in vacuo. Chromatographic purification of the residue on silica (Varian Bond-Elut ™, 10 g) eluting with cyclohexane / ethyl acetate (4: 1) and cyclohexane / ethyl acetate (1: 1) gave the title compound (0.05 g) was obtained as a yellow oil.
LC-MS (System A): Rt = 2.79 min.

説明例68
説明例67の化合物（0.05g）のジクロロメタン（4ml）中の溶液を、トリフルオロ酢酸（2ml）を用いて処理し、得られる溶液を室温で24時間静置した。溶媒を真空で除去して表題化合物（0.05g）を褐色の油状物として得た。
LC-MS（系Ａ）：Rt＝1.22min。 Example 68
A solution of the compound of illustration example 67 (0.05 g) in dichloromethane (4 ml) was treated with trifluoroacetic acid (2 ml) and the resulting solution was allowed to stand at room temperature for 24 hours. The solvent was removed in vacuo to give the title compound (0.05 g) as a brown oil.
LC-MS (System A): Rt = 1.22 min.

以上開示した実施例に加えて、本発明のさらなる実施例を表１〜４に掲げた。これらの表に記載したさらなる実施例は上記の合成法Ａ〜Ｚと類似の方法により製造した。いずれの実施例に対しても、参照して利用した類似の合成法を表１〜４に記載した。

Figure 2005528342
In addition to the examples disclosed above, further examples of the invention are listed in Tables 1-4. Further examples described in these tables were prepared by methods analogous to the synthetic methods A to Z above. For any of the examples, similar synthetic methods utilized by reference are listed in Tables 1-4.
Figure 2005528342

Figure 2005528342
Figure 2005528342

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Figure 2005528342
Figure 2005528342
Figure 2005528342

Claims (28)

式(I):
Figure 2005528342
 ［式中：
R1は置換されたもしくは無置換のアリール、または置換されたもしくは無置換のヘテロアリールを表し；
R2は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、またはC3-8シクロアルキルを表し；
XおよびYはそれぞれ独立して結合または-(CH2)a-を表し（但し、XおよびYが両方とも結合を表すことはない）；
aは1または2を表し；
R3はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、無置換のもしくは置換されたアリール、無置換のもしくは置換されたヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、-CO2R7、または-CONR7R8（ここで、上記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、およびC3-8シクロアルキル基は独立して、無置換であってもあるいは-NHSO2R7、-OCOR7、-OR7、-NR7R8、-NR7COR8、-NR7CO2R8、-CO2R7、-CONR7R8、-NHCONR7R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-O(CO)NR7R8、-S(O)nR7、-NHSO2NR7R8、-CN、-NHC(=NR11)NR7R8、C3-8シクロアルキル、無置換のもしくは置換されたアリール、無置換のもしくは置換されたヘテロアリール、またはJ基から選択される１以上の基により置換されていてもよい）を表し；
nは0〜2の整数を表し；
R4およびR5はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、-CO2R9、-CONR9R10、オキソ、または-CH2OR9を表し;
R6は無置換のもしくは置換されたアリールまたは無置換のもしくは置換されたヘテロアリールを表し；
R7およびR8はそれぞれ独立して水素、アリール、ヘテロアリール、C1-6アルキル、またはC3-8シクロアルキル（ここで、C1-6アルキル、またはC3-8シクロアルキル基は無置換であってもまたは１以上の-OR12、-NR12R13、-CO2R12、-CONR12R13、-NHCONR12R13、またはアリールにより置換されていてもよい）を表し；あるいはR7とR8は一緒に基-(CH2)b-Z-(CH2)c-を表し；
bは0〜4の整数を表し；
cは0〜4の整数を表し；
b+cは3、4、または5であり;
R9、R10、およびR11はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキルを表し;
R12およびR13はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル（ここで、C1-6アルキル基は無置換であってもまたは-OR14により置換されていてもよい）を表し；
R14は水素またはC1-6アルキルを表し；
Jは、式（K）
Figure 2005528342
 ｛式中、
X1は酸素、-NR10、または硫黄を表し；
X2はCH2、酸素、-NR10、または硫黄を表し；
但し、部分（K）がX1基を介して式(I)の化合物の残基と連結しているときはX1はNを表し、そして部分（K）がX2基を介して式(I)の化合物の残基と連結しているときはX2はNもしくはCHを表し；
m1は1〜3の整数を表し、m2は1〜3の整数を表し（但し、m1+m2が3〜5の範囲にある）；
そして、式（K）の部分は無置換であってもまたは１以上のC1-6アルキル、-CONR12R13、-CO2R12、もしくはオキソにより置換されていてもよい｝の部分を表し；
Zは酸素、-NR12、硫黄、または無置換であっても-CO2R7もしくは-CONR7R8基により置換されていてもよいメチレン基を表す］
で表される化合物ならびにその塩および溶媒和化合物（但し、N-[1-メチル-2-(4-ベンジルピペラジノ)エチル]アニリンを除く）。 Formula (I):
Figure 2005528342
 [Where:
R 1 represents substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;
R 2 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, or C 3-8 cycloalkyl;
X and Y each independently represent a bond or — (CH 2 ) a — (provided that X and Y do not both represent a bond);
a represents 1 or 2;
R 3 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl, —CO 2 R 7 , or —CONR 7 R 8 (wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, and C 3-8 cycloalkyl groups are independently unsubstituted or —NHSO 2 R 7 , —OCOR 7 , -OR 7 , -NR 7 R 8 , -NR 7 COR 8 , -NR 7 CO 2 R 8 , -CO 2 R 7 , -CONR 7 R 8 , -NHCONR 7 R 8 , -SO 2 NR 7 R 8 , -NR 7 SO 2 R 8 , -O (CO) NR 7 R 8 , -S (O) n R 7 , -NHSO 2 NR 7 R 8 , -CN, -NHC (= NR 11 ) NR 7 R 8 , C 3-8 cycloalkyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heteroaryl, or optionally substituted by one or more groups selected from the group J;
n represents an integer from 0 to 2;
R 4 and R 5 each independently represent hydrogen, C 1-6 alkyl, —CO 2 R 9 , —CONR 9 R 10 , oxo, or —CH 2 OR 9 ;
R 6 represents unsubstituted or substituted aryl or unsubstituted or substituted heteroaryl;
R 7 and R 8 are each independently hydrogen, aryl, heteroaryl, C 1-6 alkyl, or C 3-8 cycloalkyl (wherein C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl group is absent) Which may be substituted or optionally substituted by one or more —OR 12 , —NR 12 R 13 , —CO 2 R 12 , —CONR 12 R 13 , —NHCONR 12 R 13 , or aryl); Or R 7 and R 8 together represent the group — (CH 2 ) b —Z— (CH 2 ) c —;
b represents an integer of 0 to 4;
c represents an integer of 0 to 4;
b + c is 3, 4, or 5;
R 9 , R 10 , and R 11 each independently represent hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or C 1-6 alkyl (wherein the C 1-6 alkyl group may be unsubstituted or substituted by —OR 14 );
R 14 represents hydrogen or C 1-6 alkyl;
J is the formula (K)
Figure 2005528342
 {Where,
X 1 represents oxygen, —NR 10 , or sulfur;
X 2 represents CH 2 , oxygen, —NR 10 , or sulfur;
However, when the portion (K) is via the group X 1 is linked to the residue of a compound of formula (I) X 1 represents N, and the portion (K) via the X 2 group wherein ( X 2 represents N or CH when linked to the residue of the compound of I);
m 1 represents an integer of 1 to 3, m 2 represents an integer of 1 to 3 (provided that m 1 + m 2 is in the range of 3 to 5);
And the moiety of formula (K) may be unsubstituted or substituted with one or more C 1-6 alkyl, —CONR 12 R 13 , —CO 2 R 12 , or oxo} Representation;
Z represents oxygen, —NR 12 , sulfur, or a methylene group which may be unsubstituted or substituted by a —CO 2 R 7 or —CONR 7 R 8 group]
As well as salts and solvates thereof (excluding N- [1-methyl-2- (4-benzylpiperazino) ethyl] aniline). R1が無置換のベンゾオキサゾリルである、請求項１に記載の化合物。 The compound of claim 1, wherein R 1 is unsubstituted benzoxazolyl. R2が水素である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 2, wherein R 2 is hydrogen. R3が-(CH2)2CO2H、-CH2(4-OH)Ph、-CH2(4-イミダゾリル)、-(CH2)2CO(4-モルホリニル)、-(CH2)2CONMe2、-(CH2)2CONHCH2CONH2からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 R 3 is-(CH 2 ) 2 CO 2 H, -CH 2 (4-OH) Ph, -CH 2 (4-imidazolyl),-(CH 2 ) 2 CO (4-morpholinyl),-(CH 2 ) The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of 2 CONMe 2 , — (CH 2 ) 2 CONHCH 2 CONH 2 . R3が-(CH2)2CO2Hである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R 3 is-(CH 2 ) 2 CO 2 H. R4が水素または-CONR7R8である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 R 4 is hydrogen or -CONR 7 R 8, A compound according to any one of claims 1 to 5. R4が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 R 4 is hydrogen A compound according to any one of claims 1 to 5. R5が水素、C1-6アルキル、例えばメチル、または-CONR7R8、例えばアミドである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。 R 5 is hydrogen, C 1-6 alkyl, for example methyl, or -CONR 7 R 8, for example an amide compound according to any one of claims 1 to 7. R5が水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。 R 5 is hydrogen A compound according to any one of claims 1 to 7. R6がクロロにより置換されたフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。 R 6 is phenyl substituted by chloro A compound according to any one of claims 1-9. R6が3,4-ジクロロフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein R 6 is 3,4-dichlorophenyl. R7が無置換のもしくは置換されたC1-6アルキル、水素、または無置換のもしくは置換されたアリールである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。 R 7 is an unsubstituted or substituted C 1-6 alkyl, hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, The compound according to any one of claims 1 to 11. R8が無置換のもしくは置換されたC1-6アルキル、水素、または無置換のもしくは置換されたアリールである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。 R 8 is an unsubstituted or substituted C 1-6 alkyl, hydrogen or unsubstituted or substituted aryl, A compound according to any one of claims 1 to 12. R7とR8が一緒に基-(CH2)b-Z-(CH2)c-を表す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。 Groups R 7 and R 8 together - (CH 2) b -Z- ( CH 2) c - a representative compound according to any one of claims 1 to 11. bは0または2でありかつcは2または3である（但し、bが0であるときはZは無置換のもしくは置換されたメチレンである）、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。 15. In any one of claims 1-14, b is 0 or 2 and c is 2 or 3 (provided that when b is 0, Z is unsubstituted or substituted methylene). The described compound. 実施例58、59、62、84、93、および94から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。 16. A compound according to any one of claims 1 to 15 selected from examples 58, 59, 62, 84, 93 and 94. 実施例58である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。 17. A compound according to any one of claims 1 to 16, which is Example 58. 請求項１に定義された式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)
Figure 2005528342
 （式中、R2、R3、R4、R5、R6、XおよびYは請求項１に記載の式（I)に定義されたとおりである）の化合物と式R1-L1（式中、R1は請求項１に記載の式（I)に定義されたとおりでありかつL1は脱離基を表し、好適には塩素などのハロゲン原子である）とを反応させ、そして場合によっては必要な保護基を取除くことを含むものである上記方法。 A process for the preparation of a compound of formula (I) as defined in claim 1 comprising the formula (II)
Figure 2005528342
 Wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X and Y are as defined in formula (I) according to claim 1 and the formula R 1 -L 1 Wherein R 1 is as defined in formula (I) according to claim 1 and L 1 represents a leaving group, preferably a halogen atom such as chlorine, And optionally the above method, which comprises removing the necessary protecting groups. 請求項１に定義された式(I)の化合物の製造方法であって、式(III)
Figure 2005528342
 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、XおよびYは請求項１に定義された通りである）の化合物と式(IV)
Figure 2005528342
 （式中、R6は請求項１に定義された通りでありかつL2は脱離基を表し、好適には臭素などのハロゲン原子である）の化合物を反応させ、そして場合によっては必要な保護基を取り除くことを含むものである上記方法。 A process for the preparation of a compound of formula (I) as defined in claim 1, comprising the formula (III)
Figure 2005528342
 A compound of formula (IV) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X and Y are as defined in claim 1
Figure 2005528342
 Wherein R 6 is as defined in claim 1 and L 2 represents a leaving group, preferably a halogen atom such as bromine, and is optionally required The above method comprising removing the protecting group. Yが-CH2-を表す請求項１に定義された式(I)の化合物の製造方法であって、式(V)
Figure 2005528342
 （式中、R1、R2、R3およびXは請求項１に記載の式(I)に定義された通りである）
の化合物と式(VI)
Figure 2005528342
 （式中、R4、R5およびR6は請求項１に記載の式(I)に定義された通りである）
の化合物とを反応させ、次いで得られる中間体をin situ還元し、そして場合によっては必要な保護基を取除くことを含むものである上記方法。 Y is -CH 2 - A method of manufacturing a as defined in claim 1 representing the expressions compound of formula (I), formula (V)
Figure 2005528342
 (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined in formula (I) according to claim 1)
Compounds of formula (VI)
Figure 2005528342
 (Wherein R 4 , R 5 and R 6 are as defined in formula (I) of claim 1)
Wherein said intermediate is reacted in situ and the resulting intermediate is then reduced in situ, and optionally the necessary protecting groups are removed. R1が無置換のまたは置換された1,3-ベンゾオキサゾール-2-イルを表す請求項１に定義された式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)
Figure 2005528342
 （式中、R2、R3、R4、R5、R6、XおよびYは上記式(I)に定義された通りである）の化合物と式(VII)
Figure 2005528342
 （ここで、式(VII)の化合物は無置換であるか、またはR1として好適なものとして請求項１に定義された１以上の置換基により置換されている）の化合物とを反応させ、そして場合によっては必要な保護基を取除くことを含むものである上記方法。 A process for the preparation of a compound of formula (I) as defined in claim 1 wherein R 1 represents unsubstituted or substituted 1,3-benzoxazol-2-yl comprising the formula (II)
Figure 2005528342
 A compound of formula (VII) wherein R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X and Y are as defined in formula (I) above
Figure 2005528342
 Wherein the compound of formula (VII) is unsubstituted or substituted with one or more substituents as defined in claim 1 as suitable as R 1 , And optionally the above method, which comprises removing the necessary protecting groups. R2が水素と異なる請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、R2が水素を表す式(I)の化合物；すなわち、式(Ia)
Figure 2005528342
 （R1、R3、R4、R5、R6、XおよびYは上記式(I)に定義された通りである）の化合物と式：R2a-L3（式中、R2aはC1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルでありかつL3は脱離基を表し、好適にはヨウ素などのハロゲン原子である）の化合物とを反応させ、そして場合によっては必要な保護基を取除くことを含むものである上記方法。 A process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1 wherein R 2 is different from hydrogen, wherein R 2 represents hydrogen; ie a compound of formula (Ia)
Figure 2005528342
 Compound of (R 1, R 3, R 4, R 5, R 6, X and Y are as defined in the above Formula (I)), and the formula: R 2a -L 3 (wherein, R 2a is C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl and L 3 represents a leaving group, preferably a halogen atom such as iodine) and optionally the necessary protecting groups The above method, which comprises removing. 請求項１に定義された式(I)の化合物の製造方法であって、請求項１に定義された式(I)の化合物を請求項１に定義された式(I)の他の化合物から製造し、そして場合によっては必要な保護基を取除くことを含むものである上記方法。 A process for the preparation of a compound of formula (I) as defined in claim 1, wherein the compound of formula (I) as defined in claim 1 is obtained from another compound of formula (I) as defined in claim 1. The above process, which comprises preparing and optionally removing the necessary protecting groups. 活性な治療剤として使用する、請求項１に定義された式(I)の化合物、またはその生理学的に許容される塩または溶媒和化合物。 A compound of formula (I) as defined in claim 1, or a physiologically acceptable salt or solvate thereof, for use as an active therapeutic agent. 炎症性症状を治療するために使用する、請求項１に定義された式(I)の化合物、またはその生理学的に許容される塩または溶媒和化合物。 A compound of formula (I) as defined in claim 1, or a physiologically acceptable salt or solvate thereof, for use in the treatment of inflammatory conditions. 炎症性症状を患う患者の治療剤を製造するための、請求項１に定義された式(I)の化合物、またはその生理学的に許容される塩または溶媒和化合物の使用。 Use of a compound of formula (I) as defined in claim 1 or a physiologically acceptable salt or solvate thereof for the manufacture of a therapeutic agent for a patient suffering from an inflammatory condition. 炎症性症状を患うヒトまたは動物被験体を治療する方法であって、請求項１に定義された式(I)の化合物、またはその生理学的に許容される塩または溶媒和化合物の有効量を投与することを含むものである上記方法。 A method of treating a human or animal subject suffering from an inflammatory condition, comprising administering an effective amount of a compound of formula (I) as defined in claim 1, or a physiologically acceptable salt or solvate thereof. The above-described method comprising: 請求項１に定義された式(I)の化合物、またはその生理学的に許容される塩または溶媒和化合物、および場合によっては１以上の生理学的に許容される希釈剤または担体を含むものである医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as defined in claim 1, or a physiologically acceptable salt or solvate thereof, and optionally one or more physiologically acceptable diluents or carriers. Stuff.
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