JP2005526608A - Catalysts and processes for cyanation of aldehydes - Google Patents

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ベロコン，ユリ
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ネスメヤノフ・インスティチュート・オブ・オーガノウエレメント・コンパウンズ
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Abstract

アルデヒドをシアン化するためのバナジウム触媒およびプロセスが提供される。バナジウム触媒は、バナジウム（V）サレン錯体を含む。プロセスは、キラルバナジウム触媒の存在下、アルデヒドをｉ）Si-CN結合もしくはC-(C=O)-CN部分を含まないシアン化物源；およびii）ハロゲン脱離基を含まない求核攻撃を受け易い基質と反応させることを含む。シアン化物源は、好ましくはアルカリ金属シアン化物であり、ハロゲン脱離基を含まない求核攻撃を受け易い基質は、カルボン酸無水物である。Vanadium catalysts and processes are provided for cyaniding aldehydes. The vanadium catalyst includes a vanadium (V) salen complex. The process involves the aldehyde in the presence of a chiral vanadium catalyst i) a cyanide source that does not contain a Si—CN bond or a C— (C═O) —CN moiety; and ii) a nucleophilic attack that does not contain a halogen leaving group. Including reacting with susceptible substrates. The cyanide source is preferably an alkali metal cyanide, and the substrate susceptible to nucleophilic attack that does not contain a halogen leaving group is a carboxylic anhydride.

Description

発明の詳細な説明Detailed Description of the Invention

本発明は、触媒、該触媒の調製のためのプロセスおよびアルデヒド類のシアン化のためのプロセス、特に、キラルシアノヒドリン類およびキラルO-アシルシアノヒドリンなどそれらの誘導体の合成を含むアルデヒド類の不斉シアン化に関する。   The present invention relates to an asymmetric cyanide for aldehydes comprising a catalyst, a process for the preparation of the catalyst and a process for cyanation of aldehydes, in particular the synthesis of chiral cyanohydrins and their derivatives such as chiral O-acyl cyanohydrins. About

キラルシアノヒドリン類および誘導体などのキラル中間体の合成は、化学薬品、農業薬品および医薬品の製造に用いる重要なプロセスである。鏡像的に純粋なシアノヒドリン類および誘導体は、広範囲の商業的に重要な化合物の合成のための多才な中間体であることが既知である。例えば、キラルシアノヒドリンおよび誘導体は、α-ヒドロキシル酸類、α-アミノアルコール類および1,2-ジオール類の合成のための中間体である。さらに、キラルシアノヒドリンそれ自体が、非常に好結果のピレトリン類化合物の殺虫剤の成分である。   The synthesis of chiral intermediates such as chiral cyanohydrins and derivatives is an important process used in the production of chemicals, agricultural chemicals and pharmaceuticals. Enantiomerically pure cyanohydrins and derivatives are known to be versatile intermediates for the synthesis of a wide range of commercially important compounds. For example, chiral cyanohydrins and derivatives are intermediates for the synthesis of α-hydroxylic acids, α-amino alcohols and 1,2-diols. Furthermore, chiral cyanohydrin itself is a very successful insecticide component of pyrethrine compounds.

シアノヒドリンおよび誘導体の不斉合成に有効ないくつかの合成ルートがあり、事実上そのすべてが、プロキラルアルデヒドもしくはケトンへのシアン化物の不斉添加を誘導するためにキラル触媒の使用を関与させている。有効な触媒には、酵素類、環状ペプチド類および遷移金属錯体類が含まれる。しかし、これらの方法のすべてが、１つ以上の有意な不利な点で悩み、それらがその商業的な探求を否定してきた。方法の多くが、非常に毒性があり、危険なHCNを用い、非常に低い（約‐８０℃）反応温度を必要とし、そして／あるいは低〜中くらいのエナンチオマー過剰率を有する生成物を与える。   There are several synthetic routes available for the asymmetric synthesis of cyanohydrins and derivatives, virtually all of which involve the use of chiral catalysts to induce the asymmetric addition of cyanides to prochiral aldehydes or ketones. Yes. Effective catalysts include enzymes, cyclic peptides and transition metal complexes. However, all of these methods have suffered from one or more significant disadvantages, which have denied their commercial quest. Many of the methods use very toxic, dangerous HCN, require very low (about −80 ° C.) reaction temperatures, and / or give products with low to moderate enantiomeric excess.

シアノヒドリンおよび誘導体の不斉合成のためのプロセスは、M. North, Synlett, 1993, 807-20; F. Effenberger, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1555; M. North, Comprehensive Organic Functional Group Transformation ed. Katritzky, A. R.; Meth-Cohn, O.; Rees, C. W.; Pattenden, G.; Pergamon Press, Oxford, 1995, 第３巻、第１８章；Y. Belokon' 等、Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7, 851-5; Y. Belokon'等、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 1293-5; Y. N. Belokon'等、Izvestiya Akademii Nauk. Seriya Khimicheskaya, 1997, 2040: Russian Chem. Bull.として翻訳、1997, 46, 1936-8; V. I. Tararov等、Chem. Commun., 1998, 387-8; Y. N. Belokon'等、J. Am., Chem. Soc., 1999, 121, 3968-73; V. I. Tararov等、Russ. Chem. Bull., 1999, 48, 1128-30; Y. N. Belokon' 等、Tetrahedron Lett., 1999, 40, 8147-50; Y. N. Belokon' 等、Eur. J. Org. Chem., 2000, 2655-61; Y. N. Belokon' 等、M., NorthおよびT. Parsons; Org. Lett., 2000, 2, 1617-9に開示されている。 Processes for the asymmetric synthesis of cyanohydrins and derivatives are described in M. North, Synlett, 1993, 807-20; F. Effenberger, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 1555; M. North, Comprehensive Organic Functional Group Transformation ed. Katritzky, AR; Meth-Cohn, O .; Rees, CW; Pattenden, G .; Pergamon Press, Oxford, 1995, Volume 3, Chapter 18; Y. Belokon 'et al., Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7 , 851-5; Y. Belokon 'et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 1293-5; YN Belokon' et al., Izvestiya Akademii Nauk. Seriya Khimicheskaya, 1997, 2040: Russian Chem Translated as Bull., 1997, 46 , 1936-8; VI Tararov et al., Chem. Commun., 1998, 387-8; YN Belokon 'et al., J. Am., Chem. Soc., 1999, 121 , 3968- 73; VI Tararov et al., Russ. Chem. Bull., 1999, 48 , 1128-30; YN Belokon 'et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40 , 8147-50; YN Belokon' et al., Eur. J. Org. Chem , 2000, 2655-61; YN Belokon 'et al., M., North and T. Parsons; Org. Lett., 2000, 2 , 1617-9.

J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 3968-73は、下に与える式（R1およびR2＝tert-ブチル）を有する触媒１および２の使用を開示している（図式１）。 J. Am. Chem. Soc., 1999, 121 , 3968-73 discloses the use of catalysts 1 and 2 having the formula given below (R 1 and R 2 = tert-butyl) (Scheme 1) .

Figure 2005526608
Figure 2005526608

式中、R1およびR2は、それぞれ独立してH、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、ハロ-アルキル、アミノ（窒素原子上にアルキルもしくはアリール置換基を含む）もしくはアミドである。 Wherein R 1 and R 2 are each independently H, alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy, aryloxy, halogen, nitro, halo-alkyl, amino (including an alkyl or aryl substituent on the nitrogen atom) or Amide.

PCT/GB01/03455は、アルデヒド類のシアン化のための新しいプロセスを開示し、特にアルデヒド類の不斉シアン化に向けられている。
アルデヒド類の不斉シアン化は、キラルシアノヒドリン類およびキラルO-アシルシアノヒドリンなどそれらの誘導体の合成に非常に有用な合成手順である。したがって、アルデヒド類の不斉シアン化に用いる新しい触媒に対する需要が存在する。 PCT / GB01 / 03455 discloses a new process for cyanation of aldehydes and is specifically directed to asymmetric cyanation of aldehydes.
Asymmetric cyanation of aldehydes is a very useful synthetic procedure for the synthesis of chiral cyanohydrins and their derivatives such as chiral O-acyl cyanohydrins. Thus, there is a need for new catalysts for use in asymmetric cyanation of aldehydes.

本発明の第一側面によれば、式（３ａ）もしくは（３ｂ）の触媒が提供される：   According to a first aspect of the present invention there is provided a catalyst of formula (3a) or (3b):

Figure 2005526608
Figure 2005526608

式中、R1およびR2は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、チオール、場合によっては置換されていてもよいヒドロカルビル、過ハロゲン化ヒドロカルビル、場合によっては置換されていてもよいヘテロサイクリル、場合によっては置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ、場合によっては置換されていてもよいモノもしくはジ‐ヒドロカルビルアミノ、場合によっては置換されていてもよいヒドロカルビルチオ、場合によっては置換されていてもよいアシル、場合によっては置換されていてもよいエステル、場合によっては置換されていてもよいカーボネート、場合によっては置換されていてもよいアミド、あるいは場合によっては置換されていてもよいスルホニルもしくはスルホンアミド基であるか、あるいは縮合環の部分を含み；
R3およびR4は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、チオール、場合によっては置換されていてもよいヒドロカルビル、過ハロゲン化ヒドロカルビル、場合によっては置換されていてもよいヘテロサイクリル、場合によっては置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ、場合によっては置換されていてもよいモノもしくはジ‐ヒドロカルビルアミノ、場合によっては置換されていてもよいヒドロカルビルチオ、場合によっては置換されていてもよいアシル、場合によっては置換されていてもよいエステル、場合によっては置換されていてもよいカーボネート、場合によっては置換されていてもよいアミド、あるいは場合によっては置換されていてもよいスルホニルもしくはスルホンアミド基であるか、あるいはR3およびR4は、場合によっては置換されていてもよい環（単数もしくは複数）を形成するように場合によっては結合されており；
Yは、中性配位子であり；そして
Xは、陰イオンである。 In which R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, thiol, optionally substituted hydrocarbyl, perhalogenated hydrocarbyl, optionally substituted Optionally heterocyclyl, optionally substituted hydrocarbyloxy, optionally substituted mono or di-hydrocarbylamino, optionally substituted hydrocarbylthio, optionally substituted An optionally substituted acyl, an optionally substituted ester, an optionally substituted carbonate, an optionally substituted amide, or an optionally substituted A sulfonyl or sulfonamido group or Stomach includes a portion of the fused rings;
R 3 and R 4 are independently halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, thiol, optionally substituted hydrocarbyl, perhalogenated hydrocarbyl, optionally substituted heterocyclyl. Optionally substituted hydrocarbyloxy, optionally substituted mono- or di-hydrocarbylamino, optionally substituted hydrocarbylthio, optionally substituted An acyl, an optionally substituted ester, an optionally substituted carbonate, an optionally substituted amide, or an optionally substituted sulfonyl or sulfonamide group or is, or R 3 Hoyo R 4 is optionally being coupled optionally to form a ring which may be substituted (s);
Y is a neutral ligand; and
X is an anion.

R1-4で示してもよいヒドロカルビル基には、独立してアルキル、アルケニルおよびアリール基、ならびにアラルキルおよびアルカリル、例えば、ベンジル基などそれらの組合せが含まれる。 Hydrocarbyl groups that may be represented by R 1-4 include, independently, alkyl, alkenyl and aryl groups, and combinations thereof such as aralkyl and alkaryl, such as benzyl groups.

R1-4で示してもよいアルキル基には、２０以下の炭素原子、特に１〜７の炭素原子、好ましくは１〜５の炭素原子を含む線状もしくは枝分れアルキル基が含まれる。アルキル基が枝分れしているとき、基は、しばしば１０以下の枝分れ鎖炭素原子、好ましくは４以下の枝分れ鎖原子を含む。いくつかの実施態様において、アルキル基は、普通最大環に３〜１０の炭素原子を含んで、場合によっては１つ以上のブリッジング環を特徴とする、環状でもよい。R1-4で示してもよいアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、2-ブチル、t-ブチル、t-ペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチル基が含まれる。 Alkyl groups that may be represented by R 1-4 include linear or branched alkyl groups containing up to 20 carbon atoms, especially 1 to 7 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms. When the alkyl group is branched, the group often contains no more than 10 branched chain atoms, preferably no more than 4 branched chain atoms. In some embodiments, the alkyl group may be cyclic, usually containing from 3 to 10 carbon atoms in the largest ring and optionally featuring one or more bridging rings. Examples of the alkyl group which may be represented by R 1-4 include methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, t-butyl, t-pentyl, cyclohexyl and adamantyl groups.

R1-4で示してもよいアルケニル基には、C2-20、好ましくはC2-6アルケニル基が含まれる。１つ以上の炭素-炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基は、１つ以上の置換基、特にフェニル置換基を有してもよい。アルケニル基の例には、ビニル、スチリルおよびインデニル基が含まれる。 Alkenyl groups which may be represented by R 1-4 include C 2-20 , preferably C 2-6 alkenyl groups. One or more carbon-carbon double bonds may be present. An alkenyl group may have one or more substituents, in particular a phenyl substituent. Examples of alkenyl groups include vinyl, styryl and indenyl groups.

R1-4で示してもよいアリール基は、シクロアルキル、アリールもしくは複素環の環類を含んでもよい１つの環あるいは２つ以上の縮合環を含んでもよい。R1-4で示してもよいアリール基の例には、フェニル、トリル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アニシル、ナフチルおよびフェロセニル基が含まれる。 The aryl group which may be represented by R 1-4 may contain one ring or two or more condensed rings which may include cycloalkyl, aryl or heterocyclic rings. Examples of aryl groups that may be represented by R 1-4 include phenyl, tolyl, fluorophenyl, chlorophenyl, bromophenyl, trifluoromethylphenyl, anisyl, naphthyl and ferrocenyl groups.

R1-4で示してもよい過ハロゲン化ヒドロカルビル基には、過ハロゲン化アルキルおよびアリール基、ならびにアラルキルおよびアルカリール基などそれらの組合せが含まれる。R1-4で示してもよい過ハロゲン化アルキル基の例には、-CF3および-C2F5が含まれる。 Perhalogenated hydrocarbyl groups that may be represented by R 1-4 include perhalogenated alkyl and aryl groups, and combinations thereof, such as aralkyl and alkaryl groups. Examples of perhalogenated alkyl groups that may be represented by R 1-4 include —CF 3 and —C 2 F 5 .

R1-4で示してもよい複素環式基には、芳香族、飽和および部分的不飽和環のシステムが含まれ、シクロアルキル、アリールもしくは複素環の環類を含んでもよい１つの環あるいは２つ以上の縮合環を構成してもよい。複素環式基は、少なくとも１つの複素環式環を含むであろうが、その最大のものは、普通３〜７の環原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は炭素であり、少なくとも１つの原子はN、O、SもしくはPのいずれかである。R1-4で示してもよい複素環式基の例には、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾイルおよびトリアゾイル基が含まれる。 Heterocyclic groups which may be represented by R 1-4 include aromatic, saturated and partially unsaturated ring systems, one ring which may include cycloalkyl, aryl or heterocyclic rings or Two or more condensed rings may be formed. A heterocyclic group will contain at least one heterocyclic ring, the largest of which usually contains from 3 to 7 ring atoms, of which at least one atom is carbon and at least one atom Is either N, O, S or P. Examples of heterocyclic groups that may be represented by R 1-4 include pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, thienyl, furanyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl and triazoyl groups.

R3およびR4が場合によっては置換されていてもよい環（単数もしくは複数）を形成するように結合されているとき、最大の環は、普通５〜７の環原子を含む。
R1-4が置換ヒドロカルビル、複素環式基、ヒドロカルビルオキシ、モノもしくはジ-ヒドロカルビルアミノ、ヒドロカルビルチオ、アシル、エステル、カーボネート、アミド、スルホニルもしくはスルホンアミド基であるとき、あるいはR3およびR4が置換環（単数もしくは複数）を形成するように結合されているとき、置換基（単数もしくは複数）は、反応に悪影響を及ぼさないようなものでなければならない。任意の置換基には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、チオール、アシル、ヒドロカルビル、過ハロゲン化ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、ヒドロカルビルオキシ、モノもしくはジ‐ヒドロカルビルアミノ、ヒドロカルビルチオ、エステル類、カーボネート類、アミド類、スルホニルおよびスルホンアミド基が含まれ、ヒドロカルビル基は、R1-4について上で定義したとおりである。１つ以上の置換基が存在してもよい。 When R 3 and R 4 are joined so as to form an optionally substituted ring (s), the largest ring usually contains from 5 to 7 ring atoms.
When R 1-4 is a substituted hydrocarbyl, heterocyclic group, hydrocarbyloxy, mono- or di-hydrocarbylamino, hydrocarbylthio, acyl, ester, carbonate, amide, sulfonyl or sulfonamido group, or R 3 and R 4 are When attached to form a substituted ring (s), the substituent (s) must be such that they do not adversely affect the reaction. Optional substituents include halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, thiol, acyl, hydrocarbyl, perhalogenated hydrocarbyl, heterocyclyl, hydrocarbyloxy, mono- or di-hydrocarbylamino, hydrocarbylthio, esters, carbonates , Amides, sulfonyl and sulfonamido groups, wherein the hydrocarbyl group is as defined above for R 1-4 . One or more substituents may be present.

Yで示してもよい中性配位子には、水、C1-4アルコール類、C1-4チオール類、C1-8エーテル類、C1-8チオエーテル類、C1-8第一、第二もしくは第三アミン類、および芳香族アミン類、例えば、ピリジン、が含まれる。Yで示される好ましい塩基性配位子は、水である。 Neutral ligands that may be represented by Y include water, C 1-4 alcohols, C 1-4 thiols, C 1-8 ethers, C 1-8 thioethers, C 1-8 primary Secondary or tertiary amines, and aromatic amines such as pyridine. A preferred basic ligand represented by Y is water.

Xで示してもよい陰イオンには、ハライド、スルフェート、アルキルスルフェート、ペルクロレート、PF6 -、アセテート、トシレートおよびトリフレートが含まれる。
好ましくは、R1もしくはR2は、独立してアルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、2-ブチル、t-ブチル、t-ペンチルおよびシクロヘキシル基である。 Anions that may be represented by X include halide, sulfate, alkyl sulfate, perchlorate, PF 6 − , acetate, tosylate and triflate.
Preferably R 1 or R 2 is independently an alkyl group, preferably a methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, t-butyl, t-pentyl and cyclohexyl group.

より好ましくは、R1およびR2は、独立して2-プロピル、ブチル、2-ブチル、t-ブチル、t-ペンチルおよびシクロヘキシル基である。
もっとも好ましくは、R1およびR2は、独立してt-ブチル、t-ペンチルおよびシクロヘキシル基である。 More preferably, R 1 and R 2 are independently 2-propyl, butyl, 2-butyl, t-butyl, t-pentyl and cyclohexyl groups.
Most preferably, R 1 and R 2 are independently t-butyl, t-pentyl and cyclohexyl groups.

好ましくは、R3およびR4は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されていてもよいヒドロカルビル、過ハロゲン化ヒドロカルビル、場合によっては置換されていてもよいヘテロサイクリル、場合によっては置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ、場合によっては置換されていてもよいジ‐ヒドロカルビルアミノ、場合によっては置換されていてもよいヒドロカルビルチオ、場合によっては置換されていてもよいアシル、場合によっては置換されていてもよいエステル、場合によっては置換されていてもよいカーボネート、場合によっては置換されていてもよいアミド、もしくは場合によっては置換されていてもよいスルホニルもしくはスルホンアミド基であるか、あるいはR3およびR4は、場合によっては置換されていてもよい環（単数もしくは複数）を形成するように場合によっては結合されている。 Preferably, R 3 and R 4 are independently halogen, cyano, nitro, optionally substituted hydrocarbyl, perhalogenated hydrocarbyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally Is optionally substituted hydrocarbyloxy, optionally substituted di-hydrocarbylamino, optionally substituted hydrocarbylthio, optionally substituted acyl, optionally An optionally substituted ester, an optionally substituted carbonate, an optionally substituted amide, or an optionally substituted sulfonyl or sulfonamide group, or R 3 and R 4, optionally substituted Are coupled in some cases to form a good can have ring (s).

より好ましくは、R3およびR4は、独立してアルキルもしくはアリール基であるか、あるいはR3およびR4は、５〜７の環原子を含む場合によっては置換されていてもよい環を形成するように結合されており、前記環原子が炭素原子である。 More preferably, R 3 and R 4 are independently alkyl or aryl groups, or R 3 and R 4 form an optionally substituted ring containing 5-7 ring atoms. And the ring atom is a carbon atom.

より好ましくは、R3およびR4が独立してアルキルもしくはアリール基であるとき、アルキルもしくはアリール基は、メチルもしくはフェニル基である。
より好ましくは、R3およびR4が場合によっては置換されていてもよい環を形成するように結合されているとき、前記環は、６つの環原子を含み、前記環原子は、好ましくは炭素原子である。 More preferably, when R 3 and R 4 are independently an alkyl or aryl group, the alkyl or aryl group is a methyl or phenyl group.
More preferably, when R 3 and R 4 are joined so as to form an optionally substituted ring, the ring comprises 6 ring atoms, and the ring atoms are preferably carbon Is an atom.

もっとも好ましくは、R3およびR4は、６つの環原子を含む未置換環を形成するように結合されており、前記環原子が炭素原子である。
好ましい触媒は、R1およびR2が独立して2-ブチル、t-ブチル、t-ペンチルおよびシクロヘキシル基であり、R3およびR4が独立してメチルもしくはフェニル基であるか、あるいはR3およびR4が６つの環原子を含む場合によっては置換されていてもよい環を形成するように結合されており、前記環原子が炭素原子であるものである。 Most preferably, R 3 and R 4 are joined to form an unsubstituted ring containing 6 ring atoms, wherein the ring atoms are carbon atoms.
Preferred catalysts are those in which R 1 and R 2 are independently 2-butyl, t-butyl, t-pentyl and cyclohexyl groups and R 3 and R 4 are independently methyl or phenyl groups, or R 3 And R 4 contains 6 ring atoms and is bonded to form an optionally substituted ring, wherein the ring atom is a carbon atom.

より好ましい触媒は、R1およびR2が独立して2-ブチル、t-ブチル、t-ペンチルおよびシクロヘキシル基であり、R3およびR4が独立してメチルもしくはフェニル基であるか、あるいはR3およびR4が６つの環原子を含む場合によっては置換されていてもよい環を形成するように結合されており、前記環原子が炭素原子であるものである。 More preferred catalysts are those in which R 1 and R 2 are independently 2-butyl, t-butyl, t-pentyl and cyclohexyl groups, R 3 and R 4 are independently methyl or phenyl groups, or R When 3 and R 4 contain 6 ring atoms, they are linked so as to form an optionally substituted ring, and the ring atom is a carbon atom.

もっとも好ましい触媒は、R1およびR2が独立して2-ブチル、t-ブチルおよびt-ペンチル基であり、R3およびR4が６つの環原子を含む場合によっては置換されていてもよい環を形成するように結合されており、前記環原子が炭素原子であるものである。 The most preferred catalysts are those in which R 1 and R 2 are independently 2-butyl, t-butyl and t-pentyl groups and R 3 and R 4 contain 6 ring atoms and are optionally substituted. They are bonded so as to form a ring, and the ring atom is a carbon atom.

本発明による触媒は、アルデヒド類のシアン化のためのプロセスに有用であることがわかった。
本発明の第二側面によれば、式（３ａ）もしくは（３ｂ）のキラル触媒の存在下、アルデヒドを
ｉ）Si-CN結合もしくはC-(C=O)-CN部分を含まないシアン化物源；および
ii）ハロゲン脱離基を含まない求核攻撃を受け易い基質と反応させることを含む、アルデヒドをシアン化するためのプロセスが提供される。 The catalyst according to the present invention has been found useful in processes for cyanation of aldehydes.
According to a second aspect of the present invention, in the presence of a chiral catalyst of formula (3a) or (3b), the aldehyde is i) a cyanide source free of Si—CN bonds or C— (C═O) —CN moieties. ;and
ii) A process is provided for cyaniding an aldehyde comprising reacting with a substrate susceptible to nucleophilic attack that does not contain a halogen leaving group.

式（３ａ）もしくは（３ｂ）のキラル触媒は、本発明の第一側面に関連して上に記載されるとおりである。
本発明のプロセスに用いることができるアルデヒド類は、化学式R5-CHOを有し、式中、R5は、過ハロゲン化ヒドロカルビル基を含む置換もしくは未置換ヒドロカルビル基である。R5で示してもよいヒドロカルビル基には、アルキル、アルケニル、アリールおよび複素環式基、ならびにアラルキルおよびアルカリールなどそれらの組合せ、例えば、ベンジル基、が含まれる。 The chiral catalyst of formula (3a) or (3b) is as described above in connection with the first aspect of the invention.
Aldehydes that can be used in the process of the present invention have the chemical formula R 5 —CHO, where R 5 is a substituted or unsubstituted hydrocarbyl group containing a perhalogenated hydrocarbyl group. Hydrocarbyl groups that may be represented by R 5 include alkyl, alkenyl, aryl and heterocyclic groups, and combinations thereof such as aralkyl and alkaryl, for example, a benzyl group.

R5で示してもよいアルキル基には、２０以下の炭素原子、特に１〜７の炭素原子、好ましくは１〜５の炭素原子を含む線状もしくは枝分れアルキル基が含まれる。アルキル基が枝分れしているとき、基は、しばしば１０以下の枝分れ鎖炭素原子、好ましくは４以下の枝分れ鎖原子を含む。いくつかの実施態様において、アルキル基は、普通最大環に３〜１０の炭素原子を含んで、場合によっては１つ以上のブリッジング環を特徴とする、環状でもよい。R5で示してもよいアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、2-ブチル、t-ブチルおよびシクロヘキシル基が含まれる。 Alkyl groups that may be represented by R 5 include linear or branched alkyl groups containing up to 20 carbon atoms, especially 1 to 7 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms. When the alkyl group is branched, the group often contains no more than 10 branched chain atoms, preferably no more than 4 branched chain atoms. In some embodiments, the alkyl group may be cyclic, usually containing from 3 to 10 carbon atoms in the largest ring and optionally featuring one or more bridging rings. Examples of the alkyl group which may be represented by R 5 include methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, t-butyl and cyclohexyl groups.

R5で示してもよいアルケニル基には、C2-20、好ましくはC2-6アルケニル基が含まれる。１つ以上の炭素-炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基は、１つ以上の置換基、特にフェニル置換基を有してもよい。アルケニル基の例には、ビニル、スチリルおよびインデニル基が含まれる。 Alkenyl groups which may be represented by R 5 include C 2-20 , preferably C 2-6 alkenyl groups. One or more carbon-carbon double bonds may be present. An alkenyl group may have one or more substituents, in particular a phenyl substituent. Examples of alkenyl groups include vinyl, styryl and indenyl groups.

R5で示してもよいアリール基は、シクロアルキル、アリールもしくは複素環の環類を含んでもよい１つの環あるいは２つ以上の縮合環を含んでもよい。R5で示してもよいアリール基の例には、フェニル、トリル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アニシル、ナフチルおよびフェロセニル基が含まれる。 The aryl group which may be represented by R 5 may contain one ring or two or more fused rings which may include cycloalkyl, aryl or heterocyclic rings. Examples of aryl groups that may be represented by R 5 include phenyl, tolyl, fluorophenyl, chlorophenyl, bromophenyl, trifluoromethylphenyl, anisyl, naphthyl and ferrocenyl groups.

R5で示してもよい過ハロゲン化ヒドロカルビル基には、過ハロゲン化アルキルおよびアリール基、ならびにアラルキルおよびアルカリル基などそれらの組合せが含まれる。R5で示してもよい過ハロゲン化アルキル基の例には、-CF3および-C2F5が含まれる。 Perhalogenated hydrocarbyl groups that may be represented by R 5 include perhalogenated alkyl and aryl groups, and combinations thereof, such as aralkyl and alkaryl groups. Examples of perhalogenated alkyl groups that may be represented by R 5 include —CF 3 and —C 2 F 5 .

R5で示してもよい複素環式基には、芳香族、飽和および部分的不飽和環のシステムが含まれ、シクロアルキル、アリールもしくは複素環の環類を含んでもよい１つの環あるいは２つ以上の縮合環を構成してもよい。複素環式基は、少なくとも１つの複素環式環を含むであろうが、その最大のものは、普通３〜７の環原子を含み、そのうち少なくとも１つの原子は炭素であり、少なくとも１つの原子はN、O、SもしくはPのいずれかである。R5で示してもよい複素環式基の例には、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チエニル、フラニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾイルおよびトリアゾイル基が含まれる。 Heterocyclic groups which may be represented by R 5 include aromatic, saturated and partially unsaturated ring systems, one or two rings which may include cycloalkyl, aryl or heterocyclic rings. You may comprise the above condensed ring. A heterocyclic group will contain at least one heterocyclic ring, the largest of which usually contains from 3 to 7 ring atoms, of which at least one atom is carbon and at least one atom Is either N, O, S or P. Examples of heterocyclic groups that may be represented by R 5 include pyridyl, pyrimidyl, pyrrolyl, thienyl, furanyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl and triazoyl groups.

R5が置換ヒドロカルビルもしくは複素環式基であるとき、置換基（単数もしくは複数）は、反応に悪影響を及ぼさないようなものでなければならない。任意の置換基には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、チオール、アシル、ヒドロカルビル、過ハロゲン化ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、ヒドロカルビルオキシ、モノもしくはジ‐ヒドロカルビルアミノ、ヒドロカルビルチオ、エステル類、カーボネート類、アミド類、スルホニルおよびスルホンアミド基が含まれ、ヒドロカルビル基は、R5について上で定義したとおりである。１つ以上の置換基が存在してもよい。 When R 5 is a substituted hydrocarbyl or heterocyclic group, the substituent (s) must be such that they do not adversely affect the reaction. Optional substituents include halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, thiol, acyl, hydrocarbyl, perhalogenated hydrocarbyl, heterocyclyl, hydrocarbyloxy, mono- or di-hydrocarbylamino, hydrocarbylthio, esters, carbonates , Amides, sulfonyl and sulfonamido groups, wherein the hydrocarbyl group is as defined above for R 5 . One or more substituents may be present.

本発明のプロセスに用いることができるSi-CN結合もしくはC-(C=O)-CN部分を含まないシアン化物源には、ジシアノゲン；シアン化アンモニウム塩類、特にテトラアルキル、好ましくはテトラC1-6アルキル-、アンモニウム塩類などの第四アンモニウム塩類；スルホニルシアン化物、例えば、シアン化トシルおよびシアン化メシル；ならびに式R6-O-CO-CN（式中、R6は、H、あるいは前述したような置換もしくは未置換ヒドロカルビル基、普通C1-6アルキル基である）を有する有機シアン化物が含まれる。多くの実施態様において、シアン化物源は、無機シアン化物、好ましくは金属シアン化物もしくはアセトンシアノヒドリンなどの無機シアン化物のin situ源である。特に好ましいシアン化物源は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属シアン化物、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、カエシウム、マグネシウムおよびカルシウムシアン化物である。もっとも好ましいシアン化物源は、シアン化カリウムである。 Cyanide sources that do not contain Si-CN bonds or C- (C = O) -CN moieties that can be used in the process of the present invention include dicyanogen; ammonium cyanide salts, especially tetraalkyl, preferably tetra-C 1- Quaternary ammonium salts such as 6 alkyl-, ammonium salts; sulfonyl cyanides such as tosyl cyanide and mesyl cyanide; and the formula R 6 —O—CO—CN wherein R 6 is H or as previously described Organic cyanides having a substituted or unsubstituted hydrocarbyl group, usually a C 1-6 alkyl group). In many embodiments, the cyanide source is an in situ source of inorganic cyanide, preferably inorganic cyanide such as metal cyanide or acetone cyanohydrin. Particularly preferred cyanide sources are alkali metal and alkaline earth metal cyanides such as lithium, sodium, potassium, rubidium, caesium, magnesium and calcium cyanides. The most preferred cyanide source is potassium cyanide.

アルデヒドとシアン化物源間の反応は、ハロゲン脱離基を含まない求核攻撃を受け易い基質の存在下で起こる。そのような基質の例は、一般式Q-Yを有する化合物であり、式中、Qは、有機酸基を示し、Yは、非ハロゲン脱離基を示す。多くの実施態様において、脱離基Yは、その共役酸が、約−２よりも大きい、例えば、３よりも大きく、しばしば１２未満のpKaを有する。脱離基の例には、メシレートおよびトシレートなどのアルキルおよびアリールスルホネート類；カーボネート類；特にアルキルカーボネート類；カルボキシレート類、特にアルキルカルボキシレート類；および式-NRxRy（式中、RxおよびRyは、窒素原子とともに１つ以上の追加のヘテロ原子、特に窒素、格別にイミダゾールもしくはベンズイミダゾール環を含んでもよい不飽和複素環式環を形成する）の基が含まれる。Qで示してもよい有機酸基には、式R-(C=O)-、R-(C=S)-、RO-(C=O)-、RN-(C=O)-、RO-(C=S)-、RN-(C=S)-、RS-(C=O)-、RS-(C=S)-、R-(P=O)(OR)-、R-SO2-およびR-SO-の基が含まれ、式中、Rは、上でR5について定義したような置換もしくは未置換ヒドロカルビル基を示す。 The reaction between the aldehyde and the cyanide source occurs in the presence of a substrate that does not contain a halogen leaving group and is susceptible to nucleophilic attack. An example of such a substrate is a compound having the general formula QY, where Q represents an organic acid group and Y represents a non-halogen leaving group. In many embodiments, the leaving group Y has a pKa whose conjugate acid is greater than about −2, for example, greater than 3 and often less than 12. Examples of leaving groups include alkyl and aryl sulfonates such as mesylate and tosylate; carbonates; particularly alkyl carbonates; carboxylates, particularly alkyl carboxylates; and the formula —NR x R y (where R x And R y together with the nitrogen atom form a group of one or more additional heteroatoms, in particular nitrogen, especially an unsaturated heterocyclic ring which may contain an imidazole or benzimidazole ring. Organic acid groups that may be represented by Q include the formulas R- (C = O)-, R- (C = S)-, RO- (C = O)-, RN- (C = O)-, RO -(C = S)-, RN- (C = S)-, RS- (C = O)-, RS- (C = S)-, R- (P = O) (OR)-, R-SO 2- and R-SO- groups are included, wherein R represents a substituted or unsubstituted hydrocarbyl group as defined for R 5 above.

多くの実施態様において、ハロゲン脱離基を含まない求核攻撃を受け易い基質は、一般式R7-(C=X)-A-Zを有し、式中、R7は、前述したような置換もしくは未置換ヒドロカルビル基などの有機基、あるいはヒドロカルビル部分が前述したようなものであるヒドロカルビルオキシ基を示し；Xは、O、S、N-RもしくはNORを示し、式中、Rは、H、あるいは上でR5について定義したような置換もしくは未置換ヒドロカルビル基を示し；Aは、カルコゲン、好ましくはOもしくはSを示し、Zは、式(C=O)-R7もしくは(C=S)-R7の基を示し、式中、R7は、前述したようなものであり；あるいは-A-Zは、前述したような式-NRxRyの基を示す。好ましくは、XおよびAは、それぞれOを示し、Zは、式(C=O)-R7の基である。 In many embodiments, likely substrates undergo nucleophilic attack which does not contain halogen leaving group has the general formula R 7 - having a (C = X) -AZ, wherein, R 7 is as described above substituted Or an organic group such as an unsubstituted hydrocarbyl group, or a hydrocarbyloxy group where the hydrocarbyl moiety is as described above; X represents O, S, NR or NOR, wherein R is H or above Represents a substituted or unsubstituted hydrocarbyl group as defined for R 5 ; in which A represents a chalcogen, preferably O or S, and Z represents the formula (C═O) —R 7 or (C═S) —R In which R 7 is as described above; or —AZ represents a group of the formula —NR x R y as described above. Preferably, X and A each represent O and Z is a group of the formula (C═O) —R 7 .

一般に、ハロゲン脱離基を含まない求核攻撃を受け易い基質は、カルボン酸無水物もしくは炭酸の無水物である。カルボン酸無水物には、混合無水物が含まれ、しばしば無水酢酸および無水トリフルオロ酢酸などのC1-8アルキルもしくはアリールカルボン酸の無水物である。炭酸無水物には、ジ-tert-ブチルジカーボネート、（tBuOCOOCOOtBu)、N,N'-ジスクシニルジカーボネート、N,N'-ジマレイミルジカーボネート、N-(tert-ブチル-オキシカルボニルオキシ)マレイミドもしくはスクシンイミド、およびN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ) マレイミドもしくはスクシンイミドが含まれる。 In general, substrates that do not contain halogen leaving groups and are susceptible to nucleophilic attack are carboxylic anhydrides or carbonate anhydrides. Carboxylic anhydrides include mixed anhydrides, often anhydrides of C 1-8 alkyl or aryl carboxylic acids such as acetic anhydride and trifluoroacetic anhydride. Carbonic anhydride includes di-tert-butyl dicarbonate, (tBuOCOOCOOtBu), N, N'-disuccinyl dicarbonate, N, N'-dimaleyl dicarbonate, N- (tert-butyl-oxycarbonyloxy) Maleimide or succinimide and N- (benzyloxycarbonyloxy) maleimide or succinimide are included.

本発明によるプロセスは、普通溶媒の存在下で実施される。好ましい溶媒は、ハロカーボン類、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン；ニトリル類、例えば、アセトニトリル；ケトン類、例えば、アセトンおよびメチルエチルケトン；エーテル類、例えば、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン；ならびにアミド類、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびN-メチルピロリジノンを含む極性の非プロトン性溶媒である。   The process according to the invention is usually carried out in the presence of a solvent. Preferred solvents are halocarbons such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane; nitriles such as acetonitrile; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran; and amides, For example, polar aprotic solvents including dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidinone.

有利には、本発明のプロセスは、反応速度を促進する添加剤の存在下で実施される。普通、これらの添加剤は、Na2CO3、K2CO3もしくはCaCO3などの無機塩基であるか、あるいは求核性のヘテロ原子を含み、しばしば１０よりも大きい、例えば、１５〜２５など１５〜３５の範囲でpKaを有する。好ましい添加剤の例には、ピリジン、2,6-ルチジンおよびイミダゾールなどの有機塩基類；C1-6アルコール類などのアルコール類、特にt-ブタノールなどの第三アルコール類；ならびに水が含まれる。 Advantageously, the process according to the invention is carried out in the presence of additives which accelerate the reaction rate. Usually these additives are inorganic bases such as Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 or CaCO 3 , or contain nucleophilic heteroatoms and are often greater than 10, for example 15-25, etc. It has a pKa in the range of 15-35. Examples of preferred additives include organic bases such as pyridine, 2,6-lutidine and imidazole; alcohols such as C 1-6 alcohols, especially tertiary alcohols such as t-butanol; and water. .

シアン化物源が金属シアン化物であるとき、反応混合物が不均質であることは認められよう。そのような情況では、したがって、反応混合物の効果のある攪拌を採用することが望ましい。当業界で既知の攪拌手段、例えば、反応の規模に応じて適宜に選ばれる機械的攪拌機および超音波攪拌機を、必要に応じて用いることができる。   It will be appreciated that the reaction mixture is inhomogeneous when the cyanide source is metal cyanide. In such circumstances, it is therefore desirable to employ effective stirring of the reaction mixture. Stirring means known in the art, for example, a mechanical stirrer and an ultrasonic stirrer appropriately selected according to the scale of the reaction can be used as necessary.

本発明のプロセスは、しばしば約−４０℃〜約４０℃の温度で実施される。所望ならこれより低い温度を採用してもよいが、有利ではないと信じられている。普通、反応は、−２５℃〜周囲温度、例えば、１５〜２５℃の温度で実施される。   The process of the present invention is often performed at a temperature of about -40 ° C to about 40 ° C. Lower temperatures may be employed if desired, but are not believed to be advantageous. Usually, the reaction is carried out at a temperature of -25 ° C to ambient temperature, for example 15-25 ° C.

有利には、これらのプロセスにおける本発明の第一側面の触媒の使用は、他の触媒（特にTi(IV)触媒）とともに採用できる温度よりも高い温度で実施される反応を容易にし、高度のエナンチオ選択性を示し得る。   Advantageously, the use of the catalyst of the first aspect of the invention in these processes facilitates reactions carried out at higher temperatures than can be employed with other catalysts, particularly Ti (IV) catalysts, It may exhibit enantioselectivity.

ハロゲン脱離基を含まない求核攻撃を受け易い基質の存在下でのシアン化反応の生成物を、ついで、例えば、加水分解により反応させてシアノヒドリンを生成することができる。ハロゲン脱離基を含まない求核攻撃を受け易い基質が一般式Q-Yを有するとき、プロセスを下記序列で示すことができる：   The product of the cyanation reaction in the presence of a substrate that does not contain a halogen leaving group and is susceptible to nucleophilic attack can then be reacted, for example, by hydrolysis to produce a cyanohydrin. When a substrate susceptible to nucleophilic attack that does not contain a halogen leaving group has the general formula Q-Y, the process can be shown in the following order:

Figure 2005526608
Figure 2005526608

本発明によるプロセスは、特にアルデヒド類のエナンチオ選択的シアン化に適合する。特に有効なアルデヒド類のエナンチオ選択的シアン化は、キラル触媒、シアン化物源、溶媒およびアルデヒドの混合物が調製され、好ましくは前述の添加剤がこの混合物に添加される添加の順序を用いることにより達成できる。ついで、この混合物の温度を、必要に応じて所望の反応温度に調整し、ハロゲン脱離基を含まない求核攻撃を受け易い基質が、添加される。添加剤がルチジン、t-ブタノールもしくは水を含み、ハロゲン脱離基を含まない求核攻撃を受け易い基質がカルボン酸無水物であるとき、このアプローチが特に適合することがわかった。   The process according to the invention is particularly suitable for enantioselective cyanation of aldehydes. Particularly effective enantioselective cyanation of aldehydes is achieved by using a sequence of additions in which a mixture of chiral catalyst, cyanide source, solvent and aldehyde is prepared, preferably the aforementioned additives are added to this mixture. it can. Next, the temperature of the mixture is adjusted to a desired reaction temperature as necessary, and a substrate that does not contain a halogen leaving group and is susceptible to nucleophilic attack is added. This approach has been found to be particularly suitable when the additive contains lutidine, t-butanol or water, and the substrate susceptible to nucleophilic attack that does not contain a halogen leaving group is a carboxylic anhydride.

本発明のいくつかの実施態様は、アルデヒド類のためのシアン化剤を発生させるために、アルカリ金属シアン化物もしくはアルカリ土類金属シアン化物（あるいはアセトンシアノヒドリンなどの他の安価なシアン化物源）、添加剤（塩基、例えば、ピリジン；あるいは水でもよい）および無水酢酸（あるいは他のカルボン酸無水物）の不均質混合物の使用を含む。これを、触媒１（および関連触媒類）ならびにアルデヒドでin situで実施して、キラルO-アシルシアノヒドリン類を発生させることができる（図式２に図解される条件）。この方法論は、安価な試薬しか用いず、湿度に感受性ではなく自然にラセミ化しないシアノヒドリン誘導体を生じる。   Some embodiments of the present invention provide alkali metal or alkaline earth metal cyanides (or other inexpensive cyanide sources such as acetone cyanohydrin) to generate cyanating agents for aldehydes, Including the use of a heterogeneous mixture of an additive (base, such as pyridine; or water) and acetic anhydride (or other carboxylic anhydride). This can be performed in situ with Catalyst 1 (and related catalysts) and aldehydes to generate chiral O-acyl cyanohydrins (conditions illustrated in Scheme 2). This methodology results in cyanohydrin derivatives that use only inexpensive reagents and are not sensitive to humidity and are not naturally racemized.

Figure 2005526608
Figure 2005526608

R8は、アルキル、アリール、アラルキルであり、ハロゲン、酸素、窒素もしくは硫黄原子を基内に含んでもよい。R9は、アルキル、アリール、アラルキルであり、ハロゲン、酸素、窒素もしくは硫黄原子を基内に含んでもよい。Mは、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属である。好ましくは、シアン化カリウムをシアン化物源として、無水酢酸を無水物として、2,6-ルチジンを添加剤として用い、R1＝R2＝tBuを有する触媒３（もしくはR,R-シクロヘキサン-1,2-ジアミンから誘導される対応エナンチオマー）を触媒として用いる。 R 8 is alkyl, aryl or aralkyl, and may contain a halogen, oxygen, nitrogen or sulfur atom in the group. R 9 is alkyl, aryl or aralkyl, and may contain a halogen, oxygen, nitrogen or sulfur atom in the group. M is an alkali metal or an alkaline earth metal. Preferably, catalyst 3 (or R, R-cyclohexane-1, which uses potassium cyanide as the cyanide source, acetic anhydride as the anhydride, 2,6-lutidine as additive, and R 1 = R 2 = t Bu The corresponding enantiomer derived from 2-diamine) is used as catalyst.

本発明は種々のアルデヒド類から誘導されるキラルシアノヒドリン誘導体の合成を可能とする。生成物を、アシルもしくはニトリル官能基のいずれかを用いて標準的な化学により他のキラル化合物に変換することができる。   The present invention allows the synthesis of chiral cyanohydrin derivatives derived from various aldehydes. The product can be converted to other chiral compounds by standard chemistry using either acyl or nitrile functionality.

本発明の１つの好ましい実施態様によれば、式（３ａ）もしくは（３ｂ）の触媒の存在下、アルデヒドを
ｉ）アルカリ金属シアン化物；および
ii）カルボン酸無水物と反応させることを含む、アルデヒド基のシアン化のためのプロセスが提供される。 According to one preferred embodiment of the invention, the aldehyde is i) an alkali metal cyanide in the presence of a catalyst of formula (3a) or (3b); and
ii) A process for cyanation of the aldehyde group is provided which comprises reacting with a carboxylic anhydride.

式（３ａ）もしくは（３ｂ）のキラル触媒は、本発明の第一側面に関連して前述したとおりである。
本発明の別の好ましい側面によれば、式（３ａ）もしくは（３ｂ）の触媒の存在下、アルデヒドをシアン化カリウムおよびカルボン酸無水物と反応させることを含む、O-アシルシアノヒドリンの調製のためのプロセスが提供される。 The chiral catalyst of formula (3a) or (3b) is as described above in connection with the first aspect of the present invention.
According to another preferred aspect of the present invention, a process for the preparation of an O-acyl cyanohydrin comprising reacting an aldehyde with potassium cyanide and a carboxylic anhydride in the presence of a catalyst of formula (3a) or (3b). Is provided.

式（３ａ）もしくは（３ｂ）のキラル触媒は、本発明の第一側面に関連して前述したとおりである。
好ましい側面において、さらなる好適事項は、本発明の第一側面に関して前述したとおりである。 The chiral catalyst of formula (3a) or (3b) is as described above in connection with the first aspect of the present invention.
In preferred aspects, further preferences are as described above for the first aspect of the invention.

いくつかの実施態様において、キラル遷移金属触媒および金属シアン化物を、混合物として添加できる。そのような混合物は、新規な物質組成であると信じられており、したがって本発明の別の側面を形成する。好ましい遷移金属触媒および金属シアン化物は、本発明の第一側面に関して前述したとおりである。   In some embodiments, the chiral transition metal catalyst and metal cyanide can be added as a mixture. Such a mixture is believed to be a novel material composition and thus forms another aspect of the present invention. Preferred transition metal catalysts and metal cyanides are as described above for the first aspect of the invention.

本発明による触媒を、酸素の存在下、バナジウムの適切な化合物と配位子との反応により調製してもよい。
典型的には、硫酸バナジル水和物を、酸素の存在下、溶媒中でサレン配位子と反応させる。 The catalyst according to the invention may be prepared by reaction of a suitable compound of vanadium with a ligand in the presence of oxygen.
Typically, vanadyl sulfate hydrate is reacted with a salen ligand in a solvent in the presence of oxygen.

本発明を、下記実施例により限定なしで説明する。
一般的方法
1H NMRスペクトルを、Bruker AM250分光計で２５０ＭＨｚで、Bruker AMX-400分光計で４００ＭＨｚで記録した（293 Ｋ、CDCl3もしくはCD2Cl2で）。スペクトルは、TMSもしくは残留溶媒のピークを内部標準とし、ピークはTMSのｐｐｍダウンフィールドで報告する。 The invention is illustrated without limitation by the following examples.
General method
1 H NMR spectra were recorded at 250 MHz with a Bruker AM250 spectrometer and 400 MHz with a Bruker AMX-400 spectrometer (with 293 K, CDCl 3 or CD 2 Cl 2 ). The spectrum uses the TMS or residual solvent peak as an internal standard and reports the peak in the TMS ppm downfield.

溶液の赤外スペクトルを、２ｃｍ-1の分解能を有するNicolet Magna-750 フーリエ変換分光計を用いて測定した。スペクトルを、０．０６ｍｍのKBrセルを用いて記録した。溶媒スペクトルを、OMNIC Nicoletプログラムを用いて溶液スペクトルから減じた。 The infrared spectrum of the solution was measured using a Nicolet Magna-750 Fourier transform spectrometer with a resolution of 2 cm −1 . The spectrum was recorded using a 0.06 mm KBr cell. The solvent spectrum was subtracted from the solution spectrum using the OMNIC Nicolet program.

光学的回転を、Optical Activity Ltd. Polar 2001もしくはPerkin-Elmer 241施光計で記録し、溶媒およびｇ／１００ｍＬ中の濃度とともに報告する。元素分析を、Carlo Erba Model 1106もしくはModel 1108分析機で実施した。キラルGCを、キャリヤーガスとしてヘリウムを用いてDP-TFA-γ-CD、溶融シリカ細管カラム（３２ｍｘ０．２ｍｍ）で実施した。   Optical rotations are recorded on an Optical Activity Ltd. Polar 2001 or Perkin-Elmer 241 photometer and reported along with the solvent and concentration in g / 100 mL. Elemental analysis was performed on a Carlo Erba Model 1106 or Model 1108 analyzer. Chiral GC was performed on DP-TFA-γ-CD, fused silica capillary column (32 mx 0.2 mm) using helium as the carrier gas.

ジクロロメタンをCaH2上で蒸留した。
無水酢酸を、市販製品（９９％）から蒸留した。
市販のシアン化カリウム（９８％）を完全に粉化し、P2O5上真空で貯蔵した。 It was distilled dichloromethane over CaH 2.
Acetic anhydride was distilled from a commercial product (99%).
Commercial potassium cyanide (98%) was completely powdered and stored under vacuum over P 2 O 5 .

脂肪族および芳香族アルデヒド類を、通常の方法により精製した。
キラル配位子を、1,2-シクロヘキシルジアミン類（R、RおよびS、S)を2,4-ジ-tert-ブチルサリシルアルデヒドで還流することにより調製した。 Aliphatic and aromatic aldehydes were purified by conventional methods.
Chiral ligands were prepared by refluxing 1,2-cyclohexyl diamines (R, R and S, S) with 2,4-di-tert-butyl salicylaldehyde.

実施例１：バナジウム（V）サレン錯体類の合成
(1R, 2R)-N,N'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリシリデン）-1,2-シクロヘキサンジアミン（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のTHF（２０ｍＬ）溶液および硫酸バナジル水和物（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のホットエタノール（３２ｍｌ）溶液を混合し、還流下空気中で２時間攪拌し、ついで溶媒を真空で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、SiO2充填カラムのてっぺんに置いた。初めはジクロロメタンで、ついでEtOAc：メタノール（２：１）での抽出は、式３ｂの触媒を与えた（式中、R1=R2=tBu、暗緑色の結晶固体としてR3 & R4=-(CH2)4-（０．６ｇ、５３％）。それをさらにベンゼン-CH2Cl2から再結晶化できる。［α］D 23‐９１４．２９（ｃ＝０．０１、CHCl3)；νmax（KBｒ、ｃｍ-1）：１６１８（νCH=N）；１２５０（νHSO4）；９６５（νV=O）；δH（CDCl3)：０．８３（３Ｈ、ｔ）、１．３３（１８Ｈ、ｓ）、１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．７〜２．２（８Ｈ、ｍ）、３．４１（２Ｈ、ｑ）、３．８１（１Ｈ、ｍ）、４．２６（１Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）。 Example 1: Synthesis of vanadium (V) salen complexes
(1R, 2R) -N, N′-bis (3,5-di-tert-butylsalicylidene) -1,2-cyclohexanediamine (1.0 g, 1.8 mmol) in THF (20 mL) and sulfuric acid A solution of vanadyl hydrate (0.55 g, 2.0 mmol) in hot ethanol (32 ml) was mixed and stirred under reflux for 2 hours in air, then the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane and placed on the top of a SiO 2 packed column. Extraction with dichloromethane first and then with EtOAc: methanol (2: 1) gave the catalyst of formula 3b, where R 1 = R 2 = tBu, R 3 & R 4 = as a dark green crystalline solid - (CH 2) 4 -. . (0.6g, 53%) it can be further recrystallized from benzene -CH 2 Cl 2 [α] D 23 -914.29 (c = 0.01, CHCl 3) Ν max (KBr, cm −1 ): 1618 (ν CH = N ); 1250 (ν HSO4 ); 965 (ν V = O ); δ H (CDCl 3 ): 0.83 (3H, t), 1 .33 (18H, s), 1.49 (18H, s), 1.7-2.2 (8H, m), 3.41 (2H, q), 3.81 (1H, m), 4. 26 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.53 (1H, s) ), 8.73 (1H, s).

実施例２：バナジウム（V）サレン錯体類の合成
実施例１の方法により、(1S, 2S)-N,N'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリシリデン）-1,2-シクロヘキサンジアミンが、式３ａの触媒を与えた（式中、R1=R2=tBu、R3 & R4=-(CH2)4-。 Example 2: Synthesis of vanadium (V) salen complexes According to the method of Example 1, (1S, 2S) -N, N'-bis (3,5-di-tert-butylsalicylidene) -1,2 - cyclohexane diamine, the catalyst gave (of formula 3a, R 1 = R 2 = tBu, R 3 & R 4 = - (CH 2) 4 -.

実施例３：V(V)-触媒により促進されたベンズアルデヒドのシアン化
KCN（１２．３７ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、t-BuOH（３．７ｇ、４．８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（５．２１ｇ、５ｍL、４７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍL)溶液の攪拌混合物に、H2O（０．５ｍL、３１ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応混合物を−４２℃（CH3CN/CO2)に冷却し、触媒（実施例２で調製した触媒０．３５ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍL)溶液を添加し、ついで無水酢酸（１１．４１ｇ、１０．５５ｍL、１９０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を、同じ温度で１０時間激しく攪拌した。ついで固体塩類をろ過し、ジクロロメタンで完全に洗浄した。触媒を除去するために、反応混合物を、ジクロロメタンで溶出しながらシリカのパッド（１０ｍｍｘ５０ｍｍ）を通してろ過した。溶媒を真空で蒸発させ、結果として得られたライトグリーンの残留物を真空で精留して、ベンズアルデヒドシアノヒドリンアセテートを与えた。B.p.９５〜９７℃（０．２ｍｍ）；収率７．５ｇ（８７．２％）；ee（S)、９０．３％。 Example 3: Cyanation of benzaldehyde promoted by V (V) -catalyst
To a stirred mixture of KCN (12.37 g, 190 mmol), t-BuOH (3.7 g, 4.8 mL, 50 mmol) and benzaldehyde (5.21 g, 5 mL, 47.5 mmol) in dichloromethane (50 mL) was added H 2 O. (0.5 mL, 31 mmol) was added. The reaction mixture was then cooled to −42 ° C. (CH 3 CN / CO 2 ) and a solution of catalyst (0.35 g, 0.475 mmol catalyst prepared in Example 2) in dichloromethane (20 mL) was added followed by acetic anhydride. (11.41 g, 10.55 mL, 190 mmol) was added in one portion. The reaction mixture was stirred vigorously at the same temperature for 10 hours. The solid salts were then filtered and washed thoroughly with dichloromethane. To remove the catalyst, the reaction mixture was filtered through a pad of silica (10 mm × 50 mm) eluting with dichloromethane. The solvent was evaporated in vacuo and the resulting light green residue was rectified in vacuo to give benzaldehyde cyanohydrin acetate. Bp 95-97 ° C. (0.2 mm); Yield 7.5 g (87.2%); ee (S), 90.3%.

Claims (15)

式（３ａ）もしくは（３ｂ）の触媒：
Figure 2005526608
 式中、R1およびR2は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、チオール、場合によっては置換されていてもよいヒドロカルビル、過ハロゲン化ヒドロカルビル、場合によっては置換されていてもよいヘテロサイクリル、場合によっては置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ、場合によっては置換されていてもよいモノもしくはジ‐ヒドロカルビルアミノ、場合によっては置換されていてもよいヒドロカルビルチオ、場合によっては置換されていてもよいアシル、場合によっては置換されていてもよいエステル、場合によっては置換されていてもよいカーボネート、場合によっては置換されていてもよいアミド、あるいは場合によっては置換されていてもよいスルホニルもしくはスルホンアミド基であるか、あるいは縮合環の部分を含み；
R3およびR4は、独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、チオール、場合によっては置換されていてもよいヒドロカルビル、過ハロゲン化ヒドロカルビル、場合によっては置換されていてもよいヘテロサイクリル、場合によっては置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ、場合によっては置換されていてもよいモノもしくはジ‐ヒドロカルビルアミノ、場合によっては置換されていてもよいヒドロカルビルチオ、場合によっては置換されていてもよいアシル、場合によっては置換されていてもよいエステル、場合によっては置換されていてもよいカーボネート、場合によっては置換されていてもよいアミド、もしくは場合によっては置換されていてもよいスルホニルもしくはスルホンアミド基であるか、あるいはR3およびR4は、場合によっては置換されていてもよい環（単数もしくは複数）を形成するように場合によっては結合されており；
Yは、中性配位子であり；そして
Xは、陰イオンである。 Catalyst of formula (3a) or (3b):
Figure 2005526608
 In which R 1 and R 2 are independently hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, thiol, optionally substituted hydrocarbyl, perhalogenated hydrocarbyl, optionally substituted Optionally heterocyclyl, optionally substituted hydrocarbyloxy, optionally substituted mono or di-hydrocarbylamino, optionally substituted hydrocarbylthio, optionally substituted An optionally substituted acyl, an optionally substituted ester, an optionally substituted carbonate, an optionally substituted amide, or an optionally substituted A sulfonyl or sulfonamido group or Stomach includes a portion of the fused rings;
R 3 and R 4 are independently halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, thiol, optionally substituted hydrocarbyl, perhalogenated hydrocarbyl, optionally substituted heterocyclyl. Optionally substituted hydrocarbyloxy, optionally substituted mono- or di-hydrocarbylamino, optionally substituted hydrocarbylthio, optionally substituted An acyl, an optionally substituted ester, an optionally substituted carbonate, an optionally substituted amide, or an optionally substituted sulfonyl or sulfonamide group or is, or R 3 Hoyo R 4 is optionally being coupled optionally to form a ring which may be substituted (s);
Y is a neutral ligand; and
X is an anion. R1もしくはR2が、独立してアルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル、2-ブチル、t-ブチル、t-ペンチルおよびシクロヘキシル基である、請求項１に記載の触媒。 R 1 or R 2 is independently an alkyl group, preferably a methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, t-butyl, t-pentyl and cyclohexyl group. catalyst. R3およびR4が、独立してアルキルもしくはアリール基であるか、あるいはR3およびR4が、５〜７の環原子を含む場合によっては置換されていてもよい環を形成するように結合されており、前記環原子が炭素原子である、請求項１もしくは２に記載の触媒。 R 3 and R 4 are independently alkyl or aryl groups, or R 3 and R 4 are linked so as to form an optionally substituted ring containing 5 to 7 ring atoms. The catalyst according to claim 1, wherein the ring atom is a carbon atom. R3およびR4が、独立してメチルもしくはフェニル基である、請求項３に記載の触媒。 R 3 and R 4 are methyl or phenyl group, independently, a catalyst as claimed in claim 3. R3およびR4が、６つの環原子を含む未置換の環を形成するように結合されおり、前記環原子が炭素原子である、請求項３に記載の触媒。 R 3 and R 4, which are combined to form a unsubstituted containing six ring atoms ring, wherein the ring atoms are carbon atoms, the catalyst according to claim 3. Yが水、C1-4アルコール、C1-4チオール、C1-8エーテル、C1-8チオエーテル、C1-8第一、第二もしくは第三アミン、あるいは芳香族アミンである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の触媒。 Y is water, C 1-4 alcohol, C 1-4 thiol, C 1-8 ether, C 1-8 thioether, C 1-8 primary, secondary or tertiary amine, or aromatic amine Item 6. The catalyst according to any one of Items 1 to 5. Xが、ハライド、スルフェート、アルキルスルフェート、ペルクロレート、PF6 -、アセテート、トシレートもしくはトリフレートである、請求項１〜６のいずれか１つに記載の触媒。 X is a halide, sulfate, alkyl sulfate, perchlorate, PF 6 -, acetate, tosylate or triflate, the catalyst according to any one of claims 1 to 6. 請求項１〜７のいずれか１つに記載のキラル触媒の存在下、アルデヒドを
ｉ）Si-CN結合もしくはC-(C=O)-CN部分を含まないシアン化物源；および
ii）ハロゲン脱離基を含まない求核攻撃を受け易い基質と反応させることを含む、アルデヒドをシアン化するためのプロセス。 An aldehyde in the presence of the chiral catalyst according to any one of claims 1-7; i) a cyanide source free of Si-CN bonds or C- (C = O) -CN moieties; and
ii) A process for cyaniding an aldehyde comprising reacting with a substrate susceptible to nucleophilic attack that does not contain a halogen leaving group. 前記シアン化物源が、アルカリ金属シアン化物、好ましくはシアン化カリウムである、請求項８に記載のプロセス。   Process according to claim 8, wherein the cyanide source is an alkali metal cyanide, preferably potassium cyanide. 前記ハロゲン脱離基を含まない求核攻撃を受け易い基質が、カルボン酸無水物もしくは炭酸無水物である、請求項８もしくは９に記載のプロセス。   The process according to claim 8 or 9, wherein the substrate that does not contain a halogen leaving group and is susceptible to nucleophilic attack is a carboxylic acid anhydride or a carbonic acid anhydride. １０よりも大きいpKaを有する添加剤の存在下で実施される、請求項８、９もしくは１０のいずれか１つに記載のプロセス。   11. Process according to any one of claims 8, 9 or 10, which is carried out in the presence of an additive having a pKa greater than 10. 前記添加剤が、ピリジン、2,6-ルチジン、イマダゾール、t-ブタノールおよび水から選ばれる、請求項１１に記載のプロセス。   The process according to claim 11, wherein the additive is selected from pyridine, 2,6-lutidine, imidazole, t-butanol and water. 極性の非プロトン性溶媒中で実施される、請求項８、９、１０、１１もしくは１２のいずれか１つに記載のプロセス。   13. Process according to any one of claims 8, 9, 10, 11 or 12, carried out in a polar aprotic solvent. 請求項１〜７のいずれか１つに記載の触媒の存在下、アルデヒドを
ｉ）アルカリ金属シアン化物；および
ii）カルボン酸無水物と反応させることを含む、アルデヒド基のシアン化のためのプロセス。 An aldehyde in the presence of the catalyst according to any one of claims 1-7; i) an alkali metal cyanide; and
ii) A process for cyanation of the aldehyde group comprising reacting with a carboxylic acid anhydride. 請求項１〜７のいずれか１つに記載の触媒の存在下、アルデヒドをシアン化カリウムおよびカルボン酸無水物と反応させることを含む、O-アシルシアノヒドリンの調製のためのプロセス。   A process for the preparation of an O-acyl cyanohydrin comprising reacting an aldehyde with potassium cyanide and a carboxylic anhydride in the presence of a catalyst according to any one of claims 1-7.
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