JP2005523936A - Tamsulosin derivative - Google Patents

Abstract

R (−)-5- [2-[[2- is a metabolite of the α ₁ -adrenergic effect blocker tamsulosin, which is an optically active compound and has good chemical and optical purity. (2-Ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-hydroxybenzenesulfonamide and method for its preparation. A pharmaceutical composition comprising the optically active compound and a therapeutic method comprising administering an effective α ₁ -adrenergic antagonistic amount of this composition directly to a mammal.

Description

【０００３】
タムスロシンは、近位尿道の閉塞を生ずる前立腺組織の拡大を特徴とする疾患である良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療に用いられる。
【０００４】
タムスロシンは一次的には主として５つの代謝産物に代謝されるが、そのうちの１つである式ＩのＭ₄はα₁アドレナリン受容体結合に関しタムスロシンとほぼ同等の効果を持つことが分かっている（Taguchi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 280(1), 1-5）。この著者たちは、Ｍ₄がラセミ体で使用されたと明記している。この代謝産物の光学活性型の単一エナンチオマーは得られなかったのであろう（すなわち、Xenobiotica, (1996), 26(3), 355-365；およびXenobiotica, (1996), 26(6), 637-645）。
【化１３】

（式Ｉ）
【０００５】
エナンチオマーとは、構造式としては同一の化合物であって、一方の異性体が他方の鏡像になっており、かつその鏡像どうしを重ね合わせることができない点でのみ異なる化合物である。この現象はキラリティーとして知られている。ほとんどの生物分子はエナンチオマーとして存在し、キラリティーを示す。構造式としては同一であるが、エナンチオマーは生物システムにおいて非常に異なる効果を有することがある。一方のエナンチオマーは特異的生物活性を有するかもしれないが、他方のエナンチオマーには全く生物活性がないか、または全く別の形の生物活性を有することがある。
【０００６】
したがって、化合物のα₁−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての潜在能力を探索するために、光学的に活性な式Ｉの化合物の調製方法を開発する必要がある。タムスロシンを選択的にＯ−脱メチル化することで、所望の化合物をタムスロシンから直接得ようというわれわれの試みは成功していない。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
式Ｉの化合物は好都合な出発原料を用いる単純かつ便宜なプロセスにより調製できることが今や見出された。化合物は単離状態で調製できる。したがって本発明は、化学名Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−ヒドロキシベンゼンスルフォンアミンドを有する式Ｉの合成化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。本発明の化合物は強力なα₁−アドレナリン作動性効果遮断活性を有する。
【０００８】
さらに式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を調製する方法が提供される。この方法は、シアノホウ化水素存在下に式ＩＩのキラル第一アミンまたはその塩を式ＩＩＩのアルデヒドと縮合し、続いて式Ｉのエナンチオマーを遊離塩基として、またはその薬学的に許容される酸付加塩として、単離することを含む。
【化１４】

（式ＩＩ）
【化１５】

（式ＩＩＩ）
【０００９】
本プロセスは、式Ｉの化合物を単離状態ではじめて与えるものである。式Ｉの化合物は、立体化学を除き分子式が同じでない化合物または物質に対して、例えば少なくとも約７５％の化学純度で単離することができる。例えば、式Ｉの化合物は、例えば少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の化学純度で単離することができる。
【００１０】
式Ｉの化合物は、他方の対応するエナンチオマーに対して、例えば少なくとも約５１％の光学純度、または例えば少なくとも約６０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％の光学純度で単離することができる。幾つかの特定実施形態では、式Ｉの化合物は他方の対応するエナンチオマーに対して少なくとも約９５％の光学純度、または少なくとも約９８％、または少なくとも９９％、または少なくとも約９９．５％の光学純度に相当する単離状態で調製することができる。本プロセスは、イミン形成とそのアミンへの還元が同時進行するため、式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物への転化が一段階で達成される点で有利である。また式ＩＩＩのアルデヒドの保護／脱保護も必要とされない。
【００１１】
式ＩＩのキラルフェネチルアミン化合物はこれまで知られておらず、そして本発明のプロセスの重要中間体である。
【００１２】
本発明は、式ＩＩのキラル第一アミン中間体およびその薬学的に許容される酸付加塩の調製方法を提供する。この方法は、式ＩＶのキラルフェネチルアミン化合物またはその塩をルイス酸と反応させること、
【化１６】

（式ＩＶ）
および得られた式Ｖの２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド化合物またはその塩を水素化し、
【化１７】

（式Ｖ）
式ＩＩの中間体を得ることを含むが、この中間体は必要に応じてさらに塩に転化してもよい。
【化１８】

（式ＩＩ）
【００１３】
このプロセスは良好な光学純度を有する式ＩＩのキラルアミンを与え、そしてラセミ化または反転は観察されない。
【００１４】
固体または液体の医薬希釈液または基材と混合された式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩の医薬組成物は、哺乳動物においてα₁−アドレナリン作動性拮抗作用を生じさせる方法に使用できる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
式Ｉの化合物は、無機または有機酸により薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。この種の無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸であり、一方この種の有機酸の例はマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸およびベンゼンスルホン酸である。顕著例は塩酸塩である。
【００１６】
式ＩＩ、ＩＶおよびＶの中間化合物はまた酸付加塩の形で調製または使用してもよく、それらは相互におよび式Ｉの塩と同じものでも異なるものでもよい。合成化学で通常使用される好適な無機または有機酸は塩の形成に使用してもよい。この種の酸の例には式Ｉの化合物に関する上記の酸が含まれる。顕著例は塩酸塩である。
【００１７】
式Ｉの化合物は少なくとも９０重量％のＲ（−）異性体および１０％以下のＳ（＋）異性体を有するように調製できる。例えば式Ｉの化合物は少なくとも９５重量％のＲ（−）異性体、または少なくとも９８重量％のＲ（−）異性体、または少なくとも９９重量％のＲ（−）異性体を有するように調製できる。幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は少なくとも９９．５重量％のＲ（−）異性体および０．５％以下のＳ（＋）異性体を有するように調製できる。式ＩＩの化合物についても同等以上の光学純度を得ることができる。
【００１８】
本発明の式Ｉの化合物およびその塩は、水、エタノール、イソプロパノール等の薬学的に許容される溶媒中に非溶媒和または溶媒和形態で存在し得る。
【００１９】
式ＩＩのキラル第一アミン中間体はシアノ水素化ホウ素ナトリウム存在下に式ＩＩＩのアルデヒドと縮合する。この反応はメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびその混合物のようなプロトン性溶媒中で行われ得る。顕著例はメタノールである。反応は室温で実施できる。
【００２０】
式ＩＩＩの出発アルデヒドはカナダ特許ＣＡ１，２８２，０７７号の参照実施例１のプロセスにより調製され得る。
【００２１】
式ＩＩの重要中間体の調製に使用される式ＩＶの出発キラル化合物はJ. Labelled Compd. Radiopharm., (1989), 27(2), 171-180のような当分野既知の方法、または（３−スルホンアミド−４−メトキシフェニル）−２−プロパノンの調製および式ＩＶ化合物への転化により容易に調製できる。式ＩＩの化合物の調製で使用される式ＩＶの化合物は、少なくとも９０重量％のＲ，Ｒ（＋）異性体および１０％以下のＲ，Ｓ異性体を有するように調製できる。例えば式ＩＶの化合物は少なくとも９５重量％のＲ，Ｒ（＋）異性体、または少なくとも９８重量％のＲ，Ｒ（＋）異性体、または少なくとも９９重量％のＲ，Ｒ（＋）異性体を有するように調製できる。幾つかの実施形態では、式ＩＶの化合物は少なくとも９９．５重量％のＲ，Ｒ（＋）異性体および０．５％以下のＲ，Ｓ異性体を有するように調製できる。
【００２２】
式ＩＶの化合物はルイス酸存在下にＯ−脱メチル化反応を受ける。好適なルイス酸にはアルミニウム、ホウ素、亜鉛、鉄、スズ、ビスマス、アンチモンおよびチタンのハロゲン化物が含まれる。この種のルイス酸の例には塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第一鉄、塩化第一スズ、塩化ビスマス、五塩化アンチモン、四塩化チタン等が挙げられる。塩化亜鉛は顕著例の一つである。
【００２３】
本反応は、反応条件下で不活性であるいかなる有機溶媒中でも実施され得る。好適溶媒には１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン等のハロゲン化溶媒、またはキシレン、トルエン等の炭化水素が含まれる。反応は３０〜８０℃で実施できる。
【００２４】
式Ｖの化合物を水素化してフェネチル基を開裂すると式ＩＩの中間体が得られる。この反応はプロトン性溶媒中、パラジウム／炭素触媒上にて行われる。好適なプロトン性溶媒にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、水およびそれらの混合物が含まれる。メタノールは顕著例である。この反応は好ましくは４０〜６０℃の温度、および４〜５気圧で実施される。
【００２５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物の酸付加塩は当分野既知の方法により調製され得る。塩基はアセトン、エタノールまたはメタノール等の水混和性溶媒中で計算量の酸と反応させられ、続いて濃縮および冷却によって塩の分離が行われる。あるいは塩基は酢酸エチルのような水混和性溶媒中で過剰量の酸と反応させられ、塩が自然に分離する。
【００２６】
当分野既知の方法を本発明のプロセスとともに使用し、プロセスのいずれかの側面を向上させてもよい。得られた産物は、例えば濾過、結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取用高圧液体クロマトグラフィー、分取用薄層クロマトグラフィー、溶液中での抽出洗浄、またはこれら方法の組み合わせといった当業者既知の技術によりさらに精製してもよい。
【００２７】
医薬組成物
式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはそれらの混合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩は、例えば錠剤、カプセル、ピル、溶液等の一般的投与形状に製剤化され、そしてこれらの場合薬剤は通常の方法によって、薬学的に許容される基材および随意ではあるが望ましくは薬学的に許容される補形薬とともに、本明細書に記載されるように、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和化合物を含むように調製できる。上記の一般的投薬形状に加え、本発明の化合物は制御された放出手段および／または送出デバイスにより投与してもよい。これらの組成物は哺乳動物におけるα₁−アドレナリン作動性拮抗作用を生じさせる方法に対して使用できる。
【００２８】
医薬組成物の製剤化は、１またはそれ以上の生理学的および／または薬学的に許容される基材または補形薬を使用する通常の方法で実施され得る。すなわち化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびに溶媒和化合物は、吸入もしくは空気吸入（口腔または鼻腔のいずれかを通る）による投与、または経口、口内、非経口もしくは直腸投与に適した形に製剤化され得る。
【００２９】
本明細書に記載の医薬組成物の非経口投与に適した製剤には、滅菌水溶液または非水溶液、懸濁液、および乳剤が含まれる。非水性溶媒の例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。水性基材としては、水、アルコール／水溶液、乳剤または懸濁液が含まれ、生理食塩水および緩衝化媒質もこの中に含まれる。非経口賦形剤には塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液、または固定油が含まれる。静脈内賦形剤には液体および栄養補充液、電解質補充液（リンゲルデキストロースに基づく補充液のような）等が含まれる。例えば抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤および不活性ガス等のような保存剤およびその他添加物が存在してもよい。
【００３０】
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えばα化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤（例えば乳糖、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば馬鈴薯デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、のような薬学的に許容される補形薬を用い、通常の方法により調剤された、例えば錠剤またはカプセルの形状を取り得る。錠剤は当分野周知の方法によりコーティングされてもよい。経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態を取るか、あるいは使用前に水またはその他の好適な賦形剤を用いて調製する乾燥製品として提供され得る。この種の液体製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（例えばレシチンまたはアラビアゴム）；非水性賦形剤（例えばアーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）；および保存剤（例えばメチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）といった薬学的に許容される添加物を用い、通常の方法により調剤され得る。調剤はまた適宜、緩衝塩、芳香剤、着色剤および甘味剤を含んでもよい。経口投与製剤は活性化合物の放出が制御されるように好適に調剤され得る。
【００３１】
口内投与の場合、組成物は通常の方法により調剤される錠剤またはトローチ剤の形態を取り得る。
【００３２】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は好適な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他好適なガスを使用して加圧容器または噴霧器から放出されるエアゾールスプレーの形態で便宜的に送出される。加圧エアゾールの場合、投薬単位は一定量を送出するバルブを備えることで決められ得る。吸入器または空気吸入器で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と乳糖もしくはデンプンといった好適粉末基剤との混合粉末を含む形に調剤され得る。
【００３３】
化合物は注入、例えば大量注射または持続注入による非経口投与を目的として調剤されてもよい。注入製剤は、例えばアンプルまたは多数回用容器の中に、添加保存剤とともに単位投薬形態で存在してもよい。組成物は油性または水性賦形剤の懸濁液、溶液または乳剤といった形態を取ることもあり、そして懸濁剤、安定化剤および／または分散剤といった配合剤を含むこともある。あるいは活性成分は、使用前に好適な賦形剤、例えば発熱物質を含まない滅菌水を使って調製するのに適した粉末形状でもよい。
【００３４】
化合物はまた前記製剤以外にデポ製剤として調剤してもよい。この種の長期作用型製剤は移植（例えば皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。こうして化合物は、例えば好適な高分子もしくは疎水性材料（例えば、許容される油の乳剤として）またはイオン交換樹脂を用い調剤されるか、あるいはやや溶けにくい塩のようなやや溶けにくい誘導体として調剤され得る。
【００３５】
化合物はまた、例えばカカオバターもしくは他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含む座薬または停留浣腸のような直腸用組成物に調剤してもよい。
【００３６】
必要に応じて組成物は、活性成分を含む１またはそれ以上の投薬単位形態を含み得るパックまたはディスペンサーデバイスとして提供される。パックは、例えばブリスターパックのような金属製もしくはプラスチック製フォイルを具備してもよい。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための使用説明書を伴っていてもよい。
【００３７】
「治療的に有効な量」とは、疾患の症候およびその合併症を予防し、治癒させ、または少なくとも部分的に停止させるのに必要な、本発明による化合物または組成物の量を意味する。この目的を達成するのに有効な量は、もちろん病気の重症度および患者の体重や全身状態に依存するだろう。通常、インビトロで用いられる投薬量は医薬組成物のインサイチュー投与における有用量について有益な指針を提供する可能性があり、そして特定疾患の治療に有効な投与量を決定するために動物モデルを用いることもある。さまざまな考察が、例えば、Gilman et al., eds., 1900, "Goodman and Gilman’s: The Pharmaceutical Bases of Therapeutics," 8th ed., Pergamon Press；および"Remington’s Pharmaceutical Sciences," 1990, 17th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa.に記載されているが、これらはそれぞれ参照により本明細書に援用される。
【００３８】
治療方法
本発明は、本明細書に記載されるように、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和化合物、エステル、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−酸化物、同質異像体、プロドラッグもしくは代謝産物の治療的に有効な量を直接投与することを含む、哺乳動物におけるα−アドレナリン作動性拮抗作用を生ずる方法を提供する。
【００３９】
本方法は、本明細書に記載されるように、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和化合物の治療的に有効な量を哺乳動物に直接投与することを含む。
【００４０】
本発明により提供される式Ｉの化合物およびその酸付加塩はα₁−アドレナリン作動性効果遮断作用を示すことから、良性前立腺過形成、下部尿路機能不全、前立腺肥大、勃起機能不全、排尿筋不安定、高眼圧、交感神経性疼痛、偏頭痛（Headache, 1997, 37, 107-108）および高コレステロール等さまざまな治療に利用できる。式Ｉの化合物とタムスロシンのα_1A、α_1B、５ＨＴ_1AおよびＤ₃受容体に対する親和性プロフィールの違い、ならびに麻酔正常血圧ラットにおける実質的血圧降下作用の差から示されるように、本発明により提供される式Ｉの化合物およびその酸付加塩はタムスロシンに比べ良好な耐性プロフィールを有し得る。
【００４１】
医薬組成物の投与は注射または時間をかけた漸次的注入により実施できる。組成物は静脈、腹膜内、筋肉内、皮下、体腔内または経皮的に投与できる。組成物送出の好ましい方法は、ミクロスフェア内へのカプセル化による経口投与、肺へのエアゾール送出またはイオン浸透法もしくは経皮的エレクトロポレーションによる経皮的方法を含む。その他投与法は当業者に既知であろう。
【００４２】
【実施例】
本発明は、開示されている化合物の調製に関する一般的合成手順、ならびに調製された化合物の特性の試験を示す下記実施例の中により詳細に説明される。実施例は請求項に記載の本発明の範囲を制限しない。
【００４３】
α₁−アドレナリン受容体アンタゴニストであるタムスロシンは５−ＨＴ_1AおよびＤ−３受容体に対してもサブナノモル親和性を有すると報告されている。α_1Aアドレナリン受容体への親和性の、５−ＨＴ_1AおよびＤ−３受容体に対する報告されている選択性は、それぞれ６倍および２倍である（J. Med. Chem., 2000, 43, 2183-2195）。
【００４４】
中枢性の５ＨＴ_1A作用は全身の血管拡張を介して血圧を降下させることが知られている（Pharmacology, 1998, 56(1), 17-29; J. Hypertens., 1988, 6(2), 565-68）。５ＨＴ_1A受容体は心臓（Br. J. Pharmacol., 1998, 25, 409-417）、毛様体筋（J. Psychopharmacol., 1999, 13, 391-397）および膀胱（J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999, 290, 1258-1269）に通ずる副交感性節前ニューロンの反射活性化に関与していることが実証されている。同様にＤ₃受容体も心臓血管および腎機能を調節することが知られている（Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2002, 11(1), 87-92; Acta Physiol. Scand., 2000, 168(1), 219-23; J. Hypertens., 2002, 20(S3), S55-8; Clin. Exp. Hypertens., 2001, 23(1-2), 15-24）。従って５ＨＴ_1AおよびＤ₃受容体は心臓血管系の調整に関与しており、それはα₁−アドレナリン受容体アンタゴニストの副作用の発現に関連している。
【００４５】
式Ｉの化合物、それに対応する（Ｓ）異性体、対応するラセミ酸塩およびタムスロシンの親和性を、α₁−アドレナリン受容体のサブタイプについて決定した。また５ＨＴ_1AおよびＤ₃受容体に対する式Ｉの化合物およびタムスロシンの親和性も評価した。
【００４６】
試験１：α１−アドレナリン受容体サブタイプにおける活性
ａ）放射性リガンド−受容体結合アッセイ（ヒト組換え受容体）
式Ｉの化合物、その対応する（Ｓ）−異性体、対応するラセミ酸塩およびタムスロシンのα₁−アドレナリン受容体サブタイプに対する親和性を、ヒト組換え受容体を用い実施された放射性リガンド−受容体結合実験で決定した。
【００４７】
ヒトα_1A、α_1B、またはα_1D−アドレナリン受容体が安定にトランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Keffel et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 272, 906-11）を、１０％熱不活化したウシ胎児血清、１ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび０．１ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンが補足されたＦ−１２ＨＡＭ培地中、５％ＣＯ₂／９５％空気雰囲気、３７℃で培養した。選択圧は培地にジェネティシンを通常に添加することで維持した。
【００４８】
クローン化されたα₁−アドレナリン受容体サブタイプへの競合的放射性リガンド結合は、放射性リガンドとして［³Ｈ］プラゾシンを用い、若干の変更を行ったMichel et al., Br. J. Pharmacol., 98, 883-889 (1989)に記載の方法に従い実施した。実験は５０ｍＭのトリス、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂および０．５ｍＭのＥＤＴＡよりなる、ｐＨ７．５、合計アッセイ容積１０００μｌの結合バッファー中で実施した。タンパク質含有量は典型的には４０〜６０μｇ／アッセイであった。混合液を２５℃で４５分間インキュベーションした。インキュベーションは、ＧＦ／Ｃフィルターを使った急速真空濾過、およびそれに続き各１０ｍｌの氷冷インキュベーションバッファーを用いたフィルター洗浄を２回行い停止した。非特異的結合は１０μＭフェントラミン存在下での結合と定義した。
【００４９】
ＩＣ₅₀およびＫｄはG Pad Prismソフトウェアを使った非線形曲線フィッティングプログラムを利用して推定した。阻害定数Ｋｉの値はChengとPrusoffの式［Cheng & Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)］、Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／（１＋Ｌ／Ｋｄ）を用い競合結合試験から計算した。前記式中のＬは実際の実験で用いた［³Ｈ］プラゾシンの濃度である。［³Ｈ］プラゾシンのＫ_dは飽和結合分析から決定した。値はｐＫｉ値の平均±ＳＥＭとして表にしたが、表中のｐＫｉはＫｉ値の−ｌｏｇである。結果は表Ｉにまとめられている。
（表Ｉ）

α_1A−アドレナリン受容体サブタイプに関し式Ｉの化合物は対応する（Ｓ）−異性体に比べ１０２倍高い親和性を有している。
【００５０】
ｂ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ機能試験
各種α₁−アドレナリン受容体サブタイプに対する式Ｉの化合物およびタムスロシンの作用の選択性を調べるために、α₁−アドレナリン受容体アゴニストによって大動脈（α_1D）、前立腺（α_1A）および脾臓（α_1B）に誘導された収縮反応に対する化合物の拮抗能について研究した。大動脈、前立腺および脾臓組織はウレタン麻酔（１．５ｍｇ／ｋｇ）したオスのウイスターラットより単離した。単離組織は次の組成（単位ｍＭ）を有するクレブスヘンセレイトバッファーの入った臓器槽内に取り付けられた：ＮａＣｌ １１８；ＫＣｌ ４．７；ＣａＣｌ₂ ２．５；ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ １．２；ＮａＨＣＯ₃ ２５；ＫＨ₂ＰＯ₄ １．２；グルコース １１．５。バッファーを３７℃に保ち、９５％Ｏ₂と５％ＣＯ₂の混合気体を通気した。２ｇ（大動脈）または１ｇ（脾臓および前立腺）の静止張力を組織に加えた。収縮反応は力変位トランスデューサーを使ってモニターし、チャート式記録装置に記録した。組織を２時間平衡化させた。平衡化期間の最後に試験化合物非存在下および存在下（０．１、１および１０ｍＭの濃度で）でノルエピネフリン（大動脈）およびフェニルエピネフリン（脾臓および前立腺）に対する濃度反応曲線を得た。アンタゴニスト親和性を計算し、表ＩＩにｐＫ_Bとして表した。
α₁−アドレナリン受容体サブタイプのｐＫ_B差を比較するために、一元配置分散分析に続きダネットのｔ検定を適用した。ｐ＜０．０５を統計有意と見なした。
（表ＩＩ）

【００５１】
機能アッセイでは、α_1A対α_1B選択性は、タムスロシン（９倍の選択性を示す）に比べ式Ｉの化合物のほうが有意に高い（３１倍）。
【００５２】
試験２：５−ＨＴ _1A 受容体での活性
ａ）放射性リガンド−受容体結合アッセイ（ヒト組換え受容体）
ヒト組換え５ＨＴ_1A受容体を用いて受容体結合アッセイを実施した。式Ｉの化合物およびタムスロシンの５ＨＴ_1Aに対する親和性を、若干の変更を加えたMartin et al., Neuropharmacol., 1993, 33, 261の方法に従い、放射性リガンドとして［³Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用い実施した放射性リガンド結合アッセイで評価した。非特異的結合は１０μＭメテルゴリンにより定義した。結果を表ＩＩＩに示す。
（表ＩＩＩ）

【００５３】
式Ｉの化合物はタムスロシンと比較し５ＨＴ_1Aに対して１２．６倍低い親和性を有している。また式Ｉの化合物はタムスロシンと比較して２７倍高いα_1A対５ＨＴ_1A選択性を有している（表ＩおよびＩＩＩ）。
【００５４】
試験３：Ｄ ₃ 受容体での活性
ａ）放射性リガンド−受容体結合アッセイ（ヒト組換え受容体）
ヒト組換えＤ₃受容体を用いて受容体結合アッセイを実施した。式Ｉの化合物およびタムスロシンの親和性を、若干の変更を加えたSokoloff et al., Nature, 1999, 347, 146に記載の方法に従い、［³Ｈ］スピペロンを放射性リガンドとして用い評価した。非特異的結合は２５μＭのＳ（−）スルピリドにより定義した。結果を表ＩＶに示す。
（表ＩＶ）

【００５５】
Ｄ₃受容体に対して式Ｉの化合物はタムスロシンに比べ６倍低い親和性を有している。また式Ｉの化合物はタムスロシンと比較し、１４倍高いα_1A対Ｄ₃選択性を有している（表ＩおよびＩＶ）。
【００５６】
試験４：ラットにおける血圧降下作用
オスの正常血圧ラットをウレタンで麻酔（１．２ｇ／ｋｇ、腹腔内投与）した。血圧の記録および試験化合物投与を目的として、頸動脈および大腿静脈それぞれにカニューレを挿入した。気道の開通性を確保するために気管内にカニューレを挿入した。ラットを各１０匹より成る２グループに分けた。グループＩには式Ｉの化合物を投与し、グループＩＩにはタムスロシンを投与した。０．０１、０．０３、０．１、０．３、１および１０μｇ／ｋｇの用量レベルの化合物を累加的に投与し、血圧および心拍数に対する作用をモニターした。累加投薬する際、次の投薬は前の反応が安定してから行った。
【００５７】
薬物処置前後に血圧および心拍数をStatham圧トランスデューサー・タコグラフを用いてGrassポリグラフに記録した。血圧への作用は基礎レベルからの変化％として表した。ＥＤ₂₀は累加投与反応データを非線形回帰分析で当てはめを行うことにより計算し、曲線より値を得た。心拍数への作用は拍動数／分の変化として表した。
【００５８】
投与グループ間の差を比較するために、一元配置分散分析に続きダネットのｔ検定を用いた。ｐ＜０．０５を統計有意と見なした。結果を表Ｖに示す。
（表Ｖ）

【００５９】
式Ｉの化合物およびタムスロシンは用量依存的に血圧を降下させた。実質的血圧降下作用は式Ｉの化合物と比較し（ＥＤ₂₀ ５２０ｎｇ／ｋｇ）、タムスロシンで有意に高かった（ＥＤ₂₀ ３００ｎｇ／ｋｇ）。図１ａおよび１ｂに示すように、タムスロシン処置動物では血圧降下に伴って心拍数も減少したが、式Ｉの化合物で処置された動物ではこの血圧降下に伴って心拍数は増加している。
【００６０】
実施例１：（３−スルフォンアミド−４−メトキシフェニル）−２−プロパノンの調製
４−メトキシフェニルアセトンを−５〜＋５℃で攪拌しながらクロロスルホン酸（２０ｍｌ）にゆっくり加えた。温度を１５℃に上げてから反応混合液を同温度で４時間攪拌した。次に反応混合液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の混合液に０℃でゆっくり加えた。温度を２０℃に上げ、有機層を分離してからブラインで洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、乾燥させてからトルエン（１０ｍｌ）を残渣に加えた。得られた溶液を攪拌し、真空下にトルエンを完全に回収し、残渣を４０℃でＴＨＦに溶解した。溶液を１０℃に冷却し、８〜１２℃でｐＨが約８．８〜９．８になるまでＮＨ₃ガスをゆっくりパージした。温度を２０〜２５℃に上げ、ｐＨを約９．０に維持しながら１５時間攪拌した。得られた固体を濾過し、ＴＨＦ、水、続いてメタノールで洗浄し、６０℃にて真空乾燥し表題化合物４．２ｇを得た。
【００６１】
実施例２：Ｒ，Ｒ−２−メトキシ−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−プロピル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（式ＩＶ）の調製
実施例１より得た（３−スルホンアミド−４−メトキシフェニル）−２−プロパノンを水素添加フラスコ中にてメタノール（３００ｍｌ）および活性化ラネーニッケル（１．５ｇ）に加えた。Ｒ（＋）−１−フェニルエチルアミン（１ｇ）を加え、水素ガスを３．５バール圧で加えた。温度を５０℃に上げ、そして圧力を５．５バールに上げた。反応混合液を室温まで冷ましてからハイフローベッドで濾過しラネーニッケルを取り除いた。濾過液を減圧下、５０℃で濃縮してからトルエン（１０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を５０〜６０℃、減圧下に濃縮してトルエンを完全に回収し、表題化合物の粘稠オイル（約３ｇ）を得た。
【００６２】
実施例３：Ｒ，Ｒ−２−ヒドロキシ−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド（式Ｖ）の調製
Ｒ，Ｒ−２−メトキシ−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−プロピル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（式ＩＶ、１２ｇ、０．０３モル）および無水塩化アルミニウム（２４．０ｇ、０．１８モル）を室温でトルエン（１２０ｍｌ）に加えた。反応体の温度を８０℃に上げ、混合液を同温度で約２時間攪拌した。次に反応混合液を室温まで冷まし、破砕した氷の上に注いだ。水／トルエン混合液をデカントし粘着塊を得た。この生成物を温めながら水（１００ｍｌ）に溶解した。アンモニア水を加えｐＨを約９ないし１０に上げた。塩基性溶液を酢酸エチルで抽出してから、減圧して溶媒を取り除いた。こうして得た粗産物を酢酸エチルから再結晶化して表題化合物（７．０ｇ）を得た。
【００６３】
質量スペクトルは（ＭＨ⁺）：３５５にピークを示した。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは（ＤＭＳＯ−ｄ₆；δ，ｐｐｍ）：０．７７（ｄ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，３Ｈ）、２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．０４−７．３８（ｍ，７Ｈ）を示した。赤外スペクトルは（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３７８、３２８０、２９７２、１６８７、１６０４、１４６１、１３０２を示した。
【００６４】
実施例４：Ｒ−５−（２−アミノプロピル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（式ＩＩ）の調製
実施例３の化合物（６．０ｇ、０．０１８モル）とパラジウム／炭素触媒（３．０ｇ、５％）をメタノール（２００ｍｌ）に加え、５．０ｋｇ水素圧下、５０℃で約２０時間攪拌した。反応混合液を冷ましてから触媒を濾過して除いた。濾過液を減圧下に濃縮して表題産物を固体として得た（３．３５ｇ）。
【００６５】
質量スペクトル（ＭＨ⁺）は：２３１を示した。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは（ＤＭＳＯ−ｄ₆；δ，ｐｐｍ）；１．０２（ｄ，３Ｈ）、２．３４−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）を示した。赤外スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）は：３１７２、１６０２、１４６９、１３１２を示した。
【００６６】
実施例５：Ｒ，Ｒ−２−ヒドロキシ−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（式Ｖ、塩酸塩）の調製
塩酸メタノールをゆっくり加えｐＨを約３にすることで、Ｒ，Ｒ−２−ヒドロキシ−５−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−プロピル］ベンゼンスルホンアミド、（１０ｇ、０．０３モル）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。減圧してメタノールを除き、残渣にアセトン（６０ｍｌ）を加えた。減圧して溶媒（５０ｍｌ）を除き、攪拌しながら残渣にさらにアセトン（２００ｍｌ）を加えた。固形分が分離された。次にこの懸濁液を０℃まで冷却し、１時間攪拌した。固体を濾過して取り出し、アセトンで洗浄し、乾燥して白色の固体として表題化合物（９．０ｇ）を得た。
【００６７】
融点は：２３７．７℃であった。旋光度は［α］_D：＋３１．７１°（ｃ＝１．０、メタノール）であった。質量スペクトル（ＭＨ⁺）は：３３５を示した。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆；δ，ｐｐｍ）は：１．１１（ｄ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，３Ｈ）、２．５０−２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｂｓ，１Ｈ）、４．６０−４．６３（ｍ，１Ｈ）、６．９−７．１（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４−７．７５（ｍ，５Ｈ）、９．３２（ｂｓ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、１０．７４（ｓ，１Ｈ）を示した。赤外スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）は：３２７５、３０６４、２９７３、２８１０、１６１２、１５８７、１５００、１４５５、１４２６を示した。
【００６８】
実施例６：Ｒ−５−（２−アミノプロピル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（式ＩＩ、塩酸塩）の調製
実施例５の化合物（５．０ｇ、０．０１３５モル）とパラジウム／炭素触媒（２．５０ｇ、５％）をメタノール（５０ｍｌ）に加え、５．５ｋｇの水素圧下、５０℃で約２時間攪拌した。反応混合液を冷ましてから触媒を濾過して取り除いた。減圧下に濾過液を濃縮した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を残渣に加え、溶媒の５０％を蒸留して除いた。得られた懸濁液を０ないし５℃に冷却した。固体を濾過して集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて表題産物（３．３５ｇ）を得た。
【００６９】
融点は２６７．１℃（分解）であった。旋光度は［α］_D：−６．５１°（ｃ＝１．０、メタノール）であった。質量スペクトル（ＭＨ⁺）は：２３１を示した。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆；δ，ｐｐｍ）は：１．１１（ｄ，３Ｈ）、２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．４（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｂｓ，３Ｈ）、１０．７３（ｓ，１Ｈ）を示した。赤外スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）は：３５２７、３３５１、３０３９、１６０８、１５０２、１４２７、１３２２を示した。
【００７０】
実施例７：Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（式Ｉ、塩酸塩）の調製
実施例６の化合物（２．０ｇ、０．００８７モル）と２−（２−エトキシフェノキシ）アセトアルデヒド（１．８ｇ、０．０１モル）を室温にてメタノール（１００ｍｌ）に加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３ｇ、０．１モル）を加えた。次に反応混合液を約２０時間攪拌した。続いてメタノールを減圧して取り除いた。水（１０ｍｌ）と酢酸（０．００１ｇ）を残渣に加え、得られた溶液から生成物を酢酸エチルで抽出した。減圧下に有機層を濃縮し、残渣をメタノールに溶解した。ｐＨが約３．０になるまでメタノール溶液に濃塩酸を加えた。酢酸エチルを加え塩酸塩を沈殿させた。これを濾過して集め、乾燥して表題化合物（０．６ｇ）を得た。
【００７１】
質量スペクトル（ＭＨ⁺）は：３９５を示した。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆；δ，ｐｐｍ）は：１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）、２．６２（ｔ，１Ｈ）、３．２２−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ，３Ｈ）、４．０２（ｑ，２Ｈ）、４．２９（ｂｒｔ，２Ｈ）、６．８８−７．０８（ｍ，７Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１０．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）を示した。赤外スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）は：３１９８、２９７８、２４８６、１５９２、１５０５、１４２４、１３３９を示した。
【００７２】
実施例８：Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（式Ｉ）の調製
実施例７の化合物（２．０ｇ、０．００７５モル）をメタノール（１０ｍｌ）中に取り、２−（２−エトキシフェノキシ）アセトアルデヒド（２．３５ｇ、０．０１３モル）を加え、混合液を１０℃に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４７ｇ、０．００７５モル）をゆっくり加えた。次に反応混合液を室温で約２０時間攪拌した。塩酸（希釈液）を反応混合液にゆっくり加えてｐＨを約３．０にしてから、その溶液を約３０分間攪拌した。その後減圧下にメタノールを除いた。酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよび水の混合液を加え、５０〜５５℃で１５分間攪拌した。水槽を分離し、１０℃に冷却してからＮＨ₃液で塩基性化しｐＨを約９．０にした。懸濁液を１時間、１０度で攪拌した。得られた固体を濾過して集め、水で洗浄後に乾燥し１．８６ｇの表題産物（粗産物）を得た。この粗産物をメタノール中に還流してから０．５℃に冷却した。濾過およびメタノール洗浄を行い純粋形態の表題産物（１．６１ｇ）を得た。
【００７３】
融点は１５９．５℃であった。旋光度は［α］_D：−３．５９°（ｃ＝１．０、０．１Ｎ塩酸メタノール）であった。光学純度（ＨＰＬＣによる）：９９．９３％。質量スペクトルは（ＭＨ⁺）：３９５を示した。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは（ＤＭＳＯ−ｄ₆；δ，ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）、２．３７−２．４４（ｄｄ，１Ｈ）、２．６９−２．７５（ｄｄ，１Ｈ）、２．８１−２．９１（ｍ，３Ｈ）、３．８３−４．０（ｍ，５Ｈ）、６．８８−６．９６（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）を示した。赤外スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）は：３１９４、２９２４、１５８９、１５０６、１４６３、１４１２、１３２１を示した。
【００７４】
実施例９：Ｒ（−）−５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（式Ｉ、塩酸塩）の調製
実施例８の化合物をメタノールに溶解した。濃塩酸をｐＨが約３．０になるまでこのメタノール溶液に加えた。酢酸エチルを加え塩酸塩を沈殿させた。これを濾過、乾燥して表題化合物（１．３ｇ）を得た。
【００７５】
融点は１５３．７℃であった。旋光度は［α］_D：−３．２１°（ｃ＝１．０、メタノール）であった。光学純度（ＨＰＬＣによる）：９９．７７％。
【００７６】
本発明は特定実施形態に関して説明されているが、複数の変更および等価物は当業者にとって明らかであり、かつ本発明の範囲内に含まれるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】タムスロシン処置動物と式Iの化合物で処置された動物の血圧（図Iａ）と心拍数（図Iｂ）の変化を示す。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to R (−)-5- [2-[[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-hydroxybenzenesulfonamide, ie α₁-Relating to the metabolite of tamsulosin, an adrenergic effect blocker. The present invention relates to a process for the preparation of optically active compounds, a novel pharmaceutical composition comprising it, and a therapeutic process comprising administering such a composition.
[0002]
[Background Art and Problems to be Solved by the Invention]
Several sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives having potent α-adrenergic effect blocking activity are disclosed in US Pat. No. 4,703,063. US Pat. No. 4,731,478 describes the (−) isomer of 5- [2- [2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] -2-methylethyl] -2-methoxybenzenesulfonamide, ie Disclosed is a tamsulosin having the formula:
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[0003]
Tamsulosin is used to treat benign prostatic hyperplasia (BPH), a disease characterized by enlargement of the prostate tissue that results in obstruction of the proximal urethra.
[0004]
Tamsulosin is primarily metabolized primarily into five metabolites, one of which is M of formula I_FourIs α₁It has been shown to have almost the same effect as tamsulosin on adrenergic receptor binding (Taguchi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997,280(1), 1-5). These authors are M_FourIs used in racemic form. An optically active single enantiomer of this metabolite would not have been obtained (ie Xenobiotica, (1996),26(3), 355-365; and Xenobiotica, (1996),26(6), 637-645).
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(Formula I)
[0005]
Enantiomers are compounds that are structurally identical and differ only in that one isomer is a mirror image of the other and that the mirror images cannot be superimposed. This phenomenon is known as chirality. Most biomolecules exist as enantiomers and exhibit chirality. Although structurally identical, enantiomers can have very different effects in biological systems. One enantiomer may have specific biological activity, while the other enantiomer may have no biological activity or a completely different form of biological activity.
[0006]
Therefore, the compound α₁In order to explore the potential as an adrenergic receptor antagonist, it is necessary to develop a process for the preparation of optically active compounds of formula I. Our attempt to obtain the desired compound directly from tamsulosin by selective O-demethylation of tamsulosin has not been successful.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
It has now been found that compounds of formula I can be prepared by a simple and convenient process using convenient starting materials. The compound can be prepared in an isolated state. Accordingly, the present invention relates to a synthetic compound of formula I having the chemical name R (-)-5- [2-[[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-hydroxybenzenesulfonamide and its Pharmaceutically acceptable acid addition salts are provided. The compounds of the present invention are potent α₁-It has adrenergic effect blocking activity.
[0008]
Further provided are methods for preparing compounds of formula I and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. This method condenses a chiral primary amine of formula II or a salt thereof with an aldehyde of formula III in the presence of cyanoborohydride, followed by the enantiomer of formula I as a free base or a pharmaceutically acceptable acid addition thereof. It includes isolating as a salt.
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(Formula II)
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(Formula III)
[0009]
This process provides the compound of formula I for the first time in an isolated state. A compound of formula I can be isolated, for example, with a chemical purity of at least about 75% against a compound or substance that does not have the same molecular formula except for stereochemistry. For example, a compound of Formula I can be isolated with a chemical purity of, for example, at least about 85%, or at least about 90%, or at least about 95%.
[0010]
A compound of formula I has, for example, at least about 51% optical purity, or such as at least about 60%, or at least about 75%, or at least about 80%, or at least about 90% optical relative to the other corresponding enantiomer. It can be isolated in purity. In some specific embodiments, the compound of Formula I has an optical purity of at least about 95%, or at least about 98%, or at least 99%, or at least about 99.5% optical purity relative to the other corresponding enantiomer. Can be prepared in an isolated state corresponding to This process is advantageous in that the conversion of the compound of formula II to the compound of formula I is accomplished in one step because the imine formation and its reduction to the amine proceed simultaneously. Nor is the protection / deprotection of the aldehyde of formula III required.
[0011]
The chiral phenethylamine compounds of the formula II are not known so far and are important intermediates in the process of the invention.
[0012]
The present invention provides a process for preparing chiral primary amine intermediates of formula II and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. This method comprises reacting a chiral phenethylamine compound of formula IV or a salt thereof with a Lewis acid,
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(Formula IV)
And hydrogenating the resulting 2-hydroxybenzenesulfonamide compound of formula V or salt thereof;
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(Formula V)
Including obtaining an intermediate of formula II, which may be further converted to a salt if desired.
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(Formula II)
[0013]
This process gives a chiral amine of formula II with good optical purity and no racemization or inversion is observed.
[0014]
Pharmaceutical compositions of compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts mixed with solid or liquid pharmaceutical diluents or substrates are₁-Can be used in methods of producing adrenergic antagonism.
[0015]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The compounds of formula I can form pharmaceutically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids. Examples of this type of inorganic acid are hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid and nitric acid, while examples of this type of organic acid are maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, Ascorbic acid, succinic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, tartaric acid, salicylic acid, citric acid, gluconic acid, aspartic acid, stearic acid, palmitic acid, glycolic acid, p-aminobenzoic acid Acids, glutamic acid and benzenesulfonic acid. A prominent example is the hydrochloride salt.
[0016]
Intermediate compounds of formulas II, IV and V may also be prepared or used in the form of acid addition salts, which may be the same as or different from each other and the salts of formula I. Suitable inorganic or organic acids commonly used in synthetic chemistry may be used for salt formation. Examples of this type of acid include those mentioned above for compounds of formula I. A prominent example is the hydrochloride salt.
[0017]
Compounds of formula I can be prepared to have at least 90% by weight of the R (−) isomer and no more than 10% of the S (+) isomer. For example, compounds of Formula I can be prepared to have at least 95% by weight R (−) isomer, or at least 98% by weight R (−) isomer, or at least 99% by weight R (−) isomer. In some embodiments, compounds of formula I can be prepared to have at least 99.5% by weight of the R (−) isomer and 0.5% or less of the S (+) isomer. An optical purity equal to or higher than that of the compound of formula II can be obtained.
[0018]
The compounds of formula I and salts thereof of the present invention may exist in unsolvated or solvated forms in pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, isopropanol and the like.
[0019]
A chiral primary amine intermediate of formula II is condensed with an aldehyde of formula III in the presence of sodium cyanoborohydride. This reaction can be carried out in a protic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol and mixtures thereof. A prominent example is methanol. The reaction can be carried out at room temperature.
[0020]
The starting aldehyde of formula III can be prepared by the process of Reference Example 1 of Canadian Patent CA 1,282,077.
[0021]
The starting chiral compound of formula IV used in the preparation of the key intermediate of formula II is J. Labelled Compd. Radiopharm., (1989),27(2), can be readily prepared by methods known in the art such as 171-180, or by preparation of (3-sulfonamido-4-methoxyphenyl) -2-propanone and conversion to the compound of formula IV. The compound of formula IV used in the preparation of the compound of formula II can be prepared to have at least 90% by weight of the R, R (+) isomer and no more than 10% of the R, S isomer. For example, a compound of formula IV contains at least 95% by weight R, R (+) isomer, or at least 98% by weight R, R (+) isomer, or at least 99% by weight R, R (+) isomer. Can be prepared. In some embodiments, compounds of formula IV can be prepared to have at least 99.5% by weight of the R, R (+) isomer and no more than 0.5% R, S isomer.
[0022]
Compounds of formula IV undergo an O-demethylation reaction in the presence of a Lewis acid. Suitable Lewis acids include aluminum, boron, zinc, iron, tin, bismuth, antimony and titanium halides. Examples of this type of Lewis acid include aluminum chloride, aluminum bromide, boron tribromide, boron trifluoride, zinc chloride, zinc iodide, ferrous chloride, stannous chloride, bismuth chloride, antimony pentachloride, Examples thereof include titanium tetrachloride. Zinc chloride is one notable example.
[0023]
This reaction can be carried out in any organic solvent that is inert under the reaction conditions. Suitable solvents include halogenated solvents such as 1,2-dichloroethane and dichloromethane, or hydrocarbons such as xylene and toluene. The reaction can be carried out at 30-80 ° C.
[0024]
Hydrogenation of the compound of formula V to cleave the phenethyl group provides the intermediate of formula II. This reaction is carried out on a palladium / carbon catalyst in a protic solvent. Suitable protic solvents include methanol, ethanol, isopropanol, water and mixtures thereof. Methanol is a prominent example. This reaction is preferably carried out at a temperature of 40-60 ° C. and 4-5 atm.
[0025]
Acid addition salts of compounds of Formulas I, II, IV and V can be prepared by methods known in the art. The base is reacted with a calculated amount of acid in a water miscible solvent such as acetone, ethanol or methanol, followed by salt separation by concentration and cooling. Alternatively, the base is reacted with an excess of acid in a water-miscible solvent such as ethyl acetate and the salt spontaneously separates.
[0026]
Methods known in the art may be used with the process of the present invention to improve any aspect of the process. The product obtained is known to those skilled in the art such as filtration, crystallization, column chromatography, preparative high pressure liquid chromatography, preparative thin layer chromatography, extraction washing in solution, or a combination of these methods. It may be further purified by
[0027]
Pharmaceutical composition
The compound of formula I, its enantiomers or mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are formulated into common dosage forms such as tablets, capsules, pills, solutions, etc., and in these cases the drug is In accordance with conventional methods, a therapeutically effective amount of Formula I, as described herein, together with a pharmaceutically acceptable substrate and optionally but desirably a pharmaceutically acceptable excipient. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate. In addition to the general dosage forms described above, the compounds of the present invention may be administered by controlled release means and / or delivery devices. These compositions are expressed in α₁-Can be used for methods that produce adrenergic antagonism.
[0028]
Formulation of the pharmaceutical composition may be carried out in a conventional manner using one or more physiologically and / or pharmaceutically acceptable bases or excipients. That is, the compounds and their pharmaceutically acceptable salts, and solvates are in a form suitable for administration by inhalation or air inhalation (through either the oral cavity or nasal cavity), or oral, buccal, parenteral or rectal administration. Can be formulated.
[0029]
Formulations suitable for parenteral administration of the pharmaceutical compositions described herein include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of non-aqueous solvents are propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. Aqueous substrates include water, alcohol / water solutions, emulsions or suspensions, including saline and buffered media. Parenteral vehicles include sodium chloride solution, Ringer's dextrose, dextrose and sodium chloride, lactated Ringer's solution, or fixed oil. Intravenous vehicles include fluid and nutrient replenishers, electrolyte replenishers (such as those based on Ringer's dextrose), and the like. Preservatives and other additives such as antibacterial agents, antioxidants, chelating agents and inert gases may be present.
[0030]
For oral administration, the pharmaceutical composition comprises a binder (eg pregelatinized corn starch, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylmethylcellulose); a bulking agent (eg lactose, microcrystalline cellulose or calcium hydrogen phosphate); a lubricant (eg stearic acid). Using pharmaceutically acceptable excipients such as magnesium, talc or silica); disintegrants (eg potato starch or sodium starch glycolate); or humectants (eg sodium lauryl sulfate) and formulating in the usual manner For example in the form of tablets or capsules. The tablets may be coated by methods well known in the art. Liquid preparations for oral administration may take the form of, for example, solutions, syrups or suspensions, or they may be presented as a dry product prepared with water or other suitable excipient before use. Liquid formulations of this type include suspensions (eg sorbitol syrup, cellulose derivatives or hydrogenated edible fat); emulsifiers (eg lecithin or gum arabic); non-aqueous excipients (eg almond oil, oily esters, ethyl alcohol or And pharmaceutically acceptable additives such as methyl or propyl-p-hydroxybenzoic acid or sorbic acid) and can be formulated by conventional methods. The formulations may also contain buffer salts, fragrances, colorants and sweeteners as appropriate. Orally administered formulations can be suitably formulated so that the release of the active compound is controlled.
[0031]
For buccal administration, the composition may take the form of tablets or lozenges prepared by conventional methods.
[0032]
For administration by inhalation, the compounds used in accordance with the present invention may be released from a pressurized container or nebulizer using a suitable high pressure gas, such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. Conveniently delivered in the form of an aerosol spray to be released. In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit can be determined by providing a valve to deliver a fixed amount. For example, gelatin capsules and cartridges for use in an inhaler or air inhaler can be formulated to contain a mixed powder of the compound and a suitable powder base such as lactose or starch.
[0033]
The compounds may be formulated for parenteral administration by infusion, for example, bulk injection or continuous infusion. Injectable preparations may be present in unit dosage form with added preservatives, for example, in ampoules or multiple dose containers. The compositions may take the form of suspensions, solutions or emulsions of oily or aqueous excipients and may contain compounding agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be in powder form suitable for preparation using a suitable excipient, such as pyrogen-free sterile water, prior to use.
[0034]
The compound may also be formulated as a depot formulation in addition to the formulation described above. Such long acting formulations are administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, the compounds are formulated using, for example, suitable polymeric or hydrophobic materials (eg, as acceptable oil emulsions) or ion exchange resins, or as slightly soluble derivatives such as slightly soluble salts. obtain.
[0035]
The compounds may also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, eg, containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.
[0036]
Optionally, the composition is provided as a pack or dispenser device that may contain one or more dosage unit forms containing the active ingredients. The pack may comprise a metal or plastic foil, such as a blister pack. The pack or dispenser device may be accompanied by instructions for administration.
[0037]
By “therapeutically effective amount” is meant the amount of a compound or composition according to the present invention necessary to prevent, cure or at least partially stop the symptoms of the disease and its complications. The effective amount to achieve this goal will of course depend on the severity of the disease and the weight and general condition of the patient. Dosages normally used in vitro may provide useful guidance for useful amounts in situ administration of pharmaceutical compositions and use animal models to determine effective doses for the treatment of specific diseases Sometimes. Various discussions are described in, for example, Gilman et al., Eds., 1900, "Goodman and Gilman's: The Pharmaceutical Bases of Therapeutics," 8th ed., Pergamon Press; and "Remington's Pharmaceutical Sciences," 1990, 17th ed., Mack. Publishing Co., Easton, Pa., Each of which is incorporated herein by reference.
[0038]
Method of treatment
The present invention provides a compound having the structure of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutically acceptable solvate, ester, enantiomer, diastereomer, as described herein, Provided is a method of producing α-adrenergic antagonism in a mammal comprising directly administering a therapeutically effective amount of an N-oxide, isotope, prodrug or metabolite.
[0039]
The method comprises feeding a therapeutically effective amount of a compound having the structure of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable solvate thereof, as described herein. Including direct administration to animals.
[0040]
The compounds of formula I and their acid addition salts provided by the present invention are α₁-Because it shows an adrenergic effect blocking action, benign prostatic hyperplasia, lower urinary tract dysfunction, prostate hypertrophy, erectile dysfunction, detrusor instability, high intraocular pressure, sympathetic pain, migraine (Headache, 1997 , 37, 107-108) and high cholesterol. Α of the compound of formula I and tamsulosin_1A, Α_1B5HT_1AAnd D_ThreeThe compounds of formula I and their acid addition salts provided by the present invention are better tolerated than tamsulosin, as shown by the difference in the affinity profile for the receptor and the substantial hypotensive effect in anesthetized normotensive rats. You can have a profile.
[0041]
Administration of the pharmaceutical composition can be carried out by injection or by gradual infusion over time. The composition can be administered intravenously, intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously, intracavity, or transdermally. Preferred methods of delivering the composition include oral administration by encapsulation in microspheres, aerosol delivery to the lung, or transdermal methods by iontophoresis or transdermal electroporation. Other methods of administration will be known to those skilled in the art.
[0042]
【Example】
The invention is described in more detail in the following examples that illustrate general synthetic procedures for the preparation of the disclosed compounds, as well as testing the properties of the prepared compounds. The examples do not limit the scope of the invention as claimed.
[0043]
α₁-Tamsulosin, an adrenergic receptor antagonist, is 5-HT_1AIt has also been reported to have sub-nanomolar affinity for the D-3 receptor. α_1A5-HT for affinity to adrenergic receptors_1AThe reported selectivity for the D-3 receptor is 6-fold and 2-fold (J. Med. Chem., 2000, 43, 2183-2195), respectively.
[0044]
Central 5HT_1AThe action is known to lower blood pressure via systemic vasodilation (Pharmacology, 1998, 56 (1), 17-29; J. Hypertens., 1988, 6 (2), 565-68). 5HT_1AThe receptors are heart (Br. J. Pharmacol., 1998, 25, 409-417), ciliary muscle (J. Psychopharmacol., 1999, 13, 391-397) and bladder (J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1999, 290, 1258-1269), and has been demonstrated to be involved in reflex activation of parasympathetic prenodal neurons. Similarly D_ThreeReceptors are also known to regulate cardiovascular and renal function (Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2002, 11 (1), 87-92; Acta Physiol. Scand., 2000, 168 (1) , 219-23; J. Hypertens., 2002, 20 (S3), S55-8; Clin. Exp. Hypertens., 2001, 23 (1-2), 15-24). Therefore 5HT_1AAnd D_ThreeReceptors are involved in the regulation of the cardiovascular system, which₁-Is associated with the development of side effects of adrenergic receptor antagonists.
[0045]
The affinity of the compound of formula I, the corresponding (S) isomer, the corresponding racemate and tamsulosin is expressed as α₁-Determined for subtypes of adrenergic receptors. Also 5HT_1AAnd D_ThreeThe affinity of the compound of formula I and tamsulosin for the receptor was also evaluated.
[0046]
Test 1: Activity at α1-adrenergic receptor subtype
a) Radioligand-receptor binding assay (human recombinant receptor)
A compound of formula I, its corresponding (S) -isomer, the corresponding racemate and alpha of tamsulosin₁-Affinity for adrenergic receptor subtypes was determined in radioligand-receptor binding experiments performed with human recombinant receptors.
[0047]
Human α_1A, Α_1BOr α_1D-Cows in which 10% heat inactivated Chinese hamster ovary (CHO) cells stably transfected with adrenergic receptors (Keffel et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 272, 906-11). 5% CO in F-12HAM medium supplemented with fetal serum, 1 mM glutamine, 100 U / ml penicillin and 0.1 mg / ml streptomycin₂/ 95% air atmosphere, 37 ° C. The selection pressure was maintained by normal addition of geneticin to the medium.
[0048]
Cloned alpha₁-Competitive radioligand binding to adrenergic receptor subtypes as radioligand [^ThreeH] Prazosin was used according to the method described in Michel et al., Br. J. Pharmacol., 98, 883-889 (1989) with some modifications. The experiment was 50 mM Tris, 10 mM MgCl₂And in 0.5 mM binding buffer with a total assay volume of 1000 μl, pH 7.5. Protein content was typically 40-60 μg / assay. The mixture was incubated at 25 ° C. for 45 minutes. Incubation was stopped by two rapid vacuum filtrations using GF / C filters followed by two filter washes with 10 ml each of ice-cold incubation buffer. Nonspecific binding was defined as binding in the presence of 10 μM phentolamine.
[0049]
IC₅₀And Kd were estimated using a non-linear curve fitting program using G Pad Prism software. The value of the inhibition constant Ki is the formula of Cheng and Prusoff [Cheng & Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)], Ki = IC₅₀/ (1 + L / Kd) was used to calculate from the competitive binding test. L in the above formula was used in an actual experiment [^ThreeH] Concentration of prazosin. [^ThreeH] K for prazosin_dWas determined from saturation binding analysis. The values are tabulated as the mean ± SEM of pKi values, where pKi is -log of Ki values. The results are summarized in Table I.
(Table I)

α_1AThe compound of formula I with respect to the adrenergic receptor subtype has 102 times higher affinity than the corresponding (S) -isomer.
[0050]
b) In vitro functional test
Various α₁To investigate the selectivity of the action of compounds of formula I and tamsulosin on adrenergic receptor subtypes, α₁Aorta (α_1D), Prostate (α_1A) And spleen (α_1BThe antagonism of compounds against the contractile response induced by Aorta, prostate and spleen tissues were isolated from male Wistar rats that were urethane anesthetized (1.5 mg / kg). The isolated tissue was mounted in an organ bath containing Krebs Henseleite buffer having the following composition (unit: mM): NaCl 118; KCl 4.7; CaCl₂  2.5; MgSO_Four・ 7H₂O 1.2; NaHCO_Three  25; KH₂PO_Four  1.2; glucose 11.5. Keep buffer at 37 ° C, 95% O₂And 5% CO₂The mixed gas was vented. A resting tension of 2 g (aorta) or 1 g (spleen and prostate) was applied to the tissue. The contractile response was monitored using a force displacement transducer and recorded on a chart recorder. The tissue was allowed to equilibrate for 2 hours. Concentration response curves for norepinephrine (aorta) and phenylepinephrine (spleen and prostate) were obtained at the end of the equilibration period in the absence and presence of test compounds (at concentrations of 0.1, 1 and 10 mM). Antagonist affinity was calculated and pK in Table II_BExpressed as:
α₁-PK of the adrenergic receptor subtype_BTo compare the differences, Dunnett's t test was applied following a one-way analysis of variance. p <0.05 was considered statistically significant.
(Table II)

[0051]
For functional assays, α_1AVs α_1BThe selectivity is significantly higher for the compound of formula I (31 times) compared to tamsulosin (showing 9 times selectivity).
[0052]
Test 2: 5-HT _1A Receptor activity
a) Radioligand-receptor binding assay (human recombinant receptor)
Human recombinant 5HT_1AA receptor binding assay was performed using the receptor. 5HT of compounds of formula I and tamsulosin_1AAs a radioligand according to the method of Martin et al., Neuropharmacol., 1993, 33, 261 with slight modifications [^ThreeH] was evaluated in a radioligand binding assay performed with 8-OH-DPAT. Non-specific binding was defined by 10 μM metorgoline. The results are shown in Table III.
(Table III)

[0053]
The compound of formula I is 5HT compared to tamsulosin._1A12.6 times lower affinity. Also, the compound of formula I is 27 times higher compared to tamsulosin._1AVs. 5HT_1ASelectivity (Tables I and III).
[0054]
Test 3: D _Three Receptor activity
a) Radioligand-receptor binding assay (human recombinant receptor)
Human recombination D_ThreeA receptor binding assay was performed using the receptor. The affinity of the compound of formula I and tamsulosin was determined according to the method described in Sokoloff et al., Nature, 1999, 347, 146 with minor modifications [^ThreeH] Spiperone was evaluated as a radioligand. Non-specific binding was defined by 25 μM S (−) sulpiride. The results are shown in Table IV.
(Table IV)

[0055]
D_ThreeThe compound of formula I has 6 times lower affinity for the receptor than tamsulosin. Also, the compound of formula I is 14 times higher α than tamsulosin._1AVs. D_ThreeSelectivity (Tables I and IV).
[0056]
Test 4: Blood pressure lowering effect in rats
Male normotensive rats were anesthetized with urethane (1.2 g / kg, ip). The carotid artery and femoral vein were cannulated for blood pressure recording and test compound administration, respectively. A cannula was inserted into the trachea to ensure airway patency. Rats were divided into two groups of 10 animals each. Group I received the compound of Formula I and Group II received tamsulosin. Compounds at dose levels of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 and 10 μg / kg were administered progressively and the effects on blood pressure and heart rate were monitored. At the time of progressive dosing, the next dose was taken after the previous reaction had stabilized.
[0057]
Blood pressure and heart rate were recorded on a Grass polygraph using a Statham pressure transducer tachograph before and after drug treatment. The effect on blood pressure was expressed as% change from basal level. ED₂₀Calculated the cumulative dose response data by fitting with nonlinear regression analysis, and obtained the value from the curve. The effect on heart rate was expressed as a change in number of beats / minute.
[0058]
Dunnett's t-test was used following one-way analysis of variance to compare differences between treatment groups. p <0.05 was considered statistically significant. The results are shown in Table V.
(Table V)

[0059]
The compound of formula I and tamsulosin reduced blood pressure in a dose-dependent manner. Substantial blood pressure lowering effects are compared to compounds of formula I (ED₂₀  520 ng / kg), significantly higher with tamsulosin (ED₂₀  300 ng / kg). As shown in FIGS. 1a and 1b, tamsulosin-treated animals decreased heart rate with decreasing blood pressure, whereas animals treated with the compound of formula I increased heart rate with decreasing blood pressure.
[0060]
Example 1: Preparation of (3-sulfonamido-4-methoxyphenyl) -2-propanone
4-Methoxyphenylacetone was slowly added to chlorosulfonic acid (20 ml) with stirring at -5 to + 5 ° C. After raising the temperature to 15 ° C., the reaction mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. The reaction mixture was then slowly added to a mixture of ethyl acetate (100 ml) and water (200 ml) at 0 ° C. The temperature was raised to 20 ° C. and the organic layer was separated and washed with brine. The organic layer was concentrated under reduced pressure and dried, and then toluene (10 ml) was added to the residue. The resulting solution was stirred, toluene was completely recovered under vacuum, and the residue was dissolved in THF at 40 ° C. The solution is cooled to 10 ° C. and NH at 8-12 ° C. until the pH is about 8.8-9.8._ThreeThe gas was slowly purged. The temperature was raised to 20-25 ° C. and stirred for 15 hours while maintaining the pH at about 9.0. The resulting solid was filtered, washed with THF, water, then methanol, and dried in vacuo at 60 ° C. to give 4.2 g of the title compound.
[0061]
Example 2: Preparation of R, R-2-methoxy-5- [2- (1-phenylethylamino) -propyl] benzenesulfonamide hydrochloride (formula IV)
(3-sulfonamido-4-methoxyphenyl) -2-propanone obtained from Example 1 was added to methanol (300 ml) and activated Raney nickel (1.5 g) in a hydrogenation flask. R (+)-1-phenylethylamine (1 g) was added and hydrogen gas was added at 3.5 bar pressure. The temperature was raised to 50 ° C. and the pressure was raised to 5.5 bar. The reaction mixture was cooled to room temperature and then filtered through a high flow bed to remove Raney nickel. The filtrate was concentrated at 50 ° C. under reduced pressure, and toluene (10 ml) was added. The obtained solution was concentrated under reduced pressure at 50-60 ° C. to completely recover toluene, and a viscous oil (about 3 g) of the title compound was obtained.
[0062]
Example 3: Preparation of R, R-2-hydroxy-5- [2- (1-phenylethylamino) propyl] benzenesulfonamide (Formula V)
R, R-2-methoxy-5- [2- (1-phenylethylamino) -propyl] benzenesulfonamide hydrochloride (formula IV, 12 g, 0.03 mol) and anhydrous aluminum chloride (24.0 g, 0.0. 18 mol) was added to toluene (120 ml) at room temperature. The temperature of the reactant was raised to 80 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for about 2 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and poured over crushed ice. The water / toluene mixture was decanted to obtain an adhesive mass. This product was dissolved in water (100 ml) while warming. Aqueous ammonia was added to raise the pH to about 9-10. The basic solution was extracted with ethyl acetate and then the solvent was removed under reduced pressure. The crude product thus obtained was recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (7.0 g).
[0063]
Mass spectrum is (MH⁺): A peak was observed at 355.¹The H-NMR spectrum is (DMSO-d₆Δ, ppm): 0.77 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.04-7.38 (m, 7H) were shown. . The infrared spectrum is (KBr, cm^-1): 3378, 3280, 2972, 1687, 1604, 1461, 1302.
[0064]
Example 4: Preparation of R-5- (2-aminopropyl) -2-hydroxybenzenesulfonamide (Formula II)
The compound of Example 3 (6.0 g, 0.018 mol) and palladium / carbon catalyst (3.0 g, 5%) were added to methanol (200 ml) and stirred at 50 ° C. for about 20 hours under 5.0 kg hydrogen pressure. . The reaction mixture was cooled and the catalyst was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title product as a solid (3.35 g).
[0065]
Mass spectrum (MH⁺) Showed: 231.¹The H-NMR spectrum is (DMSO-d₆Δ, ppm); 1.02 (d, 3H), 2.34-2.50 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 1H), 3.07-3.16 (m) , 1H), 6.83 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.38 (s, 1H). Infrared spectrum (KBr, cm^-1) Showed: 3172, 1602, 1469, 1312.
[0066]
Example 5: Preparation of R, R-2-hydroxy-5- [2- (1-phenylethylamino) propyl] benzenesulfonamide hydrochloride (formula V, hydrochloride)
R, R-2-hydroxy-5- [2- (1-phenylethylamino) -propyl] benzenesulfonamide, (10 g, 0.03 mol) was obtained by slowly adding methanolic hydrochloric acid to a pH of about 3. Dissolved in methanol (50 ml). The methanol was removed under reduced pressure, and acetone (60 ml) was added to the residue. The solvent (50 ml) was removed under reduced pressure, and further acetone (200 ml) was added to the residue with stirring. Solids were separated. The suspension was then cooled to 0 ° C. and stirred for 1 hour. The solid was filtered off, washed with acetone and dried to give the title compound (9.0 g) as a white solid.
[0067]
The melting point was: 237.7 ° C. Optical rotation is [α]_D: + 31.71 ° (c = 1.0, methanol). Mass spectrum (MH⁺) Showed: 335.¹H-NMR spectrum (DMSO-d₆Δ, ppm) are: 1.11 (d, 3H), 1.65 (d, 3H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2.89 (bs, 1H), 4.60. -4.63 (m, 1H), 6.9-7.1 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.4-7.75 (m, 5H), 9.32 (bs) , 1H), 10.0 (bs, 1H), 10.74 (s, 1H). Infrared spectrum (KBr, cm^-1) Showed: 3275, 3064, 2973, 2810, 1612, 1587, 1500, 1455, 1426.
[0068]
Example 6: Preparation of R-5- (2-aminopropyl) -2-hydroxybenzenesulfonamide hydrochloride (formula II, hydrochloride)
The compound of Example 5 (5.0 g, 0.0135 mol) and palladium / carbon catalyst (2.50 g, 5%) were added to methanol (50 ml), and the mixture was stirred at 50 ° C. for about 2 hours under 5.5 kg of hydrogen pressure. did. The reaction mixture was cooled and the catalyst was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (50 ml) was added to the residue and 50% of the solvent was distilled off. The resulting suspension was cooled to 0-5 ° C. The solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried to give the title product (3.35 g).
[0069]
The melting point was 267.1 ° C. (decomposition). Optical rotation is [α]_D: −6.51 ° (c = 1.0, methanol). Mass spectrum (MH⁺) Showed: 231.¹H-NMR spectrum (DMSO-d₆Δ, ppm) is: 1.11 (d, 3H), 2.58-2.66 (m, 1H), 2.94-3.0 (m, 1H), 3.25-3.4 ( m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.12 (bs, 3H), 10.73 (s, 1H) was shown. Infrared spectrum (KBr, cm^-1) Showed: 3527, 3351, 3039, 1608, 1502, 1427, 1322.
[0070]
Example 7: Preparation of R (-)-5- [2-[[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-hydroxybenzenesulfonamide hydrochloride (formula I, hydrochloride)
The compound of Example 6 (2.0 g, 0.0087 mol) and 2- (2-ethoxyphenoxy) acetaldehyde (1.8 g, 0.01 mol) were added to methanol (100 ml) at room temperature, followed by cyanohydrogen. Sodium borohydride (0.63 g, 0.1 mol) was added. The reaction mixture was then stirred for about 20 hours. Subsequently, methanol was removed under reduced pressure. Water (10 ml) and acetic acid (0.001 g) were added to the residue and the product was extracted from the resulting solution with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in methanol. Concentrated hydrochloric acid was added to the methanol solution until the pH was about 3.0. Ethyl acetate was added to precipitate the hydrochloride. This was collected by filtration and dried to give the title compound (0.6 g).
[0071]
Mass spectrum (MH⁺) Showed: 395.¹H-NMR spectrum (DMSO-d₆Δ, ppm) is: 1.15 (d, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.62 (t, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.43 -3.50 (m, 3H), 4.02 (q, 2H), 4.29 (brt, 2H), 6.88-7.08 (m, 7H), 7.28 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 9.20 (brs, 2H) and 10.75 (brs, 1H) were shown. Infrared spectrum (KBr, cm^-1) Showed: 3198, 2978, 2486, 1592, 1505, 1424, 1339.
[0072]
Example 8: Preparation of R (-)-5- [2-[[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-hydroxybenzenesulfonamide (Formula I)
The compound of Example 7 (2.0 g, 0.0075 mol) is taken up in methanol (10 ml), 2- (2-ethoxyphenoxy) acetaldehyde (2.35 g, 0.013 mol) is added and the mixture is 10 Cooled to ° C. Sodium cyanoborohydride (0.47 g, 0.0075 mol) was added slowly. The reaction mixture was then stirred at room temperature for about 20 hours. Hydrochloric acid (diluted solution) was slowly added to the reaction mixture to bring the pH to about 3.0, and the solution was stirred for about 30 minutes. Thereafter, methanol was removed under reduced pressure. A mixed solution of ethyl acetate, diisopropyl ether and water was added, and the mixture was stirred at 50 to 55 ° C. for 15 minutes. The water tank is separated and cooled to 10 ° C before NH_ThreeThe solution was basified to a pH of about 9.0. The suspension was stirred for 1 hour at 10 degrees. The resulting solid was collected by filtration, washed with water and dried to give 1.86 g of the title product (crude product). The crude product was refluxed in methanol and cooled to 0.5 ° C. Filtration and methanol washing gave the pure form of the title product (1.61 g).
[0073]
The melting point was 159.5 ° C. Optical rotation is [α]_D: −3.59 ° (c = 1.0, 0.1N hydrochloric acid methanol). Optical purity (by HPLC): 99.93%. Mass spectrum is (MH⁺): 395.¹The H-NMR spectrum is (DMSO-d₆Δ, ppm): 0.92 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 2.37-2.44 (dd, 1H), 2.69-2.75 (dd, 1H), 2.81-2.91 (m, 3H), 3.83-4.0 (m, 5H), 6.88-6.96 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 7. 46 (s, 1H) was shown. Infrared spectrum (KBr, cm^-1): 3194, 2924, 1589, 1506, 1463, 1412, 1321.
[0074]
Example 9: Preparation of R (-)-5- [2-[[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-hydroxybenzenesulfonamide hydrochloride (Formula I, hydrochloride)
The compound of Example 8 was dissolved in methanol. Concentrated hydrochloric acid was added to the methanol solution until the pH was about 3.0. Ethyl acetate was added to precipitate the hydrochloride. This was filtered and dried to obtain the title compound (1.3 g).
[0075]
The melting point was 153.7 ° C. Optical rotation is [α]_D: −3.21 ° (c = 1.0, methanol). Optical purity (by HPLC): 99.77%.
[0076]
While the invention has been described with reference to specific embodiments, numerous changes and equivalents will be apparent to those skilled in the art and are intended to be included within the scope of the invention.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows changes in blood pressure (FIG. Ia) and heart rate (FIG. Ib) of tamsulosin-treated animals and animals treated with compounds of formula I.

Claims (17)

Synthetic compounds of formula I, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

(Formula I) 2. A compound according to claim 1 having an optical purity of at least 75%. The compound of claim 1, which is R (-)-5- [2-[[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino] propyl] -2-hydroxybenzenesulfonamide hydrochloride. A compound of formula I,

(Formula I)
And a method of preparing a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, wherein a chiral primary amine of formula II or a salt thereof is condensed with an aldehyde of formula III in the presence of sodium cyanoborohydride, followed by formula I A process comprising the step of isolating the enantiomer of as the free base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

(Formula II)

(Formula III) A chiral phenethylamine intermediate compound of formula II and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

(Formula II) 6. A compound according to claim 5, which is the hydrochloride form of the compound. A chiral primary amine intermediate of formula II,

(Formula II)
And a process for preparing a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, comprising reacting a chiral phenethylamine compound of formula IV or a salt thereof with a Lewis acid, and the resulting 2-hydroxybenzenesulfonamide compound of formula V or Hydrogenating the salt to obtain an intermediate of formula II.

(Formula IV)

(Formula V) 8. The method of claim 7, further comprising converting the intermediate of formula II to a salt form. 8. The method of claim 7, wherein the Lewis acid is a halide of aluminum, boron, zinc, iron, tin, bismuth, antimony and titanium. The method of claim 9, wherein the Lewis acid is aluminum chloride. 5. The method of claim 4, wherein the chiral primary amine of formula II is prepared by the method of claim 7. A therapeutically effective α ₁ -adrenergic antagonistic amount of a compound of formula I;

(Formula I)
Or a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient. 13. A pharmaceutical composition according to claim 12, comprising the hydrochloride salt of the compound of formula I. A method for producing an α ₁ -adrenergic effect antagonism in a mammal comprising a compound of formula I,

(Formula I)
Or a method comprising administering a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. 15. The method of claim 14, wherein the hydrochloride salt of the compound of formula I is administered. A method of treating benign prostatic hyperplasia, lower urinary tract dysfunction, prostatic hypertrophy, erectile dysfunction or detrusor instability, comprising directly administering a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof A method of treatment comprising.

(Formula I) 17. The method of claim 16, wherein the hydrochloride salt of the compound of formula I is administered.

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