JP2005519885A - Pyrrolidin-2-one as a factor XA inhibitor - Google Patents

Pyrrolidin-2-one as a factor XA inhibitor Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体に関する。本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物、および医薬における、特に、第Ｘａ因子阻害剤を必要とする臨床症状の寛解における式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【化１】

Figure 2005519885
The present invention relates to a compound of formula (I) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. The present invention also provides a method for the preparation of a compound of formula (I), a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), and a pharmaceutical, particularly a clinical condition requiring a factor Xa inhibitor. It relates to the use of a compound of formula (I) in remission.
[Chemical 1]
Figure 2005519885

Description

発明の詳細な説明Detailed Description of the Invention

（発明の分野）
本発明は、新規のクラスの化学物質、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるそれらの使用、特に、第Ｘａ因子阻害剤を必要とする臨床症状の寛解における使用に関する。 (Field of Invention)
The present invention relates to a new class of chemicals, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in medicine, in particular in remission of clinical symptoms requiring factor Xa inhibitors.

（発明の背景）
第Ｘａ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼ群の酵素の一員である。これは、凝固カスケードにおける主要な酵素である。第Ｘａ因子および第Ｖａ因子のカルシウムイオンおよびリン脂質との一対一の結合により、プロトロンビンはトロンビンに変換させられる。トロンビンは、可溶性血漿タンパク質であるフィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換させることによって、血液凝固のメカニズムにおいて中心的な役割を果たす。該不溶性フィブリンマトリックスは、初期の止血プラグを安定化させるために必要である。多くの有意な疾病状態は異常な止血に関連している。冠動脈脈管構造に関して、確立されたアテローム性動脈硬化性プラークの破裂による異常な血栓形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である。閉塞性冠動脈血栓症の血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）による治療は、共に、直ちに回復させなければならない患部血管の急性血栓性再閉鎖を伴うことが多い。静脈脈管構造に関しては、下肢または腹部に大手術を受けている患者は、高い割合で、患部下肢への血流の減少および肺塞栓症になり易い素因を生じ得る静脈脈管構造における血栓形成を被る。播種性血管内凝固症候群は、一般的には、敗血症性ショック、ある種のウイルス感染および癌の間に両血管系内で生じ、凝固因子の急速な消費、および脈管構造の至るところで生じて広範な臓器不全を誘発する生命を危うくする血栓の形成を引き起こす全身性凝固によって特徴付けられる。トロンビンは、フィブリンに富む血餅の形成におけるその直接的な役割以外に、脈管構造および血液内の多くの細胞成分に深刻な生体制御学的影響を与えることが報告された（Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)）。 (Background of the Invention)
Factor Xa is a member of the trypsin-like serine protease family of enzymes. This is the main enzyme in the coagulation cascade. Prothrombin is converted to thrombin by a one-to-one binding of Factor Xa and Factor Va with calcium ions and phospholipids. Thrombin plays a central role in the mechanism of blood coagulation by converting fibrinogen, a soluble plasma protein, into insoluble fibrin. The insoluble fibrin matrix is necessary to stabilize the initial hemostatic plug. Many significant disease states are associated with abnormal hemostasis. With regard to coronary vasculature, abnormal thrombus formation due to the rupture of established atherosclerotic plaques is a major cause of acute myocardial infarction and unstable angina. Both thrombolytic therapy for obstructive coronary thrombosis and percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) are often accompanied by acute thrombotic reocclusion of the affected blood vessel that must be promptly recovered. With respect to venous vasculature, patients undergoing major surgery in the lower limbs or abdomen can, at a high rate, cause a reduction in blood flow to the affected lower limbs and predisposition to pulmonary embolism, resulting in thrombus formation in the venous vasculature Suffer. Disseminated intravascular coagulation syndrome generally occurs in both vasculature during septic shock, certain viral infections and cancer, occurs rapidly throughout the clotting factor, and throughout the vasculature Characterized by systemic coagulation that causes the formation of life-threatening blood clots that cause extensive organ failure. Besides its direct role in the formation of fibrin-rich clots, thrombin has been reported to have serious biocontrol effects on the vasculature and many cellular components in the blood (Shuman, MA, Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)).

第Ｘａ因子阻害剤は、急性の血管疾患、例えば、冠動脈血栓症（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に不随する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞の治療、血管管腔狭小化（再狭窄）の予防、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中発作）の予防において有用であり得る。それらは、また、インビボおよびエキソビボの両方で抗凝固剤として、ならびに水腫および炎症において、有用性を有し得る。トロンビンは、肺線維芽細胞増殖に寄与することが報告されており、かくして、第Ｘａ因子阻害剤は、いくつかの肺線維性疾患の治療に有用である。第Ｘａ因子阻害剤は、また、腫瘍転移の治療にも有用であり、ある種の腫瘍細胞により産生されるシステインプロテアーゼによる第Ｘａ因子の不適当な活性化によって引き起こされるフィブリン沈着および転移を予防する。トロンビンは、神経突起退縮を誘発し得、かくして、第Ｘａ因子阻害剤は、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経性疾患において有用であり得る。それらは、また、血栓溶解剤と組み合わせて使用して低用量での血栓溶解剤の使用を可能にすることも報告されている。   Factor Xa inhibitors are associated with acute vascular diseases such as coronary thrombosis (eg, myocardial infarction and unstable angina), thromboembolism, thrombolytic therapy and acute blood vessels that are not associated with percutaneous transluminal coronary angioplasty. Closure, transient ischemic attack, pulmonary embolism, deep vein thrombosis, treatment of peripheral artery occlusion, prevention of vascular lumen narrowing (restenosis), and thromboembolic events associated with atrial fibrillation (eg, May be useful in the prevention of stroke). They may also have utility as anticoagulants both in vivo and ex vivo, and in edema and inflammation. Thrombin has been reported to contribute to lung fibroblast proliferation and thus factor Xa inhibitors are useful in the treatment of several lung fibrotic diseases. Factor Xa inhibitors are also useful in the treatment of tumor metastasis and prevent fibrin deposition and metastasis caused by inappropriate activation of factor Xa by cysteine proteases produced by certain tumor cells. . Thrombin can induce neurite regression and thus factor Xa inhibitors may be useful in neurological diseases such as Parkinson's disease and Alzheimer's disease. They have also been reported to be used in combination with thrombolytic agents to enable the use of thrombolytic agents at low doses.

（発明の記載）
本発明は、式（Ｉ）：

Figure 2005519885
［式中、
Ｒ1は、
Figure 2005519885
 から選択される基を表し、
これらは各々さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-3アルキルＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルモルホリノ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、または−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表し；
Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基により置換されていてもよく；
Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、＝Ｏ、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員の複素環（ここで、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcは、−Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒdは、水素または−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。 (Description of invention)
The present invention relates to formula (I):
Figure 2005519885
 [Where:
R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
These may each contain a further heteroatom N,
Z represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , —NR a R b or —CN;
Z ′ represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , or —CN;
alk represents alkylene or alkenylene,
T represents S, O or NH;
R 2 is hydrogen, —C 1-3 alkylCONR a R b , —C 1-3 alkylCO 2 C 1-4 alkyl, —C 1-3 alkylmorpholino, —CO 2 C 1-4 alkyl, or — Represents C 1-3 alkylCO 2 H;
X represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is halogen,- CN, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —CF 3 , —NR a R b , —NO 2 , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), —NHCOC 1-4 alkyl, —NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , and —S (O) 2 NR a Optionally substituted by 0 to 2 groups selected from R b ;
Y represents (i) hydrogen, halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —CF 3 , —NR a R b , —NO 2 , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), —NHCOC 1-4 alkyl, —NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , or a substituent selected from —S (O) 2 NR a R b , or (ii) 5 or 6 members containing at least one heteroatom selected from phenyl or O, N or S An aromatic or non-aromatic heterocyclic group (each of these groups is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n N + R a R b CH 2 CONH 2 , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , —S ( O) 2 NR a R b, = O, OH to cyclic N It represents Sid, -CHO, -NO 2, and -N (R a) (SO 2 R c) may be substituted by 0-2 groups selected from);
R a and R b independently represent hydrogen or —C 1-6 alkyl, or together with the N atom to which they are attached, an additional selected from O, N or S 5-, 6- or 7-membered heterocycle which may contain heteroatoms and may be substituted by C 1-4 alkyl (wherein the S heteroatom may be substituted by O; Ie, S (O) n may be represented);
R c represents —C 1-6 alkyl;
R d represents hydrogen or —C 1-6 alkyl;
n represents 0-2]
And a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

本発明のさらなる態様は、以下のとおりである。
− 本発明の化合物ならびに医薬担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
− 治療において使用するための本発明の化合物。
− 第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状に罹患している患者の治療用薬物の製造のための本発明の化合物の使用。
− 本発明の化合物の治療上有効量を投与することを含む、第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状に罹患している患者の治療方法。 Further aspects of the present invention are as follows.
-A pharmaceutical composition comprising a compound of the invention and a pharmaceutical carrier and / or excipient.
-A compound of the invention for use in therapy.
-Use of a compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of a patient suffering from a condition apt to be ameliorated by a factor Xa inhibitor.
-A method of treating a patient suffering from a condition apt to be ameliorated by a factor Xa inhibitor comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of the invention.

本発明は、また、
Ｒ1が

Figure 2005519885
から選択される基を表し、
Ｚが任意の置換基ハロゲンを表し、
alkがアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴがＳ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2が水素を表し；
Ｘがフェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々がハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよく；
Ｙが（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表し；
ＲaおよびＲbが独立して水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員複素環（ここで、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcが−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎが０〜２を表す、
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩または誘導体を提供する。 The present invention also provides
R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
Z represents an optional substituent halogen;
alk represents alkylene or alkenylene,
T represents S, O or NH;
R 2 represents hydrogen;
X represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is halogen, -CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , —NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , optionally substituted by 0 to 2 groups selected from —S (O) 2 NR a R b ;
Y is (i) hydrogen, halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , —NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O ) NR a R b , —S (O) n R c , —S (O) 2 a substituent selected from NR a R b , or (ii) phenyl, or at least one selected from O, N or S 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic groups containing 1 heteroatom, each of which is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b, - (CH 2) n OR c, -C (O) R c, -C (O) NR a R b, -S (O) n R c, -S (O) 2 NR a may be substituted with 0 to 2 groups selected from a R b ;
R a and R b independently represent hydrogen or —C 1-6 alkyl or contain an additional heteroatom selected from O, N or S together with the N atom to which they are attached A 5-membered, 6-membered or 7-membered heterocyclic ring which may be substituted by C 1-4 alkyl (wherein the S heteroatom may be substituted by O, ie S (O n may represent n );
R c represents —C 1-6 alkyl;
n represents 0-2,
Provided are compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts or derivatives thereof.

別の態様において、本発明は、式（ＩＡ）：

Figure 2005519885
［式中、
Ｒ1は、
Figure 2005519885
 から選択される基を表し、
これらの基の各々はさらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-3アルキルＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルモルホリノ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、または−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表し；
Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよく；
Ｙは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、＝Ｏ、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよく；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員複素環（ここで、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcは、−Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒdは、水素または−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。 In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IA):
Figure 2005519885
 [Where:
R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
Each of these groups may contain an additional heteroatom N,
Z represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , —NR a R b or —CN;
Z ′ represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , or —CN;
alk represents alkylene or alkenylene,
T represents S, O or NH;
R 2 is hydrogen, —C 1-3 alkylCONR a R b , —C 1-3 alkylCO 2 C 1-4 alkyl, —C 1-3 alkylmorpholino, —CO 2 C 1-4 alkyl, or — Represents C 1-3 alkylCO 2 H;
X represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is halogen,- CN, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —CF 3 , —NR a R b , —NO 2 , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), —NHCOC 1-4 alkyl, —NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , and —S (O) 2 NR a Optionally substituted by 0 to 2 groups selected from R b ;
Y represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is halogen,- CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n N + R a R b CH 2 CONH 2 , C 0-4 alkyl OR d , — C (O) R c, -C (O) NR a R b, -S (O) n R c, -S (O) 2 NR a R b, = O, oxide to ring n, -CHO, - Optionally substituted by 0 to 2 groups selected from NO 2 and —N (R a ) (SO 2 R c );
R a and R b independently represent hydrogen or —C 1-6 alkyl, or together with the N atom to which they are attached, are selected from O, N or S 5-, 6- or 7-membered heterocycle which may contain heteroatoms and may be substituted by C 1-4 alkyl (wherein the S heteroatom may be substituted by O, ie , S (O) n may be formed);
R c represents —C 1-6 alkyl;
R d represents hydrogen or —C 1-6 alkyl;
n represents 0-2]
And a pharmaceutically acceptable derivative thereof, a compound of formula (I) is provided.

本発明は、また、
Ｒ1が

Figure 2005519885
から選択される基を表し、
Ｚが任意の置換基ハロゲンを表し、
alkがアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴがＳ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2が水素を表し；
Ｘがハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｙがハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表し；
ＲaおよびＲbが独立して水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員複素環（ここで、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcが−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎが０〜２を表す、
式（ＩＡ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩および誘導体を提供する。 The present invention also provides
R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
Z represents an optional substituent halogen;
alk represents alkylene or alkenylene,
T represents S, O or NH;
R 2 represents hydrogen;
X is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , —NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , -S (O) n R c , -S (O) 2 NR a R b represents phenyl optionally substituted by 0 to 2 groups;
Y is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O ) NR a R b , —S (O) n R c , —S (O) 2 represents phenyl optionally substituted by 0 to 2 groups selected from NR a R b ;
R a and R b independently represent hydrogen or —C 1-6 alkyl or contain an additional heteroatom selected from O, N or S together with the N atom to which they are attached A 5-membered, 6-membered or 7-membered heterocycle which may be substituted by C 1-4 alkyl (wherein the S heteroatom may be substituted by O, ie S (O n may represent n );
R c represents —C 1-6 alkyl;
n represents 0-2,
Provided are compounds of formula (IA) and pharmaceutically acceptable salts and derivatives thereof.

別の態様において、本発明は、式（ＩＢ）：

Figure 2005519885
［式中、
Ｒ1は、
Figure 2005519885
 から選択される基を表し、
Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｘは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｙは、−ＮＲaＲbを表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員、または７員複素環（ここで、Ｓヘテロ原子は、Ｏによって置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcは、−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される塩および溶媒和物である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。 In another embodiment, the present invention provides compounds of formula (IB):
Figure 2005519885
 [Where:
R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
Z represents an optional substituent halogen;
alk represents alkylene or alkenylene,
T represents S, O or NH;
X is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O ) n R c , represents phenyl optionally substituted by 0 to 2 groups selected from —S (O) 2 NR a R b ;
Y represents —NR a R b ;
R a and R b independently represent hydrogen or —C 1-6 alkyl, or together with the N atom to which they are attached, are selected from O, N or S 5-, 6-, or 7-membered heterocycles that may contain heteroatoms and may be substituted by C 1-4 alkyl (wherein the S heteroatom may be substituted by O That is, S (O) n may be formed);
R c represents —C 1-6 alkyl;
n represents 0-2]
And the pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, the compounds of formula (I) are provided.

別の態様では、本発明は、式（ＩＣ）：

Figure 2005519885
［式中、
Ｒ1は、
Figure 2005519885
 から選択される基を表し、
これらの各々は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-3アルキルＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルモルホリノ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、または−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表し；
Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよく；
Ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基を表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員複素環（ここで、Ｓヘテロ原子は、Ｏによって置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcは、−Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒdは、水素または−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。 In another aspect, the present invention provides compounds of formula (IC):
Figure 2005519885
 [Where:
R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
Each of these may contain additional heteroatoms N;
Z represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , —NR a R b or —CN;
Z ′ represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , or —CN;
alk represents alkylene or alkenylene,
T represents S, O or NH;
R 2 is hydrogen, —C 1-3 alkylCONR a R b , —C 1-3 alkylCO 2 C 1-4 alkyl, —C 1-3 alkylmorpholino, —CO 2 C 1-4 alkyl, or — Represents C 1-3 alkylCO 2 H;
X represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is halogen,- CN, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —CF 3 , —NR a R b , —NO 2 , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), —NHCOC 1-4 alkyl, —NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , and —S (O) 2 NR a Optionally substituted by 0 to 2 groups selected from R b ;
Y is hydrogen, halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —CF 3 , —NR a R b , —NO 2 , —N (C 1-4 alkyl) (CHO) , —NHCOC 1-4 alkyl, —NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , or Represents a substituent selected from —S (O) 2 NR a R b ;
R a and R b independently represent hydrogen or —C 1-6 alkyl, or together with the N atom to which they are attached, an additional selected from O, N or S 5-, 6- or 7-membered heterocycle which may contain heteroatoms and may be substituted by C 1-4 alkyl (wherein the S heteroatom may be substituted by O; That is, S (O) n may be represented);
R c represents —C 1-6 alkyl;
R d represents hydrogen or —C 1-6 alkyl;
n represents 0-2]
And a pharmaceutically acceptable derivative thereof, a compound of formula (I) is provided.

本発明は、また、
Ｒ1が

Figure 2005519885
から選択される基を表し、
Ｚが任意の置換基ハロゲンを表し、
alkがアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴがＳ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2が水素を表し；
Ｘがフェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環を表し、これらの各々がハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよく；
Ｙが水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基を表し；
ＲaおよびＲbが独立して水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員の複素環（ここで、Ｓヘテロ原子は、Ｏによって置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcが−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎが０〜２を表す、
式（ＩＣ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。 The present invention also provides
R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
Z represents an optional substituent halogen;
alk represents alkylene or alkenylene,
T represents S, O or NH;
R 2 represents hydrogen;
X represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is halogen, —CN, — C 1-4 alkyl, —CF 3 , —NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , optionally substituted by 0 to 2 groups selected from —S (O) 2 NR a R b ;
Y is hydrogen, halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , —NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O) NR a Represents a substituent selected from R b , —S (O) n R c , —S (O) 2 NR a R b ;
R a and R b independently represent hydrogen or —C 1-6 alkyl, or may contain additional heteroatoms selected from O, N or S, and are substituted by C 1-4 alkyl A 5-membered, 6-membered or 7-membered heterocycle (wherein the S heteroatom may be substituted by O, ie may represent S (O) n ). ;
R c represents —C 1-6 alkyl;
n represents 0-2,
Provided are compounds of formula (IC) and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.

別の態様において、本発明は、ＸおよびＹが上記定義のとおりであり、Ｒ1がクロロナフチレン、好ましくは、６−クロロナフチレンを表す式（Ｉ）で示される化合物を提供する。 In another embodiment, the present invention provides a compound of formula (I) wherein X and Y are as defined above and R 1 represents chloronaphthylene, preferably 6-chloronaphthylene.

式（Ｉ）で示される化合物は、キラル（不斉）中心を含有する。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびそれらの混合物は本発明の範囲内である。   The compounds of formula (I) contain a chiral (asymmetric) center. The individual stereoisomers (enantiomers and diastereoisomers) and mixtures of these are within the scope of the present invention.

式（Ｉ）で示される化合物において：   In the compounds of formula (I):

好ましくは、Ｒ1は、

Figure 2005519885
から選択される基を表し、
これらの各々は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、ＳまたはＯを表す。 Preferably R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
Each of these may contain additional heteroatoms N;
Z represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , —NR a R b or —CN;
Z ′ represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , or —CN;
alk represents alkylene or alkenylene,
T represents S or O.

より好ましくは、Ｒ1は、

Figure 2005519885
から選択される基を表し、
これらの各々は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、ＳまたはＯを表す。 More preferably, R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
Each of these may contain additional heteroatoms N;
Z represents an optional substituent halogen;
alk represents alkylene or alkenylene,
T represents S or O.

さらにより好ましくは、Ｒ1は、

Figure 2005519885
から選択される基を表す。 Even more preferably, R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from

最も好ましくは、Ｒ1は、

Figure 2005519885
を表す。 Most preferably, R 1 is
Figure 2005519885
 Represents.

好ましくは、Ｒ2は、水素、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ4アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ4アルキル、(ＣＨ2)2モルホリノを表す。好ましくは、Ｒ2は、水素またはＣＨ2ＣＯＮＨ2を表す。好ましくは、Ｒ2がＣ2Ｈ4モルホリノを表す場合、該モルホリノ環は、アルキル鎖とＮ結合している。 Preferably R 2 represents hydrogen, CH 2 CONH 2 , CH 2 CO 2 CH 3 , CH 2 CO 2 C 4 alkyl, CH 2 CO 2 H, CO 2 C 4 alkyl, (CH 2 ) 2 morpholino. Preferably R 2 represents hydrogen or CH 2 CONH 2 . Preferably, when R 2 represents C 2 H 4 morpholino, the morpholino ring is N-linked to the alkyl chain.

好ましくは、Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＯ2、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、ＮＨ2ＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。より好ましくは、Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、ＮＯ2、ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｘは、ハロゲンによって置換されていてもよいフェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基を表す。さらにより好ましくは、Ｘは、水素またはハロゲンにより置換されているフェニル、またはピリジンを表す。最も好ましくは、Ｘは、フッ素によって２位が置換されているフェニル、またはピリジンを表す。 Preferably X represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which Halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, —NR a R b , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), —NO 2 , —NHCOC 1-4 alkyl, NH 2 SO 2 R c, C 0-4 alkyl oR d, -C (O) R c, and -C (O) may be substituted by 0-2 groups selected from NR a R b. More preferably, X represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is halogen,- CN, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —NR a R b , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), NO 2 , NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OR d , -C (O) R c , and -C (O) NR a R b may be substituted by 0 to 2 groups. Even more preferably, X represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is halogen, 0 to 2 selected from —CN, —C 2-4 alkenyl, —N (C 1-4 alkyl) (CHO), —C (O) R c , and —C (O) NR a R b It may be substituted by a group. Even more preferably, X represents phenyl optionally substituted by halogen, or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S . Even more preferably, X represents phenyl substituted with hydrogen or halogen, or pyridine. Most preferably X represents phenyl substituted in position 2 by fluorine or pyridine.

好ましくは、Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、ＮＯ2、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す。より好ましくは、Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、ＮＯ2、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す。さらにより好ましくは、Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す。最も好ましくは、Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、ピラゾール、イミダゾールまたはピリジン（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す。別の好ましい態様において、Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、（ｉｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニル、または（ｉｉｉ）−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＮＯ2、または−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される基によって置換されている、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表すか、または（ｉｖ）Ｒ1が

Figure 2005519885
または
Figure 2005519885
 で表される場合、Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＣＨＯ、ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の置換基によって置換されていてもよい）を表す。 Preferably, Y is (i) hydrogen, halogen, —CN, C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —NR a R b , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), NO 2 A substituent selected from: —NHCOC 1-4 alkyl, —NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , or —C (O) NR a R b , or (ii) ) Phenyl, or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is halogen, -CN, -C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n N + R a R b CH 2 CONH 2 , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , —S (O) 2 NR a R b , oxide to ring N, —CHO, —NO 2 , and —N (R a ) (SO 2 R c ) Select from Optionally substituted by 0 to 2 groups). More preferably, Y is (i) hydrogen, halogen, —CN, —C 2-4 alkenyl, —NR a R b , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), NO 2 , —NHSO 2 R a substituent selected from c , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , or —C (O) NR a R b , or (ii) selected from phenyl, or O, N, or S A 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom, each of which is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n N + R a R b CH 2 CONH 2 , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , -S (O) 2 NR a R b , oxide to ring N, -CHO, -NO 2 , and 0-2 groups selected from -N (R a ) (SO 2 R c ) Replaced Representing stomach may be). Even more preferably, Y is (i) hydrogen, halogen, —CN, —C 2-4 alkenyl, —N (C 1-4 alkyl) (CHO), —C (O) R c , or —C ( 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic containing a substituent selected from O) NR a R b , or (ii) phenyl, or at least one heteroatom selected from O, N or S Heterocyclic groups (each of which is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n N + R a R b CH 2 CONH 2 , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , —S (O) 2 NR a R b , NO 2 , and —N (R a ) represents a (optionally substituted by 0-2 groups selected from SO 2 R c)). Most preferably, Y is (i) a substituent selected from hydrogen, halogen, —CN, —C (O) R c , or —C (O) NR a Rb , or (ii) phenyl, pyrazole, Imidazole or pyridine (each of which is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n N + R a R b CH 2 CONH 2 , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , —S (O) 2 NR a R b , NO 2 , and —N (R a ) represents a (optionally substituted by 0-2 groups selected from SO 2 R c)). In another preferred embodiment, Y is (i) hydrogen, halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —CF 3 , —NR a R b , NO 2 , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), —NHCOC 1-4 alkyl, —NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , or a substituent selected from —S (O) 2 NR a R b , (ii) halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , —S (O) 2 NR a R b , —CHO, —NO 2 , phenyl optionally substituted by 0 to 2 groups selected from —N (R a ) (SO 2 R c ), or (iii) —S (O) n R c , —S (O) 2 NR a R b , —NO 2 , or —N (R a ) a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle containing at least one heteroatom selected from O, N or S, substituted by a group selected from (SO 2 R c ) Represents a cyclic group, or (iv) R 1 is
Figure 2005519885
 Or
Figure 2005519885
 Y is a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S (each of which is halogen, -CN, -C 1-4 alkyl, -CF 3 ,-(CH 2 ) n NR a R b ,-(CH 2 ) n N + R a R b CH 2 CONH 2 , C 0-4 alkyl OR d , -C (O) R c, -C (O) NR a R b, -S (O) n R c, -S (O) 2 NR a R b, -CHO, NO 2, and -N (R a ) represents a (optionally substituted by 0-2 substituents selected from SO 2 R c)).

より好ましくは、Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、（ｉｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニル、または（ｉｉｉ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される基によって置換されている）を表すか、または、（ｉｖ）Ｒ1が

Figure 2005519885
または
Figure 2005519885
 を表し、Ｚが任意の置換基ハロゲンを表す場合、Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す。 More preferably, Y is (i) hydrogen, halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , —NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c. A substituent selected from -C (O) NR a R b , -S (O) n R c , or -S (O) 2 NR a R b , (ii) halogen, -CN, -C 1- 4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , and phenyl optionally substituted by 0 to 2 groups selected from —S (O) 2 NR a R b , or (iii) at least one selected from O, N or S 5-membered or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group each of which is selected from —S (O) n R c , or —S (O) 2 NR a R b Substituted by a group Or (iv) R 1 is
Figure 2005519885
 Or
Figure 2005519885
 Wherein Z represents an optional substituent halogen, Y is a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S (Each of these is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , -C (O) NR a R b , —S (O) n R c , or optionally substituted with 0 to 2 groups selected from —S (O) 2 NR a R b ).

最も好ましくは、Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表すか、または、（ｉｉｉ）Ｒ1が

Figure 2005519885
または
Figure 2005519885
 を表し、Ｚが任意の置換基ハロゲンを表す場合、Ｙは、ピラゾール、イミダゾールまたはピリジン（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す。好ましくは、Ｘがフェニルである場合、Ｙは、該フェニル環の４位（すなわち、分子の残部に対してパラ位）にある置換基である。 Most preferably, Y is (i) hydrogen, halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , —NR a R b , (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , A substituent selected from -C (O) NR a R b , -S (O) n R c , or -S (O) 2 NR a R b , or (ii) halogen, -CN, -C 1- 4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c and phenyl optionally substituted by 0 to 2 groups selected from —S (O) 2 NR a R b , or (iii) R 1 is
Figure 2005519885
 Or
Figure 2005519885
 And Z represents an optional substituent halogen, Y is pyrazole, imidazole or pyridine (each of which is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n ). NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , —S (O) 2 NR a R and may be substituted with 0 to 2 groups selected from b ). Preferably, when X is phenyl, Y is a substituent at the 4-position of the phenyl ring (ie, para-position to the rest of the molecule).

好ましくは、ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表す。 Preferably R a and R b independently represent hydrogen or —C 1-6 alkyl.

式（ＩＡ）で示される化合物において：   In the compound of formula (IA):

好ましくは、Ｒ1は、

Figure 2005519885
から選択される基を表し、
これらの各々は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有してもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、ＳまたはＯを表す。 Preferably R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
Each of these may contain an additional heteroatom N;
Z represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , —NR a R b or —CN;
Z ′ represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , or —CN;
alk represents alkylene or alkenylene,
T represents S or O.

より好ましくは、Ｒ1は、

Figure 2005519885
から選択される基を表し、
これらの各々は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有してもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、ＳまたはＯを表す。 More preferably, R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
Each of these may contain an additional heteroatom N;
Z represents an optional substituent halogen;
alk represents alkylene or alkenylene,
T represents S or O.

さらにより好ましくは、Ｒ1は、

Figure 2005519885
から選択される基を表す。 Even more preferably, R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from

最も好ましくは、Ｒ1は、

Figure 2005519885
から選択される基を表す。 Most preferably, R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from:

好ましくは、Ｒ2は、水素、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＯ2Ｃ4アルキル、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ4アルキル、(ＣＨ2)2モルホリノを表す。好ましくは、Ｒ2は、水素またはＣＨ2ＣＯＮＨ2を表す。好ましくは、Ｒ2がＣ2Ｈ4モルホリノを表す場合、該モルホリノ環は、アルキル鎖とＮ結合している。 Preferably, R 2 represents hydrogen, CH 2 CONH 2 , CH 2 CO 2 CH 3 , CH 2 CO 2 C 4 alkyl, CH 2 CO 2 H, CO 2 C 4 alkyl, (CH 2 ) 2 morpholino. Preferably R 2 represents hydrogen or CH 2 CONH 2 . Preferably, when R 2 represents C 2 H 4 morpholino, the morpholino ring is N-linked to the alkyl chain.

好ましくは、Ｘは、ハロゲンによって置換されていてもよいフェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している５員または６員芳香族複素環基を表す。より好ましくは、Ｘは、フェニル、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している５員または６員芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲンから選択される１〜２個の基によって置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｘは、ハロゲンによって置換されているフェニル、またはピリジンを表す。最も好ましくは、Ｘは、フッ素により２位が置換されているフェニル、またはピリジンを表す。   Preferably, X represents phenyl optionally substituted by halogen, or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S. More preferably, X represents a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from phenyl, O, N or S, each of which is selected from halogen Optionally substituted by 1 to 2 groups. Even more preferably, X represents phenyl substituted by halogen or pyridine. Most preferably, X represents phenyl substituted at the 2-position by fluorine or pyridine.

好ましくは、Ｙは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、ＮＯ2、または−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。より好ましくは、Ｙは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＮＯ2、または−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｙは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、ＮＯ2、または−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されている、フェニル、ピリジンまたはピラゾールを表す。別の好ましい態様において、Ｙは、（ｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニル、または（ｉｉ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、ＮＯ2、または−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される基によって置換されている）を表すか、または、（ｉｉｉ）Ｒ1が

Figure 2005519885
または
Figure 2005519885
 を表す場合、Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＣＨＯ、ＮＯ2、−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す。 Preferably Y represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which Halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n N + R a R b CH 2 CONH 2 , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , —S (O) 2 NR a R b , oxide to ring N, —CHO, NO 2 , or —N (R a ) May be substituted with 0 to 2 groups selected from (SO 2 R c ). More preferably Y represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, Each is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n N + R a R b CH 2 CONH 2 , C 0- 4 alkyl OR d , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , —S (O) 2 NR a R b , —NO 2 , or —N (R a ) (SO 2 R c ) may be substituted by 0 to 2 groups selected from: Most preferably, Y is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n N + R a R b CH 2 CONH 2 , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , —S (O) 2 NR a R b , NO 2 , or —N (R a ) ( SO 2 R c ) represents phenyl, pyridine or pyrazole substituted by 0 to 2 groups selected from. In another preferred embodiment, Y is (i) halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , C 0-4 alkyl OR d , —C ( O) R c, -C (O ) NR a R b, -S (O) n R c, -S (O) 2 NR a R b, -CHO, -NO 2, and -N (R a) ( SO 2 R c) which may be substituted by 0-2 groups selected from phenyl or, (ii) O, 5-membered containing at least one heteroatom selected from N or S Or a 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group (each of which is —S (O) n R c , —S (O) 2 NR a R b , NO 2 , or —N (R a ) ( Or (iii) R 1 is substituted by a group selected from SO 2 R c )
Figure 2005519885
 Or
Figure 2005519885
 Y represents a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S (each of which is halogen, -CN, -C 1-4 alkyl, -CF 3 ,-(CH 2 ) n NR a R b ,-(CH 2 ) n N + R a R b CH 2 CONH 2 , C 0-4 alkyl OR d , -C (O) R c, -C (O) NR a R b, -S (O) n R c, -S (O) 2 NR a R b, -CHO, NO 2, -N (R a) (Optionally substituted by 0 to 2 groups selected from (SO 2 R c )).

より好ましくは、Ｙは、（ｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニル、（ｉｉ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される基によって置換されている）を表すか、または、（ｉｉｉ）Ｒ1が

Figure 2005519885
または
Figure 2005519885
 を表す場合、Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。 More preferably, Y represents (i) halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O ) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , and —S (O) 2 NR a R b may be substituted by 0 to 2 groups Good phenyl, (ii) a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is -S ( O) n R c , or substituted by a group selected from —S (O) 2 NR a R b ), or (iii) R 1 is
Figure 2005519885
 Or
Figure 2005519885
 Y represents a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O) NR a R b, -S (O) n R c, and -S (O) may be substituted by 0-2 groups selected from 2 NR a R b.

最も好ましくは、Ｙは、（ｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されさていてもよいフェニルを表すか、または、（ｉｉｉ）Ｒ1が

Figure 2005519885
または
Figure 2005519885
 を表す場合、Ｙは、フェニル、ピラゾール、イミダゾールまたはピリジンを表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。 Most preferably, Y is (i) halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O ) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , and —S (O) 2 NR a R b are substituted by 0 to 2 groups Or (iii) R 1 is
Figure 2005519885
 Or
Figure 2005519885
 Y represents phenyl, pyrazole, imidazole or pyridine, each of which is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , and —S (O) 2 NR a R b It may be substituted with 0 to 2 groups.

好ましくは、Ｘがフェニルである場合、Ｙは、該フェニル環の４位（すなわち、分子の残部に対してパラ位）にある置換基である。   Preferably, when X is phenyl, Y is a substituent at the 4-position of the phenyl ring (ie, para-position to the rest of the molecule).

好ましくは、ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表す。 Preferably R a and R b independently represent hydrogen or —C 1-6 alkyl.

式（ＩＣ）で示される化合物において：   In the compound of formula (IC):

好ましくは、Ｒ1は、

Figure 2005519885
から選択される基を表し、
Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し、
Ｔは、Ｓを表す。 Preferably R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
Z represents an optional substituent halogen;
T represents S.

さらにより好ましくは、Ｒ1は、

Figure 2005519885
から選択される基を表し、
Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し、
Ｔは、Ｓを表す。 Even more preferably, R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
Z represents an optional substituent halogen;
T represents S.

より好ましくは、Ｒ1は、

Figure 2005519885
から選択される基を表す。 More preferably, R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from

最も好ましくは、Ｒ1は、

Figure 2005519885
を表す。 Most preferably, R 1 is
Figure 2005519885
 Represents.

好ましくは、Ｒ2は、水素またはＣＨ2ＣＯＮＨ2を表す。 Preferably R 2 represents hydrogen or CH 2 CONH 2 .

好ましくは、Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、ＮＯ2、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。より好ましくは、Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、ＮＯ2、Ｃ0-4アルキルＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、および−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい。さらにより好ましくは、Ｘは、ハロゲンによって置換されていてもよいフェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環基を表す。さらにより好ましくは、Ｘは、ハロゲンによって置換されているフェニル、またはピリジンを表す。さらにより好ましくは、Ｘは、ハロゲンによって置換されているフェニルを表す。最も好ましくは、Ｘは、ハロゲンによって２位が置換されているフェニルを表す。 Preferably X represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which Halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —NR a R b , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), NO 2 , —NHCOC 1-4 alkyl, —NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OH, —C (O) R c , and —C (O) NR a R b may be substituted by 0 to 2 groups. More preferably, X represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is halogen,- CN, C 2-4 alkenyl, —NR a R b , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), NO 2 , C 0-4 alkyl OH, —C (O) R c , and —C (O ) It may be substituted by 0 to 2 groups selected from NR a R b . Even more preferably, X represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is halogen, May be substituted by 0 to 2 groups selected from —CN, —N (C 1-4 alkyl) (CHO), —C (O) R c , and —C (O) NR a R b Good. Even more preferably, X represents phenyl optionally substituted by halogen, or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S . Even more preferably, X represents phenyl substituted by halogen or pyridine. Even more preferably, X represents phenyl substituted by halogen. Most preferably X represents phenyl substituted in position 2 by halogen.

好ましくは、Ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基を表す。より好ましくは、Ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ2-4アルケニル、−ＮＲaＲb、ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、Ｃ1-4アルキルＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基を表す。さらにより好ましくは、Ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ2-4アルケニル、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、Ｃ1-4アルキルＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基を表す。最も好ましくは、Ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbから選択される置換基を表す。好ましくは、Ｘがフェニルである場合、Ｙは、該フェニル環の４位（すなわち、分子の残部に対してパラ位）にある置換基である。 Preferably, Y is hydrogen, halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —NR a R b , NO 2 , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), — It represents a substituent selected from NHCOC 1-4 alkyl, —NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , or —C (O) NR a R b . More preferably, Y is hydrogen, halogen, —CN, —C 2-4 alkenyl, —NR a R b , NO 2 , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), C 1-4 alkyl OH, It represents a substituent selected from —C (O) R c or —C (O) NR a R b . Even more preferably, Y is hydrogen, halogen, —CN, —C 2-4 alkenyl, —N (C 1-4 alkyl) (CHO), C 1-4 alkyl OH, —C (O) R c , Or represents the substituent selected from -C (O) NR <a> R < b >. Most preferably, Y represents a substituent selected from hydrogen, halogen, —CN, —C (O) R c , or —C (O) NR a R b . Preferably, when X is phenyl, Y is a substituent at the 4-position of the phenyl ring (ie, para-position to the rest of the molecule).

本発明は、本明細書に記載した好ましい基、より好ましい基、さらにより好ましい基、最も好ましい基の全ての組合せに及ぶと理解されるべきである。   It should be understood that the invention extends to all combinations of preferred groups, more preferred groups, even more preferred groups, and most preferred groups described herein.

本明細書で使用する場合、「アルキル」なる用語は、直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル（−ＣＨ3）、エチル（−Ｃ2Ｈ5）、プロピル（−Ｃ3Ｈ7）およびブチル（−Ｃ4Ｈ9）が挙げられる。 As used herein, the term “alkyl” refers to straight and branched chain saturated hydrocarbon groups. Examples of alkyl groups include methyl (—CH 3 ), ethyl (—C 2 H 5 ), propyl (—C 3 H 7 ) and butyl (—C 4 H 9 ).

本明細書使用する場合、「アルキレン」なる用語は、直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素結合基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）およびプロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）が挙げられる。 As used herein, the term “alkylene” refers to straight and branched chain saturated hydrocarbon linking groups. Examples of alkylene groups include methylene (—CH 2 —), ethylene (—CH 2 CH 2 —) and propylene (—CH 2 CH 2 CH 2 —).

本明細書で使用する場合、「アルケニレン」なる用語は、直鎖状及び分枝鎖状の不飽和炭化水素結合基を意味し、ここで、不飽和は、二重結合として存在するだけである。アルケニレン基の例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。 As used herein, the term “alkenylene” refers to linear and branched unsaturated hydrocarbon linking groups, where unsaturation is only present as a double bond. . Examples of alkenylene groups include ethenylene (—CH═CH—) and propenylene (—CH 2 —CH═CH—).

本明細書で使用する場合、「複素環基」なる用語は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい環を意味する。該複素環は、芳香族または非芳香族であってよく、すなわち、飽和されているか、部分もしくは完全不飽和されている。５員の基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルが挙げられる。６員の基の例としては、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニルおよびモルホリニルが挙げられる。７員の基の例としては、ヘキサメチレンイミニルが挙げられる。ある種の複素環基、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルおよびピリミジニルは、分子の残部にＣ結合する。他の複素環基、例えば、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジル、モルホリニルおよびヘキサメチレンイミニルは、分子の残部にＣ結合またはＮ結合する。   As used herein, the term “heterocyclic group” means an optionally substituted ring containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms. To do. The heterocycle may be aromatic or non-aromatic, ie saturated or partially or fully unsaturated. Examples of 5-membered groups include thienyl, furanyl, pyrrolidinyl, thiazolyl, oxazolyl and imidazolyl. Examples of 6-membered groups include pyridyl, piperidinyl, pyrimidinyl and morpholinyl. An example of a 7-membered group is hexamethyleneiminyl. Certain heterocyclic groups such as thienyl, furanyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridyl and pyrimidinyl are C-bonded to the rest of the molecule. Other heterocyclic groups such as pyrrolidinyl, imidazolyl, piperidyl, morpholinyl and hexamethyleneiminyl are C-linked or N-linked to the rest of the molecule.

本明細書で使用する場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。   As used herein, the term “halogen” refers to an atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine.

本明細書で使用する場合、「医薬上許容される」なる用語は、医薬的使用に適当な化合物を意味する。   As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” refers to a compound suitable for pharmaceutical use.

本明細書で使用する場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、レシピエントに投与されると式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接的に）提供する能力を有する式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、例えば、エステルまたはカルバメート、またはかかるプロドラッグの塩もしくは溶媒和物を意味する。好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバメートおよびリン酸エステルである。特に好ましい医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい医薬上許容される誘導体は塩および溶媒和物である。   As used herein, the term “pharmaceutically acceptable derivative” refers to a compound of formula (I) or an active metabolite or residue thereof (directly or indirectly) when administered to a recipient. ) Means a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or prodrug of a compound of formula (I) that has the ability to provide, such as an ester or carbamate, or a salt or solvate of such a prodrug. Preferred pharmaceutically acceptable derivatives are salts, solvates, esters, carbamates and phosphate esters. Particularly preferred pharmaceutically acceptable derivatives are salts, solvates and esters. The most preferred pharmaceutically acceptable derivatives are salts and solvates.

本発明の適当な塩としては、有機および無機の酸および塩基で形成されるものが挙げられる。医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のような鉱酸；ならびにクエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸のような有機酸から形成されるものが挙げられる。特に好ましい医薬上許容される塩としては、塩酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸から形成される塩が挙げられる。   Suitable salts of the present invention include those formed with organic and inorganic acids and bases. Pharmaceutically acceptable acid addition salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid; and citric acid, tartaric acid, lactic acid, pyruvic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, succinic acid, oxalic acid And those formed from organic acids such as formic acid, fumaric acid, maleic acid, oxaloacetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and isethionic acid. Particularly preferred pharmaceutically acceptable salts include those formed from hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and formic acid.

有機化学の分野における当業者は、多くの有機化合物がそれらを反応させるかまたはそれらを沈殿または結晶化させる溶媒と複合体を形成し得ることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。   Those skilled in the field of organic chemistry will appreciate that many organic compounds can form complexes with solvents that react them or precipitate or crystallize them. These complexes are known as “solvates”. For example, a complex with water is known as a “hydrate”. Solvates of the compound of formula (I) are within the scope of the invention.

医薬における使用に適当な式（Ｉ）で示される化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）で示される他の化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の製造における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内である。   Salts and solvates of the compounds of formula (I) suitable for use in medicine are those in which the counterion or associated solvent is pharmaceutically acceptable. However, salts and solvates having a pharmaceutically unacceptable counterion or associating solvent are, for example, other compounds of formula (I) and intermediates in the production of their pharmaceutically acceptable salts and solvates. For use as is within the scope of the present invention.

本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば、血液中での加水分解により、医薬効果を及ぼすその活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche. ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、および D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている（各々、出典明示により本明細書の記載とする）。エステルは、それ自体で活性であり得、および／または、ヒトの体内でのインビボ条件下で加水分解可能である。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基としては、ヒトの体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものが挙げられる。   As used herein, the term “prodrug” refers to a compound that is converted within the body, eg, by hydrolysis in blood, into its active form that has a pharmaceutical effect. Pharmaceutically acceptable prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the ACS Symposium Series, Edward B. Roche. Ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130. Each of which is incorporated herein by reference. Esters can be active per se and / or hydrolysable under in vivo conditions in the human body. Suitable pharmaceutically acceptable in vivo hydrolysable ester groups include those that readily decompose in the human body leaving the parent acid or salt thereof.

本発明の好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)エテンスルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝イソキノリン−５−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
５'−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
６−(ジメチルアミノ)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝キノリン−８−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、 Preferred compounds of the present invention include the following compounds:
6-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2 -Sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [4- (dimethylamino) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} -2-oxopyrrolidine-3 -Yl) ethenesulfonamide,
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl]- 2-oxopyrrolidin-3-yl} ethenesulfonamide,
5-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -1- Benzofuran-2-sulfonamide,
N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} isoquinolin-5-sulfonamide,
(E) -2- (4-Chlorophenyl) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidine -3-yl} ethenesulfonamide,
5′-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -2 , 2′-bithiophene-5-sulfonamide,
6- (Dimethylamino) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} Naphthalene-2-sulfonamide,
N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} quinolin-8-sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -1- Benzothiophene-2-sulfonamide,

５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド・ギ酸塩（１：１）、
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]プロパ−１−エン−１−スルホンアミド・ギ酸塩（１：１）、
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２'−(アミノスルホニル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
４'−[(３Ｓ)−３−(｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−ニトロフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(３−フルオロ−２'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド、
４'−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−Ｎ−メチル−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド、
４'−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−｛２−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝ピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド、
(Ｅ)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−tert−ブチルフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−２−オキソ−１−｛５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル)エテンスルホンアミド、
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、 5-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -1- Benzothiophene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-[(3S) -1- (4- {2-[(dimethylamino) methyl] -1H-imidazol-1-yl} -2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl ] -1-benzothiophene-2-sulfonamide formate (1: 1),
(1E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (4- {2-[(dimethylamino) methyl] -1H-imidazol-1-yl} -2- Fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] prop-1-ene-1-sulfonamide formate (1: 1),
N-{(3S) -1- [2 ′-(aminosulfonyl) -3-fluoro-1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -6-chloro-1- Benzothiophene-2-sulfonamide,
4 ′-[(3S) -3-({[(1E) -2- (5-chlorothien-2-yl) prop-1-enyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3 '-Fluoro-1,1'-biphenyl-2-sulfonamide,
(E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [5- (2-nitrophenyl) pyridin-2-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} Ethenesulfonamide,
(E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (3-fluoro-2′-nitro-1,1′-biphenyl-4-yl) -2-oxo Pyrrolidin-3-yl] ethenesulfonamide,
4 ′-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3′-fluoro- N-methyl-1,1′-biphenyl-2-sulfonamide,
4 ′-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3′-fluoro- 1,1′-biphenyl-2-sulfonamide,
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (5- {2-[(methylsulfonyl) amino] phenyl} pyridin-2-yl) -2-oxo Pyrrolidin-3-yl] ethenesulfonamide,
(E) -N-{(3S) -1- [5- (2-tert-butylphenyl) pyridin-2-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -2- (5-chlorothien-2- Yl) ethenesulfonamide,
5-Chloro-N-((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} -2-oxopyrrolidin-3-yl) -1-benzofuran-2-sulfonamide ,
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-((3S) -2-oxo-1- {5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] pyridin-2-yl} pyrrolidine- 3-yl) ethenesulfonamide,
2- {6-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] pyridine-3- Il} -N, N-dimethylbenzamide,

(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−シアノフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−｛２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝ピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−イソプロポキシフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(５−フェニルピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)チエノ[２,３−b]ピリジン−２−スルホンアミド、
４−シアノ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−b]ピリジン−２−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−b]ピリジン−２−スルホンアミド、
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロパ−１−エン−１−スルホンアミド、 (E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [5- (2-cyanophenyl) pyridin-2-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} Ethenesulfonamide,
2- {6-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] pyridine-3- Il} benzenesulfonamide,
2- {6-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] pyridine-3- Il} -N, N-dimethylbenzenesulfonamide,
2- {6-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] pyridine-3- Yl} -N-methylbenzenesulfonamide,
(E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (5- {2- [methyl (methylsulfonyl) amino] phenyl} pyridin-2-yl) -2- Oxopyrrolidin-3-yl] ethenesulfonamide,
(E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [5- (2-isopropoxyphenyl) pyridin-2-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl } Ethenesulfonamide,
6-chloro-N-[(3S) -2-oxo-1- (5-phenylpyridin-2-yl) pyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide,
5-Chloro-N-((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} -2-oxopyrrolidin-3-yl) thieno [2,3-b] pyridine -2-sulfonamide,
4-cyano-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} benzenesulfonamide ,
3-cyano-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} benzenesulfonamide ,
6-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -1- Benzofuran-2-sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} thieno [3 , 2-b] pyridine-2-sulfonamide,
5-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} thieno [3 , 2-b] pyridine-2-sulfonamide,
(1E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl]- 2-oxopyrrolidin-3-yl} prop-1-ene-1-sulfonamide,

[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル、
[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]酢酸、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)エテンスルホンアミド・ギ酸塩（１：１）、
２−[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]アセトアミド、
[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミド酸tert−ブチル、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)エテンスルホンアミド、
２−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ)アセトアミド、
(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ)酢酸tert−ブチル、
｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]酢酸、
(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ)酢酸、
４'−[(Ｓ)−３−(６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ)−２−オキソ−ピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド、
６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸[(Ｓ)−１−[５−(２−メチルスルファニルフェニル)−チアゾール−２−イル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]アミド、
６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸[(Ｓ)−１−[５−(２−メタンスルホニルフェニル)−チアゾール−２−イル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]アミド、
３−(アミノメチル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、 [{[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} ((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} -2- Oxopyrrolidin-3-yl) amino] tert-butyl acetate,
[{[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} ((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} -2- Oxopyrrolidin-3-yl) amino] acetic acid,
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} -2-oxopyrrolidine-3 -Yl) -N- (2-morpholin-4-ylethyl) ethenesulfonamide formate (1: 1),
2-[{[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} ((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl}- 2-oxopyrrolidin-3-yl) amino] acetamide,
[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl {(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} carbamate tert-butyl,
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl]- 2-oxopyrrolidin-3-yl} -N- (2-morpholin-4-ylethyl) ethenesulfonamide,
2-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} {(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl -4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} amino) acetamide,
{{((E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} {(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4 -Yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} amino) tert-butyl acetate,
{[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} ((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} -2-oxo Pyrrolidin-3-yl) amino] acetic acid,
{{((E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} {(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4 -Yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} amino) acetic acid,
4 ′-[(S) -3- (6-chloro-naphthalene-2-sulfonylamino) -2-oxo-pyrrolidin-1-yl] -3′-fluoro-biphenyl-3-carboxylic acid amide,
6-chloro-naphthalene-2-sulfonic acid [(S) -1- [5- (2-methylsulfanylphenyl) -thiazol-2-yl] -2-oxo-pyrrolidin-3-yl] amide,
6-chloro-naphthalene-2-sulfonic acid [(S) -1- [5- (2-methanesulfonylphenyl) -thiazol-2-yl] -2-oxo-pyrrolidin-3-yl] amide,
3- (aminomethyl) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} Benzenesulfonamide,

４−(アミノメチル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリジン−４−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリジン−３−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(６−メトキシピリジン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−プロピルピリジン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[６−(メチルチオ)ピリジン−３−イル]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(５−ブロモピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−６−クロロナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メトキシピリジン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリミジン−５−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３'−(アミノメチル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−６−クロロナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(３−フリル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メチルチエン−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−チエン−３−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、 4- (aminomethyl) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} Benzenesulfonamide,
6-chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-pyridin-4-ylphenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [4- (2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide ,
6-chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-pyridin-3-ylphenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (6-methoxypyridin-3-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (4-propylpyridin-3-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
6-Chloro-N-((3S) -1- {2-fluoro-4- [6- (methylthio) pyridin-3-yl] phenyl} -2-oxopyrrolidin-3-yl) naphthalene-2-sulfonamide ,
N-{(3S) -1- [4- (5-bromopyridin-3-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -6-chloronaphthalene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (4-methoxypyridin-3-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-pyrimidin-5-ylphenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide,
N-{(3S) -1- [3 ′-(aminomethyl) -3-fluoro-1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -6-chloronaphthalene-2 -Sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (3-furyl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (4-methylthien-2-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-thien-3-ylphenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide,

６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(５−メチルチエン−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メチルチエン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(３−ホルミルチエン−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(５−クロロチエン−２−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(５−メチル−２−フリル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド・二トリフルオロ酢酸塩、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−オキシドピリジン−４−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(２−クロロピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(２−シアノピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリミジン−２−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、 6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (5-methylthien-2-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (4-methylthien-3-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (3-formylthien-2-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [4- (5-chlorothien-2-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
6-Chloro-N-{(3S) -1- [4- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfone Amide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (5-methyl-2-furyl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-[(3S) -1- (3-fluoro-1,1′-biphenyl-4-yl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide,
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (4- {2-[(dimethylamino) methyl] -1H-imidazol-1-yl} -2- Fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] ethenesulfonamide ditrifluoroacetate,
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1-oxidepyridin-4-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
6-Chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfone Amide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [4- (2-chloropyridin-3-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [4- (2-cyanopyridin-3-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
(E) -N-{(3S) -1- [4- (3-chloropyridin-4-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -2- (5-chlorothien- 2-yl) ethenesulfonamide,
6-chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-pyrimidin-2-ylphenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide,

６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３−クロロピリジン−２−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド・ギ酸塩、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−２−スルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジニル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド Ｘ、
５'−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジニル]エタンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−オキソピロリジニル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−オキソピロリジニル]エテンスルホンアミド、 6-chloro-N-{(3S) -1- [4- (3-chloropyridin-2-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [4- (3-chloropyridin-4-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfone Amide formate,
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfone Amide,
2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidine -3-yl} -1,3-thiazole-5-sulfonamide,
5-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} thieno [3 , 2-b] thiophene-2-sulfonamide,
2-Chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} thieno [3 , 2-b] thiophene-3-sulfonamide,
6-chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide,
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (5-iodopyridin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] ethenesulfonamide,
6-chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2-oxopyrrolidinyl] -1-benzothiophene-2-sulfonamide X,
5′-chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] -2,2′-bithiophene-5-sulfonamide,
2- (5-chloro-2-thienyl) -N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2-oxopyrrolidinyl] ethanesulfonamide,
6-chloro-N-[(3R) -1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -2-oxopyrrolidinyl] -1-benzothiophene-2-sulfonamide,
(E) -2- (5-chloro-2-thienyl) -N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -2-oxopyrrolidinyl] ethenesulfonamide,

５'−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド、
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エタンスルホンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−イソプロペニルフェニル)−２−オキソピロリジニル]エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジニル]−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−４−(４−モルホリニル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド、
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−ピロリジニルカルボニル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝エテンスルホンアミド、
６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ニコチンアミド、
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロベンズアミド、
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル)−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、 5′-chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] -2,2′-bithiophene-5-sulfonamide,
6-chloro-N-[(3S) -1- (4-cyano-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] -1-benzothiophene-2-sulfonamide,
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (4-cyano-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] ethenesulfonamide,
2- (5-chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (4-cyano-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] ethanesulfonamide,
(E) -2- (5-chloro-2-thienyl) -N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-isopropenylphenyl) -2-oxopyrrolidinyl] ethenesulfonamide,
6-chloro-N-[(3S) -1- (2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide,
N-[(3S) -1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidinyl] -6-chloro-2-naphthalenesulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-4- (4-morpholinyl) phenyl] -2-oxopyrrolidinyl} -2-naphthalenesulfonamide,
4-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide,
(E) -2- (5-Chloro-2-thienyl) -N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1-pyrrolidinylcarbonyl) phenyl] -2-oxopyrrolidinyl} Ethenesulfonamide,
6-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] nicotinamide,
4-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluorobenzamide,
4-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluoro-N- Methylbenzamide,
4-((3S) -3-{[(6-chloro-1-benzothien-2-yl) sulfonyl] amino} -2-oxopyrrolidin-1-yl) -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide;
4-[(3S) -3-({[(1E) -2- (5-chlorothien-2-yl) prop-1-enyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3- Fluoro-N, N-dimethylbenzamide,

４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル)−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド、
(Ｅ)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−アセチル−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド、
(Ｅ)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−アセチルピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジニル]−３−フルオロフェニル｝アセトアミド、
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジニル]−３−フルオロフェニル｝プロパンアミド、
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジニル)−３−フルオロフェニル]アセトアミド、
Ｎ−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジニル)−３−フルオロフェニル]プロパンアミド、
Ｎ−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジニル)−３−フルオロフェニル]−２−メチルプロパンアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[ホルミル(イソプロピル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)エテンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[ホルミル(イソプロピル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２,４−ジクロロフェニル)−２−オキソピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−tert−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル)−２−オキソピロリジニル]−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド、 4-((3S) -3-{[(6-Chloro-1-benzothien-2-yl) sulfonyl] amino} -2-oxopyrrolidin-1-yl) -3-fluoro-N-isopropyl-N-methyl Benzamide,
(E) -N-[(3S) -1- (4-acetyl-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenesulfonamide,
(E) -N-[(3S) -1- (5-acetylpyridin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenesulfonamide,
N- {4-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chloro-2-thienyl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidinyl] -3-fluorophenyl} Acetamide,
N- {4-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chloro-2-thienyl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidinyl] -3-fluorophenyl} Propanamide,
N- {4-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluoro Phenyl} -2-methylpropanamide,
N- [4-((3S) -3-{[(6-chloro-1-benzothien-2-yl) sulfonyl] amino} -2-oxopyrrolidinyl) -3-fluorophenyl] acetamide;
N- [4-((3S) -3-{[(6-chloro-1-benzothien-2-yl) sulfonyl] amino} -2-oxopyrrolidinyl) -3-fluorophenyl] propanamide,
N- [4-((3S) -3-{[(6-Chloro-1-benzothien-2-yl) sulfonyl] amino} -2-oxopyrrolidinyl) -3-fluorophenyl] -2-methylpropane Amide,
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-((3S) -1- {2-fluoro-4- [formyl (isopropyl) amino] phenyl} -2-oxopyrrolidin-3-yl ) Ethenesulfonamide,
6-chloro-N-((3S) -1- {2-fluoro-4- [formyl (isopropyl) amino] phenyl} -2-oxopyrrolidin-3-yl) -1-benzothiophene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1H-imidazol-1-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide,
6-chloro-N-[(3S) -1- (2,4-dichlorophenyl) -2-oxopyrrolidinyl] -2-naphthalenesulfonamide,
N-[(3S) -1- (4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl) -2-oxopyrrolidinyl] -6-chloro-2-naphthalenesulfonamide,

Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−tert−ブチルフェニル)−２−オキソピロリジニル]−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド、
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−ピラジン−２−イルピロリジン−３−イル]プロパ−１−エン−１−スルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド、
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ブロモ−１,３−チアゾール−２−イル)−２−オキソピロリジニル]−２−(５−クロロ−２−チエニル)エタンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(ピラジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド、
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エタン−１−スルホンアミド、
４−[(３Ｓ)−３−((２−アミノ−２−オキソエチル)｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロベンズアミド、
４−[(３Ｓ)−３−((２−アミノ−２−オキソエチル)｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド、
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]プロパ−１−エン−１−スルホンアミド、
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)プロパ−１−エン−１−スルホンアミド、
(Ｅ)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−アセチルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド、
２−(｛(３Ｓ)−１−[２'−(アミノスルホニル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)アセトアミド、 N-[(3S) -1- (4-tert-butylphenyl) -2-oxopyrrolidinyl] -6-chloro-2-naphthalenesulfonamide,
(1E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -2-oxo-1-pyrazin-2-ylpyrrolidin-3-yl] prop-1-en-1-sulfonamide ,
6-chloro-N-[(3S) -2-oxo-1- (1,3-thiazol-2-yl) pyrrolidinyl] -2-naphthalenesulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidinyl} -2-naphthalenesulfonamide,
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidinyl} -2-naphthalenesulfonamide,
N-[(3S) -1- (5-bromo-1,3-thiazol-2-yl) -2-oxopyrrolidinyl] -2- (5-chloro-2-thienyl) ethanesulfonamide,
6-chloro-N-[(3S) -1- (pyrazin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] -1-benzothiophene-2-sulfonamide,
2- (5-chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (5-iodopyridin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] ethane-1-sulfonamide,
4-[(3S) -3-((2-amino-2-oxoethyl) {[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidine-1- Yl] -3-fluorobenzamide,
4-[(3S) -3-((2-amino-2-oxoethyl) {[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidine-1- Yl] -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide,
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1-hydroxyethyl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} Ethenesulfonamide,
(1E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (5-iodopyridin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] prop-1-ene -1-sulfonamide,
(1E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-((3S) -1- {2-fluoro-4-[(methylsulfonyl) amino] phenyl} -2-oxopyrrolidin-3-yl ) Prop-1-ene-1-sulfonamide,
(E) -N-[(3S) -1- (4-acetylphenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenesulfonamide,
2-({(3S) -1- [2 '-(aminosulfonyl) -3-fluoro-1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} {[(1E)- 2- (5-chlorothien-2-yl) prop-1-enyl] sulfonyl} amino) acetamide,

２−(｛(３Ｓ)−１−[２'−(アミノスルホニル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝｛[(１Ｚ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)アセトアミド、
２−｛(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−[(Ｓ)−１−(３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]−アミノ｝−アセトアミド・ギ酸塩、
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エタンスルホンアミド、
２−アミノ−Ｎ−[(１−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミニウム・ギ酸塩、
２−アミノ−Ｎ−[(１−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[２−(５−クロロチエン−２−イル)エチル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミニウム・ギ酸塩、
２−アミノ−Ｎ−(｛１−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル)−３−フルオロフェニル]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミニウム・ギ酸塩。 2-({(3S) -1- [2 '-(aminosulfonyl) -3-fluoro-1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} {[(1Z)- 2- (5-chlorothien-2-yl) prop-1-enyl] sulfonyl} amino) acetamide,
2-{(6-Chloro-benzo [b] thiophene-2-sulfonyl)-[(S) -1- (3-fluoro-2′-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) -2-oxo-pyrrolidine-3 -Yl] -amino} -acetamide formate,
2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (4- {2-[(dimethylamino) methyl] -1H-imidazol-1-yl} -2-fluorophenyl)- 2-oxopyrrolidin-3-yl] ethanesulfonamide,
2-Amino-N-[(1- {4-[(3S) -3-({[(1E) -2- (5-chlorothien-2-yl) prop-1-enyl] sulfonyl} amino) -2 -Oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluorophenyl} -1H-imidazol-2-yl) methyl] -N, N-dimethyl-2-oxoethanaminium formate,
2-Amino-N-[(1- {4-[(3S) -3-({[2- (5-chlorothien-2-yl) ethyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluorophenyl} -1H-imidazol-2-yl) methyl] -N, N-dimethyl-2-oxoethanaminium formate,
2-Amino-N-({1- [4-((3S) -3-{[(6-chloro-1-benzothien-2-yl) sulfonyl] amino} -2-oxopyrrolidin-1-yl)- 3-Fluorophenyl] -1H-imidazol-2-yl} methyl) -N, N-dimethyl-2-oxoethanaminium formate.

本発明の化合物は有利な性質を示すことができ、それらは、類似の公知化合物に比べて、より効果があるか、より高い選択性を示すか、副作用がほとんどないか、作用の持続時間がより長いか、好ましい経路により生物がより利用可能であるか、または、他のより望ましい性質を有し得る。   The compounds of the present invention can exhibit advantageous properties, they are more effective, more selective, have few side effects, or have a duration of action compared to similar known compounds. Longer, preferred pathways may make the organisms more available or have other more desirable properties.

式（Ｉ）で示される化合物は、第Ｘａ因子阻害剤であり、第Ｘａ因子阻害剤の投与によって寛解され易い臨床症状の治療に有用である。かかる症状としては、急性の血管疾患、例えば、冠動脈血栓症（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に付随する急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞が挙げられ、また、血管管腔狭小化（再狭窄）の予防、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中発作）の予防；水腫およびＰＦＡ媒介炎症性疾患、例えば、成人呼吸ショック症候群、敗血症性ショックおよび再灌流障害において；肺線維症の治療；腫瘍転移の治療；パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経性疾患；ウイルス感染；カサバッハ−メリット症候群；溶血尿毒症症候群；関節炎；骨粗鬆症；例えば、透析、血液濾過、バイパスおよび血液製剤貯蔵における体外血液のための抗凝固剤として；血栓形成のリスクを減少させる際のプロテーゼ、人工弁およびカテーテルのような侵入型デバイスのコーティングにおいても有用である。   The compound represented by the formula (I) is a factor Xa inhibitor, and is useful for the treatment of clinical symptoms that are apt to be ameliorated by administration of a factor Xa inhibitor. Such symptoms include acute vascular diseases such as coronary thrombosis (eg, myocardial infarction and unstable angina), thromboembolism, thrombolytic therapy and acute associated with percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA). Vascular closure, transient ischemic attack, pulmonary embolism, deep vein thrombosis, peripheral artery occlusion, and prevention of vascular lumen narrowing (restenosis), and thromboembolic properties associated with atrial fibrillation Prevention of events (eg stroke attacks); in edema and PFA-mediated inflammatory diseases such as adult respiratory shock syndrome, septic shock and reperfusion injury; treatment of pulmonary fibrosis; treatment of tumor metastases; Parkinson's disease and Alzheimer's disease Viral infections; Casabach-Merit syndrome; hemolytic uremic syndrome; arthritis; osteoporosis; eg dialysis, hemofiltration, bypass and blood It is also useful in prosthesis in reducing the risk of thrombus formation, prosthetic valve and coating of such interstitial devices as catheters; anti as a coagulant for extracorporeal blood in product storage.

したがって、本発明の一の態様は、第Ｘａ因子阻害剤を必要とする、医療において使用するための、特に、ヒトを含む哺乳動物における臨床症状の寛解において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。   Accordingly, one aspect of the present invention is shown in formula (I) for use in medicine, in particular in remission of clinical symptoms in mammals, including humans, in need of a factor Xa inhibitor. Or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

別の態様において、本発明は、第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状に罹患している、ヒトを含む哺乳動物の治療および／または予防のための方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を該対象体に投与することを含む方法を提供する。   In another embodiment, the present invention provides a method for the treatment and / or prevention of mammals, including humans, suffering from conditions apt to be ameliorated by a factor Xa inhibitor, which is represented by formula (I) A method comprising administering to the subject an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

別の態様において、本発明は、第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状の治療用および／または予防用の薬物の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。   In another aspect, the present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of conditions susceptible to remission by a factor Xa inhibitor Provide the use of.

好ましくは、第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状は、冠動脈血栓症（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症）、肺塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に付随する急性血管閉鎖、一過性虚血性発作、肺塞栓症、深部静脈血栓、末梢動脈閉塞症のような急性血管疾患の治療、血管管腔狭小化（再狭窄）の予防および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中発作）の予防から選択される。   Preferably, symptoms susceptible to remission by a factor Xa inhibitor include coronary thrombosis (eg, myocardial infarction and unstable angina), pulmonary embolism, thrombolytic therapy and acute associated with percutaneous transluminal coronary angioplasty. Blood vessel closure, transient ischemic stroke, pulmonary embolism, deep vein thrombosis, treatment of acute vascular diseases such as peripheral artery occlusion, prevention of vascular lumen narrowing (restenosis) and thrombus associated with atrial fibrillation Selected from prevention of embolic events (eg, stroke attacks).

より好ましくは、第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状は、冠動脈血栓症（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症）、肺塞栓症、深部静脈血栓の治療、および心房細動に付随する血栓塞栓性現象（例えば、脳卒中発作）の予防から選択される。   More preferably, symptoms apt to be ameliorated by a factor Xa inhibitor include coronary thrombosis (eg, myocardial infarction and unstable angina), pulmonary embolism, treatment of deep vein thrombosis, and thrombus associated with atrial fibrillation. Selected from prevention of embolic events (eg, stroke attacks).

治療には、急性の治療または予防および確立された症状の軽減が挙げられることが理解されるであろう。   It will be understood that treatment includes acute treatment or prevention and reduction of established symptoms.

治療における使用のために、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能である場合、該活性成分を医薬製剤として与えるのが好ましい。   Where it is possible for a compound of the present invention to be administered as the raw chemical for use in therapy, it is preferable to present the active ingredient as a pharmaceutical formulation.

さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。該担体および／または賦形剤は、該製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容」されなければならない。   In a further aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient. . The carrier and / or excipient must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof.

したがって、本発明は、さらに、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬製剤を提供する。該担体および／または賦形剤は、該製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容」されなければならない。   Accordingly, the present invention further provides a pharmaceutical formulation comprising at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient. The carrier and / or excipient must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof.

別の態様において、本発明は、療法において使用するための、特に、第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状に罹患しているヒトまたは動物対象体の治療において使用するための、活性成分として少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、ならびに医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。   In another aspect, the invention provides at least as an active ingredient for use in therapy, in particular for use in the treatment of a human or animal subject suffering from a condition apt to be ameliorated by a factor Xa inhibitor. There is provided a pharmaceutical composition comprising one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient.

さらに、本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。   Furthermore, the present invention comprises a pharmaceutical composition comprising mixing at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient. A method for manufacturing a product is provided.

本発明に従って使用するための化合物は、経口投与、頬側投与、非経口投与、局所投与、直腸投与もしくは経皮投与用に、または（口または鼻のいずれかによる）吸入もしくはインサフレーションによる投与に適した剤形で処方される。   The compounds for use according to the invention are for oral, buccal, parenteral, topical, rectal or transdermal administration or by inhalation or insufflation (either by mouth or nose) Is formulated in a dosage form suitable for

経口投与については、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬上許容される賦形剤を用いて慣用手段により調製される錠剤またはカプセル剤の剤形を取り得る。錠剤は、当該技術分野にて周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形を取り得るか、またはそれらは、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供され得る。かかる液体製剤は、好ましくは、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化植物脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）のような医薬上許容される添加剤を用いて慣用手段によって調製され得る。該製剤は、また、適宜、緩衝塩、フレーバー、着色料および甘味料を含有し得る。   For oral administration, the pharmaceutical composition comprises, for example, a binder (eg pregelatinized corn starch, polyvinyl pyrrolidone or hydroxypropyl methylcellulose); a filler (eg lactose, microcrystalline cellulose or calcium hydrogen phosphate); Using pharmaceutically acceptable excipients such as agents (eg, magnesium stearate, talc or silica); disintegrants (eg, potato starch or sodium starch glycolate); or wetting agents (eg, sodium lauryl sulfate) It can take the form of tablets or capsules prepared by conventional means. The tablets can be coated by methods well known in the art. Liquid preparations for oral administration can take the form of, for example, solutions, syrups or suspensions, or they can be provided as a dry preparation for reconstitution with water or other suitable vehicle prior to use. . Such liquid formulations are preferably suspending agents (eg sorbitol syrup, cellulose derivatives or hardened vegetable fats), emulsifiers (eg lecithin or acacia), non-aqueous vehicles (eg tonsils oil, oily esters, ethyl alcohol or Refined vegetable oils) and pharmaceutically acceptable additives such as preservatives (eg, methyl or propyl p-hydroxybenzoate, or sorbic acid) may be prepared by conventional means. The formulations may also contain buffer salts, flavors, colorants and sweeteners as appropriate.

経口投与用製剤は、活性化合物が放出制御されるように適当に処方され得る。   Preparations for oral administration may be suitably formulated so that the active compound is controlled release.

頬側投与に関しては、当該組成物は、慣用手段で処方される錠剤またはロゼンジ剤の剤形を取り得る。   For buccal administration, the composition can take the form of tablets or lozenges formulated by conventional means.

本発明の化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与のために処方され得る。注射用製剤は、保存剤を添加した、１回投与型剤形で、例えば、アンプルで、または複数回投与容器で提供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形を取り得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含有し得る。別法として、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル、例えば、滅菌無パイロジェン水で復元するための散剤の剤形であり得る。   The compounds of the present invention may be formulated for parenteral administration by injection, eg, by bolus injection or continuous infusion. Injectable preparations may be provided in single-dose dosage forms, eg, ampoules, or in multi-dose containers, with a preservative added. The composition may take such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient can be in powder form for reconstitution with an appropriate vehicle, eg, sterile pyrogen-free water, before use.

本発明の化合物は、インサフレーションおよび吸入による局所投与のために処方され得る。例えば、局所投与のための製剤の種類の例としては、吸入器またはインサフレーターにおいて使用するためのスプレー剤およびエアゾール剤が挙げられる。   The compounds of the present invention may be formulated for topical administration by insufflation and inhalation. For example, examples of types of formulations for topical administration include sprays and aerosols for use in inhalers or insufflators.

外用散剤は、適当な散剤基剤、例えば、ラクトース、タルクまたはデンプンの助けをかりて形成される。スプレー組成物は、水性液剤もしくは懸濁剤として、または適当な噴射剤を使用して定量型吸入器のような加圧パックから送達されるエアゾール剤として処方され得る。   Topical powders are formed with the aid of suitable powder bases such as lactose, talc or starch. Spray compositions can be formulated as aqueous solutions or suspensions or as aerosols delivered from a pressurized pack such as a metered dose inhaler using a suitable propellant.

本発明の化合物は、また、例えば、慣用的な坐剤基剤（例えば、カカオ脂または他のグリセリド）を含有する、坐剤または停留浣腸剤のような直腸組成物中に処方され得る。   The compounds of the present invention may also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, eg containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.

上記製剤に加えて、当該化合物は、また、デポー製剤として処方され得る。かかる長時間作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下、経皮または筋肉内）により、または筋肉注射により投与され得る。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子物質または疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや難溶性の誘導体として、例えば、やや難溶性の塩として処方され得る。   In addition to the above formulations, the compounds can also be formulated as a depot preparation. Such long acting formulations may be administered by implantation (for example subcutaneously, transdermally or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, for example, the compounds of the present invention may be prepared using suitable polymeric or hydrophobic materials (eg, as acceptable emulsions in oil) or ion exchange resins, or as slightly sparingly soluble derivatives, eg, slightly It can be formulated as a sparingly soluble salt.

ヒト（体重約７０ｋｇ）への投与のための本発明の化合物の提唱される投与量は、遊離塩基の重量として表して、１回投与量あたり活性成分０.１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは、１ｍｇ〜５００ｍｇである。該１回投与量は、例えば、１日１〜４回投与され得る。該投与量は投与経路によって異なるであろう。患者の年齢および体重ならびに治療しようとする症状の重篤度によって投与量をルーチン的に変動させる必要があることが理解されよう。該投与量は、投与経路によって異なるであろう。正確な投与量および投与経路は、最終的には、主治医または獣医の裁量による。   The proposed dosage of the compounds of the invention for administration to humans (body weight about 70 kg) is expressed as the weight of the free base, 0.1 mg to 1 g of active ingredient per dose, preferably 1 mg to 500 mg. The single dose can be administered, for example, 1 to 4 times a day. The dosage will vary depending on the route of administration. It will be appreciated that dosages need to be routinely varied depending on the age and weight of the patient and the severity of the condition being treated. The dosage will vary depending on the route of administration. The exact dosage and route of administration will ultimately be at the discretion of the attending physician or veterinarian.

式（Ｉ）で示される化合物は、また、他の治療剤と組み合わせて使用され得る。かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体ならびにさらなる治療剤を含む組合せを提供する。   The compounds of formula (I) can also be used in combination with other therapeutic agents. The invention thus provides, in a further aspect, a combination comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof and a further therapeutic agent.

式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が同一の疾病状態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、当該化合物が単独で使用される場合のものとは異なってよい。適当な投与量は、当業者によって容易に認識されるであろう。本発明の化合物の、治療に使用するために必要な量は、治療される症状の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なるであろうし、最終的には、主治医または獣医の裁量による。本発明の化合物は、他の抗血栓剤、例えば、トロンビン阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、血栓溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーターおよびストレプトキナーゼ、非ステロイド抗炎症薬、例えば、アスピリンなどと組み合わせて使用され得る。
上記組合せは、好都合には、医薬製剤の剤形で使用するために提供され得、かくして、上記にて定義したような組合せおよび医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、慣用経路により別々のまたは組み合わせた医薬製剤において連続的にまたは同時に投与され得る。 When a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof is used in combination with a second therapeutic agent active against the same disease state, the dose of each compound is such that the compound alone It may be different from that used in Appropriate doses will be readily appreciated by those skilled in the art. The amount of compound of the invention necessary for use in therapy will vary depending on the nature of the condition being treated and the age and condition of the patient, and will ultimately be at the discretion of the attending physician or veterinarian. The compounds of the present invention may be used in combination with other antithrombotic agents such as thrombin inhibitors, thromboxane receptor antagonists, prostacyclin mimetics, phosphodiesterase inhibitors, fibrinogen antagonists, thrombolytic agents such as tissue plasminogen activators and streptocytes. It can be used in combination with kinases, non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin.
Said combination may conveniently be provided for use in the form of a pharmaceutical formulation, thus a pharmaceutical formulation comprising the combination as defined above and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient is the present invention. Constitutes a further aspect of The individual components of such combinations can be administered sequentially or simultaneously in separate or combined pharmaceutical formulations by conventional routes.

投与が逐次的である場合、まず、当該第Ｘａ因子阻害剤または第２の治療剤のいずれかを投与することができる。投与が同時である場合、該組合せは、同一または異なる医薬組成物にて投与され得る。   If administration is sequential, either the factor Xa inhibitor or the second therapeutic agent can be administered first. When administration is simultaneous, the combination can be administered in the same or different pharmaceutical composition.

同一の製剤中にて配合される場合、２つの化合物は安定であり、互いにおよび他の処方成分と適合することが理解されよう。別々に処方される場合、それらは、好都合には、当該技術分野においてかかる化合物について知られているような方法で、好都合な処方物にて提供され得る。   It will be appreciated that when combined in the same formulation, the two compounds are stable and compatible with each other and with other formulation ingredients. When formulated separately, they can conveniently be provided in convenient formulations in a manner as known for such compounds in the art.

式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、以下に記載する方法により製造され得る。該方法は、本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において、基は、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について上記にて定義したとおりである。   The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable derivatives can be prepared by the methods described below. The method constitutes a further aspect of the present invention. In the following description, the groups are as defined above for compounds of formula (I) unless otherwise specified.

本発明は、さらなる態様によると、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）（式中、Ｖは、反応性基、例えば、ハライド、好ましくは、クロリドである）で示される化合物と反応させることを含む、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法（Ａ）を提供する。該反応は、好都合には、塩基（例えば、ピリジン）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にて、適当には、室温にて行われる。   According to a further aspect of the present invention, a compound of formula (II) is reacted with a compound of formula (III), wherein V is a reactive group such as a halide, preferably chloride. A method (A) for producing a compound represented by the formula (I). The reaction is conveniently performed in the presence of a base (eg pyridine) in a suitable solvent (eg DCM), suitably at room temperature.

Figure 2005519885
Figure 2005519885

式（ＩＩＩ）で示される化合物は、文献にて知られている方法または当業者に知られている方法によって製造され得る1。 The compounds of formula (III) can be prepared by methods known in the literature or by methods known to those skilled in the art 1 .

式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：

Figure 2005519885
［式中、Ｐ1は、適当なアミン保護基、例えば、Ｂｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）である］
で示される化合物から、標準的な条件下にて保護基を除去することにより製造され得る。例えば、Ｐ1がＢｏｃを表す場合、保護基の除去は、酸性条件下にて、例えば、ＤＣＭまたはジオキサン中塩酸のような溶媒中にてＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を用いて、適当には室温にて、行われ得る。 The compound represented by the formula (II) is represented by the formula (IV):
Figure 2005519885
 [Wherein P 1 is a suitable amine protecting group such as Boc (t-butyloxycarbonyl)]
Can be prepared by removing the protecting group under standard conditions. For example, when P 1 represents Boc, the removal of the protecting group is carried out under acidic conditions, for example using TFA (trifluoroacetic acid) in a solvent such as DCM or hydrochloric acid in dioxane, suitably at room temperature. Can be done.

式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）：

Figure 2005519885
［式中、Ｌは、脱離基を表す］
で示される化合物から、環化により製造され得る。例えば、Ｌがヒドロキシル基である場合、閉環は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン））中にて、アリールまたはアルキルホスフィン（例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン）、およびアゾジカルボン酸ジアルキル（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）で処理することにより行われ得る。 The compound represented by the formula (IV) is represented by the formula (V):
Figure 2005519885
 [Wherein L represents a leaving group]
Can be produced by cyclization. For example, when L is a hydroxyl group, the ring closure may be accomplished in a suitable solvent (eg, THF (tetrahydrofuran)) with an aryl or alkyl phosphine (eg, tri-n-butylphosphine) and a dialkyl azodicarboxylate (eg, , Diisopropyl azodicarboxylate).

式（Ｖ）で示される化合物が、標準的な保護基によって保護されていてもよい式（Ｖ）で示される他の化合物を前駆物質として用いて、内部転換により製造され得ることは、当業者によって認識されるであろう。例えば、ＬがＯＨである式（Ｖ）で示される化合物は、当該技術分野でよく知られている方法（例えば、Smith, M.B. and March, J., Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley & Sons を参照）により、Ｌで別の置換基、例えば、ハロゲン、+ＳＭｅＲＷ-またはＯＳＯ2Ｒを有する式（Ｖ）で示される化合物に転換され得る。一般に、Ｒはアルキルまたはアラルキルを表し、Ｗはハリド（特に、ヨージド）またはスルフェートを表す。このような場合、閉環は、適当な溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中にて塩基で処理することにより行われ得る。 It will be appreciated by those skilled in the art that a compound of formula (V) can be prepared by internal conversion using other compounds of formula (V) as precursors that may be protected by standard protecting groups. Will be recognized by. For example, compounds of formula (V) L is OH, methods well known in the art (e.g., Smith, MB and March, J. , Advanced Organic Chemistry, 5 th Edition 2001, John Wiley & Sons) can be converted to compounds of formula (V) having another substituent at L, eg halogen, + SMeRW - or OSO 2 R. In general, R represents alkyl or aralkyl and W represents halide (especially iodide) or sulfate. In such cases, ring closure may be performed by treatment with a base in a suitable solvent (eg, MeCN).

Ｌがヒドロキシル基である式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＶＩ）で示される化合物を式（ＶＩＩ）で示される化合物と反応させることにより製造され得る。

Figure 2005519885
式中、Ｐ1は、上記した適当な保護基である。該反応は、好都合には、不活性雰囲気下（例えば、窒素下）にて、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中で、適当には、室温で、式（ＶＩＩ）で示される化合物にルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）を添加し、次いで、相溶性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にて式（ＶＩ）で示される化合物を添加することにより行われる。 A compound represented by the formula (V) in which L is a hydroxyl group can be produced by reacting a compound represented by the formula (VI) with a compound represented by the formula (VII).
Figure 2005519885
 In the formula, P 1 is a suitable protecting group as described above. The reaction is conveniently carried out under a inert atmosphere (eg under nitrogen) in a suitable solvent (eg DCM), suitably at room temperature, to a compound of formula (VII) with a Lewis acid. (E.g. trimethylaluminum) is added followed by the addition of the compound of formula (VI) in a compatible solvent (e.g. DCM).

式（ＶＩ）で示される化合物は、当業者によく知られている方法を用いて、ＨＡが適当な塩（例えば、塩酸塩）である式（ＶＩＩＩ）で示される化合物から製造され得る。例えば、“Protective groups in organic synthesis”by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991）または“Protecting Groups”by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994）を参照。

Figure 2005519885
Compounds of formula (VI) can be prepared from compounds of formula (VIII) where HA is a suitable salt (eg, hydrochloride) using methods well known to those skilled in the art. See, for example, “Protective groups in organic synthesis” by TW Greene and PGM Wuts (John Wiley & sons 1991) or “Protecting Groups” by PJ Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994).
Figure 2005519885

式（ＩＶ）で示される化合物の製造のためにさらなる方法（Ｂ）が提供される。   A further method (B) is provided for the preparation of the compound of formula (IV).

方法（Ｂ）に従って、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＸ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物との金属触媒カップリングにより製造され得る。ここで、Ｃ1およびＣ2は、適当なカップリング基であり、例えば、環炭素原子に結合する場合、Ｃ1およびＣ2は、ボロネート［Ｂ(ＯＨ)2］、ハリド（好ましくは、ヨージド（Ｉ））、トリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）またはトリアルキルスズのようなスタンナンであり得、Ｐ1は上記定義と同じである。Ｃ2は、Ｙのヘテロ原子に直接結合する場合には水素でもあり得る。適当な金属触媒としては、適当には、室温〜１５０℃の温度範囲で、適当な補助溶媒（例えば、水）を用いてもよい、リガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）および塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下でのパラジウム(０)またはその塩が挙げられる。Ｃ1がＢ(ＯＨ)2であり、Ｃ2がブロミドである場合、式（ＩＸ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物とのカップリングは、７５℃のテトラヒドロフラン水溶液中、炭酸ナトリウムの存在下にてテトラキス(トリフルェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いて行うことができる。

Figure 2005519885
According to method (B), a compound of formula (IV) can be prepared by metal-catalyzed coupling of a compound of formula (IX) with a compound of formula (X). Here, C 1 and C 2 are suitable coupling groups. For example, when bonded to a ring carbon atom, C 1 and C 2 are boronate [B (OH) 2 ], halide (preferably iodide). (I)), a stannane such as trifluoromethanesulfonate (OTf) or trialkyltin, and P 1 is as defined above. C 2 can also be hydrogen when bonded directly to a heteroatom of Y. Suitable metal catalysts suitably include a ligand (eg triphenylphosphine) and a base (eg sodium carbonate), which may use a suitable co-solvent (eg water) in the temperature range of room temperature to 150 ° C. And palladium (0) in the presence of When C 1 is B (OH) 2 and C 2 is bromide, the coupling between the compound represented by the formula (IX) and the compound represented by the formula (X) is carried out in an aqueous solution of tetrahydrofuran at 75 ° C. This can be done with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in the presence of sodium.
Figure 2005519885

式（ＩＸ）で示される化合物および（Ｘ）で示される化合物におけるカップリング基Ｃ1およびＣ2ならびに金属触媒のある種の組合せが好ましいことが当業者により認識されるであろう。これらの例は、Smith, M.B. and March, J., Advanced Organic Chemistry、5th Edition 2001, John Wiley & Sons において見ることができる。さらにまた、当業者は、また、式（ＩＸ）で示される化合物および式（Ｘ）で示される化合物におけるカップリング基Ｃ1およびＣ2が公知の方法を用いて内部転換され得ることを認識するであろう。 It will be appreciated by those skilled in the art that certain combinations of coupling groups C 1 and C 2 and metal catalysts in the compounds of formula (IX) and (X) are preferred. Examples of these can be found in Smith, MB and March, J., Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley & Sons. Furthermore, those skilled in the art will also recognize that the coupling groups C 1 and C 2 in the compounds of formula (IX) and the compounds of formula (X) can be internally converted using known methods. Will.

別法として、Ｙ−Ｃ2が基ＮＨＲaＲbを表す場合、すなわち、Ｃ2がＹのヘテロ原子に直接結合した水素である場合、式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＩＸ）で示される化合物と式（Ｘ）（式中、Ｃ1は適当なカップリング基（例えば、ボロネート［Ｂ(ＯＨ)2］、ハリド（好ましくは、ヨージド（Ｉ）））であり、Ｐ1は、上記定義と同じである）で示される化合物との金属触媒カップングによって製造され得る。適当な金属触媒としては、適当には、室温〜１５０℃の温度範囲で、適当な補助溶媒（例えば、トリエチルアミン）を用いてもよい、リガンド（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたは銅塩（例えば、ヨウ化銅(Ｉ)））および塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシドまたは炭酸カリウム）の存在下でのパラジウム(０)またはその塩が挙げられる。例えば、Ｃ1がヨージドである場合、式（ＩＸ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物とのカップリングは、１２３℃のジメチルスルホキシド中にて炭酸カリウムの存在下にてヨウ化銅(Ｉ)を用いて、または、１００℃のジオキサン中にてナトリウムtert−ブトキシドの存在下にてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)およびトリ−ｏ−トリルホスフィンを用いて行うことができる。 Alternatively, when Y—C 2 represents the group NHR a R b , ie when C 2 is hydrogen bonded directly to the heteroatom of Y, the compound of formula (IV) is of formula (IX) And a compound represented by the formula (X) (wherein C 1 is a suitable coupling group (eg boronate [B (OH) 2 ], halide (preferably iodide (I))), and P 1 is , Which are the same as defined above). Suitable metal catalysts suitably include ligands (eg tri-o-tolylphosphine or copper salts (eg, triethylamine), which may be used in the temperature range of room temperature to 150 ° C. , Copper (I) iodide)) and palladium (0) or a salt thereof in the presence of a base such as sodium tert-butoxide or potassium carbonate. For example, when C 1 is iodide, the coupling between the compound of formula (IX) and the compound of formula (X) is iodinated in dimethyl sulfoxide at 123 ° C. in the presence of potassium carbonate. Using copper (I) or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and tri-o-tolylphosphine in the presence of sodium tert-butoxide in dioxane at 100 ° C. it can.

したがって、式（ＩＸ）で示される化合物は、式（ＸＩ）：

Figure 2005519885
［式中、Ｐ1、ＬおよびＣ1は上記定義と同じである］
で示される化合物から、Ｌが脱離基である場合、環化により製造され得る。例えば、Ｌがヒドロキシル基である場合、閉環は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン））中にてアリールまたはアルキルホスフィン（例えば、トリ−ｎ−ブチルスホフィン）、およびアソジカルボン酸ジアルキル（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）で処理することにより行われ得る。 Accordingly, the compound represented by the formula (IX) is represented by the formula (XI):
Figure 2005519885
 [Wherein P 1 , L and C 1 are the same as defined above]
Can be prepared by cyclization when L is a leaving group. For example, when L is a hydroxyl group, the ring closure is aryl or an alkyl phosphine (eg, tri-n-butylsufophine) and a dialkyl asodicarboxylate (eg, in a suitable solvent (eg, THF (tetrahydrofuran)). , Diisopropyl azodicarboxylate).

Ｌがヒドロキシル基である式（ＸＩ）で示される化合物は、式（ＶＩ）で示される化合物をＮＨ2−ＸＣ1と反応させることにより製造され得る。該反応は、好都合には、適当には、室温で、不活性雰囲気下（例えば、窒素下）で、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にてＮＨ2−ＸＣ1にルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム）を添加し、次いで、相溶性溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にて式（ＶＩ）で示される化合物を添加することにより行われる。 A compound represented by the formula (XI) in which L is a hydroxyl group can be produced by reacting a compound represented by the formula (VI) with NH 2 -XC 1 . The reaction is conveniently carried out at room temperature, under an inert atmosphere (eg under nitrogen), NH 2 -XC 1 in a suitable solvent (eg DCM) to a Lewis acid (eg trimethyl). Aluminum) followed by the addition of a compound of formula (VI) in a compatible solvent (eg DCM).

式（ＸＩＩ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物とを金属触媒カップリングすることによる式（ＸＩＩ）：

Figure 2005519885
［式中、Ｃ1およびＣ2は、適当なカップリング基（例えば、ボロネート［Ｂ(ＯＨ)2］、ハリド（好ましくは、ヨージド（Ｉ））、トリフルオロメタンスルホネート（ＯＴｆ）、またはトリアルキルスズのようなスタンナン）であり、Ｐ1は、上記定義と同じである］
で示される化合物から式（Ｉ）で示される化合物を製造するためのさらなる方法（Ｃ）が提供される。適当な金属触媒としては、適当には、室温〜１５０℃の温度範囲で、適当な補助溶媒（例えば、水）を用いてもよい、リガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）および塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下でのヨウ化銅(Ｉ)、パラジウム(０)またはその塩が挙げられる。例えば、Ｃ1がＢ(ＯＨ)2であり、Ｃ2が臭素である場合、式（ＸＩＩ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物とのカップリングは、７５℃のテトラヒドロフラン水溶液中にて炭酸ナトリウムの存在下にてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)を用いて行われ得る。 Formula (XII) by metal-catalyzed coupling of a compound of formula (XII) and a compound of formula (X):
Figure 2005519885
 [Wherein C 1 and C 2 are suitable coupling groups such as boronate [B (OH) 2 ], halide (preferably iodide (I)), trifluoromethanesulfonate (OTf), or trialkyltin. And P 1 is the same as defined above]
There is provided a further method (C) for producing a compound of formula (I) from a compound of formula (I). Suitable metal catalysts suitably include a ligand (eg triphenylphosphine) and a base (eg sodium carbonate), which may use a suitable co-solvent (eg water) in the temperature range of room temperature to 150 ° C. Or copper (I) iodide, palladium (0) or a salt thereof in the presence of potassium carbonate). For example, when C 1 is B (OH) 2 and C 2 is bromine, the coupling between the compound represented by the formula (XII) and the compound represented by the formula (X) is carried out in an aqueous tetrahydrofuran solution at 75 ° C. Can be performed using tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in the presence of sodium carbonate.

別法としては、Ｙ−Ｃ2が基ＮＨＲaＲbを表す場合、すなわち、Ｃ2がＹの窒素ヘテロ原子と結合した水素である場合、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＸＩＩ）で示される化合物から、式（ＸＩＩ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物との金属触媒カップリングにより製造され得る。ここで、Ｃ1は、適当なカップリング基（例えば、ボロネート［Ｂ(ＯＨ)2］、ハリド（好ましくは、ヨージド（Ｉ）））であり、Ｐ1は、上記定義と同じである。適当な金属触媒としては、適当には、室温〜１５０℃の温度範囲で、適当な補助溶媒（例えば、トリエチルアミン）を用いてもよい、リガンド（例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたは銅塩（例えば、ヨウ化銅(Ｉ)））および塩基（例えば、ナトリウムtert−ブトキシドまたは炭酸カリウム）の存在下でのパラジウム(０)またはその塩が挙げられる。例えば、Ｃ1がヨージドである場合、式（ＸＩＩ）で示される化合物と式（Ｘ）で示される化合物とのカップリングは、１２３℃のジメチルスルホキシド中、炭酸カリウムの存在下にてヨウ化銅(Ｉ)を用いて、または、１００℃のジオキサン中、ナトリウムtert−ブトキシドの存在下にてトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)およびトリ−ｏ−トリルホスフィンを用いて行われ得る。 Alternatively, when Y—C 2 represents the group NHR a R b , ie when C 2 is hydrogen bonded to the nitrogen heteroatom of Y, the compound of formula (I) can be represented by the formula (XII ) Can be produced by metal-catalyzed coupling of a compound of formula (XII) with a compound of formula (X). Here, C 1 is a suitable coupling group (for example, boronate [B (OH) 2 ], halide (preferably iodide (I))), and P 1 is the same as defined above. Suitable metal catalysts suitably include ligands (eg tri-o-tolylphosphine or copper salts (eg, triethylamine), which may be used in the temperature range of room temperature to 150 ° C. , Copper (I) iodide)) and a base such as sodium tert-butoxide or potassium carbonate, or palladium (0) or a salt thereof. For example, when C 1 is iodide, the coupling between the compound represented by the formula (XII) and the compound represented by the formula (X) is performed by using copper iodide in dimethyl sulfoxide at 123 ° C. in the presence of potassium carbonate. It can be carried out with (I) or with tris (dibenzylideneacetone) palladium (0) and tri-o-tolylphosphine in the presence of sodium tert-butoxide in 100 ° C. dioxane.

式（ＸＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより製造され得る。

Figure 2005519885
A compound represented by the formula (XII) can be produced by reacting a compound represented by the formula (XIII) with a compound represented by the formula (III).
Figure 2005519885

該反応は、好都合には、適当には、室温で、塩基（例えば、ピリジン）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にて行われる。   The reaction is conveniently carried out in a suitable solvent (eg DCM), suitably in the presence of a base (eg pyridine) at room temperature.

式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、上記したとおり式（ＩＸ）で示される化合物を脱保護することにより製造され得る。   The compound represented by the formula (XIII) can be produced by deprotecting the compound represented by the formula (IX) as described above.

式（ＸＩＶ）で示される化合物とＣ3が適当なカップリング基（例えば、Ｂ(ＯＨ)2またはハリド（例えば、ブロミド））である式（ＸＶ）で示される化合物とをカップリングすることにより式（Ｉ）で示される化合物を製造するためのさらなる方法（Ｄ）を提供する。

Figure 2005519885
By coupling a compound of formula (XIV) with a compound of formula (XV) wherein C 3 is a suitable coupling group (eg B (OH) 2 or halide (eg bromide)). There is provided a further method (D) for preparing a compound of formula (I).
Figure 2005519885

該反応は、適当には、金属触媒（例えば、Ｃｕ(ＯＡｃ)2またはＣｕＣｌのような銅塩）下、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＫ2Ｏ3）の存在下、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはキシレン）中、所望により、モレキュラーシーブまたは他の塩基（例えば、トリス[２−(２−メトキシエトキシ)エチル]アミン）の存在下にて、室温〜２００℃の温度範囲で行われ得る。 The reaction is suitably carried out in the presence of a base (eg triethylamine or K 2 O 3 ) under a metal catalyst (eg a copper salt such as Cu (OAc) 2 or CuCl) in a suitable solvent (eg DCM Or xylene), optionally in the presence of molecular sieves or other bases (eg, tris [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] amine) at temperatures ranging from room temperature to 200 ° C.

上記方法を用いて、式（ＸＩＶ）で示される化合物をＣ3−Ｘ−Ｃ1とカップリングすることにより式（ＸＩＩ）で示される化合物を合成するためのさらなる方法（Ｅ）が提供される。 Using the above method, a further method (E) is provided for the synthesis of compounds of formula (XII) by C 3 -X-C 1 and the coupling of a compound of formula (XIV) .

式（ＸＩＶ）で示される化合物は、当業者によく知られている方法を用いて、公知の３−アミノピロリジン−２−オンまたはその塩から製造され得る。例えば、Synthesis of (+-)-azetidine-2-carboxilic acid and 2-pyrrolidinone derivatives Yamada, Yasuhiro; Emori, Tomio; Kinoshita, Shinichi; Okada, Hirosuke．Fac. Eng., Osaka Univ., Suita, Japan. Agr. Biol. Chem. (1973), 37(3), 649-52 を参照。   The compound represented by the formula (XIV) can be produced from a known 3-aminopyrrolidin-2-one or a salt thereof using a method well known to those skilled in the art. For example, Synthesis of (+-)-azetidine-2-carboxilic acid and 2-pyrrolidinone derivatives Yamada, Yasuhiro; Emori, Tomio; Kinoshita, Shinichi; Okada, Hirosuke. See Fac. Eng., Osaka Univ., Suita, Japan. Agr. Biol. Chem. (1973), 37 (3), 649-52.

式（ＸＶＩ）で示される化合物を式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と反応させることを含む、Ｒ2が水素以外の置換基である式（Ｉ）で示される化合物を製造するためのさらなる方法（Ｆ）が提供される。

Figure 2005519885
Figure 2005519885
 ここで、Ｒ1およびＲ2は上記定義と同じであり、Ｔは、適当な脱離基、例えば、ハリド（例えば、ブロミド）である。該反応は、適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアミド）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下にて、−７８℃〜＋５０℃、好ましくは、−７８℃〜室温の温度範囲で行われる。さらにまた、水素以外の置換基Ｒ2は、当業者によく知られている方法により種々の中間段階で導入され得る。 A further method for preparing a compound of formula (I) wherein R 2 is a substituent other than hydrogen, comprising reacting a compound of formula (XVI) with a compound of formula (XVII) ( F) is provided.
Figure 2005519885
Figure 2005519885
 Here, R 1 and R 2 are as defined above, and T is a suitable leaving group such as a halide (eg bromide). The reaction is carried out in a suitable organic solvent (eg THF, DMF) in the presence of a base (eg LiHMDS (lithium hexamethyldisilylamide), potassium carbonate or sodium carbonate, preferably −78 ° C. to + 50 ° C., preferably Is carried out in the temperature range from −78 ° C. to room temperature Furthermore, substituents R 2 other than hydrogen can be introduced at various intermediate stages by methods well known to those skilled in the art.

式（ＸＶＩ）で示される化合物は、Ｒ2が水素を表す式（Ｉ）で示される化合物について上記方法に従って製造され得る。 A compound of formula (XVI) can be prepared according to the method described above for a compound of formula (I) wherein R 2 represents hydrogen.

式（Ｉ）で示される化合物またはその溶媒和物は、固相化学法により適当な中間体から合成され得ることは当業者により認識されるであろう。   It will be appreciated by those skilled in the art that the compound of formula (I) or a solvate thereof can be synthesized from a suitable intermediate by solid phase chemical methods.

適当なＲa基およびＲb基を含有する化合物が、Ｙが複素環である対応する化合物に転換され得ることは当業者により認識されるであろう。これらの内部転換の例は、Smith, M.B. and March, J., Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley & Sonsにおいて見ることができる。 It will be appreciated by those skilled in the art that compounds containing appropriate R a and R b groups can be converted to the corresponding compounds where Y is a heterocycle. Examples of these internal transformations can be found in Smith, MB and March, J., Advanced Organic Chemistry, 5th Edition 2001, John Wiley & Sons.

当業者は、式（Ｉ）で示される化合物またはその溶媒和物の製造において、分子中の１個またはそれ以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防止することが必須および／または望ましいことを理解するであろう。本発明の使用に適当な保護基は、当業者に周知であり、慣用手段で使用され得る。例えば、“Protective groups in organic synthesis”by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991）または“Protecting Groups”by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994）を参照。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン型保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはtert−ブチルのようなアルキルエーテル；またはアセテートのようなエステルが挙げられる。   It is essential and / or desirable for the person skilled in the art to protect one or more sensitive groups in the molecule to prevent unwanted side reactions in the preparation of the compounds of formula (I) or solvates thereof. You will understand that. Suitable protecting groups for use in the present invention are well known to those skilled in the art and may be used by conventional means. See, for example, “Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991) or “Protecting Groups” by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Examples of suitable amino protecting groups include acyl type protecting groups (eg formyl, trifluoroacetyl, acetyl), aromatic urethane type protecting groups (eg benzyloxycarbonyl (Cbz) and substituted Cbz), aliphatic urethane type Protecting groups (eg 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), t-butyloxycarbonyl (Boc), isopropyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl) and alkyl or aralkyl type protecting groups (eg benzyl, trityl, chlorotrityl) Is mentioned. Examples of suitable oxygen protecting groups include, for example, alkylsilyl groups such as trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl; alkyl ethers such as tetrahydropyranyl or tert-butyl; or esters such as acetate.

式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）で示されるある種の化合物を包含するがそれらに限定されない、上記方法で使用される種々の中間化合物は、新規であり、したがって、本発明のさらなる態様を構成する。   The above process, including but not limited to certain compounds of formula (II), (IV), (V), (IX), (XI), (XII), (XIII) and (XIV) The various intermediate compounds used in are novel and therefore constitute a further aspect of the invention.

ここで、如何なる場合も本発明の範囲を限定しようとするものではない以下の実施例により本発明をさらに例示する。   The invention will now be further illustrated by the following examples which are not intended to limit the scope of the invention in any way.

本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。   All publications, including, but not limited to, patents and patent applications cited herein are hereby expressly incorporated by reference specifically and individually as if each individual publication was fully disclosed. Is hereby incorporated by reference as if explicitly stated as part of the specification.

略語
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＢＯＣ ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣｂｚまたはＺ ベンジルオキシカルボニル
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｂｒ 幅広い
ｍ 多重項
ｑ 四重項
ｓ 一重項
ｔ 三重項 Abbreviations THF Tetrahydrofuran TFA Trifluoroacetic acid DCM Dichloromethane BOC t-Butyloxycarbonyl Cbz or Z Benzyloxycarbonyl HOBT 1-hydroxybenzotriazole br Wide m Multiplet q Quartet s Singlet t Triplet

実施例１
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド

Figure 2005519885
アミンである(３Ｓ)−３−アミノ−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]ピロリジン−２−オン（０.０４２ｇ）を室温にて無水ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。この溶液にピリジン（０.０１２ｍｌ）および(Ｃ)６−クロロ−２−ナフチルスルホニルクロリド1を添加した。該反応混合物を室温で１９時間撹拌した。この後、有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。分取した有機層を洗浄し、減圧濃縮して黄色のガラス状物として粗製生成物を得、次いで、質量指定（mass directed）分取ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.を使用して精製して白色固体として標記化合物（０.０４６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５７３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５２分 Example 1
6-Chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2 -Sulfonamide
Figure 2005519885
 The amine (3S) -3-amino-1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] pyrrolidin-2-one (0.042 g) was brought to room temperature. And dissolved in anhydrous DCM (2 ml). To this solution was added pyridine (0.012 ml) and (C) 6-chloro-2-naphthylsulfonyl chloride 1 . The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours. After this, the organic phase was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The separated organic layer was washed and concentrated in vacuo to give the crude product as a yellow glass, which was then purified using mass directed preparative hplc. The title compound (0.046 g) was obtained as a white solid.
Mass spectrum: Measurements: MH + 573
h.p.l.c. (1) Rt 3.52 min

実施例２：
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド

Figure 2005519885
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]ピロリジン−２−オン（０.００７４ｇ）を室温にて無水ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解した。この溶液にピリジン（０.００５ｍｌ）および６−クロロ−２−ナフチルスルホニルクロリド1（０.０１４ｇ）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、窒素流下にて蒸発させた。生じた残留物をＤＭＳＯ：メタノールの１：１混合液（０.５ｍｌ）に溶解し、質量指定分取ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.により精製して白色固体として標記化合物（０.００７ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４４４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ３.４４分 Example 2:
6-chloro-N-{(3S) -1- [4- (dimethylamino) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide
Figure 2005519885
 (3S) -3-Amino-1- [4- (dimethylamino) phenyl] pyrrolidin-2-one (0.0074 g) was dissolved in anhydrous DCM (2 ml) at room temperature. To this solution was added pyridine (0.005 ml) and 6-chloro-2-naphthylsulfonyl chloride 1 (0.014 g). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours and then evaporated under a stream of nitrogen. The resulting residue was dissolved in a 1: 1 mixture of DMSO: methanol (0.5 ml) and purified by mass directed preparative hplc to give the title compound (0.007 g) as a white solid. Obtained.
Mass spectrum: Measurements: MH + 444
h.p.l.c.Rt 3.44 min

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

実施例３
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２３分 Example 3
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} -2-oxopyrrolidine-3 -Yl) ethenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 538
h.p.l.c. (1) Rt 3.23 min

実施例４
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５５４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２９分 Example 4
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl]- 2-Oxopyrrolidin-3-yl} ethenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH − 554
h.p.l.c. (1) Rt 3.29 min

実施例５
５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５６３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１９分 Example 5
5-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -1- Benzofuran-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 563
h.p.l.c. (1) Rt 3.19 min

実施例６
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝イソキノリン−５−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.７８分 Example 6
N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} isoquinolin-5-sulfonamide mass Spectrum: Measurement: MH + 540
h.p.l.c. (1) Rt 2.78 min

実施例７
(Ｅ)−２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２７分 Example 7
(E) -2- (4-Chlorophenyl) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidine -3-yl} ethenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 549
h.p.l.c. (1) Rt 3.27 min

実施例８
５'−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６１１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４８分 Example 8
5′-Chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -2 , 2′-bithiophene-5-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 611
h.p.l.c. (1) Rt 3.48 min

実施例９
６−(ジメチルアミノ)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５８２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２５分 Example 9
6- (Dimethylamino) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} Naphthalene-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 582
h.p.l.c. (1) Rt 3.25 min

実施例１０
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝キノリン−８−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.９９分 Example 10
N-{(3S) -1- [3-Fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} quinolin-8-sulfonamide mass Spectrum: Measurement: MH + 540
h.p.l.c. (1) Rt 2.99 min

実施例１１
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５７９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４０分 Example 11
6-Chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -1- Benzothiophene-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 579
h.p.l.c. (1) Rt 3.40 min

実施例１２
５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５７９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３９分 Example 12
5-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -1- Benzothiophene-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 579
h.p.l.c. (1) Rt 3.39 min

実施例１３
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド・ギ酸塩（１：１）
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.５６分 Example 13
6-chloro-N-[(3S) -1- (4- {2-[(dimethylamino) methyl] -1H-imidazol-1-yl} -2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl ] -1-Benzothiophene-2-sulfonamide formate (1: 1)
Mass spectrum: Measurement value: MH + 548
h.p.l.c. (1) Rt 2.56 min

実施例１４
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]プロパ−１−エン−１−スルホンアミド・ギ酸塩（１：１）
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.４６分 Example 14
(1E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (4- {2-[(dimethylamino) methyl] -1H-imidazol-1-yl} -2- Fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] prop-1-ene-1-sulfonamide formate (1: 1)
Mass spectrum: Measurement value: MH + 538
h.p.l.c. (1) Rt 2.46 min

実施例１５
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２'−(アミノスルホニル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５８０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３７分 Example 15
N-{(3S) -1- [2 ′-(aminosulfonyl) -3-fluoro-1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -6-chloro-1- Benzothiophene-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 580
h.p.l.c. (1) Rt 3.37 min

実施例１６
４'−[(３Ｓ)−３−(｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５７０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３３分 Example 16
4 ′-[(3S) -3-({[(1E) -2- (5-chlorothien-2-yl) prop-1-enyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3 '-Fluoro-1,1'-biphenyl-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 570
h.p.l.c. (1) Rt 3.33 min

実施例１７
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−ニトロフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５０３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５０分 Example 17
(E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [5- (2-nitrophenyl) pyridin-2-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} Ethenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH - 503
h.p.l.c. (1) Rt 3.50 min

実施例１８
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(３−フルオロ−２'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５２０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４４分 Example 18
(E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (3-fluoro-2′-nitro-1,1′-biphenyl-4-yl) -2-oxo Pyrrolidin-3-yl] ethenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH - 520
h.p.l.c. (1) Rt 3.44 min

実施例１９
４'−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−Ｎ−メチル−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５６８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３１分 Example 19
4 ′-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3′-fluoro- N-methyl-1,1′-biphenyl-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH − 568
h.p.l.c. (1) Rt 3.31 min

実施例２０
４'−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５６８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３１分 Example 20
4 ′-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3′-fluoro- 1,1′-biphenyl-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH − 568
h.p.l.c. (1) Rt 3.31 min

実施例２１
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−｛２−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝ピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５５１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２３分 Example 21
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (5- {2-[(methylsulfonyl) amino] phenyl} pyridin-2-yl) -2-oxo Pyrrolidin-3-yl] ethenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH - 551
h.p.l.c. (1) Rt 3.23 min

実施例２２
(Ｅ)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−tert−ブチルフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５１４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.９０分 Example 22
(E) -N-{(3S) -1- [5- (2-tert-butylphenyl) pyridin-2-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -2- (5-chlorothien-2- Yl) ethenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH - 514
h.p.l.c. (1) Rt 3.90 min

実施例２３
５−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３３分 Example 23
5-Chloro-N-((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} -2-oxopyrrolidin-3-yl) -1-benzofuran-2-sulfonamide Mass spectrum: Measurements: MH + 545
h.p.l.c. (1) Rt 3.33 min

実施例２４
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−２−オキソ−１−｛５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５２６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.７３分 Example 24
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-((3S) -2-oxo-1- {5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] pyridin-2-yl} pyrrolidine- 3-yl) ethenesulfonamide mass spectrum: found: MH - 526
h.p.l.c. (1) Rt 3.73 min

実施例２５
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５２９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１７分 Example 25
2- {6-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] pyridine-3- IL} -N, N-dimethylbenzamide mass spectrum: measured value: MH - 529
h.p.l.c. (1) Rt 3.17 min

実施例２６
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−シアノフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４８３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４７分 Example 26
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [5- (2-cyanophenyl) pyridin-2-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} Ethenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH - 483
h.p.l.c. (1) Rt 3.47 min

実施例２７
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５３７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１８分 Example 27
2- {6-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] pyridine-3- Il} benzenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH - 537
h.p.l.c. (1) Rt 3.18 min

実施例２８
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５６５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４２分 Example 28
2- {6-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] pyridine-3- IL} -N, N-dimethylbenzenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH - 565
h.p.l.c. (1) Rt 3.42 min

実施例２９
２−｛６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５５３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３３分 Example 29
2- {6-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] pyridine-3- IL} -N-methylbenzenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 553
h.p.l.c. (1) Rt 3.33 min

実施例３０
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−｛２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝ピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５６７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３２分 Example 30
(E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (5- {2- [methyl (methylsulfonyl) amino] phenyl} pyridin-2-yl) -2- Oxopyrrolidin-3-yl] ethenesulfonamide mass spectrum: Found: MH + 567
h.p.l.c. (1) Rt 3.32 min

実施例３１
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[５−(２−イソプロポキシフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.７９分 Example 31
(E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [5- (2-isopropoxyphenyl) pyridin-2-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl } Ethenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 518
h.p.l.c. (1) Rt 3.79 min

実施例３２
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(５−フェニルピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５６２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４２分 Example 32
6-Chloro-N-[(3S) -2-oxo-1- (5-phenylpyridin-2-yl) pyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide Mass spectrum: Found: MH + 562
h.p.l.c. (1) Rt 3.42 min

実施例３３
５−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)チエノ[２,３−ｂ]ピリジン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４７２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.７９分 Example 33
5-Chloro-N-((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} -2-oxopyrrolidin-3-yl) thieno [2,3-b] pyridine -2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 472
h.p.l.c. (1) Rt 3.79 min

実施例３４
４−シアノ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4 + ５３１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１７分 Example 34
4-cyano-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} benzenesulfonamide Mass spectrum: Measurement value: MNH 4 + 531
h.p.l.c. (1) Rt 3.17 min

実施例３５
３−シアノ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4 + ５３１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１６分 Example 35
3-cyano-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} benzenesulfonamide Mass spectrum: Measurement value: MNH 4 + 531
h.p.l.c. (1) Rt 3.16 min

実施例３６
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５６３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３５分 Example 36
6-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -1- Benzofuran-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 563
h.p.l.c. (1) Rt 3.35 min

実施例３７
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５８０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２４分 Example 37
6-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} thieno [3 , 2-b] pyridine-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 580
h.p.l.c. (1) Rt 3.24 min

実施例３８
５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５８０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１９分 Example 38
5-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} thieno [3 , 2-b] pyridine-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 580
h.p.l.c. (1) Rt 3.19 min

実施例３９
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝プロパ−１−エン−１−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4 + ５８６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３７分 Example 39
(1E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl]- 2-Oxopyrrolidin-3-yl} prop-1-ene-1-sulfonamide mass spectrum: Found: MNH 4 + 586
h.p.l.c. (1) Rt 3.37 min

実施例４０
[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]酢酸tert−ブチル
リアクティバイアル（reactivial）中にて実施例３（０.０５ｇ）を無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。tert−ブトキシカルボニルブロモアセテート（０.０２９ｇ）を添加し、次いで、炭酸カリウム（０.０３７ｇ）を添加し、該混合物を周囲温度で２１時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分取し、減圧濃縮して透明な油状物として標記化合物（０.０４９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６５２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.８１分 Example 40
[{[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} ((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} -2- Oxopyrrolidin-3-yl) amino] acetic acid tert-butyl Example 3 (0.05 g) was dissolved in anhydrous DMF (1 ml) in a reactive vial. tert-Butoxycarbonyl bromoacetate (0.029 g) was added followed by potassium carbonate (0.037 g) and the mixture was stirred at ambient temperature for 21 hours. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.049 g) as a clear oil.
Mass spectrum: Measurements: MH + 652
h.p.l.c. (1) Rt 3.81 min

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

実施例４１
[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]酢酸
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６１０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４１分 Example 41
[{[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} ((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} -2- Oxopyrrolidin-3-yl) amino] acetic acid mass spectrum: found: MH + 610
h.p.l.c. (1) Rt 3.41 min

実施例４２
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)エテンスルホンアミド・ギ酸塩（１：１）
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６５１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.６４分 Example 42
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} -2-oxopyrrolidine-3 -Yl) -N- (2-morpholin-4-ylethyl) ethenesulfonamide formate (1: 1)
Mass spectrum: Measurement value: MH + 651
h.p.l.c. (1) Rt 2.64 min

実施例４３
２−[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]アセトアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５９５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１１分 Example 43
2-[{[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} ((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl}- 2-Oxopyrrolidin-3-yl) amino] acetamide mass spectrum: measured value: MH + 595
h.p.l.c. (1) Rt 3.11 min

実施例４４
[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６５５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６９分 Example 44
[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl {(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-Oxopyrrolidin-3-yl} carbamic acid tert-butyl mass spectrum: Found: MH + 655
h.p.l.c. (1) Rt 3.69 min

実施例４５
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６６８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.８８分 Example 45
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl]- 2-Oxopyrrolidin-3-yl} -N- (2-morpholin-4-ylethyl) ethenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 668
h.p.l.c. (1) Rt 2.88 min

実施例４６
２−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ)アセトアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６１２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３３分 Example 46
2-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} {(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl -4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} amino) acetamide mass spectrum: measured value: MH + 612
h.p.l.c. (1) Rt 3.33 min

実施例４７
([(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ)酢酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６６９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.９１分 Example 47
([(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} {(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4- Yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} amino) acetic acid tert-butyl mass spectrum: Found: MH + 669
h.p.l.c. (1) Rt 3.91 min

実施例４８
｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝((３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)アミノ]酢酸
実施例４０（０.０４９７ｇ）を無水ＤＣＭ（０.５ｍｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０.５０ｍｌ）を添加し、該混合物を周囲温度で１.５時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮した。次いで、残留物を、ＳＰＥ（シリカ；ＤＣＭ、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびアセトニトリルで溶離）を用いて精製してクリーム色の固体として標記化合物（０.０３ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５９６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５３分 Example 48
{[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} ((3S) -1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} -2-oxo Pyrrolidin-3-yl) amino] acetic acid Example 40 (0.0497 g) was dissolved in anhydrous DCM (0.5 ml). Trifluoroacetic acid (0.50 ml) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was then purified using SPE (silica; eluted with DCM, diethyl ether, ethyl acetate and acetonitrile) to give the title compound (0.03 g) as a cream solid.
Mass spectrum: measured value: MH + 596
h.p.l.c. (1) Rt 3.53 min

類似の化学および実施例４７を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry and Example 47, the following compounds were prepared:

実施例４９
(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝アミノ)酢酸
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６１３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５３分 Example 49
{{((E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} {(3S) -1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4 -Il] -2-oxopyrrolidin-3-yl} amino) acetic acid mass spectrum: measured: MH + 613
h.p.l.c. (1) Rt 3.53 min

実施例５０
４'−[(Ｓ)−３−(６−クロロ−ナフタレン−２−スルホニルアミノ)−２−オキソ−ピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド
６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸[(Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]−アミド（０.０８３ｇ）、３−(アミノカルボニル)フェニルボロン酸（０.０３ｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（０.０１ｇ）の０.５Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）を含有するＤＭＥ（５ｍｌ）中溶液を窒素で脱ガスし、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。次いで、該混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで、冷却し、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭで溶離、次いで、酢酸エチルで溶離）を使用して精製してクリーム色の固体として標記化合物（０.０６６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３１分 Example 50
4 ′-[(S) -3- (6-Chloro-naphthalene-2-sulfonylamino) -2-oxo-pyrrolidin-1-yl] -3′-fluoro-biphenyl-3-carboxylic acid amide 6-chloro- Naphthalene-2-sulfonic acid [(S) -1- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2-oxo-pyrrolidin-3-yl] -amide (0.083 g), 3- (aminocarbonyl) phenylboron A solution of acid (0.03 g) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.01 g) in 0.5 M sodium carbonate solution (1 ml) in DME (5 ml) was degassed with nitrogen and then at ambient temperature. For 18 hours. The mixture was then heated at 80 ° C. for 4 hours, then cooled and concentrated in vacuo. The residue was purified using flash column chromatography (silica; eluted with DCM, then with ethyl acetate) to give the title compound (0.066 g) as a cream solid.
Mass spectrum: Measurement value: MH + 538
h.p.l.c. (1) Rt 3.31 min

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

実施例５１
６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸[(Ｓ)−１−[５−(２−メチルスルファニルフェニル)−チアゾール−２−イル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]アミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５８分 Example 51
6-chloro-naphthalene-2-sulfonic acid [(S) -1- [5- (2-methylsulfanylphenyl) -thiazol-2-yl] -2-oxo-pyrrolidin-3-yl] amide mass spectrum: measurement Value: MH + 530
h.p.l.c. (1) Rt 3.58 min

実施例５２
６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸[(Ｓ)−１−[５−(２−メタンスルホニルフェニル)−チアゾール−２−イル]−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]アミド
実施例５１（０.０８５ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液にメタクロロ過安息香酸（０.１０２ｇ）を添加し、該溶液を４時間撹拌し、次いで、炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を分取し、（硫酸マグネシウムにて）乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ、ＤＣＭ：酢酸エチル（５：１）で溶離）を用いて精製して、白色固体として標記化合物（０.０３２ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５６２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３５分 Example 52
6-Chloro-naphthalene-2-sulfonic acid [(S) -1- [5- (2-methanesulfonylphenyl) -thiazol-2-yl] -2-oxo-pyrrolidin-3-yl] amide Example 51 ( To a solution of 0.085 g) in DCM (5 ml) was added metachloroperbenzoic acid (0.102 g) and the solution was stirred for 4 hours and then washed with saturated sodium carbonate solution. The organic layer was separated, dried (over magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using flash column chromatography (silica; eluted with DCM, DCM: ethyl acetate (5: 1)) to give the title compound (0.032 g) as a white solid.
Mass spectrum: Measurements: MH + 562
h.p.l.c. (1) Rt 3.35 min

実施例５３
３−(アミノメチル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３５（０.１０９ｇ）をエタノール（４.５ｍｌ）に溶解し、希塩酸（２Ｎ、０.５ｍｌ）で希釈した。この溶液に２０％水酸化パラジウム−炭（０.００８６ｇ）を添加し、生じた懸濁液を水素下（６０ｐｓｉ）にて６０℃で６０時間撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液の揮発成分を減圧除去した。残留物を、イオン交換固相抽出（メタノールで溶離、次いで、メタノール中１０％アンモニア水で溶離）により精製してオフホワイト色のガム状物として標記化合物（０.０６６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.１７分 Example 53
3- (aminomethyl) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} Benzenesulfonamide Example 35 (0.109 g) was dissolved in ethanol (4.5 ml) and diluted with dilute hydrochloric acid (2N, 0.5 ml). To this solution was added 20% palladium hydroxide-charcoal (0.0008 g) and the resulting suspension was stirred under hydrogen (60 psi) at 60 ° C. for 60 hours. The catalyst was filtered through Celite® and the volatile components of the filtrate were removed under reduced pressure. The residue was purified by ion exchange solid phase extraction (eluting with methanol followed by 10% aqueous ammonia in methanol) to give the title compound (0.066 g) as an off-white gum.
Mass spectrum: Measurements: MH + 518
h.p.l.c. (1) Rt 2.17 min

実施例３４および類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using Example 34 and similar chemistry, the following compounds were prepared:

実施例５４
４−(アミノメチル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.２４分 Example 54
4- (aminomethyl) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} Benzenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 518
h.p.l.c. (1) Rt 2.24 min

実施例５５
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリジン−４−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体７０（０.２４２ｇ）およびテトラキスフェニルホスフィンパラジウム(０)（０.０２５ｇ）のジメトキシエタン（窒素でパージ；１０ｍｌ）中溶液を窒素下にて室温で１０分間撹拌した。ピリジン−４−ボロン酸（０.６６ｇ）を添加し、次いで、０.５Ｍ炭酸ナトリウム（２.７ｍｌ）を添加した。生じた混合物を８０〜８５℃で１８時間加熱した。冷却した溶液をＤＣＭで希釈し、疎水性フリットで濾過した。濾液をＳＣＸ−２ ＳＰＥカラム（シリカ；メタノールで溶離、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離）に添加して、桃色の固体として標記化合物（０.１４ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０８分 Example 55
6-Chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-pyridin-4-ylphenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide Intermediate 70 (0.242 g ) And tetrakisphenylphosphine palladium (0) (0.025 g) in dimethoxyethane (purged with nitrogen; 10 ml) were stirred at room temperature for 10 minutes under nitrogen. Pyridine-4-boronic acid (0.66 g) was added followed by 0.5M sodium carbonate (2.7 ml). The resulting mixture was heated at 80-85 ° C. for 18 hours. The cooled solution was diluted with DCM and filtered through a hydrophobic frit. The filtrate was added to an SCX-2 SPE column (silica; eluted with methanol and then with 2M ammonia in methanol) to give the title compound (0.14 g) as a pink solid.
Mass spectrum: Measurements: MH + 496
h.p.l.c. (1) Rt 3.08 min

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

実施例５６
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(２,４−ジメトキシピリミジン−５−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５５７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４６分 Example 56
6-chloro-N-{(3S) -1- [4- (2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide Mass spectrum: Measurements: MH + 557
h.p.l.c. (1) Rt 3.46 min

実施例５７
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリジン−３−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２２分 Example 57
6-Chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-pyridin-3-ylphenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide Mass spectrum: Found: MH + 496
h.p.l.c. (1) Rt 3.22 min

実施例５８
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(６−メトキシピリジン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５３分 Example 58
6-Chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (6-methoxypyridin-3-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide mass spectrum : Measured value: MH + 526
h.p.l.c. (1) Rt 3.53 min

実施例５９
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−プロピルピリジン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４８分 Example 59
6-Chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (4-propylpyridin-3-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide mass spectrum : Measured value: MH + 538
h.p.l.c. (1) Rt 3.48 min

実施例６０
６−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[６−(メチルチオ)ピリジン−３−イル]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.７４分 Example 60
6-Chloro-N-((3S) -1- {2-fluoro-4- [6- (methylthio) pyridin-3-yl] phenyl} -2-oxopyrrolidin-3-yl) naphthalene-2-sulfonamide Mass spectrum: Measurements: MH + 542
h.p.l.c. (1) Rt 3.74 min

実施例６１
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(５−ブロモピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−６−クロロナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５７６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６８分 Example 61
N-{(3S) -1- [4- (5-Bromopyridin-3-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -6-chloronaphthalene-2-sulfonamide mass spectrum : Measured value: MH + 576
h.p.l.c. (1) Rt 3.68 min

実施例６２
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メトキシピリジン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.９１分 Example 62
6-Chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (4-methoxypyridin-3-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide mass spectrum : Measured value: MH + 526
h.p.l.c. (1) Rt 2.91 min

実施例６３
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリミジン−５−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１２分 Example 63
6-chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-pyrimidin-5-ylphenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 497
h.p.l.c. (1) Rt 3.12 min

実施例６４
Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３'−(アミノメチル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−６−クロロナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.７９分 Example 64
N-{(3S) -1- [3 ′-(aminomethyl) -3-fluoro-1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -6-chloronaphthalene-2 -Sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 524
h.p.l.c. (1) Rt 2.79 min

実施例６５
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(３−フリル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４８５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５５分 Example 65
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (3-furyl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 485
h.p.l.c. (1) Rt 3.55 min

実施例６６
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メチルチエン−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.７９分 Example 66
6-Chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (4-methylthien-2-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide mass spectrum: Measurement value: MH + 515
h.p.l.c. (1) Rt 3.79 min

実施例６７
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−チエン−３−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５０１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.９０分 Example 67
6-Chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-thien-3-ylphenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide Mass spectrum: Found: MH + 501
h.p.l.c. (1) Rt 3.90 min

実施例６８
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(５−メチルチエン−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.７０分 Example 68
6-Chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (5-methylthien-2-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide mass spectrum: Measurement value: MH + 515
h.p.l.c. (1) Rt 3.70 min

実施例６９
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メチルチエン−３−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.８６分 Example 69
6-Chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (4-methylthien-3-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide mass spectrum: Measurement value: MH + 515
h.p.l.c. (1) Rt 3.86 min

実施例７０
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(３−ホルミルチエン−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６２分 Example 70
6-Chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (3-formylthien-2-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide mass spectrum : Measured value: MH + 529
h.p.l.c. (1) Rt 3.62 min

実施例７１
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(５−クロロチエン−２−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ４.０１分 Example 71
6-Chloro-N-{(3S) -1- [4- (5-chlorothien-2-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide mass spectrum: Measurement value: MH + 535
h.p.l.c. (1) Rt 4.01 min

実施例７２
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４０分 Example 72
6-Chloro-N-{(3S) -1- [4- (3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfone Amide mass spectrum: Measurement value: MH + 514
h.p.l.c. (1) Rt 3.40 min

実施例７３
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(５−メチル−２−フリル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.７０分 Example 73
6-Chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (5-methyl-2-furyl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide mass spectrum: Measurement: MH + 499
h.p.l.c. (1) Rt 3.70 min

実施例７４
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６８分 Example 74
6-Chloro-N-[(3S) -1- (3-fluoro-1,1′-biphenyl-4-yl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide mass spectrum: measured value : MH + 495
h.p.l.c. (1) Rt 3.68 min

実施例７５
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド・二トリフルオロ酢酸塩
中間体７２（０.２４５ｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。該溶液を１時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残留物をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した。アリコート５ｍｌを取り、アセトニトリル（５ｍｌ）で希釈した。これにＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３３２ｍｌ）および(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホニルクロリド（０.０７１ｇ）を添加した。窒素下にて室温で１８時間撹拌した後、該反応混合物をＳＣＸ−２ ＳＰＥカラム（シリカ；メタノールで溶離、次いで、メタノール中０.５Ｍアンモニアで溶離）に負荷して、不純物を含む標記化合物の試料を得た。質量指定分取ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.を用いてさらに精製して白色固体として標記化合物の純粋な試料（０.０５２ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.４５分
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ １０.０８（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、８.０８（１Ｈ，ｄ）、７.７０−７.６２（２Ｈ，ｍ）、７.６１（１Ｈ，ｄ）、７.５１（１Ｈ，ｄ）、７.４３（１Ｈ，ｄ）、７.４２（１Ｈ，ｄｄ）、７.２５（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、７.００（１Ｈ，ｄ）、４.４８（２Ｈ，ｓ）、４.２９（１Ｈ，ｍ）、３.７９（１Ｈ，ｍ）、３.６８（１Ｈ，ｔ）、２.８１（６Ｈ，ｓ）、２.５４（１Ｈ，ｍ）、２.０５（１Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。 Example 75
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (4- {2-[(dimethylamino) methyl] -1H-imidazol-1-yl} -2- Fluoroacetic acid (1 ml) was added to a solution of Fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] ethenesulfonamide ditrifluoroacetate intermediate 72 (0.245 g) in DCM (10 ml). The solution was stirred for 1 hour and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile (10 ml). An aliquot of 5 ml was taken and diluted with acetonitrile (5 ml). To this was added N, N-diisopropylethylamine (0.332 ml) and (E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenesulfonyl chloride (0.071 g). After stirring at room temperature under nitrogen for 18 hours, the reaction mixture was loaded onto an SCX-2 SPE column (silica; eluting with methanol then 0.5M ammonia in methanol) to give the title compound containing impurities. A sample was obtained. Further purification using mass directed preparative hplc gave a pure sample (0.052 g) of the title compound as a white solid.
Mass spectrum: Measurements: MH + 524
h.p.l.c. (1) Rt 2.45 min
1 H NMR (DMSO): δ 10.08 (1H, br.s), 8.08 (1H, d), 7.70-7.62 (2H, m), 7.61 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.00 (1H D), 4.48 (2H, s), 4.29 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.68 (1H, t), 2.81 (6H, s), 2 .54 (1H, m), 2.05 (1H, m) ppm.

実施例７６
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−オキシドピリジン−４−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
実施例５５（０.０４５ｇ）のＤＣＭ中溶液に（５７〜８６％）３−クロロ過安息香酸（０.０３１ｇ）を添加した。該混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、１０％重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、ＳＰＥカラム（シリカ；ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、最後にメタノールで溶離）に負荷してタン皮色の固体として標記化合物（０.０２５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０６分 Example 76
6-Chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1-oxidepyridin-4-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide Examples To a solution of 55 (0.045 g) in DCM (57-86%) 3-chloroperbenzoic acid (0.031 g) was added. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then diluted with DCM and washed with 10% sodium bicarbonate. The organic phase was passed through a hydrophobic frit and loaded onto an SPE column (silica; eluted with diethyl ether, ethyl acetate, acetone, and finally methanol) to give the title compound (0.025 g) as a tan colored solid.
Mass spectrum: Measurement value: MH + 512
h.p.l.c. (1) Rt 3.06 min

実施例７７
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
２−ブロモ−１−メチルイミダゾール（０.１６１ｇ）、酢酸カリウム（０.２９４ｇ）、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)複合体ならびにＤＣＭ（０.０４１ｇ）およびビスピナコラトジボロン（０.２７９ｇ）のジメトキシエタン（１２.５ｍｌ、脱ガス）中混合物を８０℃で６時間加熱した。該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと５０％塩化ナトリウム飽和溶液との間で分配させた。分取した有機相を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して１−メチル−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−イミダゾール（０.３５８ｇ）を得た。これをジメトキシエタン（１７ｍｌ、脱ガス）に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（０.１１５ｇ）を添加した。５分後、酢酸カリウム（０.２９４ｇ）、中間体７０（０.４６ｇ）および水（４ｍｌ）を添加し、該混合物を８０℃で８４時間加熱した。該反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。有機相を疎水性フリットに通し、ＳＰＥ ＳＣＸ−２カラム（シリカ；メタノールで溶離、次いで、メタノール中０.５Ｍアンモニアで溶離）に負荷して茶色の固体として標記化合物（０.０４５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ２.６５分 Example 77
6-Chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfone Amido 2-bromo-1-methylimidazole (0.161 g), potassium acetate (0.294 g), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) complex and DCM (0.041 g) and A mixture of bispinacolato diboron (0.279 g) in dimethoxyethane (12.5 ml, degassed) was heated at 80 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and 50% saturated sodium chloride solution. The separated organic phase was dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure to give 1-methyl-2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -1H. -Imidazole (0.358 g) was obtained. This was dissolved in dimethoxyethane (17 ml, degassed) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.115 g) was added. After 5 minutes, potassium acetate (0.294 g), intermediate 70 (0.46 g) and water (4 ml) were added and the mixture was heated at 80 ° C. for 84 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between DCM and water. The organic phase was passed through a hydrophobic frit and loaded onto an SPE SCX-2 column (silica; eluted with methanol then 0.5M ammonia in methanol) to give the title compound (0.045 g) as a brown solid. .
Mass spectrum: Measurements: MH + 499
h.p.l.c.Rt 2.65 min

実施例７８
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(２−クロロピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体７４（０.０６７ｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。１.５時間撹拌した後、該溶液を減圧濃縮して(３Ｓ)−３−アミノ−１−[４−(２−クロロピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]ピロリジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩（０.０８３ｇ）を得た。この物質をアセトニトリル（７.５ｍｌ）に懸濁し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１１６ｍｌ）および６−クロロ−２−ナフチルスルホニルクロリド1（０.０４４ｇ）を添加し、生じた溶液を窒素下にて室温で７２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和溶液との間で分配させた。有機相を（疎水性フリットを用いて）乾燥させ、ＳＰＥカラム（シリカ；ＤＣＭ、ジエチルエーテル、酢酸エチルで溶離）に負荷して白色固体として標記化合物（０.０２３ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ３.４４分 Example 78
6-chloro-N-{(3S) -1- [4- (2-chloropyridin-3-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide intermediate To a solution of 74 (0.067 g) in DCM (20 ml) was added trifluoroacetic acid (1 ml). After stirring for 1.5 hours, the solution was concentrated under reduced pressure to give (3S) -3-amino-1- [4- (2-chloropyridin-3-yl) -2-fluorophenyl] pyrrolidin-2-one. Trifluoroacetate (0.083 g) was obtained. This material was suspended in acetonitrile (7.5 ml), N, N-diisopropylethylamine (0.116 ml) and 6-chloro-2-naphthylsulfonyl chloride 1 (0.044 g) were added and the resulting solution was submerged under nitrogen. For 72 hours at room temperature. After removing the solvent, the residue was partitioned between DCM and saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase was dried (using a hydrophobic frit) and loaded onto an SPE column (silica; eluted with DCM, diethyl ether, ethyl acetate) to give the title compound (0.023 g) as a white solid.
Mass spectrum: measured value: MH + 530
h.p.l.c.Rt 3.44 min

実施例７９
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(２−シアノピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体７５、および上記実施例７８について記載した合成方法を用いて、青白いガムとして標記化合物（０.０２９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ３.３６分 Example 79
6-chloro-N-{(3S) -1- [4- (2-cyanopyridin-3-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide intermediate The title compound (0.029 g) was obtained as a pale gum using the synthesis method described for 75 and Example 78 above.
Mass spectrum: measured value: MH + 521
h.p.l.c.Rt 3.36 min

実施例８０
(Ｅ)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド
中間体７６（０.２０５ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中懸濁液をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２４ｍｌ）で処理し、生じた溶液を氷浴で冷却した。(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホニルクロリド（０.０６８ｇ）を添加し、該溶液を１８時間にわたって室温に加温した。該反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＳＰＥ（シリカ；ＤＣＭ、ジエチルエーテル、および最後に酢酸エチルで溶離）を用いて精製して不純物を含む標記化合物の試料を得た。ＳＰＥ（メタノールで溶離、次いで、メタノール中０.５Ｍアンモニアで溶離）を用いてさらに精製してタン皮色の油状物として標記化合物（０.１００ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ３.３６分 Example 80
(E) -N-{(3S) -1- [4- (3-chloropyridin-4-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -2- (5-chlorothien- A suspension of 2-yl) ethenesulfonamide intermediate 76 (0.205 g) in acetonitrile (10 ml) was treated with N, N-diisopropylethylamine (0.24 ml) and the resulting solution was cooled in an ice bath. (E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) ethenesulfonyl chloride (0.068 g) was added and the solution was allowed to warm to room temperature over 18 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified using SPE (silica; eluted with DCM, diethyl ether, and finally ethyl acetate) to give a sample of the title compound containing impurities. Further purification using SPE (eluting with methanol then 0.5M ammonia in methanol) gave the title compound (0.100 g) as a tan skin oil.
Mass spectrum: Measurement value: MH + 512
h.p.l.c.Rt 3.36 min

実施例８１
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリミジン−２−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体７７および６−クロロ−２−ナフチルスルホニルクロリド、ならびに実施例７８について記載した合成方法を用いて、黄褐色（buff）の固体として標記化合物を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ３.４５分 Example 81
6-chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-pyrimidin-2-ylphenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide intermediate 77 and 6-chloro The title compound was obtained as a buff solid using 2-naphthylsulfonyl chloride and the synthetic method described for Example 78.
Mass spectrum: Measurements: MH + 497
h.p.l.c.Rt 3.45 min

実施例８２
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３−クロロピリジン−２−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体７８および６−クロロ−２−ナフチルスルホニルクロリド、ならびに実施例７８について記載した合成方法を用いて、白色泡沫体として標記化合物を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ３.５５分 Example 82
6-chloro-N-{(3S) -1- [4- (3-chloropyridin-2-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide intermediate The title compound was obtained as a white foam using 78 and 6-chloro-2-naphthylsulfonyl chloride, and the synthetic method described for Example 78.
Mass spectrum: measured value: MH + 530
h.p.l.c.Rt 3.55 min

実施例８３
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体７１および３−クロロ−４−ピリジンボロン酸・六水和物、ならびに実施例５５について記載した合成方法を用いて、オフホワイト色の固体として標記化合物を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５３０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ３.４６分 Example 83
6-chloro-N-{(3S) -1- [4- (3-chloropyridin-4-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide intermediate The title compound was obtained as an off-white solid using 71 and 3-chloro-4-pyridineboronic acid hexahydrate, and the synthetic method described for Example 55.
Mass spectrum: measured value: MH + 530
h.p.l.c.Rt 3.46 min

実施例８４
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド・ギ酸塩
中間体７０および４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、ならびに実施例７７について記載した合成方法を用いて、タン皮色のガムとして標記化合物を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ２.８１分 Example 84
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfone The title compound was obtained as a tan skin gum using the amide formate intermediate 70 and 4-bromo-1-methyl-1H-imidazole and the synthetic method described for Example 77.
Mass spectrum: Measurements: MH + 499
h.p.l.c.Rt 2.81 min

実施例８５
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体７０および５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール、ならびに実施例７７について記載した合成方法を用いて、栗色の油として標記化合物を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒｔ ２.８１分 Example 85
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfone The title compound was obtained as a maroon oil using the amide intermediate 70 and 5-bromo-1-methyl-1H-imidazole, and the synthetic method described for Example 77.
Mass spectrum: Measurements: MH + 499
h.p.l.c.Rt 2.81 min

実施例８６
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド
中間体６５（０.１３３２ｇ）の窒素下−７８℃の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ、０.４６ｍｌ）を添加した。２５分間撹拌した後、該反応中に二酸化硫黄を約１０分間コンデンスし、次いで、該混合物を室温に加温し、減圧濃縮した。生じた固体を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中にてＮ−クロロスクシンイミド（０.１０８ｇ）と一緒に５時間撹拌し、濾過し、減圧濃縮して黄色の固体として粗製２−(５'−クロロチエン−２'−イル)−２−チアゾリル−５−スルホニルクロリド（０.２０３ｇ）を得た。
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]ピロリジン−２−オン（０.０１９ｇ）、該粗製２−(５'−クロロチエン−２'−イル)−２−チアゾリル−５−スルホニルクロリド（０.０３２ｇ）およびピリジン（０.０１５ｍｌ）のアセトニトリル（０.５ｍｌ）中混合物を２分間超音波処理し、室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を窒素流下にて蒸発させて、茶色の残留物（０.０４０ｇ）を得、これを、質量指定分取ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.を用いて精製して微細なオフホワイト色の結晶として標記化合物（０.００６９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６１２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４８分 Example 86
2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidine -3-yl} -1,3-thiazole-5-sulfonamide Intermediate 65 (0.1332 g) in nitrogen at −78 ° C. in dry THF (3 ml) was dissolved in n-butyllithium (1.6 M in hexane, 0.46 ml) was added. After stirring for 25 minutes, sulfur dioxide was condensed during the reaction for about 10 minutes, then the mixture was warmed to room temperature and concentrated in vacuo. The resulting solid was stirred with N-chlorosuccinimide (0.108 g) in dry DCM (5 ml) for 5 hours, filtered, and concentrated in vacuo to give crude 2- (5′-chlorothien-2 as a yellow solid. '-Yl) -2-thiazolyl-5-sulfonyl chloride (0.203 g) was obtained.
(3S) -3-Amino-1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] pyrrolidin-2-one (0.019 g), the crude 2- ( A mixture of 5′-chlorothien-2′-yl) -2-thiazolyl-5-sulfonyl chloride (0.032 g) and pyridine (0.015 ml) in acetonitrile (0.5 ml) was sonicated for 2 minutes at room temperature. Stir for 18 hours. The reaction mixture was evaporated under a stream of nitrogen to give a brown residue (0.040 g) which was purified using mass directed preparative hplc to give a fine off-white color. The title compound (0.0005 g) was obtained as crystals.
Mass spectrum: Measurements: MH + 612
h.p.l.c. (1) Rt 3.48 min

２−クロロチエノ[３,２−ｂ]チオフェン*および類似の化学を用いて以下の化合物を製造し、同反応から単離した：
* Bugge, Andreas, Chem. Scr. (1972), 2(3), 137-42 The following compounds were prepared using 2-chlorothieno [3,2-b] thiophene * and similar chemistry and isolated from the reaction:
* Bugge, Andreas, Chem. Scr. (1972), 2 (3), 137-42

実施例８７
５−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4 + ６０２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３９分 Example 87
5-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} thieno [3 , 2-b] thiophene-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MNH 4 + 602
h.p.l.c. (1) Rt 3.39 min

実施例８８
２−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝チエノ[３,２−ｂ]チオフェン−３−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4 + ６０２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２８分 Example 88
2-Chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} thieno [3 , 2-b] thiophene-3-sulfonamide mass spectrum: measured value: MNH 4 + 602
h.p.l.c. (1) Rt 3.28 min

実施例８９
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)ピロリジン−２−オン・塩酸塩（２.６７ｇ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）に懸濁した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.１３ｇ）を添加し、次いで、６−クロロ−ナフチル−２−スルホニルクロリド1（１.９７ｇ）を添加した。該溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＳＣＸ−２ ＳＰＥカラム上に注ぎ、ＤＣＭで洗浄した。該ＤＣＭを減圧濃縮した。メタノール／ジエチルエーテル（１：１）から結晶化して白色の針状物として標記化合物（１.４ｇ）を得た。ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶離、次いで、シクロヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離）により該母液を精製してさらなる物質（１.５６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６０分 Example 89
6-Chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide
(3S) -3-Amino-1- (2-fluoro-4-iodophenyl) pyrrolidin-2-one hydrochloride (2.67 g) was suspended in DCM (80 ml). N, N-diisopropylethylamine (2.13 g) was added followed by 6-chloro-naphthyl-2-sulfonyl chloride 1 (1.97 g). The solution was stirred at room temperature for 18 hours and then poured onto an SCX-2 SPE column and washed with DCM. The DCM was concentrated under reduced pressure. Crystallization from methanol / diethyl ether (1: 1) gave the title compound (1.4 g) as white needles. The mother liquor was purified by Biotage ™ chromatography (eluting with DCM and then with cyclohexane: ethyl acetate (2: 1)) to give additional material (1.56 g).
Mass spectrum: Measurements: MH + 545
h.p.l.c. (1) Rt 3.60 min

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

実施例９０
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５４分 Example 90
(E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (5-iodopyridin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] ethenesulfonamide mass spectrum : Measured value: MH + 510
h.p.l.c. (1) Rt 3.54 min

実施例９１
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジニル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６５分 Example 91
6-Chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2-oxopyrrolidinyl] -1-benzothiophene-2-sulfonamide Mass spectrum: Found: MH + 548
h.p.l.c. (1) Rt 3.65 min

実施例９２
５'−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５８０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.８０分 Example 92
5′-Chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] -2,2′-bithiophene-5-sulfonamide mass spectrum: measurement Value: MH - 580
h.p.l.c. (1) Rt 3.80 min

実施例９３
２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジニル]エタンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５９分 Example 93
2- (5-Chloro-2-thienyl) -N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2-oxopyrrolidinyl] ethanesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 528
h.p.l.c. (1) Rt 3.59 min

実施例９４
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｒ)−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−オキソピロリジニル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４６８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４５分 Example 94
6-Chloro-N-[(3R) -1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -2-oxopyrrolidinyl] -1-benzothiophene-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH − 468
h.p.l.c. (1) Rt 3.45 min

実施例９５
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−オキソピロリジニル]エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４４４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３０分 Example 95
(E) -2- (5-Chloro-2-thienyl) -N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -2-oxopyrrolidinyl] ethenesulfonamide mass spectrum: measurement Value: MH - 444
h.p.l.c. (1) Rt 3.30 min

実施例９６
５'−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５００
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６０分 Example 96
5′-Chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] -2,2′-bithiophene-5-sulfonamide mass spectrum: measurement Value: MH - 500
h.p.l.c. (1) Rt 3.60 min

実施例９７
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４４７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３６分 Example 97
6-chloro-N-[(3S) -1- (4-cyano-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] -1-benzothiophene-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH - 447
h.p.l.c. (1) Rt 3.36 min

実施例９８
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４２４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１９分 Example 98
(E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (4-cyano-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] ethenesulfonamide mass spectrum : Measured value: MH - 424
h.p.l.c. (1) Rt 3.19 min

実施例９９
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エタンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４２６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２３分 Example 99
2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (4-cyano-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] ethanesulfonamide mass spectrum: measured value: MH - 426
h.p.l.c. (1) Rt 3.23 min

実施例１００
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−イソプロペニルフェニル)−２−オキソピロリジニル]エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値： ＭＨ+ ４４１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５３分 Example 100
(E) -2- (5-Chloro-2-thienyl) -N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-isopropenylphenyl) -2-oxopyrrolidinyl] ethenesulfonamide mass spectrum: Measurements: MH + 441
h.p.l.c. (1) Rt 3.53 min

実施例１０１
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
ボロン酸カップリングの副生成物として得た。分取ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.により精製して白色固体として標記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ Ｒｔ １.５１分（イオンはみられなかった） Example 101
6-chloro-N-[(3S) -1- (2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide Obtained as a by-product of boronic acid coupling. Purification by preparative hplc gave the title compound as a white solid.
LC / MS ESI Rt 1.51 min (no ions were seen)

実施例１０２
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジニル]−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５０１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.８４分 Example 102
N-[(3S) -1- (4-Bromo-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidinyl] -6-chloro-2-naphthalenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 501
h.p.l.c. (1) Rt 3.84 min

実施例１０３
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−４−(４−モルホリニル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５０４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.４１分 Example 103
6-chloro-N-{(3S) -1- [3-fluoro-4- (4-morpholinyl) phenyl] -2-oxopyrrolidinyl} -2-naphthalenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 504
h.p.l.c. (1) Rt 3.41 min

実施例１０４
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４７０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.８９分 Example 104
4-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide mass spectrum: measured value: MH - 470
h.p.l.c. (1) Rt 2.89 min

実施例１０５
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−ピロリジニルカルボニル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０１分 Example 105
(E) -2- (5-Chloro-2-thienyl) -N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1-pyrrolidinylcarbonyl) phenyl] -2-oxopyrrolidinyl} Ethenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 498
h.p.l.c. (1) Rt 3.01 min

実施例１０６
６−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]ニコチンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４２７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.７８分 Example 106
6-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] nicotinamide mass spectrum: measured value : MH + 427
h.p.l.c. (1) Rt 2.78 min

実施例１０７
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４４２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.８０分 Example 107
4-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluorobenzamide mass spectrum : Measured value: MH - 442
h.p.l.c. (1) Rt 3.80 min

実施例１０８
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４５６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.８６分 Example 108
4-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluoro-N- Methylbenzamide mass spectrum: measured value: MH - 456
h.p.l.c. (1) Rt 2.86 min

実施例１０９
４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル)−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４９４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０８分 Example 109
4-((3S) -3-{[(6-Chloro-1-benzothien-2-yl) sulfonyl] amino} -2-oxopyrrolidin-1-yl) -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide mass Spectrum: Measurement: MH - 494
h.p.l.c. (1) Rt 3.08 min

実施例１１０
４−[(３Ｓ)−３−(｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４８４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.９８分 Example 110
4-[(3S) -3-({[(1E) -2- (5-chlorothien-2-yl) prop-1-enyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3- Fluoro-N, N-dimethylbenzamide mass spectrum: measured value: MH - 484
h.p.l.c. (1) Rt 2.98 min

実施例１１１
４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル)−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５２２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２７分 Example 111
4-((3S) -3-{[(6-Chloro-1-benzothien-2-yl) sulfonyl] amino} -2-oxopyrrolidin-1-yl) -3-fluoro-N-isopropyl-N-methyl Benzamide mass spectrum: measured value: MH - 522
h.p.l.c. (1) Rt 3.27 min

実施例１１２
(Ｅ)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−アセチル−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４４１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）３.１６分 Example 112
(E) -N-[(3S) -1- (4-acetyl-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenesulfonamide mass spectrum : Measured value: MH - 441
h.p.l.c. (1) 3.16 min

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

実施例１１３
(Ｅ)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−アセチルピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４２６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）３.１１分 Example 113
(E) -N-[(3S) -1- (5-acetylpyridin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenesulfonamide mass spectrum : Measured value: MH + 426
h.p.l.c. (1) 3.11 minutes

実施例１１４
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジニル]−３−フルオロフェニル｝アセトアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４５８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.９６分 Example 114
N- {4-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chloro-2-thienyl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidinyl] -3-fluorophenyl} Acetamide mass spectrum: measured value: MH + 458
h.p.l.c. (1) Rt 2.96 min

実施例１１５
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジニル]−３−フルオロフェニル｝プロパンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４７２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０９分 Example 115
N- {4-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chloro-2-thienyl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidinyl] -3-fluorophenyl} Propanamide mass spectrum: measured value: MH + 472
h.p.l.c. (1) Rt 3.09 min

実施例１１６
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝−２−メチルプロパンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４８６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２０分 Example 116
N- {4-[(3S) -3-({[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluoro Phenyl} -2-methylpropanamide mass spectrum: measured value: MH + 486
h.p.l.c. (1) Rt 3.20 min

実施例１１７
Ｎ−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジニル)−３−フルオロフェニル]アセトアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４８２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１６分 Example 117
N- [4-((3S) -3-{[(6-chloro-1-benzothien-2-yl) sulfonyl] amino} -2-oxopyrrolidinyl) -3-fluorophenyl] acetamide mass spectrum: measurement Value: MH + 482
h.p.l.c. (1) Rt 3.16 min

実施例１１８
Ｎ−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジニル)−３−フルオロフェニル]プロパンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２８分 Example 118
N- [4-((3S) -3-{[(6-Chloro-1-benzothien-2-yl) sulfonyl] amino} -2-oxopyrrolidinyl) -3-fluorophenyl] propanamide mass spectrum: Measurement value: MH + 496
h.p.l.c. (1) Rt 3.28 min

実施例１１９
Ｎ−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジニル)−３−フルオロフェニル]−２−メチルプロパンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１０
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３６分 Example 119
N- [4-((3S) -3-{[(6-Chloro-1-benzothien-2-yl) sulfonyl] amino} -2-oxopyrrolidinyl) -3-fluorophenyl] -2-methylpropane Amide mass spectrum: Measurement value: MH + 510
h.p.l.c. (1) Rt 3.36 min

実施例１２０
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[ホルミル(イソプロピル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ４８４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１０分 Example 120
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-((3S) -1- {2-fluoro-4- [formyl (isopropyl) amino] phenyl} -2-oxopyrrolidin-3-yl ) Ethenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH - 484
h.p.l.c. (1) Rt 3.10 min

実施例１２１
６−クロロ−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[ホルミル(イソプロピル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５０８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２７分 Example 121
6-chloro-N-((3S) -1- {2-fluoro-4- [formyl (isopropyl) amino] phenyl} -2-oxopyrrolidin-3-yl) -1-benzothiophene-2-sulfonamide mass Spectrum: Measurement: MH - 508
h.p.l.c. (1) Rt 3.27 min

実施例１２２
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体１０６（０.０５ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０.５ｍｌ）を添加した。２時間撹拌した後、該反応混合物を減圧濃縮して、油状物として(３Ｓ)−３−アミノ−１−[２−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]ピロリジン−２−オン（０.０７１ｇ）を得た。アセトニトリル（５ｍｌ）を添加し、次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４.８μｌ）および６−クロロ−ナフチル−２−スルホニルクロリド1（０.０３６ｇ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、該反応混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配させた。有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、ＳＰＥ（シリカ；ＤＣＭ、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびアセトンで溶離）に負荷して白色固体として標記化合物（０.０３０ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４８５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.７９分 Example 122
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1H-imidazol-1-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} naphthalene-2-sulfonamide intermediate 106 To a solution of (0.05 g) in DCM (5 ml) was added trifluoroacetic acid (0.5 ml). After stirring for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give (3S) -3-amino-1- [2-fluoro-4- (1H-imidazol-1-yl) phenyl] pyrrolidine-2-2 as an oil. On (0.071 g) was obtained. Acetonitrile (5 ml) was added, followed by N, N-diisopropylethylamine (84.8 μl) and 6-chloro-naphthyl-2-sulfonyl chloride 1 (0.036 g). After stirring at room temperature for 18 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo and partitioned between DCM and saturated sodium bicarbonate. The organic phase was dried (hydrophobic frit) and loaded on SPE (silica; eluted with DCM, diethyl ether, ethyl acetate and acetone) to give the title compound (0.030 g) as a white solid.
Mass spectrum: Measurements: MH + 485
h.p.l.c. (1) Rt 2.79 min

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

実施例１２３
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２,４−ジクロロフェニル)−２−オキソピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値： ＭＨ+ ４７３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６７分 Example 123
6-Chloro-N-[(3S) -1- (2,4-dichlorophenyl) -2-oxopyrrolidinyl] -2-naphthalenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 473
h.p.l.c. (1) Rt 3.67 min

実施例１２４
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−tert−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル)−２−オキソピロリジニル]−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４６４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.９４分 Example 124
N-[(3S) -1- (4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl) -2-oxopyrrolidinyl] -6-chloro-2-naphthalenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 464
h.p.l.c. (1) Rt 3.94 min

実施例１２５
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−tert−ブチルフェニル)−２−オキソピロリジニル]−６−クロロ−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４５７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.９０分 Example 125
N-[(3S) -1- (4-tert-butylphenyl) -2-oxopyrrolidinyl] -6-chloro-2-naphthalenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 457
h.p.l.c. (1) Rt 3.90 min

実施例１２６
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−ピラジン−２−イルピロリジン−３−イル]プロパ−１−エン−１−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３９９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０８分 Example 126
(1E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -2-oxo-1-pyrazin-2-ylpyrrolidin-3-yl] prop-1-en-1-sulfonamide Mass spectrum: Measurements: MH + 399
h.p.l.c. (1) Rt 3.08 min

実施例１２７
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４０８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３１分 Example 127
6-Chloro-N-[(3S) -2-oxo-1- (1,3-thiazol-2-yl) pyrrolidinyl] -2-naphthalenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 408
h.p.l.c. (1) Rt 3.31 min

実施例１２８
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.７３分 Example 128
6-chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidinyl} -2-naphthalenesulfonamide mass Spectrum: Measurement: MH + 499
h.p.l.c. (1) Rt 2.73 min

実施例１２９
６−クロロ−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジニル｝−２−ナフタレンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４８５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.３７分 Example 129
6-Chloro-N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidinyl} -2-naphthalenesulfonamide mass spectrum: measured value : MH + 485
h.p.l.c. (1) Rt 3.37 min

実施例１３０
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ブロモ−１,３−チアゾール−２−イル)−２−オキソピロリジニル]−２−(５−クロロ−２−チエニル)エタンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４７１.５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６３分 Example 130
N-[(3S) -1- (5-bromo-1,3-thiazol-2-yl) -2-oxopyrrolidinyl] -2- (5-chloro-2-thienyl) ethanesulfonamide mass spectrum: Measurement value: MH + 471.5
h.p.l.c. (1) Rt 3.63 min

実施例１３１
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(ピラジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４０９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２６分 Example 131
6-Chloro-N-[(3S) -1- (pyrazin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] -1-benzothiophene-2-sulfonamide Mass spectrum: Found: MH + 409
h.p.l.c. (1) Rt 3.26 min

実施例１３２
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エタン−１−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５１２
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.５９分 Example 132
2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (5-iodopyridin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] ethane-1-sulfonamide mass spectrum: measurements: MH + 512
h.p.l.c. (1) Rt 3.59 min

実施例１３３
４−[(３Ｓ)−３−((２−アミノ−２−オキソエチル)｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロベンズアミド
実施例１０７（０.１０ｇ）の乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）中溶液を炭酸セシウム（０.０９２ｇ）およびブロモアセトアミド（０.０３９ｇ）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和溶液との間で分配させた。分取した有機層を水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して粗製物質を得、質量指定分取ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.を用いて精製して白色粉末として標記化合物（０.０３８ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５０１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.６６分 Example 133
4-[(3S) -3-((2-amino-2-oxoethyl) {[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidine-1- Yl] -3-fluorobenzamide A solution of Example 107 (0.10 g) in dry acetonitrile (5 ml) was treated with cesium carbonate (0.092 g) and bromoacetamide (0.039 g) and stirred at ambient temperature for 18 hours. . The solvent was removed under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution. The separated organic layer was washed with water, dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give the crude material which was purified using mass directed preparative h.p.l.c. Compound (0.038 g) was obtained.
Mass spectrum: Measurement value: MH + 501
h.p.l.c. (1) Rt 2.66 min

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

実施例１３４
４−[(３Ｓ)−３−((２−アミノ−２−オキソエチル)｛[(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル）エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５２９
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.７６分 Example 134
4-[(3S) -3-((2-amino-2-oxoethyl) {[(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidine-1- Yl] -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide mass spectrum: measured value: MH - 529
h.p.l.c. (1) Rt 2.76 min

実施例１３５
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド
乾燥メタノール（５ｍｌ）に懸濁した実施例１１２（０.１６３ｇ）を水素化ホウ素ナトリウム（０.０２８ｇ）で処理し、該混合物を窒素下にて周囲温度で９０分間撹拌した。該反応を水３滴でクエンチし、減圧濃縮し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。分取した有機層を乾燥させ（疎水性フリット）、減圧濃縮してベージュ色の泡沫状固体として標記化合物（０.１４９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４４５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.００分 Example 135
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1-hydroxyethyl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} Ethenesulfonamide Example 112 (0.163 g) suspended in dry methanol (5 ml) was treated with sodium borohydride (0.028 g) and the mixture was stirred at ambient temperature under nitrogen for 90 minutes. The reaction was quenched with 3 drops of water, concentrated in vacuo and the residue was partitioned between DCM and water. The separated organic layer was dried (hydrophobic frit) and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.149 g) as a beige foamy solid.
Mass spectrum: Measurements: MH + 445
h.p.l.c. (1) Rt 3.00 min

実施例１３６
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イル]プロパ−１−エン−１−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.６５分 Example 136
(1E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (5-iodopyridin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] prop-1-ene -1-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 524
h.p.l.c. (1) Rt 3.65 min

実施例８９と類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using a chemistry similar to Example 89, the following compounds were prepared:

実施例１３７
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)プロパ−１−エン−１−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５０８
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１０分 Example 137
(1E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-((3S) -1- {2-fluoro-4-[(methylsulfonyl) amino] phenyl} -2-oxopyrrolidin-3-yl ) Prop-1-ene-1-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 508
h.p.l.c. (1) Rt 3.10 min

実施例１３８
(Ｅ)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−アセチルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４２４
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１６ Example 138
(E) -N-[(3S) -1- (4-acetylphenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] -2- (5-chlorothien-2-yl) ethenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 424
h.p.l.c. (1) Rt 3.16

実施例１３９
（Ａ）２−(｛(３Ｓ)−１−[２'−(アミノスルホニル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)アセトアミドおよび（Ｂ）２−(｛(３Ｓ)−１−[２'−(アミノスルホニル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝｛[(１Ｚ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)アセトアミド
実施例１６および２−ブロモアセトアミド、ならびに実施例４０を製造するために記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
実施例Ａ
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６２７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１３分
実施例Ｂ
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６２７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０９分 Example 139
(A) 2-({(3S) -1- [2 ′-(aminosulfonyl) -3-fluoro-1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} {[( 1E) -2- (5-chlorothien-2-yl) prop-1-enyl] sulfonyl} amino) acetamide and (B) 2-({(3S) -1- [2 ′-(aminosulfonyl) -3- Fluoro-1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} {[(1Z) -2- (5-chlorothien-2-yl) prop-1-enyl] sulfonyl} amino) Acetamide The title compound was prepared using Example 16 and 2-bromoacetamide, and the synthetic method described to make Example 40.
Example A
Mass spectrum: Measurements: MH + 627
h.p.l.c. (1) Rt 3.13 min. Example B
Mass spectrum: Measurements: MH + 627
h.p.l.c. (1) Rt 3.09 min

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

実施例１４０
２−｛(６−クロロ−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル)−[(Ｓ)−１−(３−フルオロ−２'−スルファモイル−ビフェニル−４−イル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]−アミノ｝−アセトアミド・ギ酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６３７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.２１分 Example 140
2-{(6-Chloro-benzo [b] thiophene-2-sulfonyl)-[(S) -1- (3-fluoro-2′-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) -2-oxo-pyrrolidine-3 -Il] -amino} -acetamide formate mass spectrum: measured: MH + 637
h.p.l.c. (1) Rt 3.21 min

実施例１４１
２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]エタンスルホンアミド
中間体１６および中間体１４６、ならびに実施例１を製造するために記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５２６
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.３６分 Example 141
2- (5-Chlorothien-2-yl) -N-[(3S) -1- (4- {2-[(dimethylamino) methyl] -1H-imidazol-1-yl} -2-fluorophenyl)- The title compound was prepared using 2-oxopyrrolidin-3-yl] ethanesulfonamide Intermediate 16 and Intermediate 146 and the synthetic method described for the preparation of Example 1.
Mass spectrum: Measurements: MH + 526
h.p.l.c. (1) Rt 2.36 min

実施例１４２
２−アミノ−Ｎ−[(１−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミニウム・ギ酸塩
実施例１４および２−ブロモアセトアミド、ならびに実施例４０を製造するために記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５９５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.４４分 Example 142
2-Amino-N-[(1- {4-[(3S) -3-({[(1E) -2- (5-chlorothien-2-yl) prop-1-enyl] sulfonyl} amino) -2 -Oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluorophenyl} -1H-imidazol-2-yl) methyl] -N, N-dimethyl-2-oxoethanaminium formate Example 14 and 2-bromoacetamide, As well as using the synthetic method described for preparing Example 40, the title compound was prepared.
Mass spectrum: Measurements: MH + 595
h.p.l.c. (1) Rt 2.44 min

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

実施例１４３
２−アミノ−Ｎ−[(１−｛４−[(３Ｓ)−３−(｛[２−(５−クロロチエン−２−イル)エチル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミニウム・ギ酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５８３
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.３６分 Example 143
2-Amino-N-[(1- {4-[(3S) -3-({[2- (5-chlorothien-2-yl) ethyl] sulfonyl} amino) -2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-Fluorophenyl} -1H-imidazol-2-yl) methyl] -N, N-dimethyl-2-oxoethanaminium formate mass spectrum: measured value: MH + 583
h.p.l.c. (1) Rt 2.36 min

実施例１４４
２−アミノ−Ｎ−(｛１−[４−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソピロリジン−１−イル)−３−フルオロフェニル]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝メチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミニウム・ギ酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６０５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.５２分 Example 144
2-Amino-N-({1- [4-((3S) -3-{[(6-chloro-1-benzothien-2-yl) sulfonyl] amino} -2-oxopyrrolidin-1-yl)- 3-Fluorophenyl] -1H-imidazol-2-yl} methyl) -N, N-dimethyl-2-oxoethanaminium formate mass spectrum: measured value: MH + 605
h.p.l.c. (1) Rt 2.52 min

中間体１
(２Ｓ)−１−(｛[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ｝カルボニル)−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)アニリン（０.０６１ｇ）の窒素下での室温の無水ＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液にトリメチルアルミニウムの溶液（ヘキサン中２.０Ｍ溶液；０.２２４ｍｌ）を約１０分間にわたって滴下した。生じた溶液を室温でさらに１５分間撹拌した後、(Ｓ)−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)ホモセリン（０.０６０ｇ）の無水ＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液をゆっくりと添加した。該混合物を室温で１８時間撹拌した後、０.５Ｎ塩酸水溶液の添加によりクエンチした。分取した有機層を食塩水で洗浄し、疎水性フリットで濾過し、窒素流下にて蒸発させた。生じた残留物を１０ｇ ＲｅｄｉｓｅｐTMカートリッジ（シリカ；５％〜６０％酢酸エチル：シクロヘキサンの勾配液で溶離）を用いて精製して標記化合物（０.０２９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３８ Intermediate 1
(2S) -1-({[4- (Dimethylamino) phenyl] amino} carbonyl) -3-hydroxypropylcarbamic acid tert-butyl 4- (N, N-dimethylamino) aniline (0.061 g) under nitrogen A solution of trimethylaluminum (2.0 M solution in hexane; 0.224 ml) was added dropwise over a period of about 10 minutes to a solution in anhydrous DCM (2 ml) at room temperature. The resulting solution was stirred at room temperature for an additional 15 minutes, after which a solution of (S) -N- (tert-butoxycarbonyl) homoserine (0.060 g) in anhydrous DCM (1 ml) was added slowly. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours and then quenched by the addition of 0.5N aqueous hydrochloric acid. The separated organic layer was washed with brine, filtered through a hydrophobic frit and evaporated under a stream of nitrogen. The resulting residue was purified using a 10 g Redisep ™ cartridge (silica; eluting with a gradient of 5% -60% ethyl acetate: cyclohexane) to give the title compound (0.029 g).
Mass spectrum: Measurements: MH + 338

中間体２
（３Ｓ)−１−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.０２３ｇ）の窒素下で室温の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液をトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.０２８ｍｌ）で処理し、該溶液を５分間撹拌した。次いで、該溶液を(２Ｓ)−１−(｛[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ｝カルボニル)−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル（０.０２９ｇ）の窒素下で０℃に冷却した無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液に滴下した。生じた溶液を室温に加温し、次いで、さらに１８時間撹拌した。該反応を窒素流下にて蒸発させた。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍｌ）とＤＣＭ（５ｍｌ）との間で分配させた。有機層を分取し、疎水性フリットで濾過し、窒素流下にて蒸発させた。生じた残留物を、４ｇ ＲｅｄｉｓｅｐTMカートリッジ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチルの３：１から１：１まで増加する勾配液で１５分間にわたって溶離）を用いて精製して標記化合物（０.０２６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２０ Intermediate 2
(3S) -1- [4- (Dimethylamino) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl azodicarboxylate diisopropyl (0.023 g) in anhydrous THF (1 ml) at room temperature under nitrogen The solution was treated with tri-n-butylphosphine (0.028 ml) and the solution was stirred for 5 minutes. The solution was then cooled to 0 ° C. under nitrogen of tert-butyl (2S) -1-({[4- (dimethylamino) phenyl] amino} carbonyl) -3-hydroxypropylcarbamate (0.029 g). It was added dropwise to a solution in anhydrous THF (1 ml). The resulting solution was warmed to room temperature and then stirred for an additional 18 hours. The reaction was evaporated under a stream of nitrogen. The residue was partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate (5 ml) and DCM (5 ml). The organic layer was separated, filtered through a hydrophobic frit and evaporated under a stream of nitrogen. The resulting residue was purified using a 4 g Redisep ™ cartridge (silica; elution over 15 minutes with a gradient of cyclohexane: ethyl acetate from 3: 1 to 1: 1) to give the title compound (0.026 g). Obtained.
Mass spectrum: measured value: MH + 320

中間体３
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]ピロリジン−２−オン
(３Ｓ)−１−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.０２６ｇ）を室温にてＴＦＡ−ＤＣＭ（１：１、１ｍｌ）で処理し、該溶液を１時間熟成させ、次いで、窒素流下にて蒸発させた。残留物をＤＣＭ／メタノールに再溶解させ、予備平衡化したＳＣＸ ＳＰＥカートリッジ（１ｇ）に負荷した。非塩基性成分をメタノールで溶離し、所望のアミンを５％アンモニア：メタノールで溶離した。溶媒を減圧下にて蒸発させて、標記化合物（０.００７４ｇ）を得た。
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.３８分 Intermediate 3
(3S) -3-Amino-1- [4- (dimethylamino) phenyl] pyrrolidin-2-one
Treatment of tert-butyl (3S) -1- [4- (dimethylamino) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate (0.026 g) with TFA-DCM (1: 1, 1 ml) at room temperature The solution was aged for 1 hour and then evaporated under a stream of nitrogen. The residue was redissolved in DCM / methanol and loaded onto a pre-equilibrated SCX SPE cartridge (1 g). The non-basic component was eluted with methanol and the desired amine was eluted with 5% ammonia: methanol. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (0.0074 g).
h.p.l.c. (1) Rt 2.38 min

中間体４
(２Ｓ)−１−(｛[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]アミノ｝カルボニル)−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イルアミン（０.３１８ｇ）の窒素下で室温での無水ＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液をトリメチルアルミニウムの溶液（ヘプタン中２.０Ｍ溶液；０.６ｍｌ）で約１０分間にわたって滴下処理した。生じた溶液を室温でさらに１５分間撹拌した後、(Ｓ)−Ｎ−(tert−ブトキシカルボニル)ホモセリン（０.２００ｇ）の無水ＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液をゆっくりと添加した。該混合物を室温で１８時間撹拌した後、塩酸水溶液（１Ｎ、４ｍｌ）を添加することによりクエンチした。分取した有機層を食塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を３５ｇ ＲｅｄｉｓｅｐTMカートリッジ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチルの２：１から１：２まで増加する勾配液で２０分間にわたって溶離）を用いて精製して無色のガラス状物として標記化合物（０.２０３ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４６６ Intermediate 4
(2S) -1-({[3-Fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] amino} carbonyl) -3-hydroxypropylcarbamic acid tert-butyl 3-fluoro- A solution of 2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-ylamine (0.318 g) in anhydrous DCM (3 ml) at room temperature under nitrogen was added to a solution of trimethylaluminum (2.0 M solution in heptane; 0.6 ml) for about 10 minutes. The resulting solution was stirred at room temperature for an additional 15 minutes, after which a solution of (S) -N- (tert-butoxycarbonyl) homoserine (0.200 g) in anhydrous DCM (3 ml) was added slowly. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours and then quenched by the addition of aqueous hydrochloric acid (1N, 4 ml). The separated organic layer was washed with brine, dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using a 35 g Redisep ™ cartridge (silica; eluting with a gradient of cyclohexane: ethyl acetate from 2: 1 to 1: 2 over 20 minutes) to give the title compound as a colorless glass (0. 203 g) was obtained.
Mass spectrum: Measurements: MH + 466

中間体５
(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.１２８ｇ）の窒素下で室温での無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液をトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.１９８ｍｌ）で処理し、該溶液を５分間撹拌した。次いで、この溶液を(２Ｓ)−１−(｛[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]アミノ｝カルボニル)−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル（０.２００ｇ）の窒素下にて０℃に冷却した無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に滴下した。生じた溶液を室温に加温し、次いで、さらに２８時間撹拌した。該反応を減圧濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム溶液とＤＣＭとの間で分配させた。有機層を分取し、食塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して、薄黄色ガム状物として標記化合物（０.３００ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４４９
この物質の一部をＳＰＥ（シリカ；３０〜４０％シクロヘキサン：酢酸エチルの勾配液で２１分間にわたって溶離）を用いて精製して、無色のガム状物として標記化合物の純粋な試料を得た。 Intermediate 5
(3S) -1- [3-Fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl azodicarboxylate diisopropyl (0 .128 g) of nitrogen in anhydrous THF (3 ml) at room temperature was treated with tri-n-butylphosphine (0.198 ml) and the solution was stirred for 5 minutes. This solution was then added to (2S) -1-({[3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] amino} carbonyl) -3-hydroxypropylcarbamic acid tert- It was added dropwise to a solution of butyl (0.200 g) in anhydrous THF (3 ml) cooled to 0 ° C. under nitrogen. The resulting solution was warmed to room temperature and then stirred for an additional 28 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between sodium bicarbonate solution and DCM. The organic layer was separated, washed with brine, dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give the title compound (0.300 g) as a pale yellow gum.
Mass spectrum: Measurements: MH + 449
A portion of this material was purified using SPE (silica; eluted with a gradient of 30-40% cyclohexane: ethyl acetate over 21 minutes) to give a pure sample of the title compound as a colorless gum.

中間体６
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]ピロリジン−２−オン
未精製の(３Ｓ)−１−[３−フルオロ−２'−(メチルスルホニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.１５０ｇ）を室温でトリフルオロ酢酸−ＤＣＭ（１：１、１ｍｌ）で処理し、該溶液を１時間熟成させ、次いで、減圧濃縮した。残留物をメタノール（２ｍｌ）に再溶解し、予備平衡化したＳＣＸ ＳＰＥカートリッジに負荷した。非塩基性成分をメタノールで溶離し、所望のアミンを５％アンモニア／メタノールで溶離した。溶媒を減圧濃縮して白色固体として標記化合物（０.０４２ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３４８ Intermediate 6
(3S) -3-Amino-1- [3-fluoro-2 ′-(methylsulfonyl) -1,1′-biphenyl-4-yl] pyrrolidin-2-one Unpurified (3S) -1- [3 -Fluoro-2 '-(methylsulfonyl) -1,1'-biphenyl-4-yl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate tert-butyl (0.150 g) at room temperature with trifluoroacetic acid-DCM ( 1: 1, 1 ml) and the solution was aged for 1 hour and then concentrated in vacuo. The residue was redissolved in methanol (2 ml) and loaded onto a pre-equilibrated SCX SPE cartridge. The non-basic component was eluted with methanol and the desired amine was eluted with 5% ammonia / methanol. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.042 g) as a white solid.
Mass spectrum: Found: MH + 348

中間体７
１−ブロモ−２−(メチルスルホニル)ベンゼン
２−ブロモチオアニソール（６.０ｇ）をＤＣＭ（２３４ｍｌ）に溶解し、氷／塩浴中にて−５℃で窒素下にて撹拌した。温度を−５℃〜０℃の間に維持しながら、３−クロロペルオキシ安息香酸（２２.８ｇ）を滴下した。添加終了後、該反応混合物を周囲温度に加温し、４.５時間撹拌した。該反応混合物を亜硫酸ナトリウム飽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を４０−６０石油エーテルと一緒にトリチュレートし、濾過し、３０℃で真空乾燥させて、白色固体として標記化合物（７.５８ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２３７ Intermediate 7
1-Bromo-2- (methylsulfonyl) benzene 2-Bromothioanisole (6.0 g) was dissolved in DCM (234 ml) and stirred in an ice / salt bath at −5 ° C. under nitrogen. 3-Chloroperoxybenzoic acid (22.8 g) was added dropwise while maintaining the temperature between −5 ° C. and 0 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture was warmed to ambient temperature and stirred for 4.5 hours. The reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium sulfite, saturated aqueous sodium bicarbonate, dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. The residue was triturated with 40-60 petroleum ether, filtered and dried in vacuo at 30 ° C. to give the title compound (7.58 g) as a white solid.
Mass spectrum: measured value: MH + 237

中間体８
(１Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−｛[(５−ヨードピリジン−２−イル)アミノ]カルボニル｝プロピルカルバミド酸tert−ブチル
２−アミノ−５−ヨードピリジン（２０ｇ）の窒素下で０℃に冷却した無水ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中溶液にトリメチルアルミニウムの溶液（ヘキサン中２Ｍ、４５.１５ｍｌ）をゆっくりと添加した。該混合物をさらに１時間撹拌した（１０℃に加温）。(Ｓ)−Ｎ−(tert)ブトキシカルボニル)ホモセリン（１５.１ｇ）の無水ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中冷溶液（０℃）に滴下した。得られた溶液を１時間にわたって周囲温度に加温した。さらに２６時間撹拌した後、該反応混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、フッ化ナトリウム（１５.２ｇ）を添加した。該混合物を０℃に冷却し、水（４.８７ｍｌ）を滴下した。０℃でさらに１０分間、次いで、周囲温度で３０分間、強く撹拌した後、該混合物をＣｅｌｉｔｅTMで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機溶液を減圧濃縮して、粗製生成物を得、これを逆相ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；１０％〜１００％アセトニトリル：水で溶離）により精製して白色固体として標記化合物（１２.７ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ９.１０（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、８.１７（１Ｈ，ｄ）、８.０５（１Ｈ，ｂｒ.ｄ）、７.９６（１Ｈ，ｄｄ）、５.７５（１Ｈ，ｂｒ.ｄ）、４.５５（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、３.８５（２Ｈ，ｍ）、２.１５−１.９０（２Ｈ，２ｘｍ）、１.４５（９Ｈ，s）ｐｐｍ。 Intermediate 8
(1S) -3-Hydroxy-1-{[(5-iodopyridin-2-yl) amino] carbonyl} propylcarbamic acid tert-butyl 2-amino-5-iodopyridine (20 g) at 0 ° C. under nitrogen To a cooled solution in anhydrous DCM (150 ml) was slowly added a solution of trimethylaluminum (2M in hexane, 45.15 ml). The mixture was stirred for an additional hour (warm to 10 ° C.). (S) -N- (tert) butoxycarbonyl) homoserine (15.1 g) was added dropwise to a cold solution (0 ° C.) in anhydrous DCM (150 ml). The resulting solution was warmed to ambient temperature over 1 hour. After stirring for another 26 hours, the reaction mixture was diluted with DCM (200 ml) and sodium fluoride (15.2 g) was added. The mixture was cooled to 0 ° C. and water (4.87 ml) was added dropwise. After stirring vigorously at 0 ° C. for an additional 10 minutes and then at ambient temperature for 30 minutes, the mixture was filtered through Celite ™ and washed with DCM. The combined organic solution was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by reverse phase Biotage ™ chromatography (silica; eluted with 10% -100% acetonitrile: water) to give the title compound (12. 7 g) was obtained.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 9.10 (1H, br.s), 8.17 (1H, d), 8.05 (1H, br.d), 7.96 (1H, dd), 5 .75 (1H, br.d), 4.55 (1H, br.s), 3.85 (2H, m), 2.15-1.90 (2H, 2xm), 1.45 (9H, s) ) Ppm.

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

中間体９
(１Ｓ)−１−｛[(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４３９ Intermediate 9
(1S) -1-{[(2-Fluoro-4-iodophenyl) amino] carbonyl} -3-hydroxypropylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 439

中間体１０
(３Ｓ)−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（８.９ｇ）の窒素下で０℃での無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（９.６１ｍｌ）、次いで、中間体８（１２.５ｇ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を添加した。該反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次いで、周囲温度でさらに１６時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。有機層を分取し、食塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過した。有機相を減圧濃縮して粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（５：２から２：１）で溶離）により精製して白色固体として標記化合物（１２.５ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８.５５（１Ｈ，ｄ）、８.２５（１Ｈ，ｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄｄ）、５.１５（１Ｈ，ｍ）、４.５５（１Ｈ，ｂｒ.ｍ）、４.２０−３.８０（２Ｈ，２ｘｍ）、２.７３−１.９７（２Ｈ，２ｘｍ）、１.６０（９Ｈ，s）ｐｐｍ。 Intermediate 10
(3S) -1- (5-Iodopyridin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl azodicarboxylate di-tert-butyl (8.9 g) at 0 ° C. under nitrogen To a solution of in THF (50 ml), tri-n-butylphosphine (9.61 ml) was added followed by a solution of intermediate 8 (12.5 g) in anhydrous THF (100 ml). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for an additional hour and then at ambient temperature for an additional 16 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and treated with DCM and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was separated, washed with brine, dried (magnesium sulfate) and filtered. The organic phase was concentrated in vacuo to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (silica; eluted with cyclohexane: ethyl acetate (5: 2 to 2: 1)) to give the title compound (12. 5 g) was obtained.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 8.55 (1H, d), 8.25 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 5.15 (1H, m), 4.55 (1H , Br.m), 4.20-3.80 (2H, 2xm), 2.73-1.97 (2H, 2xm), 1.60 (9H, s) ppm.

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

中間体１１
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４２１ Intermediate 11
(3S) -1- (2-Fluoro-4-iodophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 421

中間体１２
(３Ｓ)−２−オキソ−１−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−イル]ピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体８（１.０ｇ）を無水ＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解し、周囲温度にて窒素下で撹拌した。酢酸カリウム（０.７３３ｇ）およびビス(ピナコラト)ジボロン（０.０６７ｇ）、次いで、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（０.０９ｇ）を添加し、該反応混合物を撹拌し、窒素下にて８０℃で５.５時間加熱した。該反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水、水で洗浄し、次いで、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を高真空下にて乾燥させて茶色の固体として標記化合物（１.４２ｇ）を得た。
Ｔｌｃ（ＳｉＯ2；シクロヘキサン：エーテル（１：３））、Ｒｆ ０.４０。 Intermediate 12
(3S) -2-oxo-1- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl] pyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-Butyl intermediate 8 (1.0 g) was dissolved in anhydrous DMF (12 ml) and stirred at ambient temperature under nitrogen. Potassium acetate (0.733 g) and bis (pinacolato) diboron (0.067 g) are added followed by 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (0.09 g) Was stirred and heated at 80 ° C. under nitrogen for 5.5 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, water, then dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. The residue was dried under high vacuum to give the title compound (1.42 g) as a brown solid.
Tlc (SiO 2 ; cyclohexane: ether (1: 3)), Rf 0.40.

中間体１３
(３Ｓ)−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１２（１.４２ｇ）を無水ＤＭＥ（４０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で窒素下にて撹拌した。中間体７（１.０ｇ）を添加し、次いで、炭酸カリウム（２.４３ｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（０.２１３ｇ）を添加した。濃い茶色の反応混合物を８０℃で２２時間撹拌した。該反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。水性層を分取し、酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：エーテル（１：７）で溶離）を用いて精製して黄色泡沫体として標記化合物（０.４９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４３２ Intermediate 13
(3S) -1- {5- [2- (Methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate tert-butyl intermediate 12 (1.42 g) was added to anhydrous DME ( 40 ml) and stirred at ambient temperature under nitrogen. Intermediate 7 (1.0 g) was added, followed by potassium carbonate (2.43 g) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (0.213 g). The dark brown reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 22 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The aqueous layer was separated and re-extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified using Biotage ™ chromatography (silica; eluted with cyclohexane: ether (1: 7)) to give the title compound (0.49 g) as a yellow foam.
Mass spectrum: Measurements: MH + 432

中間体１４
(３Ｓ)−３−アミノ−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝ピロリジン−２−オン
中間体１３（０.４９ｇ）を無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、窒素下にて氷浴中で撹拌した。該反応混合物にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）をゆっくりと添加し、次いで、周囲温度に加温し、２.５時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＳＰＥ（シリカ；メタノールからメタノール中２〜５％アンモニア水まで溶離）により精製して白色泡沫体として標記化合物（０.３１０ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３２ Intermediate 14
(3S) -3-Amino-1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} pyrrolidin-2-one Intermediate 13 (0.49 g) was dissolved in anhydrous DCM (15 ml). And stirred in an ice bath under nitrogen. To the reaction mixture was slowly added trifluoroacetic acid (15 ml), then warmed to ambient temperature and stirred for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by SPE (silica; eluting from methanol to 2-5% aqueous ammonia in methanol) to give the title compound (0.310 g) as a white foam.
Mass spectrum: Measurements: MH + 332

中間体１５
(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１１（２.１０ｇ）、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)メチルイミダゾール（０.６８２ｇ）、無水炭酸カリウム（０.７３７ｇ）、８−ヒドロキシキノリン（０.０４７ｇ）の無水ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中懸濁液を周囲温度で窒素下にて撹拌した。ヨウ化銅(Ｉ)（０.０４５ｇ）を添加し、該反応混合物を１２２℃に加熱し、１７時間撹拌した。該反応混合物を周囲温度に冷却した。１７％水酸化アンモニウム水溶液を添加し、該混合物を１時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１７％水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ：メタノール（９：１）で溶離）を用いて精製して、濃い茶色の油状物として標記化合物（１.７５ｇ）を得た。
Ｔｌｃ（ＳｉＯ2；ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（６５：３０：５））Ｒｆ ０.７ Intermediate 15
(3S) -1- (4- {2-[(Dimethylamino) methyl] -1H-imidazol-1-yl} -2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl intermediate 11 (2.10 g), 2- (N, N-dimethylamino) methylimidazole (0.682 g), anhydrous potassium carbonate (0.737 g), 8-hydroxyquinoline (0.047 g) in anhydrous dimethyl sulfoxide (5 ml) The medium suspension was stirred at ambient temperature under nitrogen. Copper (I) iodide (0.045 g) was added and the reaction mixture was heated to 122 ° C. and stirred for 17 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature. 17% aqueous ammonium hydroxide was added and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 17% aqueous ammonium hydroxide, dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified using Biotage ™ chromatography (silica; eluted with DCM: methanol (9: 1)) to give the title compound (1.75 g) as a dark brown oil.
Tlc (SiO 2 ; CHCl 3 : MeOH: H 2 O (65: 30: 5)) Rf 0.7

中間体１６
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)ピロリジン−２−オン
中間体１５（１.７５ｇ）をＤＣＭ（１１ｍｌ）に溶解し、周囲温度で窒素下にて撹拌した。トリフルオロ酢酸（１１ｍｌ）を添加し、該反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＳＰＥ（シリカ；メタノール：アンモニア水（５０：１、次いで、１９：１）で溶離）を用いて精製し、次いで、ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ：メタノール（９：１）で溶離）を用いて精製して茶色の油状物として標記化合物（０.６７９ｇ）を得た。
Ｔｌｃ（ＳｉＯ2；ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（６５：３０：５））Ｒｆ ０.４０ Intermediate 16
(3S) -3-Amino-1- (4- {2-[(dimethylamino) methyl] -1H-imidazol-1-yl} -2-fluorophenyl) pyrrolidin-2-one Intermediate 15 (1.75 g ) Was dissolved in DCM (11 ml) and stirred at ambient temperature under nitrogen. Trifluoroacetic acid (11 ml) was added and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified using SPE (silica; eluting with methanol: aqueous ammonia (50: 1 then 19: 1)) and then with Biotage ™ chromatography (silica; DCM: methanol (9: 1)). Elution) to give the title compound (0.679 g) as a brown oil.
Tlc (SiO 2 ; CHCl 3 : MeOH: H 2 O (65: 30: 5)) Rf 0.40

中間体１７
ジ(tert−ブチル)(２−ブロモフェニル)スルホニルイミドジカーボネート
１−ブロモベンゼンスルホンアミド（１５.４０ｇ）を無水アセトニトリル（３００ｍｌ）に部分溶解し、窒素下にて周囲温度で撹拌した。ジ炭酸ジ−tert−ブチル（６８ｇ）を数回に分けて添加し、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（３.３０ｇ）を添加した。該反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ジ炭酸ジ−tert−ブチル（３４.０ｇ）を数回に分けて添加し、次いで、４−ジメチルアミノピリジン（２.５５ｇ）を添加した。該反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を、フラッシュバキュームクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：エーテル（３：１）で溶離）を用いて精製して黄色固体として標記化合物（１７.３ｇ）を得た。
Ｔｌｃ（ＳｉＯ2；シクロヘキサン：エーテル（３：１））、Ｒｆ ０.３２。 Intermediate 17
Di (tert-butyl) (2-bromophenyl) sulfonylimide dicarbonate 1-bromobenzenesulfonamide (15.40 g) was partially dissolved in anhydrous acetonitrile (300 ml) and stirred at ambient temperature under nitrogen. Di-tert-butyl dicarbonate (68 g) was added in several portions, followed by 4-dimethylaminopyridine (3.30 g). The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. Di-tert-butyl dicarbonate (34.0 g) was added in several portions, followed by 4-dimethylaminopyridine (2.55 g). The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified using flash vacuum chromatography (silica; eluted with cyclohexane: ether (3: 1)) to give the title compound (17.3 g) as a yellow solid.
Tlc (SiO 2 ; cyclohexane: ether (3: 1)), Rf 0.32.

中間体１８
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１１（２.０ｇ）を無水ＤＭＦ（２３ｍｌ）に溶解し、周囲温度で窒素下にて撹拌した。酢酸カリウム（１.４１ｇ）およびビス(ピナコラト)ジボロン（１.２９ｇ）、次いで、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（０.１７３ｇ）を添加し、該反応混合物を撹拌し、窒素下にて８０℃で５時間加熱した。該反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水、水で洗浄し、次いで、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、高真空下にて乾燥させて茶色の固体として標記化合物（２.８ｇ）を得た。
Ｔｌｃ（ＳｉＯ2；シクロヘキサン：エーテル（１：３））、Ｒｆ ０.３０。 Intermediate 18
(3S) -1- [2-Fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-Butyl intermediate 11 (2.0 g) was dissolved in anhydrous DMF (23 ml) and stirred at ambient temperature under nitrogen. Potassium acetate (1.41 g) and bis (pinacolato) diboron (1.29 g) are added followed by 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (0.173 g) and the reaction mixture is added. Was stirred and heated at 80 ° C. under nitrogen for 5 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, water, then dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. The residue was dried under high vacuum to give the title compound (2.8 g) as a brown solid.
Tlc (SiO 2 ; cyclohexane: ether (1: 3)), Rf 0.30.

中間体１９
ジ(tert−ブチル)(４'−｛(３Ｓ)−３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−オキソピロリジン−１−イル｝−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−イル)スルホニルイミドジカーボネート
中間体１８（２.５ｇ）を無水ＤＭＥ（７０ｍｌ）に溶解し、周囲温度で窒素下にて撹拌した。中間体１７（２.５８ｇ）を添加し、次いで、炭酸カリウム（４.１１ｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)（０.３６ｇ）を添加した。濃い茶色の反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。水性層を分取し、酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：エーテル（１：３）で溶離）を用いて精製してクリーム色の泡沫体として標記化合物（０.５３ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６５１ Intermediate 19
Di (tert-butyl) (4 ′-{(3S) -3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-oxopyrrolidin-1-yl} -3′-fluoro-1,1′-biphenyl-2 -Yl) sulfonylimide dicarbonate Intermediate 18 (2.5 g) was dissolved in anhydrous DME (70 ml) and stirred at ambient temperature under nitrogen. Intermediate 17 (2.58 g) was added, followed by potassium carbonate (4.11 g) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (0.36 g). The dark brown reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 18 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The aqueous layer was separated and re-extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified using Biotage ™ chromatography (silica; eluted with cyclohexane: ether (1: 3)) to give the title compound (0.53 g) as a cream foam.
Mass spectrum: Measurement value: MH + 651

中間体２０
ジ(tert−ブチル)｛４'−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−イル｝スルホニルイミドジカーボネート
中間体１９（０.５３ｇ）を無水ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、周囲温度で窒素下にて撹拌した。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加し、該反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残留物を、ＳＰＥ（シリカ；メタノール、メタノール：アンモニア水（５０：１、１９：１）で溶離）を用いて精製してクリーム色の泡沫体として標記化合物（０.２８７ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５０ Intermediate 20
Di (tert-butyl) {4 ′-[(3S) -3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -3′-fluoro-1,1′-biphenyl-2-yl} sulfonylimide dicarbonate intermediate Form 19 (0.53 g) was dissolved in anhydrous DCM (5 ml) and stirred at ambient temperature under nitrogen. Trifluoroacetic acid (5 ml) was added and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified using SPE (silica; eluted with methanol, methanol: aqueous ammonia (50: 1, 19: 1)) to give the title compound (0.287 g) as a cream foam.
Mass spectrum: measured value: MH + 350

中間体２１
(３Ｓ)−１−[５−(２−ニトロフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
粗製中間体１２（０.１２８ｇ）の乾燥エチレングリコールジメチルエーテル（８ｍｌ）中溶液を１−ヨード−２−ニトロベンゼン（０.０９５ｇ）、炭酸カリウム（０.２１９ｇ）および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド（０.０１８ｇ）で順次処理した。該混合物を窒素下にて６時間８０℃に加熱した。得られた黒色懸濁液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩化ナトリウム飽和溶液および水で洗浄した。分取した有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して、粗製の茶色のガム状物を得た。このガム状固体を、ＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（１９：１から１：１まで）で溶離）を用いて精製して、薄黄色ガム状物として標記化合物（０.０９５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３９９ Intermediate 21
(3S) -1- [5- (2-Nitrophenyl) pyridin-2-yl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl Crude intermediate 12 (0.128 g) in dry ethylene glycol dimethyl ether (0.128 g) The solution in 8 ml) was treated sequentially with 1-iodo-2-nitrobenzene (0.095 g), potassium carbonate (0.219 g) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium dichloride (0.018 g). The mixture was heated to 80 ° C. under nitrogen for 6 hours. The resulting black suspension was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride solution and water. The separated organic layer was dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give a crude brown gum. The gummy solid was purified using SPE (silica; eluted with cyclohexane: ethyl acetate (19: 1 to 1: 1)) to give the title compound (0.095 g) as a pale yellow gum. .
Mass spectrum: Measurements: MH + 399

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

中間体２２
(３Ｓ)−１−(３−フルオロ−２'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４１６ Intermediate 22
(3S) -1- (3-Fluoro-2′-nitro-1,1′-biphenyl-4-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: Found: MH + 416

中間体２３
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[５−(２−ニトロフェニル)ピリジン−２−イル]ピロリジン−２−オン・塩酸塩
中間体２１（０.０９５ｇ）を０℃の４Ｎ塩酸／ジオキサン（１０ｍｌ）中にて１時間撹拌し、次いで、１８時間にわたって室温に加温した。得られた薄黄色懸濁液を減圧濃縮して、黄色粉末として標記化合物（０.０８１ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２９９ Intermediate 23
(3S) -3-Amino-1- [5- (2-nitrophenyl) pyridin-2-yl] pyrrolidin-2-one hydrochloride intermediate 21 (0.095 g) was added to 4N hydrochloric acid / dioxane (0 In 1 ml) and then warmed to room temperature over 18 hours. The resulting pale yellow suspension was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.081 g) as a yellow powder.
Mass spectrum: Measurements: MH + 299

類似の化学および中間体２２を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry and intermediate 22, the following compounds were prepared:

中間体２４
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(３−フルオロ−２'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)ピロリジン−２−オン・塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３１６ Intermediate 24
(3S) -3-Amino-1- (3-fluoro-2′-nitro-1,1′-biphenyl-4-yl) pyrrolidin-2-one hydrochloride mass spectrum: measured value: MH + 316

中間体２５
(３Ｓ)−２−オキソ−１−(５−フェニルピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１０（０.１５ｇ）のエチレングリコールジメチルエーテル：水（１５ｍｌ、２：１）中溶液を、炭酸ナトリウム（０.１０３ｇ）、フェニルボロン酸（０.０５４ｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（０.０１５ｇ）で順次処理した。薄黄色溶液を８０℃に５時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配した。分取した有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して、粗製の橙色の残留物を得、これを、ＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離）を用いて精製して白色粉末として標記化合物（０.１０ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５４ Intermediate 25
Tert-Butyl (3S) -2-oxo-1- (5-phenylpyridin-2-yl) pyrrolidin-3-ylcarbamate Intermediate 10 (0.15 g) in ethylene glycol dimethyl ether: water (15 ml, 2: 1 The solution in) was treated sequentially with sodium carbonate (0.103 g), phenylboronic acid (0.054 g) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (0.015 g). The pale yellow solution was heated to 80 ° C. for 5 hours. The cooled reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between diethyl ether and water. The separated organic layer was dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give a crude orange residue that was eluted with SPE (silica; eluted with cyclohexane: ethyl acetate (4: 1)). Purification gave the title compound (0.10 g) as a white powder.
Mass spectrum: Measurements: MH + 354

中間体２６
１−ブロモ−２−イソプロポキシベンゼン
２−ブロモフェノール（１.０ｇ）の乾燥Ｎ'Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液を炭酸カリウム（１.２ｇ）で処理し、次いで、２−ブロモプロパン（０.７１１ｇ）で処理した。該混合物を６０℃に１８時間加熱した。冷却した反応を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテルと１Ｎ水酸化ナトリウムとの間で分配させ、分取した有機層を塩化ナトリウム飽和溶液および水で洗浄した。分取した有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して無色の油状物として標記化合物（１.１８ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １.３８（ｄ，６Ｈ）、４.５５（septet，１Ｈ）、６.８２（ｔ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。 Intermediate 26
1-Bromo-2-isopropoxybenzene A solution of 2-bromophenol (1.0 g) in dry N′N-dimethylformamide (10 ml) was treated with potassium carbonate (1.2 g) and then 2-bromopropane ( 0.711 g). The mixture was heated to 60 ° C. for 18 hours. The cooled reaction was concentrated under reduced pressure, the residue was partitioned between diethyl ether and 1N sodium hydroxide, and the separated organic layer was washed with a saturated sodium chloride solution and water. The separated organic layer was dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give the title compound (1.18 g) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.38 (d, 6H), 4.55 (septet, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.24 (t , 1H), 7.53 (d, 1H) ppm.

中間体２７
(２−ブロモフェニル)スルホニルカルバミド酸tert−ブチル
アンモニア水溶液（５０ｍｌ）を２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（５.０ｇ）の５℃のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中撹拌溶液に添加した。該混合物を２０分間撹拌し、次いで、減圧濃縮し、残留物を水と一緒にトリチュレートした。該固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に懸濁した。４−(ジメチルアミノ)ピリジン（０.２５ｇ）およびトリエチルアミン（３.２ｍｌ）を添加し、次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５.８ｇ）を添加し、該溶液を周囲温度で１時間撹拌した。該溶液を１Ｎ塩酸、水で洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させた。溶媒を減圧除去して白色粉末として標記化合物（５.８ｇ）を得た。
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.０８分 Intermediate 27
Tert-butyl (2-bromophenyl) sulfonylcarbamate Aqueous ammonia solution (50 ml) was added to a stirred solution of 2-bromobenzenesulfonyl chloride (5.0 g) in tetrahydrofuran (100 ml) at 5 ° C. The mixture was stirred for 20 minutes then concentrated in vacuo and the residue was triturated with water. The solid was collected by filtration and suspended in DCM (100 ml). 4- (Dimethylamino) pyridine (0.25 g) and triethylamine (3.2 ml) are added, followed by di-tert-butyl dicarbonate (5.8 g) and the solution is stirred at ambient temperature for 1 hour. did. The solution was washed with 1N hydrochloric acid, water and dried (sodium sulfate). The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (5.8 g) as a white powder.
h.p.l.c. (1) Rt 3.08 min

中間体２８
(２−ブロモフェニル)スルホニル｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝カルバミド酸tert−ブチル
中間体２７（１.０ｇ）の０℃の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（０.１４ｇ）で滴下処理した。該混合物を４５分間撹拌した後、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（０.６３ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。該反応を室温まで加温し、１８時間撹拌した。得られた白色懸濁液を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配させた。分取した有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して薄黄色油状物として粗製物質を得た。これを、ＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（２０：１および４：１）で溶離）を用いて精製して薄黄色油状物として標記化合物（１.２９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４８５ Intermediate 28
A solution of tert-butyl (2-bromophenyl) sulfonyl {[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} carbamate Intermediate 27 (1.0 g) in dry THF (15 ml) at 0 ° C. was added sodium hydride (0.14 g). ). After stirring the mixture for 45 minutes, a solution of 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (0.63 ml) in dry THF (10 ml) was added dropwise. The reaction was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. The resulting white suspension was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between diethyl ether and water. The separated organic layer was washed with a saturated sodium chloride solution, dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give the crude material as a pale yellow oil. This was purified using SPE (silica; eluted with cyclohexane: ethyl acetate (20: 1 and 4: 1)) to give the title compound (1.29 g) as a pale yellow oil.
Mass spectrum: Measurements: MH + 485

中間体２９
Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−(２−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド（０.２ｇ）の０℃の乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）中溶液を炭酸カリウム（０.１６７ｇ）で処理し、次いで、ヨードメタン（０.３４ｇ）で処理した。該混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。有機層を疎水性フリットにより乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を、ＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（２０：１から２：１まで）で溶離）を用いて精製して、白色固体として標記化合物（０.１９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２６６ Intermediate 29
N- (2-bromophenyl) -N-methylmethanesulfonamide A solution of N- (2-bromophenyl) methanesulfonamide (0.2 g) in dry acetonitrile (5 ml) at 0 ° C. was potassium carbonate (0.167 g). Followed by iodomethane (0.34 g). The mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between DCM and water. The organic layer was dried with a hydrophobic frit and concentrated under reduced pressure. The residue was purified using SPE (silica; eluted with cyclohexane: ethyl acetate (20: 1 to 2: 1)) to give the title compound (0.19 g) as a white solid.
Mass spectrum: Measurements: MH + 266

中間体３０
(２−ブロモフェニル)スルホニル(メチル)カルバミド酸tert−ブチル
中間体２７（１.０ｇ）の０℃の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（０.１４ｇ）で滴下処理した。該混合物を４５分間撹拌した後、ヨードメタン（１.２７ｇ）をゆっくりと添加した。該混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。分取した有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して、粗製物質を得た。これを、ＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（２０：１から２：１まで）で溶離）を用いて精製して白色固体として標記化合物（０.５６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値 ＭＮＨ4 + ３６９ Intermediate 30
A solution of tert-butyl (2-bromophenyl) sulfonyl (methyl) carbamate intermediate 27 (1.0 g) in dry THF (30 ml) at 0 ° C. was treated dropwise with sodium hydride (0.14 g). The mixture was stirred for 45 minutes before iodomethane (1.27 g) was added slowly. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The separated organic layer was washed with a saturated sodium chloride solution, dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give a crude material. This was purified using SPE (silica; eluted with cyclohexane: ethyl acetate (20: 1 to 2: 1)) to give the title compound as a white solid (0.56 g).
Mass spectrum: measured value MNH 4 + 369

この反応からの副生成物は以下の化合物であった：
中間体３１
２−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２６６ By-products from this reaction were the following compounds:
Intermediate 31
2-Bromo-N, N-dimethylbenzenesulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 266

中間体３２
Ｎ−(２−ブロモフェニル)−Ｎ−｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝メタンスルホンアミド
Ｎ−(２−ブロモフェニル)メタンスルホンアミド、および中間体２８について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値 ＭＮＨ4 + ３９９ Intermediate 32
N- (2-bromophenyl) -N-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} methanesulfonamide N- (2-bromophenyl) methanesulfonamide, and the synthetic method described for Intermediate 28, The title compound was prepared.
Mass spectrum: measured value MNH 4 + 399

中間体３３
１−ブロモ−２−tert−ブチルベンゼン
三臭化リン（０.４７ｍｌ）を入れた冷フラスコに臭素（０.２５ｍｌ）を滴下した。これに２−tert−ブチルフェノール（３ｇ）を添加し、該混合物を２３０℃に２.５時間加熱した。冷却した反応をジエチルエーテルと１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配させた。分取した有機層を２Ｎ水酸化カリウムで洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して粗製の橙色の油状物を得た。該残留物を、ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（１９：１）で溶離）を用いて精製して無色の油状物として標記化合物（０.５４ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ １.５０（ｓ，９Ｈ）、７.０２（ｔ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。 Intermediate 33
Bromine (0.25 ml) was added dropwise to a cold flask containing 1-bromo-2-tert-butylbenzene phosphorus tribromide (0.47 ml). To this was added 2-tert-butylphenol (3 g) and the mixture was heated to 230 ° C. for 2.5 hours. The cooled reaction was partitioned between diethyl ether and 10% aqueous sodium thiosulfate. The separated organic layer was washed with 2N potassium hydroxide, dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure to give a crude orange oil. The residue was purified using Biotage ™ chromatography (silica; eluted with cyclohexane: ethyl acetate (19: 1)) to give the title compound (0.54 g) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.50 (s, 9H), 7.02 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.59 (d , 1H) ppm.

中間体３４
(３Ｓ)−１−(３−フルオロ−２'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
１−ヨード−２−ニトロベンゼン、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４１６ Intermediate 34
(3S) -1- (3-fluoro-2′-nitro-1,1′-biphenyl-4-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate tert-butyl 1-iodo-2-nitrobenzene, and The title compound was prepared using the synthetic method described for Intermediate 21.
Mass spectrum: Measurements: MH + 416

中間体３５
(４'−｛(３Ｓ)−３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−オキソピロリジン−１−イル｝−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−イル)スルホニル(メチル)カルバミド酸tert−ブチル
中間体２９、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4 + ３９９ Intermediate 35
(4 ′-{(3S) -3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-oxopyrrolidin-1-yl} -3′-fluoro-1,1′-biphenyl-2-yl) sulfonyl (methyl ) The title compound was prepared using the synthetic methods described for tert-butyl carbamate Intermediate 29 and Intermediate 21.
Mass spectrum: Measurement value: MNH 4 + 399

中間体３６
(４'−｛(３Ｓ)−３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−オキソピロリジン−１−イル｝−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−イル)スルホニル｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝カルバミド酸tert−ブチル
中間体２８、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4 + ６９７ Intermediate 36
(4 ′-{(3S) -3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-oxopyrrolidin-1-yl} -3′-fluoro-1,1′-biphenyl-2-yl) sulfonyl {[ The title compound was prepared using the synthetic method described for tert-butyl 2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} carbamate Intermediate 28 and Intermediate 21.
Mass spectrum: Measurements: MNH 4 + 697

中間体３７
(３Ｓ)−１−｛５−[２−((メチルスルホニル)｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝アミノ)フェニル]ピリジン−２−イル｝−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体３２、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５７７ Intermediate 37
(3S) -1- {5- [2-((methylsulfonyl) {[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} amino) phenyl] pyridin-2-yl} -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert The title compound was prepared using the synthesis method described for -Butyl Intermediate 32 and Intermediate 21.
Mass spectrum: Measurements: MH + 577

中間体３８
(３Ｓ)−１−[５−(２−tert−ブチルフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
１−ヨード−２−ニトロベンゼン、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４１０ Intermediate 38
About (3S) -1- [5- (2-tert-butylphenyl) pyridin-2-yl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl 1-iodo-2-nitrobenzene and intermediate 21 The title compound was prepared using the synthetic method described.
Mass spectrum: measured value: MH + 410

中間体３９
(３Ｓ)−２−オキソ−１−｛５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１０、および中間体２５について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４２２ Intermediate 39
(3S) -2-oxo-1- {5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] pyridin-2-yl} pyrrolidin-3-ylcarbamate tert-butyl Intermediate 10 and Intermediate 25 were described The title compound was prepared using synthetic methods.
Mass spectrum: Measurements: MH + 422

中間体４０
(３Ｓ)−１−(５−｛２−[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル｝ピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
２−ヨード−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４２５ Intermediate 40
(3S) -1- (5- {2-[(Dimethylamino) carbonyl] phenyl} pyridin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl 2-iodo-N, N-dimethyl The title compound was prepared using benzamide and the synthetic method described for Intermediate 21.
Mass spectrum: Measurements: MH + 425

中間体４１
(３Ｓ)−１−[５−(２−シアノフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
２−ブロモベンゾニトリル、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３７９ Intermediate 41
(3S) -1- [5- (2-Cyanophenyl) pyridin-2-yl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl 2-bromobenzonitrile and synthesis method described for intermediate 21 Was used to prepare the title compound.
Mass spectrum: Measurements: MH + 379

中間体４２
[２−(６−｛(３Ｓ)−３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−オキソピロリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル)フェニル]スルホニル｛[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝カルバミド酸tert−ブチル
中間体２８、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ６６３ Intermediate 42
[2- (6-{(3S) -3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-oxopyrrolidin-1-yl} pyridin-3-yl) phenyl] sulfonyl {[2- (trimethylsilyl) ethoxy] The title compound was prepared using the synthetic methods described for tert-butyl methyl} carbamate Intermediate 28 and Intermediate 21.
Mass spectrum: Measurements: MH + 663

中間体４３
(３Ｓ)−１−(５−｛２−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝ピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体３１、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４６１ Intermediate 43
(3S) -1- (5- {2-[(Dimethylamino) sulfonyl] phenyl} pyridin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate tert-butyl Intermediate 31 and Intermediate 21 The title compound was prepared using the synthetic method described.
Mass spectrum: Measurement value: MH + 461

中間体４４
[２−(６−｛(３Ｓ)−３−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−２−オキソピロリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル)フェニル]スルホニル(メチル)カルバミド酸tert−ブチル
中間体３０、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４７ Intermediate 44
[2- (6-{(3S) -3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-oxopyrrolidin-1-yl} pyridin-3-yl) phenyl] sulfonyl (methyl) carbamic acid tert-butyl intermediate The title compound was prepared using the synthetic methods described for Form 30 and Intermediate 21.
Mass spectrum: Measurements: MH + 547

中間体４５
(３Ｓ)−１−(５−｛２−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝ピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体２９、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４６１ Intermediate 45
(3S) -1- (5- {2- [Methyl (methylsulfonyl) amino] phenyl} pyridin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl Intermediate 29 and Intermediate 21 The title compound was prepared using the synthetic method described for.
Mass spectrum: Measurement value: MH + 461

中間体４６
(３Ｓ)−１−[５−(２−イソプロポキシフェニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体２６、および中間体２１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４６１ Intermediate 46
(3S) -1- [5- (2-Isopropoxyphenyl) pyridin-2-yl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate tert-butyl intermediate 26 and intermediate 21 Used to prepare the title compound.
Mass spectrum: Measurement value: MH + 461

中間体４７
４'−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−Ｎ−メチル−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド・塩酸塩
中間体３５、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ３６２ Intermediate 47
4 ′-[(3S) -3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -3′-fluoro-N-methyl-1,1′-biphenyl-2-sulfonamide hydrochloride hydrochloride intermediate 35, and The title compound was prepared using the synthetic method described for Intermediate 24.
Mass spectrum: Measurement value: MH - 362

中間体４８
４'−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−２−スルホンアミド・塩酸塩
中間体３６、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4 + ３６７ Intermediate 48
About 4 ′-[(3S) -3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -3′-fluoro-1,1′-biphenyl-2-sulfonamide hydrochloride hydrochloride 36 and Intermediate 24 The title compound was prepared using the synthetic method described.
Mass spectrum: Measurement value: MNH 4 + 367

中間体４９
Ｎ−(２−｛６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝フェニル)メタンスルホンアミド・塩酸塩
中間体３７、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３４６ Intermediate 49
N- (2- {6-[(3S) -3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] pyridin-3-yl} phenyl) methanesulfonamide hydrochloride hydrochloride Intermediate 37 and Intermediate 24 are described The title compound was prepared using the synthetic method described above.
Mass spectrum: Measurement value: MH + 346

中間体５０
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[５−(２−tert−ブチルフェニル)ピリジン−２−イル]ピロリジン−２−オン・塩酸塩
中間体３９、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３４６ Intermediate 50
Using the synthesis method described for (3S) -3-amino-1- [5- (2-tert-butylphenyl) pyridin-2-yl] pyrrolidin-2-one hydrochloride intermediate 39 and intermediate 24 The title compound was prepared.
Mass spectrum: Measurement value: MH + 346

中間体５１
(３Ｓ)−３−アミノ−１−｛５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−イル｝ピロリジン−２−オン・塩酸塩
中間体３８、および中間体２３について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２２ Intermediate 51
(3S) -3-Amino-1- {5- [2- (trifluoromethyl) phenyl] pyridin-2-yl} pyrrolidin-2-one hydrochloride Synthesis method described for intermediate 38 and intermediate 23 Was used to prepare the title compound.
Mass spectrum: Measurements: MH + 322

中間体５２
２−｛６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド・塩酸塩
中間体４０、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２５ Intermediate 52
2- {6-[(3S) -3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] pyridin-3-yl} -N, N-dimethylbenzamide · hydrochloride Intermediate 40 and Intermediate 24 were described The title compound was prepared using synthetic methods.
Mass spectrum: Measurement: MH + 325

中間体５３
２−｛６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝ベンゾニトリル・塩酸塩
中間体４１、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２７９ Intermediate 53
Using the synthesis method described for 2- {6-[(3S) -3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] pyridin-3-yl} benzonitrile hydrochloride hydrochloride 41 and intermediate 24 The title compound was prepared.
Mass spectrum: Measurements: MH + 279

中間体５４
２−｛６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
中間体４２、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３３ Intermediate 54
2- {6-[(3S) -3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] pyridin-3-yl} benzenesulfonamide / hydrochloride Intermediate 42 and the synthetic method described for Intermediate 24 were used. The title compound was prepared.
Mass spectrum: Measurement: MH + 333

中間体５５
２−｛６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
中間体４３、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６１ Intermediate 55
2- {6-[(3S) -3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] pyridin-3-yl} -N, N-dimethylbenzenesulfonamide / hydrochloride Intermediate 43 and Intermediate 24 The title compound was prepared using the synthetic method described.
Mass spectrum: Measurement: MH + 361

中間体５６
２−｛６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド・塩酸塩
中間体４４、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３４７ Intermediate 56
2- {6-[(3S) -3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] pyridin-3-yl} -N-methylbenzenesulfonamide / hydrochloride Intermediate 44 and Intermediate 24 were described The title compound was prepared using synthetic methods.
Mass spectrum: Measurements: MH + 347

中間体５７
Ｎ−(２−｛６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ピリジン−３−イル｝フェニル)−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド・塩酸塩
中間体４５、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６１ Intermediate 57
N- (2- {6-[(3S) -3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] pyridin-3-yl} phenyl) -N-methylmethanesulfonamide hydrochloride hydrochloride intermediate 45, and intermediate The title compound was prepared using the synthetic method described for Form 24.
Mass spectrum: Measurement: MH + 361

中間体５８
(３Ｓ)−３−アミノ−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝ピロリジン−２−オン・塩酸塩
中間体１３、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３２ Intermediate 58
The synthesis method described for (3S) -3-amino-1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} pyrrolidin-2-one hydrochloride intermediate 13 and intermediate 24 Used to prepare the title compound.
Mass spectrum: Measurements: MH + 332

中間体５９
(３Ｓ)−３−アミノ−１−｛５−[２−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−２−イル｝ピロリジン−２−オン・塩酸塩
中間体４６、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３１２ Intermediate 59
The synthetic method described for (3S) -3-amino-1- {5- [2- (methylsulfonyl) phenyl] pyridin-2-yl} pyrrolidin-2-one hydrochloride intermediate 46 and intermediate 24 Used to prepare the title compound.
Mass spectrum: measured value: MH + 312

中間体６０
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(５−フェニルピリジン−２−イル)ピロリジン−２−オン
中間体２５、および中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２５４ Intermediate 60
(3S) -3-Amino-1- (5-phenylpyridin-2-yl) pyrrolidin-2-one Using the synthetic method described for Intermediate 25 and Intermediate 24, the title compound was prepared.
Mass spectrum: Measurements: MH + 254

中間体６１
[(Ｓ)−１−(５−ブロモ−チアゾール−２−イルカルバモイル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−３−カルバミド酸tert−ブチルエステル
中間体８について記載した化学を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３７９ Intermediate 61
[(S) -1- (5-Bromo-thiazol-2-ylcarbamoyl) -3-hydroxy-propyl] -3-carbamic acid tert-butyl ester Using the chemistry described for Intermediate 8, the title compound was prepared. did.
Mass spectrum: Measurements: MH + 379

中間体６２
[(Ｓ)−１−(ブロモ−チアゾール−２−イル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]−カルバミド酸tert−ブチルエステル
中間体６１、および中間体１０について記載した化学を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６２ Intermediate 62
Using the chemistry described for [(S) -1- (bromo-thiazol-2-yl) -2-oxo-pyrrolidin-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester intermediate 61, and intermediate 10, The title compound was prepared.
Mass spectrum: Measurements: MH + 362

中間体６３
(Ｓ)−３−アミノ−１−(５−ブロモ−チアゾール−２−イル)−ピロリジン−２−オン・塩酸塩
中間体６２、および中間体２３について記載した化学を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２６２ Intermediate 63
(S) -3-Amino-1- (5-bromo-thiazol-2-yl) -pyrrolidin-2-one hydrochloride Using the chemistry described for Intermediate 62 and Intermediate 23, the title compound was prepared. did.
Mass spectrum: Measurements: MH + 262

中間体６４
６−クロロ−ナフタレン−２−スルホン酸[(Ｓ)−１−(５−ブロモ−チアゾール−２−イル)−２−オキソ−ピロリジン−３−イル]アミド
中間体６３、および実施例１について記載した化学を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２６ Intermediate 64
6-Chloro-naphthalene-2-sulfonic acid [(S) -1- (5-bromo-thiazol-2-yl) -2-oxo-pyrrolidin-3-yl] amide Intermediate 63 and described in Example 1 The title compound was prepared using the same chemistry.
Mass spectrum: Measurements: MH + 326

中間体６５
２−(５−クロロチエン−２−イル)−１,３−チアゾール
２−ブロモチアゾール（０.３２５ｇ）および５−クロロチオフェン−２−ボロン酸（０.３２２ｇ）の窒素下でのＤＭＥ（１０ｍｌ）中混合物に、炭酸ナトリウム（０.５４６ｇ）の水（１０ｍｌ）中溶液、次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)−クロロホルム付加物（０.０５１ｇ）、およびトリスフェニルホスフィン（０.０５２ｇ）のＤＭＥ（１０ｍｌ）中溶液を添加した。該混合物を窒素下にて８０℃で１８時間加熱し、減圧濃縮した。生じた水性混合物を酢酸エチルで抽出し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（１９：１から９：１まで））を用いて部分的に精製して、不純物を含む標記中間体の試料を得た。一部分（０.０８８ｇ）を、分取ＴＬＣ（２０ｃｍ×２０ｃｍ、厚さ１ｍｍのＷｈａｔｍａｎ ＰＫ６Ｆ ＳｉＯ2 ６０Ａプレート；シクロヘキサン：酢酸エチル（１：９）で２回溶離）によりさらに精製して、オフホワイト色の固体として純粋な標記中間体のバッチ（０.０５８ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２０２ Intermediate 65
2- (5-Chlorothien-2-yl) -1,3-thiazole 2-bromothiazole (0.325 g) and 5-chlorothiophene-2-boronic acid (0.322 g) under nitrogen in DME (10 ml) To the medium mixture was added a solution of sodium carbonate (0.546 g) in water (10 ml), then tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) -chloroform adduct (0.051 g), and trisphenylphosphine (0.052 g). ) In DME (10 ml) was added. The mixture was heated at 80 ° C. under nitrogen for 18 hours and concentrated under reduced pressure. The resulting aqueous mixture was extracted with ethyl acetate, dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo. The residue was partially purified using SPE (silica; cyclohexane: ethyl acetate (19: 1 to 9: 1)) to give a sample of the title intermediate containing impurities. A portion (0.088 g) was further purified by preparative TLC (20 cm × 20 cm, 1 mm thick Whatman PK6F SiO 2 60A plate; eluted twice with cyclohexane: ethyl acetate (1: 9)) to give an off-white color A batch of pure title intermediate (0.058 g) was obtained as a solid.
Mass spectrum: measured value: MH + 202

中間体６６
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ1−(２−フルオロ−４−ブロモフェニル)−Ｌ−ホモセリンアミド
２−フルオロ−４−ブロモアニリン、および中間体８について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３９１ Intermediate 66
The title compound was prepared using the synthetic method described for N-Boc-N 1- (2-fluoro-4-bromophenyl) -L-homoserine amide 2-fluoro-4-bromoaniline and Intermediate 8.
Mass spectrum: Measurements: MH + 391

中間体６７
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ブロモフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体６６、および中間体１１について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３７３ Intermediate 67
Using the synthetic method described for tert-butyl (3S) -1- (2-fluoro-4-bromophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate Intermediate 66 and Intermediate 11, the title compound was Manufactured.
Mass spectrum: Measurements: MH + 373

中間体６８
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)ピロリジン−２−オン・塩酸塩
ジオキサン中４Ｎ塩酸（７０ｍｌ）を中間体１１（５.２３ｇ）に添加し、室温で４５分間撹拌した。該混合物を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテル中にてトリチュレートした。固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、白色固体として標記化合物（３.７９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２１ Intermediate 68
(3S) -3-Amino-1- (2-fluoro-4-iodophenyl) pyrrolidin-2-one hydrochloride Hydrochloric acid in dioxane (70 ml) was added to intermediate 11 (5.23 g) at room temperature. Stir for 45 minutes. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was triturated in diethyl ether. The solid was filtered, washed and dried to give the title compound (3.79 g) as a white solid.
Mass spectrum: Measurement value: MH + 321

類似の化学および中間体６７を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry and intermediate 67, the following compounds were prepared:

中間体６９
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(２−フルオロ−４−ブロモフェニル)ピロリジン−２−オン・塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２７３ Intermediate 69
(3S) -3-Amino-1- (2-fluoro-4-bromophenyl) pyrrolidin-2-one · hydrochloride mass spectrum: measured value: MH + 273

中間体７０
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体６８、および実施例１を製造するために記載された合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ５４５ Intermediate 70
6-Chloro-N-[(3S) -1- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] naphthalene-2-sulfonamide Intermediate 68 and Example 1 are prepared. The title compound was prepared using the synthetic method described for
Mass spectrum: Measurements: MH + 545

類似の化学および中間体６９を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry and intermediate 69, the following compounds were prepared:

中間体７１
Ｎ−[(３Ｓ)−１−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イル]−６−クロロナフタレン−２−スルホンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４９７ Intermediate 71
N-[(3S) -1- (4-Bromo-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] -6-chloronaphthalene-2-sulfonamide mass spectrum: measured value: MH + 497

中間体７２
(３Ｓ)−１−(４−｛２−[(ジメチルアミノ)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１１（０.４２０ｇ）、Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン（０.３２７ｇ）および炭酸カリウム（０.３４５ｇ）の、真空／窒素サイクルで４回脱ガスした窒素下でのジメチルスルホキシド（２.５ｍｌ）中混合物にヨウ化銅(Ｉ)を添加した。該混合物を、同方法を用いて再度４回脱ガスし、次いで、１２３℃で１８時間加熱した。４５℃に冷却した後、１７％水酸化アンモニウム溶液（５ｍｌ）を添加し、該混合物を室温で１.５時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルと水との間で分配させた。分取した水性相をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、１０％クエン酸中に抽出した。この溶液を２Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭ中に抽出した。合わせた有機抽出物を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して黄褐色の泡沫体として標記化合物（０.３９０ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４１８ Intermediate 72
(3S) -1- (4- {2-[(Dimethylamino) methyl] -1H-imidazol-1-yl} -2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl intermediate 11 (0.420 g), N- (1H-imidazol-2-ylmethyl) -N, N-dimethylamine (0.327 g) and potassium carbonate (0.345 g) were degassed four times with a vacuum / nitrogen cycle. Copper (I) iodide was added to a mixture in dimethyl sulfoxide (2.5 ml) under nitrogen. The mixture was degassed again four times using the same method and then heated at 123 ° C. for 18 hours. After cooling to 45 ° C., 17% ammonium hydroxide solution (5 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The separated aqueous phase was further extracted with ethyl acetate and the combined organic extracts were washed with brine and then extracted into 10% citric acid. The solution was neutralized with 2N NaOH and extracted into DCM. The combined organic extracts were dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give the title compound (0.390 g) as a tan foam.
Mass spectrum: measured value: MH + 418

中間体７３
４−プロピルピリジン−３−イルボロン酸
ｎ−ブチルリチウム（１５.４ｍｌ、ヘキサン中１.６２Ｍ）の窒素下での−９５℃のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液に３−ブロモ−４−プロピルピリジン（４.６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を滴下した。該溶液を−７８℃に加温し、５分間撹拌し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のホウ酸トリイソプロピル（６.０ｇ）で滴下処理した。得られた懸濁液を室温に加温し、３０分間撹拌し、水（２００ｍｌ）で処理した。該混合物を塩酸（２Ｎ、約１２ｍｌ）で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。（硫酸マグネシウムで）乾燥させた有機抽出物を減圧濃縮して薄黄色固体として標記化合物（１.７５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ １６６ Intermediate 73
4-Propylpyridin-3-ylboronic acid To a solution of n-butyl lithium (15.4 ml, 1.62 M in hexane) in tetrahydrofuran (100 ml) at −95 ° C. under nitrogen was added 3-bromo-4-propylpyridine (4 0.6 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added dropwise. The solution was warmed to −78 ° C., stirred for 5 minutes, and treated dropwise with triisopropyl borate (6.0 g) in tetrahydrofuran (10 ml). The resulting suspension was warmed to room temperature, stirred for 30 minutes and treated with water (200 ml). The mixture was neutralized with hydrochloric acid (2N, ca. 12 ml) and extracted with diethyl ether. The dried organic extract (magnesium sulfate) was concentrated in vacuo to give the title compound (1.75 g) as a pale yellow solid.
Mass spectrum: Measurements: MH + 166

中間体７４
(３Ｓ)−１−[４−(２−クロロピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１８（０.０８４ｇ）、ＤＣＭとの１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)複合体（０.０１６ｍｇ）、酢酸カリウム（０.１３８ｇ）および２−クロロ−３−ブロモピリジン（０.０４６ｇ）の脱ガスしたジメトキシエタン（５ｍｌ）中混合物を窒素下にて８０℃で一夜加熱し、次いで、メタノールで希釈し、ＳＰＥ（ＳＣＸ−２）カラム（メタノールで溶離）に添加してオフホワイト色の固体として標記化合物（０.０６７ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４０６ Intermediate 74
(3S) -1- [4- (2-Chloropyridin-3-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate tert-butyl intermediate 18 (0.084 g), with DCM Of 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) complex (0.016 mg), potassium acetate (0.138 g) and 2-chloro-3-bromopyridine (0.046 g) The mixture in dimethoxyethane (5 ml) was heated at 80 ° C. overnight under nitrogen, then diluted with methanol and added to an SPE (SCX-2) column (eluting with methanol) to give the title as an off-white solid Compound (0.067 g) was obtained.
Mass spectrum: measured value: MH + 406

中間体７５
(３Ｓ)−１−[４−(２−シアノピリジン−３−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１８および３−ブロモ−２−シアノピリジン、ならびに中間体７４について記載した合成方法を用いて、標記化合物（０.０５３ｇ）を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３９７ Intermediate 75
(3S) -1- [4- (2-Cyanopyridin-3-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl intermediate 18 and 3-bromo-2-cyano The title compound (0.053 g) was prepared using the synthesis method described for pyridine and intermediate 74.
Mass spectrum: Measurements: MH + 397

中間体７６
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[４−(３−クロロピリジン−４−イル)−２−フルオロフェニル]ピロリジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩
中間体１１（０.４２０ｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（０.０２５ｇ）の脱ガスしたジメトキシエタン（２０ｍｌ）中溶液を窒素で５分間パージした。３−クロロピリジン−４−イルボロン酸・六水和物（０.２４８ｇ）および脱ガスした０.５Ｍ炭酸ナトリウム（６ｍｌ）を添加した。生じた溶液を８５℃で３時間加熱した。次いで、該反応混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭと水との間で分配させた。分取した有機層を乾燥させ（疎水性フリット）、ＳＰＥ（ＳＣＸ−２）カラム（シリカ；メタノールで溶離、次いで、１Ｎアンモニア／メタノールで溶離）に負荷して、(３Ｓ)−１−[４−(２−クロロピリジン−４−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.２６９ｇ）を得た。次いで、この物質をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、該溶液を室温で２時間撹拌した。該溶液を減圧濃縮して茶色の油状物として標記化合物（０.２０５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３０６ Intermediate 76
(3S) -3-Amino-1- [4- (3-chloropyridin-4-yl) -2-fluorophenyl] pyrrolidin-2-one trifluoroacetate intermediate 11 (0.420 g) and tetrakistri A solution of phenylphosphine palladium (0) (0.025 g) in degassed dimethoxyethane (20 ml) was purged with nitrogen for 5 minutes. 3-Chloropyridin-4-ylboronic acid hexahydrate (0.248 g) and degassed 0.5 M sodium carbonate (6 ml) were added. The resulting solution was heated at 85 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and partitioned between DCM and water. The separated organic layer was dried (hydrophobic frit) and loaded onto an SPE (SCX-2) column (silica; eluted with methanol then 1N ammonia / methanol) to give (3S) -1- [4 There was obtained tert-butyl- (2-chloropyridin-4-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate (0.269 g). This material was then dissolved in DCM (10 ml), trifluoroacetic acid (1 ml) was added and the solution was stirred at room temperature for 2 hours. The solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.205 g) as a brown oil.
Mass spectrum: measured value: MH + 306

中間体７７
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ピリミジン−２−イルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１８および２−ブロモピリミジン、ならびに中間体７４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３７２ Intermediate 77
Tert-Butyl (3S) -1- (2-fluoro-4-pyrimidin-2-ylphenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate Intermediate 18 and 2-bromopyrimidine, and Intermediate 74 were described The title compound was obtained using synthetic methods.
Mass spectrum: Measurements: MH + 372

中間体７８
(３Ｓ)−１−[４−(３−クロロピリジン−２−イル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１８（０.２５）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（０.０２５ｇ）、２,３−ジクロロピリジン（０.０７４ｇ）、２Ｍリン酸カリウム（０.５ｍｌ）およびトルエン（１.５ｍｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。該反応混合物をＤＣＭで希釈し、（疎水性フリットを用いて）乾燥させた。粗製溶液をＳＰＥ（ＳＣＸ−２、メタノールで溶離、次いで、メタノール中０.５Ｍアンモニアで溶離）により精製して、茶色のガム状物として標記化合物（０.０８６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４０６ Intermediate 78
(3S) -1- [4- (3-Chloropyridin-2-yl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl intermediate 18 (0.25), tetrakistri A mixture of phenylphosphine palladium (0) (0.025 g), 2,3-dichloropyridine (0.074 g), 2M potassium phosphate (0.5 ml) and toluene (1.5 ml) was heated at 80 ° C. for 18 hours. . The reaction mixture was diluted with DCM and dried (using a hydrophobic frit). The crude solution was purified by SPE (SCX-2, eluting with methanol and then 0.5M ammonia in methanol) to give the title compound (0.086 g) as a brown gum.
Mass spectrum: measured value: MH + 406

中間体７９
２−(５−クロロチエン−２−イル)−２−ヒドロキシプロパン−１−スルホン酸エチル
メタンスルホン酸エチル（４.９７ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を窒素下にて−７８℃のリチウムヘキサメチルジシリルアミンの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ溶液４２.０ｍｌ＋ＴＨＦ ２０ｍｌ）に滴下し、該溶液を３０分間撹拌した。２−アセチル−５−クロロチオフェン（６.７５ｇ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液を１５分間にわたって添加し、温度を−７８℃で９０分間維持した。該反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、該混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションを食塩水で洗浄し；（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して粗製油状物を得、これをＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；エーテル−シクロヘキサン（１：３））により精製して、無色油状物として標記化合物（１０.９ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：δ ６.７９（１Ｈ，ｄ）、６.７３（１Ｈ，ｄ）、４.２６（２Ｈ，ｍ）、４.１４（１Ｈ，ｓ）、３.３２（１Ｈ，ｄ）、３.５２（１Ｈ，ｄ）、１.８(３Ｈ，ｓ）、１.３６(３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。 Intermediate 79
Ethyl 2- (5-chlorothien-2-yl) -2-hydroxypropane-1-sulfonate A solution of ethyl methanesulfonate (4.97 g) in THF (20 ml) at −78 ° C. lithium hexamethyl at −78 ° C. A solution of disilylamine (42.0 ml of 1M solution in THF + 20 ml of THF) was added dropwise and the solution was stirred for 30 minutes. A solution of 2-acetyl-5-chlorothiophene (6.75 g) in THF (70 ml) was added over 15 minutes and the temperature was maintained at −78 ° C. for 90 minutes. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic fractions were washed with brine; dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give a crude oil which was purified by Biotage ™ chromatography (silica; ether-cyclohexane (1: 3)). To give the title compound (10.9 g) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 6.79 (1H, d), 6.73 (1H, d), 4.26 (2H, m), 4.14 (1H, s), 3.32 (1H , D), 3.52 (1H, d), 1.8 (3H, s), 1.36 (3H, t) ppm.

中間体８０
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エン−１−スルホン酸エチル
中間体７９（１０.９ｇ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中溶液を窒素下にて０℃に冷却し、これにメタンスルホン酸（１５.０ｍｌ）を滴下した。９０分間撹拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、次いで、水および食塩水を添加した。層を分取し、水性層をＤＣＭで抽出し；有機フラクョンを合わせ、食塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮した。粗製混合物を、ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；クロロホルムおよびシクロヘキサン中１５％tert−ブチルメチルエーテルで溶離）を用いて精製して白色結晶質固体として標記化合物（２.９ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.１６（１Ｈ，ｄ）、６.９２（１Ｈ，ｄ）、６.４７（１Ｈ，ｄ）、４.２６（２Ｈ，ｑ）、２.５０(３Ｈ，ｄ）、１.４２（３Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。 Intermediate 80
A solution of ethyl (1E) -2- (5-chlorothien-2-yl) prop-1-ene-1-sulfonate intermediate 79 (10.9 g) in DCM (300 ml) was cooled to 0 ° C. under nitrogen. Methanesulfonic acid (15.0 ml) was added dropwise thereto. After stirring for 90 minutes, saturated aqueous sodium bicarbonate was added followed by water and brine. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with DCM; the organic fractions were combined, washed with brine, dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo. The crude mixture was purified using Biotage ™ chromatography (silica; eluting with 15% tert-butyl methyl ether in chloroform and cyclohexane) to give the title compound (2.9 g) as a white crystalline solid.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.16 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.47 (1H, d), 4.26 (2H, q), 2.50 (3H D) 1.42 (3H, t) ppm.

中間体８１
(１Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)プロパ−１−エン−１−スルホニルクロリド
中間体８０（２.９ｇ）の窒素下でのアセトン（１８０ｍｌ）中溶液にテトラブチルアンモニウムヨージド（４.０３ｇ）を添加し、該溶液を還流下にて１７時間加熱した。該溶液を冷却し、減圧濃縮して黄−茶色の固体を生成した。これを室温でオキシ塩化リン（３０ｍｌ）中にて３.５時間撹拌した後、揮発物質を減圧濃縮し、残留物をトルエンと一緒に２回共蒸留した。残留物を、ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン、およびシクロヘキサン：ジエチルエーテル（１：１）で溶離）を用いて精製して、黄色の結晶質固体として標記化合物（２.１ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７.３１（１Ｈ，ｄ）、６.９９（１Ｈ，ｄ）、６.９６（１Ｈ，ｑ）、２.６４（３Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。 Intermediate 81
(1E) -2- (5-Chlorothien-2-yl) prop-1-ene-1-sulfonyl chloride To a solution of intermediate 80 (2.9 g) in acetone (180 ml) under nitrogen was added tetrabutylammonium iodide. (4.03 g) was added and the solution was heated at reflux for 17 hours. The solution was cooled and concentrated in vacuo to produce a yellow-brown solid. After stirring at room temperature in phosphorus oxychloride (30 ml) for 3.5 hours, the volatiles were concentrated in vacuo and the residue was co-distilled twice with toluene. The residue was purified using Biotage ™ chromatography (silica; eluting with cyclohexane and cyclohexane: diethyl ether (1: 1)) to give the title compound (2.1 g) as a yellow crystalline solid.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.31 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6.96 (1H, q), 2.64 (3H, d) ppm.

中間体８２
(１Ｓ)−１−｛[(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
中間体８について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５８ Intermediate 82
(1S) -1-{[(2-Fluoro-4-nitrophenyl) amino] carbonyl} -3-hydroxypropylcarbamate tert-butyl The title compound was prepared using the synthetic method described for Intermediate 8.
Mass spectrum: Measurements: MH + 358

以下の化合物を同様に製造した：   The following compounds were prepared similarly:

中間体８３
(１Ｓ)−１−｛[(４−シアノ−２−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３８ Intermediate 83
(1S) -1-{[(4-Cyano-2-fluorophenyl) amino] carbonyl} -3-hydroxypropylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 338

中間体８４
(１Ｓ)−１−｛[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６３ Intermediate 84
(1S) -1-{[(2,4-Dichlorophenyl) amino] carbonyl} -3-hydroxypropylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 363

中間体８５
(１Ｓ)−１−｛[(４−tert−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５７ Intermediate 85
(1S) -1-{[(4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl) amino] carbonyl} -3-hydroxypropylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 357

中間体８６
(１Ｓ)−１−(｛[４−(ベンジルオキシ)フェニル]アミノ｝カルボニル)−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４００ Intermediate 86
(1S) -1-({[4- (Benzyloxy) phenyl] amino} carbonyl) -3-hydroxypropylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 400

中間体８７
(１Ｓ)−１−(｛[４−(ジメチルアミノ)フェニル]アミノ｝カルボニル)−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３７ Intermediate 87
(1S) -1-({[4- (Dimethylamino) phenyl] amino} carbonyl) -3-hydroxypropylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 337

中間体８８
(１Ｓ)−１−｛[(４−tert−ブチルフェニル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ＝３５０ Intermediate 88
(1S) -1-{[(4-tert-butylphenyl) amino] carbonyl} -3-hydroxypropylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + = 350

中間体８９
(１Ｓ)−１−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ)カルボニル]−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３４ Intermediate 89
(1S) -1-[(2,3-Dihydro-1H-inden-5-ylamino) carbonyl] -3-hydroxypropylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 334

中間体９０
(１Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−｛[(４−フェノキシフェニル)アミノ]カルボニル｝プロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３８６ Intermediate 90
(1S) -3-Hydroxy-1-{[(4-phenoxyphenyl) amino] carbonyl} propylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 386

中間体９１
(１Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−[(１,３−チアゾール−２−イルアミノ)カルボニル]プロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３０２ Intermediate 91
(1S) -3-Hydroxy-1-[(1,3-thiazol-2-ylamino) carbonyl] propylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 302

中間体９２
(１Ｓ)−１−[(１,３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ)カルボニル]−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５２ Intermediate 92
(1S) -1-[(1,3-Benzothiazol-2-ylamino) carbonyl] -3-hydroxypropylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 352

中間体９３
(１Ｓ)−１−｛[(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３９８ Intermediate 93
(1S) -1-{[(3-Fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl) amino] carbonyl} -3-hydroxypropylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 398

中間体９４
(１Ｓ)−３−ヒドロキシ−１−｛[(ピラジン−２−イル)アミノ]カルボニル｝プロピルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値： ＭＨ+ ２９７
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）ＲT ２.１２分 Intermediate 94
(1S) -3-Hydroxy-1-{[(pyrazin-2-yl) amino] carbonyl} propylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 297
h.p.l.c. (1) R T 2.12 min

中間体９５
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１０について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３４０ Intermediate 95
The title compound was prepared using the synthetic method described for Intermediate 10 tert-butyl (3S) -1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate.
Mass spectrum: measured value: MH + 340

以下の化合物を同様に製造した：   The following compounds were prepared similarly:

中間体９６
(３Ｓ)−１−(４−シアノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２０ Intermediate 96
(3S) -1- (4-Cyano-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 320

中間体９７
(３Ｓ)−１−(２,４−ジクロロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３４５ Intermediate 97
(3S) -1- (2,4-Dichlorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 345

中間体９８
(３Ｓ)−１−(４−tert−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ(−Ｂｏｃ)+ ２４０ Intermediate 98
(3S) -1- (4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH (-Boc) + 240

中間体１００
(３Ｓ)−１−(４−tert−ブチルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３３ Intermediate 100
(3S) -1- (4-tert-butylphenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 333

中間体１０１
(３Ｓ)−１−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ(−Ｂｏｃ)+ ２１７ Intermediate 101
(3S) -1- (2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH (-Boc) + 217

中間体１０２
(３Ｓ)−２−オキソ−１−(４−フェノキシフェニル)ピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ(−Ｂｏｃ)+ ２６９ Intermediate 102
(3S) -2-oxo-1- (4-phenoxyphenyl) pyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH (-Boc) + 269

中間体１０３
(３Ｓ)−２−オキソ−１−(１,３−チアゾール−２−イル)ピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２８４ Intermediate 103
(3S) -2-oxo-1- (1,3-thiazol-2-yl) pyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 284

中間体１０４
(３Ｓ)−１−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３４ Intermediate 104
(3S) -1- (1,3-Benzothiazol-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 334

中間体１０５
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−イソプロペニルフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
２−ブロモプロペン（０.１８ｍｌ）の窒素下にて−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液にｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２.５Ｍ、０.８６ｍｌ）をゆっくりと添加した。該混合物をさらに１５分間撹拌した後、塩化亜鉛の溶液（ジエチルエーテル中１Ｍ、２.１４ｍｌ）をゆっくりと添加した。生じた溶液を窒素下にて−７８℃でさらに３０分間撹拌した後、中間体１１（０.３００ｇ）およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（０.０６０ｇ）の−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（３.５ｍｌ）中溶液に添加した。該反応混合物を周囲温度に加温し、さらに２０時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を塩化アンモニウム水溶液とＤＣＭとの間で分配させた。有機相を減圧濃縮し、得られた粗製生成物を、ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（４：１から２：１まで）で溶離）、次いで、質量指定分取ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.により精製してオフホワイト色の固体として標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３５
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ３.１９分 Intermediate 105
(3S) -1- (2-Fluoro-4-isopropenylphenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate tert-butyl 2-bromopropene (0.18 ml) cooled to −78 ° C. under nitrogen To a solution of anhydrous THF (3 ml) was slowly added a solution of n-butyllithium (2.5 M in hexane, 0.86 ml). After the mixture was stirred for an additional 15 minutes, a solution of zinc chloride (1M in diethyl ether, 2.14 ml) was added slowly. The resulting solution was stirred at −78 ° C. for an additional 30 minutes under nitrogen and then cooled to −78 ° C. of intermediate 11 (0.300 g) and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) (0.060 g). To the solution in anhydrous THF (3.5 ml) was added. The reaction mixture was warmed to ambient temperature and stirred for an additional 20 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between aqueous ammonium chloride and DCM. The organic phase is concentrated under reduced pressure and the resulting crude product is purified by Biotage ™ chromatography (silica; eluting with cyclohexane: ethyl acetate (4: 1 to 2: 1)) followed by mass directed preparative hp. Purification by lc gave the title compound (120 mg) as an off-white solid.
Mass spectrum: Measurements: MH + 335
h.p.l.c. (1) Rt 3.19 min

中間体１０６
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１１（０.４２０ｇ）、１Ｈ−イミダゾール（０.０６８ｇ）、ヨウ化銅(Ｉ)（０.００４８ｇ）、リン酸カリウム（０.４４６ｇ）およびトランスジアミノシクロヘキサンのジオキサン（２ｍｌ）中混合物を窒素下にて１１０℃で４３時間加熱した。該反応混合物をＤＣＭと水との間で分配させた。有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、ＳＰＥカラム（ＤＣＭ、メタノール、最後に０.５Ｍアンモニア／メタノールで溶離）に負荷して、不純物を含む標記化合物の試料を得た。ＳＰＥ（シリカ；ＤＣＭ、クロロホルム、ジエチルエーテルで溶離）にてさらに精製して白色固体として標記化合物（０.０５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６１
ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.（１）Ｒｔ ２.１７分 Intermediate 106
(3S) -1- [2-Fluoro-4- (1H-imidazol-1-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl intermediate 11 (0.420 g), 1H-imidazole A mixture of (0.068 g), copper (I) iodide (0.000048 g), potassium phosphate (0.446 g) and transdiaminocyclohexane in dioxane (2 ml) was heated at 110 ° C. under nitrogen for 43 hours. The reaction mixture was partitioned between DCM and water. The organic phase was dried (hydrophobic frit) and loaded onto an SPE column (eluted with DCM, methanol and finally 0.5M ammonia / methanol) to give a sample of the title compound containing impurities. Further purification on SPE (silica; eluted with DCM, chloroform, diethyl ether) gave the title compound (0.05 g) as a white solid.
Mass spectrum: Measurement: MH + 361
h.p.l.c. (1) Rt 2.17 min

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

中間体１０７
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３７５ Intermediate 107
(3S) -1- [2-Fluoro-4- (4-methyl-1H-imidazol-1-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 375

中間体１０８
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６１ Intermediate 108
(3S) -1- [2-Fluoro-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: Found: MH + 361

中間体１０９
(３Ｓ)−１−(ピラジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２７９ Intermediate 109
(3S) -1- (pyrazin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: Found: MH + 279

中間体１１０
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(５−ヨードピリジン−２−イル)ピロリジン−２−オン・二塩酸塩
中間体２４について記載した合成方法を用いて、標記化合物を製造した。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３０４ Intermediate 110
(3S) -3-Amino-1- (5-iodopyridin-2-yl) pyrrolidin-2-one dihydrochloride The title compound was prepared using the synthetic method described for Intermediate 24.
Mass spectrum: Measurement value: MH + 304

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

実施例１１１
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェニル)ピロリジン−２−オン・塩酸塩
マススペクトル：測定値： ＭＨ+ ２４０ Example 111
(3S) -3-Amino-1- (2-fluoro-4-nitrophenyl) pyrrolidin-2-one hydrochloride mass spectrum: measured value: MH + 240

実施例１１２
４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロベンゾニトリル・塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２２０ Example 112
4-[(3S) -3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluorobenzonitrile hydrochloride hydrochloride: measured value: MH + 220

中間体１１３
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(２−フルオロ−４−イソプロペニルフェニル)ピロリジン−２−オン
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２３５ Intermediate 113
(3S) -3-Amino-1- (2-fluoro-4-isopropenylphenyl) pyrrolidin-2-one mass spectrum: measured value: MH + 235

中間体１１４
４−Ｎ−(３Ｓ)−３−アミノ−１−(ピラジン−２−イル)ピロリジン−２−オン・二塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ １７９ Intermediate 114
4-N- (3S) -3-amino-1- (pyrazin-2-yl) pyrrolidin-2-one dihydrochloride mass spectrum: measured value: MH + 179

中間体１１５
(３Ｓ)−３−アミノ−１−(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル)ピロリジン−２−オン
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.２８８ｇ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０.４５ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中混合物を窒素下にて室温で５分間撹拌した。次いで、この溶液を、(１Ｓ)−１−｛[(３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル)アミノ]カルボニル｝−３−ヒドロキシプロピルカルバミド酸tert−ブチル（０.３７９ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中溶液に滴下し、周囲温度で２０時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮して、クリーム色がかった白色の固体（１.０９ｇ）を得、これをＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１）（９ｍｌ）で処理した。室温で３.５時間放置した後、該反応混合物を減圧濃縮して油状物を得、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基性化した。ＤＣＭで抽出して薄茶色の油状物（０.９１３ｇ）を得た。この粗製生成物をメタノールに溶解し、ＳＣＸ−２イオン交換カートリッジ（メタノールおよび濃アンモニア水／メタノール（１：９）で溶離）に負荷して白色固体として標記化合物（０.２５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２８０ Intermediate 115
(3S) -3-Amino-1- (3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl) pyrrolidin-2-one diisopropyl azodicarboxylate (0.288 g) and tri-n-butylphosphine (0.45 ml) Of dry THF (2 ml) was stirred at room temperature for 5 minutes under nitrogen. This solution was then added to dry THF of (1S) -1-{[(3-fluoro-4-morpholin-4-ylphenyl) amino] carbonyl} -3-hydroxypropylcarbamate (0.379 g). (4 ml) in solution and stirred at ambient temperature for 20 hours. The mixture was concentrated in vacuo to give a creamy white solid (1.09 g) which was treated with DCM / TFA (1: 1) (9 ml). After standing at room temperature for 3.5 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo to give an oil that was basified with saturated aqueous sodium bicarbonate. Extraction with DCM gave a light brown oil (0.913 g). This crude product was dissolved in methanol and loaded onto an SCX-2 ion exchange cartridge (eluting with methanol and concentrated aqueous ammonia / methanol (1: 9)) to give the title compound (0.25 g) as a white solid.
Mass spectrum: Measurement value: MH + 280

中間体１１６
４−Ｎ(３Ｓ)−３−アミノ−１−(ピラジン−２−イル)ピロリジン−２−オン・二塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ １７９ Intermediate 116
4-N (3S) -3-amino-1- (pyrazin-2-yl) pyrrolidin-2-one dihydrochloride mass spectrum: measured value: MH + 179

中間体１１７
(３Ｓ)−１−｛４−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−２−フルオロフェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.６ｇ）の乾燥Ｎ'Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中溶液をジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｎ）（３.５６ｍｌ）およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド（０.０６ｇ）で処理した。該混合物に一酸化炭素ガスを１０分間通気し、次いで、該反応を正の一酸化炭素圧下にて８０℃に１８時間加熱した。冷却した反応を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配させた。分取した有機層を（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮して粗製物質を得、これを最少量のＤＣＭに溶解し、予備調整したシリカ相ＳＰＥ（シクロヘキサン：酢酸エチル（１０：１、５：２）および純粋な酢酸エチルで溶離）に負荷して白色粉末として標記化合物（０.１８８ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６６
類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した： Intermediate 117
(3S) -1- {4-[(Dimethylamino) carbonyl] -2-fluorophenyl} -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl ester
A solution of tert-butyl (3S) -1- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate (0.6 g) in dry N′N-dimethylformamide (8 ml) Treated with amine (2N in tetrahydrofuran) (3.56 ml) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.06 g). Carbon monoxide gas was bubbled through the mixture for 10 minutes and then the reaction was heated to 80 ° C. under positive carbon monoxide pressure for 18 hours. The cooled reaction was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The separated organic layer was dried (magnesium sulfate) and concentrated in vacuo to give the crude material, which was dissolved in a minimum amount of DCM and pre-conditioned silica phase SPE (cyclohexane: ethyl acetate (10: 1, 5 : 2) and eluted with pure ethyl acetate) to give the title compound (0.188 g) as a white powder.
Mass spectrum: Measurements: MH + 366
Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

中間体１１８
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３９２ Intermediate 118
(3S) -1- [2-Fluoro-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: Found: MH + 392

中間体１１９
(３Ｓ)−１−[５−(アミノカルボニル)ピリジン−２−イル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２１ Intermediate 119
(3S) -1- [5- (Aminocarbonyl) pyridin-2-yl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 321

中間体１２０
ジ(tert−ブチル)(３Ｓ)−１−[４−(アミノカルボニル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルイミドジカーボネート
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ４３８ Intermediate 120
Di (tert-butyl) (3S) -1- [4- (aminocarbonyl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylimide dicarbonate mass spectrum: measured value: MH + 438

中間体１２１
(３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５２ Intermediate 121
(3S) -1- {2-Fluoro-4-[(methylamino) carbonyl] phenyl} -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: Found: MH + 352

中間体１２２
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−｛[イソプロピル(メチル)アミノ]カルボニル｝フェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３９４ Intermediate 122
(3S) -1- (2-Fluoro-4-{[isopropyl (methyl) amino] carbonyl} phenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: Found: MH + 394

中間体１２３
(３Ｓ)−３−アミノ−１−[２−フルオロ−４−(ピロリジン−１−イルカルボニル)フェニル]ピロリジン−２−オン
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２９２ Intermediate 123
(3S) -3-Amino-1- [2-fluoro-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenyl] pyrrolidin-2-one mass spectrum: measured value: MH + 292

中間体１２４
６−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]ニコチンアミド・塩酸塩
この物質を粗製形態で合成シーケンスの次工程に用いた。 Intermediate 124
6-[(3S) -3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] nicotinamide hydrochloride This material was used in crude form in the next step of the synthesis sequence.

中間体１２５
４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロベンズアミド・塩酸塩
この物質を粗製形態で合成シーケンスの次工程に用いた。 Intermediate 125
4-[(3S) -3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluorobenzamide hydrochloride This material was used in crude form in the next step of the synthesis sequence.

中間体１２６
４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩
マススペクトル：測定値： ＭＨ+ ２５２ Intermediate 126
4-[(3S) -3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluoro-N-methylbenzamide hydrochloride hydrochloride: measured value: MH + 252

中間体１２７
４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド・塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２６６ Intermediate 127
4-[(3S) -3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluoro-N, N-dimethylbenzamide hydrochloride hydrochloride: measured value: MH + 266

中間体１２８
４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド・塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２９４ Intermediate 128
4-[(3S) -3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluoro-N-isopropyl-N-methylbenzamide hydrochloride hydrochloride: measured value: MH + 294

中間体１２９
ジ(tert−ブチル)（３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルイミドジカーボネート
０℃の乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）に懸濁した(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（１.０ｇ）を乾燥アセトニトリル（２.５ｍｌ）中のジ炭酸ジ−tert−ブチル（０.５７１ｇ）および４−(ジメチルアミノ)ピリジン（０.０５ｇ）で処理した。該反応を窒素下にて周囲温度に加温し、３.５時間撹拌した。該混合物にさらに乾燥アセトニトリル（２.５ｍｌ）中ジ炭酸ジ−tert−ブチル（０.５７１ｇ）および４−(ジメチルアミノ)ピリジン（０.０５ｇ）を添加し、窒素下にて１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和溶液との間で分配させた。分取した有機層を水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を最少量のＤＣＭに溶解し、予備調整したＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（２０：１から９：１まで）で溶離）に負荷して白色固体として標記化合物（０.９９１ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値 ＭＨ+ ５２１ Intermediate 129
Di (tert-butyl) (3S) -1- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylimide dicarbonate (3S)-suspended in 0 ° C. dry acetonitrile (10 ml) 1- (2-Fluoro-4-iodophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate tert-butyl (1.0 g) was dissolved in di-tert-butyl dicarbonate (0 g) in dry acetonitrile (2.5 ml). .571 g) and 4- (dimethylamino) pyridine (0.05 g). The reaction was warmed to ambient temperature under nitrogen and stirred for 3.5 hours. To the mixture was further added di-tert-butyl dicarbonate (0.571 g) and 4- (dimethylamino) pyridine (0.05 g) in dry acetonitrile (2.5 ml) and stirred under nitrogen for 18 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and saturated sodium bicarbonate solution. The separated organic layer was washed with water, dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a minimum amount of DCM and loaded onto preconditioned SPE (silica; eluted with cyclohexane: ethyl acetate (20: 1 to 9: 1)) to give the title compound (0.991 g) as a white solid. Obtained.
Mass spectrum: measured value MH + 521

中間体１３０
(３Ｓ)−１−(４−アセチル−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
(３Ｓ)−１−(２−フルオロ−４−ヨードフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（１.０５ｇ）の乾燥Ｎ'Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中脱ガス溶液を、炭酸ナトリウム（０.４２ｇ）、トリエチルアミン(０.６７ｍｌ）、ブチルビニルエーテル（１.６２ｍｌ）、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（０.１２４ｇ）および酢酸パラジウム(II)（０.０３４ｇ）で順次処理した。該混合物を窒素下にて８０℃に７時間加熱し、冷却し、１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製残留物を０.１％ギ酸：水（１０ｍｌ）およびアセトニトリル（１０ｍｌ）で処理した。該混合物を周囲温度で４時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物を最少量のＤＣＭに溶解し、予備調整したＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（５：１）から純粋な酢酸エチルまでで溶離）に負荷して黄色粉末として標記化合物（０.３６２ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３３７ Intermediate 130
Tert-Butyl (3S) -1- (4-acetyl-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate
Degassed solution of tert-butyl (3S) -1- (2-fluoro-4-iodophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate (1.05 g) in dry N′N-dimethylformamide (20 ml) Sodium carbonate (0.42 g), triethylamine (0.67 ml), butyl vinyl ether (1.62 ml), 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (0.124 g) and palladium (II) acetate (0.4 034 g). The mixture was heated to 80 ° C. under nitrogen for 7 hours, cooled and stirred for 18 hours. The solvent was removed in vacuo and the crude residue was treated with 0.1% formic acid: water (10 ml) and acetonitrile (10 ml). The mixture was stirred at ambient temperature for 4 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a minimum amount of DCM and loaded onto preconditioned SPE (silica; elution from cyclohexane: ethyl acetate (5: 1) to pure ethyl acetate) to give the title compound (0.362 g) as a yellow powder. Got.
Mass spectrum: Measurements: MH + 337

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

中間体１３１
(３Ｓ)−１−(５−アセチルピリジン−２−イル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３２０ Intermediate 131
(3S) -1- (5-acetylpyridin-2-yl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 320

中間体１３２
(３Ｓ)−１−(４−アセチル−２−フルオロフェニル)−３−アミノピロリジン−２−オン・塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２３７ Intermediate 132
(3S) -1- (4-acetyl-2-fluorophenyl) -3-aminopyrrolidin-2-one hydrochloride mass spectrum: measured value: MH + 237

中間体１３３
(３Ｓ)−１−(５−アセチルピリジン−２−イル)−３−アミノピロリジン−２−オン・塩酸塩
マススペクトル：測定値： ＭＨ+ ２２０ Intermediate 133
(3S) -1- (5-acetylpyridin-2-yl) -3-aminopyrrolidin-2-one · hydrochloride mass spectrum: measured value: MH + 220

中間体１３４
(Ｅ)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[４−(１−ブロモエチル)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−(５−クロロチエン−２−イル)エテンスルホンアミド
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−｛(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(１−ヒドロキシエチル)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イル｝エテンスルホンアミド（実施例１３５）（０.１４９ｇ）の０℃での乾燥ＤＣＭ（６ｍｌ）中溶液を四臭化炭素（０.１３６ｇ）で処理し、５分間撹拌した。該混合物にトリフェニルホスフィン（０.１０６ｇ）を数回に分けて添加し、該反応を０℃で２時間撹拌した後、さらに四臭化炭素（０.１３６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０.１０６ｇ）を添加した。該反応を周囲温度まで加温し、窒素下にて１８時間撹拌した。該混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。分取した有機層を乾燥させ（疎水性フリット）、減圧濃縮して少量にして、予備調整したＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（１０：１から２：１まで）で溶離）に負荷してベージュ色の固体として標記化合物（０.０９ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ- ５０６ Intermediate 134
(E) -N-{(3S) -1- [4- (1-bromoethyl) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} -2- (5-chlorothien-2-yl) ethene Sulfonamide
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-{(3S) -1- [2-fluoro-4- (1-hydroxyethyl) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-yl} A solution of ethenesulfonamide (Example 135) (0.149 g) in dry DCM (6 ml) at 0 ° C. was treated with carbon tetrabromide (0.136 g) and stirred for 5 minutes. Triphenylphosphine (0.106 g) was added in several portions to the mixture and the reaction was stirred at 0 ° C. for 2 hours before adding further carbon tetrabromide (0.136 g) and triphenylphosphine (0.106 g). ) Was added. The reaction was warmed to ambient temperature and stirred under nitrogen for 18 hours. The mixture was diluted with DCM and washed with water. The separated organic layer was dried (hydrophobic frit), concentrated in vacuo to a small volume and loaded onto preconditioned SPE (silica; eluted with cyclohexane: ethyl acetate (10: 1 to 2: 1)). The title compound (0.09 g) was obtained as a beige solid.
Mass spectrum: Measurement value: MH - 506

中間体１３５
(Ｅ)−２−(５−クロロチエン−２−イル)−Ｎ−((３Ｓ)−１−｛４−[１−(ジホルミルアミノ)エチル]−２−フルオロフェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イル)エテンスルホンアミド
中間体１３４（０.０９ｇ）の乾燥Ｎ'Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液を、ナトリウムジホルムアミド（０.０１９ｇ）で処理し、次いで、窒素下にて５０℃に３.５時間加熱した。該反応を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧除去し、残留物をＤＣＭと水との間で分配させた。分取した有機層を乾燥させ（疎水性フリット）、再度減圧濃縮して橙色のガム状物として標記化合物（０.０７５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値： ＭＨ- ４９８ Intermediate 135
(E) -2- (5-chlorothien-2-yl) -N-((3S) -1- {4- [1- (diformylamino) ethyl] -2-fluorophenyl} -2-oxopyrrolidine- A solution of 3-yl) ethenesulfonamide intermediate 134 (0.09 g) in dry N′N-dimethylformamide (4 ml) was treated with sodium diformamide (0.019 g) and then at 50 ° C. under nitrogen. For 3.5 hours. The reaction was cooled to ambient temperature, the solvent was removed in vacuo, and the residue was partitioned between DCM and water. The separated organic layer was dried (hydrophobic frit) and concentrated again under reduced pressure to give the title compound (0.075 g) as an orange gum.
Mass spectrum: Measurements: MH - 498

中間体１３６
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(イソプロピルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
(３Ｓ)−１−(４−アミノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.３２９ｇ）のエチルアルコール（４ｍｌ）中溶液を乾燥アセトン（０.１１８ｍｌ）およびチタニウム(IV)イソプロポキシド（０.１０６ｍｌ）で処理し、該混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０.０２７ｇ）を数回に分けて添加し、該反応をさらに３時間撹拌した後、３５％アンモニア水（１ｍｌ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮した。粗製物質を最少量のＤＣＭ中に取り、予備調整したＳＰＥ（シリカ；シクロヘキサン：酢酸エチル（１０：１から１：２）で溶離）に負荷して黄色粉末として標記化合物（０.０８０ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５２ Intermediate 136
(3S) -1- [2-Fluoro-4- (isopropylamino) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl ester
A solution of tert-butyl (3S) -1- (4-amino-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate (0.329 g) in ethyl alcohol (4 ml) was dried in acetone (0.118 ml). ) And titanium (IV) isopropoxide (0.106 ml) and the mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. Sodium borohydride (0.027 g) was added in several portions and the reaction was stirred for an additional 3 hours before being quenched with 35% aqueous ammonia (1 ml). The resulting precipitate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The crude material is taken up in a minimum amount of DCM and loaded onto preconditioned SPE (silica; eluted with cyclohexane: ethyl acetate (10: 1 to 1: 2)) to give the title compound (0.080 g) as a yellow powder. It was.
Mass spectrum: measured value: MH + 352

中間体１３７
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(イソブチリルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
(３Ｓ)−１−(４−アミノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.１３３ｇ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、該混合物を、塩・氷浴を用いて０℃に冷却した。２−メチルプロパノイルクロリド（０.０４１ｍｌ）を滴下し、該混合物を４時間放置し、次いで、減圧濃縮して白色固体を得た。該固体を、ＳＰＥ（シリカ上ベンゼンスルホン酸；メタノール溶離）により精製して白色固体として標記化合物（０.０８６ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３８０ Intermediate 137
(3S) -1- [2-Fluoro-4- (isobutyrylamino) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl ester
(3S) -1- (4-Amino-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate tert-butyl (0.133 g) was dissolved in DCM (4 ml) and the mixture was dissolved in salt. Cool to 0 ° C. using an ice bath. 2-Methylpropanoyl chloride (0.041 ml) was added dropwise and the mixture was allowed to stand for 4 hours, then concentrated under reduced pressure to give a white solid. The solid was purified by SPE (benzenesulfonic acid on silica; methanol elution) to give the title compound (0.086 g) as a white solid.
Mass spectrum: Measurements: MH + 380

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

中間体１３８
(３Ｓ)−１−[４−(アセチルアミノ)−２−フルオロフェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３５２ Intermediate 138
(3S) -1- [4- (Acetylamino) -2-fluorophenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: measured value: MH + 352

中間体１３９
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(プロピオニルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３６６.２ Intermediate 139
(3S) -1- [2-Fluoro-4- (propionylamino) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl mass spectrum: Found: MH + 366.2

中間体１４０
(３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[ホルミル(イソプロピル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
９８％ギ酸（０.３４４ｍｌ）を０℃の無水酢酸（０.７１８ｍｌ）に添加した。該混合物を６０℃に２時間加熱し、周囲温度に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）で希釈した。該反応を再度０℃に冷却し、(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(イソプロピルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.１０ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中溶液で滴下処理した後、室温まで加温し、２時間撹拌した。溶媒を減圧除去して桃色のガム状物として標記化合物（０.１０ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＮＨ4 + ２９７ Intermediate 140
(3S) -1- {2-Fluoro-4- [formyl (isopropyl) amino] phenyl} -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate tert-butyl 98% formic acid (0.344 ml) was added to acetic anhydride at 0 ° C. (0.718 ml). The mixture was heated to 60 ° C. for 2 hours, cooled to ambient temperature and diluted with dry tetrahydrofuran (6 ml). The reaction was again cooled to 0 ° C. and dried of tert-butyl (3.O) -1- [2-fluoro-4- (isopropylamino) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate (0.10 g). After dropwise treatment with a solution in tetrahydrofuran (6 ml), the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure to give the title compound (0.10 g) as a pink gum.
Mass spectrum: Found: MNH 4 + 297

中間体１４１
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝−２−メチルプロパンアミド
(３Ｓ)−１−[２−フルオロ−４−(イソブチリルアミノ)フェニル]−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル（０.０８６ｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、塩／氷浴を用いて０℃に冷却した。塩化アセチル（１ｍｌ）を滴下し、該混合物を室温に加温した。該混合物を１.５時間撹拌し、次いで、窒素流下にて濃縮して透明なガム状物として標記化合物（０.０６３ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２８０ Intermediate 141
N- {4-[(3S) -3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluorophenyl} -2-methylpropanamide
(3S) -1- [2-Fluoro-4- (isobutyrylamino) phenyl] -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl (0.086 g) was dissolved in methanol (2 ml) to give a salt. / Cooled to 0 ° C. using ice bath. Acetyl chloride (1 ml) was added dropwise and the mixture was warmed to room temperature. The mixture was stirred for 1.5 hours and then concentrated under a stream of nitrogen to give the title compound (0.063 g) as a clear gum.
Mass spectrum: Measurement value: MH + 280

類似の化学を用いて、以下の化合物を製造した：   Using similar chemistry, the following compounds were prepared:

中間体１４２
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝アセトアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２５２.２ Intermediate 142
N- {4-[(3S) -3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluorophenyl} acetamide mass spectrum: measured value: MH + 252.2

中間体１４３
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝プロパンアミド
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２６６ Intermediate 143
N- {4-[(3S) -3-amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluorophenyl} propanamide mass spectrum: measured value: MH + 266

中間体１４４
４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル(イソプロピル)ホルムアミド・塩酸塩
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２９７ Intermediate 144
4-[(3S) -3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluorophenyl (isopropyl) formamide hydrochloride hydrochloride Measured value: MH + 297

中間体１４５
２−(２−ブロモエチル)−５−クロロチオフェン
２−(５−クロロ−２−チエニル)−エタノール*（１２.２ｇ）およびトリフェニルホスフィン（２１.４ｇ）の０℃の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中溶液に四臭化炭素（２７.５ｇ）を添加した。該反応を５℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で２.５時間撹拌した。エーテルを添加し、次いで、該反応を濾過し、濾液を濃縮した。生じた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン：ＤＣＭ（８：１）で溶離）により精製して油状物として標記化合物（１５ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８ Ｈｚ）、３.５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８ Ｈｚ）、６.６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４ Ｈｚ）、６.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４Ｈｚ）ｐｐｍ。
* Schick et al., J.Amer. Chem. Soc., 70, 1948, 1646。 Intermediate 145
2- (2-Bromoethyl) -5-chlorothiophene 2- (5-chloro-2-thienyl) -ethanol * (12.2 g) and triphenylphosphine (21.4 g) in anhydrous THF (150 ml) at 0 ° C. Carbon tetrabromide (27.5 g) was added to the solution. The reaction was stirred at 5 ° C. for 15 minutes and then at room temperature for 2.5 hours. Ether was added, then the reaction was filtered and the filtrate was concentrated. The resulting residue was purified by flash column chromatography (silica; eluted with cyclohexane: DCM (8: 1)) to give the title compound (15 g) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.27 (2H, t, J 8 Hz), 3.53 (2H, t, J 8 Hz), 6.66 (1 H, d, J 4 Hz), 6. 76 (1H, d, J 4 Hz) ppm.
* Schick et al., J. Amer. Chem. Soc., 70, 1948, 1646.

中間体１４６
２−(５−クロロチエン−２−イル)エタンスルホニルクロリド
中間体１４５（１４ｇ）のアセトン（１２５ｍｌ）中撹拌溶液に亜硫酸ナトリウムの水溶液（水１２５ｍｌ中１０.５ｇ）を添加した。該反応を還流下にて１８時間加熱し、次いで、濃縮して桃色の固体を得、これを５０℃で１８時間真空乾燥させた。該塩のオキシ塩化リン（９０ｍｌ）中懸濁液を１５０℃で２.５時間加熱した。該反応を濃縮し、生じた残留物にＤＣＭおよび水を添加した。有機部分を回収し、濃縮し、生じた油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル：トルエン（７：３）で溶離）により精製して茶色の油状物として標記化合物（１２.４７ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３.７０（２Ｈ，ｍ）、３.２２（２Ｈ，ｍ）、６.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４ Ｈｚ）、６.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ ４Ｈｚ）ｐｐｍ。 Intermediate 146
To a stirred solution of 2- (5-chlorothien-2-yl) ethanesulfonyl chloride intermediate 145 (14 g) in acetone (125 ml) was added an aqueous solution of sodium sulfite (10.5 g in 125 ml water). The reaction was heated under reflux for 18 hours and then concentrated to give a pink solid which was dried in vacuo at 50 ° C. for 18 hours. A suspension of the salt in phosphorus oxychloride (90 ml) was heated at 150 ° C. for 2.5 hours. The reaction was concentrated and DCM and water were added to the resulting residue. The organic portion was collected and concentrated, and the resulting oil was purified by flash column chromatography (silica; eluting with petroleum ether: toluene (7: 3)) to give the title compound (12.47 g) as a brown oil. Got.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.70 (2H, m), 3.22 (2H, m), 6.72 (1H, d, J 4 Hz), 6.79 (1H, d, J 4 Hz) ) Ppm.

中間体１４７
(３Ｓ)−１−(４−アミノ−２−フルオロフェニル)−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体９５（２.５０ｇ）のエタノール（２２０ｍｌ）中溶液を真空下にて１０％パラジウム−炭（１.５４ｇ、５０％ wet）に添加した。得られた懸濁液を水素雰囲気下にて１６時間撹拌し、次いで、ＣｅｌｉｔTMで濾過し、エタノールで完全に洗浄した。合わせた濾液を減圧下にて蒸発させて、灰色の泡沫体を得、これを、ＳＰＥ −ＳＣＸ（メタノール中１０％ ０.８８（比重量）アンモニア水で溶離）により精製して白色泡沫体として標記化合物（１.９８５ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３１０ Intermediate 147
A solution of tert-butyl (3S) -1- (4-amino-2-fluorophenyl) -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate intermediate 95 (2.50 g) in ethanol (220 ml) under vacuum. Added to 10% palladium-charcoal (1.54 g, 50% wet). The resulting suspension was stirred under a hydrogen atmosphere for 16 hours, then filtered through Celit ™ and washed thoroughly with ethanol. The combined filtrates were evaporated under reduced pressure to give a gray foam which was purified by SPE-SCX (eluted with 10% 0.88 (specific weight) aqueous ammonia in methanol) as a white foam. The title compound (1.985 g) was obtained.
Mass spectrum: measured value: MH + 310

中間体１４８
(３Ｓ)−１−｛２−フルオロ−４−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝−２−オキソピロリジン−３−イルカルバミド酸tert−ブチル
中間体１４７（０.１ｇ）の無水ＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を窒素下にて０℃に冷却し、無水ピリジン（０.０６ｍｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０.０３ｍｌ）で順次処理し、次いで、０℃で２時間撹拌した（この間に溶液の色が変化することに気を付ける：透明−黄色−橙色−桃色）。該溶液を室温に加温し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。黄色の有機層を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素下にて蒸発させて桃色の固体を得、これを、ＳＰＥ（シリカ；ＤＣＭ、次いで、酢酸エチルで溶離）により精製して白色固体として標記化合物（０.０６８ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ３８８ Intermediate 148
(3S) -1- {2-Fluoro-4-[(methylsulfonyl) amino] phenyl} -2-oxopyrrolidin-3-ylcarbamate tert-butyl intermediate 147 (0.1 g) in anhydrous DCM (1 ml) The medium solution was cooled to 0 ° C. under nitrogen, treated sequentially with anhydrous pyridine (0.06 ml) and methanesulfonyl chloride (0.03 ml) and then stirred at 0 ° C. for 2 hours (during this time the color of the solution changed) Watch out for changes: clear-yellow-orange-pink). The solution was warmed to room temperature, diluted with DCM and washed with saturated sodium bicarbonate. The yellow organic layer was dried (hydrophobic frit) and evaporated under nitrogen to give a pink solid which was purified by SPE (silica; eluted with DCM then ethyl acetate) to give the title as a white solid Compound (0.068 g) was obtained.
Mass spectrum: Measurements: MH + 388

中間体１４９
Ｎ−｛４−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソピロリジン−１−イル]−３−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド・塩酸塩
中間体１４８（０.０６６ｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液を塩化アセチル（０.５ｍｌ）で処理し、窒素雰囲気下にて６時間撹拌し、次いで、４８時間放置した。該溶液を減圧下にて蒸発させて白色泡沫体を得、これを、ＳＰＥ（Ｃ１８；水で溶離）を用いて精製して、白色泡沫体として当該塩酸塩（０.０５５ｇ）を得た。該塩酸塩を、ＳＰＥ（シリカ；ＤＣＭ：メタノール：０.８８（ＳＧ）アンモニア水（１００：１０：１）で溶離）に負荷して透明なガラス状物として標記化合物（０.０３３ｇ）を得た。
マススペクトル：測定値：ＭＨ+ ２８８ Intermediate 149
N- {4-[(3S) -3-Amino-2-oxopyrrolidin-1-yl] -3-fluorophenyl} methanesulfonamide hydrochloride hydrochloride Intermediate 148 (0.066 g) in methanol (5 ml) Was treated with acetyl chloride (0.5 ml), stirred for 6 hours under a nitrogen atmosphere and then allowed to stand for 48 hours. The solution was evaporated under reduced pressure to give a white foam which was purified using SPE (C18; eluted with water) to give the hydrochloride salt (0.055 g) as a white foam. The hydrochloride salt was loaded onto SPE (silica; eluted with DCM: methanol: 0.88 (SG) aqueous ammonia (100: 10: 1)) to give the title compound (0.033 g) as a clear glass. It was.
Mass spectrum: Measurements: MH + 288

参考文献
１．Klimkowski, Valentine Joseph; Kyle, Jeffrey Alan; Masters, John Joseph; Wiley, Michael Robert. PCT Int. Appl. (2000), WO 0039092． References 1. Klimkowski, Valentine Joseph; Kyle, Jeffrey Alan; Masters, John Joseph; Wiley, Michael Robert. PCT Int. Appl. (2000), WO 0039092.

第Ｘａ因子の阻害についてのインビトロアッセイ（１）
本発明の化合物（実施例２、１９、２０、２１、２２、２３、５２、７３、８３、８５、８９、９０、１０２、１０５、１２３、１２４、１２５、１２７）を、色素原基質としてＮ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを使用して、色素生産性アッセイにおいてヒト第Ｘａ因子を阻害する能力によりインビトロで測定したそれらの第Ｘａ因子阻害活性について試験した。ジメチルスルホキシドで１０ｍＭ原液から化合物を適当な濃度に希釈した。アッセイは、ヒト第Ｘａ因子（最終濃度０.００１５Ｕ.ｍｌ-1）を含有する、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2からなるバッファー（ｐＨ ７.４）を使用して室温で行った。化合物および酵素を１５分間プレインキュベートした後、該基質を添加した（最終濃度２００μＭ）。３０分後にダイズトリプシン阻害剤またはＨ−Ｄ−ＰＨＥ−ＰＲＯ−ＡＲＧ−クロロメチルケトンを添加して反応を停止させた。ＢｉｏＴｅｋ ＥＬ３４０またはＴｅｃａｎ ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ Ｐｌｕｓプレートリーダーを使用して、４０５ｎｍでの吸光度をモニターした。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）およびＸＬｆｉｔ（登録商標）を使用してデータを分析してＩＣ50値を得た。 In vitro assay for inhibition of factor Xa (1)
Compounds of the present invention (Examples 2, 19, 20, 21, 22, 23, 52, 73, 83, 85, 89, 90, 102, 105, 123, 124, 125, 127) as chromogenic substrates For their factor Xa inhibitory activity measured in vitro by the ability to inhibit human factor Xa in chromogenic assays using α-benzyloxycarbonyl-D-Arg-Gly-Arg-p-nitroanilide Tested. Compounds were diluted to appropriate concentrations from 10 mM stock solutions with dimethyl sulfoxide. The assay was performed at room temperature using a buffer (pH 7.4) consisting of 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl 2 containing human factor Xa (final concentration 0.0015 U.ml −1 ). . The compound and enzyme were preincubated for 15 minutes before the substrate was added (final concentration 200 μM). After 30 minutes, soybean trypsin inhibitor or HD-PHE-PRO-ARG-chloromethyl ketone was added to stop the reaction. Absorbance at 405 nm was monitored using a BioTek EL340 or Tecan SpectraFluor Plus plate reader. Data was analyzed using ActivityBase® and XLfit® to obtain IC 50 values.

第Ｘａ因子の阻害についてのインビトロアッセイ（２)
本発明の残りの化合物の全てを、蛍光発生的基質としてＲｈｏｄａｍｉｎｅ１１０、ビス−(ＣＢＺ−グリシリルグリシリル−Ｌ−アルギニンアミドを使用して蛍光発生性アッセイにおいてヒト第Ｘａ因子を阻害する能力により測定したそれらの第Ｘａ因子阻害活性について試験した。ジメチルスルホキシドで１０ｍＭ原液から化合物を適当な濃度に希釈した。アッセイは、ヒト第Ｘａ因子（最終濃度０.０００３Ｕ.ｍｌ-1）を含有する、５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮaＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2からなるバッファー（ｐＨ７.４）を使用して室温で行った。化合物および酵素を１５分間プレインキュベートした後、該基質を添加した（最終濃度１０μＭ）。３時間後にＨ−Ｄ−ＰＨＥ−ＰＲＯ−ＡＲＧ−クロロメチルケトンを添加して反応を停止させた。ＬＪＬ−Ａｎａｌｙｓｔ蛍光光度計を使用して、４８５ｎｍ励起／５３５ｎｍ発光と共に蛍光をモニターした。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）およびＸＬｆｉｔ（登録商標）を使用してデータを分析してＩＣ50値を得た。
Ｋｉ値の算出：
Ｋｉ ＝ ＩＣ50／(１ ＋ [基質]／Ｋｍ)
上記アッセイについてのＫｉ値は、ＩＣ50値を１.６で割ることにより得ることができる。 In vitro assay for inhibition of factor Xa (2)
All of the remaining compounds of the present invention were measured by their ability to inhibit human factor Xa in a fluorogenic assay using Rhodamine 110, bis- (CBZ-glycyrylglycyl-L-argininamide) as a fluorogenic substrate They were tested for their factor Xa inhibitory activity, compounds were diluted to an appropriate concentration from a 10 mM stock solution with dimethyl sulfoxide, and the assay was 50 mM containing human factor Xa (final concentration 0.0003 U.ml −1 ). The reaction was performed at room temperature using a buffer consisting of Tris-HCl, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl 2 (pH 7.4) The compound and enzyme were preincubated for 15 minutes before adding the substrate (final concentration 10 μM). After time, add HD-PHE-PRO-ARG-chloromethylketone The reaction was stopped and the LJL-Analyst fluorimeter was used to monitor fluorescence with 485 nm excitation / 535 nm emission.Data was analyzed using ActivityBase® and XLfit® to determine IC 50 Got the value.
Calculation of Ki value:
Ki = IC 50 / (1+ [substrate] / Km)
The Ki value for the above assay can be obtained by dividing the IC 50 value by 1.6.

上記した第Ｘａ因子についてのインビトロアッセイの１つにより試験した合成実施例の化合物の全てが阻害活性を示した。
好ましくは、化合物は１μＭ未満のＫｉ値を有する（実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５３、５５、５６、５７、５８、６０、６１、６３、６３、６４、６５、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１１０、１１１、１１２、１１３、１１７、１１８、１２０、１２１、１２２、１２３、１２５、１２８、１２９、１３２、１３３、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４）。より好ましくは、化合物は２００ｎＭ未満のＫｉ値を有し（実施例１、２、３、４、５、７、８、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５３、５５、５６、５７、５８、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０２、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１１０、１１２、１１３、１２０、１２１、１２２、１２３、１２５、１２８、１２９、１３２、１３３、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４）、さらにより好ましくは、化合物は２０ｎＭ未満のＫｉ値を有し（実施例１、２、３、４、５、７、８、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５３、５５、５７、６２、６４、７０、７２、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、９１、９２、９３、９５、９６、９７、１００、１０４、１０７、１１０、１１２、１２０、１２１、１２２、１２８、１２９、１３２、１３３、１３６、１３７、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４）、最も好ましくは、化合物は１０ｎＭ未満のＫｉ値を有する（実施例１、３、４、５、７、８、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２４、２６、２７、２８、２９、３０、３６、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、５７、６２、６４、７５、７７、７８、７９、８０、８２、８３、８５、８７、９１、９２、９３、９７、１００、１０４、１０７、１０９、１１０、１１２、１２０、１２２、１２８、１２９、１３３、１３４、１３６、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４）。 All of the synthetic example compounds tested by one of the in vitro assays for Factor Xa described above showed inhibitory activity.
Preferably, the compound has a Ki value of less than 1 μM (Examples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 47, 48, 49, 50, 51, 53, 55, 56, 57, 58, 60, 61, 63, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 , 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 110 111,112,113,117,118,120,121,122,123,125,128,129,132,133,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144). More preferably, the compound has a Ki value of less than 200 nM (Examples 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 , 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 , 50, 51, 53, 55, 56, 57, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 74, 75, 76, 77, 78, 79 80, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 102, 104, 105, 106, 107, 108 110, 112, 113, 120, 121, 122, 123 125, 128, 129, 132, 133, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144), and even more preferably, the compound has a Ki value of less than 20 nM (Example 1). 2, 3, 4, 5, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 36 , 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 53, 55, 57, 62, 64, 70, 72, 75, 76, 77, 78 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 91, 92, 93, 95, 96, 97, 100, 104, 107, 110, 112, 120, 121, 122, 128, 129 132, 133, 36, 137, 139, 140, 141, 142, 143, 144), most preferably the compound has a Ki value of less than 10 nM (Examples 1, 3, 4, 5, 7, 8, 11, 12, 13). , 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 49, 50, 55, 57, 62, 64, 75, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 85, 87, 91, 92, 93, 97, 100, 104, 107, 109, 110, 112 120, 122, 128, 129, 133, 134, 136, 139, 140, 141, 142, 143, 144).

プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定方法
血液をクエン酸ナトリウム溶液中に回収して（９：１の割合）、最終濃度０.３８％のクエン酸塩を得る。クエン酸処理した血液試料を４℃にて１２００×ｇで２０分間遠心分離して血漿を得る。
電磁ボールベアリングを入れたプラスチックキュベット中にて３７℃でＰＴ試験を行う。クエン酸処理した血漿５０μＬ、および、所望の最終濃度の７倍の濃度の、対照用の２.８％ＤＭＳＯ ２５μＬまたは試験化合物２５μＬ（ＤＭＳＯに溶解し、水および２.８％ＤＭＳＯで希釈してアッセイにおいて最終的に０.４％ＤＭＳＯを得る）を各キュベットにピペットで入れる。この混合物を３７℃で１分間インキュベートした後、トロンボプラスチン混合物（凍結乾燥ウサギトロンボプラスチンおよび塩化カルシウムを含んでおり、製造者［Sigma］の使用説明書に従って蒸留水中にて復元する）１００μＬを添加した。トロンボプラスチン混合物の添加時にタイマーを自動的にスタートさせ、血漿が凝固するまで続ける。凝固までの時間を記録した（ヒト血漿の正常な範囲は１０〜１３秒である）。 Method for Measuring Prothrombin Time (PT) Blood is collected in sodium citrate solution (9: 1 ratio) to obtain a final concentration of 0.38% citrate. The citrated blood sample is centrifuged at 1200 × g for 20 minutes at 4 ° C. to obtain plasma.
The PT test is conducted at 37 ° C. in a plastic cuvette containing an electromagnetic ball bearing. 50 μL of citrated plasma and 25 μL of control 2.8% DMSO or test compound 25 μL of 7 times the desired final concentration (dissolved in DMSO and diluted with water and 2.8% DMSO Pipet into each cuvette (finally 0.4% DMSO is obtained in the assay). After incubating the mixture for 1 minute at 37 ° C., 100 μL of thromboplastin mixture (containing lyophilized rabbit thromboplastin and calcium chloride and reconstituted in distilled water according to manufacturer's [Sigma] instructions) was added. A timer is automatically started upon addition of the thromboplastin mixture and continues until the plasma has clotted. The time to clotting was recorded (the normal range for human plasma is 10-13 seconds).

プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定方法−試験２
血液をクエン酸ナトリウム溶液中に回収して（９：１の割合）、最終濃度０.３８％のクエン酸塩を得る。クエン酸処理した血液試料を４℃にて１２００ｘｇで２０分間遠心分離して血漿を得る。
プラスチックカセット中にて３７℃で、ＭＣＡ２１０ Ｍｉｃｒｏｓａｍｐｌｅ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Bio/Data Corporation）を使用してＰＴ試験を行う。アッセイに関して、（１０％ＤＭＳＯ中１ｍＭ原液および血漿から調製した）０.１〜１００μＭの範囲の濃度の試験化合物を含有する血漿２５μｌおよびＴｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ Ｃ Ｐｌｕｓ（Dade Berhing）２５μｌを自動的にカセット中に注入する。Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ Ｃ Ｐｌｕｓの添加後、装置で測定し、凝固までの時間を記録する（ヒト血漿の正常な範囲は１０〜１３秒である）。 Prothrombin time (PT) measurement method-Test 2
Blood is collected in sodium citrate solution (9: 1 ratio) to give a final concentration of 0.38% citrate. The citrated blood sample is centrifuged at 1200 × g for 20 minutes at 4 ° C. to obtain plasma.
PT testing is performed using an MCA210 Microsample Coagulation Analyzer (Bio / Data Corporation) at 37 ° C. in a plastic cassette. For the assay, 25 μl plasma and 25 μl Thromboplastin C Plus (Dade Berhing) containing test compounds at concentrations ranging from 0.1 to 100 μM (prepared from 1 mM stock solution and plasma in 10% DMSO) were automatically injected into the cassette. To do. After addition of Thromboplastin C Plus, measure with instrument and record time to clotting (normal range of human plasma is 10-13 seconds).

一般的な精製および分析方法
ＬＣ／ＭＳ法
Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３.３ｃｍ×４.６ｍｍ ＩＤ）にて、水中の０.１％ＨＣＯ2Ｈおよび０.０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、および水中の９５％アセトニトリルおよび０.０５％ＨＣＯ2Ｈ（溶媒Ｂ）を用いて、流速３ｍｌ／分で、０−０.７分：０％Ｂ；０.７−４.２分：０→１００％Ｂ；４.２−５.３分：１００％Ｂ；５.３−５.５分：１００→０％Ｂの勾配溶離（系１）を使用して溶離して分析ＨＰＬＣを行った。Ｆｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計にてエレクトロスプレー陽イオン化法［ＥＳ＋ｖｅでＭＨ+およびＭ(ＮＨ4)+分子イオンを得る］またはエレクトロスプレー陰イオン化法［ＥＳ−ｖｅで(Ｍ−Ｈ)-分子イオンを得る］を用いて質量スペクトル（ＭＳ）を記録した。 General purification and analysis methods LC / MS method on a Supercosil LCABZ + PLUS column (3 μm, 3.3 cm × 4.6 mm ID) 0.1% HCO 2 H and 0.01 M ammonium acetate (solvent A) in water, and Using 95% acetonitrile in water and 0.05% HCO 2 H (solvent B) at a flow rate of 3 ml / min, 0-0.7 min: 0% B; 0.7-4.2 min: 0 → 100 Analytical HPLC was performed using a gradient elution (system 1) of% B; 4.2-5.3 min: 100% B; 5.3-5.5 min: 100 → 0% B. Electrospray positive ionization (obtain MH + and M (NH 4 ) + molecular ions with ES + ve] or electrospray anionization (ES-ve (MH) − molecular ions on a Fisons VG Platform mass spectrometer Mass spectrum (MS) was recorded.

外部標準としてテトラメチルシランを使用し、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光計を使用して1Ｈ ｎｍｒスペクトルを記録した。 Tetramethylsilane was used as an external standard and 1 H nmr spectra were recorded using a Bruker DPX 400 MHz spectrometer.

ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィーは、Dyax Corporationにより販売されている装置（Ｆｌａｓｈ ４０ｉまたはＦｌａｓｈ １５０ｉのいずれか）、およびＫＰＳｉｌでプレパックされたカートリッジを使用して行われる精製を意味する。 Biotage ™ chromatography refers to purification performed using equipment sold by Dyax Corporation (either Flash 40i or Flash 150i) and cartridges pre-packed with KPSil.

質量指定オートプレップは、水中の０.１％ＨＣＯ2Ｈおよび９５％ＭｅＣＮ、５％水（０.５％ＨＣＯ2Ｈ）を用いて、流速８ｍｌ・分-1で、０−１.０分：５％Ｂ；１.０−８.０分：５→３０％Ｂ；８.０−８.９分：３０％Ｂ；８.９−９.０分：３０→９５％Ｂ；９.０−９.９分：９５％Ｂ；９.９−１０分：９５→０％Ｂの勾配溶離条件（系２）を使用して、ＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍ×１０ｍｍ ｉ.ｄ.）にて高速液体クロマトグラフィーにより物質を精製する方法を意味する。目的の質量の検出時にＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ Ｍａｓｓ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒによりＧｉｌｓｏｎ ２０２−フラクションコレクターを始動させた。 Mass designated autoprep is 0.1% HCO 2 H and 95% MeCN in water, 5% water (0.5% HCO 2 H) at a flow rate of 8 ml · min- 1 and 0-1.0 min. : 5% B; 1.0-8.0 min: 5 → 30% B; 8.0-8.9 min: 30% B; 8.9-9.0 min: 30 → 95% B; High speed on HPLCABZ + 5 μm column (5 cm × 10 mm id) using gradient elution conditions (system 2) of 0-9.9 min: 95% B; 9.9-10 min: 95 → 0% B It means a method for purifying a substance by liquid chromatography. The Gilson 202-fraction collector was started with a VG Platform Mass Spectrometer upon detection of the desired mass.

疎水性フリットは、Ｗｈａｔｍａｎにより販売されている管での濾過を意味する。   Hydrophobic frit refers to filtration through tubes sold by Whatman.

ＳＰＥ（固相抽出法）は、International Sorbent Technology Ltd.により販売されているカートリッジを意味する。   SPE (Solid Phase Extraction Method) means a cartridge sold by International Sorbent Technology Ltd.

ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、シリカゲル６０ 254でコーティングされたMerckにより販売されているＴＬＣプレートの使用を意味する。

TLC (Thin Layer Chromatography) refers to the use of TLC plates sold by Merck coated with silica gel 60 254 .

Claims (10)

式（Ｉ）：
Figure 2005519885
 ［式中、
Ｒ1は、
Figure 2005519885
 から選択される基を表し、
これらは各々さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-3アルキルＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルモルホリノ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、または−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表し；
Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し、これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基により置換されていてもよく；
Ｙは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、＝Ｏ、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員の複素環（ここで、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcは、−Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒdは、水素または−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体。 Formula (I):
Figure 2005519885
 [Where:
R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
These may each contain a further heteroatom N,
Z represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , —NR a R b or —CN;
Z ′ represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , or —CN;
alk represents alkylene or alkenylene,
T represents S, O or NH;
R 2 is hydrogen, —C 1-3 alkylCONR a R b , —C 1-3 alkylCO 2 C 1-4 alkyl, —C 1-3 alkylmorpholino, —CO 2 C 1-4 alkyl, or — Represents C 1-3 alkylCO 2 H;
X represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is halogen,- CN, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —CF 3 , —NR a R b , —NO 2 , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), —NHCOC 1-4 alkyl, —NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , and —S (O) 2 NR a Optionally substituted by 0 to 2 groups selected from R b ;
Y represents (i) hydrogen, halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —CF 3 , —NR a R b , —NO 2 , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), —NHCOC 1-4 alkyl, —NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , or a substituent selected from —S (O) 2 NR a R b , or (ii) 5 or 6 members containing at least one heteroatom selected from phenyl or O, N or S An aromatic or non-aromatic heterocyclic group (each of these groups is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n N + R a R b CH 2 CONH 2 , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , —S ( O) 2 NR a R b, = O, OH to cyclic N It represents Sid, -CHO, -NO 2, and -N (R a) (SO 2 R c) may be substituted by 0-2 groups selected from);
R a and R b independently represent hydrogen or —C 1-6 alkyl, or together with the N atom to which they are attached, an additional selected from O, N or S 5-, 6- or 7-membered heterocycle which may contain heteroatoms and may be substituted by C 1-4 alkyl (wherein the S heteroatom may be substituted by O; That is, S (O) n may be represented);
R c represents —C 1-6 alkyl;
R d represents hydrogen or —C 1-6 alkyl;
n represents 0-2]
And a pharmaceutically acceptable derivative thereof. Ｙが（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、（ｉｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニル、または（ｉｉｉ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの基の各々は、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、−ＮＯ2、または−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される基により置換されている）を表すか、または（ｉｖ）Ｒ1が
Figure 2005519885
または
Figure 2005519885
を表す場合、ＹがＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表す（これらの基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基により置換されていてもよい）、請求項１記載の化合物。 Y is (i) hydrogen, halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —CF 3 , —NR a R b , —NO 2 , —N (C 1-4 alkyl) ( CHO), —NHCOC 1-4 alkyl, —NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c Or a substituent selected from —S (O) 2 NR a R b , (ii) halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , —S (O) 2 NR a R b , —CHO, —NO 2 and phenyl optionally substituted by 0 to 2 groups selected from —N (R a ) (SO 2 R c ), or (iii) at least one selected from O, N or S 5- or 6-membered fragrance containing 5 heteroatoms Or a non-aromatic Hajime Tamaki (each of these groups, -S (O) n R c , -S (O) 2 NR a R b, -NO 2 , or -N, (R a) (SO 2 R c ) substituted by a group selected from: or (iv) R 1 is
Figure 2005519885
Or
Figure 2005519885
Y represents a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S (each of these groups being a halogen , —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n N + R a R b CH 2 CONH 2 , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , —S (O) 2 NR a R b , oxide to ring N, —CHO, —NO 2 , and optionally substituted by 0 to 2 groups selected from —N (R a ) (SO 2 R c ). Ｒ1が
Figure 2005519885
 から選択される基を表し、
Ｚが任意の置換基ハロゲンであり、
alkがアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴがＳ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2が水素を表し；
Ｘがフェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し（これらの基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい）；
Ｙが（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、または（ｉｉ）フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基により置換されていてもよい）を表し；
ＲaおよびＲbが、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員の複素環（ここで、Ｓヘテロ原子がＯにより置換されていてもよい、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表していてもよい）を形成し；
Ｒcが−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎが０〜２を表す、
請求項１記載の化合物およびその医薬上許容される誘導体。 R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
Z is an optional substituent halogen;
alk represents alkylene or alkenylene,
T represents S, O or NH;
R 2 represents hydrogen;
X represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S (each of these groups being halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , —NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S ( O) n R c , optionally substituted by 0 to 2 groups selected from —S (O) 2 NR a R b );
Y is (i) hydrogen, halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , —NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O ) NR a R b , —S (O) n R c , —S (O) 2 a substituent selected from NR a R b , or (ii) phenyl, or at least one selected from O, N or S 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic groups containing 1 heteroatom, each of which is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b, - (CH 2) n OR c, -C (O) R c, -C (O) NR a R b, -S (O) n R c, -S (O) 2 NR a may be substituted with 0 to 2 groups selected from a R b );
R a and R b independently represent hydrogen or —C 1-6 alkyl, or together with the N atom to which they are attached, an additional selected from O, N or S 5-membered, 6-membered or 7-membered heterocycle which may contain heteroatoms and may be substituted by C 1-4 alkyl (wherein the S heteroatom may be substituted by O, Ie, S (O) n may be formed);
R c represents —C 1-6 alkyl;
n represents 0-2,
2. A compound according to claim 1 and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. Ｙが（ｉ）水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基、（ｉｉ）ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよいフェニル、または（ｉｉｉ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの基の各々は、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される基によって置換されている）を表すか、または（ｉｖ）Ｒ1が
Figure 2005519885
または
Figure 2005519885
を表し、Ｚが任意の置換基ハロゲンを表す場合、ＹがＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＯＲc、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表す、
請求項３記載の化合物。 Y is (i) hydrogen, halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , —NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O ) A substituent selected from NR a R b , —S (O) n R c , or —S (O) 2 NR a R b , (ii) halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , and -S (O) 2 NR a R phenyl optionally substituted by 0 to 2 groups selected from b , or (iii) containing at least one heteroatom selected from O, N or S A 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group, each of which is substituted by a group selected from —S (O) n R c , —S (O) 2 NR a R b Or (iv) R 1 is
Figure 2005519885
Or
Figure 2005519885
And Z represents an optional substituent halogen, Y is a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S ( Each of these groups is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —CF 3 , — (CH 2 ) n NR a R b , — (CH 2 ) n OR c , —C (O) R c. , -C (O) NR a R b , -S (O) n R c , and -S (O) 2 NR a R b , optionally substituted by 0 to 2 groups) Represent,
4. A compound according to claim 3. 式（ＩＡ）：
Figure 2005519885
 ［式中、
Ｒ1は、
Figure 2005519885
 から選択される基を表し、
これらは各々、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-3アルキルＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルモルホリノ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、または−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表し；
Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表し；
Ｙは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−ＣＦ3、−(ＣＨ2)nＮＲaＲb、−(ＣＨ2)nＮ+ＲaＲbＣＨ2ＣＯＮＨ2、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲb、＝Ｏ、環Ｎへのオキシド、−ＣＨＯ、−ＮＯ2、および−Ｎ(Ｒa)(ＳＯ2Ｒc)から選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）を表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員の複素環（ここで、Ｓヘテロ原子はＯによって置換されていてもよい、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcは、−Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒdは、水素または−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である請求項１記載の化合物。 Formula (IA):
Figure 2005519885
 [Where:
R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
Each of these may contain an additional heteroatom N;
Z represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , —NR a R b or —CN;
Z ′ represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , or —CN;
alk represents alkylene or alkenylene,
T represents S, O or NH;
R 2 is hydrogen, —C 1-3 alkylCONR a R b , —C 1-3 alkylCO 2 C 1-4 alkyl, —C 1-3 alkylmorpholino, —CO 2 C 1-4 alkyl, or — Represents C 1-3 alkylCO 2 H;
X is phenyl or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —CF 3 , —NR a R b , —NO 2 , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), —NHCOC 1-4 alkyl, —NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , and —S (O) 2 NR a R b And optionally substituted by 0 to 2 groups selected from:
Y is phenyl or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S (each of which is halogen, -CN, -C 1-4 alkyl, -CF 3 ,-(CH 2 ) n NR a R b ,-(CH 2 ) n N + Ra R b CH 2 CONH 2 , C 0-4 alkyl OR d , -C ( O) R c, -C (O ) NR a R b, -S (O) n R c, -S (O) 2 NR a R b, = O, oxide to ring n, -CHO, -NO 2 And -N (R a ) (optionally substituted with 0 to 2 groups selected from SO 2 R c );
R a and R b independently represent hydrogen or —C 1-6 alkyl, or together with the N atom to which they are attached, an additional selected from O, N or S 5-, 6- or 7-membered heterocycle which may contain heteroatoms and may be substituted by C 1-4 alkyl (wherein the S heteroatom may be substituted by O, That is, S (O) n may be represented);
R c represents —C 1-6 alkyl;
R d represents hydrogen or —C 1-6 alkyl;
n represents 0-2]
The compound of Claim 1 which is a compound shown by these, and its pharmaceutically acceptable derivative | guide_body. 式（ＩＣ）：
Figure 2005519885
 ［式中、
Ｒ1は、
Figure 2005519885
 から選択される基を表し、
これらの各々は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく、
Ｚは、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＲaＲbまたは−ＣＮを表し、
Ｚ'は、任意の置換基ハロゲン、−ＣＨ2ＮＨ2、または−ＣＮを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-3アルキルＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルモルホリノ、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、または−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表し；
Ｘは、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有している５員または６員の芳香族または非芳香族複素環基を表し（これらの各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、および−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される０〜２個の基によって置換されていてもよい）；
Ｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2-4アルケニル、−ＣＦ3、−ＮＲaＲb、−ＮＯ2、−Ｎ(Ｃ1-4アルキル)(ＣＨＯ)、−ＮＨＣＯＣ1-4アルキル、−ＮＨＳＯ2Ｒc、Ｃ0-4アルキルＯＲd、−Ｃ(Ｏ)Ｒc、−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲb、−Ｓ(Ｏ)nＲc、または−Ｓ(Ｏ)2ＮＲaＲbから選択される置換基を表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される付加的ヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい５員、６員または７員の複素環（ここで、Ｓヘテロ原子はＯにより置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）を形成し；
Ｒcは、−Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒdは、水素または−Ｃ1-6アルキルを表し；
ｎは、０〜２を表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である請求項１記載の化合物。 Formula (IC):
Figure 2005519885
 [Where:
R 1 is
Figure 2005519885
 Represents a group selected from
Each of these may contain additional heteroatoms N;
Z represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , —NR a R b or —CN;
Z ′ represents an optional substituent halogen, —CH 2 NH 2 , or —CN;
alk represents alkylene or alkenylene,
T represents S, O or NH;
R 2 is hydrogen, —C 1-3 alkylCONR a R b , —C 1-3 alkylCO 2 C 1-4 alkyl, —C 1-3 alkylmorpholino, —CO 2 C 1-4 alkyl, or — Represents C 1-3 alkylCO 2 H;
X represents phenyl or a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from O, N or S, each of which is halogen , —CN, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —CF 3 , —NR a R b , —NO 2 , —N (C 1-4 alkyl) (CHO), —NHCOC 1-4 Alkyl, —NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , and —S (O) 2 Optionally substituted by 0 to 2 groups selected from NR a R b );
Y is hydrogen, halogen, —CN, —C 1-4 alkyl, —C 2-4 alkenyl, —CF 3 , —NR a R b , —NO 2 , —N (C 1-4 alkyl) (CHO) , —NHCOC 1-4 alkyl, —NHSO 2 R c , C 0-4 alkyl OR d , —C (O) R c , —C (O) NR a R b , —S (O) n R c , or Represents a substituent selected from —S (O) 2 NR a R b ;
R a and R b independently represent hydrogen or —C 1-6 alkyl, or together with the N atom to which they are attached, an additional selected from O, N or S 5-, 6- or 7-membered heterocycle which may contain heteroatoms and may be substituted by C 1-4 alkyl (wherein the S heteroatom may be substituted by O; That is, S (O) n may be represented);
R c represents —C 1-6 alkyl;
R d represents hydrogen or —C 1-6 alkyl;
n represents 0-2]
The compound of Claim 1 which is a compound shown by these, and its pharmaceutically acceptable derivative | guide_body. 治療に使用するための、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。   7. A compound according to any one of claims 1 to 6 for use in therapy. 請求項１〜６いずれか１項記載の化合物、ならびに医薬担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 6, and a pharmaceutical carrier and / or excipient. 第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状に罹患している患者の治療用の薬物の製造のための請求項１〜６いずれか１項記載の化合物の使用。   Use of a compound according to any one of claims 1 to 6 for the manufacture of a medicament for the treatment of a patient suffering from a condition apt to be ameliorated by a factor Xa inhibitor. 請求項１〜６いずれか１項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、第Ｘａ因子阻害剤によって寛解され易い症状に罹患している患者の治療方法。

A method for treating a patient suffering from a condition apt to be ameliorated by a factor Xa inhibitor, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 6.

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