JP2005509933A - 細胞成分の生物活性を予測するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
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「生物状態」は、一連の生物過程の発生による結果である。生物状態のそれぞれの生物過程が、生物状態における1又は複数の他の生物過程によってある種の生物機構により影響される。生物過程が相互に関係して変化するため、さらに生物状態も変化を受ける。状態の1つの尺度は、相互に対し又は基準に対し収集による細胞成分の相互関係である。本明細書に言及されている生物状態は、技術的に十分に知られている。生物状態は、生物過程が互いに影響を及ぼす種々の生物機構に依存する。生物状態が、個体細胞、器官、組織、及び複数の細胞生体の状態を含むことができる。さらに生物生態は、血漿、間質液、細胞内の液体、又は脳脊髄液における滋養又はホルモン濃度の状態、たとえば低血糖症又は低インスリン血症の状態は、血中の糖が低いか又は血中のインスリンが低いことである。これらの状態は、実験的に与えることができ、又は患者の型(type)に存在する状態でもよい。たとえば、神経細胞の生物状態は、神経細胞が静止の状態、神経細胞が活性化電位にて発火する状態、及び神経細胞が神経伝達物質を放出する状態を含む。他の例において、血漿滋養の収集の生物状態は、個人が1晩の絶食で目ざめた状態、摂食直後の状態、及び摂食の間の状態を含むことができる。さらに生物状態は、一連の生物過程の発生の結果を意味すると取られる「疾患状態」を含み、ここで上記状態の1又は複数の生物過程が、上記疾患の発生、又は徴候における役割を果している。疾患状態は、疾患の細胞、疾患の器官、疾患の組織、及び疾患の多細胞生体の可能性がある。典型的疾患では、糖尿病、喘息、肥満症、及び慢性関節リウマチが含まれる。疾患の多細胞生体は、ヒト患者の個体、ヒト患者の特定群、又は全体として一般的なヒトの集団にて可能である。疾患状態は、疾患のタンパク質(欠陥グルコース輸送因子など)、あるいは寛容、変性、又は系成分の合成など疾患過程を含む場合があり、それは幾つかの異なる器官に発生することができる。
本明細書に開示された方法は、技術的に周知な生物状態のいずれかのコンピュータ・モデルにより適切に行うことができる。生物系のコンピュータ・モデルが、以下の文献-Paterson et al.,U.S.Patent 6,069,629;Fink et al.,U.S.Patent 5,808,918;Fink et al.,U.S.Patent 5,657,255;Paterson et al.,PCT application,WO 99/27443;Paterson et al.PCT application,WO 00/63793;Winslow et al.,PCT publication WO 00/65523;McAdams et al.,U.S.Patent 5,914,891;Thalhammer-Reyero,and U.S.Patent 5,930,154に記載されている。本発明は、商業的に利用できる以下の生物状態のコンピュータ・モデルEntelos(商標)Asthma PhysioLab(商標)systems,Entelos(商標)Obesity PhysioLab(商標)systems and Entelos(商標)Adipocyte CytoLabTM systemsにて行うことができる。本発明の実施に使用できる生物状態の他のコンピュータ・モデルは、当業者に明らかであろう。
本発明の方法により、ユーザが細胞成分の生物活性を同定できるようになる。さらに、上記方法により、薬剤により調節される生物過程を同定が可能となる。特に本発明の方法により、さらに科学研究するための細胞成分又は薬剤に対し優先化することを支援する。
上記in vivo又はin vitroでの試験は、技術的に周知な生物アッセイ系を用いて行うことができる。生物アッセイ系には、細胞に基づくアッセイ及び動物モデルが含まれる。上記細胞に基づくアッセイは、ヒト又は動物組織から外科的に取り出し、さらに培養皿にて培養する急性培養物、あるいは細胞が死亡することのないように形質転換された細胞を使用し、なんらかの細胞株培養物にて行うことができる。細胞は、正常なヒト又は研究されている疾患に罹っているヒトからでもよく、そしてヒト以外の哺乳動物は、ラット、マウスなどでよい。たとえば、正常なヒト以外の哺乳動物又は肥満又は糖尿病の動物モデルであるヒト以外の哺乳動物からの細胞を、使用することができる。たとえば、ホモ接合肥満(ob),糖尿病(ab),脂肪性(fat),又はタル状(tub)マウスからの細胞を、使用することができる。動物モデルは、マウス、ラットなどのヒト以外のモデルでよい。使用される動物モデルは、研究されている疾患のモデルを含むことができる。たとえば、ホモ接合肥満(ob),糖尿病(ab),脂肪性(fat),又はタル状(tub)マウスのような肥満又は糖尿病の動物モデルを、使用することができる。
本明細書に用いられるように、「選択的特徴」という用語が、ユーザにより開発された基準を意味する。選択的特徴が、研究されている生物状態に関する所望の結果を表している。この基準は、ユーザにより実施される方法に依存する。1例において、選択的特徴は、1の異なる値の集合体を含む。異なる値は、比較される値の間の違い、たとえば値S0に対する集合体Z0の細胞成分に対するSX値の間の違いとなり得る。異なる値の集合体が、一連の異なる値から成る。
られた機能の1つが、プラジキニンを産生することである。喘息のコンピュータ・モデルにおいて、プラジキニンに対する過程を変更することなく、仮想患者が、アレルゲン投与に暴露され、そして得られた状態に対する値が、気道誘導の測定を含み。次にプラジキニンの活性が、コンピュータ・モデルにおいてブロックされ、そして上記仮想患者が、アレルゲン投与に暴露され、そして気道誘導の測定値が得られる。この例において、ユーザが開発した選択的特徴により1のパラメータ、すなわち気道誘導の測定値を得ることになる。このパラメータは、1の組みの値を有し、それぞれの値が、プラジキニンのブロックがある場合と無い場合に、気道誘導の違いがある。相違する値すなわち上記パラメータの値が、プラジキニンの活性がブロックされる時、気道誘導における一連の割合による増大(たとえば50%-100%)にて可能である。したがって気道誘導体は、上記気道誘導の活性がブロックされた時を、上記気道誘導の活性がブロックされない時とを比較して、75%だけ増大すれば、この機能がユーザの選択的特徴を満たし、そしてユーザでは、新規遺伝子Yにより喘息発作中プラジキニン産生の調節が、喘息の疾患状態と関連することが予測可能である。さらに、ユーザが、生物アッセイ系における新規遺伝子Yの研究を実施し、同定されたプラジキニン活性が、新規遺伝子Yに関連性があることを確認する。コンピュータ・モデル及び/又は生物アッセイ系から得られる結果に基づいて、ユーザが、喘息を標的とする潜在的に効能の高い薬剤としてそれを評価するための新規遺伝子Yに対し有意に高い優先順に割り付けることができる。
前章に記載された方法を、コンピュータ・システムにより行うことができる。図9が、上記方法を行うため適切なコンピュータ・システムの例を明示する。コンピュータ・システム900は、プロセッサー902,主記憶装置903、及びスタチック・メモリー904を含み、それがバス906を介して通信する。さらにこのシステム900は、ビデオ表示機908(たとえば液晶表示機(LCD)又はカソード・レイチューブ(CRT))を含み、そこに本発明による生物状態又は疾患の症状を表示することができる。さらにコンピュータ・システム900は、アルファ・ニューメリック入力装置(たとえばキーボード)、カーソル制御装置912(たとえばマウス)、デスク・ドライブ装置914、信号発生装置916(たとえばスピーカー)、およびネットワーク・インターフェース装置918を含む。デスク・ドライブ装置914は、コンピュータ読み込みメデア915を含み、そこに上記各方法を実行するためのソフトウエア920が、記憶されている。さらに上記ソフトウエア920を、主記憶装置903,及び/又はプロセッサー902に、完全に又は少なくとも部分的に存在することを示している。さらに上記ソフトウエア920が、ネットワーク・インターフェース装置918を介して送、受信することができる。本明細書の目的として、用語「コンピュータ読み込みメデア」は、本発明の方法を実行するための指示する順位を記憶させ、コードすることができる、いずれかのメデアを含むことを理解すべきであり、それが光及び磁気デスク、導波路シクナルを含むが限定されないことを理解すべきである。
図11及び図12が、Entelos(商標)Obesity PhysioLab(商標)systemを示している。肥満の生物状態が、生物状態の生物過程を明示する一連のユーザ・インタフェース・スクリーンによりモデル化される。これらの生物状態の生物過程が、それ自体の間で動的な相互作用を有する。上記モデルが多くのモジュールを含む。モジュールの例が図12に明示する。各モジュールが、幾つかの生物過程を表している。互いにグループ化された場合のこれらのモジュールが、生物状態を表している。
状態ノード特異的ロック(State Specified-Locked):
a1,a2:加算、ソース及び標的、
m1,m2: 乗算、ソース及び標的、
A1,A2:加算、標的だけ、
M1,M2: 乗算、標的だけ。
標的ノード:(a1+a2+A1+A2)*(m1*m2)*(M1*M2)、
ソースノード:(a1+a2)*(m1*m2)、である。
本発明の例示的方法を、周知の遺伝子である、5-リポキシゲナーゼを用いて評価した。この遺伝子の機能は、技術的に知られている。この方法を、喘息の商業的に利用できるモデル、Entelos(商標)Asthma PhysioLab(商標)systemsを使用して行った。
Claims (21)
- 生物状態Sに影響を与えるための細胞成分の潜在的生物活性を予測するための方法において:
[(a)前記細胞成分に機能集合体F0を、割り付ける工程において,集合体F0の各機能は、前記生物状態Sの少なくとも1つの生物過程の変更である;
(b) 集合体F0の1つの機能に関する情報を、前記生物状態のコンピュータ・モデルに加える工程において、前記コンピュータ・モデルが、前記生物状態と関連した複数の個体生物過程を表し、少なくとも1つにおける複数の個体生物過程は、集合体F0の前記1つの機能により変更される過程で、前記コンピュータ・モデルが、前記生物状態に及ぼす前記生物過程の影響を評価するために構成されるている;
(c) 前記加えられた集合体F0の1つの機能により前記コンピュータ・モデルを実行し、前記加えられた集合体F0の1つの機能の存在下、前記生物状態のための値SXを作成する工程;
(d)集合体F0のいずれか他の機能のため(b)及び(c)の工程を繰り返す工程;
(e) S0値と集合体F0の機能のための前記SX値全てとを比較する工程において、前記S0値が、前記コンピュータ・モデルに加えられている集合体F0の機能のいずれかない状態にて、前記コンピュータ・モデルを実行することにより作成される;そして
(f)前記生物状態に影響を与えるための前記細胞成分の有意に高い潜在的生物活性を有するような、S0値に対しSx値の差を有する集合体F0における機能を同定し、そして前記生物状態に影響を与えるため有意的に低い潜在的生物活性を有するような、S0値に対しSx値の差が実質的に有しない集合体F0の機能を同定する工程]
を含む予測するための方法。 - [前記コンピュータ・モデルにおける少なくとも1つの個体生物過程のための前記細胞成分の生物活性に関する実験情報を得る工程;
前記コンピュータ・モデルに前記実験的情報を加える工程;
集合体F0の前記それぞれの機能のため、Sx値を再評価する工程;そして
前記再評価されたSX値を用い、て再配置し、必要であれば前記生物状態に影響を与えることのできるため、細胞成分の機能に関する科学的実験の優先性を、必要であれば再配列をする工程]、
をさらに含む請求項1記載の方法。 - 前記集合体F0の機能群が、S0に対しSX値が最っとも高い差から、S0に対しSX値が最も低い差までの亜集合体F1において配列され、そして科学調査における優先性は、前記配列された集合体に基づいて配列される請求項1の方法。
- 集合体F0の機能の前記割り付けは、前記細胞成分の生物活性に関する実験情報を得ること、及び前記細胞成分と前記実験情報とを結び付ける工程を含む、請求項1記載の方法。
- 集合体F0の前記1つの機能のため付加する情報は、前記複数の個体生物過程の少なくとも1つに、前記1つの細胞成分の部分的貢献性を割り付けることを含む、請求項1記載の方法。
- 前記細胞成分が、ポリヌクレオチド及びポリペプチドから成る群から選択される請求項1記載の方法。
- 細胞成分の集合体Z0から生物状態Sに影響を与えるための潜在的生物活性を有する細胞成分の亜集合体Z1を選択するための方法において:
[(a)機能の集合体F0を、集合体Z0の各細胞成分に割り付ける工程において,各機能は、前記生物状態Sの生物過程の少なくとも1つの変更であり;
(b) 集合体Z0の前記細胞成分1つに対し集合体F0の前記機能の1つに関する情報を、前記生物状態のコンピュータ・モデルに加える工程において、前記コンピュータ・モデルが、前記生物状態と関連した複数の個体生物過程を表し、複数の個体生物過程における少なくとも1つが、前記集合体F0の機能1つにより変更される過程であり、前記コンピュータ・モデルが、前記生物状態に及ぼす前記生物過程の影響を評価するために構成される、前記工程;
(c) 前記コンピュータ・モデル内に組み入れられた前記1細胞成分の集合体F0の前記加えられた1つの機能により前記コンピュータ・モデルを実行し、前記1細胞成分の集合体F0における集合体F0の前記1つの機能の存在下、前記生物状態に対する値SXを作成する工程;
(d)集合体F0における他の機能のいずれかに対し工程(b)及び(c)を繰り返す工程;
(e)集合体Z0における他の細胞成分のいずれかに対し工程(b)、(c)及び(e)を繰り返す工程;
(f)集合体Z0の細胞成分に対する前記SX値の全てと、S0値とを比較する工程において、前記S0値は、前記コンピュータ・モデルに加えられている細胞成分の前記いずれかの機能がない状態にて前記コンピュータ・モデルを実行することにより作成される;
(g)前記亜集合体Z1の潜在的メンバーに対する選択的特徴を確立する工程において、前記選択特徴が、集合体Z0における細胞成分に対するSx値からS0値間の違いの範囲である;そして、
(h)前記選択特徴を有する細胞成分を、前記亜集合体Z1に割り付ける工程において、Sx値のS0値に対する差が、前記生物状態に影響を与えるための前記細胞成分の潜在的生物活性に関連する]、
ことを含む方法。 - 細胞成分の前記亜集合体Z1から細胞成分の亜集合体Z2を造り出す工程において、前記細胞成分の前記亜集合体Z2を造り出すには:
[(a)生物アッセイ系における亜集合体Z1の細胞成分の1を乱す工程;
(b)前記乱された細胞成分の存在下、前記生物アッセイ系を実行して機能値の集合体を造り出す工程において、機能値の前記集合体の各機能値FVXが、前記乱された細胞成分の集合体F0の少なくとも1つの機能と関連し;
(c)亜集合体Z1の他のいずれかの細胞成分に対し工程(a)及び(b)を繰り返す工程、
(d)各機能値FVXを機能値FV0と比較する工程において、機能値FV0が、前記生物アッセイ系における前記細胞成分の乱れのない状態にて造りだされ;
(e)亜集合体Z2の潜在的メンバーに対する選択的特徴を確立する工程において、前記選択的特徴が、FVXとFV0との間の違いの範囲であり;そして
(f)前記選択特徴のある細胞成分を、前記亜集合体Z2に割り付ける工程において、亜集合体Z2の潜在的メンバーに対する選択的特徴を、集合体F0の機能群の及ぼす前記細胞成分の乱れの影響に関連している]
ことをさらに含む請求項7記載の方法。 - [前記コンピュータ・モデルにおける少なくとも1つの個体生物過程に対する亜集合体Z1における各細胞成分の生物活性に関する実験的情報を得る工程;
前記実験情報を、コンピュータ・モデルに加える工程;
亜集合体Z1における前記細胞成分のそれぞれに対しSX値を再評価する工程;そして、
前記再評価されたSX値を用いて、必要であれば前記生物状態に影響を及ぼすことができるため、亜集合体Z1における細胞成分に関する科学的調査の優先性を再順位化する工程]
をさらに含む請求項7記載の方法。 - 集合体Z1は、集合体のメンバーが、S0に対しSX値の最も大きな差から、S0に対しSX値の最も小さな差に順位だてされた順位だて集合体で、科学的調査の優先性が、前記順位だて集合体に基づいて順位だてされる請求項7記載の方法。
- 機能の集合体F0を割り付けが、前記細胞成分の生物活性に関する実験的情報を得ること、及び前記実験的情報と前記細胞成分とを関係付けることを含む請求項7記載の方法。
- 集合体F0の前記1つの機能のため前記加えている情報は、前記複数の個体生物過程の少なくとも1つに、前記1つの細胞成分の部分的貢献を割り付けることを含む請求項7記載の方法。
- 前記細胞成分が、ポリヌクレオチド及びポリペプチドから成る群から選択される請求項7記載の方法。
- [(a)前記細胞成分に機能を割り付ける工程において、前記機能は、前記生物状態の少なくとも1つの生物過程の変更であり;
(b)前記生物状態のコンピュータ・モデルに前記機能のため情報を加える工程において、前記コンピュータ・モデルは、前記生物状態と関連した複数の個体生物過程を表し、複数の個体生物過程の少なくとも1つは、前記機能により変更される過程であり、前記コンピュータ・モデルが、前記生物状態に及ぼす前記生物過程の影響を評価するために構成され;
(c)前記機能の存在下仮想刺激を提示し、前記機能の存在下前記生物状態のため応答値RXを生成するように前記コンピュータ・モデルを実行する工程であり;
(d) 生物アッセイ系に生物的刺激を提供し、前記生物的刺激の存在下前記生物アッセイ系に対する生物応答値BRXを作成する工程において、前記生物的刺激は、仮想刺激と生物的に同一であり、そして前記生物アッセイ系では、前記生物状態が生物的に同一であり;
(f)前記細胞成分により調節される前記生物状態の潜在的生物過程を同定するための選択的特徴を確立する工程において、ここで前記選択的特徴が、応答値RXと生物応答値BRXとの間の相違する範囲であり;そして
(g)前記細胞成分により調節される前記生物状態の潜在的生物過程として、前記選択的特徴を有する前記生物過程を同定する工程]、
を含む細胞成分により調節される生物状態の潜在的生物過程を同定するための方法。 - 前記機能の割り付けは、前記細胞成分の生物活性に関する実験的情報を得ること、及び前記細胞成分と前記実験情報の関係付けを含む請求項14記載の方法。
- 前記機能のための付加情報は、前記複数の個体生物過程の少なくとも1つに、前記1つの細胞成分の1部寄与部分を、割り付けることを含む請求項14記載の方法。
- 前記細胞成分が、ポリヌクレオチド及びポリペプチドから成る群から選択される請求項14記載の方法。
- 前記生物アッセイ系が、細胞を基本とする系及び動物モデルから成る群から選択される請求項14記載の方法。
- [(a)機能の集合体F0を前記細胞成分に割り付ける工程において、集合体F0のそれぞれの機能は、前記生物状態Sの少なくとも1の生物過程の変更であり;
(b)集合体F0の1つの機能のための情報を、前記生物状態のコンピュータ・モデルに加える工程において,前記コンピュータ・モデルが、前記生物状態と関連する複数の個体生物過程を表し、前記複数の個体生物過程の少なくとも1つが、集合体F0の前記1つの機能により変更される過程であり、前記コンピュータ・モデルが、前記生物状態に及ぼす前記生物過程の影響を評価するために構成され;
(c)集合体F0の前記加えられた1つの機能により前記コンピュータ・モデルを実行し、集合体F0の前記加えられた1つの機能の存在下、前記生物状態のための値SXを作成する工程;
(d)集合体F0の他のなんらかの機能のため工程(b)及び(c)を繰り返す工程;
(e)集合体F0の機能のための前記SX値の全てとS0値とを比較する工程において、集合体F0のいずれかの機能が前記コンピュータ・モデルに組み入れられることのなく、前記S0値は、前記コンピュータ・モデルを実行することにより作成される;
(f)集合体F0の亜集合体F1の潜在的メンバーのための選択的特徴を確立する工程において、前記選択的特徴は、集合体F0における機能のためのSX値からS0間の違いの範囲であり;そして
(g)前記選択的特徴を有する機能を前記亜集合体F1に割り付ける工程において、前記亜集合体F1の潜在的メンバーのための選択的特徴が、前記生物状態に影響するための前記細胞成分の潜在的生物活性に関連する]、
ことを含む生物状態Sに影響を及ぼすための細胞成分における潜在的生物活性を予測するための方法。 - 機能の前記亜集合体F1から、前記細胞成分の機能の亜集合体F2の作成において、前記機能の亜集合体F2を作成には:
[(a)生物アッセイ系における前記細胞成分を乱す工程;
(b)前記乱された細胞成分の存在下、前記生物アッセイ系を実行し、1機能値を集合体を作成し、機能値の前記集合体の各機能値FVXが、亜集合体F1に関係しており;
(c)各機能値FVXと機能値FV0とを比較する工程にて、機能値FV0が、前記生物アッセイ系における前記細胞成分を乱すことなく作成された値であり;
(d)前記亜集合体F2の潜在的メンバーのための選択的特徴を確立する工程において、前記選択的特徴が、値FVxと値FV0との間における差の範囲であり;そして
(e)前記選択的特徴を有する機能を前記亜集合体F2に割り付ける工程において、亜集合体F2の潜在的メンバーのための選択的特徴が、亜集合体F1の機能に及ぼす前記細胞成分の外乱の影響に関係している]、
ことをさらに含む請求項19記載の方法。 - 生物状態Sに影響を与えるための細胞成分の潜在的生物活性を予測するための方法、前記生物状態と関係する複数の個体生物過程を表すコンピュータ・モデルを用いる方法において、前記コンピュータ・モデルが、前記生物状態に及ぼす前記個体生物過程の影響を評価するために構成され:
[(a)前記細胞成分に機能の集合体F0を割り付ける工程にて、集合体F0の各機能は、前記生物状態Sの少なくとも1つの生物過程の変更であり;
(b)集合体F0から各機能に対し以下のように実施する工程において、
(i)集合体F0の残っている機能のための付加情報のない特定版のコンピュータ・モデルに、集合体F0の1つの機能のための情報を加える工程において、前記複数の個体生物過程の少なくとも1つが、集合体F0の前記加えられた1つの機能により変更された過程であり;そして
(ii) 集合体F0の前記加えられた1つの機能により前記コンピュータ・モデルを実行し、集合体F0の前記加えられる1つの機能の存在下、前記生物状態のため値SXを作成する工程;
(c) 集合体F0の機能のための前記SX値の全てと、S0値とを比較する工程において、集合体F0の機能のいずれかが、機前記コンピュータ・モデル内に組み入れられることなく、前S0値記が、前記コンピュータ・モデルを実行することにより作成される;
(d)前記生物状態に影響を与えるのための前記細胞成分の有意に高い潜在的生物活性を有するものとして、S0に対しそれと関係するSX値との差を有する集合体F0の機能を同定し、そして前記生物状態に影響を与えるのための有意的に低い潜在的生物活性を有するものとして、S0に対しSX値との差を実質的に有しない集合体F0の機能を同定する工程]、
を含む方法。
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