JP2005506980A - Zonisamide intermediates and synthesis - Google Patents

Abstract

The present invention relates to a novel sulfonation of zonisamide intermediates. A novel sulfonation method using chlorosulfonic acid and acetic anhydride and sulfuric acid in an organic solvent is disclosed. Crystal forms of benzisoxazole methanesulfonic acid (BOS-H) and its salts (BOS-Na, BOS-Ca, and BOS-Ba) and new methods for their preparation are disclosed.

Description

を有する。
【０００４】
ゾニスアミドは現在、抗けいれん効果及び抗神経毒効果を有する抗てんかん剤として入手可能である。
【０００５】
ゾニスアミドを合成するためのいくつかの経路が刊行物中に記載されている。これら合成経路のうち２つは、４−ヒドロキシ−クマリンから出発し、ベンゾイソオキサゾール酢酸（本明細書中以後は；BOA）及びベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸のナチリウム塩（本明細書中以後は；BOS−Na）を経由する。
【０００６】
スキーム１は、ゾニスアミドを合成するための第一経路を示す。この経路では、ゾニスアミド中間体（BOA）が臭素化され、しかる後に亜硫酸ナトリウムにより臭素が置換され、BOSの更なる中間体ナトリウム塩（BOS−Na）が以下のように供されている。
【化２】

【０００７】
クロロスルホン酸によるゾニスアミド中間体（即ちBOA）のスルホン化反応（この場合、使用される試薬は反応溶媒でもある）により、主要な副産物としてジスルホン化されたベンゾイソオキサゾール誘導体（S−BOS）が得られる。スキーム１に示されている経路の合成法は、反応産物が感度が高いために非常に困難な方法である。
【０００８】
刊行物に記載されているゾニスアミドを調製するための第二の方法としては、４−ヒドロキシ−クマリンから出発するBOAの調製、しかる後のBOAをBOSにするスルホン化反応が挙げられる。ゾニスアミド中間体（即ち、BOA）のスルホン化反応は、クロロスルホン酸により行われうる。試薬のクロロスルホン酸は、過剰量で使用されており且つそれは反応溶媒としても使用されている。この合成法の反応は、スキーム２中に示されている。
【化３】

【０００９】
前記反応がクロロスルホン酸中で行われている場合、このスルホン化は選択的ではない。ジスルホン化されたベンゾイオキサゾール誘導体（S−BOS）がこの反応の主要産物である。
【００１０】
BOAのスルホン化反応を経由する合成経路は、臭素化反応を経由する合成経路と比較した場合、より少ない２つの段階を含んで成る。加えて、このスルホン化反応には多量のクロロスルホン酸が必要となり、それは不都合な環境問題をもたらす。
【００１１】
Uno Hらの米国特許第４，１７２，８９６号（Dainippon Pharmaceutical Co.に譲渡された）は、スルホン化剤のクロロスルホン酸：ジオキサン錯体を使用するゾニスアミドの調製を記載している。類似する試薬（SO₃：ジオキサン錯体）が前記刊行物中公知であり、そして芳香族ケトンの選択的スルホン化のために首尾良く使用されていた。クロロスルホン酸：ジオキサンは、選択的スルホン化剤であり、そしてジスルホン化された副産物は低量で得られる。この反応をスキーム３中に示している。
【化４】

【００１２】
クロロスルホン酸：ジオキサン錯体を使用するスルホン化法は、選択的ではあるが、この方法は安全とはいえず、その理由は、反応廃棄物中にジオキサンが存在する深刻な環境問題にある。
【００１３】
都合良く且つ環境上安全であるスルホン化方法に改良することに対する絶え間ない要請がある。本発明は、ゾニスアミドの中間体を調製するための意外な新規スルホン化方法を供する。
【００１４】
この産物の任意の結晶形態の存在を特徴とした特許はない。ゾニスアミド合成のために有用な中間体を提供することができるBOSの結晶形態を調査することに対する絶え間ない要請がある。
【００１５】
スルホン化反応の産物（BOS）が、スルホン酸型の化合物（BOS−H）、又はその塩（金属塩）として単離されうることを発見した。反応混合物は、産物の種類形態に依存することなく、通常水で処理されており、様々な含水率を有する産物を単離することが可能になる。これらの化合物は、水和物を生じる傾向がある。
【００１６】
更に、アルキルスルホン酸及びアリールスルホン酸並びにそれらの塩は水和形態として存在できること（「The Organic Chemistry of Sulfur」中のC.M Suter、J. Wiley、N.Y.、１９４６）が一般に知られている。周知試薬のp−トルエンスルホン酸は一水和物として存在できる。BOSのナトリウム塩を調製するための他の方法を開発することが必要である。
【発明の開示】
【００１７】
発明の概要
本発明の１つの観点によれば、本発明は、ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸（BOS）を調製するためのスルホン化の方法を供する。
【００１８】
好適に、スルホン化の方法中で、ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸（BOS）の調製において無水物及び硫酸が使用されている。
【００１９】
他の観点によれば、本発明は、有機溶媒中でクロロスルホン酸を使用しベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸（BOS）を調製するためのスルホン化方法を供する。
【００２０】
他の観点によれば、本発明は、ゾニスアミドの中間体を調製するための方法を供し、その方法は：
a)クロロスルホン酸と有機溶媒との混合物を調製し；
b)前記混合物に対してベンゾイソオキサゾール酢酸を加え；
c)前記混合物を加熱し；そして
d)ゾニスアミドの中間体を単離する、
段階を含んで成る。
【００２１】
他の観点によれば、本発明は、硫酸アシル（acyl−sulfate）又はin situで調製された硫酸アシルを使用し、ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸（BOS）を調製するためのスルホン化方法を供する。in situで調製された硫酸アシルは、無水物と硫酸（H₂SO₄）、ハロゲン化アシルとH₂SO₄、又はカルボン酸とH₂SO₄でありうる。
【００２２】
最も好適には、スルホン化の方法中、ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸の調製において無水酢酸と硫酸が使用されている。
【００２３】
他の観点によれば、本発明は、ゾニスアミドの中間体を調製するための方法を供し、その方法は：
a)溶液中で硫酸アシルを調製し；
b)前記溶液に対してベンゾイソオキサゾール酢酸を加え、ここで当該ベンゾイソオキサゾール酢酸が硫酸アシルによってスルホン化され、ゾニスアミドの中間体が形成され；
c)前記溶液を加熱し；そして
d)ゾニスアミドの中間体を単離する、
段階を含んで成る。
【００２４】
他の観点によれば、本発明は、ゾニスアミドの中間体を調製するための方法を供し、その方法は：
a)溶液中でベンゾイソオキサゾール酢酸と無水物の混合物を調製し、混合物を形成し；
b)前記混合物中で硫酸アシルを調製し、ここで前記ベンゾイソオキサゾール酢酸が硫酸アシルによってスルホン化されてゾニスアミドの中間体が形成され；
c)前記混合物を加熱し；そして
d)ゾニスアミドの中間体を単離する、
段階を含んで成る。
【００２５】
他の観点によれば、本発明は、ジスルホン化されたベンゾイソオキサゾール誘導体を実質的に含まないベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸を提供する。
【００２６】
他の観点によれば、本発明は、ジスルホン化されたベンゾイソオキサゾール誘導体を実質的に含まないゾニスアミドを提供する。
【００２７】
本発明の観点によれば、本発明は、不純物を実質的に含まず且つジオキサンの使用を伴わないゾニスアミドを提供する。
【００２８】
本発明は、一般に、ベンゾイオキサゾールメタンスルホン酸（BOS−H）及びその塩の結晶形態に関連する。
【００２９】
本発明は、金属陽イオンを伴うBOSの結晶形態を提供する。好適に、本発明は、BOS−Na、BOS−Ca及びBOS−Baの結晶形態を提供する。他の金属塩としては、カリウム、マグネシウム、リチウム、マンガン、コバルト、鉄、銅、ニッケル、亜鉛、銀などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３０】
本発明は、ゾニスアミド合成において有用である酸及び金属塩の形態のゾニスアミド中間体BOSに関連する。
【００３１】
本発明は、ゾニスアミド合成における中間体としてBOS−H及びその塩の水和結晶形態を提供する。
【００３２】
本発明は、約５．０、１７．３、１８．０、１８．６及び１９．７±０．２度２シータに最も特徴的なピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、BOS−Na形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００３３】
本発明は、約５．０、１５．７、１６．５、１７．３、１８．６、１９．１、１９．７、２１．５、２２．８、２３．２、２３．５及び２４．３±０．２度２シータにメインピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、BOS−Na形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００３４】
本発明は、約３５４６、３４８５、３４４０、１６４１、６６９及び５９３cm^-1に最も特徴的なピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、BOS−Na形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００３５】
本発明は、約３５４６、３４８５、３４４０、１６１２、１５１３、１４３９、１４１０、１３８２、１２３４、１１９９、１０４８、９１８、８５５、７６０、６６９及び５９３cm^-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、BOS−Na形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００３６】
本発明は、約７％の含水率を有する、BOS−Na形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００３７】
本発明は、約５．３、１６．６、２１．３及び２６．７±０．２度２シータにメインピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、BOS−Na形態IIの新規結晶形態を提供する。
【００３８】
本発明は、約５．３、１５．９、１６．６、２１．３及び２６．７±０．２度２シータに最も特徴的なピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、BOS−Na形態IIの新規結晶形態を提供する。
【００３９】
本発明は、約３５９７、３５３５、３４９６、３０６７、２９９８、２９５１、１６０６、１５１６、１４３８、１３８２、１２１３、１０６４、１０５５、７４３、６６３、５８８、５４１及び５２２cm^-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、BOS−Na形態IIの新規結晶形態を提供する。
【００４０】
本発明は、約１．８％の含水率を有するBOS−Na形態IIの新規結晶形態を提供する。
【００４１】
本発明は、約５．０、５．３及び１７．８±０．２度２シータに最も特徴的なピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、BOS−Na形態III の新規結晶形態を提供する。
【００４２】
本発明は、約５．０、５．３、１５．７、１７．８、及び２１．４±０．２度２シータにメインピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、BOS−Na形態III の新規結晶形態を提供する。
【００４３】
本発明は、約３６０４、１０６５、８１２及び６９６cm^-1に最も特徴的なピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、BOS−Na形態III の新規結晶形態を提供する。
【００４４】
本発明は、約３６０４、３４９５、３０６７、２９９８、２９５１、１６０５、１５１６、１４３８、１３８２、１２１５、１１３６、１０６５、１０５２、７７７、７４７、６９６、５８８及び５２１cm^-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、BOS−Na形態III の新規結晶形態を提供する。
【００４５】
本発明は、約６．７、１０．９、１６．１、２１．０、２１．２及び２２．２±０．２度２シータにメインピークを有するX線粉末回折（XRD）を特徴とする、BOS−Na形態Ｖの新規結晶形態を提供する。
【００４６】
本発明は、約３６０１、３５２０、１５８７、１０５５、７９３及び７５３cm^-1に最も特徴的なピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、BOS−NaＶの新規結晶形態を提供する。
【００４７】
本発明は、約１．５％未満の含水率を有するBOS−Baの新規結晶形態を提供する。
【００４８】
本発明は、約５．２、１０．４、１２．０、１３．８、１５．６、１７．０、２３．９及び２５．４±０．２度２シータでのX線粉末回折メインピークを特徴とする、BOS−Ba形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００４９】
本発明は、約３５４４、３４９１、２９８５、２９４３、１６２６、１６１０、１５０９、１４３７、１３８３、１３６９、１２２３、１２０９、１１７５、１１５３、１０５５、１０４３、９１１、８６９、７５２、６５１、６０３、５４３及び５１１cm^-1にピークを有するフーリエ変換赤外分光法（FTIR）スペクトルを特徴とする、BOS−Ba形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００５０】
本発明は、約３．５％の含水率を有する、BOS−Ba形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００５１】
本発明は、約５．４、１１．７、１６．０、１６．７、１７．７、１８．１、１９．１、２０．８、２４．５、２４．９及び２９．２±０．２度２シータにX線粉末回折メインピークを有することを特徴とする、BOS−Ca形態Ｉの新規結晶形態を提供する。
【００５２】
本発明は、約１３．８、１４．４、１７．４、１７．８、２１．８、２２．２、２５．８、２７．８±０．２度２シータにX線粉末回折メインピークを有することを特徴とする、新規BOS−H一水和物形態Ｉを提供する。
【００５３】
本発明は、約７．６％の含水率を有する、新規BOS−H一水和物形態Ｉを提供する。
【００５４】
本発明は、BOS−H形態Ｉを調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１)クロロスルホン酸の混合物を有機溶媒中で調製し；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；そして
４)BOS−H形態Ｉを単離する、
段階を含んで成る、BOS−H形態Ｉを調製する方法を供する。
【００５５】
本発明は、BOS−Na形態Ｉを調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１)クロロスルホン酸の混合物を有機溶媒中で調製し；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；そして
４)BOS−Na形態Ｉを単離する、
段階を含んで成る、BOS−Na形態Ｉを調製する方法を供する。
【００５６】
本発明は、BOS−Na形態Ｉを調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１) 有機溶媒の存在下で無水物と硫酸との混合物を調製し、硫酸アシルを形成させ；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；そして
４)前記混合物を冷却し沈殿物を形成させ；
５)前記沈殿物を乾燥させ；そして
６)乾燥沈殿物を室温で維持しBOS−Na形態Ｉを獲得する、
段階を含んで成る、BOS−Na形態Ｉを調製する方法を供する。
【００５７】
本発明は、BOS−Na形態IIを調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１) 酢酸エチルの存在下で無水物と硫酸との混合物を調製し、硫酸アシルを形成させ；
２)前記混合物に対してBOAを加え；そして
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；
４)前記混合物を冷却し沈殿物を形成させ；そして
５)前記沈殿物を８０℃にて乾燥させBOS−Na形態IIを獲得する、
段階を含んで成る、BOS−Na形態IIを調製する方法を供する。
【００５８】
本発明は、BOS−Na形態III を調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１)トルエンの存在下で無水物と硫酸との混合物を調製し、硫酸アシルを形成させ；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；
４)前記混合物を冷却し沈殿物を形成させ；そして
５)前記沈殿物を８０℃にて乾燥させBOS−Na形態III を獲得する、
段階を含んで成る、BOS−Na形態III を調製する方法を供する。
【００５９】
本発明は、BOS−Na形Ｖを調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１)無水物と硫酸との混合物を調製し、硫酸アシルを形成させ；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をNaOHで処理しpHを高め；
４)前記混合物を冷却し沈殿物を形成させ；そして
５)前記沈殿物を約８５℃にて乾燥させBOS−Na形態Ｖを獲得する、
段階を含んで成る、BOS−Na形態Ｖを調製する方法を供する。
【００６０】
本発明は、BOS−Ba形態Ｉを調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１)クロロスルホン酸と有機溶媒との混合物を調製し；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をBa(OH)₂で処理し；そして
４) BOS−Ba形態Ｉを単離する；
段階を含んで成る、BOS−Ba形態Ｉを調製する方法を供する。
【００６１】
本発明は、BOS−Ca形態Ｉを調製するための新規方法を供する。本発明は更に：
１)クロロスルホン酸と有機溶媒の混合物を調製し；
２)前記混合物に対してBOAを加え；
３)前記混合物をCa(OH)₂で処理し；そして
４) BOS−Ca形態Ｉを単離する；
段階を含んで成る、BOS−Ca形態Ｉを調製する方法を供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
発明の開示
本文の全体に渡り使用されているように、以下の略記：ベンゾイソオキサゾール酢酸（BOA）；ベンゾイソオキサゾール−メタン−スルホン酸（BOS）；ベンゾイソオキサゾール−メタン−スルホン酸のナトリウム塩（BOS−Na）；ベンゾイソオキサゾール−メタン−スルホン酸のカルシウム塩（BOS−Ca）；ベンゾイソオキサゾール−メタン−スルホン酸のバリウム塩（BOS−Ba）；硫酸（H₂SO₄）；クロロスルホン酸（ClSO₃H）、ジスルホン化産物（S−BOS）；第三ブチルアルコール（ｔ−BuOH）が使用されている。
【００６３】
本明細書中で使用されている場合、「実質的に含まない」とは、２〜５％未満を意味する。室温とは、穏和な温度を意味する。
【００６４】
本明細書中で使用されている場合、用語「TGA」とは、熱重量分析を意味する。含水率を特定するためのKarl Fisherアッセイは周知であり且つPharmaceutical Form、Vol.２４、No.１、p.５４３８（１〜２月、１９９８年）に記載されている。かかるアッセイにより、乾燥法による重量減少に基づき結晶形態の含水率を特定できる。TGAは、適用された温度の関数として働く、熱により誘導された物質の重量減少の尺度である。
【００６５】
本明細書中で使用されている場合、用語「FITR」とは、フーリエ変換赤外分光法を意味する。FITRは周知の分光分析法であり、ここで、分子間の振動エネルギーレベルの転移により試料によるIRエネルギーの吸収がもたらされる。現在は、FITRは主に、分子中の官能基を同定するために使用されている。しかし、様々な多型がFITRでのばらつきをも示す。FITRスペクトルは、拡散反射技術；走査レンジ４０００〜４００cm^-1、１６回のスキャン、解像度：４．０cm^-1を使用することで収集されている。
【００６６】
本発明は、ベンゾイソオキサゾール酢酸（BOA）をスルホン化するための一層都合の良い方法に関連する。このスルホン化方法には、ジオキサンを使用せず且つ廃棄物の問題が無い反応が伴う。
【００６７】
本発明のスルホン化方法は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、エチレングリコール−ジメチルエーテル又はヘプタンなどの有機溶媒中でクロロスルホン酸を使用し、僅かに過剰なスルホン化試薬を使用するベンゾイソオキサゾール酢酸のスルホン化反応に関連する。かかる条件下では、前記スルホン化反応は選択的である。
【００６８】
本発明のスルホン化反応溶媒は、酢酸エチル、ジクロロエタン、t−BuOHなどの極性溶媒、もしくはヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、ジクロロベンゼンなどの極性溶媒、もしくはそれらの混合物であって良い。
【００６９】
本発明は、クロロスルホン酸を使用するスルホン化反応の利点を有し、ここで当該反応は、選択的であり且つベンゾイソオキサゾール酢酸のα位において主に進行する。ジスルホン化された産物は約２〜５％のレベルで獲得されている。
【００７０】
本発明は、硫酸アシル又はin situで調製された硫酸アシルを使用し、ベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸（BOS）を調製する方法をも供する。in situで調製された硫酸アシルは、無水物と硫酸、ハロゲン化アシルと硫酸、又はカルボン酸と硫酸から獲得され；脂肪酸など全有機酸はこのようにして反応しうる。
【００７１】
一層好適なスルホン化方法は、無水物とH₂SO₄又はハロゲン化アシルとH₂SO₄から獲得された硫酸アシルの使用を伴う。実際に注目の硫酸アシルの例としては、硫酸アシル（Ac₂O／H₂SO₄又は塩化アセチル／H₂SO₄から獲得される）硫酸プロピオニル、硫酸ブチリル又は他の硫酸アシル（対応する無水物又はハロゲン化アシルとH₂SO₄から同じ方法で獲得される）であり、それらは一層経済的且つ取り扱いが容易である。
【００７２】
一層好適な方法は、無水酢酸と硫酸（H₂SO₄）を使用する。一層好適なスルホン化試薬「無水酢酸／H₂SO₄」は経済的であり、取り扱いが容易であり、そしてジオキサンの使用を排除する。
【００７３】
硫酸アシルを使用するスルホン化方法は、有機溶媒中でクロロスルホン酸を使用するよりも一層選択的である。この選択的スルホン化は好適にα位で進行し、そしてジスルホン化された副産物の獲得されている量は最大でも１％の少ない量である。
【００７４】
Ac₂O／H₂SO₄に関するスルホン化方法は、極性溶媒及び非極性溶媒中で行われる反応を伴う。この極性溶媒としては、酢酸エチル、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム又はこれらの混合物などが挙げられる。非極性溶媒としては、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、アルカン又はこれらの混合物などが挙げられる。
【００７５】
我々は、ゾニスアミド方法におけるスルホン化反応の産物が様々な含水率で獲得されてうることを確認した。この観測結果は、BOS−Hとその塩についてもあてはまる。
【００７６】
本発明はBOSの新規結晶形態を提供する。このゾニスアミド中間体の同質異像は、化学的に同一ではあるが、物理的特性、例えば、X線ディフラクトログラム（diffractrogram）、フーリエ変換赤外スペクトルなどが異なる。様々な同質異像の機械的挙動又は解離特性の違いがこれらの化合物を加工する場合又は生物学的利用能に有意な影響を及ぼしうる。ゾニスアミド中間体の様々な結晶形態又は多型体を獲得することが好ましい。
【００７７】
我々はBOSが吸湿性の化合物であることを確認した。更に我々は、BOS−Hがそのアルカリ塩又はアルカリ土類塩よりも一層吸湿性の化合物であることを確認した。実際には、産物を遊離スルホン酸ではなく塩として単離することが推奨されている。
【００７８】
BOS−H及びその塩は水に容易に溶け、そしてこのことがそれらの反応混合物から分離を難しくしている。
【００７９】
しかし、スルホン酸の塩は、無機塩よりも低水溶性であり、そしてスルホン酸をその塩（ナトリウム、カルシウム又はバリウム塩）へ転換を進め、そしてそれらを無機塩を伴い塩析せしめることによって単離することが好適である。
【００８０】
実際上の注目を有するBOSの塩としては、一般に、アルカリ塩及びアルカリ土類塩が挙げられる。BOS塩の例としては、ナトリウム（Na）、カリウム（K）、カルシウム（Ca）、バリウム（Ba）、及びマグネシウム（Mg）が挙げられる。一般に、BOSはH₂SO₄とほぼ同じ強さを有する強酸であり、そして様々な陽イオン、例えば、銀（Ag）、カルシウム（Ca）、亜鉛（Zn）、水銀（Hg）、及びアルミニウム（Al）を伴う塩を形成できる。
【００８１】
本発明は更に、前記金属陽イオンが、ナトリウム、カルシウム、バリウム、カリウム、マグネシウム、リチウム、マンガン、コバルト、鉄、銅、ニッケル、亜鉛及び銀から選択されているベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸の結晶形態を提供する。
【００８２】
BOS−H及びそのナトリウム（Na）塩、カルシウム（Ca）塩、又はバリウム（Ba）塩は通常、反応により、１〜２％の含水率で獲得できるが、それらは水和物が獲得される迄に環境から水分を吸収しうる。
【００８３】
本発明は、例を参照することにより詳細に説明されている。本発明はこれら特定の例に限定されることは無い。本発明の例を以下の表にまとめている。
【表１】

【００８４】
実験手順
実施例１： BOS − Na の調製：酢酸エチル中での Ac ₂ O ／ H ₂ SO ₄
温度計、機械撹拌器及びコンデンサーを備えた２５０mlのリアクター中、酢酸エチル（８０ml）、９８％のH₂SO₄（２２g、１．３当量）及び無水酢酸（２３g、１．３当量）を投入してこの混合物を−５℃に冷却した。
【００８５】
上記混合物に対してBOA（２０g、１当量）を加えた。次いで、反応を加熱し還流せしめ、そして当該還流を４時間に渡り続けた。反応終結後、反応混合物を室温へと冷却してNaOH（１０％）水溶液（１２０mL）を加えた。撹拌することにより、産物がナトリウム塩として沈殿する。２時間後、前記産物をろ過し、酢酸エチルで洗浄（２×２５ml）して真空オーブン中、約８０℃にて乾燥させた。収量は、HPLCによる純度が１００％のBOS−Na、２０．３３ｇであった。
【００８６】
実施例２： BOS − Na の調製： H ₂ SO ₄ の滴下による酢酸エチル中での Ac ₂ O ／ H ₂ SO ₄
温度計、機械撹拌器及びコンデンサーを備えた２５０mlのリアクター中、酢酸エチル（８０ml）、無水酢酸（２３g、１．３当量）及びBOA（２０g、１当量）を投入した。この混合物を−５℃超へと冷却した。
【００８７】
温度を０℃未満に維持しながら、９８％のH₂SO₄（２２g、１．３当量）を滴下（更に約２０分を要した）した。反応混合物を４時間に渡る還流で撹拌した。反応が完了した場合に、反応混合物を室温へと冷却してNaOH（１０％）水溶液（１２０mL）を加えた。室温で２時間撹拌した後、前記反応産物をろ過し、酢酸エチルで洗浄（２×２５ml）して真空オーブン中、約８０℃にて乾燥させた。収量は、純度が１００％のBOS−Na、２０．２１ｇであった。
【００８８】
実施例３： BOS − Na の調製：トルエン中での Ac ₂ O ／ H ₂ SO ₄
温度計、コンデンサー及び機械撹拌器を備えた１００mlの三口フラスコ中、トルエン（４０ml）、９８％のH₂SO₄（２mL、１．３当量）及び無水酢酸（３．５mL、１．３当量）を室温で投入した。
【００８９】
次いで、ベンゾイソオキサゾール（BOA）（５g）を加え、そして反応混合物を加熱し還流せしめた。この還流を約４．５時間に渡り続けた。冷却した反応混合物に対して、更なる試薬（９８％のH₂SO₄、２ml及び無水酢酸３．５ml）を添加し、そして更に４時間に渡り加熱しつづけた。反応混合物を室温に冷却した後、氷を加えて前記混合物を撹拌した。有機相を捨て、そして水相に対して固形NaOH（７．５g）を加えた。約５℃に冷却することにより産物を沈殿せしめ；固体をろ過し、トルエンで洗浄して真空オーブン中、約８０℃にて乾燥させた。収量は、HPLCによる純度が９２．４％のBOS−Na、７．６ｇであった。
【００９０】
実施例４： BOS − Na の調製：ジクロロメタン中の ClSO ₃ H
温度計、機械撹拌器及びコンデンサーを備えた１００mlの三口フラスコ中、ジクロロエタン（２５ml）、２．５mLのClSO₃H（１．３当量）及びBOA（５g）を投入した。反応混合物を加熱して１．５時間に渡り還流せしめた。
【００９１】
次いで、水（３０mL）を加えて相を分離させた。水相に対して固形NaOH（３．５g）を加え、そして産物をろ過し、ジクロロエタン（２×１０mL）で洗浄し、そして約５℃に冷却しながら乾燥させた。固体をろ過し、トルエンで洗浄して真空中で乾燥させ、収量は、HPLCによる純度が９８．５％のBOS−Na、5．１１ｇを得た。
【００９２】
実施例５： BOS − Na からのゾニスアミドの調製
温度計、機械撹拌器及びコンデンサーを備えた２５０mlの三口フラスコ中、POPl₃（６０ml）及びBOS−Na（１９g）を投入した。反応混合物を加熱し還流せしめこの還流を３時間に渡り続けた。過剰のPOPl₃を蒸留しそして獲得した残渣に酢酸エチルを加えた。数分の撹拌後、固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。この酢酸エチルの溶液は、産物１，２−ベンゾイソオキサゾールメタンスルホニルクロリドを含む。
【００９３】
酢酸エチル中の産物の冷却した溶液（約５℃）に対して、当該溶液のpHが１２になる迄アンモニアガスをばっ気した。固体をろ過して酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルの組み合わさった溶液をロトベーパー（rotovapor）により蒸発させ、産物のゾニスアミド（１４．８８g）を得た。
【００９４】
ゾニスアミド中間体（ BOS ）の結晶形態：特性決定
BOS − Na の新規結晶形態
BOS − Na 新規形態Ｉ
BOS−Na一水和物新規形態ＩをX線結晶回折（XRD）、フーリエ変換赤外スペクトル分析（FTIR）、示差熱重量測定（DTG）、及びKarl−Fischer滴定（KF）によって特性決定した。
【００９５】
XRD
BOS−Na一水和物新規形態Ｉは、約５．０、１５．７、１６．５、１７．３、１８．６、１９．１、１９．７、２１．５、２２．８、２３．２、２３．５及び２４．３±０．２度２シータでのX線結晶回折メインピークを特徴としている。約５．０、１７．３、１８．０、１８．６、１９．７±０．２度シータでのXRDピークが最も特徴的である。
【００９６】
X線結晶回折パターンを図１に示している。
【００９７】
FITR
BOS−Na新規形態ＩのFTIRスペクトルは、約３５４６、３４８５、３４４０、１６１２、１５１３、１４３９、１４１０、１３８２、１２３４、１１９９、１０４８、９１８、８５５、７６０、６６９及び５９３cm^-1でのピークを特徴としている。５９３、６６９、１６４１、３４４０、３４８５及び３５４６cm^-1でのピークが最も特徴的なFITRピークである。
【００９８】
BOS−Na新規形態ＩのFITRスペクトルを図２に示している。
【００９９】
DTG
BOS−Na形態ＩのDTAとTGAの組み合わせたプロファイルは、約１００℃でのピークを特徴としている。TGA曲線はこの温度範囲おける約７%の重量減少段階を示す。この重量減少段階は、試料から水分が放出されたことによる。
【０１００】
DTGプロファイルを図３に示している。
【０１０１】
KF
Karl−Fischer（KF）法によって測定した含水率は、TGA重量減少段階と一致しており、そしてそれは約７%である。この含水率は一水和物の予測された含水率と一致している。
【０１０２】
BOS − Na 新規形態 II
BOS−Na新規形態IIをX線結晶回折（XRD）、フーリエ変換赤外スペクトル分析（FTIR）、示差熱重量測定（DTG）によって特性決定した。
【０１０３】
XRD
BOS−Na新規形態IIは、約５．３、１５．９、１６．６、２１．３及び２６．７±０．２度２シータでのX線結晶回折メインピークを特徴としている。最も特徴的なXRDピークは、約５．３、１６．６、２１．３及び２６．７±０．２度２シータでのピークである。
【０１０４】
X線粉末回折パターンを図４に示している。
【０１０５】
FITR
BOS−Na新規形態IIのFTIRスペクトルは、約３５９７、３５３５、３４９６、３０６７、２９９８、２９５１、１６０６、１５１６、１４３８、１３８２、１２１３、１０６４、１０５５、７４３、６６３、５８８、５４１及び５２２cm^-1でのピークを特徴としている。３５７１及び３５９７cm^-1でのピークが最も特徴的なFITRピークである。
【０１０６】
BOS−Na新規形態IIのFITRスペクトルを図５に示している。
【０１０７】
DTG
DTGプロファイルを図６に示している。
【０１０８】
BOS−Na新規形態IIのDTGプロファイルは、約２４３、２６５及び２７８℃での３つの吸熱ピークを特徴としている。温度範囲おけるシャープな重量減少は、試料の変質によるものである。
【０１０９】
BOS − Na 新規形態 III
BOS−Na新規形態III をX線結晶回折（XRD）、フーリエ変換赤外スペクトル分析（FTIR）、示差走査熱量測定（DTG）によって特性決定した。
【０１１０】
XRD
BOS−Na新規形態IIは、約５．０、５．３、１５．７、１７．８、及び２１．４±０．２度２シータでのX線結晶回折メインピークを特徴としている。最も特徴的なXRDピークは、約５．０、５．３、及び１７．８±０．２度２シータでのピークである。X線粉末回折パターンを図７に示している。
【０１１１】
FITR
BOS−Na新規形態III のFTIRスペクトルは、約３６０４、３４９５、３０６７、２９９８、２９５１、１６０５、１５１６、１４３８、１３８２、１２１５、１１３６、１０６５、１０５２、７７７、７４７、６９６、５８８及び５２１cm^-1でのピークを特徴としている。約６９６、８１２、１０６５及び３６０４cm^-1でのピークが最も特徴的なFITRピークである。
【０１１２】
BOS−Na新規形態III のFITRスペクトルを図８に示している。
【０１１３】
DTG
DTGプロファイルを図９に示している。
【０１１４】
BOS−Na新規形態III のDTGプロファイルは、約２３３℃での吸熱ピークを特徴としている。この温度範囲おけるシャープな重量減少は、試料の変質によるものである。
【０１１５】
BOS − Na 新規形態Ｖ
BOS−Ba新規形態ＶをX線結晶回折（XRD）、フーリエ変換赤外スペクトル分析（FTIR）、示差走査熱量測定、及び熱重量分析（TGA）によって特性決定した。
【０１１６】
XRD
XRD分析を、X線粉末回折計、Scintag、可変（variable）ゴニオメーター、Cu管、固体状態検出器で行った。試料ホルダーは、ラウンドゼロ自然放射能石英プレートを伴う環状標準アルミニウム試料ホルダーである。走査パラメーターは：レンジ２〜４０度２シータ、連続走査速度は：３度／分であった。
【０１１７】
BOS−Na新規形態Vは、約６．７、１０．９、１６．２、２１．０、２１．２及び２２．２±０．２度２シータでのX線粉末回折メインピークを特徴としている。
【０１１８】
X線粉末回折パターンを図１０に示している。
【０１１９】
FITR
FITRスペクトルを、分散反射率技術を使用するPerkin−Elmer Spectrum One FITR分光計により収集した。走査範囲：４００〜４０００cm^-1、走査の回数：１６、解像度：４．０cm^-1であった。
【０１２０】
BOS−Na新規形態ＶのFITRスペクトルは、約７５３、７９３、１０５５、１５８７、３５２０及び３６０１cm^-1でのピークを特徴としている。
【０１２１】
BOS−Na新規形態ＶのFTIRスペクトルを図１１に示している。
【０１２２】
DSC
DSC８２１^c(Mettler Toledo)装置をDSC分析のために使用した。試料重量：３〜５mg、加熱速度：１０℃／分であった。坩堝中の穴の数：３であった。
【０１２３】
DSCプロファイルは、約１６４℃での２つの重複した吸熱ピークを特徴としている。
【０１２４】
BOS−Na新規形態ＶのDSCプロファイルを図１２に示している。
【０１２５】
TGA
Mettler TG５０装置をTGA分析のために使用した。加熱速度：１０℃／分、窒素流速：４０ml／分であった。
【０１２６】
TGAサーモグラムは、LOD値が最大１９０℃の温度レンジで約２％であることを示す。
【０１２７】
BOS−Na形態ＶのTGAサーモグラムを図１３に示している。
【０１２８】
BOS − Ba の新規結晶形態
BOS − Ba 新規形態Ｉ
BOS−Ba新規形態ＩをX線結晶回折（XRD）、フーリエ変換赤外スペクトル分析（FTIR）、示差熱重量測定（DTG）によって特性決定した。
【０１２９】
XRD
BOS−Ba新規形態Ｉは、約５．２、１０．４、１２．０、１３．８、１５．６、１７．０、２３．９及び２５．４±０．２度２シータでのX線結晶回折メインピークを特徴としている。
【０１３０】
X線粉末回折パターンを図１４に示している。
【０１３１】
FITR
BOS−BaのFTIRスペクトルは、約３５４４、３４９１、２９８５、２９４３、１６２６、１６１０、１５０９、１４３７、１３８３、１３６９、１２２３、１２０９、１１７５、１１５３、１０５５、１０４３、９１１、８６９、７５２、６５１、６０３、５４３、及び５１１cm^-1でのピークを特徴としている。
【０１３２】
FITRスペクトルを図１５に示している。
【０１３３】
DTG
BOS−Ba新規形態ＩのDTGプロファイルは、約２００℃での吸熱ピークを特徴としている。約３．５%の重量減少段階がこの温度範囲で確認されている。
【０１３４】
BOS−Ba新規形態ＩのDTGサーモグラムを図１６に示している。
【０１３５】
BOS − Ca の新規結晶形態
BOS − Ca 新規形態Ｉ
BOS−Ca新規形態ＩをX線結晶回折（XRD）及び示差熱重量測定（DTG）によって特性決定した。
【０１３６】
XRD
BOS−Ca新規形態Ｉは、約５．４、１１．７、１６．０、１６．７、１７．７、１８．１、１９．１、２０．８、２４．５、２４．９及び２９．２±０．２度２シータでのX線結晶回折メインピークを特徴としている。
【０１３７】
X線粉末回折パターンを図１７に示している。
【０１３８】
DTG
BOS−Ca新規形態ＩのDTGプロファイルは、約１３７℃と１６５℃での２つの吸熱ピークを特徴としている。LODは最大２００℃で７．６％である。
【０１３９】
BOS−Ca新規形態ＩのDTGサーモグラムを図１８に示している。
【０１４０】
BOS − H の新規結晶形態
BOS − H 新規形態Ｉ
BOS−H一水和物新規形態ＩをX線結晶回折（XRD）、示差熱重量測定（DTG）及びKarl−Fischer滴定（KFT）によって特性決定した。
【０１４１】
XRD
BOS−H新規一水和物形態Ｉは、約１３．８、１４．４、１７．４、１７．８、２１．８、２２．２、２５．８、２７．８±０．２度２シータでのX線結晶回折メインピークを特徴としている。
【０１４２】
X線粉末回折パターンを図１９に示している。
【０１４３】
DTG
BOS−H一水和物新規形態ＩのDTGプロファイルは、約１２０℃と１７５℃での２つの吸熱ピークを特徴とする。約９%の重量減少段階がこの温度範囲で確認されている。
【０１４４】
BOS−H一水和物新規形態ＩのDTGサーモグラムを図２０に示している。
【０１４５】
KF
BOS−H新規形態Ｉの含水率は、KF滴定によって測定した場合、約７．６％であった。この値は、一水和物形態に関して期待された含水率と一致している。
【０１４６】
本発明は、以下の詳細な例により、より良く理解されるであろう。これらの例は、本発明の特定の実施態様を説明するために供されているが決して本発明を限定する目的はない。
【０１４７】
実験手順： BOS の結晶形態の調製
BOS − H 形態Ｉの調製
塩化メチレン（１００ml）中のクロロスルホン酸の溶液（１３ml、２５．５mmol）を約１０℃に冷却した。ジオキサン（２２．５g、２５．５mmol）をこの温度にて加え、しかる後にBOA（３０g、１６．９mmol）を加えた。次いで、獲得したスラリーを過熱し２．５時間に渡り還流せしめた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してこの後にこれを氷に加えた。
【０１４８】
水相を塩化メチレンで抽出してrotavaporにより蒸発させた。固体を６０℃で２日及び１００℃で約１６時間に渡り乾燥させた。産物はBOS−H形態Ｉである（KF２．８％）。
【０１４９】
BOS − Na 形態Ｉの調製
酢酸エチル（４００ml）中、クロロスルホン酸（１３６g、１．１６７mol）の冷却した溶液（０℃）に対してジオキサン（１０３g、１．１６９mol）を滴下し、しかる後にBOA（１８０g、１．０１７mol）を加えた。次いで、この混合物を約５５℃で約１６時間に渡り加熱した。反応終結後、この混合物を室温に冷却して氷水を加えた。水相をNaOH水溶液でpHが１０になる迄処理した。
【０１５０】
産物を、水溶液とn−BuOHを乾燥せしめる蒸発によって単離した。次いで、獲得した固体をオーブン中８０℃にて乾燥させた。BOS−Na（２７１g）を獲得し；この固体は水を含んでいなかった（KF０．００２％）。BOS−Na乾燥物質を室温にて密閉ビン中で保存した。約５月後、KF分析（７．３％）により水酸化物−BOS−Na形態Ｉの形成が示された。
【０１５１】
BOS − Na 形態Ｉの調製
酢酸エチル（３０ml）中、BOA（５g、２８．２５mol）の溶液に対して無水酢酸（３．７５g、３６．７３mmol）と９８％硫酸（３．６g、３６．７３mmol）を加えた。硫酸を加える間に温度が約３０℃に到達した。次いで、この反応混合物を加熱して１．５時間に渡り還流した。
【０１５２】
更なるスルホン化試薬（２．１gの無水酢酸と２gの硫酸）を加え、そして還流を１時間以上続けた。次いで、この反応混合物を室温に冷却して１０％NaOH水溶液（３２ml）で維持した。約５℃へと冷却することにより産物が沈殿する。固体を酢酸エチルで洗浄して８０℃で２日に渡り乾燥させた。獲得したBOS−Na（６．３g）は水を１．７%（KFによる）含む。この固体を実験室の湿気に１週間に渡りさらし；獲得した固体はBOS−Na形態Ｉである。
【０１５３】
BOS − Na 形態 II の調製
酢酸エチル（３０ml）中、無水酢酸（３．７５g、３６．７３mmol）と９８％硫酸（３．６g、３６．７３mmol）との溶液を約−５℃に冷却した。BOA（５g、２８．２５mmol）を加え、そしてこの反応混合物を約３時間に渡り加熱し還流せしめた。
【０１５４】
この反応混合物を室温に冷却した後、１０％NaOH水溶液で維持し、そしておよそ５℃へと冷却することにより産物を沈殿させ；固体を２日に渡りオーブン中８０℃にて乾燥させた。BOS−Na（４．９g）（KF１．８３%）はBOS−Na形態IIである。
【０１５５】
BOS − Na 形態 III の調製
トルエン（３０ml）中、無水酢酸（５．７５g、５６．３２mmol）と９８％硫酸（５．５g、５６．１２mmol）との溶液をおよそ０℃に冷却した。BOA（５g、２８．２５g）を加え、そしてこの反応混合物を約５時間に渡り加熱し還流した。更なるスルホン化試薬（３gの無水酢酸と２．９gの硫酸）を加えて還流を更なる１時間に渡り続けた。
【０１５６】
この反応混合物を室温に冷却して１０％NaOHパールで処理し、そして冷却することにより産物を沈殿させた。固体をトルエンで洗浄し、ろ過して８０℃で２日に渡り乾燥させた。この産物は、BOS−Na形態III である。
【０１５７】
BOS − Na 形態Ｖの調製
BOS−Naの産業的規模での生産中に結晶形態を獲得した。BOS−Naの調製法は大規模に適合せしめた研究室手順である。
【０１５８】
酢酸エチル中の無水酢酸（１．３当量）とBOAの冷却（０℃）した溶液に対して、H₂SO₄（１．３当量）を滴下した。
【０１５９】
反応混合物を加熱して還流し、そして反応が終結する迄（約５時間）還流して撹拌した。この後、混合物を約２５℃に冷却し、そしてNaOHで処理した。約５℃に冷却することで反応産物が沈殿した。この固体をろ過して酢酸エチルで洗浄した。
【０１６０】
産業バッチにおいて、この手順により獲得した湿物質を産業ドライヤー：
真空：３０mmHg
ジャケット中の温度：８５℃
機械撹拌時間：含水率が１．５%未満になる迄数日
で乾燥させた。
【０１６１】
BOS − Ba 形態Ｉの調製
塩化メチレン中、クロロスルホン酸の冷却した溶液（１３ml、１９．５mmol）に対して、１０mlのジオキサン（１７．２５g、１６．９mmol）とBOA（３０g、１６．９mmol）を加えた。この反応混合物を加熱して約４．５時間に渡り還流せしめた。
【０１６２】
この反応混合物を室温に冷却した後に氷を加えた。水相を塩化メチレンで抽出してBa(OH)₂（５６g）で維持し；固体をろ過し、水で洗浄してオーブン中１００℃で５時間に渡り乾燥させた。反応産物はBOS−Ba形態Ｉである。
【０１６３】
BOS − Ca 形態Ｉの調製
塩化メチレン（１００ml）中、クロロスルホン酸（１３ml、１９．５mmol）の冷却した（−５℃）溶液に対して、ジオキサン（１７．２g、１９．５mmol）とBOA（３０g、１６．９mmol）を加えた。次いで、この反応混合物を加熱して約５時間に渡り還流した。
【０１６４】
反応が終結した後、この冷却した反応混合物に対して氷を加え、そして水相をCa(OH)₂でpH１２になる迄処理した。産物が約１６時間に渡る撹拌の後に沈殿した。固体をろ過し、水、次いでヘキサンで洗浄してオーブン中６０℃で乾燥させた。この産物はBOS−Ca形態Ｉである。
【０１６５】
上記から、本発明はベンゾイソオキサゾールメタンスルホン酸（BOS−H）とその塩（BOS−Na、BOS−Ca、BOS−Ba）の結晶形態を提供していることは明らかである。本発明は更に、BOSをその酸形態において、そしてBOSを塩として提供し、それらは両方ともゾニスアミドの調製における中間体である。
【０１６６】
本発明の精神及び範囲内から出発せずとも本発明を行う方法の様々な変更が考えられることは、当業者には明らかであるだろう。
【図面の簡単な説明】
【０１６７】
【図１】BOS−Na一水和物新規形態ＩのX線粉末回折（XRD）パターンである。
【図２】BOS−Na新規形態Ｉのフーリエ変換赤外分光法（FITR）スペクトルである。
【図３】BOS−Na新規形態Ｉの示差熱重量測定法（DTG）である。
【図４】BOS−Na新規形態IIのX線粉末回折（XRD）パターンである。
【図５】BOS−Na新規形態IIのフーリエ変換赤外分光法（FITR）スペクトルである。
【図６】BOS−Na新規形態IIの示差熱重量測定法（DTG）である。
【図７】BOS−Na新規形態III のX線粉末回折（XRD）パターンである。
【図８】BOS−Na新規形態III のフーリエ変換赤外分光法（FITR）スペクトルである。
【図９】BOS−Na新規形態III の示差熱重量測定法（DTG）である。
【図１０】BOS−Na新規形態ＶのX線粉末回折（XRD）パターンである。
【図１１】BOS−Na新規形態Ｖのフーリエ変換赤外分光法（FITR）スペクトルである。
【図１２】BOS−Na新規形態Ｖの示差熱走査熱量測定法（DSC）である。
【図１３】BOS−Na新規形態Ｖの熱重量分析法（TGA）サーモグラムである。
【図１４】BOS−Ba新規形態ＩのX線粉末回折（XRD）パターンである。
【図１５】BOS−Ba新規形態Ｉのフーリエ変換赤外分光法（FITR）スペクトルである。
【図１６】BOS−Ba新規形態Ｉの示差熱重量測定法（DTG）である。
【図１７】BOS−Ca新規形態ＩのX線粉末回折（XRD）パターンである。
【図１８】BOS−Ca新規形態Ｉの示差熱重量測定法（DTG）である。
【図１９】BOS−H一水和物新規形態ＩのX線粉末回折（XRD）パターンである。
【図２０】BOS−H一水和物新規形態Ｉの示差熱重量測定法（DTG）である。【Technical field】
[0001]
Related patents
This application claims the priority of provisional application 60 / 316,109 filed on August 30, 2001 and 60 / 344,439 filed on October 24, 2001, and the disclosure thereof. Is incorporated herein by reference in its entirety.
[0002]
Field of Invention
The field of the invention is the sulfonation of zonisamide intermediates and crystalline forms of zonisamide intermediates in the form of acids and metal salts. Within the above field, the present invention relates most particularly to a novel sulphonation process for preparing the zonisamide intermediate of benzisoxazoleacetic acid and its crystalline form.
[Background]
[0003]
Background of the Invention
Zonisamide is known as 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide or 3- (sulfamoylmethyl) -1,2-benzisoxazole. It has the following formula:
[Chemical 1]

Have
[0004]
Zonisamide is currently available as an antiepileptic agent with anticonvulsant and antineurotoxic effects.
[0005]
Several routes for the synthesis of zonisamide are described in the publication. Two of these synthetic routes start from 4-hydroxy-coumarin, benzoisoxazoleacetic acid (hereinafter referred to as BOA) and the sodium salt of benzisoxazolemethanesulfonic acid (hereinafter referred to as; Via BOS-Na).
[0006]
Scheme 1 shows a first route for synthesizing zonisamide. In this route, the zonisamide intermediate (BOA) is brominated, then bromine is replaced by sodium sulfite, and a further intermediate sodium salt of BOS (BOS-Na) is provided as follows.
[Chemical 2]

[0007]
Sulfonation of the zonisamide intermediate (ie BOA) with chlorosulfonic acid (where the reagent used is also the reaction solvent) yields the disulfonated benzisoxazole derivative (S-BOS) as the main byproduct. It is done. The route synthesis method shown in Scheme 1 is a very difficult method due to the high sensitivity of the reaction products.
[0008]
The second method for preparing the zonisamides described in the publication includes the preparation of BOA starting from 4-hydroxy-coumarin and the subsequent sulfonation reaction with BOA as BOS. The sulfonation reaction of the zonisamide intermediate (ie BOA) can be performed with chlorosulfonic acid. The reagent chlorosulfonic acid is used in excess and it is also used as a reaction solvent. The reaction of this synthesis method is shown in Scheme 2.
[Chemical 3]

[0009]
This sulfonation is not selective when the reaction is carried out in chlorosulfonic acid. The disulfonated benzoixazole derivative (S-BOS) is the main product of this reaction.
[0010]
The synthetic route via the sulfonation reaction of BOA comprises two fewer steps when compared to the synthetic route via the bromination reaction. In addition, this sulfonation reaction requires large amounts of chlorosulfonic acid, which leads to adverse environmental problems.
[0011]
U.S. Pat. No. 4,172,896 to Uno H et al. (Assigned to Dainippon Pharmaceutical Co.) describes the preparation of zonisamide using the sulfonating agent chlorosulfonic acid: dioxane complex. Similar reagents (SO_Three: Dioxane complexes) are known in the publication and have been used successfully for the selective sulfonation of aromatic ketones. Chlorosulfonic acid: dioxane is a selective sulfonating agent and disulfonated by-products are obtained in low amounts. This reaction is shown in Scheme 3.
[Formula 4]

[0012]
The sulfonation method using a chlorosulfonic acid: dioxane complex is optional, but this method is not safe because of the serious environmental problem in which dioxane is present in the reaction waste.
[0013]
There is a continuing need to improve on sulfonation processes that are convenient and environmentally safe. The present invention provides a surprising new sulfonation method for preparing zonisamide intermediates.
[0014]
There are no patents characterized by the presence of any crystalline form of this product. There is a constant need to investigate the crystalline form of BOS that can provide useful intermediates for zonisamide synthesis.
[0015]
It has been discovered that the product of the sulfonation reaction (BOS) can be isolated as a sulfonic acid type compound (BOS-H) or a salt thereof (metal salt). The reaction mixture is usually treated with water without depending on the type form of the product, and products having various moisture contents can be isolated. These compounds tend to form hydrates.
[0016]
Furthermore, it is generally known that alkyl and aryl sulfonic acids and their salts can exist as hydrated forms (C.M Suter, J. Wiley, N.Y., 1946 in "The Organic Chemistry of Sulfur"). The well-known reagent p-toluenesulfonic acid can exist as a monohydrate. It is necessary to develop other methods for preparing the sodium salt of BOS.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[0017]
Summary of the Invention
According to one aspect of the present invention, the present invention provides a sulfonation process for preparing benzisoxazole methanesulfonic acid (BOS).
[0018]
Preferably, anhydride and sulfuric acid are used in the preparation of benzisoxazole methanesulfonic acid (BOS) in the sulfonation process.
[0019]
According to another aspect, the present invention provides a sulfonation process for preparing benzisoxazole methanesulfonic acid (BOS) using chlorosulfonic acid in an organic solvent.
[0020]
According to another aspect, the present invention provides a method for preparing an intermediate of zonisamide, the method comprising:
a) preparing a mixture of chlorosulfonic acid and an organic solvent;
b) adding benzisoxazoleacetic acid to the mixture;
c) heating the mixture; and
d) isolating the intermediate of zonisamide,
Comprising steps.
[0021]
According to another aspect, the present invention provides a sulfonation process for preparing benzisoxazole methanesulfonic acid (BOS) using acyl sulfates or in situ prepared acyl sulfates. . Acyl sulfate prepared in situ consists of anhydride and sulfuric acid (H₂SO_Four), Acyl halides and H₂SO_FourOr carboxylic acid and H₂SO_FourIt can be.
[0022]
Most preferably, acetic anhydride and sulfuric acid are used in the preparation of benzisoxazole methanesulfonic acid during the sulfonation process.
[0023]
According to another aspect, the present invention provides a method for preparing an intermediate of zonisamide, the method comprising:
a) preparing acyl sulfate in solution;
b) Benzisoxazoleacetic acid is added to the solution, where the benzoisoxazoleacetic acid is sulfonated with acyl sulfate to form a zonisamide intermediate;
c) heating the solution; and
d) isolating the intermediate of zonisamide,
Comprising steps.
[0024]
According to another aspect, the present invention provides a method for preparing an intermediate of zonisamide, the method comprising:
a) preparing a mixture of benzisoxazole acetic acid and anhydride in solution to form a mixture;
b) preparing acyl sulfate in said mixture, wherein said benzoisoxazole acetic acid is sulfonated by acyl sulfate to form an intermediate of zonisamide;
c) heating the mixture; and
d) isolating the intermediate of zonisamide,
Comprising steps.
[0025]
According to another aspect, the present invention provides benzisoxazole methanesulfonic acid substantially free of disulfonated benzisoxazole derivatives.
[0026]
According to another aspect, the present invention provides zonisamide substantially free of disulfonated benzisoxazole derivatives.
[0027]
In accordance with an aspect of the present invention, the present invention provides zonisamide that is substantially free of impurities and does not involve the use of dioxane.
[0028]
The present invention generally relates to the crystalline form of benzoixazole methanesulfonic acid (BOS-H) and its salts.
[0029]
The present invention provides a crystalline form of BOS with a metal cation. Preferably, the present invention provides BOS-Na, BOS-Ca and BOS-Ba crystal forms. Other metal salts include, but are not limited to, potassium, magnesium, lithium, manganese, cobalt, iron, copper, nickel, zinc, silver and the like.
[0030]
The present invention relates to zonisamide intermediate BOS in the form of acids and metal salts that are useful in zonisamide synthesis.
[0031]
The present invention provides hydrated crystalline forms of BOS-H and its salts as intermediates in zonisamide synthesis.
[0032]
The present invention is characterized by X-ray powder diffraction (XRD) having the most characteristic peaks at about 5.0, 17.3, 18.0, 18.6 and 19.7 ± 0.2 degrees 2 theta. Provides a new crystalline form of BOS-Na Form I.
[0033]
The present invention is about 5.0, 15.7, 16.5, 17.3, 18.6, 19.1, 19.7, 21.5, 22.8, 23.2, 23.5 and 24. Provide a new crystalline form of BOS-Na Form I characterized by X-ray powder diffraction (XRD) with a main peak at 3 ± 0.2 degrees 2 theta.
[0034]
The present invention is about 3546, 3485, 3440, 1641, 669 and 593 cm.^-1Provides a new crystalline form of BOS-Na Form I characterized by Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) spectra with the most characteristic peaks.
[0035]
The present invention is about 3546, 3485, 3440, 1612, 1513, 1439, 1410, 1382, 1234, 1199, 1048, 918, 855, 760, 669 and 593 cm.^-1A novel crystalline form of BOS-Na Form I is provided, characterized by a Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) spectrum having a peak at.
[0036]
The present invention provides a new crystalline form of BOS-Na Form I having a moisture content of about 7%.
[0037]
The present invention relates to BOS-Na Form II, characterized by X-ray powder diffraction (XRD) having a main peak at about 5.3, 16.6, 21.3 and 26.7 ± 0.2 degrees 2 theta. A new crystalline form is provided.
[0038]
The present invention is characterized by X-ray powder diffraction (XRD) having the most characteristic peaks at about 5.3, 15.9, 16.6, 21.3 and 26.7 ± 0.2 degrees 2 theta. Provides a new crystalline form of BOS-Na Form II.
[0039]
The present invention is about 3597, 3535, 3496, 3067, 2998, 2951, 1606, 1516, 1438, 1382, 1213, 1064, 1055, 743, 663, 588, 541 and 522 cm.^-1A novel crystalline form of BOS-Na Form II, characterized by a Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) spectrum with a peak at is provided.
[0040]
The present invention provides a novel crystalline form of BOS-Na Form II having a moisture content of about 1.8%.
[0041]
The present invention is a novel BOS-Na Form III characterized by X-ray powder diffraction (XRD) with the most characteristic peaks at about 5.0, 5.3 and 17.8 ± 0.2 degrees 2 theta A crystalline form is provided.
[0042]
The present invention is characterized by X-ray powder diffraction (XRD) having a main peak at about 5.0, 5.3, 15.7, 17.8, and 21.4 ± 0.2 degrees two theta. Provides a new crystalline form of Na Form III.
[0043]
The present invention is about 3604, 1065, 812 and 696 cm.^-1A novel crystalline form of BOS-Na Form III is provided, characterized by a Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) spectrum with the most characteristic peak.
[0044]
The present invention is about 3604, 3495, 3067, 2998, 2951, 1605, 1516, 1438, 1382, 1215, 1136, 1065, 1052, 777, 747, 696, 588 and 521 cm.^-1A novel crystalline form of BOS-Na Form III is provided, characterized by a Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) spectrum having a peak at.
[0045]
The present invention features X-ray powder diffraction (XRD) having a main peak at about 6.7, 10.9, 16.1, 21.0, 21.2 and 22.2 ± 0.2 degrees 2 theta. A novel crystalline form of BOS-Na Form V is provided.
[0046]
The present invention is about 3601, 3520, 1587, 1055, 793 and 753 cm.^-1Provides a new crystalline form of BOS-NaV characterized by a Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) spectrum with the most characteristic peaks.
[0047]
The present invention provides a new crystalline form of BOS-Ba having a moisture content of less than about 1.5%.
[0048]
The present invention relates to X-ray powder diffraction at about 5.2, 10.4, 12.0, 13.8, 15.6, 17.0, 23.9 and 25.4 ± 0.2 degrees 2 theta. A new crystalline form of BOS-Ba Form I is provided, characterized by a peak.
[0049]
The present invention is about 3544, 3491, 2985, 2943, 1626, 1610, 1509, 1437, 1383, 1369, 1223, 1209, 1175, 1153, 1055, 1043, 911, 869, 752, 651, 603, 543 and 511 cm.^-1A novel crystalline form of BOS-Ba Form I is provided, characterized by a Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) spectrum having a peak at.
[0050]
The present invention provides a new crystalline form of BOS-Ba Form I having a moisture content of about 3.5%.
[0051]
The present invention is about 5.4, 11.7, 16.0, 16.7, 17.7, 18.1, 19.1, 20.8, 24.5, 24.9 and 29.2 ± 0. Provide a new crystalline form of BOS-Ca Form I characterized by having an X-ray powder diffraction main peak at 2 degrees 2 theta.
[0052]
The present invention provides an X-ray powder diffraction main peak at about 13.8, 14.4, 17.4, 17.8, 21.8, 22.2, 25.8, 27.8 ± 0.2 degrees 2 theta. A novel BOS-H monohydrate form I is provided, characterized in that
[0053]
The present invention provides a novel BOS-H monohydrate Form I having a moisture content of about 7.6%.
[0054]
The present invention provides a novel method for preparing BOS-H Form I. The invention further provides:
1) preparing a mixture of chlorosulfonic acid in an organic solvent;
2) Add BOA to the mixture;
3) treating the mixture with NaOH to increase the pH; and
4) Isolating BOS-H Form I
A method of preparing BOS-H Form I comprising the steps is provided.
[0055]
The present invention provides a novel method for preparing BOS-Na Form I. The invention further provides:
1) preparing a mixture of chlorosulfonic acid in an organic solvent;
2) Add BOA to the mixture;
3) treating the mixture with NaOH to increase the pH; and
4) Isolating BOS-Na Form I
A method of preparing BOS-Na Form I comprising the steps is provided.
[0056]
The present invention provides a novel method for preparing BOS-Na Form I. The invention further provides:
1) preparing a mixture of anhydride and sulfuric acid in the presence of an organic solvent to form acyl sulfate;
2) Add BOA to the mixture;
3) treating the mixture with NaOH to increase the pH; and
4) cooling the mixture to form a precipitate;
5) drying the precipitate; and
6) Maintain the dry precipitate at room temperature to obtain BOS-Na Form I
A method of preparing BOS-Na Form I comprising the steps is provided.
[0057]
The present invention provides a novel method for preparing BOS-Na Form II. The invention further provides:
1) Prepare a mixture of anhydride and sulfuric acid in the presence of ethyl acetate to form acyl sulfate;
2) Add BOA to the mixture; and
3) treating the mixture with NaOH to increase the pH;
4) cooling the mixture to form a precipitate; and
5) The precipitate is dried at 80 ° C. to obtain BOS-Na Form II.
A method of preparing BOS-Na Form II comprising the steps is provided.
[0058]
The present invention provides a novel method for preparing BOS-Na Form III. The invention further provides:
1) preparing a mixture of anhydride and sulfuric acid in the presence of toluene to form acyl sulfate;
2) Add BOA to the mixture;
3) treating the mixture with NaOH to increase the pH;
4) cooling the mixture to form a precipitate; and
5) The precipitate is dried at 80 ° C. to obtain BOS-Na Form III.
A method of preparing BOS-Na Form III comprising the steps is provided.
[0059]
The present invention provides a novel method for preparing BOS-Na form V. The invention further provides:
1) preparing a mixture of anhydride and sulfuric acid to form acyl sulfate;
2) Add BOA to the mixture;
3) treating the mixture with NaOH to increase the pH;
4) cooling the mixture to form a precipitate; and
5) The precipitate is dried at about 85 ° C. to obtain BOS-Na Form V.
A method of preparing BOS-Na Form V comprising the steps is provided.
[0060]
The present invention provides a novel method for preparing BOS-Ba Form I. The invention further provides:
1) preparing a mixture of chlorosulfonic acid and an organic solvent;
2) Add BOA to the mixture;
3) Ba (OH)₂With; and
4) isolate BOS-Ba Form I;
A method of preparing BOS-Ba Form I comprising the steps is provided.
[0061]
The present invention provides a novel method for preparing BOS-Ca Form I. The invention further provides:
1) preparing a mixture of chlorosulfonic acid and organic solvent;
2) Add BOA to the mixture;
3) The mixture is Ca (OH)₂With; and
4) isolate BOS-Ca Form I;
A method of preparing BOS-Ca Form I comprising the steps is provided.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0062]
Disclosure of the invention
As used throughout the text, the following abbreviations: benzoisoxazole acetic acid (BOA); benzisoxazole-methane-sulfonic acid (BOS); sodium salt of benzoisoxazole-methane-sulfonic acid (BOS- Na); benzisoxazole-methane-sulfonic acid calcium salt (BOS-Ca); benzisoxazole-methane-sulfonic acid barium salt (BOS-Ba); sulfuric acid (H₂SO_Four); Chlorosulfonic acid (ClSO)_ThreeH), disulfonated product (S-BOS); tertiary butyl alcohol (t-BuOH) is used.
[0063]
As used herein, “substantially free” means less than 2-5%. Room temperature means a mild temperature.
[0064]
As used herein, the term “TGA” means thermogravimetric analysis. The Karl Fisher assay for determining moisture content is well known and described in Pharmaceutical Form, Vol. 24, No. 1, p. 5438 (1-2 February, 1998). Such an assay can identify the water content of the crystalline form based on weight loss by the drying method. TGA is a measure of the weight loss of thermally induced material that acts as a function of applied temperature.
[0065]
As used herein, the term “FITR” means Fourier transform infrared spectroscopy. FITR is a well-known spectroscopic method, where the transfer of vibrational energy levels between molecules results in absorption of IR energy by the sample. Currently, FITR is mainly used to identify functional groups in molecules. However, various polymorphisms also show variations in FITR. FITR spectrum is diffuse reflection technology; scan range 4000-400cm^-1, 16 scans, resolution: 4.0cm^-1Is collected by using.
[0066]
The present invention relates to a more convenient method for sulfonating benzisoxazoleacetic acid (BOA). This sulfonation process involves reactions that do not use dioxane and are free of waste problems.
[0067]
The sulfonation method of the present invention uses chlorosulfonic acid in an organic solvent such as dichloromethane, dichloroethane, toluene, ethylene glycol-dimethyl ether or heptane, and sulfonation of benzisoxazole acetic acid using a slight excess of sulfonation reagent. Related to reaction. Under such conditions, the sulfonation reaction is selective.
[0068]
The sulfonation reaction solvent of the present invention may be a polar solvent such as ethyl acetate, dichloroethane, t-BuOH, a polar solvent such as hexane, heptane, cyclohexane, toluene, dichlorobenzene, or a mixture thereof.
[0069]
The present invention has the advantage of a sulfonation reaction using chlorosulfonic acid, where the reaction is selective and proceeds primarily at the alpha position of benzisoxazoleacetic acid. Disulfonated products have been obtained at a level of about 2-5%.
[0070]
The present invention also provides a method of preparing benzisoxazole methanesulfonic acid (BOS) using acyl sulfate or in situ prepared acyl sulfate. Acyl sulfate prepared in situ is obtained from anhydride and sulfuric acid, acyl halide and sulfuric acid, or carboxylic acid and sulfuric acid; all organic acids such as fatty acids can react in this way.
[0071]
A more preferred sulfonation method is anhydride and H₂SO_FourOr acyl halide and H₂SO_FourWith the use of acyl sulfates obtained from Examples of acyl sulfates that are actually of interest include acyl sulfate (Ac₂O / H₂SO_FourOr acetyl chloride / H₂SO_Four(Obtained from) propionyl sulfate, butyryl sulfate or other acyl sulfates (corresponding anhydride or acyl halide and H₂SO_FourAre obtained in the same way) and are more economical and easier to handle.
[0072]
A more preferred method is acetic anhydride and sulfuric acid (H₂SO_Four). More suitable sulfonation reagent “acetic anhydride / H₂SO_FourIs economical, easy to handle and eliminates the use of dioxane.
[0073]
The sulfonation method using acyl sulfate is more selective than using chlorosulfonic acid in an organic solvent. This selective sulfonation preferably proceeds at the α-position and the amount of disulfonated by-product obtained is as low as 1% at most.
[0074]
Ac₂O / H₂SO_FourThe sulfonation process with respect involves reactions carried out in polar and non-polar solvents. Examples of the polar solvent include ethyl acetate, ethyl cellosolve, methyl cellosolve, dichloroethane, dichloromethane, chloroform, or a mixture thereof. Examples of the nonpolar solvent include toluene, heptane, hexane, alkane, and a mixture thereof.
[0075]
We have confirmed that the products of the sulfonation reaction in the zonisamide method can be obtained at various moisture contents. This observation also applies to BOS-H and its salts.
[0076]
The present invention provides a new crystalline form of BOS. The homogeneity of this zonisamide intermediate is chemically identical, but differs in physical properties such as X-ray diffractrogram, Fourier transform infrared spectrum, and the like. Differences in the mechanical behavior or dissociation properties of various homogeneous images can have a significant impact on the processing or bioavailability of these compounds. It is preferred to obtain various crystal forms or polymorphs of the zonisamide intermediate.
[0077]
We have confirmed that BOS is a hygroscopic compound. Furthermore, we have confirmed that BOS-H is a more hygroscopic compound than its alkali or alkaline earth salts. In practice, it is recommended to isolate the product as a salt rather than free sulfonic acid.
[0078]
BOS-H and its salts are readily soluble in water and this makes them difficult to separate from their reaction mixture.
[0079]
However, the sulfonic acid salts are less water soluble than the inorganic salts, and are simple by proceeding with the conversion of the sulfonic acids to their salts (sodium, calcium or barium salts) and salting them out with the inorganic salts. It is preferable to separate them.
[0080]
BOS salts that have practical attention generally include alkali salts and alkaline earth salts. Examples of BOS salts include sodium (Na), potassium (K), calcium (Ca), barium (Ba), and magnesium (Mg). In general, BOS is H₂SO_FourAnd can form salts with various cations such as silver (Ag), calcium (Ca), zinc (Zn), mercury (Hg), and aluminum (Al) .
[0081]
The present invention further provides a crystalline form of benzisoxazole methanesulfonic acid, wherein the metal cation is selected from sodium, calcium, barium, potassium, magnesium, lithium, manganese, cobalt, iron, copper, nickel, zinc and silver I will provide a.
[0082]
BOS-H and its sodium (Na), calcium (Ca), or barium (Ba) salts can usually be obtained by reaction with a moisture content of 1-2%, but they obtain hydrates Can absorb moisture from the environment.
[0083]
The invention has been described in detail with reference to examples. The present invention is not limited to these specific examples. Examples of the present invention are summarized in the following table.
[Table 1]

[0084]
Experimental procedure
Example 1: BOS − Na Preparation: in ethyl acetate Ac ₂ O / H ₂ SO _Four
In a 250 ml reactor equipped with a thermometer, mechanical stirrer and condenser, ethyl acetate (80 ml), 98% H₂SO_Four(22 g, 1.3 eq) and acetic anhydride (23 g, 1.3 eq) were charged and the mixture was cooled to -5 ° C.
[0085]
To the above mixture was added BOA (20 g, 1 eq). The reaction was then heated to reflux and the reflux continued for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature and aqueous NaOH (10%) (120 mL) was added. Upon stirring, the product precipitates as the sodium salt. After 2 hours, the product was filtered, washed with ethyl acetate (2 × 25 ml) and dried at about 80 ° C. in a vacuum oven. The yield was 20.33 g of BOS-Na with 100% purity by HPLC.
[0086]
Example 2: BOS − Na Preparation of: H ₂ SO _Four In ethyl acetate by dropwise addition of Ac ₂ O / H ₂ SO _Four
In a 250 ml reactor equipped with a thermometer, mechanical stirrer and condenser was charged ethyl acetate (80 ml), acetic anhydride (23 g, 1.3 eq) and BOA (20 g, 1 eq). The mixture was cooled to above -5 ° C.
[0087]
98% H while maintaining the temperature below 0 ° C₂SO_Four(22 g, 1.3 eq.) Was added dropwise (an additional 20 minutes was required). The reaction mixture was stirred at reflux for 4 hours. When the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature and aqueous NaOH (10%) (120 mL) was added. After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction product was filtered, washed with ethyl acetate (2 × 25 ml) and dried in a vacuum oven at about 80 ° C. The yield was 20.21 g with 100% purity BOS-Na.
[0088]
Example 3: BOS − Na Preparation: in toluene Ac ₂ O / H ₂ SO _Four
In a 100 ml three neck flask equipped with a thermometer, condenser and mechanical stirrer, toluene (40 ml), 98% H₂SO_Four(2 mL, 1.3 eq) and acetic anhydride (3.5 mL, 1.3 eq) were charged at room temperature.
[0089]
Benzisoxazole (BOA) (5 g) was then added and the reaction mixture was heated to reflux. This reflux was continued for about 4.5 hours. For the cooled reaction mixture, additional reagents (98% H₂SO_Four2 ml and 3.5 ml acetic anhydride) were added and heating continued for an additional 4 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, ice was added and the mixture was stirred. The organic phase was discarded and solid NaOH (7.5 g) was added to the aqueous phase. The product was precipitated by cooling to about 5 ° C; the solid was filtered, washed with toluene and dried in a vacuum oven at about 80 ° C. The yield was 7.6 g of BOS-Na with 92.4% purity by HPLC.
[0090]
Example 4: BOS − Na Preparation: in dichloromethane ClSO _Three H
Dichloroethane (25 ml), 2.5 ml ClSO in a 100 ml three-necked flask equipped with a thermometer, mechanical stirrer and condenser_ThreeH (1.3 eq) and BOA (5 g) were charged. The reaction mixture was heated to reflux for 1.5 hours.
[0091]
Water (30 mL) was then added and the phases were separated. Solid NaOH (3.5 g) was added to the aqueous phase and the product was filtered, washed with dichloroethane (2 × 10 mL) and dried with cooling to about 5 ° C. The solid was filtered, washed with toluene and dried in vacuo, yielding 5.11 g of BOS-Na, 98.5% pure by HPLC.
[0092]
Example 5: BOS − Na Of zonisamide from water
In a 250 ml three-necked flask equipped with a thermometer, mechanical stirrer and condenser, POPl_Three(60 ml) and BOS-Na (19 g) were added. The reaction mixture was heated to reflux and this reflux was continued for 3 hours. Excess POPl_ThreeWas distilled and ethyl acetate was added to the residue obtained. After stirring for a few minutes, the solid was filtered and washed with ethyl acetate. This ethyl acetate solution contains the product 1,2-benzisoxazole methanesulfonyl chloride.
[0093]
A cooled solution of the product in ethyl acetate (about 5 ° C.) was aerated with ammonia gas until the pH of the solution was 12. The solid was filtered and washed with ethyl acetate. The combined solution of ethyl acetate was evaporated by rotovapor to give the product zonisamide (14.88 g).
[0094]
Zonisamide intermediate ( BOS ) Crystal form: characterization
BOS − Na New crystalline form of
BOS − Na New form I
BOS-Na monohydrate novel form I was characterized by X-ray crystal diffraction (XRD), Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), differential thermogravimetry (DTG), and Karl-Fischer titration (KF).
[0095]
XRD
BOS-Na monohydrate novel form I is about 5.0, 15.7, 16.5, 17.3, 18.6, 19.1, 19.7, 21.5, 22.8, 23. Characterized by X-ray crystal diffraction main peaks at .2, 23.5 and 24.3 ± 0.2 degrees 2 theta. XRD peaks at about 5.0, 17.3, 18.0, 18.6, 19.7 ± 0.2 degrees theta are most characteristic.
[0096]
The X-ray crystal diffraction pattern is shown in FIG.
[0097]
FITR
The FTIR spectrum of BOS-Na novel Form I is about 3546, 3485, 3440, 1612, 1513, 1439, 1410, 1382, 1234, 1199, 1048, 918, 855, 760, 669 and 593 cm.^-1It is characterized by a peak at. 593, 669, 1641, 3440, 3485 and 3546cm^-1The peak at is the most characteristic FITR peak.
[0098]
The FITR spectrum of BOS-Na novel form I is shown in FIG.
[0099]
DTG
The combined profile of BOS-Na Form I DTA and TGA is characterized by a peak at about 100 ° C. The TGA curve shows a weight loss stage of about 7% in this temperature range. This weight reduction phase is due to the release of moisture from the sample.
[0100]
The DTG profile is shown in FIG.
[0101]
KF
The moisture content measured by the Karl-Fischer (KF) method is consistent with the TGA weight loss stage and is about 7%. This moisture content is consistent with the predicted moisture content of the monohydrate.
[0102]
BOS − Na New form II
BOS-Na novel Form II was characterized by X-ray crystal diffraction (XRD), Fourier transform infrared spectral analysis (FTIR), differential thermogravimetry (DTG).
[0103]
XRD
BOS-Na novel Form II is characterized by an X-ray crystal diffraction main peak at about 5.3, 15.9, 16.6, 21.3 and 26.7 ± 0.2 degrees 2 theta. The most characteristic XRD peaks are those at about 5.3, 16.6, 21.3 and 26.7 ± 0.2 degrees 2 theta.
[0104]
The X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG.
[0105]
FITR
The FTIR spectrum of BOS-Na novel Form II is about 3597, 3535, 3496, 3067, 2998, 2951, 1606, 1516, 1438, 1382, 1213, 1064, 1055, 743, 663, 588, 541 and 522 cm.^-1It is characterized by a peak at. 3571 and 3597 cm^-1The peak at is the most characteristic FITR peak.
[0106]
The FITR spectrum of BOS-Na novel form II is shown in FIG.
[0107]
DTG
The DTG profile is shown in FIG.
[0108]
The DTG profile of BOS-Na novel form II is characterized by three endothermic peaks at about 243, 265 and 278 ° C. The sharp weight loss in the temperature range is due to sample alteration.
[0109]
BOS − Na New form III
BOS-Na novel Form III was characterized by X-ray crystal diffraction (XRD), Fourier transform infrared spectral analysis (FTIR), and differential scanning calorimetry (DTG).
[0110]
XRD
BOS-Na novel Form II is characterized by X-ray crystal diffraction main peaks at about 5.0, 5.3, 15.7, 17.8, and 21.4 ± 0.2 degrees 2 theta. The most characteristic XRD peaks are those at about 5.0, 5.3, and 17.8 ± 0.2 degrees 2 theta. The X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG.
[0111]
FITR
The FTIR spectrum of BOS-Na novel form III is about 3604, 3495, 3067, 2998, 2951, 1605, 1516, 1438, 1382, 1215, 1136, 1065, 1052, 777, 747, 696, 588 and 521 cm.^-1It is characterized by a peak at. Approximately 696, 812, 1065 and 3604 cm^-1The peak at is the most characteristic FITR peak.
[0112]
The FITR spectrum of BOS-Na novel form III is shown in FIG.
[0113]
DTG
The DTG profile is shown in FIG.
[0114]
The DTG profile of BOS-Na novel form III is characterized by an endothermic peak at about 233 ° C. The sharp weight loss in this temperature range is due to sample alteration.
[0115]
BOS − Na New form V
BOS-Ba novel form V was characterized by X-ray crystal diffraction (XRD), Fourier transform infrared spectral analysis (FTIR), differential scanning calorimetry, and thermogravimetric analysis (TGA).
[0116]
XRD
XRD analysis was performed with an X-ray powder diffractometer, Scintag, variable goniometer, Cu tube, solid state detector. The sample holder is an annular standard aluminum sample holder with a round zero natural radioactivity quartz plate. Scan parameters were: range 2-40 degrees 2 theta, continuous scan speed: 3 degrees / minute.
[0117]
BOS-Na novel form V is characterized by an X-ray powder diffraction main peak at about 6.7, 10.9, 16.2, 21.0, 21.2 and 22.2 ± 0.2 degrees 2 theta. Yes.
[0118]
The X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG.
[0119]
FITR
FITR spectra were collected on a Perkin-Elmer Spectrum One FITR spectrometer using a distributed reflectance technique. Scanning range: 400-4000cm^-1, Number of scans: 16, Resolution: 4.0 cm^-1Met.
[0120]
The FITR spectrum of BOS-Na novel form V is about 753, 793, 1055, 1587, 3520 and 3601 cm.^-1It is characterized by a peak at.
[0121]
The FTIR spectrum of BOS-Na novel form V is shown in FIG.
[0122]
DSC
DSC821^cA (Mettler Toledo) instrument was used for DSC analysis. Sample weight: 3-5 mg, heating rate: 10 ° C./min. The number of holes in the crucible was 3.
[0123]
The DSC profile is characterized by two overlapping endothermic peaks at about 164 ° C.
[0124]
The DSC profile of BOS-Na novel form V is shown in FIG.
[0125]
TGA
A Mettler TG50 instrument was used for TGA analysis. The heating rate was 10 ° C./min, and the nitrogen flow rate was 40 ml / min.
[0126]
The TGA thermogram shows that the LOD value is about 2% in the temperature range up to 190 ° C.
[0127]
A TGA thermogram of BOS-Na Form V is shown in FIG.
[0128]
BOS − Ba New crystalline form of
BOS − Ba New form I
BOS-Ba novel Form I was characterized by X-ray crystal diffraction (XRD), Fourier transform infrared spectral analysis (FTIR), and differential thermogravimetry (DTG).
[0129]
XRD
BOS-Ba novel Form I has X at about 5.2, 10.4, 12.0, 13.8, 15.6, 17.0, 23.9 and 25.4 ± 0.2 degrees 2 theta. It is characterized by a main crystal diffraction peak.
[0130]
The X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG.
[0131]
FITR
The FTIR spectrum of BOS-Ba is about 3544, 3491, 2985, 2943, 1626, 1610, 1509, 1437, 1383, 1369, 1223, 1209, 1175, 1153, 1055, 1043, 911, 869, 752, 651, 603. , 543, and 511cm^-1It is characterized by a peak at.
[0132]
The FITR spectrum is shown in FIG.
[0133]
DTG
The DTG profile of BOS-Ba novel form I is characterized by an endothermic peak at about 200 ° C. A weight loss stage of about 3.5% has been identified in this temperature range.
[0134]
A BTG-Ba novel Form I DTG thermogram is shown in FIG.
[0135]
BOS − Ca New crystalline form of
BOS − Ca New form I
BOS-Ca novel Form I was characterized by X-ray crystal diffraction (XRD) and differential thermogravimetry (DTG).
[0136]
XRD
BOS-Ca novel Form I is about 5.4, 11.7, 16.0, 16.7, 17.7, 18.1, 19.1, 20.8, 24.5, 24.9 and 29. It is characterized by an X-ray crystal diffraction main peak at 2 ± 0.2 degrees 2 theta.
[0137]
The X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG.
[0138]
DTG
The BTG-Ca novel Form I DTG profile is characterized by two endothermic peaks at about 137 ° C and 165 ° C. The LOD is 7.6% at a maximum of 200 ° C.
[0139]
A DTG thermogram of BOS-Ca novel Form I is shown in FIG.
[0140]
BOS − H New crystalline form of
BOS − H New form I
BOS-H monohydrate novel form I was characterized by X-ray crystal diffraction (XRD), differential thermogravimetry (DTG) and Karl-Fischer titration (KFT).
[0141]
XRD
BOS-H novel monohydrate Form I is about 13.8, 14.4, 17.4, 17.8, 21.8, 22.2, 25.8, 27.8 ± 0.2 degrees 2 It is characterized by the X-ray crystal diffraction main peak at Theta.
[0142]
The X-ray powder diffraction pattern is shown in FIG.
[0143]
DTG
The DOS profile of BOS-H monohydrate novel form I is characterized by two endothermic peaks at about 120 ° C and 175 ° C. An approximately 9% weight loss phase has been identified in this temperature range.
[0144]
A DTG thermogram of BOS-H monohydrate novel form I is shown in FIG.
[0145]
KF
The water content of BOS-H novel form I was about 7.6% as measured by KF titration. This value is consistent with the expected moisture content for the monohydrate form.
[0146]
The invention will be better understood by the following detailed examples. These examples are provided to illustrate specific embodiments of the invention, but are in no way intended to limit the invention.
[0147]
Experimental procedure: BOS Preparation of crystalline form of
BOS − H Preparation of Form I
A solution of chlorosulfonic acid (13 ml, 25.5 mmol) in methylene chloride (100 ml) was cooled to about 10 ° C. Dioxane (22.5 g, 25.5 mmol) was added at this temperature followed by the addition of BOA (30 g, 16.9 mmol). The obtained slurry was then heated to reflux for 2.5 hours. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight after which it was added to ice.
[0148]
The aqueous phase was extracted with methylene chloride and evaporated by rotavapor. The solid was dried at 60 ° C. for 2 days and at 100 ° C. for about 16 hours. The product is BOS-H Form I (KF 2.8%).
[0149]
BOS − Na Preparation of Form I
Dioxane (103 g, 1.169 mol) was added dropwise to a cooled solution (0 ° C.) of chlorosulfonic acid (136 g, 1.167 mol) in ethyl acetate (400 ml), followed by BOA (180 g, 1.017 mol). Was added. The mixture was then heated at about 55 ° C. for about 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature and ice water was added. The aqueous phase was treated with aqueous NaOH until the pH was 10.
[0150]
The product was isolated by evaporation to dry the aqueous solution and n-BuOH. The obtained solid was then dried in an oven at 80 ° C. BOS-Na (271 g) was obtained; this solid was free of water (KF 0.002%). The BOS-Na dry material was stored in a sealed bottle at room temperature. After about 5 months, KF analysis (7.3%) showed the formation of hydroxide-BOS-Na Form I.
[0151]
BOS − Na Preparation of Form I
Acetic anhydride (3.75 g, 36.73 mmol) and 98% sulfuric acid (3.6 g, 36.73 mmol) were added to a solution of BOA (5 g, 28.25 mol) in ethyl acetate (30 ml). The temperature reached about 30 ° C. during the addition of sulfuric acid. The reaction mixture was then heated to reflux for 1.5 hours.
[0152]
Additional sulfonation reagent (2.1 g acetic anhydride and 2 g sulfuric acid) was added and reflux continued for over 1 hour. The reaction mixture was then cooled to room temperature and maintained with 10% aqueous NaOH (32 ml). The product precipitates upon cooling to about 5 ° C. The solid was washed with ethyl acetate and dried at 80 ° C. for 2 days. The obtained BOS-Na (6.3 g) contains 1.7% water (by KF). This solid is exposed to laboratory moisture for a week; the solid obtained is BOS-Na Form I.
[0153]
BOS − Na Form II Preparation of
A solution of acetic anhydride (3.75 g, 36.73 mmol) and 98% sulfuric acid (3.6 g, 36.73 mmol) in ethyl acetate (30 ml) was cooled to about −5 ° C. BOA (5 g, 28.25 mmol) was added and the reaction mixture was heated to reflux for about 3 hours.
[0154]
The reaction mixture was cooled to room temperature, then maintained with 10% aqueous NaOH and the product was precipitated by cooling to approximately 5 ° C .; the solid was dried in an oven at 80 ° C. for 2 days. BOS-Na (4.9 g) (KF 1.83%) is BOS-Na Form II.
[0155]
BOS − Na Form III Preparation of
A solution of acetic anhydride (5.75 g, 56.32 mmol) and 98% sulfuric acid (5.5 g, 56.12 mmol) in toluene (30 ml) was cooled to approximately 0 ° C. BOA (5 g, 28.25 g) was added and the reaction mixture was heated to reflux for about 5 hours. Additional sulfonation reagent (3 g acetic anhydride and 2.9 g sulfuric acid) was added and reflux continued for an additional hour.
[0156]
The reaction mixture was cooled to room temperature, treated with 10% NaOH pearl, and the product was precipitated by cooling. The solid was washed with toluene, filtered and dried at 80 ° C. for 2 days. This product is BOS-Na Form III.
[0157]
BOS − Na Preparation of Form V
Crystal form was acquired during the industrial scale production of BOS-Na. The preparation method of BOS-Na is a laboratory procedure adapted on a large scale.
[0158]
To a cooled (0 ° C.) solution of acetic anhydride (1.3 eq) and BOA in ethyl acetate,₂SO_Four(1.3 equivalents) was added dropwise.
[0159]
The reaction mixture was heated to reflux and stirred at reflux until the reaction was complete (about 5 hours). After this time, the mixture was cooled to about 25 ° C. and treated with NaOH. The reaction product precipitated by cooling to about 5 ° C. The solid was filtered and washed with ethyl acetate.
[0160]
In industrial batches, the wet substances gained by this procedure are used in industrial dryers:
Vacuum: 30mmHg
Temperature in jacket: 85 ° C
Mechanical agitation time: several days until moisture content is less than 1.5%
And dried.
[0161]
BOS − Ba Preparation of Form I
To a cooled solution of chlorosulfonic acid in methylene chloride (13 ml, 19.5 mmol), 10 ml of dioxane (17.25 g, 16.9 mmol) and BOA (30 g, 16.9 mmol) were added. The reaction mixture was heated to reflux for about 4.5 hours.
[0162]
The reaction mixture was cooled to room temperature and ice was added. The aqueous phase was extracted with methylene chloride and Ba (OH)₂(56 g); the solid was filtered, washed with water and dried in an oven at 100 ° C. for 5 hours. The reaction product is BOS-Ba Form I.
[0163]
BOS − Ca Preparation of Form I
To a cooled (−5 ° C.) solution of chlorosulfonic acid (13 ml, 19.5 mmol) in methylene chloride (100 ml) was added dioxane (17.2 g, 19.5 mmol) and BOA (30 g, 16.9 mmol). added. The reaction mixture was then heated to reflux for about 5 hours.
[0164]
After the reaction is complete, ice is added to the cooled reaction mixture and the aqueous phase is Ca (OH).₂Until pH 12 is reached. The product precipitated after about 16 hours of stirring. The solid was filtered, washed with water then hexane and dried in an oven at 60 ° C. This product is BOS-Ca Form I.
[0165]
From the above, it is clear that the present invention provides crystalline forms of benzisoxazole methanesulfonic acid (BOS-H) and its salts (BOS-Na, BOS-Ca, BOS-Ba). The present invention further provides BOS in its acid form and BOS as a salt, both of which are intermediates in the preparation of zonisamide.
[0166]
It will be apparent to those skilled in the art that various modifications can be made in the manner of carrying out the invention without departing from the spirit and scope of the invention.
[Brief description of the drawings]
[0167]
FIG. 1 is an X-ray powder diffraction (XRD) pattern of novel form I of BOS-Na monohydrate.
FIG. 2 is a Fourier transform infrared spectroscopy (FITR) spectrum of BOS-Na novel Form I.
FIG. 3 is a differential thermogravimetry (DTG) of BOS-Na novel Form I.
FIG. 4 is an X-ray powder diffraction (XRD) pattern of BOS-Na novel form II.
FIG. 5 is a Fourier transform infrared spectroscopy (FITR) spectrum of BOS-Na novel form II.
FIG. 6 is a differential thermogravimetry (DTG) of BOS-Na novel form II.
FIG. 7 is an X-ray powder diffraction (XRD) pattern of BOS-Na novel form III.
FIG. 8 is a Fourier transform infrared spectroscopy (FITR) spectrum of novel form III of BOS-Na.
FIG. 9 is a differential thermogravimetry (DTG) of BOS-Na novel form III.
FIG. 10 is an X-ray powder diffraction (XRD) pattern of BOS-Na novel form V.
FIG. 11 is a Fourier transform infrared spectroscopy (FITR) spectrum of BOS-Na novel form V.
FIG. 12 is a differential thermal scanning calorimetry (DSC) of BOS-Na novel form V.
FIG. 13 is a thermogravimetric analysis (TGA) thermogram of novel form V of BOS-Na.
FIG. 14 is an X-ray powder diffraction (XRD) pattern of BOS-Ba novel Form I.
FIG. 15 is a Fourier transform infrared spectroscopy (FITR) spectrum of BOS-Ba novel Form I.
FIG. 16 is a differential thermogravimetry (DTG) of BOS-Ba novel Form I.
FIG. 17 is an X-ray powder diffraction (XRD) pattern of BOS-Ca novel Form I.
FIG. 18 is a differential thermogravimetry (DTG) of BOS-Ca novel Form I.
FIG. 19 is an X-ray powder diffraction (XRD) pattern of BOS-H monohydrate novel form I.
FIG. 20 is a differential thermogravimetry (DTG) of BOS-H monohydrate novel form I.

Claims (88)

A method for preparing an intermediate of zonisamide comprising:
a) preparing a mixture of chlorosulfonic acid and an organic solvent;
b) adding benzisoxazoleacetic acid to the mixture;
c) heating the mixture; and
d) isolating the intermediate of zonisamide,
A method comprising steps. The method of claim 1, wherein the zonisamide intermediate is benzisoxazole methanesulfonic acid. The process according to claim 1, wherein the organic solvent is selected from the group consisting of dichloroethane, dichloromethane, ethylene glycol dimethyl ether, toluene and heptane. The method of claim 1, wherein the organic solvent is dichloroethane. The method of claim 1, wherein the benzoisoxazole acetic acid is added to the mixture at a molar ratio of benzisoxazole acetic acid: chlorosulfonic acid of about 1: 1.3. The method of claim 1, wherein the mixture is heated at a temperature of from about 0 ° C. to about 70 ° C. The method of claim 1, wherein the isolation step further comprises adding water to the mixture. A method for preparing an intermediate of zonisamide comprising:
a) preparing acyl sulfate in solution;
b) Benzisoxazoleacetic acid is added to the solution, where the benzoisoxazoleacetic acid is sulfonated with acyl sulfate to form a zonisamide intermediate;
c) heating the solution; and
d) isolating the intermediate of zonisamide,
A method comprising steps. 9. The method of claim 8, wherein the zonisamide intermediate is benzisoxazole methanesulfonic acid. 9. The method of claim 8, wherein the acyl sulfate is formed by preparing a mixture in a solvent, wherein the mixture is selected from the group consisting of anhydride and sulfuric acid and acyl halide and sulfuric acid. . The method of claim 10, wherein the acyl sulfate is formed in situ. The method of claim 10, wherein the anhydride is selected from the group consisting of acetic anhydride, propionic anhydride and butyric anhydride. The method of claim 10, wherein the anhydride is acetic anhydride. 12. The method of claim 10, wherein the acyl sulfate comprises acetyl sulfate, propionyl sulfate, and butyryl sulfate. The method of claim 10, wherein the solvent is selected from the group consisting of a polar solvent and a nonpolar solvent. 16. The method of claim 15, wherein the polar solvent is selected from the group consisting of ethyl acetate, ethyl cellosolve, methyl cellosolve, dichloroethane, dichloromethane, chloroform or mixtures thereof. 16. The method of claim 15, wherein the polar solvent is selected from the group consisting of toluene, heptane, hexane, alkane, or mixtures thereof. The method of claim 15, wherein the solvent is ethyl acetate. 9. The method of claim 8, wherein the benzisoxazole acetic acid is added to the mixture at a molar ratio of benzisoxazole acetic acid: acyl sulfate from about 1: 1 to about 1: 1.3. The method of claim 8, wherein the mixture is heated at a temperature of about 5 ° C. to about 150 ° C. The method of claim 8, wherein the mixture is heated at a temperature of about 5 ° C. to about 120 ° C. The method of claim 8, wherein the mixture is heated at a temperature of about 20 ° C. to about 80 ° C. A method for preparing an intermediate of zonisamide comprising:
a) preparing a mixture of benzisoxazoleacetic acid and anhydride in a solvent to form a mixture;
b) preparing acyl sulfate in the mixture, wherein the benzoisoxazole acetic acid is sulfonated by acyl sulfate to form an intermediate of zonisamide;
c) heating the mixture; and
d) isolating the intermediate of zonisamide,
A method comprising steps. 24. The method of claim 23, wherein the acyl sulfate is formed by dropwise addition of sulfuric acid to a mixture comprising benzisoxazole acetic acid and anhydride. The benzisoxazole methanesulfonic acid prepared by the method of claim 1, wherein the benzoisoxazole methanesulfonic acid is substantially free of a disulfonated benzisoxazole derivative. The benzisoxazole methanesulfonic acid prepared by the method of claim 8, wherein the benzoisoxazole methanesulfonic acid is substantially free of disulfonated benzisoxazole derivatives. 24. The benzisoxazole methanesulfonic acid prepared from the method of claim 23, wherein the benzoisoxazole methanesulfonic acid is substantially free of disulfonated benzisoxazole derivatives. Crystal form of benzisoxazole methanesulfonic acid. 29. The crystalline form of benzisoxazole methanesulfonic acid according to claim 28, wherein the crystalline form is at least one of an acid form or a salt form. 30. The crystalline form of benzisoxazole methanesulfonic acid according to claim 29, wherein the salt form has a metal cation. 31. The benzoisoxazole methane sulfone according to claim 30, wherein the metal cation is selected from the group consisting of sodium, calcium, barium, potassium, magnesium, lithium, manganese, cobalt, iron, copper, nickel, zinc and silver. Crystal form of the acid. Crystalline BOS-Na Form I. Crystalline BOS-Na Form I, characterized by X-ray powder diffraction (XRD) having a main peak at about 5.0, 17.3, 18.0, 18.6 and 19.7 ± 0.2 degrees 2 theta . About 5.0, 15.7, 16.5, 17.3, 18.6, 19.1, 19.7, 21.5, 22.8, 23.2, 23.5 and 24.3 ± 0 Crystalline BOS-Na Form I, characterized by X-ray powder diffraction (XRD) with a main peak at 2 degrees 2 theta. Crystalline BOS-Na Form I characterized by Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) spectra having peaks at about 3546, 3485, 3440, 1641, 669 and 593 cm ^−1. Characterized by Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) spectra with peaks at about 3546, 3485, 3440, 1612, 1513, 1439, 1410, 1382, 1234, 1199, 1048, 918, 855, 760, 669 and 593 cm ⁻¹ Crystalline BOS-Na form I. 33. Crystalline BOS-Na Form I according to claim 32, wherein said BOS-Na Form I has a moisture content of about 7%. Crystalline BOS-Na Form II. Crystalline BOS-Na Form II characterized by X-ray powder diffraction (XRD) with a main peak at about 5.3, 16.6, 21.3 and 26.7 ± 0.2 degrees 2 theta. Crystalline BOS-Na Form II, characterized by X-ray powder diffraction (XRD) with a main peak at about 5.3, 15.9, 16.6, 21.3 and 26.7 ± 0.2 degrees 2 theta . Crystalline BOS-Na Form II characterized by Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) spectra with peaks at about 3597 and 3591 cm ⁻¹ . Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) having peaks at about 3597, 3535, 3496, 3067, 2998, 2951, 1606, 1516, 1438, 1382, 1213, 1064, 1055, 743, 663, 588, 541 and 522 cm ^−1. ) Crystalline BOS-Na Form II, characterized by a spectrum. 39. Crystalline BOS-Na Form II according to claim 38, wherein said BOS-Na Form II contains about 1.8% water. Crystalline BOS-Na Form III. Crystalline BOS-Na Form III, characterized by X-ray powder diffraction (XRD) with a main peak at about 5.0, 5.3 and 17.8 ± 0.2 degrees 2 theta. Crystalline BOS-Na Form III characterized by X-ray powder diffraction (XRD) with a main peak at about 5.0, 5.3, 15.7, 17.8 and 21.4 ± 0.2 degrees 2 theta . Crystalline BOS-Na Form III characterized by Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) spectra with peaks at about 3604, 1065, 812 and 696 cm ⁻¹ . Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) having peaks at about 3604, 3495, 3067, 2998, 2951, 1605, 1516, 1438, 1382, 1352, 1136, 1065, 1052, 777, 747, 696, 588 and 521 cm ^−1. ) Crystalline BOS-Na Form III, characterized by a spectrum. Crystalline BOS-Na form V. Crystalline BOS characterized by X-ray powder diffraction (XRD) with a main peak at about 6.7, 10.9, 16.1, 21.0, 21.2 and 22.2 ± 0.2 degrees 2 theta -Na form V. Crystalline BOS-Na form V characterized by Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) spectra having peaks at 3601, 3520, 1587, 1055, 793 and 753 cm ⁻¹ . 52. Crystalline BOS-Na Form V according to claim 49, wherein said BOS-Na Form V has a moisture content of less than about 1.5%. Crystalline BOS-Ba Form I. Characterized by X-ray powder diffraction main peaks at about 5.2, 10.4, 12.0, 13.8, 15.6, 17.0, 23.9 and 25.4 ± 0.2 degrees 2 theta. Crystal BOS-Ba Form I. Peaks at about 3544, 3491, 2985, 2943, 1626, 1610, 1509, 1437, 1383, 1369, 1223, 1209, 1175, 1153, 1055, 1043, 911, 869, 752, 651, 603, 543 and 511 cm ^-1 Crystalline BOS-Na Form I, characterized by a Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) spectrum having 54. Crystalline BOS-Ba Form I according to claim 53, wherein said BOS-Ba Form I has a moisture content of about 3.5%. Crystalline BOS-Ca Form I. About 5.4, 11.7, 16.0, 16.7, 17.7, 18.1, 19.1, 20.8, 24.5, 24.9 and 29.2 ± 0.2 degrees 2 Crystalline BOS-Ca Form I, characterized in that theta has an X-ray powder diffraction main peak. Crystalline BOS-H monohydrate form I. It has an X-ray powder diffraction main peak at about 13.8, 14.4, 17.4, 17.8, 21.8, 22.2, 25.8, 27.8 ± 0.2 degrees 2 theta. Characteristic crystalline BOS-H monohydrate form I. 60. Crystalline BOS-H monohydrate Form I according to claim 59, wherein BOS-H monohydrate Form I has a moisture content of about 7.6%. A method for preparing BOS-Na Form I comprising:
1) preparing a mixture of chlorosulfonic acid in an organic solvent;
2) Add BOA to the mixture;
3) treating the mixture with NaOH to increase the pH; and 4) isolating BOS-Na Form I.
A method comprising steps. 64. The method of claim 62, wherein the pH is increased to about 10. 64. The method of claim 62, wherein the organic solvent is ethyl acetate. A method for preparing BOS-Na Form I comprising:
1) preparing a mixture of anhydride and sulfuric acid in the presence of an organic solvent to form acyl sulfate;
2) Add BOA to the mixture;
3) treating the mixture with NaOH to increase the pH;
4) cooling the mixture to form a precipitate;
5) Dry the precipitate; and 6) Maintain the dry precipitate at room temperature to obtain BOS-Na Form I.
A method comprising steps. 66. The method of claim 65, wherein the solvent is ethyl acetate. 66. The method of claim 65, wherein step 6) is performed for about May. A method for preparing BOS-Na Form II comprising:
1) preparing a mixture of anhydride and sulfuric acid in the presence of ethyl acetate to form acyl sulfate;
2) Add BOA to the mixture; and 3) Treat the mixture with NaOH to increase the pH;
4) Cool the mixture to form a precipitate; and 5) Dry the precipitate at 80 ° C. to obtain BOS-Na Form II.
A method comprising steps. A method for preparing BOS-Na Form III comprising:
1) preparing a mixture of anhydride and sulfuric acid in the presence of toluene to form acyl sulfate;
2) Add BOA to the mixture;
3) Treat the mixture with NaOH to increase the pH;
4) cooling the mixture to form a precipitate; and 5) drying the precipitate at 80 ° C. to obtain BOS-Na Form III.
A method comprising steps. A method for preparing BOS-Na Form V comprising:
1) preparing a mixture of anhydride and sulfuric acid to form acyl sulfate;
2) Add BOA to the mixture;
3) treating the mixture with NaOH to increase the pH;
4) cooling the mixture to form a precipitate; and 5) drying the precipitate at about 85 ° C. to obtain BOS-Na Form V.
A method comprising steps. A method for preparing BOS-Ba Form I comprising:
1) preparing a mixture of chlorosulfonic acid and an organic solvent;
2) Add BOA to the mixture;
3) treating the mixture with Ba (OH) ₂ ; and 4) isolating BOS-Ba Form I.
A method comprising steps. 72. The method of claim 71, wherein the organic solvent is methylene chloride. A method for preparing BOS-Ca Form I comprising:
1) preparing a mixture of chlorosulfonic acid and organic solvent;
2) Add BOA to the mixture;
3) treating the mixture with Ca (OH) ₂ ; and 4) isolating BOS-Ca Form I.
A method comprising steps. 74. The method of claim 73, wherein the pH is increased to about 12. 74. The method of claim 73, wherein the organic solvent is methylene chloride. The process according to claim 1, wherein the sodium salt of benzisoxazole methanesulfonic acid is subsequently converted to 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide. 9. The method of claim 8, wherein the sodium salt of benzisoxazole methanesulfonic acid is subsequently converted to 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide. 24. The method of claim 23, wherein the sodium salt of benzisoxazole methanesulfonic acid is subsequently converted to 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide. 77. 1,2-Benzisoxazole-3-methanesulfonamide prepared by the method of claim 76. 78. 1,2-Benzisoxazole-3-methanesulfonamide prepared by the method of claim 77. 79. 1,2-Benzisoxazole-3-methanesulfonamide prepared by the method of claim 78. 64. The method of claim 62, wherein the BOS-Na Form I is subsequently converted to 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide. 66. The method of claim 65, wherein the BOS-Na Form I is subsequently converted to 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide. 69. The method of claim 68, wherein the BOS-Na Form II is subsequently converted to 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide. 70. The method of claim 69, wherein the BOS-Na Form III is subsequently converted to 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide. 71. The method of claim 70, wherein the BOS-Na form V is subsequently converted to 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide. 72. The method of claim 71, wherein the BOS-Ba Form I is subsequently converted to 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide. 74. The method of claim 73, wherein the BOS-Ca Form I is subsequently converted to 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide.

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