JP2005503434A - 3-Desoxy-vitamin D3 analog - Google Patents

Abstract

The present invention refers to a compound of the formula (I) (wherein the dotted lines, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and L are defined in claim 1) or a salt thereof. The present invention further refers to the use of a compound of formula (I) or a salt thereof as a medicament.

Description

【００１３】
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【００１４】
【化２０】

【００１５】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ²およびＲ³の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；そして、
Ｒ¹およびＲ⁴の各々は、独立に、水素、アルキル、アシル基または他のヒドロキシ保護基であるが、
ただし、Ｒ¹およびＲ⁴の少なくとも一つは、アシル基である）
で示される３−デスオキシビタミンＤ₃類似体エステルまたはその塩、およびそれを使用および製造する方法を提供する。
【００１６】
「アセテート」または「Ａｃ」は本明細書において同じ意味で使用され、そして式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃で示される部分を表す。
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ′（式中、Ｒ′はアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）で示される部分を表す。
「アルキル」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖の完全に飽和した炭化水素部分、または３〜６個の炭素原子を有する分岐鎖の完全に飽和した炭化水素部分を意味する。
「アラルキル」は、式−Ｒ^a−Ｒ^b（式中、Ｒ^aはアルキルであり、Ｒ^bは本明細書で定義されるようなアリールである）で示される部分を意味する。
［アリール」は、単環または二環の芳香族炭化水素部分を意味する。また、アリール部分の１個以上、好ましくは１、２または３個の水素原子は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルまたはアルコキシで置き換えることができる。アリール基の例として、１個以上の上記の置換基で置換されうるフェニルおよびナフチルが挙げられる。好ましくは、アリールはフェニルである。
【００１７】
「シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子の完全に飽和した環状炭化水素部分、例えば、シクロプロピル、シクロペンチルなどを意味する。
「エステル」は、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ′（式中、Ｒ′はアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルである）で示される部分を含む化合物を表す。
「ハロアルキル」は、炭素骨格に結合した１個以上の水素原子が１個以上のハライドで置き換えられた、上で定義されたアルキル部分を表す。好ましいハライドはフルオリドである。
【００１８】
「ヘテロアルキル」は、−ＮＲ^aＲ^b、−ＯＲ^c（式中、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは互いに独立に、水素、アルキルまたは対応する保護基である）より選択される、１個以上の、好ましくは１、２または３個の置換基を有する、本明細書で定義されたアルキル部分を表す。
「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ^a−Ｒ^b（式中、Ｒ^aはアルキルであり、Ｒ^bは本明細書で定義されるようなヘテロアリールである）で示される部分を意味する。
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上であると理解され、Ｎ，ＯまたはＳから選択される１、２または３個の環へテロ原子を含む、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環または二環の基を意味する。さらに、ヘテロアリール部分の、１個以上の、好ましくは１、２または３個の水素原子は、アリール基について上で記された置換基で置き換えることができる。
【００１９】
用語「ヒドロキシ保護基」および［他のヒドロキシ保護基」は、本明細書で同じ意味で用いられ、本明細書で具体的に言及されるアルキルまたはアシル基を除いた、当業者に公知のヒドロキシ保護基を表す。代表的なヒドロキシ保護基として、シリルエーテル、カーボネート、カルバメート、置換メチルエーテル、置換エチルエーテルなどが挙げられる。他の好適なヒドロキシ保護基のリストは、例えば、"Protective Groups in Organic Synthesis"、第三版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、John Wiley & Sons、ニューヨーク(1999）中に見出すことができ、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００２０】
「薬学上許容しうる添加剤］は、一般的に安全で、非毒性であり、かつ生物学的にもその他においても不適当でない、医薬組成物を調製する上で有用である、添加剤を意味し、獣医用途ならびにヒトの医薬用途に許容される添加剤が挙げられる。明細書および請求の範囲中で使用される「薬学上許容しうる添加剤」は、そのような添加剤を一つ以上包含する。
【００２１】
「治療上有効量」とは、疾患を治療または予防するために哺乳動物に投与したとき、そのような疾患の治療または予防を行うのに十分である、化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに処置される患者の年齢、体重等により変わる。
【００２２】
疾患を「処置する」またはその「処置」とは、（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝されうるまたは疾患に罹り易いが、まだ疾患に罹っていないまたは疾患の症状を示していない哺乳動物において疾患の臨床的な症状が生じないようにすること、（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床的症状の進展を阻むことまたは減少させること、あるいは（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床的症状を後退させることを包含する。
【００２３】
化学反応について言及するとき、「処理する」、「接触させる」および「反応させる」は、本明細書中で同じ意味で使用され、２つ以上の試薬を適切な条件下で添加または混合して、指示されたおよび／または所望の生成物を製造することを表す。指示されたおよび／または所望の生成物を製造する反応は、最初に添加した２つの試薬の組み合わせから直接的に得られるとは限らず、すなわち、最終的には指示されたおよび／または所望の生成物の形成に導く、混合物中で製造される１つ以上の中間体が存在してもよい。
本明細書で使用されるように、「上で定義したもの」および「本明細書で定義したもの」という用語は、ある可変するものについて言及するとき、存在するならば、好ましい、より好ましいおよび最も好ましい定義と共に、その可変するものの広い定義を参照して組み込む。
【００２４】
「ハロアルキル」は、炭素骨格に結合した１個以上の水素原子が１個以上のハライドで置き換えられた、上で定義されたアルキル基を表す。好ましいハライドはフルオリドである。
【００２５】
「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されると、生体内で式（Ｉ）で表される活性な親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾が生体内で開裂されて親化合物を放出するように、式（Ｉ）の化合物に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、生体内で開裂されて遊離ヒドロキシル基を再生する任意の基に、化合物（Ｉ）中のヒドロキシ基が結合している、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）およびエーテルなどを含むが、これらに限定されない。このような化合物は、親分子のヒドロキシ基をアシル化またはエーテル化することにより、当業者であれば日常的に製造できる。
【００２６】
「ヒドロキシ保護基」は、分子中のヒドロキシ基に結合したときに、ヒドロキシ基の反応性をマスクするか、減少させるか、または防止する原子団を示す。保護基の例は、T.W．GreeneおよびP.G. Futs、"Protective Groups in Organic Chemistry"、(Wiley、第２版、1991）ならびにHarrisonおよびHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods, １〜８巻(John Wiley and Sons, 1971-1996）に見出すことができる。代表的なヒドロキシ保護基として、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されたもの、例えばベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。
【００２７】
驚くことに、従来それらの抗増殖活性のみが知られていたある種の３−デスオキシ−１α−ヒドロキシ−２０−シクロプロピルコレカルシフェロールビタミンＤ₃化合物が、骨形成の増加に１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃に比して、驚くほどに有効であることが発見された。したがって、本発明の一つの態様は、３−デスオキシ−１α−ヒドロキシビタミンＤ₃類似体を患者に投与することを含む、骨粗鬆症または上皮小体機能亢進症を処置する方法であって、上記３−デスオキシビタミンＤ₃類似体が、式Ｉ
【００２８】
【化２１】

【００２９】
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【００３０】
【化２２】

【００３１】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ¹およびＲ⁴の各々は、水素およびアルキルよりなる群から選択され、そして
Ｒ²およびＲ³の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ²およびＲ³は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する）、
のものまたはそのプロドラッグもしくは塩であり、好ましくは式Ｉの化合物またはその塩である、処置方法を提供する。
【００３２】
本発明の他の態様は、式Ｉ
【００３３】
【化２３】

【００３４】
の化合物を製造する方法であって、
式II
【００３５】
【化２４】

【００３６】
で示されるケトンを、式III
【００３７】
【化２５】

【００３８】
で示されるホスフィンオキシド化合物と、式Ｉの上記化合物を製造するのに十分な条件下で接触させること
（式中、
Ａｒ¹およびＡｒ²の各々は、独立に、場合により置換されていてもよいアリールであり；
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【００３９】
【化２６】

【００４０】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ¹およびＲ⁴の各々は、水素、アルキルおよびヒドロキシル保護基よりなる群から選択され；そして
Ｒ²およびＲ³の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ²およびＲ³は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する）
を含む、製造方法に関する。
【００４１】
本発明の式Ｉの化合物の製造方法の一つの実施態様において、Ｒ⁴は水素である。特定の実施態様において、本方法は、さらに、式IIIで示される上記ホスフィンオキシド化合物と接触させる上記工程の前に、式IIで示される上記ケトンのヒドロキシ基を保護し、そして式IIIで示される上記ホスフィンオキシド化合物と式IIで示される上記ケトンとを接触させたのちにヒドロキシ保護基を除去して式Ｉの上記化合物を製造する工程を含む。
【００４２】
好ましいものは、式Ｉ
【００４３】
【化２７】

【００４４】
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【００４５】
【化２８】

【００４６】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ²およびＲ³の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；そして、
Ｒ¹およびＲ⁴の各々は、独立に、水素、アルキル、アシル基または他のヒドロキシ保護基であり、
ただし、Ｒ¹およびＲ⁴の少なくとも一つは、アシル基である）
の化合物またはその塩であり、好ましくは式Ｉの化合物である。
【００４７】
さらに好ましいものは、式
【００４８】
【化２９】

【００４９】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＬは請求項１で定義されたものである）
の化合物である。
【００５０】
本発明の他の好ましい態様は、式
【００５１】
【化３０】

【００５２】
（式中、Ｌは、
【００５３】
【化３１】

【００５４】
よりなる群から選択される）
の化合物である。
【００５５】
さらに好ましいものは、上記連結基Ｌが、
【００５６】
【化３２】

【００５７】
よりなる群から選択される、式Ｉの化合物である。
【００５８】
また好ましいものは、Ｒ¹がアシル基である、式Ｉの化合物である。
【００５９】
本発明の他の好ましい態様は、Ｒ⁴がアシル基である、式Ｉの化合物である。
【００６０】
また好ましいものは、Ｒ²およびＲ³の各々が、独立に、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される、式Ｉの化合物である。
【００６１】
本発明の他の好ましい態様は、Ｒ²およびＲ³がトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
【００６２】
特に好ましいものは、［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オール；
［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン；
［１Ｒ−［１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−トリフルオロメチル）−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−（Ｅ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−（Ｚ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−イン−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１α−アセトキシ−２５−ヒドロキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール；および
３−デスオキシ−１α，２５−ジアセトキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール
から選択される、式Ｉの化合物である。
【００６３】
さらに好ましいものは、式Ｉの化合物の製造方法であって、
【００６４】
（ａ）式II
【００６５】
【化３３】

【００６６】
で示されるケトンを、式III
【００６７】
【化３４】

【００６８】
で示されるホスフィンオキシド化合物と、式Ｉの上記化合物を製造するのに充分な条件下で接触させること
（式中、
Ａｒ¹およびＡｒ²の各々は、独立に、場合により置換されていてもよいアリールであり；
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【００６９】
【化３５】

【００７０】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ²およびＲ³の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；そして、
Ｒ¹およびＲ⁴の各々は、独立に、アルキル、アシル基またはヒドロキシ保護基である）、および
（ｂ）Ｒ¹またはＲ⁴のいずれもがアシル基ではない場合、Ｒ¹またはＲ⁴の少なくとも一つがアシル基である式Ｉの化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ｉの化合物をアシル化剤でアシル化すること
を含む方法である。
特に好ましいものは、Ｒ¹およびＲ⁴がヒドロキシ保護基である、上記の方法である。
【００７１】
同じく、特に好ましいものは、上記アシル化工程（ｂ）が、
（ｉ）式
【００７２】
【化３６】

【００７３】
で示される１−ヒドロキシ−３−デスオキシビタミンＤ₃類似体を製造するのに十分な条件下で、上記工程（ａ）で得られた化合物を、ヒドロキシ保護基を除去する化合物と接触させることによりヒドロキシ基を除去すること、および
（ii）式
【００７４】
【化３７】

【００７５】
（式中、Ｒ^1aはアシル基であり、Ｒ^4aは水素またはアシル基である）
で示される３−デスオキシビタミンＤ₃類似体エステルを製造するのに十分な条件下で、１−ヒドロキシ−３−デスオキシビタミンＤ₃類似体を、アシル化剤と接触させること
を含む、上記の方法である。
また、特に好ましいものは、Ｒ^4aがアシル基である、上記の方法である。
さらに好ましいものは、Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニルである、上記の方法である。
【００７６】
本発明の他の好ましい態様は、上記の方法に従って製造される、式Ｉの化合物である。
同じく好ましいものは、式Ｉの化合物と薬学上許容しうる添加剤とを含む医薬組成物である。
さらに好ましいものは、治療上活性な物質として用いるための、式Ｉの化合物である。
【００７７】
本発明の他の好ましい態様は、骨関連疾患の予防および治療用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物である。
好ましいものは、上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症または骨粗鬆症の予防および治療用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物である。
また好ましいものは、式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、患者における骨関連疾患の処置方法である。
さらに好ましいものは、疾患が上皮小体機能亢進症、二次性上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症または骨粗鬆症から選択される式Ｉに係る方法である。
【００７８】
本発明の他の好ましい態様は、患者における骨関連疾患の処置方法であって、式Ｉ
【００７９】
【化３８】

【００８０】
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【００８１】
【化３９】

【００８２】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ¹およびＲ⁴の各々は、水素またはアルキルよりなる群から選択され、そして
Ｒ²およびＲ³の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ²およびＲ³は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する）
で示される親化合物またはそのプロドラッグもしくは塩、好ましくは式Ｉの化合物またはその塩、最も好ましくは式Ｉの化合物を、患者に投与することを含む方法である。特に好ましいものは、式Ｉの化合物を患者に投与することを含む、患者における骨関連疾患の上記の処置方法である。
【００８３】
また好ましいものは、骨関連疾患の処置および予防用の医薬を製造するための、式Ｉ
【００８４】
【化４０】

【００８５】
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【００８６】
【化４１】

【００８７】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ¹およびＲ⁴の各々は、水素またはアルキルよりなる群から選択され；そして
Ｒ²およびＲ³の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ²およびＲ³は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する）
の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩、好ましくは式Ｉの化合物またはその塩、最も好ましくは式Ｉの化合物の使用である。
特に好ましいものは、骨関連疾患が、上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症または骨粗鬆症である、上記の使用である。
【００８８】
好ましいものは、化合物が、式
【００８９】
【化４２】

【００９０】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＬは前述どおりに定義されたものである）
である、上記の方法または使用である。
【００９１】
さらに、好ましいものは、上記連結基Ｌが、
【００９２】
【化４３】

【００９３】
よりなる群から選択される、上記の方法または使用である。
【００９４】
また好ましいものは、上記連結基Ｌが、
【００９５】
【化４４】

【００９６】
よりなる群から選択される、上記の方法または使用である。
【００９７】
さらに好ましいものは、Ｒ¹が水素である、上記の方法または使用である。
また好ましいものは、Ｒ¹およびＲ⁴が水素である、上記の方法または使用である。
特に好ましいものは、Ｒ²およびＲ³の各々が、独立に、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される、上記の方法または使用である。
さらに特に好ましいものは、Ｒ²およびＲ³がいずれもトリフルオロメチルである、上記の方法または使用である。
【００９８】
また、特に好ましいものは、疾患が骨粗鬆症である、上記の方法または使用である。
さらに、好ましいものは、疾患が骨折の発生の治癒または減少している、上記の方法または使用である。
さらに特に好ましいものは、患者がエストロゲン濃度の減少による骨折の危険が増加した状態にある、上記の方法または使用である。
また好ましいものは、患者が女性である、上記の方法または使用である。
さらに好ましいものは、患者の骨塩密度が増加している、上記の方法または使用である。
また特に好ましいものは、患者が、また、ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたは同化剤で処置されている、上記の方法または使用である。
【００９９】
さらに好ましいものは、式Ｉ
【０１００】
【化４５】

【０１０１】
の化合物を製造する方法であって、式II
【０１０２】
【化４６】

【０１０３】
で示されるケトンを、式III
【０１０４】
【化４７】

【０１０５】
で示されるホスフィンオキシド化合物と、式Ｉの上記化合物を製造するのに十分な条件下で接触させること
（式中、
Ａｒ¹およびＡｒ²の各々は、独立に、場合により置換されていてもよいアリールであり；
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【０１０６】
【化４８】

【０１０７】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ¹およびＲ⁴の各々は、水素およびアルキルよりなる群から選択され、そして
Ｒ²およびＲ³の各々は、独立に、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ²およびＲ³は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する）
ことを含む、製造方法に関する。
【０１０８】
特に好ましいものは、Ｒ⁴が水素である、上記の製造方法である。
また、特に好ましいものは、さらに、式IIIで示される上記ホスフィンオキシド化合物と接触させる上記工程の前に、式IIで示される上記ケトンのヒドロキシ基を保護し、そして式IIIで示される上記ホスフィンオキシド化合物と式IIで示される上記ケトンとを接触させたのちにヒドロキシ保護基を除去して式Ｉの上記化合物を製造する工程を含む、上記の製造方法である。
【０１０９】
本発明の一つの態様は、式Ｉ
【０１１０】
【化４９】

【０１１１】
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【０１１２】
【化５０】

【０１１３】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ²およびＲ³の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；そして、
Ｒ¹およびＲ⁴の各々は、独立に、水素、アルキル、アシル基または他のヒドロキシ保護基であるが、ただし、Ｒ¹およびＲ⁴の少なくとも一つは、アシル基である）
で示される３−デスオキシ−２０−デスメチル−２０−シクロプロピルビタミンＤ₃類似体エステルまたはその塩を提供する。
【０１１４】
驚くことに、Ｒ¹およびＲ⁴の両方が水素である化合物、つまり親ジオールに比して、Ｒ¹およびＲ⁴の少なくとも一つがアシル基である式Ｉの化合物が、予期しないことに、安定で結晶性であることが、発見された。
【０１１５】
式Ｉのシクロペンタン環部分が二重結合を含まない場合、すなわち点線が存在しない場合、シクロペンタン環系上の側鎖の立体化学はアルファまたはベータでありうる。好ましくは、シクロペンタン環系上の側鎖の立体化学はベータ、すなわち、式
【０１１６】
【化５１】

【０１１７】
のものである。
【０１１８】
本発明の一つの特定の態様においては、３−デスオキシビタミンＤ₃類似体エステルは、式
【０１１９】
【化５２】

【０１２０】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＬは本明細書で定義されたものである）のものである。
【０１２１】
さらに他の実施態様において、連結基Ｌは、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−；−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−；および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−よりなる群から選択される。好ましくは、Ｌは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−である。さらに好ましくは、Ｌは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、二重結合はトランスである）である。
また、他の実施態様において、Ｒ¹は、好ましくはアシル基、より好ましくはアセチルである。
さらに、他の実施態様において、Ｒ¹はアシル基であり、Ｒ⁴は水素またはアシル基である。
他の実施態様において、Ｒ¹はアシル基であり、Ｒ²およびＲ³の各々は、独立に、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される。
さらに他の実施態様において、Ｒ²およびＲ³は、アルキルまたはハロアルキル、好ましくはメチルまたはトリフルオロメチル、最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【０１２２】
多数の異なる置換基の好適例を上に示したが、これらの置換基の好適例のいずれかに従うと、特定の置換基の好適例に従わないものよりも、より好ましい本発明の化合物が得られる。
しかしながら、いくつかの好適例は相互に排他的であるが、一般的にはこれらの置換基の好適例は独立的であり、これらの好適例の一つより多くに従うと、置換基の好適例のより少しにしか従わないものよりも、より好ましい化合物が得られる。
【０１２３】
本発明の選択された化合物
【表１】

【０１２４】
好ましい態様において、本発明は、式Ｉで示される３−デスオキシビタミンＤ₃類似体（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＬは、発明の要約において定義されたと同じである）を投与することによる、患者における骨粗鬆症、上皮小体機能亢進症または自己免疫疾患の処置方法に関する。
【０１２５】
【化５３】

【０１２６】
式Ｉのシクロペンタン環部分が二重結合を含まない場合、すなわち点線が存在しないまたは二重結合ではない場合、シクロペンタン環系上の側鎖の立体化学はアルファまたはベータでありうる。好ましくは、シクロペンタン環系上の側鎖の立体化学はベータ、すなわち、式
【０１２７】
【化５４】

【０１２８】
のものである。
【０１２９】
一つの態様において、３−デスオキシビタミンＤ₃類似体は、式
【０１３０】
【化５５】

【０１３１】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＬは、発明の要約において定義されたと同じである）である。
【０１３２】
さらに他の実施態様において、連結基Ｌは、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−；−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−；および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−よりなる群から選択される。好ましくは、Ｌは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−である。より好ましくは、Ｌは、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、二重結合はトランスである）である。
他の実施態様において、好ましくはＲ¹は水素である。
他の実施態様において、好ましくはＲ⁴は水素である。
他の実施態様において、好ましくはＲ¹およびＲ⁴のいずれもが水素である。
さらに他の特定の実施態様において、Ｒ²およびＲ³は、独立に、アルキルまたはハロアルキル、好ましくはメチルまたはトリフルオロメチルである。
【０１３３】
多数の異なる置換基の好適例を上に示したが、これらの置換基の好適例のいずれかに従うと、特定の置換基の好適例に従わないものよりも、より好ましい本発明の化合物が得られる。しかしながら、いくつかの好適例は相互に排他的であるが、一般的にはこれらの置換基の好適例は独立的であり、これらの好適例の一つより多くに従うと、置換基の好適例のより少しにしか従わないものよりも、より好ましい化合物が得られる。
【０１３４】
一般的な合成スキーム
種々の合成方法が式Ｉの化合物の製造に用いられるが、式Ｉの化合物を製造するための一つの特定の実施態様は、ケトンとホスフィンオキシドとのカップリングを含む。具体的には、式Ｉの化合物は、
式II
【０１３５】
【化５６】

【０１３６】
の化合物を、式III
【０１３７】
【化５７】

【０１３８】
で示されるホスフィンオキシド化合物と、式Ｉの化合物を製造するのに十分な条件下で接触させること
（式中、
Ａｒ¹およびＡｒ²の各々は、独立に、場合により置換されていてもよいアリールであり；
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【０１３９】
【化５８】

【０１４０】
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ²およびＲ³の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；そして、
Ｒ¹およびＲ⁴の各々は、独立に、アルキル、アシル基またはヒドロキシ保護基である）、および
（ｂ）Ｒ¹またはＲ⁴のいずれもがアシル基ではない場合、Ｒ¹またはＲ⁴の少なくとも一つがアシル基である式Ｉの化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ｉの化合物をアシル化剤でアシル化すること
により製造することができる。
【０１４１】
一つの実施態様において、Ｒ¹およびＲ⁴はヒドロキシ保護基である。この特定の実施態様において、アシル化工程（ｂ）は、
（ｉ）式
【０１４２】
【化５９】

【０１４３】
で示される１−ヒドロキシ−３−デスオキシビタミンＤ₃類似体を製造するのに十分な条件下で、上記工程（ａ）の得られた化合物を、ヒドロキシ保護基を除去する化合物と接触させることによりヒドロキシ基を除去すること、および
（ii）式
【０１４４】
【化６０】

【０１４５】
（式中、Ｒ^1aはアシル基であり、Ｒ^4aは水素またはアシル基である）
で示される３−デスオキシビタミンＤ₃類似体エステルを製造するのに十分な条件下で、１−ヒドロキシ−３−デスオキシビタミンＤ₃類似体を、アシル化剤と接触させること
を含む。
他の態様において、Ｒ^4aはアシル基である。
さらに他の態様において、Ａｒ¹およびＡｒ²はフェニルである。
【０１４６】
適切なヒドロキシ保護基は当業者に周知であり、そのようなヒドロキシ保護基の例は、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、John Wiley & Sons、ニューヨーク(1999）ならびにHarrisonおよびHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods, １〜８巻(John Wiley and Sons, 1971-1996）に開示されており、それらの全体は参照により本明細書に組み入れられる。代表的なヒドロキシ保護基として、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。
典型的には、ヒドロキシ基はシリルエーテルとして保護されるが；しかしながら、本発明の範囲は、上記のProtective Groups in Organic Synthesis、第３版、および、Compendium of Synthetic Organic Methods, １〜８巻に記載のような、従来技術で公知の他のヒドロキシ保護基の使用を含むものである。
【０１４７】
一般に、テトラヒドロフラン中の式IIIで示されるホスフィンオキシドを、典型的にはｎ−ブチルリチウムと約−７８℃で反応させる。次いで、この混合物に、テトラヒドロフラン中の式IIで示されるケトンの溶液を加えて、式Ｉの化合物を得る。上述のように、Ｒ¹および／またはＲ⁴が水素である場合、カップリング反応の前に、それらはヒドロキシ保護基で保護される。そのような場合、ヒドロキシ保護基はその後、除去されて、式Ｉの化合物が得られる。
【０１４８】
式IIIの化合物の合成および精製は、この分野で公知であり、慣用である。例えば、M.R. Uskokovicら、”Vitamin D Gene Regulation, Structure Function Analysis and Clinical Application,” Paris, France, pp 139-145 (1991)、DeLucaらに対する米国特許第５，０８６，１９１号および第５，６１６，７５９号、Baggioliniらに対する米国特許第５，０８７，６１９号、Doranらに対する米国特許第５，３８４，３１４号、Doranらに対する米国特許第５，４２８，０２９号、Baggioliniらに対する米国特許第５，４５１，５７４号；Brasitusらに対する欧州特許公報ＥＰ０８０８，８３２Ａ２、特許公報ＷＯ９６／３１２１６；Shiueyら、J.Org.Chem., 55:243-247(1990), Kiegel, J.ら、Tetr. Lett., 32: 6057-6060 (1991), Perlman, K.L.,ら、Tetr. Lett., 32: 7663-7666 (1991）参照。
【０１４９】
反応スキーム１は、式ＩＡの化合物の製造方法を示している。
【０１５０】
【化６１】

【０１５１】
反応スキーム１において、式IVの化合物は、１９９９年３月１８日に刊行されたＷＯ９９／１２８９４（１，３−ジヒドロキシ−２０，２０−ジアルキルビタミンＤ₃類似体の製造）に記載された方法により製造される公知化合物である。式IVの化合物は、テトラヒドロフラン等の不活性有機酸中で水素化リチウムアルミニウムを用いる三重結合のＥ−二重結合への選択的な部分還元により式Ｖの化合物に変換される。該反応は、典型的には、式IVの化合物をＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ₄の懸濁液に０℃または５℃で加えることにより行われる。反応混合物を還流条件下で加熱して、式Ｖの化合物が得られる。式Ｖの化合物は、二クロム酸ピリジニウム等の酸化剤を用いる酸化により、式VIで示されるケトンに変換される。該反応は、一般的には、塩化メチレン等のハロゲン化溶媒中、室温で行われる。式VIの化合物のヒドロキシ基は、次いで、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン）等の不活性溶媒中、室温で、１−（トリメチルシリル）イミダゾール、塩化トリメチルシリルまたはトリメチルシリルトリフレート等のシリル化剤を用いて、式VIIで示されるシリルエーテルとして保護される。式IIIＡの化合物は、ｎ−ブチルリチウムと反応させ、そして得られた化合物は、テトラヒドロフラン中、一般的には約−７８℃の温度で式VIIの化合物と反応させ、次いで、シリル保護基は、例えばテトラヒドロフラン溶媒中フッ化テトラブチルアンモニウムで除去されて、式ＩＡ′の化合物を与える。遊離のヒドロキシ基は、次いで、例えば、ピリジン中無水酢酸でアセチル化され、式ＩＡの化合物が得られる。二級のヒドロキシ基が一般的により反応性であるので、使用するアセチル化剤の量および／または使用する反応条件、例えば反応温度および／または反応時間に応じて、選択的にアセチル化することができる。あるいは、過剰量のアセチル化剤とより長い反応時間を用いて、二級と三級のヒドロキシ基の両方をアセチル化することができる。
【０１５２】
同様に、式ＩＡの化合物のＺ−立体異性体類似体または飽和炭素鎖類似体は、適切な水素化触媒、例えばＰｄ−ＳまたはＰｄの存在下に、式IVの化合物を水素で還元することにより、それぞれ調製することができる。得られた化合物を、スキームＩに示されたのと同様の反応条件に付して、式ＩＡの化合物の対応するＺ−異性体類似体および飽和炭素鎖類似体を製造することができる。
【０１５３】
反応スキームIIに示されるように、アセチレンアルコールおよびＲ²とＲ³として種々のアルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキル基を含む式IIの化合物は、式VIIIの化合物（式中、Ｐｇはヒドロキシ保護基である）から誘導されるアセチリドアニオンを適切なケトン、ハロケトン（例えば、ヘキサフルオロアセトン）およびシクロケトンと縮合させ、保護基を除去することにより製造することができる。
【０１５４】
【化６２】

【０１５５】
式Ｘの化合物は、次いで、反応スキームＩに前揚と同様の反応条件（つまり、酸化、保護およびカップリング）に付して、アセチレン性連結部分を有する式Ｉの化合物が製造される。
【０１５６】
特定の好ましい実施態様において、点線は二重結合であり、すなわち、式ＩＢ
【０１５７】
【化６３】

【０１５８】
の化合物である。
【０１５９】
さらに他の好ましい実施態様において、Ｌは、
【０１６０】
【化６４】

【０１６１】
よりなる群から選択される連結基である。
好ましくは、Ｒ¹はアシル基である。
好ましくは、Ｒ⁴は水素またはアシル基である。
好ましくは、Ｒ²およびＲ³の各々は、独立に、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択されるか、あるいはＲ²およびＲ³は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチル環を形成する。
【０１６２】
多数の異なる置換基の好適例を上に示したが、これらの置換基の好適例のいずれかに従うと、特定の置換基の好適例に従わないものよりも、より好ましい本発明の化合物が得られる。しかしながら、いくつかの好適例は相互に排他的であるが、一般的にはこれらの置換基の好適例は独立的であり、これらの好適例の一つより多くに従うと、置換基の好適例のより少しにしか従わないものよりも、より好ましい化合物が得られる。
【０１６３】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物の塩を提供する。
【０１６４】
種々の合成方法が式Ｉの化合物の製造に用いられるが、式Ｉの化合物を製造するための一つの特定の実施態様を以下に示す。
式Ｉの化合物は、式II
【０１６５】
【化６５】

【０１６６】
の化合物から、式III
【０１６７】
【化６６】

【０１６８】
で示されるホスフィンオキシド化合物と反応させることにより製造することができる（式中、Ａｒ¹およびＡｒ²の各々は、独立に、場合により置換されていてもよいアリールであり、そして点線、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＬは、発明の要約において定義されたのと同じである）。好ましくは、Ａｒ¹およびＡｒ²はフェニルである。Ｒ¹および／またはＲ⁴が水素である場合、式IIで示されるケトンと式IIIで示されるホスフィンオキシド化合物とのカップリング反応の前に、対応するヒドロキシ基は好ましくはカップリング反応条件に適合するヒドロキシ保護基で保護される。適切なヒドロキシ保護基は当業者に周知であり、そのようなヒドロキシ保護基の例は、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、John Wiley & Sons、ニューヨーク（1999）ならびにHarrisonおよびHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods, １〜８巻（John Wiley and Sons, 1971-1996）に開示されており、それらの全体が参照として本明細書に組み入れられる。代表的なヒドロキシ保護基として、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。
【０１６９】
典型的には、ヒドロキシ基はシリルエーテルとして保護されるが；しかしながら、本発明の範囲は、上記のProtective Groups in Organic Synthesis、第３版、および、Compendium of Synthetic Organic Methods, １〜８巻に記載のような、従来技術で公知の他のヒドロキシ保護基の使用を含むものである。
【０１７０】
一般に、テトラヒドロフラン中の式IIIで示されるホスフィンオキシド化合物をｎ−ブチルリチウムと約−７８℃で典型的には反応させる。次いで、この混合物に、テトラヒドロフラン中の式IIで示されるケトンの溶液を加えて、式Ｉの化合物が得られる。上記のように、Ｒ¹および／またはＲ⁴が水素である場合、カップリング反応の前に、それらはヒドロキシ保護基で保護される。そのような場合、ヒドロキシ保護基はその後、除去されて、式Ｉの化合物が得られる。
【０１７１】
式IIIの化合物の合成および精製は、この分野で公知であり、慣用である。例えば、M.R. Uskokovicら、”Vitamin D Gene Regulation, Structure Function Analysis and Clinical Application,” パリ、フランス, pp 139-145 (1991)、DeLucaらに対する米国特許第５，０８６，１９１号および第５，６１６，７５９号、Baggioliniらに対する米国特許第５，０８７，６１９号、Doranらに対する米国特許第５，３８４，３１４号、Doranらに対する米国特許第５，４２８，０２９号、Baggioliniらに対する米国特許第５，４５１，５７４号；Brasitusらに対する欧州特許公報ＥＰ０８０８，８３２Ａ２、特許公報ＷＯ９６／３１２１６；Shiueyら、J.Org.Chem., 55: 243-247(1990), Kiegel, J.ら、Tetr. Lett., 32: 6057-6060 (1991), Perlman, K.L.,ら、Tetr. Lett., 32: 7663-7666 (1991）を参照のこと。
【０１７２】
反応スキーム１ａは、式ＩＡの化合物の製造方法を示している。
【０１７３】
【化６７】

【０１７４】
反応スキーム１ａにおいて、式IVの化合物は、１９９９年３月１８日に刊行されたＷＯ９９／１２８９４（１，３−ジヒドロキシ−２０，２０−ジアルキルビタミンＤ₃類似体の製造）に記載された方法により製造される公知化合物である。式IVの化合物は、テトラヒドロフラン等の不活性有機酸中で水素化リチウムアルミニウムを用いる三重結合のＥ−二重結合への選択的な部分還元により式Ｖの化合物に変換される。該反応は、典型的には、式IVの化合物をＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ₄の懸濁液に０℃または５℃で加えることにより行われる。反応混合物を還流条件下に加熱して、式Ｖの化合物が得られる。式Ｖの化合物は、二クロム酸ピリジニウム等の酸化剤を用いる酸化により式VIで示されるケトンに変換される。該反応は、一般的には、塩化メチレン等のハロゲン化溶媒中で、室温で行われる。式VIの化合物のヒドロキシ基は、次いで、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン）等の不活性溶媒中、室温で、１−（トリメチルシリル）イミダゾール、塩化トリメチルシリルまたはトリメチルシリルトリフレート等のシリル化剤を用いて、式VIIで示されるシリルエーテルとして保護される。式IIIａの化合物は、ｎ−ブチルリチウムと反応させ、そして得られた化合物は、テトラヒドロフラン中、約−７８℃の温度で、式VIIの化合物と反応させて、例えばテトラヒドロフラン溶媒中フッ化テトラブチルアンモニウムでシリル保護基を除去したのち、式ＩＡの化合物を与える
【０１７５】
同様に、式ＩＡの化合物のＺ−立体異性体類似体または飽和炭素鎖類似体は、適切な水素化触媒、例えばＰｄ−ＳまたはＰｄの存在下に、式IVの化合物を水素で還元することにより、それぞれ製造することができる。得られた化合物は、スキームＩに示されたのと同様の反応条件に付して、式ＩＡの化合物の対応するＺ−異性体類似体および飽和炭素鎖類似体を製造することができる。
【０１７６】
反応スキーム２ａに示されるように、アセチレンアルコールおよびＲ²とＲ³として種々のアルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキル基を含む式IIの化合物は、式VIIIの化合物（式中、Ｐｇはヒドロキシ保護基である）から誘導されるアセチリドアニオンを適切なケトン、ハロケトン（例えば、ヘキサフルオロアセトン）およびシクロケトンと縮合させ、保護基を除去することにより製造することができる。
【０１７７】
【化６８】

【０１７８】
式Ｘの化合物は、次いで、反応スキームＩａに前掲したのと同様の反応条件（つまり、酸化、保護およびカップリング）に付して、アセチレン性連結部分を有する式Ｉの化合物が製造される。
【０１７９】
用途
本発明の化合物は、骨量の減少により現れる種々の哺乳動物の症状の予防および治療に有用である。すべてのこのような症状は「骨関連疾患」と呼ばれ、以下により詳細に説明される。特に本発明の化合物は、高カルシウム尿症、高カルシウム血症または腎毒性を誘起することなく、哺乳動物における骨粗鬆症およびオステオペニアの予防的および治療的処置に用いられる。「高カルシウム血症」は、血清中の過剰なカルシウム濃度であり；ヒト（およびラット）では、これは約１０．５mg/dl以上に相当する。通常約１２mg/dl以上の血清カルシウム濃度で起こる「過度の高カルシウム血症」は、情緒不安定、錯乱、譫妄、精神病、昏迷および昏睡に関係している。
【０１８０】
本発明の化合物は、コルチコステロイド処置（例えば、喘息用）に関連するものを含む、Ｉ型（閉経後）、II型（医原性）およびIII型（老人性）骨粗鬆症の処置において、更には腎臓透析および上皮小体機能亢進症による骨形成異常症の処置において有用である。本明細書に記載のビタミンＶＤ₃類似体は骨塩密度の増加をもたらし、従来の処置とは異なって、良好な骨質を提供する。したがって、本明細書に記載の処置は、骨折の発生を減少させ、既存の骨折のより速やかな治癒をもたらす。特に、そのような処置はエストロゲン退薬症状に悩む、そうでなければ骨折率が増加する危険がある患者（例えば、年配の女性）に有用である。処置しうる骨折のタイプは、外傷性および骨粗鬆症性骨折の双方を含み、例えば、股関節、大腿骨頸部、手関節、脊椎、脊柱、肋骨、胸骨、喉頭および気管、橈骨／尺骨、脛骨、膝蓋骨、骨盤、上腕骨、下肢、指および足指、顔および足関節が挙げられる。
【０１８１】
本発明の化合物はまた、副甲状腺ホルモン濃度の上昇により引き起こされる疾患を処置するのに有用である。１つの態様において、本発明の化合物は、腎不全に付随する二次性上皮小体機能亢進症を、特に腎不全に伴う骨減少を逆転または低下させることにより、処置するのに使用される。他の態様は、後期二次性上皮小体機能亢進症に伴う腎性骨形成異常症の処置を含む。他の態様は、原発性上皮小体機能亢進症の処置を含む。
また、式Ｉの化合物は、白血病、結腸がん、乳がんおよび前立腺がんのような腫瘍性疾患を処置するのにも有用である。
一般に、本発明の化合物では、１，２５（ＯＨ）₂ビタミンＤ₃などの他のビタミンＤ₃
類似体で観察されるカルシウム濃度の上昇を引き起こさないため、治療係数が改善し、上記疾患の良好な処置が可能になる。
【０１８２】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、約０．０００２〜０．５mg化合物／ｋｇ体重／日の間の量、好ましくは約０．００１〜約０．１mg／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．００２〜約０．０２mg／ｋｇ体重／日、最も好ましくは約０．００５〜約０．０１０mg／ｋｇ体重／日の量で投与される。５０kgのヒト被験者では、活性成分の１日用量は、約０．０１〜約２５μg、好ましくは約０．０５〜約１０μg、最も好ましくは約１．０μg〜約１０μg/日であってもよい。この用量は、最も有効な成果を達成するために必要に応じて、単回投与、反復適用または制御放出により、好ましくは１日に１回または２回の経口投与により、通常の医薬組成物として送達することができる。ある状況では、所望の治療応答を達成するために隔日の投薬が適切であることも示されている。
【０１８３】
正確な用量と組成物の選択および最も適切な薬物送達法は、特に、この製剤の薬理学的性質、治療される症状の性質と重篤度、および受容者の生理状態と精神的鋭敏さにより影響を受ける。一般に、コルチコステロイド誘起オステオペニアの処置においては、必要用量は、高用量のコルチコステロイドに対してより多い量である。
【０１８４】
代表的な薬物送達法は、経口、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、直腸内、口腔（舌下を含む）、肺内、経皮および鼻内を含み、最も好ましくは経口である。投与は、連続的または間欠的（例えば、ボーラス注射による）であることができる。
【０１８５】
本発明の関連する態様は、式Ｉの化合物と、ビスホスホネート、エストロゲン、ＳＥＲＭＳ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、カルシトニンまたは同化治療等の他の活性剤との組合せ治療に関する。ビスホスホネートの例として、アレンドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、エチドロネートおよびリセドロネートが挙げられる。ＳＥＲＭＳの例として、ラロキシフェン、ジヒドロラロキシフェンおよびラソフォキシフェンが挙げられる。カルシトニンとして、ヒトおよびサケカルシトニンがある。同化剤として、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、例えばｈＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−８４）および副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）およびそれらの類似体が挙げられる。ＰＴＨｒＰの特定の類似体が、「副甲状腺ホルモン−関連タンパク質の単環性および二環性類似体。１．合成と生物学的研究」 Michael Chorevら、Biochemistry, 36: 3293-3299 (1997）および「ＰＴＨおよびＰＴＨｒＰの環状類似体」、ＷＯ９６／４０１９３および米国特許第５，５８９，４５２およびＷＯ９７／０７８１５に記載されている。他の活性剤は、式Ｉの化合物の投与と同時に、その前に、またはその後に投与してもよく、また、異なる送達方法により投与してもよい。
【０１８６】
本発明の更なる態様は、活性成分として、薬学的に許容しうる非毒性担体と混合された本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。上述のように、このような組成物は、非経口（皮下、筋肉内または静脈内）投与用に、特に液剤または懸濁剤の形態で；経口または口腔投与用に、特に錠剤またはカプセル剤の形態で；肺内または鼻内投与用に、特に粉剤、点鼻剤またはエーロゾルの形態で；および直腸内または経皮投与用に調製することができる。
【０１８７】
本発明の組成物は、単位剤形で便利には投与され、かつ例えば、"Remington′s Pharmaceutical Sciences"、第１７版、Mack Publishing Company、イーストン、ペンシルバニア州、（1985）に記載されるような、製剤の分野では周知の任意の方法により、調製することができる。非経口投与用の製剤は、添加剤として、滅菌水または食塩水、プロピレングリコール等のアルキレングリコール、ポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール、植物由来の油、水素化ナフタレンなどを含有することができる。鼻内投与用の製剤は、固体であって、かつ添加剤、例えば、乳糖もしくはデキストランを含有することができるか、または点鼻剤もしくは計量噴霧剤の形態で使用するための水性もしくは油状液であることができる。口腔投与用の典型的な添加剤は、糖類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプン（pregelatinated starch）などを含む。
【０１８８】
経口投与可能な組成物は、１つ以上の生理学的に適合性の担体および／または添加剤を含有することができ、固体または液状形態であることができる。錠剤およびカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリ−ビニルピロリドン；賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシン；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ；および界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムと共に調製することができる。液状組成物は、懸濁剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、または食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチンまたはアラビアゴム；植物油、例えば、アーモンド油、ヤシ油、タラ肝油、または落花生油；保存剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような通常の添加剤を含有してもよい。液状組成物は、例えば、ゼラチン中にカプセル化して、単位剤形を供給してもよい。
【０１８９】
好ましい固体経口剤形は、錠剤、二部分からなる硬カプセル剤および軟ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤を含む。ＳＥＧカプセル剤は、他の２つの形態に比べて明確な利点を有するため、特に重要である（Seager，H.，「軟ゼラチンカプセル剤：多くの錠剤化の問題に対する解決法」，Pharmaceutical Technology，9，(1985）を参照のこと）。ＳＥＧカプセル剤を使用することのいくつかの利点は：ａ）薬物が液体に溶解または分散しており、これをカプセル中に正確に分配することができるため、用量含量の均一性がＳＥＧカプセル剤では最適化されていること、ｂ）薬物が水混和性または油性液体中に溶解、可溶化または分散されているため、体内で放出されると、溶液が溶解または乳化して、広い表面積の薬物分散物となるため、ＳＥＧカプセル剤として処方された薬物は、良好なバイオアベイラビリティーを示すこと、およびｃ）軟ゼラチンの乾燥外皮が酸素の拡散に対して障壁をもたらすため、長期保存中に酸化に対して感受性である薬物の分解が防止されることである。
【０１９０】
乾燥外皮製剤は、典型的には約４０％〜６０％濃度のゼラチン、約２０％〜３０％濃度の可塑剤（例えば、グリセリン、ソルビトールまたはプロピレングリコール）および約３０〜４０％濃度の水からなる。保存剤、染料、乳白剤および香味料のような他の物質も存在してもよい。液状充填物質は、溶解、可溶化または分散した（蜜蝋、硬化ヒマシ油またはポリエチレングリコール４０００等の懸濁化剤で）固体薬物、あるいは鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオールおよび界面活性剤等の賦形剤中にまたは賦形剤の組合せ中の液状薬物を含む。
【０１９１】
以下の例は、当業者がより明瞭に本発明を理解し、そして実施できるように記載される。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に本発明を例示および代表するものと考えるべきである。
【０１９２】
例
以下の例は例示のために提供されるものであるが、本発明を限定するものではない。
【０１９３】
例１
この例は、［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オールの製造方法を例示するものである。
【０１９４】
【化６９】

【０１９５】
無水ＴＨＦ（６．０ml）中のＬｉＡｌＨ₄（２３７．２mg；６．２５mmol）の撹拌され、冷却された（５℃）懸濁液に、粉末状のＮａＯＭｅ（３３８mg、６．２５mmol）を加えた。混合物をＡｒ下に５℃で１５分間撹拌し、無水ＴＨＦ（６．０ml）中の［１Ｒ−（１α，３ａβ，４α、７ａα）］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オール（５００mg、１．２５mmol）の溶液で処理し、次いで還流下、２．５時間沸騰させた。冷却後、混合物をＥｔ₂Ｏ（２５ml）で希釈し、水（２．０ml）および２ＭＮａＯＨ（２．０ml）を滴下してクエンチし、室温で３０分間撹拌した。ＭｇＳＯ₄（５ｇ）を加え、さらに３０分間撹拌した後、混合物をＥｔ₂Ｏ（２５ml）で希釈し、セライト（１５ｇ）上で濾過し、それをＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ml）で洗浄した。乾燥するとガム状物（５０８mg）を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、３．５ｃｍ径のカラム、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２０mlづつの画分を取った。画分７〜１２を乾燥させ、無色の結晶（４８６mg）を得、それをヘキサンで摩砕し、濾集して、標題化合物（４４２mg、８８％）を得た。
【０１９６】
【表２】

【０１９７】
例２
この例は、［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オンの製造方法を例示するものである。
【０１９８】
【化７０】

【０１９９】
ＣＨ₂ＣＨ₂（８．０ml）中の［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，４α，７ａα）］］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オール（４００mg，１．００mmol）の撹拌溶液に、粉砕した二クロム酸ピリジニウム（１．２５ｇ，３．３mmol）を加えた。混合物を室温で４．５時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル（１５ml）で希釈し、後処理して、無色のガム状物３９５mgを得た。そのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、３．５ｃｍ径のカラム、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により２０mlづつの画分を回収し、画分７〜１２の乾燥により、標題化合物（３７６mg、９４％）を無色結晶として得た。
【０２００】
【表３】

【０２０１】
例３
この例は、［１Ｒ−［１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−トリフルオロメチル）−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オンの製造方法を例示するものである。
【０２０２】
【化７１】

【０２０３】
無水ＣＨ₂ＣＨ₂（５ml）中の［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン（１６５mg，０．４１mmol）の撹拌溶液を、１−（トリメチルシリル）イミダゾール（０．５ml、３．４mmol）と５時間反応させ、後処理した後、粗標題化合物（１９３mg）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物（１６１mg、８３％）を油状物として得た。
【０２０４】
【表４】

【０２０５】
例４
この例は、３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−（Ｅ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロールの製造方法を例示するものである。
【０２０６】
【化７２】

【０２０７】
無水ＴＨＦ（５．０ml）中のホルナー試薬[Ｒ−（Ｚ）]−[２−[３−[[（１，１−ジメチルエチル）−ジメチル−シリル]オキシ]−２−メチレンシクロヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィンオキシド（３９５mg、０．８７２mmol）を、−７８℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液（０．５５ml、０．８８mmol）で脱プロトン化し、８分後、無水ＴＨＦ（２．０ml）中のケトン［１Ｓ−［１α（Ｅ），３ａβ，７ａα］］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−４−［トリメチルシリル）オキシ］−２−ペンテニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン（１７０mg，０．３６１mmol）と３時間反応し、後処理した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４５ｇ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により、ガム状物（２１５mg）を得た。これをＴＨＦ（３ml）中に溶解し、ＴＨＦ（２．８ml）中のｎ−Ｂｕ₄Ｎ^＋Ｆ⁻の１．０Ｍ溶液で処理し、１９時間撹拌した。後処理とその後のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によりガム状物を得、それをＨＣＯ₂Ｍｅ（５．０ml）に溶解し、０．４５μmフィルターを通して濾過し、乾燥した。高真空乾燥（３時間）により、標題化合物（１４４mg）を無色泡状物として得た。
【０２０８】
【表５】

【０２０９】
例５
この例は、３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−（Ｚ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロールの製造方法を例示するものである。
【０２１０】
【化７３】

【０２１１】
ＴＨＦ（３．０ml）中のホルナー試薬[Ｒ−（Ｚ）]−[２−[３−[[（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル]オキシ]−２−メチレンシクロヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィンオキシド（２３６mg、０．５mmol）を、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液（０．３２ml、０．５１２mmol）で処理した。８分後、ＴＨＦ（２．０ml）中のケトン［１Ｓ−［１α（Ｚ），３ａβ，７ａα］］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ペンテニル］シクロプロピル−４Ｈ−インデン−４−オン（１１７．５mg，０．２５mmol）を加えて、２．５時間撹拌を続けた。後処理によりガム状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ガム状物（１２０mg）を得た。これをＴＨＦ（２．０ml）中に溶解し、ＴＨＦ（２．０ml）中のｎ−Ｂｕ₄Ｎ^＋Ｆ⁻の１Ｍ溶液で処理し、室温で２０時間撹拌し、後処理した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物（２９mg）を無色泡状物として得た。
【０２１２】
【表６】

【０２１３】
例６
この例は、３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−イン−２１，２８−シクロコレカルシフェロールの製造方法を例示するものである。
【０２１４】
【化７４】

【０２１５】
ＴＨＦ（５．０ml）中のホルナー試薬[Ｒ−（Ｚ）]−[２−[３−[[（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]オキシ]−２−メチレンシクロ−ヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィンオキシド（３７５mg、０．８２８mmol）を、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液（０．５１ml、０．８１mmol）で処理した。８分後、ＴＨＦ（４．０ml）中の［１Ｒ−（１α，３ａβ，７ａα）］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［４−メチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン（１８０mg，０．５０mmol）を加えて、混合物を３．５時間後に後処理した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４５ｇ、ヘキサン中７％ＥｔＯＡｃ）によりシロップ（２７３mg）を得、これをＴＨＦ（３．３ml）に溶解し、ＴＨＦ（３．３ml）中のｎ−Ｂｕ₄Ｎ^＋Ｆ⁻の１Ｍ溶液と共に２８時間撹拌し、そして後処理した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４５ｇ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物（１１４mg）を無色泡状物として得た。
【０２１６】
【表７】

【０２１７】
例７
この例は、３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロールの製造方法を例示するものである。
【０２１８】
【化７５】

【０２１９】
ＴＨＦ（５．０ml）中のホルナー試薬[Ｒ−（Ｚ）]−[２−[３−[[（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル]オキシ]−２−メチレンシクロヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィンオキシド（３５０mg、０．７７３mmol）を、−７８℃でヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（０．４９ml、０．７８４mmol）で脱プロトン化し、８分後、ケトン［１Ｓ−１α，３ａβ，７ａα］］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンチニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン（１５８mg，０．４０mmol）と３．０時間反応させた。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル４５ｇ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）とその後のＴＨＦ（１．８ml）中のｎ−Ｂｕ₄Ｎ^＋Ｆ⁻の１．０Ｍ溶液で室温にて１８時間の脱シリル化、およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル４５ｇ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物（１１７mg）を無色泡状物として得た。
【０２２０】
【表８】

【０２２１】
例８
この例は、３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２１，２８−シクロコレカルシフェロールの製造方法を例示するものである。
【０２２２】
【化７６】

【０２２３】
温度計と、側面にゴムキャップと、中心に窒素スィープおよびゴムキャップを含むクライゼンアダプターとを備え、磁気的に撹拌された２５mlの三口丸底フラスコに、[Ｒ−（Ｚ）]−２−[３−[[（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル]オキシ]−２−メチレンシクロヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィンオキシド（０．５６４ｇ、１，２４６mmol）を入れた。この物質を高真空下に乾燥し、テトラヒドロフラン５mlを加えた。溶液を撹拌し、−７０℃に冷却し、そしてヘキサン中の１．６ＭＢｕＬｉ（０．７８ml、１．２４６mmol）を加えた。（最初の０．１６mlを加えた後、赤色に着色したままとなった）。溶液を−７０℃で１０分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン８mlに溶解した［１Ｓ−（１α，３ａβ，７ａα）］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［４−メチル−４−オキシ］−２−ペンタニル−シクロ−プロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン（０．２９０４ｇ、０．７９６mmol）を滴下した。反応が実質的に完了したとき（ＴＬＣ、１：９酢酸エチル−ヘキサン）、混合物を−３０℃まで温め、次いで、ｐＨ７のリン酸緩衝液（水４００mlと２Ｍリン酸１０ml中にリン酸二カリウム１３９．４ｇ）１２mlを中心の口を通して滴下した。混合物を５分間撹拌し、次いで、ヘキサン３５mlを用いて分液ロートに移した。水相をヘキサン３０mlで再抽出した。２つのヘキサン層を一緒にし、ブライン２０mlで洗浄し、硫酸ナトリウムのプラグを通過させることで乾燥し、次いで、乾燥させ、無色のシロップを得た。この物質をヘキサン中に入れた。白色固体が生じ、ヘキサン懸濁液をフラッシュカラム２５ｘ１２０mmを通して濾過した。第二画分（２０mlづつ）ののち、移動相を１：７９酢酸エチル−ヘキサンに変えた。画分１１〜１８（１：１９酢酸エチル−ヘキサン中でのＴＬＣによる）をプールし、そして乾燥した。シリル化された標題化合物０．４２０２ｇ（８８．１％）を得た。
【０２２４】
１００mlの褐色丸底フラスコに、シリル化された標題化合物０．４２０２ｇを入れた。この物質に、テトラヒドロフラン５mlとテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液３．５mlを加え、室温で１７時間撹拌した。ＴＬＣ（１：１酢酸エチル−ヘキサンおよび酢酸エチル）は、ひとつの主なスポットを示した。その後、反応混合物をブライン１３mlで希釈し、１５分間撹拌し、次いで、酢酸エチル４０mlを用いて分液ロートに移した。水層を酢酸エチル２０mlで再抽出した。両方の有機層を一緒にし、水３５mlで５回およびブラインで１回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムのプラグを通過させ、そして乾燥して、結晶性の白色残渣０．３５２３ｇを得た。この物質を、２５ｘ１１０mmのカラムで、１：１酢酸エチル−ヘキサンを移動相として、クロマトグラフィーにかけた。画分３〜４はすでに管の中で結晶化した。そのようにして得られた懸濁液を約５mlまで濃縮し、ヘキサンで希釈し、濃縮し、そして濾過して、結晶性の標題化合物０．２５６７ｇを得た。
【０２２５】
【表９】

【０２２６】
【表１０】

【０２２７】
上記の表において、酸素上の結合していない原子価は、水素で占められることを意図している。
【０２２８】
例９
この例は、３−デスオキシ−１α−アセトキシ−２５−ヒドロキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロールの製造方法を例示するものである。
【０２２９】
【化７７】

【０２３０】
２５mlの丸底フラスコに、３−デスオキシ−１α，２５−ジヒドロキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール０．１７０２ｇとピリジン２．８５ｇを入れた。溶液を撹拌し、氷浴中で冷却し、次いで無水酢酸０．５mLを加え、氷浴中で１時間撹拌を続けた。そのときに、溶液を冷蔵庫で一晩放置した。フラスコを氷浴に戻し、無水酢酸０．２mLを加えた。６時間後、溶液を酢酸エチル１０mLで希釈し、そして、氷浴に漬けながら、水２mLを加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで、水２０mLと１：４酢酸エチル−ヘキサン２０mLを用いて分液ロートに移した。水相を１：４酢酸エチル−ヘキサン１０mLで再抽出した。１：２酢酸エチル−ヘキサン中のＴＬＣにより、この２回目の抽出物中に生成物が存在しないことが示された。そこで、元の抽出物を水２０mLで４回、ブライン１０mLで洗浄し、硫酸ナトリウムのプラグを通過させ、そして乾燥した。残渣を１：４酢酸エチル−ヘキサンに入れ、１５ｘ１５０mmのカラムで、１：４酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、１０mLづつの画分を取った。主生成物の大部分（０．１０５０ｇ）は画分３に含まれていた。画分３はさらに、画分２に見られるより速く移動する物質を痕跡量含んでいた。残渣を１：６酢酸エチル−ヘキサンに溶解しようとすると、結晶化が始まった。そこで、少量のペンタンを加え、混合物を冷蔵庫で結晶化させた。母液を濾去し、そして乾燥して、０．００６８ｇを得た。結晶をペンタンで１回すすぎ、乾燥して、標題化合物０．０８９９ｇ得た。
【０２３１】
【表１１】

【０２３２】
例１０
この例は、３−デスオキシ−１α，２５−ジアセトキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロールの製造方法を例示するものである。
【０２３３】
【化７８】

【０２３４】
磁気撹拌器と、窒素スィープおよび栓を含むクライゼンアダプターとを備えた２５mLの丸底フラスコに、３−デスオキシ−１α，２５−ジヒドロキシ−２０−シクロプロピル−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール０．３１５ｇ（０．６mmol）、ジメチルアミノピリジン６０mg、およびピリジン５mLを入れた。ピリジンは、フラスコを氷浴に漬けながら、加えた。１０分後、無水酢酸１．０mLを滴加し、氷浴中で撹拌を続けた。１時間後、出発原料は実質的に検出できなかった。２時間後、溶液を酢酸エチル１０mLで希釈し、そして、氷浴に漬けたままで、１０分後、水２mLを滴加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、水２０mLと１：４酢酸エチル−ヘキサン２０mLを用いて分液ロートに移した。水相を１.４酢酸エチル−ヘキサン１０mLで再抽出した。１：２酢酸エチル−ヘキサン中のＴＬＣにより、この２回目の抽出物中に生成物が存在しないことが示された。そこで、元の抽出物を水２０mLで４回、ブライン２０mLで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムのプラグを通過させ、乾燥した。残渣を１：６酢酸エチル−ヘキサンに入れ、２５ｘ１５０mmのカラムで、１：６酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いて、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、２０mLづつの画分を取った。純粋な物質が画分３に含まれており、画分４〜６はより遅く移動する物質を不純物とする生成物を含んでいた（ＴＬＣ１：２）。そこで、画分４〜６を一緒にし、残渣を１５ｘ１５０mmのカラムで、１：９酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いて、再クロマトグラフィーにかけ、２０mLづつの画分を取った。画分２と３が生成物の大部分を純粋な形で含んでいた。これらの画分を最初のクロマトグラムの画分３に加え、次いで、乾燥した。残渣を１：９に入れ、濾過、濃縮し、ペンタンで希釈して冷却した。母液を濾去し、そして結晶をペンタンですすぎ、次いで高真空下に２時間乾燥して、標題化合物０．１９０ｇを得た。
【０２３５】
【表１２】

【０２３６】
例１１
この例は、本発明の化合物のラットにおける骨同化作用についての有効性を測定する方法を例示するものである。
３月齢ラットを卵巣摘出（Ｏｖｘ）し、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃または本発明の化合物の１つのいずれかを１日１回経口投与したが、この投与は卵巣摘出の３週間後から開始して、卵巣摘出の６週間後で最終的に屠殺するまで続けた。偽物（卵巣摘出をしていないラット）およびＯｖｘの両方の対照群には賦形剤のみを投与した。血液および尿試料は、卵巣摘出の４週間後および再度６週目の時点の２回採取して、血清および尿カルシウムの量を測定した。最終の大腿部カルシウムは、卵巣摘出の６週間後屠殺時に測定した。
右大腿の骨塩密度は、QDR-1000W骨密度計（Bone Densitometer）（登録商標）（ホロジック（Hologic）、ウォルサム、マサチューセッツ州）で高解像度ソフトウェアパッケージ（High Resolution Software Package）を使用することにより測定した。右脚が身体に対して垂直になり、かつ脛骨が大腿に対して垂直になるように、仰臥位でその動物をスキャニングブロック上に配置することにより走査した。
【０２３７】
例１２
この例は、本発明の化合物と１，２５−（ＯＨ）₂ビタミンＤ₃の相対的な生体内有効性を測定する方法を例示するものである。
本発明の化合物と１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃の有効性の比較を、閉経後オステオペニアの標準的な動物モデル、ラットの卵巣摘出モデルを用いて行うことができる。３月齢ラットを卵巣摘出し、次いで、ＯＶＸ後１週目に始めて８週間処理した。薬物は１日１回、ミグリオール（中鎖トリグリセリド）のビヒクル中で経口投与した。血液および尿試料は、３週目および６週目の時点で採取し、そして骨塩密度（ＢＭＤ）を、６週目に、二重エネルギーＸ線吸収測定装置［ホロジックQDR-4500（登録商標）骨走査計（Bone Scanner）］を用いて、生体内で測定した。８週目に、動物を屠殺し、腰椎と大腿骨を生体外（ex vivo）ＢＭＤ測定［Lunar PixiMus（登録商標）骨走査計］および強度に関する生体力学的な試験のために取り出した。各々の化合物についてのデータから、次いで、最大安全用量を求めた。最大安全用量は、１０．０mg/dlより大きい血清カルシウム濃度により定義される高カルシウム血症をもたらさない濃度として定義される。
【０２３８】
例１３
この例は、化合物２７と１，２５−（ＯＨ）₂ビタミンＤ₃の相対的なインビボ有効性を例示するものである。
化合物２７と１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ₃（つまり、ＶＤ₃）の有効性の比較を、閉経後オステオペニアの標準的なモデル、ラットの卵巣摘出モデルを用いて行った。体重２８５ｇの３月齢ラットを卵巣摘出（ＯＶＸ）し、次いで、ＯＶＸ後１週目に始めて８週間処理した。薬物は１日１回、ミグリオール（中鎖トリグリセリド）ビヒクル中で経口投与した。血液および尿試料は、３週目および６週目時点で採取し、そして骨塩密度（ＢＭＤ）を、６週目に、二重エネルギーＸ線吸収測定装置［ホロジックQDR-4500（登録商標）骨走査計］を用いて、生体内で測定した。8週目に、動物を屠殺し、腰椎と大腿骨を生体外（ex vivo）ＢＭＤ測定（Lunar PixiMus（登録商標）骨走査計）および強度に関する生体力学的な試験のために取り出した。各々の化合物についてのデータは、最大安全用量に関する下表に報告した。最大安全用量は、１０．０mg/dlより大きい血清カルシウム濃度により定義される高カルシウム血症をもたらさない濃度として定義される。
表３は、安全性（血清カルシウム、尿カルシウム）の結果を示している。比較された用量すべてが、３週目での血清カルシウム濃度９．３mg/dlと６週目での濃度９．８±０．１mg/dlを与えた。これらの用量では、２４時間あたりの尿カルシウム排出量は、ＶＤ₃の０．４nmol/kg投与と化合物２７の０．５nmol/kg投与とで同じであった。表４は、２つの化合物についての有効性パラメーター（ＢＭＤ、生体力学、および尿デオキシピリジノリン）を示している。列挙された骨の部位のすべてにおけるＢＭＤは、等価の血清カルシウム濃度を与える用量において、ＶＤ₃を投与された動物よりも、化合物27を投与された動物において、有意に高い。これらの用量は、各々の化合物のより高い用量が高カルシウム血症性であることが知られているので、安全に達成しうる最大の有効性を与えると期待される量を表している。骨吸収のマーカー、尿デオキシピリジノリンは、６週目で、ＶＤ₃よりも、化合物２７で有意に少なく、そのことは骨の吸収を阻害する化合物２７のより大きな能力を示している。化合物２７処理は、より強い椎骨をもたらす。Ｌ５脊椎骨折に要する力の量である、破壊荷重は、軸圧縮試験で測定される。最大安全用量で、ＶＤ₃により処理された動物に比べて、化合物２７により処理された動物の脊椎を折るには、有意に、より大きな力が必要であった。
【０２３９】
【表１３】

【０２４０】
【表１４】

【０２４１】
本発明の化合物は、化合物２７に匹敵する生物活性を示した。
【０２４２】
前述の発明は、明快さと理解を目的として、説明と例示によりある程度詳細に記述してきた。当業者にとっては、添付した特許請求の範囲内で変更や改良を実施することができることは明らかである。したがって、上記記述は説明を目的とするものであり、限定を目的とするものでないことを理解されるはずである。したがって、本発明の範囲は、添付した特許請求の範囲を、このような特許請求の範囲に与えられる等価物の全範囲と共に、参照して決定すべきである。
【０２４３】
本出願で引用される特許、特許出願および刊行物は、各々個々の特許、特許出願または刊行物がそのように個々に表示されるのと同じ程度に、参照により全目的について全体として本明細書に組み入れられる。【Technical field】
[0001]
The present invention provides vitamin D_ThreeThe present invention relates to methods for treating various diseases using analogs and methods for producing these analogs. The present invention particularly relates to 3-desoxy-20-desmethyl-20-cyclopropyl vitamin D._ThreeIt relates to analog esters and methods of making and using them.
[0002]
Osteoporosis is the most common form of metabolic bone disease and is considered a symptomatic fracture stage of bone loss (osteopenia). Osteoporosis can occur secondary to many underlying diseases, but 90% of all cases appear idiopathic. Postmenopausal women are at risk for idiopathic osteoporosis (postmenopausal or type I osteoporosis); another particularly high risk group for idiopathic osteoporosis is the elderly of any gender (senile or type II osteoporosis) ). Osteoporosis is also associated with corticosteroid use, bedridden or long-term sleep, alcoholism, diabetes, gonadal toxic chemotherapy, hyperprolactinemia, anorexia nervosa, primary and secondary amenorrhea. Also involved in transplant immunosuppression and ovariectomy. Postmenopausal osteoporosis is characterized by spinal fractures, while femoral neck fractures are a prominent feature of senile osteoporosis.
[0003]
The mechanism of bone loss in osteoporosis is thought to be related to an imbalance in the process by which the skeleton regenerates itself. This process is termed bone remodeling. This occurs in separate pockets of a series of activities. These pockets appear spontaneously in the bone matrix on a given bone surface as a site of bone resorption. Osteoclasts (osteolysis or resorption cells) are generally responsible for the resorption of a portion of a certain size of bone. Following this resorption process, osteoblasts (osteogenic cells) appear, which then replenish the cavities left by the osteoclasts with new bone.
[0004]
In healthy adult subjects, osteoclasts and osteoblasts function to balance bone formation and bone resorption. However, in osteoporosis, an imbalance occurs in the bone remodeling process, which results in bone replacement at a slower rate than bone loss. This imbalance occurs to some degree in many individuals with aging, but may arise from postmenopausal osteoporosis following ovariectomy or corticosteroid therapy, or iatrogenicity such as immunosuppression performed in organ transplantation The situation is much more severe and occurs at a younger age.
[0005]
Various approaches have been proposed to increase bone mass in humans suffering from osteoporosis, including administration of androgens, fluoride salts, and parathyroid hormone or modified parathyroid hormone. Bisphosphonate, calcitonin, calcium, 1,25-dihydroxy-vitamin D_ThreeAnd some of its analogs and / or estrogens, alone or in combination, have also been suggested to be useful in preserving bone mass present.
[0006]
Vitamin D_ThreeIs a critical element in calcium metabolism, promotes intestinal absorption of calcium and phosphorus, maintains moderate serum concentrations of calcium and phosphorus, and calcium flux into and out of bone Is stimulating. Vitamin D_ThreeIs hydroxylated in vivo and the resulting 1α, 25-dihydroxy metabolite is the active substance. 1,25- (OH)₂Vitamin D_ThreeIn animal studies suggested bone anabolic activity. Aerssens et al., In Calcif Tissue Int, 55: 443-450 (1994), 1α-hydroxyvitamin D affects the bone strength and composition in corticosteroid-treated and untreated growing rats._ThreeWe reported on the effect. However, use in humans is limited to anti-absorption because of the poor therapeutic ratio (hypercalciuria and hypercalcemia, and nephrotoxicity).
[0007]
Dechant and Goa, “Calcitriol. A review of its use in the treatment of postmenopausal osteoporosis and its potential in corticosteroid-induced osteoporosis”, Drugs Aging [NEW ZEALAND 5 (4): 300-17 (1994)] Based on a clinical trial in 622 women with postmenopausal osteoporosis, 1,25-dihydroxyvitamin D_Three(Calcitriol) reported efficacy (and promising in corticosteroid-induced osteoporosis) in the treatment of postmenopausal osteoporosis. In patients with mild to moderate disease (not patients with severe disease) who received calcitriol (0.25 micrograms twice a day), compared to patients who received 1000 mg / day of elemental calcium, 3 After a year of treatment, the rate of newly fractured spine was significantly three times lower. In patients who have started long-term treatment with prednisone or prednisolone, calcitriol 0.5-1.0 microgram / day + calcium 1000 mg / day administered with or without intranasal calcitonin 400 IU / day Prevented steroid-induced bone loss. Overall, calcitriol was well tolerated. At the recommended dose, hypercalcemia was rare and mild and generally corresponded to a decrease in calcium intake and / or calcitriol dose. However, due to the narrow therapeutic area of calcitriol, its use needs to be properly managed through regular monitoring of serum calcium and creatinine concentrations. This study clearly demonstrates the important limitations of calcitriol therapy due to the close proximity of therapeutic and toxic doses.
[0008]
Certain 3-desoxy-20-cyclopropyl vitamin D_ThreeAnalogs have been disclosed as inhibiting cell proliferation in vitro in prostate cancer lines ("20-cyclopropyl-cholecalciferol vitamin D"_ThreeAnalogs "M. Koike et al., Anticancer Research, 19: 1689-1698 (1999)).
[0009]
Hyperparathyroidism
Secondary hyperparathyroidism is a common finding in patients with chronic renal failure. 1,25 (OH) of the kidney₂Vitamin D_ThreeIt has been established that a decrease in (calcitriol) synthesis is one of the main mechanisms leading to secondary hyperparathyroidism in these patients, and calcitriol has a direct inhibitory effect on PTH synthesis. Proven to have. Therefore, administration of calcitriol is recommended for the treatment of secondary hyperparathyroidism in these patients. However, as mentioned above, calcitriol has a potent hypercalcemic effect and is therefore a narrow therapeutic area with limited use, particularly at high doses. Accordingly, it would be desirable to have an alternative means of treating hyperparathyroidism that does not lead to these undesirable hypercalcemic effects.
[0010]
Although various compounds are useful for these and other diseases, many of these compounds have undesirable side effects and / or are relatively unstable, i.e., have a short shelf life. . Thus, there continues to be a need for other compounds that are useful in treating these diseases.
[0011]
One aspect of the present invention is:
Formula I:
[0012]
Embedded image

[0013]
(Where
The dotted line is optionally a double bond;
L is
[0014]
Embedded image

[0015]
A linking group selected from the group consisting of;
R²And R^ThreeEach independently is alkyl or haloalkyl, or R²And R^ThreeTogether with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl; and
R¹And R^FourEach independently is a hydrogen, alkyl, acyl group or other hydroxy protecting group,
However, R¹And R^FourAt least one of them is an acyl group)
3-Desoxyvitamin D represented by_ThreeAnalogue esters or salts thereof, and methods of using and making the same are provided.
[0016]
“Acetate” or “Ac” are used interchangeably herein and have the formula —C (═O) CH._ThreeRepresents the part indicated by.
“Acyl” represents a moiety of the formula —C (O) R ′, where R ′ is alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl.
“Alkyl” means a straight chain fully saturated hydrocarbon moiety having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, or a branched fully saturated carbon chain having 3 to 6 carbon atoms. Means hydrogen part.
“Aralkyl” has the formula —R^a-R^b(Wherein R^aIs alkyl and R^bIs aryl as defined herein).
[Aryl] means a mono- or bicyclic aromatic hydrocarbon moiety. Also, one or more, preferably 1, 2 or 3 hydrogen atoms of the aryl moiety can be replaced with halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, alkyl or alkoxy. Examples of aryl groups include phenyl and naphthyl that can be substituted with one or more of the above substituents. Preferably aryl is phenyl.
[0017]
“Cycloalkyl” means a fully saturated cyclic hydrocarbon moiety of 3 to 6 ring carbon atoms, eg, cyclopropyl, cyclopentyl, and the like.
“Ester” includes a moiety of the formula —O—C (═O) —R ′, wherein R ′ is alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl. Represents a compound.
“Haloalkyl” represents an alkyl moiety as defined above in which one or more hydrogen atoms attached to the carbon skeleton has been replaced by one or more halide. A preferred halide is fluoride.
[0018]
“Heteroalkyl” refers to —NR^aR^b, -OR^c(Wherein R^a, R^bAnd R^cEach independently selected from hydrogen, alkyl or a corresponding protecting group) having an alkyl moiety as defined herein having one or more, preferably 1, 2 or 3 substituents. Represent.
“Heteroaralkyl” has the formula —R^a-R^b(Wherein R^aIs alkyl and R^bIs a heteroaryl as defined herein).
“Heteroaryl” is understood as the point of attachment of the heteroaryl group on the aromatic ring, and the remaining ring atoms contain 1, 2 or 3 ring heteroatoms selected from N, O or S. Means a monocyclic or bicyclic group of 5 to 12 ring atoms having at least one aromatic ring which is C; Furthermore, one or more, preferably 1, 2 or 3 hydrogen atoms of the heteroaryl moiety can be replaced by the substituents described above for the aryl group.
[0019]
The terms “hydroxy protecting group” and “other hydroxy protecting group” are used interchangeably herein and are known to those skilled in the art except for the alkyl or acyl groups specifically referred to herein. Represents a protecting group. Representative hydroxy protecting groups include silyl ethers, carbonates, carbamates, substituted methyl ethers, substituted ethyl ethers and the like. A list of other suitable hydroxy protecting groups can be found, for example, in "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, TWGreene and PGMWuts, John Wiley & Sons, New York (1999), in its entirety. Which is incorporated herein by reference.
[0020]
“Pharmaceutically acceptable additives” refer to additives that are generally safe, non-toxic and useful in preparing pharmaceutical compositions that are not biologically or otherwise inappropriate. Meaning, additives that are acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use, and “pharmaceutically acceptable additives” as used in the specification and claims refer to one such additive. Includes the above.
[0021]
“Therapeutically effective amount” means the amount of a compound that, when administered to a mammal for treating or preventing a disease, is sufficient to effect such treatment or prevention for the disease. “Therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease and its severity and the age, weight, etc., of the patient to be treated.
[0022]
“Treating” a disease or “treatment” refers to (1) preventing the disease, ie, being able to be exposed to or susceptible to the disease, but not yet suffering from or showing symptoms of the disease. To prevent clinical symptoms of the disease from occurring in any mammal, (2) to suppress the disease, ie to prevent or reduce the progression of the disease or its clinical symptoms, or (3) the disease , I.e., reversing the disease or its clinical symptoms.
[0023]
When referring to a chemical reaction, “treat”, “contact” and “react” are used interchangeably herein and two or more reagents are added or mixed under appropriate conditions. Represents the production of the indicated and / or desired product. The reaction to produce the indicated and / or desired product may not be obtained directly from the combination of the two reagents initially added, i.e. ultimately the indicated and / or desired There may be one or more intermediates produced in the mixture that lead to product formation.
As used herein, the terms “as defined above” and “as defined herein” are preferred, more preferred, and if present when referring to a variable. Along with the most preferred definition, reference is made to the broad definition of that variable.
[0024]
“Haloalkyl” represents an alkyl group, as defined above, wherein one or more hydrogen atoms attached to the carbon skeleton are replaced with one or more halide. A preferred halide is fluoride.
[0025]
“Prodrug” means any compound that releases an active parent drug represented by formula (I) in vivo when such prodrug is administered to a mammalian subject. Prodrugs of compounds of formula (I) are prepared by modifying functional groups present in compounds of formula (I) such that the modification is cleaved in vivo to release the parent compound. Prodrugs include compounds of formula (I) wherein the hydroxy group in compound (I) is attached to any group that is cleaved in vivo to regenerate the free hydroxyl group. Examples of prodrugs are esters of hydroxy functional groups in compounds of formula (I) (eg acetate, formate and benzoate derivatives), carbamates (eg N, N-dimethylaminocarbonyl) and ethers etc. Including, but not limited to. Such compounds can be routinely produced by those skilled in the art by acylating or etherifying the hydroxy group of the parent molecule.
[0026]
“Hydroxy protecting group” refers to an atomic group that when attached to a hydroxy group in a molecule masks, reduces or prevents the reactivity of the hydroxy group. Examples of protecting groups are T.W. See Greene and PG Futs, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd edition, 1991) and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Volumes 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). be able to. Exemplary hydroxy protecting groups include those in which the hydroxy group is acylated or alkylated, such as benzyl and trityl ethers, and alkyl ethers, tetrahydropyranyl ethers, trialkylsilyl ethers and allyl ethers.
[0027]
Surprisingly, certain 3-desoxy-1α-hydroxy-20-cyclopropylcholecalciferol vitamin D, which only had their antiproliferative activity known so far_ThreeCompound increases 1,25-dihydroxyvitamin D to increase bone formation_ThreeHas been found to be surprisingly effective compared to Accordingly, one aspect of the present invention is 3-desoxy-1α-hydroxyvitamin D_ThreeA method for treating osteoporosis or hyperparathyroidism, comprising administering an analog to a patient, comprising the 3-desoxyvitamin D_ThreeAnalogues of formula I
[0028]
Embedded image

[0029]
(Where
The dotted line is optionally a double bond;
L is
[0030]
Embedded image

[0031]
A linking group selected from the group consisting of;
R¹And R^FourEach is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl; and
R²And R^ThreeEach is independently selected from the group consisting of alkyl or haloalkyl, or R²And R^ThreeTogether with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl),
Or a prodrug or salt thereof, preferably a compound of formula I or a salt thereof.
[0032]
Another aspect of the invention is a compound of formula I
[0033]
Embedded image

[0034]
A process for producing a compound of
Formula II
[0035]
Embedded image

[0036]
A ketone represented by formula III
[0037]
Embedded image

[0038]
Contacting with a phosphine oxide compound of formula I under conditions sufficient to produce the above compound of formula I
(Where
Ar¹And Ar²Each independently is an optionally substituted aryl;
The dotted line is optionally a double bond;
L is
[0039]
Embedded image

[0040]
A linking group selected from the group consisting of;
R¹And R^FourEach is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and hydroxyl protecting groups; and
R²And R^ThreeEach is independently selected from the group consisting of alkyl or haloalkyl, or R²And R^ThreeTogether with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl)
It is related with the manufacturing method containing.
[0041]
In one embodiment of the process for the preparation of the compounds of formula I of the present invention, R^FourIs hydrogen. In certain embodiments, the method further protects the hydroxy group of the ketone of formula II and the formula III prior to the step of contacting with the phosphine oxide compound of formula III. Contacting the phosphine oxide compound with the ketone of formula II and then removing the hydroxy protecting group to produce the compound of formula I.
[0042]
Preferred is the formula I
[0043]
Embedded image

[0044]
(Where
The dotted line is optionally a double bond;
L is
[0045]
Embedded image

[0046]
A linking group selected from the group consisting of;
R²And R^ThreeEach independently is alkyl or haloalkyl, or R²And R^ThreeTogether with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl; and
R¹And R^FourEach independently is a hydrogen, alkyl, acyl group or other hydroxy protecting group;
However, R¹And R^FourAt least one of them is an acyl group)
Or a salt thereof, preferably a compound of formula I.
[0047]
More preferred is the formula
[0048]
Embedded image

[0049]
(Wherein R¹, R², R^Three, R^FourAnd L are as defined in claim 1)
It is a compound of this.
[0050]
Another preferred embodiment of the present invention has the formula
[0051]
Embedded image

[0052]
(Where L is
[0053]
Embedded image

[0054]
Selected from the group consisting of:
It is a compound of this.
[0055]
More preferably, the linking group L is
[0056]
Embedded image

[0057]
A compound of formula I selected from the group consisting of:
[0058]
Also preferred is R¹Is a compound of formula I, wherein is an acyl group.
[0059]
Another preferred embodiment of the present invention is R^FourIs a compound of formula I, wherein is an acyl group.
[0060]
Also preferred is R²And R^ThreeEach is independently a compound of formula I selected from the group consisting of alkyl and haloalkyl.
[0061]
Another preferred embodiment of the present invention is R²And R^ThreeA compound of formula I wherein is trifluoromethyl.
[0062]
Particularly preferred is [1R- (1α (E), 3aβ, 7aα)]-octahydro-7a-methyl-1- [5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-4- (trifluoromethyl)- 2-pentynyl] cyclopropyl] -4H-inden-4-ol;
[1R- (1α (E), 3aβ, 7aα)]]-octahydro-7a-methyl-1- [1- [1- [5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-4- (trifluoromethyl) ) -2-pentynyl] cyclopropyl] -4H-inden-4-one;
[1R- [1α (E), 3aβ, 7aα)]]-octahydro-7a-methyl-1- [1- [5,5,5-trifluoro-4-trifluoromethyl) -4-[(trimethylsilyl) Oxy] -2-pentynyl] cyclopropyl] -4H-inden-4-one;
3-desoxy-1,25-dihydroxy-20-methyl-23- (E) -ene-26,27-hexafluoro-21,28-cyclocholecalciferol;
3-desoxy-1,25-dihydroxy-20-methyl-23- (Z) -ene-26,27-hexafluoro-21,28-cyclocholecalciferol;
3-desoxy-1,25-dihydroxy-20-methyl-23-in-21,28-cyclocholecalciferol;
3-desoxy-1,25-dihydroxy-20-methyl-23-in-26,27-hexafluoro-21,28-cyclocholecalciferol;
3-desoxy-1,25-dihydroxy-20-methyl-21,28-cyclocholecalciferol;
3-desoxy-1α-acetoxy-25-hydroxy-20-cyclopropyl-23E-ene-26,27-hexafluoro-cholecalciferol; and
3-desoxy-1α, 25-diacetoxy-20-cyclopropyl-23E-ene-26,27-hexafluoro-cholecalciferol
A compound of formula I selected from:
[0063]
Further preferred is a process for the preparation of a compound of formula I comprising
[0064]
(A) Formula II
[0065]
Embedded image

[0066]
A ketone represented by formula III
[0067]
Embedded image

[0068]
Contacting with a phosphine oxide compound of formula I under conditions sufficient to produce the above compound of formula I
(Where
Ar¹And Ar²Each independently is an optionally substituted aryl;
The dotted line is optionally a double bond;
L is
[0069]
Embedded image

[0070]
A linking group selected from the group consisting of;
R²And R^ThreeEach independently is alkyl or haloalkyl, or R²And R^ThreeTogether with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl; and
R¹And R^FourEach independently is an alkyl, acyl group or hydroxy protecting group), and
(B) R¹Or R^FourWhen none of the above is an acyl group, R¹Or R^FourAcylating a compound of formula I with an acylating agent under conditions sufficient to produce a compound of formula I wherein at least one of the is an acyl group
It is a method including.
Particularly preferred is R¹And R^FourIn the above process, wherein is a hydroxy protecting group.
[0071]
Similarly, particularly preferred is that the acylation step (b)
(I) Formula
[0072]
Embedded image

[0073]
1-hydroxy-3-desoxyvitamin D represented by_ThreeRemoving the hydroxy group by contacting the compound obtained in step (a) above with a compound that removes the hydroxy protecting group under conditions sufficient to produce an analog; and
(Ii) Formula
[0074]
Embedded image

[0075]
(Wherein R^1aIs an acyl group and R^4aIs hydrogen or an acyl group)
3-Desoxyvitamin D represented by_ThreeUnder conditions sufficient to produce the analog ester, 1-hydroxy-3-desoxyvitamin D_ThreeContacting the analog with an acylating agent
Is the above method.
Particularly preferred is R^4aIn the above process, wherein is an acyl group.
More preferred is Ar¹And Ar²In the above process, wherein is phenyl.
[0076]
Another preferred embodiment of the present invention is a compound of formula I, prepared according to the method described above.
Also preferred are pharmaceutical compositions comprising a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable additive.
Further preferred are compounds of formula I for use as therapeutically active substances.
[0077]
Another preferred embodiment of the present invention is a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of bone related diseases.
Preference is given to compounds of the formula I for the manufacture of a medicament for the prevention and treatment of hyperparathyroidism, renal osteodysplasia or osteoporosis.
Also preferred is a method of treating a bone related disease in a patient comprising administering to the patient a compound of formula I.
Further preferred is a method according to formula I wherein the disease is selected from hyperparathyroidism, secondary hyperparathyroidism, renal osteodysplasia or osteoporosis.
[0078]
Another preferred embodiment of the present invention is a method of treating a bone-related disease in a patient comprising the formula I
[0079]
Embedded image

[0080]
(Where
The dotted line is optionally a double bond;
L is
[0081]
Embedded image

[0082]
A linking group selected from the group consisting of;
R¹And R^FourEach is selected from the group consisting of hydrogen or alkyl; and
R²And R^ThreeEach is independently selected from the group consisting of alkyl or haloalkyl, or R²And R^ThreeTogether with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl)
Or a prodrug or salt thereof, preferably a compound of formula I or a salt thereof, most preferably a compound of formula I. Particularly preferred is the above-described method of treating a bone related disease in a patient comprising administering to the patient a compound of formula I.
[0083]
Also preferred is a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of bone related diseases.
[0084]
Embedded image

[0085]
(Where
The dotted line is optionally a double bond;
L is
[0086]
Embedded image

[0087]
A linking group selected from the group consisting of;
R¹And R^FourEach is selected from the group consisting of hydrogen or alkyl; and
R²And R^ThreeEach is independently selected from the group consisting of alkyl or haloalkyl, or R²And R^ThreeTogether with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl)
Or a prodrug or salt thereof, preferably a compound of formula I or a salt thereof, most preferably a compound of formula I.
Particularly preferred is the above use, wherein the bone-related disease is hyperparathyroidism, renal osteodystrophy or osteoporosis.
[0088]
Preferred is that the compound has the formula
[0089]
Embedded image

[0090]
(Wherein R¹, R², R^Three, R^FourAnd L are as defined above)
Or a method or use as described above.
[0091]
Further preferably, the linking group L is
[0092]
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[0093]
A method or use as described above, selected from the group consisting of:
[0094]
Also preferred is that the linking group L is
[0095]
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[0096]
A method or use as described above, selected from the group consisting of:
[0097]
More preferred is R¹The method or use as described above, wherein is hydrogen.
Also preferred is R¹And R^FourThe method or use as described above, wherein is hydrogen.
Particularly preferred is R²And R^ThreeEach of which is independently selected from the group consisting of alkyl and haloalkyl.
More particularly preferred is R²And R^ThreeAre the above methods or uses, wherein each is trifluoromethyl.
[0098]
Also particularly preferred is the above method or use, wherein the disease is osteoporosis.
Further preferred is the method or use as described above, wherein the disease is healing or reducing the occurrence of fractures.
Even more particularly preferred is the above method or use, wherein the patient is at an increased risk of fracture due to a decrease in estrogen concentration.
Also preferred is the above method or use, wherein the patient is female.
Further preferred is the above method or use, wherein the bone mineral density of the patient is increased.
Also particularly preferred is the above method or use, wherein the patient is also being treated with a bisphosphonate, estrogen, selective estrogen receptor modulator or anabolic agent.
[0099]
More preferred is the formula I
[0100]
Embedded image

[0101]
A process for the preparation of a compound of formula II
[0102]
Embedded image

[0103]
A ketone represented by formula III
[0104]
Embedded image

[0105]
Contacting with a phosphine oxide compound of formula I under conditions sufficient to produce the above compound of formula I
(Where
Ar¹And Ar²Each independently is an optionally substituted aryl;
The dotted line is optionally a double bond;
L is
[0106]
Embedded image

[0107]
A linking group selected from the group consisting of;
R¹And R^FourEach is selected from the group consisting of hydrogen and alkyl; and
R²And R^ThreeEach is independently selected from the group consisting of alkyl and haloalkyl, or R²And R^ThreeTogether with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl)
This relates to a manufacturing method.
[0108]
Particularly preferred is R^FourIs the above production method, wherein is hydrogen.
Also particularly preferred are further protecting the hydroxy group of the ketone of formula II and the phosphine oxide of formula III prior to the step of contacting with the phosphine oxide compound of formula III. A process as described above comprising the step of contacting the compound with the ketone of formula II and then removing the hydroxy protecting group to produce the compound of formula I.
[0109]
One embodiment of the present invention is a compound of formula I
[0110]
Embedded image

[0111]
(Where
The dotted line is optionally a double bond;
L is
[0112]
Embedded image

[0113]
A linking group selected from the group consisting of;
R²And R^ThreeEach independently is alkyl or haloalkyl, or R²And R^ThreeTogether with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl; and
R¹And R^FourEach independently is a hydrogen, alkyl, acyl group or other hydroxy protecting group, provided that R¹And R^FourAt least one of them is an acyl group)
3-Desoxy-20-desmethyl-20-cyclopropylvitamin D_ThreeAn analog ester or salt thereof is provided.
[0114]
Surprisingly, R¹And R^FourIn comparison to a compound in which both are hydrogen, ie the parent diol¹And R^FourIt has been discovered that compounds of formula I wherein at least one of is an acyl group are unexpectedly stable and crystalline.
[0115]
If the cyclopentane ring moiety of formula I does not contain a double bond, i.e. no dotted line is present, the stereochemistry of the side chain on the cyclopentane ring system can be alpha or beta. Preferably, the stereochemistry of the side chain on the cyclopentane ring system is beta, ie the formula
[0116]
Embedded image

[0117]
belongs to.
[0118]
In one particular embodiment of the invention, 3-desoxyvitamin D_ThreeAnalogue esters have the formula
[0119]
Embedded image

[0120]
(Wherein R¹, R², R^Three, R^FourAnd L are as defined herein).
[0121]
In still other embodiments, the linking group L is —CH.₂-CH₂-CH₂-; -CH₂-CH = CH-; -CH₂And —CH≡C—; and —CH═CH—CH═CH—. Preferably, L is —CH₂-CH = CH- or -CH₂-C≡C-. More preferably, L is —CH₂-CH = CH- (wherein the double bond is trans).
In another embodiment, R¹Is preferably an acyl group, more preferably acetyl.
Furthermore, in other embodiments, R¹Is an acyl group and R^FourIs hydrogen or an acyl group.
In another embodiment, R¹Is an acyl group and R²And R^ThreeEach is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl and trifluoromethyl.
In yet another embodiment, R²And R^ThreeIs alkyl or haloalkyl, preferably methyl or trifluoromethyl, most preferably trifluoromethyl.
[0122]
Although preferred examples of a number of different substituents are shown above, following any of these preferred substituents results in a more preferred compound of the invention than not following a particular preferred substituent. It is done.
However, although some preferred examples are mutually exclusive, generally preferred examples of these substituents are independent, and according to more than one of these preferred examples, preferred examples of substituents More preferred compounds are obtained than those which obey less.
[0123]
Selected compounds of the invention
[Table 1]

[0124]
In a preferred embodiment, the present invention provides 3-desoxyvitamin D of formula I_ThreeAnalogue (where R¹, R², R^Three, R^FourAnd L are the same as defined in the Summary of the Invention), and relates to a method of treating osteoporosis, hyperparathyroidism or autoimmune disease in a patient.
[0125]
Embedded image

[0126]
When the cyclopentane ring moiety of formula I does not contain a double bond, i.e. no dotted line is present or is not a double bond, the stereochemistry of the side chain on the cyclopentane ring system can be alpha or beta. Preferably, the stereochemistry of the side chain on the cyclopentane ring system is beta, ie the formula
[0127]
Embedded image

[0128]
belongs to.
[0129]
In one embodiment, 3-desoxyvitamin D_ThreeThe analog is the formula
[0130]
Embedded image

[0131]
(Wherein R¹, R², R^Three, R^FourAnd L are the same as defined in the Summary of the Invention).
[0132]
In still other embodiments, the linking group L is —CH.₂-CH₂-CH₂-; -CH₂-CH = CH-; -CH₂And —CH≡C—; and —CH═CH—CH═CH—. Preferably, L is —CH₂-CH = CH- or -CH₂-C≡C-. More preferably, L is —CH₂-CH = CH- (wherein the double bond is trans).
In another embodiment, preferably R¹Is hydrogen.
In another embodiment, preferably R^FourIs hydrogen.
In another embodiment, preferably R¹And R^FourBoth are hydrogen.
In yet another specific embodiment, R²And R^ThreeAre independently alkyl or haloalkyl, preferably methyl or trifluoromethyl.
[0133]
Although preferred examples of a number of different substituents are shown above, following any of these preferred substituents results in a more preferred compound of the invention than not following a particular preferred substituent. It is done. However, although some preferred examples are mutually exclusive, generally preferred examples of these substituents are independent, and according to more than one of these preferred examples, preferred examples of substituents More preferred compounds are obtained than those which obey less.
[0134]
General synthetic scheme
Although various synthetic methods are used in the preparation of compounds of formula I, one particular embodiment for preparing compounds of formula I involves coupling of a ketone and a phosphine oxide. Specifically, the compound of formula I is
Formula II
[0135]
Embedded image

[0136]
A compound of formula III
[0137]
Embedded image

[0138]
Contacting with a phosphine oxide compound of formula I under conditions sufficient to produce a compound of formula I
(Where
Ar¹And Ar²Each independently is an optionally substituted aryl;
The dotted line is optionally a double bond;
L is
[0139]
Embedded image

[0140]
A linking group selected from the group consisting of;
R²And R^ThreeEach independently is alkyl or haloalkyl, or R²And R^ThreeTogether with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl; and
R¹And R^FourEach independently is an alkyl, acyl group or hydroxy protecting group), and
(B) R¹Or R^FourWhen none of the above is an acyl group, R¹Or R^FourAcylating a compound of formula I with an acylating agent under conditions sufficient to produce a compound of formula I wherein at least one of the is an acyl group
Can be manufactured.
[0141]
In one embodiment, R¹And R^FourIs a hydroxy protecting group. In this particular embodiment, acylation step (b) comprises
(I) Formula
[0142]
Embedded image

[0143]
1-hydroxy-3-desoxyvitamin D represented by_ThreeRemoving the hydroxy group by contacting the resulting compound of step (a) with a compound that removes the hydroxy protecting group under conditions sufficient to produce an analog; and
(Ii) Formula
[0144]
Embedded image

[0145]
(Wherein R^1aIs an acyl group and R^4aIs hydrogen or an acyl group)
3-Desoxyvitamin D represented by_ThreeUnder conditions sufficient to produce the analog ester, 1-hydroxy-3-desoxyvitamin D_ThreeContacting the analog with an acylating agent
including.
In other embodiments, R^4aIs an acyl group.
In yet another aspect, Ar¹And Ar²Is phenyl.
[0146]
Suitable hydroxy protecting groups are well known to those skilled in the art and examples of such hydroxy protecting groups are Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, TWGreene and PGMWuts, John Wiley & Sons, New York (1999) and Harrison. And Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Volumes 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996), which are incorporated herein by reference in their entirety. Exemplary hydroxy protecting groups include benzyl and trityl ethers, as well as alkyl ethers, tetrahydropyranyl ethers, trialkylsilyl ethers and allyl ethers.
Typically, hydroxy groups are protected as silyl ethers; however, the scope of the present invention is described in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, and Compendium of Synthetic Organic Methods, Volumes 1-8 above. And the use of other hydroxy protecting groups known in the prior art.
[0147]
In general, a phosphine oxide of formula III in tetrahydrofuran is typically reacted with n-butyllithium at about -78 ° C. To this mixture is then added a solution of the ketone of formula II in tetrahydrofuran to give a compound of formula I. As mentioned above, R¹And / or R^FourWhen are hydrogen, they are protected with a hydroxy protecting group prior to the coupling reaction. In such cases, the hydroxy protecting group is then removed to give a compound of formula I.
[0148]
The synthesis and purification of compounds of formula III are known in the art and routine. For example, MR Uskokovic et al., “Vitamin D Gene Regulation, Structure Function Analysis and Clinical Application,” Paris, France, pp 139-145 (1991), US Pat. Nos. 5,086,191 and 5,616, to DeLuca et al. US Pat. No. 759, US Pat. No. 5,087,619 to Baggiolini et al., US Pat. No. 5,384,314 to Doran et al., US Pat. No. 5,428,029 to Doran et al., US Pat. 451,574; European Patent Publication EP 0808,832A2 to Bratisus et al., Patent Publication WO 96/31216; Shiuey et al., J. Org. Chem., 55: 243-247 (1990), Kiegel, J. et al., Tetr. Lett. 32: 6057-6060 (1991), Perlman, KL, et al., Tetr. Lett., 32: 7663-7666 (1991).
[0149]
Reaction Scheme 1 shows a method for preparing compounds of formula IA.
[0150]
Embedded image

[0151]
In Reaction Scheme 1, the compound of formula IV is prepared according to WO 99/12894 (1,3-dihydroxy-20,20-dialkylvitamin D, published 18 March 1999)._ThreeIt is a known compound produced by the method described in (Production of analog). Compounds of formula IV are converted to compounds of formula V by selective partial reduction of triple bonds to E-double bonds using lithium aluminum hydride in an inert organic acid such as tetrahydrofuran. The reaction typically involves reacting a compound of formula IV with LiAlH in THF._FourBy adding at 0 ° C. or 5 ° C. to the suspension. The reaction mixture is heated under reflux conditions to give the compound of formula V. A compound of formula V is converted to a ketone of formula VI by oxidation with an oxidizing agent such as pyridinium dichromate. The reaction is generally performed at room temperature in a halogenated solvent such as methylene chloride. The hydroxy group of the compound of formula VI is then used at room temperature in an inert solvent such as a halogenated solvent (eg methylene chloride) using a silylating agent such as 1- (trimethylsilyl) imidazole, trimethylsilyl chloride or trimethylsilyl triflate. And protected as a silyl ether of formula VII. The compound of formula IIIA is reacted with n-butyllithium and the resulting compound is reacted with the compound of formula VII in tetrahydrofuran, generally at a temperature of about −78 ° C., and then the silyl protecting group is For example, removed with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran solvent to give the compound of formula IA '. The free hydroxy group is then acetylated with, for example, acetic anhydride in pyridine to give a compound of formula IA. Since secondary hydroxy groups are generally more reactive, they can be selectively acetylated depending on the amount of acetylating agent used and / or the reaction conditions used, such as reaction temperature and / or reaction time. it can. Alternatively, both secondary and tertiary hydroxy groups can be acetylated using an excess of acetylating agent and a longer reaction time.
[0152]
Similarly, a Z-stereoisomer or saturated carbon chain analog of a compound of formula IA can reduce a compound of formula IV with hydrogen in the presence of a suitable hydrogenation catalyst such as Pd-S or Pd. Can be prepared respectively. The resulting compound can be subjected to similar reaction conditions as shown in Scheme I to produce the corresponding Z-isomer analog and saturated carbon chain analog of the compound of formula IA.
[0153]
As shown in Reaction Scheme II, acetylene alcohol and R²And R^ThreeCompounds of formula II containing various alkyl, haloalkyl and cycloalkyl groups as the acetylide anion derived from a compound of formula VIII, where Pg is a hydroxy protecting group, are suitable ketones, haloketones (eg hexa Fluoroacetone) and cycloketone, and the protective group can be removed.
[0154]
Embedded image

[0155]
The compound of formula X is then subjected to reaction scheme I under reaction conditions similar to the pre-formation (ie oxidation, protection and coupling) to produce the compound of formula I having an acetylenic linking moiety.
[0156]
In certain preferred embodiments, the dotted line is a double bond, ie, formula IB
[0157]
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[0158]
It is a compound of this.
[0159]
In yet another preferred embodiment, L is
[0160]
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[0161]
A linking group selected from the group consisting of:
Preferably R¹Is an acyl group.
Preferably R^FourIs hydrogen or an acyl group.
Preferably R²And R^ThreeEach is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl and trifluoromethyl, or R²And R^ThreeTogether with the carbon atom to which they are attached form a cyclopentyl ring.
[0162]
Although preferred examples of a number of different substituents are shown above, following any of these preferred substituents results in a more preferred compound of the invention than not following a particular preferred substituent. It is done. However, although some preferred examples are mutually exclusive, generally preferred examples of these substituents are independent, and according to more than one of these preferred examples, preferred examples of substituents More preferred compounds are obtained than those which obey less.
[0163]
Another aspect of the present invention provides a salt of a compound of formula I.
[0164]
A variety of synthetic methods are used to prepare compounds of formula I, one specific embodiment for preparing compounds of formula I is shown below.
The compound of formula I is of formula II
[0165]
Embedded image

[0166]
From the compound of formula III
[0167]
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[0168]
It can be produced by reacting with a phosphine oxide compound represented by the formula:¹And Ar²Each independently is an optionally substituted aryl, and the dotted line, R¹, R², R^Three, R^FourAnd L are the same as defined in the Summary of the Invention). Preferably, Ar¹And Ar²Is phenyl. R¹And / or R^FourWhen is hydrogen, prior to the coupling reaction of the ketone of formula II and the phosphine oxide compound of formula III, the corresponding hydroxy group is preferably protected with a hydroxy protecting group compatible with the coupling reaction conditions. The Suitable hydroxy protecting groups are well known to those skilled in the art and examples of such hydroxy protecting groups are Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, TWGreene and PGMWuts, John Wiley & Sons, New York (1999) and Harrison. And Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Volumes 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996), which are incorporated herein by reference in their entirety. Exemplary hydroxy protecting groups include benzyl and trityl ethers, as well as alkyl ethers, tetrahydropyranyl ethers, trialkylsilyl ethers and allyl ethers.
[0169]
Typically, hydroxy groups are protected as silyl ethers; however, the scope of the present invention is described in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, and Compendium of Synthetic Organic Methods, Volumes 1-8 above. And the use of other hydroxy protecting groups known in the prior art.
[0170]
In general, a phosphine oxide compound of formula III in tetrahydrofuran is typically reacted with n-butyllithium at about -78 ° C. To this mixture is then added a solution of the ketone of formula II in tetrahydrofuran to give the compound of formula I. As above, R¹And / or R^FourWhen are hydrogen, they are protected with a hydroxy protecting group prior to the coupling reaction. In such cases, the hydroxy protecting group is then removed to give a compound of formula I.
[0171]
The synthesis and purification of compounds of formula III are known in the art and routine. For example, MR Uskokovic et al., “Vitamin D Gene Regulation, Structure Function Analysis and Clinical Application,” Paris, France, pp 139-145 (1991), US Pat. Nos. 5,086,191 and 5,616, to DeLuca et al. US Pat. No. 759, US Pat. No. 5,087,619 to Baggiolini et al., US Pat. No. 5,384,314 to Doran et al., US Pat. No. 5,428,029 to Doran et al., US Pat. 451,574; European Patent Publication EP 0808,832A2 to Bratisus et al., Patent Publication WO 96/31216; Shiuey et al., J. Org. Chem., 55: 243-247 (1990), Kiegel, J. et al., Tetr. Lett. 32: 6057-6060 (1991), Perlman, KL, et al., Tetr. Lett., 32: 7663-7666 (1991).
[0172]
Reaction scheme 1a illustrates a method for preparing compounds of formula IA.
[0173]
Embedded image

[0174]
In reaction scheme 1a, the compound of formula IV is prepared according to WO 99/12894 (1,3-dihydroxy-20,20-dialkylvitamin D, published 18 March 1999)._ThreeIt is a known compound produced by the method described in (Production of analog). Compounds of formula IV are converted to compounds of formula V by selective partial reduction of triple bonds to E-double bonds using lithium aluminum hydride in an inert organic acid such as tetrahydrofuran. The reaction typically involves reacting a compound of formula IV with LiAlH in THF._FourBy adding at 0 ° C. or 5 ° C. to the suspension. The reaction mixture is heated under reflux conditions to give the compound of formula V. A compound of formula V is converted to a ketone of formula VI by oxidation with an oxidizing agent such as pyridinium dichromate. The reaction is generally performed at room temperature in a halogenated solvent such as methylene chloride. The hydroxy group of the compound of formula VI is then used at room temperature in an inert solvent such as a halogenated solvent (eg methylene chloride) using a silylating agent such as 1- (trimethylsilyl) imidazole, trimethylsilyl chloride or trimethylsilyl triflate. And protected as a silyl ether of formula VII. The compound of formula IIIa is reacted with n-butyllithium and the resulting compound is reacted with a compound of formula VII in tetrahydrofuran at a temperature of about −78 ° C., for example tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran solvent. After removal of the silyl protecting group to give a compound of formula IA
[0175]
Similarly, a Z-stereoisomer or saturated carbon chain analog of a compound of formula IA can reduce a compound of formula IV with hydrogen in the presence of a suitable hydrogenation catalyst such as Pd-S or Pd. Can be manufactured respectively. The resulting compound can be subjected to similar reaction conditions as shown in Scheme I to produce the corresponding Z-isomer analog and saturated carbon chain analog of the compound of formula IA.
[0176]
As shown in Reaction Scheme 2a, acetylene alcohol and R²And R^ThreeCompounds of formula II containing various alkyl, haloalkyl and cycloalkyl groups as the acetylide anion derived from a compound of formula VIII, where Pg is a hydroxy protecting group, are suitable ketones, haloketones (eg hexa Fluoroacetone) and cycloketone, and the protective group can be removed.
[0177]
Embedded image

[0178]
The compound of formula X is then subjected to similar reaction conditions (ie, oxidation, protection and coupling) as described above in Reaction Scheme Ia to produce a compound of formula I having an acetylenic linking moiety.
[0179]
Application
The compounds of the present invention are useful for the prevention and treatment of various mammalian conditions manifested by bone loss. All such symptoms are called “bone related diseases” and are described in more detail below. In particular, the compounds of the present invention are used for prophylactic and therapeutic treatment of osteoporosis and osteopenia in mammals without inducing hypercalciuria, hypercalcemia or nephrotoxicity. “Hypercalcemia” is an excess calcium concentration in the serum; in humans (and rats) this corresponds to about 10.5 mg / dl or more. “Excessive hypercalcemia”, usually occurring at serum calcium concentrations above about 12 mg / dl, is associated with emotional instability, confusion, delirium, psychosis, stupor and coma.
[0180]
The compounds of the present invention are further used in the treatment of type I (postmenopausal), type II (iatrogenic) and type III (senile) osteoporosis, including those associated with corticosteroid treatment (eg for asthma) Is useful in the treatment of bone dysplasia due to renal dialysis and hyperparathyroidism. Vitamin VD as described herein_ThreeAnalogues result in increased bone mineral density and, unlike conventional treatments, provide good bone quality. Thus, the procedures described herein reduce the occurrence of fractures and result in faster healing of existing fractures. In particular, such treatments are useful for patients who suffer from estrogen withdrawal symptoms or are at risk of increasing fracture rates (eg, older women). The types of fractures that can be treated include both traumatic and osteoporotic fractures, eg hip, femoral neck, wrist, spine, spine, ribs, sternum, larynx and trachea, radius / ulna, tibia, patella Pelvis, humerus, lower limbs, fingers and toes, face and ankle joints.
[0181]
The compounds of the present invention are also useful for treating diseases caused by elevated parathyroid hormone levels. In one embodiment, the compounds of the invention are used to treat secondary hyperparathyroidism associated with renal failure, particularly by reversing or reducing bone loss associated with renal failure. Other embodiments include the treatment of renal osteodysplasia associated with late secondary hyperparathyroidism. Other embodiments include treatment of primary hyperparathyroidism.
The compounds of formula I are also useful for treating neoplastic diseases such as leukemia, colon cancer, breast cancer and prostate cancer.
In general, in the compounds of the present invention, 1,25 (OH)₂Vitamin D_ThreeOther vitamin D such as_Three
Since it does not cause an increase in the calcium concentration observed in analogs, the therapeutic index is improved and a good treatment of the disease is possible.
[0182]
Administration and pharmaceutical composition
Generally, the compounds of the present invention are present in an amount between about 0.0002 to 0.5 mg compound / kg body weight / day, preferably about 0.001 to about 0.1 mg / kg body weight / day, more preferably about 0.00. It is administered in an amount of 002 to about 0.02 mg / kg body weight / day, most preferably about 0.005 to about 0.010 mg / kg body weight / day. In a 50 kg human subject, the daily dose of active ingredient may be about 0.01 to about 25 μg, preferably about 0.05 to about 10 μg, most preferably about 1.0 μg to about 10 μg / day. This dose may be administered as a normal pharmaceutical composition by single administration, repeated application or controlled release, preferably once or twice daily, as necessary to achieve the most effective results. Can be delivered. In certain situations, alternate-day dosing has also been shown to be appropriate to achieve the desired therapeutic response.
[0183]
The exact dose and composition selection and the most appropriate drug delivery method will depend on, among other things, the pharmacological nature of the formulation, the nature and severity of the condition being treated, and the recipient's physiological condition and mental sensitivity. to be influenced. In general, in the treatment of corticosteroid-induced osteopenia, the required dose is higher than for high dose corticosteroids.
[0184]
Typical drug delivery methods include oral, parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous), rectal, buccal (including sublingual), intrapulmonary, transdermal and intranasal, most preferably oral It is. Administration can be continuous or intermittent (eg, by bolus injection).
[0185]
A related aspect of the invention relates to combination therapy of a compound of formula I with other active agents such as bisphosphonates, estrogens, SERMS (selective estrogen receptor modulators), calcitonin or anabolic therapies. Examples of bisphosphonates include alendronate, ibandronate, pamidronate, etidronate and risedronate. Examples of SERMS include raloxifene, dihydroraloxifene and lasofoxifene. Calcitonins include human and salmon calcitonin. Anabolic agents include parathyroid hormone (PTH), such as hPTH (1-34), PTH (1-84) and parathyroid hormone related protein (PTHrP) and their analogs. Certain analogs of PTHrP are described in “Monocyclic and bicyclic analogs of parathyroid hormone-related proteins. 1. Synthesis and biological studies” Michael Chorev et al., Biochemistry, 36: 3293-3299 (1997) and “Cyclic analogs of PTH and PTHrP”, WO 96/40193 and US Pat. No. 5,589,452 and WO 97/07815. Other active agents may be administered at the same time, prior to or subsequent to administration of the compound of formula I, and may be administered by different delivery methods.
[0186]
A further aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound of the invention admixed with a pharmaceutically acceptable non-toxic carrier. As mentioned above, such compositions are intended for parenteral (subcutaneous, intramuscular or intravenous) administration, particularly in the form of solutions or suspensions; for oral or buccal administration, particularly in tablets or capsules. In the form; for intrapulmonary or intranasal administration, in particular in the form of powders, nasal drops or aerosols; and for rectal or transdermal administration.
[0187]
The compositions of the present invention are conveniently administered in unit dosage form and as described, for example, in “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, (1985). It can be prepared by any method known in the field of pharmaceutical preparations. The preparation for parenteral administration can contain, as additives, sterilized water or saline, alkylene glycol such as propylene glycol, polyalkylene glycol such as polyethylene glycol, plant-derived oil, hydrogenated naphthalene, and the like. Formulations for nasal administration are solid and can contain additives such as lactose or dextran, or aqueous or oily liquids for use in the form of nasal drops or metered sprays Can be. Typical additives for buccal administration include sugars, calcium stearate, magnesium stearate, pregelatinated starch and the like.
[0188]
Orally administrable compositions can contain one or more physiologically compatible carriers and / or additives and can be in solid or liquid form. Tablets and capsules are binders such as syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth gum, or poly-vinylpyrrolidone; excipients such as lactose, sucrose, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, or glycine; It can be prepared with excipients such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, or silica; and surfactants such as sodium lauryl sulfate. Liquid compositions are suspensions such as sorbitol syrup, methylcellulose, sugar syrup, gelatin, carboxymethylcellulose, or edible fats; emulsifiers such as lecithin or gum arabic; vegetable oils such as almond oil, coconut oil, cod liver oil, Or peanut oil; may contain conventional additives such as preservatives such as butylated hydroxyanisole (BHA) and butylated hydroxytoluene (BHT). The liquid composition may be encapsulated, for example, in gelatin to provide a unit dosage form.
[0189]
Preferred solid oral dosage forms include tablets, two-part hard capsules and soft gelatin (SEG) capsules. SEG capsules are particularly important because they have distinct advantages over the other two forms (Seager, H., “Soft gelatin capsules: solutions to many tableting problems”, Pharmaceutical Technology, 9, (1985)). Some advantages of using SEG capsules are: a) Dose content uniformity is SEG capsules because the drug is dissolved or dispersed in a liquid and can be accurately dispensed into the capsule B) the drug is dissolved, solubilized or dispersed in a water-miscible or oily liquid, so that when released in the body, the solution dissolves or emulsifies, resulting in a large surface area drug Because of the dispersion, drugs formulated as SEG capsules exhibit good bioavailability, and c) oxidize during long-term storage because the dry shell of soft gelatin provides a barrier to oxygen diffusion The degradation of drugs that are sensitive to is prevented.
[0190]
Dry skin formulations typically consist of about 40% -60% strength gelatin, about 20% -30% strength plasticizer (eg, glycerin, sorbitol or propylene glycol) and about 30-40% strength water. . Other materials such as preservatives, dyes, opacifiers and flavoring agents may also be present. Liquid filling materials can be dissolved, solubilized or dispersed (with suspending agents such as beeswax, hydrogenated castor oil or polyethylene glycol 4000) solid drugs, or mineral oils, vegetable oils, triglycerides, glycols, polyols and surfactants Includes liquid drug in an excipient or combination of excipients.
[0191]
The following examples are set forth to enable those skilled in the art to more clearly understand and to practice the present invention. They should not be construed as limiting the scope of the invention, but merely as exemplifying and representative of the invention.
[0192]
Example
The following examples are provided for purposes of illustration and are not intended to limit the invention.
[0193]
Example 1
An example of this is [1R- (1α (E), 3aβ, 7aα)]-octahydro-7a-methyl-1- [5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-4- (trifluoromethyl) -2. -Pentynyl] cyclopropyl] -4H-inden-4-ol is exemplified.
[0194]
Embedded image

[0195]
LiAlH in anhydrous THF (6.0 ml)_FourTo a stirred, cooled (5 ° C.) suspension of (237.2 mg; 6.25 mmol), powdered NaOMe (338 mg, 6.25 mmol) was added. The mixture was stirred at 5 ° C. under Ar for 15 minutes and [1R- (1α, 3aβ, 4α, 7aα)]-octahydro-7a-methyl-1- [1- [5, in anhydrous THF (6.0 ml). Treated with a solution of 5,5-trifluoro-4-hydroxy-4- (trifluoromethyl) -2-pentynyl] cyclopropyl] -4H-inden-4-ol (500 mg, 1.25 mmol) and then under reflux And boiled for 2.5 hours. After cooling, the mixture is₂Dilute with O (25 ml), quench dropwise with water (2.0 ml) and 2M NaOH (2.0 ml) and stir at room temperature for 30 minutes. MgSO_Four(5 g) was added and after stirring for another 30 minutes, the mixture was added to Et.₂Dilute with O (25 ml), filter over celite (15 g) and wash it with EtOAc (3 × 20 ml). Drying gave a gum (508 mg) which was purified by flash chromatography (silica gel 50 g, 3.5 cm diameter column, 30% EtOAc in hexanes), taking 20 ml fractions. Fractions 7-12 were dried to give colorless crystals (486 mg) which were triturated with hexane and collected by filtration to give the title compound (442 mg, 88%).
[0196]
[Table 2]

[0197]
Example 2
An example of this is [1R- (1α (E), 3aβ, 7aα)]] octahydro-7a-methyl-1- [1- [1- [1-, 5,5-trifluoro-4-hydroxy-4- ( This illustrates a method for producing (trifluoromethyl) -2-pentynyl] cyclopropyl] -4H-inden-4-one.
[0198]
Embedded image

[0199]
CH₂CH₂[1R- (1α (E), 3aβ, 4α, 7aα)]] octahydro-7a-methyl-1- [5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-4- (tri To a stirred solution of fluoromethyl) -2-pentynyl] cyclopropyl] -4H-inden-4-ol (400 mg, 1.00 mmol), crushed pyridinium dichromate (1.25 g, 3.3 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours, diluted with diisopropyl ether (15 ml) and worked up to give 395 mg of a colorless gum. The flash chromatography (silica gel 50 g, 3.5 cm diameter column, 30% EtOAc in hexane) collects 20 ml fractions and drys fractions 7-12 to give the title compound (376 mg, 94%) as colorless. Obtained as crystals.
[0200]
[Table 3]

[0201]
Example 3
An example of this is [1R- [1α (E), 3aβ, 7aα)]]-octahydro-7a-methyl-1- [1- [5,5,5-trifluoro-4-trifluoromethyl) -4- This illustrates a method for producing [(trimethylsilyl) oxy] -2-pentynyl] cyclopropyl] -4H-inden-4-one.
[0202]
Embedded image

[0203]
Anhydrous CH₂CH₂[1R- (1α (E), 3aβ, 7aα)]]-octahydro-7a-methyl-1- [1- [5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-4-trifluoro] in (5 ml) A stirred solution of (methyl) -2-pentynyl] cyclopropyl] -4H-inden-4-one (165 mg, 0.41 mmol) was reacted with 1- (trimethylsilyl) imidazole (0.5 ml, 3.4 mmol) for 5 hours. After workup, the crude title compound (193 mg) was obtained. Flash chromatography (silica gel 25 g, 20% EtOAc in hexanes) gave the title compound (161 mg, 83%) as an oil.
[0204]
[Table 4]

[0205]
Example 4
This example illustrates a method for producing 3-desoxy-1,25-dihydroxy-20-methyl-23- (E) -ene-26,27-hexafluoro-21,28-cyclocholecalciferol. .
[0206]
Embedded image

[0207]
Horner reagent [R- (Z)]-[2- [3-[[(1,1-dimethylethyl) -dimethyl-silyl] oxy] -2-methylenecyclohexylidene] in anhydrous THF (5.0 ml) Ethyl] diphenylphosphine oxide (395 mg, 0.872 mmol) was deprotonated with n-butyllithium 1.6 M solution in hexane (0.55 ml, 0.88 mmol) at −78 ° C. and after 8 minutes, anhydrous THF ( 2.0 ml) ketone [1S- [1α (E), 3aβ, 7aα]]-octahydro-7a-methyl-1- [1- [5,5,5-trifluoro-4- (trifluoromethyl) Worked up with -4- [trimethylsilyl) oxy] -2-pentenyl] cyclopropyl] -4H-inden-4-one (170 mg, 0.361 mmol) for 3 hours and worked up. Flash chromatography (silica gel 45 g, 20% EtOAc in hexane) gave a gum (215 mg). This was dissolved in THF (3 ml) and n-Bu in THF (2.8 ml)._FourN⁺F⁻And stirred for 19 hours. Work-up followed by flash chromatography (silica gel 40 g, 40% EtOAc in hexane) gave a gum that was converted to HCO.₂Dissolved in Me (5.0 ml), filtered through a 0.45 μm filter and dried. High vacuum drying (3 hours) gave the title compound (144 mg) as a colorless foam.
[0208]
[Table 5]

[0209]
Example 5
This example illustrates a method for producing 3-desoxy-1,25-dihydroxy-20-methyl-23- (Z) -ene-26,27-hexafluoro-21,28-cyclocholecalciferol. .
[0210]
Embedded image

[0211]
Horner reagent [R- (Z)]-[2- [3-[[(1,1-dimethylethyl) -dimethylsilyl] oxy] -2-methylenecyclohexylidene] ethyl] in THF (3.0 ml) Diphenylphosphine oxide (236 mg, 0.5 mmol) was treated with a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane (0.32 ml, 0.512 mmol). After 8 minutes, the ketone [1S- [1α (Z), 3aβ, 7aα]] octahydro-7a-methyl-1- [1- [5,5,5-trifluoro-4-] in THF (2.0 ml). (Trifluoromethyl) -4-[(trimethylsilyl) oxy] -2-pentenyl] cyclopropyl-4H-inden-4-one (117.5 mg, 0.25 mmol) was added and stirring was continued for 2.5 hours. . Work-up gave a gum that was purified by flash chromatography (silica gel 40 g, 20% EtOAc in hexanes) to give a gum (120 mg). This was dissolved in THF (2.0 ml) and n-Bu in THF (2.0 ml)._FourN⁺F⁻Was treated with 1M solution of and stirred at room temperature for 20 hours and worked up. Flash chromatography (silica gel 40 g, 40% EtOAc in hexanes) gave the title compound (29 mg) as a colorless foam.
[0212]
[Table 6]

[0213]
Example 6
This example illustrates a method for producing 3-desoxy-1,25-dihydroxy-20-methyl-23-in-21,28-cyclocholecalciferol.
[0214]
Embedded image

[0215]
Horner reagent [R- (Z)]-[2- [3-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -2-methylenecyclo-hexylidene] ethyl] diphenyl in THF (5.0 ml) Phosphine oxide (375 mg, 0.828 mmol) was treated with a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane (0.51 ml, 0.81 mmol). After 8 minutes, [1R- (1α, 3aβ, 7aα)] octahydro-7a-methyl-1- [4-methyl-4-[(trimethylsilyl) oxy] -2-pentynyl] cyclohexane in THF (4.0 ml) Propyl] -4H-inden-4-one (180 mg, 0.50 mmol) was added and the mixture was worked up after 3.5 hours. Flash chromatography (silica gel 45 g, 7% EtOAc in hexane) gave a syrup (273 mg) which was dissolved in THF (3.3 ml) and n-Bu in THF (3.3 ml)._FourN⁺F⁻Stirred with 1M solution of for 28 hours and worked up. Flash chromatography (silica gel 45 g, 40% EtOAc in hexanes) gave the title compound (114 mg) as a colorless foam.
[0216]
[Table 7]

[0217]
Example 7
This example illustrates a method for producing 3-desoxy-1,25-dihydroxy-20-methyl-23-in-26,27-hexafluoro-21,28-cyclocholecalciferol.
[0218]
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[0219]
Horner reagent [R- (Z)]-[2- [3-[[(1,1-dimethylethyl) -dimethylsilyl] oxy] -2-methylenecyclohexylidene] ethyl] in THF (5.0 ml) Diphenylphosphine oxide (350 mg, 0.773 mmol) was deprotonated with 1.6 M n-butyllithium in hexane (0.49 ml, 0.784 mmol) at −78 ° C. and after 8 minutes the ketone [1S-1α, 3aβ, 7aα]] octahydro-7a-methyl-1- [1- [5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-4- (trifluoromethyl) -2-pentynyl] cyclopropyl] -4H-indene- Reacted with 4-one (158 mg, 0.40 mmol) for 3.0 hours. Flash chromatography of the crude product (silica gel 45 g, 20% EtOAc in hexane) followed by n-Bu in THF (1.8 ml)._FourN⁺F⁻Of 1.0 M at room temperature for 18 hours and purification by flash chromatography (silica gel 45 g, 40% EtOAc in hexane) afforded the title compound (117 mg) as a colorless foam.
[0220]
[Table 8]

[0221]
Example 8
This example illustrates a method for producing 3-desoxy-1,25-dihydroxy-20-methyl-21,28-cyclocholecalciferol.
[0222]
Embedded image

[0223]
A 25 ml three-necked round bottom flask equipped with a thermometer, a rubber cap on the side, and a Claisen adapter containing a nitrogen sweep and a rubber cap at the center was placed in a [R- (Z)]-2- [ 3-[[(1,1-Dimethylethyl) -dimethylsilyl] oxy] -2-methylenecyclohexylidene] ethyl] diphenylphosphine oxide (0.564 g, 1,246 mmol) was added. This material was dried under high vacuum and 5 ml of tetrahydrofuran was added. The solution was stirred, cooled to −70 ° C., and 1.6 MBuLi in hexane (0.78 ml, 1.246 mmol) was added. (After adding the first 0.16 ml, it remained colored red). The solution was stirred at −70 ° C. for 10 minutes and then [1S- (1α, 3aβ, 7aα)] octahydro-7a-methyl-1- [1- [4-methyl-4-oxy]-dissolved in 8 ml of tetrahydrofuran. 2-Pentanyl-cyclo-propyl] -4H-inden-4-one (0.2904 g, 0.796 mmol) was added dropwise. When the reaction was substantially complete (TLC, 1: 9 ethyl acetate-hexane), the mixture was warmed to −30 ° C. and then pH 7 phosphate buffer (dipotassium phosphate in 400 ml water and 10 ml 2M phosphate). 139.4 g) 12 ml was added dropwise through the center mouth. The mixture was stirred for 5 minutes and then transferred to a separatory funnel with 35 ml of hexane. The aqueous phase was re-extracted with 30 ml hexane. The two hexane layers were combined, washed with 20 ml brine, dried by passing through a plug of sodium sulfate and then dried to give a colorless syrup. This material was placed in hexane. A white solid was formed and the hexane suspension was filtered through a flash column 25 × 120 mm. After the second fraction (in 20 ml increments), the mobile phase was changed to 1:79 ethyl acetate-hexane. Fractions 11-18 (1:19 by TLC in ethyl acetate-hexane) were pooled and dried. 0.4202 g (88.1%) of the silylated title compound was obtained.
[0224]
A 100 ml brown round bottom flask was charged with 0.4202 g of the silylated title compound. To this material was added 5 ml of tetrahydrofuran and 3.5 ml of a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and stirred at room temperature for 17 hours. TLC (1: 1 ethyl acetate-hexane and ethyl acetate) showed one major spot. The reaction mixture was then diluted with 13 ml of brine, stirred for 15 minutes and then transferred to a separatory funnel with 40 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was re-extracted with 20 ml of ethyl acetate. Both organic layers were combined, washed 5 times with 35 ml of water and once with brine, then passed through a plug of sodium sulfate and dried to give 0.3523 g of a crystalline white residue. This material was chromatographed on a 25 × 110 mm column with 1: 1 ethyl acetate-hexane as the mobile phase. Fractions 3-4 already crystallized in the tube. The suspension thus obtained was concentrated to about 5 ml, diluted with hexane, concentrated and filtered to give 0.2567 g of the crystalline title compound.
[0225]
[Table 9]

[0226]
[Table 10]

[0227]
In the above table, the unbonded valence on oxygen is intended to be occupied by hydrogen.
[0228]
Example 9
This example illustrates a method for producing 3-desoxy-1α-acetoxy-25-hydroxy-20-cyclopropyl-23E-ene-26,27-hexafluoro-cholecalciferol.
[0229]
Embedded image

[0230]
A 25 ml round bottom flask was charged with 0.1702 g 3-desoxy-1α, 25-dihydroxy-20-cyclopropyl-23E-ene-26,27-hexafluoro-cholecalciferol and 2.85 g pyridine. The solution was stirred and cooled in an ice bath, then 0.5 mL of acetic anhydride was added and stirring was continued in the ice bath for 1 hour. At that time, the solution was left in the refrigerator overnight. The flask was returned to the ice bath and 0.2 mL of acetic anhydride was added. After 6 hours, the solution was diluted with 10 mL of ethyl acetate and 2 mL of water was added while immersed in an ice bath. The mixture was stirred for 5 minutes and then transferred to a separatory funnel with 20 mL water and 20 mL 1: 4 ethyl acetate-hexane. The aqueous phase was re-extracted with 10 mL of 1: 4 ethyl acetate-hexane. TLC in 1: 2 ethyl acetate-hexane showed no product in this second extract. The original extract was then washed 4 times with 20 mL water, 10 mL brine, passed through a plug of sodium sulfate and dried. The residue was taken up in 1: 4 ethyl acetate-hexane and flash chromatographed on a 15 × 150 mm column using 1: 4 ethyl acetate-hexane as mobile phase in 10 mL fractions. Most of the main product (0.1050 g) was contained in fraction 3. Fraction 3 further contained trace amounts of material that migrated faster than found in fraction 2. Crystallization began when the residue was dissolved in 1: 6 ethyl acetate-hexane. Therefore, a small amount of pentane was added and the mixture was crystallized in the refrigerator. The mother liquor was filtered off and dried to give 0.0068 g. The crystals were rinsed once with pentane and dried to give 0.0899 g of the title compound.
[0231]
[Table 11]

[0232]
Example 10
This example illustrates a method for producing 3-desoxy-1α, 25-diacetoxy-20-cyclopropyl-23E-ene-26,27-hexafluoro-cholecalciferol.
[0233]
Embedded image

[0234]
To a 25 mL round bottom flask equipped with a magnetic stirrer and a Claisen adapter containing a nitrogen sweep and a stopper, add 3-desoxy-1α, 25-dihydroxy-20-cyclopropyl-26,27-hexafluoro-cholecalciferol 0. . 315 g (0.6 mmol), dimethylaminopyridine 60 mg, and pyridine 5 mL were added. Pyridine was added while the flask was immersed in an ice bath. After 10 minutes, 1.0 mL of acetic anhydride was added dropwise and stirring was continued in an ice bath. After 1 hour, virtually no starting material was detected. After 2 hours, the solution was diluted with 10 mL of ethyl acetate and, after 10 minutes while still immersed in an ice bath, 2 mL of water was added dropwise. The mixture was stirred for 10 minutes and then transferred to a separatory funnel with 20 mL water and 20 mL 1: 4 ethyl acetate-hexane. The aqueous phase was re-extracted with 10 mL of 1.4 ethyl acetate-hexane. TLC in 1: 2 ethyl acetate-hexane showed no product in this second extract. The original extract was then washed 4 times with 20 mL of water and 20 mL of brine, then passed through a plug of sodium sulfate and dried. The residue was taken up in 1: 6 ethyl acetate-hexane and flash chromatographed on a 25 × 150 mm column using 1: 6 ethyl acetate-hexane as mobile phase, taking 20 mL fractions. Pure material was contained in fraction 3, and fractions 4-6 contained products with impurities that migrated more slowly (TLC 1: 2). Thus, fractions 4-6 were combined and the residue was rechromatographed on a 15 × 150 mm column using 1: 9 ethyl acetate-hexane as the mobile phase to collect 20 mL fractions. Fractions 2 and 3 contained most of the product in pure form. These fractions were added to fraction 3 of the first chromatogram and then dried. The residue was taken up 1: 9, filtered, concentrated, diluted with pentane and cooled. The mother liquor was filtered off and the crystals were rinsed with pentane and then dried under high vacuum for 2 hours to give 0.190 g of the title compound.
[0235]
[Table 12]

[0236]
Example 11
This example illustrates a method for measuring the effectiveness of the compounds of the present invention for bone anabolism in rats.
3 month old rats are ovariectomized (Ovx) and 1,25-dihydroxyvitamin D_ThreeAlternatively, one of the compounds of the present invention was orally administered once a day, starting from 3 weeks after ovariectomy and continuing until final sacrifice 6 weeks after ovariectomy. Both the fake (rat without ovariectomy) and Ovx control groups received vehicle alone. Blood and urine samples were collected twice at 4 weeks after ovariectomy and again at 6 weeks to determine serum and urine calcium levels. Final thigh calcium was measured at the time of sacrifice 6 weeks after ovariectomy.
Bone mineral density in the right femur is measured using the High Resolution Software Package with the QDR-1000W Bone Densitometer (R) (Hologic, Waltham, Mass.) did. The animals were scanned by placing the animal on a scanning block in a supine position with the right leg perpendicular to the body and the tibia perpendicular to the thigh.
[0237]
Example 12
Examples of this are compounds of the present invention and 1,25- (OH)₂Vitamin D_Three1 illustrates a method for measuring the relative in vivo efficacy of
Compounds of the invention and 1,25-dihydroxy-vitamin D_ThreeCan be compared using a standard animal model of postmenopausal osteopenia, a rat ovariectomy model. Three month old rats were ovariectomized and then treated for 8 weeks beginning 1 week after OVX. The drug was orally administered once a day in a vehicle of miglyol (medium chain triglyceride). Blood and urine samples were collected at 3 and 6 weeks, and bone mineral density (BMD) was measured at 6 weeks with a dual energy X-ray absorptiometer [Hologic QDR-4500®. Measurement was performed in vivo using a bone scanner. At 8 weeks, animals were sacrificed and lumbar vertebrae and femurs were removed for ex vivo BMD measurements (Lunar PixiMus® bone scanner) and strength biomechanical testing. From the data for each compound, the maximum safe dose was then determined. The maximum safe dose is defined as the concentration that does not result in hypercalcemia defined by serum calcium concentrations greater than 10.0 mg / dl.
[0238]
Example 13
Examples of this are compound 27 and 1,25- (OH)₂Vitamin D_ThreeAre intended to illustrate the relative in vivo efficacy of
Compound 27 and 1,25-dihydroxy-vitamin D_Three(Ie VD_Three) Was compared using a standard model of postmenopausal osteopenia, a rat ovariectomy model. Three month old rats weighing 285 g were ovariectomized (OVX) and then treated for 8 weeks beginning 1 week after OVX. The drug was orally administered once a day in a miglyol (medium chain triglyceride) vehicle. Blood and urine samples were collected at 3 and 6 weeks, and bone mineral density (BMD) was measured at 6 weeks with a dual energy X-ray absorptiometer [Hologic QDR-4500® bone. The measurement was performed in vivo using a scanning meter. At 8 weeks, animals were sacrificed and lumbar vertebrae and femurs were removed for ex vivo BMD measurements (Lunar PixiMus® bone scanner) and biomechanical testing for strength. Data for each compound is reported in the table below for maximum safe dose. The maximum safe dose is defined as the concentration that does not result in hypercalcemia defined by serum calcium concentrations greater than 10.0 mg / dl.
Table 3 shows the results of safety (serum calcium, urine calcium). All compared doses gave a serum calcium concentration of 9.3 mg / dl at 3 weeks and a concentration of 9.8 ± 0.1 mg / dl at 6 weeks. At these doses, urinary calcium excretion per 24 hours is VD_ThreeOf 0.4 nmol / kg of Compound 27 and 0.5 nmol / kg of Compound 27 were the same. Table 4 shows the efficacy parameters (BMD, biomechanics, and urine deoxypyridinoline) for the two compounds. BMD in all of the bone sites listed is VD at doses that give equivalent serum calcium concentrations._ThreeSignificantly higher in animals receiving compound 27 than in animals receiving. These doses represent the amounts expected to give the maximum efficacy that can be safely achieved, as higher doses of each compound are known to be hypercalcemic. The marker for bone resorption, urinary deoxypyridinoline is_ThreeSignificantly less with compound 27, indicating the greater ability of compound 27 to inhibit bone resorption. Compound 27 treatment results in stronger vertebrae. The breaking load, which is the amount of force required for an L5 vertebral fracture, is measured in an axial compression test. VD at maximum safe dose_ThreeSignificantly greater force was required to fold the spine of animals treated with Compound 27 compared to animals treated with.
[0239]
[Table 13]

[0240]
[Table 14]

[0241]
The compounds of the present invention showed biological activity comparable to compound 27.
[0242]
The foregoing invention has been described in some detail by way of explanation and illustration for purposes of clarity and understanding. It will be apparent to those skilled in the art that changes and modifications may be practiced within the scope of the appended claims. Accordingly, it is to be understood that the above description is intended for purposes of illustration and not limitation. The scope of the invention should, therefore, be determined with reference to the appended claims, along with the full scope of equivalents to which such claims are entitled.
[0243]
The patents, patent applications and publications cited in this application are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes to the same extent as each individual patent, patent application or publication is so individually displayed. Is incorporated into.

Claims (38)

Formula I

(Where
The dotted line is optionally a double bond;
L is

A linking group selected from the group consisting of;
Each of R ² and R ³ is independently alkyl or haloalkyl, or R ² and R ³ together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl; and
Each of R ¹ and R ⁴ is independently hydrogen, alkyl, an acyl group or other hydroxy protecting group,
Provided that at least one of R ¹ and R ⁴ is an acyl group) or a salt thereof. The compound has the formula

Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and L are as defined in claim 1
The compound of claim 1 having The compound has the formula

(Where L is

Selected from the group consisting of:
The compound of Claim 1 or 2 which has these. L is

The compound according to any one of claims 1 to 3, which is selected from the group consisting of: The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R ¹ is an acyl group. The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R ⁴ is an acyl group. Each of R ² and R ³ are independently selected from the group consisting of alkyl and haloalkyl, The compound according to any one of claims 1 to 6. The compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R ² and R ³ are trifluoromethyl. [1R- (1α (E), 3aβ, 7aα)]-octahydro-7a-methyl-1- [5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-4- (trifluoromethyl) -2-pentynyl] cyclo Propyl] -4H-inden-4-ol;
[1R- (1α (E), 3aβ, 7aα)]]-octahydro-7a-methyl-1- [1- [1- [5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-4- (trifluoromethyl) ) -2-pentynyl] cyclopropyl] -4H-inden-4-one;
[1R- [1α (E), 3aβ, 7aα)]]-octahydro-7a-methyl-1- [1- [5,5,5-trifluoro-4-trifluoromethyl) -4-[(trimethylsilyl) Oxy] -2-pentynyl] cyclopropyl] -4H-inden-4-one;
3-desoxy-1,25-dihydroxy-20-methyl-23- (E) -ene-26,27-hexafluoro-21,28-cyclocholecalciferol;
3-desoxy-1,25-dihydroxy-20-methyl-23- (Z) -ene-26,27-hexafluoro-21,28-cyclocholecalciferol;
3-desoxy-1,25-dihydroxy-20-methyl-23-in-21,28-cyclocholecalciferol;
3-desoxy-1,25-dihydroxy-20-methyl-23-in-26,27-hexafluoro-21,28-cyclocholecalciferol;
3-desoxy-1,25-dihydroxy-20-methyl-21,28-cyclocholecalciferol;
3-desoxy-1α-acetoxy-25-hydroxy-20-cyclopropyl-23E-ene-26,27-hexafluoro-cholecalciferol; and 3-desoxy-1α, 25-diacetoxy-20-cyclopropyl-23E- 9. A compound according to any one of claims 1 to 8, selected from ene-26,27-hexafluoro-cholecalciferol. It is a manufacturing method of the compound as described in any one of Claims 1-9, Comprising:
(A) Formula II

A ketone represented by formula III

Contacting with a phosphine oxide compound of formula I under conditions sufficient to produce the above compound of formula I (wherein
Each of Ar ¹ and Ar ² is independently an optionally substituted aryl;
The dotted line is optionally a double bond;
L is

A linking group selected from the group consisting of;
Each of R ² and R ³ is independently alkyl or haloalkyl, or R ² and R ³ together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl; and
Each of R ¹ and R ⁴ is independently an alkyl, acyl group or hydroxy protecting group), and (b) when either R ¹ or R ⁴ is not an acyl group, at least ^one of R ¹ and R ⁴ A method comprising acylating a compound of formula I with an acylating agent under conditions sufficient to produce a compound of formula I, wherein one is an acyl group. R ¹ and R ⁴ is a hydroxy protecting group, The method of claim 10. The method according to claim 10 or 11, wherein the acylation step (b) comprises:
(I) Formula

In under conditions sufficient to produce a 1-hydroxy-3-desoxy vitamin D ₃ analogs represented, the compound obtained in the above step (a), the contacting with the compound to remove the hydroxy protecting group Removing the hydroxy group by formula (ii) and formula (ii)

(Wherein R ^1a is an acyl group and R ^4a is hydrogen or an acyl group)
In under conditions sufficient to produce a 3-desoxy vitamin D ₃ analogue ester represented, the method comprising contacting the 1-hydroxy-3-desoxy vitamin D ₃ analogue with an acylating agent. The method according to any one of claims 10 to 12, wherein R ^4a is an acyl group. The method according to any one of claims 10 to 13, wherein Ar ¹ and Ar ² are phenyl. 10. A compound according to any one of claims 1 to 9 prepared according to the method of any one of claims 10 to 14. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 9 and a pharmaceutically acceptable additive. 10. A compound according to any one of claims 1 to 9 for use as a therapeutically active substance. The compound as described in any one of Claims 1-9 for manufacturing the pharmaceutical for the prevention and treatment of a bone related disease. The compound as described in any one of Claims 1-9 for manufacturing the pharmaceutical for the prevention and treatment of hyperparathyroidism, renal osteodystrophy, or osteoporosis. A method for treating a bone-related disease in a patient, comprising administering to the patient a compound according to any one of claims 1-9. 21. The method of claim 20, wherein the disease is selected from hyperparathyroidism, secondary hyperparathyroidism, renal osteogenesis dysplasia, and osteoporosis. A method of treating a bone-related disease in a patient comprising the formula I

(Where
The dotted line is optionally a double bond;
L is

A linking group selected from the group consisting of;
Each of R ¹ and R ⁴ is selected from the group consisting of hydrogen or alkyl, and each of R ² and R ³ is independently selected from the group consisting of alkyl or haloalkyl, or R ² and R ³ Together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl)
Or a prodrug or salt thereof. Formula I for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of bone-related diseases

(Where
The dotted line is optionally a double bond;
L is

A linking group selected from the group consisting of;
Each of R ¹ and R ⁴ is selected from the group consisting of hydrogen or alkyl, and each of R ² and R ³ is independently selected from the group consisting of alkyl or haloalkyl, or R ² and R ³ Together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl)
Or a prodrug or salt thereof. 24. The use according to claim 23, wherein the bone-related disease is hyperparathyroidism, renal dysplasia or osteoporosis. The compound has the formula

Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and L are as defined in claim 1
25. The method or use according to any one of claims 22 to 24, wherein The linking group L is

26. A method or use according to any one of claims 22 to 25, selected from the group consisting of: The linking group L is

27. A method or use according to any one of claims 22 to 26, selected from the group consisting of: R ¹ is hydrogen, method or use according to any one of claims 22 to 27. R ¹ and R ⁴ are hydrogen, method or use according to any one of claims 22 to 28. Each of R ² and R ^3, independently, are selected from the group consisting of alkyl and haloalkyl, method or use according to any one of claims 22 to 29. Both R ² and R ³ is trifluoromethyl, method or use according to any one of claims 22 to 30. 32. The method or use according to any one of claims 22 to 31, wherein the disease is osteoporosis. 33. A method or use according to any one of claims 22 to 32, wherein the disease is healing or reducing the occurrence of fractures. 34. The method or use according to any one of claims 22 to 33, wherein the patient is at an increased risk of fracture due to a decrease in estrogen concentration. 35. A method or use according to any one of claims 22 to 34 wherein the patient is female. 36. A method or use according to any one of claims 22 to 35, wherein the bone mineral density of the patient is increased. 37. The method or use according to any one of claims 22 to 36, wherein the patient is also being treated with a bisphosphonate, estrogen, selective estrogen receptor modulator or anabolic agent. Invention as described above.