JP2005502587A - Substituted aryl compounds, compositions, and methods of use as novel cyclooxygenase 2-selective inhibitors - Google Patents

Substituted aryl compounds, compositions, and methods of use as novel cyclooxygenase 2-selective inhibitors Download PDF

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Abstract

The invention describes novel substituted aryl compounds that are cyclooxygenase 2 (COX-2) selective inhibitors and novel compositions comprising at least one cyclooxygenase 2 (COX-2) selective inhibitor, and, optionally, at least one compound that donates, transfers or releases nitric oxide, stimulates endogenous synthesis of nitric oxide, elevates endogenous levels of endothelium-derived relaxing factor or is a substrate for nitric oxide synthase, and/or, optionally, at least one therapeutic agent, such as, steroids, nonsterodal anti-inflammatory compounds (NSAID), 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitors, leukotriene B4 (LTB4) receptor antagonists, leukotriene A4 (LTA4) hydrolase inhibitors, 5-HT agonists, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) inhibitors, H2 antagonists, antineoplastic agents, antiplatelet agents, thrombin inhibitors, thromboxane inhibitors, decongestants, diuretics, sedating or non-sedating anti-histamines, inducible nitric oxide synthase inhibitors, opioids, analgesics, Helicobacter pylori inhibitors, proton-pump-inhibitors, isoprostane inhibitors, and mixtures thereof. The invention also provides novel kits comprising at least one COX-2 selective inhibitor, and, optionally, at least one nitric oxide donor, and/or, optionally, at least one therapeutic agent. The novel cyclooxygenase 2 selective inhibitors of the invention can be optionally nitrosated and/or nitrosylated. The invention also provides methods for treating inflammation, pain and fever; for treating and/or improving the gastrointestinal properties of COX-2 selective inhibitors; for facilitating wound healing; for treating and/or preventing renal toxicity or other toxicities; for treating and/or preventing other disorders resulting from elevated levels of cyclooxygenase-2; and for improving the cardiovascular profile of COX-2 selective inhibitors.

Description

【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2000年12月21日提出の米国特許仮出願番号60／256,932号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)選択的阻害剤である新規の置換アリール化合物および少なくとも1つのシクロオキシゲナーゼ2(COX-2)選択的阻害剤および任意選択的に酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、酸化窒素の内因性合成を刺激するか、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させるか、酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、ならびに／または任意選択的に少なくとも1つの治療薬を含む新規の組成物を記載する。本発明はまた、少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤および任意選択的に少なくとも1つの酸化窒素ドナー、ならびに／または任意選択的に少なくとも1つの治療薬を含む新規のキットを提供する。本発明の新規のシクロオキシゲナーゼ2選択的阻害剤を、任意選択的にニトロソ化および／ニトロシル化することができる。本発明はまた、炎症、痛み、および熱の治療方法、COX-2選択的阻害剤の胃腸での特徴を治療および／または改善する方法、創傷治癒を促進する方法、腎臓の毒性もしくは他の毒性を治療および／または予防する方法、シクロオキシゲナーゼ2レベルの上昇に起因する他の障害を治療および／または予防する方法、ならびにCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールを改善させる方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)は、疼痛、炎症、ならびに骨粗鬆症および慢性関節リウマチなどの急性および慢性炎症性疾患の治療のために広く用いられている。これらの化合物は、アラキドン酸をプロスタノイドに変換する酵素であって、プロスタグランジンG／H合成酵素としても知られている酵素シクロオキシゲナーゼ(COX)の活性を阻害する。NSAIDはまた、他のプロスタグランジン、特にプロスタグランジンG2、プロスタグランジンH2、およびプロスタグランジンE2の産生も阻害し、それによってプロスタグランジン誘発性の疼痛や炎症過程に関連する腫脹を軽減する。NSAIDの長期使用は、消化管潰瘍および腎毒性などの有害作用を伴ってきた。望ましくない副作用もまた患部臓器におけるプロスタグランジン阻害によるものである。
【０００４】
最近、二つの異なる遺伝子(Kujubuら、J. Biol. Chem.、266、12866-12872(1991))によってコードされるシクロオキシゲナーゼの二つのアイソフォーム、すなわち構成型であるシクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)および導入型であるシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)が同定された。NSAIDの抗炎症作用はCOX-2の阻害によって仲介されると考えられているが、副作用はCOX-1の阻害によって生じると思われる。現在市販されているNSAIDは、COXの両方のアイソフォームを阻害し、いずれのアイソフォームに対してもほとんど選択性がないか、またはCOX-1選択的であるかのいずれかである。最近、COX-2選択的阻害剤である化合物が開発され、市販されている。これらのCOX-2選択的阻害剤は抗炎症薬の望ましい治療特性を有し、COX-1阻害に伴うことの多い有害作用は示さない。しかし、これらの化合物は消化不良の原因となったり、胃疾患を引き起こすことがある(Mohammedら、N. Engl. J. Med.、340(25) 2005 (1999))。さらに、COX-2選択的阻害剤は患者において心血管事象の危険性を増大させうる(Mukherjeeら、JAMA 286(8)954-959(2001);Hennanら、Ciuculation, 104:820-825(2001))。
【０００５】
胃保護特性を持ち、創傷治癒を促進し、腎毒性および消化不良が軽減されており、心血管系プロフィールを改善させ、かつ低用量で用いることができる新規のCOX-2選択的阻害剤化合物が、当技術分野においてなお必要とされている。本発明はこれら、および他の重要な終点を目的とする。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、COX-2選択的阻害剤である新規のアリール置換化合物を提供する。これらの化合物は、強力な鎮痛薬であり、抗炎症性を示し、創傷治癒を促進する予期せぬ潜在性を有する。新規の化合物はまた、腎臓毒性の治療および／または予防ならびにCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールの改善における予期せぬ性質を有する。本発明はまた、薬学的に許容される担体中に本明細書中に記載の新規の化合物を含む組成物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤および任意選択的に少なくとも1つの酸化窒素ドナーの投与によりCOX-2選択的阻害剤によって誘導された胃腸窮迫が軽減されるという発見に基づく。酸化窒素ドナーは、酸化窒素部分を含み、酸化窒素を別の分子に放出するか化学的に輸送する化合物である。酸化窒素ドナーには、例えば、S-ニトロソチオール、亜硝酸塩、硝酸塩、N-オキソ-N-ニトロサミン、SMP3672、SPM5185、SPM5186、およびそのアナログ、ならびに酸化窒素シンターゼの種々のアイソザイムの基質が含まれる。したがって、本発明の別の局面は、少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤ならびに少なくとも1つの荷電種(すなわち、ニトロソニウム(NO＋)またはニトロオキシ(NO-))もしくは中性種(酸化窒素(NO・))として酸化窒素を供与、輸送、または放出し、そして／またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質である化合物を含む組成物を提供する。
【０００８】
本発明のさらに別の局面は、少なくとも1つの一酸化窒素基(NO)および／または少なくとも1つの二酸化窒素基(NO2)で置換された(すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化)COX-2選択的阻害剤を含む組成物を提供する。COX-2選択的阻害剤を、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)、および／または窒素などの1つまたは複数の部位を介してニトロソ化および／またはニトロシル化することができる。本発明はまた、薬学的に許容される担体中に治療的有効量のこのような化合物を含む組成物を提供する。
【０００９】
本発明の別の局面は、治療的有効量の少なくとも1つのNOおよび／またはNO2基で置換された(すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化)少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤、少なくとも1つの荷電種(すなわち、ニトロソニウム(NO＋)またはニトロオキシ(NO-))もしくは中性種(酸化窒素(NO・))として一酸化窒素を供与、輸送、または放出し、そして／またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質である化合物を含む組成物を提供する。本発明はまた、薬学的に許容される担体中のこのような組成物を提供する。
【００１０】
本発明のさらにもう一つの局面は、少なくとも一つのNO基および／またはNO2基で任意選択的に置換された(すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化された)少なくとも一つのCOX-2選択的阻害剤、ならびに任意選択的に、酸化窒素を荷電種、すなわちニトロソニウム(NO＋)もしくはニトロキシル(NO-)として、または中性種である酸化窒素(NO・)として供与する、転移させるまたは遊離させる、かつ／あるいはインビボで酸化窒素またはEDRFの体内産生を刺激する、かつ／あるいは酸化窒素合成酵素の基質である少なくとも一つの化合物ならびに任意選択的に、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗癌剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、鬱血除去剤、利尿剤、鎮静用または非鎮静用の抗ヒスタミン剤、誘導性酸化窒素合成酵素阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ヘリコバクター・ピロリ菌(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤などを含むがこれらに限定されない、少なくとも一つの治療薬とを含む、組成物を提供する。
【００１１】
本発明のさらに別の局面は、治療的有効量の少なくとも1つの任意選択的に少なくとも1つのNOおよび／またはNO2基で置換された(すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化)COX-2選択的阻害剤および任意選択的に少なくとも1つの荷電種(すなわち、ニトロソニウム(NO＋)またはニトロオキシ(NO-))もしくは中性種(酸化窒素(NO・))として酸化窒素を供与、輸送、または放出し、そして／またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質であり、そして／またはインビボでNOまたはEDRFの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質(すなわち、NOドナー)である化合物を必要な患者に投与する段階を含む、患者の炎症、痛み、および熱を治療および／または予防する方法、COX-2選択的阻害剤の胃腸特性を治療および／または改善させる方法、創傷治癒を促進する方法、腎臓毒性を治療および／または予防する方法、COX-2媒介障害(すなわち、COX-2レベルの上昇に起因する障害)を治療および／または予防する方法を提供する。本方法は、任意選択的に、少なくとも1つの治療薬(例えば、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静または非鎮静抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはその混合物など)の投与をさらに含むことができる。本発明のこの局面では、本方法は、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤を投与する段階、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤およびNOドナーを投与する段階、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤および治療薬と投与する段階、または任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤、NOドナー、および治療薬を投与する段階を含むことができる。
【００１２】
本発明のさらに別の局面は、治療的有効量の少なくとも1つの少なくとも1つのNOおよび／またはNO2基で置換された(すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化)COX-2選択的阻害剤および任意選択的に少なくとも1つの荷電種(すなわち、ニトロソニウム(NO＋)またはニトロオキシ(NO-))もしくは中性種(酸化窒素(NO・))として酸化窒素を供与、輸送、または放出し、そして／またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質であり、そして／またはインビボでNOまたはEDRFの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質(すなわち、NOドナー)である化合物を必要な患者に投与する段階を含む、患者のCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールを改善させる方法を提供する。本方法は、任意選択的に、少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、およびその混合物の投与をさらに含むことができる。本発明のこの局面では、本方法は、ニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤を投与する段階、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤およびNOドナーを投与する段階、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤および少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、またはトロンボキサン阻害剤を投与する段階、または任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されたCOX-2選択的阻害剤、NOドナー、および少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、またはトロンボキサン阻害剤を投与する段階を含むことができる。
【００１３】
本発明のさらに別の局面では、少なくとも1つの任意選択的に少なくとも1つのNOおよび／またはNO2基で置換された(すなわち、ニトロシル化および／またはニトロソ化)COX-2選択的阻害剤および任意選択的に少なくとも1つの荷電種(すなわち、ニトロソニウム(NO＋)またはニトロオキシ(NO-))もしくは中性種(酸化窒素(NO・))として酸化窒素を供与、輸送、または放出し、そして／またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質である化合物を含むキットを提供する。キットは、少なくとも1つの治療薬(例えば、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静または非鎮静抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはその混合物など)をさらに含むことができる。COX-2選択的阻害剤、酸化窒素ドナーおよび／または治療薬は、キット中で個別の成分であるか、1つまたは複数の薬学的に許容される担体中の組成物の形態であり得る。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明の開示内容全体で使用されるように以下の用語は、特に示さない限り、以下の意味を有することが理解される。
【００１５】
「NSAID」は、非ステロイド系抗炎症化合物または非ステロイド系抗炎症薬を意味する。NSAIDは、シクロオキシゲナーゼの種々のアイソザイム(シクロオキシゲナーゼ-1および-2を含むが、これらに限定されない)の阻害剤を含み、シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ両者の阻害剤として、プロスタグランジンおよび特定のオータコイド阻害剤の生合成を担う酵素である、シクロオキシゲナーゼを阻害する。
【００１６】
「シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)選択的阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ1酵素よりもシクロオキシゲナーゼ2酵素を選択的に阻害する化合物をいう。1つの態様では、ヒト全血COX-2アッセイ(Brideauら、Inflamm.Res.、45、68〜74、1996に記載)において、この化合物は、シクロオキシゲナーゼ2のIC50が2μM未満であり、シクロオキシゲナーゼ1のIC50が約5μMを超え、シクロオキシゲナーゼ1阻害剤に対するシクロオキシゲナーゼ2阻害剤の選択性の比が少なくとも10、好ましくは少なくとも40でもある。別の態様では、この化合物のシクロオキシゲナーゼ1のIC50が約1μMを超え、好ましくは20μMを超える。この化合物はまた、酵素リポキシゲナーゼを阻害することができる。このような選択性は、共通のNSAID誘導性副作用の発生を減少する能力を示し得る。
【００１７】
「治療薬」には、本明細書に記載されている疾病を治療または予防するために使用することができる任意の治療薬が含まれる。「治療薬」には、例えば、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤等が含まれる。NOドナーは治療活性があるが、NOドナーは別に規定されているため、「治療薬」という用語は本明細書に記載されているNOドナーを含まない。
【００１８】
「心血管疾患または障害」は、当該分野で公知の任意の心血管疾患または障害をいい、狭窄症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、アンギナ(特に、慢性、安定性狭心症)、虚血性疾患、急性心筋梗塞に関連するうっ血性心不全または肺水腫、血栓症、高血圧(特に、心血管手術法に関連する高血圧)の血圧調節、血栓塞栓性疾患、血小板凝集、血小板接着、平滑筋細胞増殖、医療機器の使用に関連する血管合併症、医療機器の使用に関連する創傷、脳血管性疾患などが含まれるが、これらに限定されない。医療機器の使用に関連する合併症は、血小板の沈着、活性化、血栓形成、または血小板および凝集タンパク質の消費の結果として発症し得る。「心血管疾患または障害」の定義内のこのような合併症には、例えば、心筋梗塞、虚血脳卒中、一過性虚血脳卒中、血栓塞栓性疾患、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓性静脈炎、血小板減少症、出血性障害および／または上記障害の結果として直接または間接的に発症する他の合併症が含まれる。
【００１９】
「再狭窄」は、損傷(例えば、血管形成術、バルーン拡張、粥腫切除術、レーザー切除治療、またはステント挿入など)によって生じる動脈に対する外傷後の末梢動脈または冠状動脈の閉鎖をいう心血管疾患または障害である。これらの血管形成術のために、血管の位置、病変の長さ、および他の多数の要因に依存して30〜60％の割合で再狭窄が起こる。再狭窄はまた、多数の侵襲性外科技術(例えば、移植手術、静脈移植、冠状動脈バイパス手術、動脈内膜切除術、心臓移植、バルーン血管形成術、粥腫切除術、レーザー切除治療、血管内ステント挿入など)後に起こり得る。
【００２０】
「アテローム性動脈硬化症」とは、通常は血管緊張を制御する血流を調節する動脈壁中のいくつかの正常な血管平滑筋によりその性質が変化し、「癌様」挙動を発症する慢性血管損傷の一形態である。これらの血管平滑筋細胞が異常に増殖され、成長因子、組織分解酵素、および血管内壁に侵入して拡大することができる他のタンパク質などの物質が分泌され、血流を遮断し、血管が局所的血液凝固による完全な遮断に対して異常な感受性を示し、その結果この動脈がかかわる組織が死滅する。アテローム硬化性心血管疾患、冠動脈心疾患(冠動脈疾患または虚血性心疾患としても公知)、脳血管疾患、および末梢血管疾患は全てアテローム性動脈硬化症の共通の症状発現であるので、用語「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム性動脈硬化性疾患」に含まれる。
【００２１】
「心血管プロフィールの改善」とは、血栓塞栓性疾患リスクの減少、アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化性疾患の発症リスクの減少、ならびに血小板凝固の阻害を意味し、これらが含まれる。
【００２２】
「血栓塞栓性疾患」には、虚血脳卒中、一過性虚血脳卒中、心筋梗塞、狭心症、血栓症、血栓塞栓症、血栓閉塞および再閉塞、急性血管疾患、再狭窄、一過性虚血発作、および一次的および二次的血栓性脳卒中が含まれるが、これらに限定されない。血栓塞栓性疾患の発症リスクを有する患者には、虚血脳卒中、一過性虚血脳卒中、心筋梗塞を発症した血栓塞栓性障害の家族歴を有するかこれらに罹患しやすい患者、不安定狭心症もしくは慢性安定狭心症の患者、プロスタサイクリン／トロンボキサンA2のホメオスタシスが変化しているか血栓塞栓性疾患リスクを増加させる正常なトロンボキサンA2レベルより高い患者(糖尿病および慢性関節リウマチを含む)を含み得る。
【００２３】
「トロンボキサン阻害剤」は、可逆的または不可逆的にトロンボキサン合成を阻害する任意の化合物をいい、いわゆるトロンボキサンA2受容体アンタゴニスト、トロンボキサンA2アンタゴニスト、トロンボキサンA2／プロスタグランジンエンドぺルオキシドアンタゴニスト、トロンボキサン受容体(TP)アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、および二重作用性トロンボキサンシンターゼ阻害剤、およびトロンボキサン受容体アンタゴニストを含む。好ましいトロンボキサン阻害剤の特徴には、トロンボキサンA2形成の抑制(トロンボキサンシンターゼ阻害剤)および／またはトロンボキサンA2およびプロスタグランジンH2血小板および血管壁の遮断(トロンボキサン受容体アンタゴニスト)が含まれるべきである。この効果は、血小板の活性化の遮断により血小板の機能を遮断する。
【００２４】
「トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト」は、任意のトロンボキサンA2受容体の活性化を可逆的または不可逆的に遮断する任意の化合物をいう。
【００２５】
「トロンボキサンシンターゼ阻害剤」は、酵素トロンボキサン合成の可逆的または不可逆的な阻害によってトロンボキサンA2形成を減少させる任意の化合物をいう。トロンボキサンシンターゼ阻害剤はまた、プロスタサイクリンおよびプロスタグランジンD2を含む抗凝集性プロスタグランジンの合成を増加させることができる。トロンボキサンA2受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤を、Tai、Methods of Enzymology、第86巻、110〜113、1982；Hall、Medicinal Research Reviews、11、503〜579、1991、およびColemanら、Pharmacol.Rev.、46、205〜229、1994おならびにその参考文献(その開示全体が本明細書中で参考として組み入れられる)に記載のアッセイを使用して同定することができる。
【００２６】
「二重作用性トロンボキサン受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤」は、トロンボキサンA2受容体アンタゴニストおよびトロンボキサンシンターゼ阻害剤として同時に作用する任意の化合物をいう。
【００２７】
「トロンビン阻害剤」は、フィブリノゲンのフィブリンへの触媒変換、第V因子の第Va因子への活性化、第VIII因子の第VIIIa因子への活性化、第XIIIの第XIIIa因子への活性化、および血小板活性化を含むトロンビン加水分解活性を阻害する化合物をいい、これらが含まれる。トロンビン阻害剤を、Lewisら、Thrombosis Research、70、173〜190、1993に記載のアッセイを使用して同定することができる。
【００２８】
「血小板凝集」は、1つまたは複数の血小板同士の結合をいう。血小板凝集は、一般に、医学的方法による物理的損傷の結果として損傷を受けた血管系に対する血小板接着に関連しない全身性アテローム硬化症をいう。血小板凝集には、リガンドとその特異的血小板表面受容体との間の相互作用に依存する血小板活性化が必要である。
【００２９】
「血小板活性化」は、細胞の高次構造(形状)の変化、細胞表面タンパク質(例えば、IIb／IIIa受容体複合体、GPIb表面タンパク質の喪失)の発現、および血小板由来因子(例えば、セロトニン、成長因子)の分泌をいう。
【００３０】
「患者」は動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトを意味し、雄および雌、ならびに小児および成人を含む。
【００３１】
「治療的に有効量」は、意図された目的を達成するのに有効な化合物および／または組成物の量を意味する。
【００３２】
「治療する」または「治療」とは、疾患または疾病に関連する徴候および症状を軽減する、改善する、和らげる、または他の様式で減少させることを意味し、これらを含む。
【００３３】
「防止する」または「防止」とは、疾患もしくは障害の発症もしくは進行の予防もしくは遅延またはこのような疾患もしくは障害に関連する徴候および症状を意味し、これらを含む。
【００３４】
「経皮的」とは、皮膚を通じて血流中に通過させることによる化合物の送達を意味する。
【００３５】
「経粘膜的(transmucosal)」とは、粘膜組織を通じて化合物を血流中に通過させることによる化合物の送達を意味する。
【００３６】
「浸透増強」または「透過増強」とは、選択された薬理学的に活性な化合物が皮膚または粘膜組織を通じて透過する速度が増加されるように、該化合物に対する皮膚または粘膜組織の透過性が増加することを意味する。
【００３７】
「担体」または「賦形剤」とは、化合物投与に適する担体材料を意味し、無毒性で、組成物の任意の成分とも有害な相互作用はしない、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、溶解補助剤等などの当技術分野において公知の任意のこのような材料を含む。
【００３８】
「窒素酸化物付加物」または「NO付加物」とは、生理的条件下において、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位で発現されるように、一酸化窒素(NO+、NO-、NO・)の任意の3個の還元型のいずれかを供与、放出および／または直接的もしくは間接的に転移することができる化合物および官能基を意味する。
【００３９】
「窒素酸化物の放出」または「窒素酸化物の供与」とは、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位において発現されるように、一酸化窒素(NO+、NO-、NO・)の3個の還元型のいずれかを供与、放出および／または直接的もしくは間接的に転移する方法を意味する。
【００４０】
「窒素酸化物ドナー」または「NOドナー」とは、一酸化窒素種を供与、放出および／または直接的もしくは間接的に転移する、および／または窒素酸化物もしくは内皮由来弛緩因子(EDRF)の内因性の産生をインビボにおいて刺激する、および／または窒素酸化物もしくはEDRFの内因性レベルをインビボにおいて上昇させる化合物を意味する。「NOドナー」はまた、窒素酸化物シンターゼの基質である化合物も含む。
【００４１】
「アルキル」とは、本明細書において規定されている、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基または複素環を意味する。アルキル基はまた、例えば、シクロアルキルアルキル基または複素環アルキル基などの1個または複数のラジカル種を含んでもよい。
【００４２】
「低級アルキル」とは、炭素原子1個〜約10個(好ましくは、炭素原子1個〜約8個、さらに好ましくは、炭素原子1個〜約6個)を含む、分枝鎖状または直鎖状で非環式のアルキル基を意味する。例示的な低級アルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等が含まれる。
【００４３】
「置換低級アルキル」とは、本明細書において規定されるように、1個または複数の水素原子が1個または複数のR100基(ここで、各R100は、独立に、本明細書において規定されているように、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノまたはアミノ基である)で置換されている、低級アルキル基を意味する。
【００４４】
「ハロアルキル」とは、本明細書において規定されているように、1個または複数のハロゲンが付加されている、本明細書において規定されている、低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基または複素環基を意味する。例示的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、クロロメチル、2-ブロモブチル、1-ブロモ-2-クロロ-ペンチル等が含まれる。
【００４５】
「アルケニル」とは、1個または複数の炭素-炭素二重結合を含有してもよい分枝鎖状または直鎖状C2〜C10炭化水素(好ましくC2〜C8炭化水素、さらに好ましくは、C2〜C6炭化水素)を意味する。例示的なアルケニル基には、プロピレニル、ブテン-1-イル、イソブテニル、ペンテン-1-イル、2,2-メチルブテン-1-イル、3-メチルブテン-1-イル、ヘキサン-1-イル、ヘプテン-1-イル、オクテン-1-イル等が含まれる。
【００４６】
「低級アルケニル」とは、1個または2個の炭素-炭素二重結合を含みうる、分枝鎖状または直鎖状のC2〜C4炭化水素を意味する。
【００４７】
「置換アルケニル」とは、1個または複数の炭素-炭素二重結合を含有してもよく、1個または複数の水素原子が1個または複数のR100基(ここで、各R100は、独立に、本明細書において規定されている、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノまたはアミノ基である)で置換されている、分枝鎖状または直鎖状のC2〜C10炭化水素(好ましくは、C2〜C8炭化水素、さらに好ましくは、C2〜C6炭化水素)を意味する。
【００４８】
「アルキニル」とは、1個または複数の炭素-炭素三重結合を含みうる、不飽和非環式C2〜C10炭化水素(好ましくは、C2〜C8炭化水素、さらに好ましくは、C2〜C6炭化水素)を意味する。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチル-1-イル、ペンチル-2-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシル-1-イル、ヘキシル-2-イル、ヘキシル-3-イル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル等が含まれる。
【００４９】
「架橋シクロアルキル」とは、2個またはそれ以上のシクロアルキル基、複素環基または隣接原子もしくは非隣接原子を通じて融合されたそれらの組み合わせを意味する。架橋シクロアルキル基は、置換されないか、またはアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されてもよい。例示的な架橋シクロアルキル基には、アダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリジル、2,6-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン、7-オキサビシクロ(2.2.1)ヘプチル、8-アザビシクロ(3,2,1)オクト-2-エニル等が含まれる。
【００５０】
「シクロアルキル」とは、炭素原子約3個〜約10個を含む、飽和または不飽和環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基は、置換されないか、またはアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソ、アルキルスルフィニルおよびニトロから独立に選択される1個、2個もしくは3個の置換基で置換されてもよい。例示的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニル等が含まれる。
【００５１】
「複素環または基」とは、1個〜約4個の炭素原子は1個または複数の窒素、酸素および／または硫黄原子によって置換されている、炭素原子約2個〜約10個(好ましくは、炭素原子約4個〜約6個)を有する、飽和または不飽和環式炭化水素基を意味する。硫黄はチオ、スルフィニルまたはスルホニル酸化状態であってもよい。複素環または基は芳香族炭化水素基に融合されてもよい。複素環基は、置換されないか、またはアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チアール、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルフィニル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドおよびニトロから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されてもよい。例示的な複素環基には、ピロリル、フリル、チエニル、3-ピロリニル、4,5,6-トリヒドロ-2H-ピラニル、ピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、ピロリニル、ピロリンジニル(pyrrolindinyl)、オキサゾリンジニル(oxazolindinyl)、1,3-ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリンジニル(imidazolindinyl)、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、ベンゾ(b)チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリニル、キノリニル等が含まれる。
【００５２】
「複素環化合物」とは、少なくとも1個のアリールまたは複素環を含有する、単環式および多環式化合物を意味する。
【００５３】
「アリール」とは、1個または2個の芳香族環を含有する、単環式、二環式、炭素環式または複素環式環系を意味する。例示的なアリール基には、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドイル等が含まれる。アリール基(二環式アリール基を含む)は、置換されないか、またはアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、カルボミル、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドおよびニトロから独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてもよい。例示的な置換アリール基には、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等が含まれる。
【００５４】
「シクロアルケニル」とは、1個または複数の炭素-炭素三重結合を含みうる、不飽和環式C2〜C10炭化水素(好ましくは、C2〜C8炭化水素、さらに好ましくは、C2〜C6炭化水素)を意味する。
【００５５】
「アリールアルキル」とは、本明細書に規定されている、アルキル基に結合した、本明細書に規定されているアリール基を意味する。例示的なアリールアルキル基には、ベンジル、フェニレニル、4-ヒドロキシベンジル、3-フルオロベンジル、2-フルオロフェニレニル等が含まれる。
【００５６】
「アリールアルケニル」とは、本明細書に規定されている、アルケニル基に結合した、本明細書に規定されている、アリール基を意味する。例示的なアリールアルケニル基には、スチリル、プロペニルフェニル等が含まれる。
【００５７】
「シクロアルキルアルキル」とは、本明細書に規定されている、アルキル基に結合した、本明細書に規定されている、シクロアルキル基を意味する。
【００５８】
「シクロアルキルアルコキシ」とは、本明細書に規定されている、アルコキシ基に結合した、本明細書に規定されている、シクロアルキル基を意味する。
【００５９】
「シクロアルキルアルキルチオ」とは、本明細書に規定されている、アルキルチオ基に結合した、本明細書に規定されている、シクロアルキル基を意味する。
【００６０】
「複素環式アルキル」とは、本明細書に規定されている、アルキル基に結合した、本明細書に規定されている、複素環基を意味する。
【００６１】
「アリール複素環」とは、アリール環の2個の隣接炭素原子を介して、本明細書に規定されている複素環に付加されている、本明細書に規定されているアリール環を含む、二または三環式環を意味する。例示的なアリール複素環には、ジヒドロインドール、1,2,3,4-四ヒドロキノリン等が含まれる。
【００６２】
「アルコキシ」とは、R50O-(ここで、R50は、本明細書に規定されているアルキル基(好ましくは、低級アルキル基またはハロアルキル基)である)を意味する。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、t-ブトキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ等が含まれる。
【００６３】
「低級アルコキシ」とは、酸素原子に付随する本明細書に規定されている低級アルキル基を指す。
【００６４】
「アリールオキシ」とは、R55O-(ここで、R55は、本明細書に規定されているアリール基である)を意味する。例示的なアリールオキシ基には、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシ等が含まれる。
【００６５】
「アルキルチオ」とは、R50S-(ここで、R50は、本明細書に規定されているアルキル基である)を意味する。
【００６６】
「低級アルキルチオ」とは、本明細書に規定されているチオ基に不随している、本明細書に規定されている低級アルキル基を指す。
【００６７】
「アリールアルコキシ」または「アルコキシアリール」とは、本明細書に規定されている、アリール基が付加されている、本明細書に規定されている、アルコキシ基を意味する。例示的なアリールアルコキシ基には、ベンジルオキシ、フェニレトキシ、クロロフェニレトキシ等が含まれる。
【００６８】
「アルコキシアルキル」とは、本明細書に規定されている、アルキル基に付加されている、本明細書に規定されている、アルコキシ基を意味する。例示的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が含まれる。
【００６９】
「アルコキシハロアルキル」とは、本明細書に規定されている、ハロアルキル基に付加されている、本明細書に規定されている、アルコキシ基を意味する。例示的なアルコキシハロアルキル基には、4-メトキシ-2-クロロブチル等が含まれる。
【００７０】
「シクロアルコキシ」とは、R54O-(ここで、R54は、本明細書に規定されているシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を意味する。例示的なシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【００７１】
「シクロアルキルチオ」とは、R54S-(ここで、R54は、本明細書に規定されているシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を意味する。例示的なシクロアルキルチオ基には、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が含まれる。
【００７２】
「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の1個または複数の水素原子が、本明細書に規定されている、ハロゲンで置換されている、本明細書に規定されている、アルコキシ基を意味する。例示的なハロアルコキシ基には、1,1,1-トリクロロエトキシ、2-ブロモブトキシ等が含まれる。
【００７３】
「ヒドロキシ」とは-OHを意味する。
【００７４】
「オキソ」とは=Oを意味する。
【００７５】
「オキシ」とは、-O-R77 +(ここで、R77は有機または無機陽イオンである)を意味する。
【００７６】
「有機陽イオン」とは、正に荷電した有機イオンを意味する。例示的な有機陽イオンには、アルキル置換アンモニウム陽イオン等が含まれる。
【００７７】
「無機陽イオン」とは、正に荷電した金属イオンを意味する。例示的な無機陽イオンには、例えば、ナトリウム、カリウム等などのI族金属陽イオンが含まれる。
【００７８】
「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書に規定されている、アルキル基に付加されている、本明細書に規定されている、ヒドロキシ基を意味する。
【００７９】
「硝酸塩」とは-O-NO2を意味する。
【００８０】
「亜硝酸塩」とは-O-NOを意味する。
【００８１】
「チオ硝酸塩」とは、-S-NO2-を意味する。
【００８２】
「チオ亜硝酸塩」および「ニトロソチオール」とは-S-NOを意味する。
【００８３】
「ニトロ」とは-NO2基を意味し、「ニトロソ化」とは、これで置換されている化合物を意味する。
【００８４】
「ニトロソ」とは-NO基を意味し、「ニトロシル化」とは、これで置換されている化合物を意味する。
【００８５】
「ニトリル」および「シアノ」とは-CNを意味する。
【００８６】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨウ素(I)、臭素(Br)、塩素(Cl)および／またはフッ素(F)を意味する。
【００８７】
「アミノ」とは、本明細書に規定されている、-NH2、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基または複素環を意味する。
【００８８】
「アルキルアミノ」とは、R50NH-(ここで、R50は、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。例示的なアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれる。
【００８９】
「アリールアミノ」とは、R55NH-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【００９０】
「ジアルキルアミノ」とは、R52R53N-(ここで、R52およびR53は、それぞれ独立に、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。例示的なジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパルギルアミノ等が含まれる。
【００９１】
「ジアリールアミノ」とは、R55R60N-(ここで、R55およびR60は、それぞれ独立に、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【００９２】
「アルキルアリールアミノまたはアリールアルキルアミノ」とは、R52R55N-(ここで、R52は、本明細書に規定されている、アルキル基であり、R55は、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【００９３】
「アルキルアリールアルキルアミノ」とは、R52R79N-(ここで、R52は、本明細書に規定されている、アルキル基であり、R79は、本明細書に規定されている、アリールアルキル基である)を意味する。
【００９４】
「アルキルシクロアルキルアミノ」とは、R52R80N-(ここで、R52は、本明細書に規定されている、アルキル基であり、R80は、本明細書に規定されている、シクロアルキル基である)を意味する。
【００９５】
「アミノアルキル」とは、本明細書に規定されている、アルキル基が付加された、本明細書に規定されている、アミノ基、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基または複素環を意味する。例示的なアミノアルキル基には、ジメチルアミノプロピル、ジフェニルアミノシクロペンチル、メチルアミノメチル等が含まれる。
【００９６】
「アミノアリール」とは、アルキルアミノ基、アリールアミノ基またはアリールアルキルアミノ基が付加されたアリール基を意味する。例示的なアミノアリール基には、アニリノ、N-メチルアニリノ、N-ベンジルアニリノ等が含まれる。
【００９７】
「チオ」とは-S-を意味する。
【００９８】
「スルフィニル」とは-S(O)-を意味する。
【００９９】
「メタンチアール」とは-C(S)-を意味する。
【０１００】
「チアール」とは=Sを意味する。
【０１０１】
「スルホニル」とは-S(O)2 -を意味する。
【０１０２】
「スルホン酸」とは、-S(O)2OR76(ここで、R76は、本明細書に規定されている、水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである)を意味する。
【０１０３】
「アルキルスルホン酸」とは、本明細書に規定されている、アルキル基に付加されている、本明細書に規定されている、スルホン酸基を意味する。
【０１０４】
「アリールスルホン酸」とは、本明細書に規定されている、アリール基に付加されている、本明細書に規定されている、スルホン酸基を意味する。
【０１０５】
「スルホン酸エステル」とは、-S(O)2OR58(ここで、R58は、本明細書に規定されている、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である)を意味する。
【０１０６】
「スルホンアミド」とは、-S(O)2-N(R51)(R57)(ここで、R51およびR57は、それぞれ独立に本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環であり、R51およびR57は一体として考慮するとき、本明細書に規定されている、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を意味する。
【０１０７】
「アルキルスルホンアミド」とは、本明細書に規定されている、アルキル基に付加されている、本明細書に規定されている、スルホンアミド基を意味する。
【０１０８】
「アリールスルホンアミド」とは、本明細書に規定されている、アリール基に付加された、本明細書に規定されている、スルホンアミド基を意味する。
【０１０９】
「アルキルチオ」とは、R50S-(ここで、R50は、本明細書に規定されている、アルキル基(好ましくは、本明細書に規定されている、低級アルキル)である)を意味する。
【０１１０】
「アリールチオ」とは、R55S-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【０１１１】
「アリールアルキルチオ」とは、本明細書に規定されている、アルキルチオ基に付加されている、本明細書に規定されている、アリール基を意味する。
【０１１２】
「アルキルスルフィニル」とは、R50-S(O)-(ここで、R50は、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。
【０１１３】
「アルキルスルホニル」とは、R50-S(O)2-(ここで、R50は、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。
【０１１４】
「アルキルスルホニルオキシ」とは、R50-S(O)2-O-(ここで、R50は、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。
【０１１５】
「アリールスルフィニル」とは、R55-S(O)-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【０１１６】
「アリールスルホニル」とは、R55-S(O)2-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【０１１７】
「アリールスルホニルオキシ」とは、R55-S(O)2-O-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【０１１８】
「アミジル」とは、R51C(O)N(R57)-(ここで、R51およびR57は、それぞれ独立に本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である)を意味する。
【０１１９】
「エステル」とは、R51C(O)O-(ここで、R51は、本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である)を意味する。
【０１２０】
「カルバモイル」とは、-O-C(O)N(R51)(R57)(ここで、R51およびR57は、それぞれ独立に本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環であり、R51およびR57は一体として考慮するとき、本明細書に規定されている、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を意味する。
【０１２１】
「カルボキシル」とは、-C(O)OR76(ここで、R76は、本明細書に規定されている、水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである)を意味する。
【０１２２】
「カルボニル」とは-C(O)-を意味する。
【０１２３】
「アルキルカルボニル」とは、R52-C(O)-(ここで、R52は、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。
【０１２４】
「アリールカルボニル」とは、R55-C(O)-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基である)を意味する。
【０１２５】
「アリールアルキルカルボニル」とは、R55-R52-C(O)-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基であり、R52は、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。
【０１２６】
「アルキルアリールカルボニル」とは、R52-R55-C(O)-(ここで、R55は、本明細書に規定されている、アリール基であり、R52は、本明細書に規定されている、アルキル基である)を意味する。
【０１２７】
「複素環アルキルカルボニル」とは、R78C(O)-(ここで、R78は、本明細書に規定されている、複素環アルキル基である)を意味する。
【０１２８】
「カルボン酸エステル」とは、-C(O)OR58(ここで、R58は、本明細書に規定されている、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である)を意味する。
【０１２９】
「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」とは、本明細書に規定されている、カルボキシル基に付加された、本明細書に規定されている、アルキル基を意味する。
【０１３０】
「アルキルカルボン酸エステル」とは、本明細書に規定されている、カルボン酸エステルに付加された、本明細書に規定されている、アルキル基を意味する。
【０１３１】
「アリールカルボン酸」とは、本明細書に規定されている、カルボキシル基に付加された、本明細書に規定されている、アリール基を意味する。
【０１３２】
「アリールカルボン酸エステル」および「アリールカルボキシル」とは、本明細書に規定されている、カルボン酸エステル基に付加された、本明細書に規定されている、アリール基を意味する。
【０１３３】
「カルボキサミド」とは、-C(O)N(R51)(R57)(ここで、R51およびR57は、それぞれ独立に、本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環であり、R51およびR57は一体として考慮するとき、本明細書に規定されている、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を意味する。
【０１３４】
「アルキルカルボキサミド」とは、本明細書に規定されている、カルボキサミドに付加された、本明細書に規定されている、アルキル基を意味する。
【０１３５】
「アリールカルボキサミド」とは、本明細書に規定されている、カルボキサミド基に付加されている、本明細書に規定されている、アリール基を意味する。
【０１３６】
「尿素」とは、-N(R59)-C(O)N(R51)(R57)(ここで、R51、R57およびR59は、それぞれ独立に、本明細書に規定されている、水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環であり、R51およびR57は一体として考慮するとき、本明細書に規定されている、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を意味する。
【０１３７】
本発明は、本明細書中に記載の新規のアリール置換化合物がCOX-2選択的阻害剤であるという予期せぬ発見というに基づく。これらの新規の化合物を、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化することができ、炎症、痛み、および熱の治療または予防および／またはCOX-2選択的阻害剤の胃腸特性の改善；創傷治癒の促進；人毒性およびシクロオキシゲナーゼ2媒介障害の治療および／または予防；ならびにCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールの改善に使用することができる。
【０１３８】
任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されるCOX-2選択的阻害剤を、単独で使用するか、1つまたは複数の酸化窒素を供与、放出、または輸送し、そして／またはNOおよび／またはEDRFのインビボでの内因性生成を刺激し、そして／または酸化窒素シンターゼの基質である化合物と組み合わせ、そして／または1つまたは複数の治療薬(例えば、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静または非鎮静抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはその混合物など)と共に使用することができる。
【０１３９】
本発明は、式(I)：
【化５】

Figure 2005502587
(式中、
X1は、
【化６】
Figure 2005502587
【化７】
Figure 2005502587
、または
【化８】
Figure 2005502587
であり、
Y1は、
(a)-(CR1R2)a-；
(b)-(CR1R2)b-A1-；
(c)-A1-(CR1R2)b-
(d)-CR1R2-A1-CR1R2-；または
(e)-CR1＝であり、
Z1は、
(a)モノ、ジ、またはトリ置換フェニルまたは2-ナフチルであって、前記置換基は、それぞれ独立して、
(1)水素；
(2)ハロ；
(3)低級アルキル；
(4)ハロアルキル；
(5)アルキルチオ；
(6)-NR4R5；
(7)-C(O)-低級アルキル；
(8)-(CH2)a-C(O)O-R6；
(9)-OR11；または
(10)-(CReRf)q-U-Vであり、
(b)モノ、ジ、またはトリ置換シクロアルキル環または複素環であって、前記置換基は、それぞれ独立して、
(1)水素；
(2)ハロ；
(3)低級アルキル；
(4)ハロアルキル；
(5)アルキルチオ；
(6)-NR4R5；
(7)-C(O)-低級アルキル；
(8)-(CH2)q-C(O)O-R6；
(9)-OR11；
(10)-(CReRf)q-U-V；
(11)オキソ；または
(12)チアールであり；
(c)アルキルであって、Y1とZ1との間の結合は原子価を満たす単結合であっても二重結合であってもよく、
A1は、
(a)酸素；
(b)チオ；
(c)スルフィニル；
(d)スルホニル；または
(e)-N(R12)-；であり；
-J＝K-L＝は、
(a)-CR7＝CR8-N＝；
(b)-CR7＝N-CR8＝；
(c)-N＝CR7-CR8＝；
(d)-CR8＝CR7-N＝；
(e)-CR8＝N-CR7＝；
(f)-N＝CR8-CR7＝；
(g)-N＝N-CR7＝；
(h)-N＝N-CR8＝；
(i)-CR7＝N-N＝；
(j)-CR8＝N-N＝；
(k)-N＝CR7-N＝；
(l)-N＝CR8-N＝；
(m)-CR7'＝CR7-CR8＝；または
(n)-CR7＝CR8-CR7'であり；
R1およびR2は、それぞれ独立して、
(a)水素；
(b)低級アルキル；
(c)置換低級アルキル；
(d)低級アルコキシ；
(e)低級ハロアルキル；または
(f)ハロであるか、
R1とR2とで、
(a)オキソ；または
(b)チアールを形成し、
R3は、
(a)-S(O)2-CH3；
(b)-S(O)2-NH2；
(c)-S(O)2-N(H)-C(O)-CF3；
(d)-S(O)(NH)-NH2；
(e)-S(O)(NH)-CH3；
(f)-S(O)(NH)-N(H)-C(O)-CF3；
(g)-S(O)2-ハロアルキル；または
(h)-CH2-U-Vであり、
R4は、
(a)水素；
(b)置換低級アルキル；
(c)シクロアルキル；
(d)シクロアルキルアルキル；
(e)低級アルケニル；
(f)低級アルコキシ；
(g)アルキルカルボニル；
(h)カルボン酸エステル；
(i)カルボキサミド；
(j)アリールカルボニル；
(k)アルキルスルホニル；
(l)アリールスルホニル；
(m)アルキルアリールスルホニル；または
(n)アリールアルキルスルホニルであり、
R5は、
(a)水素；または
(b)低級アルキルであるか、
R4とR5とが窒素と結合して複素環を形成し、
R6は、
(a)低級アルキル；または
(b)アリールアルキルであり、
R7は、
(a)水素；
(b)ハロ；
(c)シアノ；
(d)任意選択的に以下で置換された低級アルキル：
(1)ハロ；
(2)アルコキシ；
(3)アリールオキシ；
(4)シクロアルコキシ；
(5)エステル；
(6)カルバモイル；
(7)-NR4R5；
(8)任意選択的に以下で置換されたフェニル：
(i)ハロ；
(ii)ヒドロキシ；
(iii)低級アルキル；または
(iv)アルコキシ；
(9)シアノ；
(10)-C(O)-H；
(11)アルキルカルボニル；
(12)カルボン酸エステル；
(13)カルボキサミド；または
(14)複素環；
(e)ハロアルキル；
(f)任意選択的に以下で置換された低級アルキル：
(1)シアノ；
(2)-C(O)-H；
(3)アルキルカルボニル；
(4)アリールカルボニル；
(5)-C(O)-シクロアルキル；
(6)-C(O)-複素環；
(7)カルボン酸エステル；
(8)ニトロ；または
(9)-NR4R5；
(g)ニトロ；
(h)-NR4R5；
(i)-S(O)oR9；
(j)-S(O)oNR5R10；
(k)-C(O)-H；
(l)アルキルカルボニル；
(m)アリールカルボニル；
(n)-C(O)-シクロアルキル；
(o)-C(O)-複素環；
(p)カルボン酸エステル；
(q)カルボキサミド；
(q)アルコキシ；
(s)アリールオキシ；
(t)シクロアルコキシ；
(u)エステル；
(v)カルバモイル；または
(w)-Dであり、
R7'は、
(a)水素；
(b)ハロ；または
(c)-Dであり、
R8は、
(a)水素；
(b)ハロ；
(c)低級アルキル；
(d)低級アルコキシ；
(e)低級ハロアルキル；
(f)低級アルキルチオ；または
(g)-Dであるか、
または、隣接する炭素原子上の置換基が前記炭素と共に結合し得る場合、R7とR8とで、窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香5〜7員炭素環系または複素環系を形成する。5〜7員炭素環系または複素環系を環の全ての炭素原子の三価性を満たすのに十分なR7またはR8変数で置換する。
R9は、
(a)低級アルキル；
(b)ハロアルキル；
(c)フェニル；または
(d)ベンジルであり、
R10は、
(a)水素；
(b)低級アルキル；
(c)アリール；
(d)シクロアルキル；
(e)シクロアルキルアルキル；
(f)低級アルケニル；または
(g)低級アルコキシであり、
R11は、
(a)低級アルキル；
(b)低級ハロアルキル；
(c)アルコキシアルキル；
(d)アルキルカルボニル；
(e)アリールアルキルカルボニル；
(f)カルボキサミド；または
(g)アリールカルボニルであり、
R12は、
(a)低級アルキル；
(b)水素；または
(c)-C(O)Hであり、
R13は、
(a)水素；
(b)ハロゲン；
(c)低級アルキル；
(d)低級アルコキシ；または
(e)低級ハロアルキルであり、
aは1または3の整数であり、
bは2または3の整数であり、
oは0〜2の整数であり、
Dは、WL-El-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C((Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf)z-U-Vであり、
c、d、g、i、j、k、およびlは、それぞれ独立して0〜3の整数であり、
p、x、y、およびzは、それぞれ独立して0〜10の整数であり、
Wはそれぞれ独立して、
(a)-C(O)-；
(b)-C(S)-；
(c)-T-；
(d)-(CRe)(Rf)h-；
(e)アルキル；
(f)アリール；
(g)複素環；
(h)アリール複素環；または
(i)-(CH2CH2O)q-であり、
Eは、それぞれ独立して、
(a)-T-；
(b)アルキル；
(c)アリール；
(d)-(C(Re)(Rf))h-；
(e)複素環；
(f)アリール複素環；または
(g)-(CH2CH2O)q-であり、
hは1〜10の整数であり、
qは1〜5の整数であり、
ReおよびRfは、それぞれ独立して、
(a)水素；
(b)アルキル；
(c)シクロアルコキシ；
(d)ハロゲン；
(e)ヒドロキシ；
(f)ヒドロアルキル；
(g)アルコキシアルキル；
(h)アリール複素環；
(i)アルキルアリール；
(j)シクロアルキルアルキル；
(k)複素環アルキル；
(l)アルコキシ；
(m)ハロアルコキシ；
(n)アミノ；
(o)アルキルアミノ；
(p)ジアルキルアミノ；
(q)アリールアミノ；
(r)ジアリールアミノ；
(s)アルキルアリールアミノ；
(t)アルコキシハロアルキル；
(u)ハロアルコキシ；
(v)スルホン酸；
(w)アルキルスルホン酸；
(x)アリールスルホン酸；
(y)アリールアルコキシ；
(z)アルキルチオ；
(aa)アリールチオ；
(bb)シアノ；
(cc)アミノアルキル；
(dd)アミノアリール；
(ee)アルコキシ；
(ff)アリール；
(gg)アリールアルキル；
(hh)アルキルアリール；
(ii)カルボキサミド；
(jj)アルキルカルボキサミド；
(kk)アリールカルボキサミド；
(ll)アミジル；
(mm)カルボキシル；
(nn)カルバモイル；
(oo)アルキルカルボン酸；
(pp)アリールカルボン酸；
(qq)アルキルカルボニル；
(rr)アリールカルボニル；
(ss)エステル；
(tt)カルボン酸エステル；
(uu)アルキルカルボン酸エステル；
(vv)アリールカルボン酸エステル；
(ww)ハロアルコキシ；
(xx)スルホンアミド；
(yy)アルキルスルホンアミド；
(zz)アリールスルホンアミド；
(aaa)スルホン酸エステル；
(bbb)カルバモイル；
(ccc)尿素；
(ddd)ニトロ；または
(eee)-(C(Re)(Rf))k-U-Vであるか、
ReとRfとが炭素と結合して、
(a)オキソ；
(b)チアール；
(c)アリール；
(d)複素環；
(e)シクロアルキル基；または
(f)架橋シクロアルキル基を形成し、
kは1〜2の整数であり、
Uは、
(a)酸素；
(b)硫黄；または
(c)-N(Ra)Riであり、
Vは、
(a)-NO；または
(b)-NO2であり、
Tは、それぞれ独立して、
(a)共有結合；
(b)カルボニル；
(c)酸素；
(d)-S(O)o-；または
(e)-N(Ra)Riであり、
Raは、
(a)孤立電子対；
(b)水素；または
(c)低級アルキルであり、
Riは、
(a)水素；
(b)アルキル；
(c)アリール；
(d)アルキルカルボン酸；
(e)アリールカルボン酸；
(f)アルキルカルボン酸エステル；
(g)アリールカルボン酸エステル；
(h)アルキルカルボキサミド；
(i)アリールカルボキサミド；
(j)アルキルアリール；
(k)アルキルスルフィニル；
(l)アルキルスルホニル；
(m)アリールスルフィニル；
(n)アリールスルホニル；
(o)スルホンアミド；
(p)カルボキサミド；
(q)カルボン酸エステル；
(r)アミノアルキル；
(s)アミノアリール；
(t)-CH2C(U-V)(Re)(Rf)；または
(u)-(N2O2-)-・M＋(M＋は有機カチオンまたは無機カチオンである)である)
の化合物である新規のCOX-2選択的阻害剤を記載する。
ReとRfとが複素環であるかReとRfとが炭素原子と結合して複素環を形成する場合、Riは、Riが本明細書中で定義されるラジカル内に含まれる任意の二置換窒素上の置換基であり得る。
【０１４０】
配列中に存在する多数の変数の名称が「共有結合」として選択される、または選択される整数が0である場合には、1個のラジカルを別のラジカルに接続する単一の共有結合を示すことを意図する。例えば、E0は共有結合を示すが、E2は(E-E)を示し、(C(Re)(Rf))2は-C(Re)(Rf)-C(Re)(Rf)-を示す。
【０１４１】
1個または複数の非対称炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋な鏡像体、純粋なジアステレオマー、鏡像体の混合物、ジアステレオマーの混合物、鏡像体のラセミ混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体の混合物として存在してもよい。本発明は、本発明の範囲内に、このような異性体の全ておよびそれらの混合物を含む。
【０１４２】
本発明の別の局面は、本発明の新規化合物を製造する方法および、このような方法において有用な中間体とを提供する。反応は試薬に適当な溶媒中で実施され、使用する物質は、実施される変換に適する。分子中に存在する官能基は、提案されている化学的変換に一致していなければならないことが有機合成分野の当業者に理解される。これには、合成段階の順序、必要な保護基および脱保護条件に関する実験者による判断を必要とすることがある。記載されている方法のなかには、出発物質の置換基が必要な反応条件のいくつかに不適合である場合があるが、反応条件に適合する別の方法および置換基は当業者に容易に明らかになる。硫黄および酸素保護基を使用することにより、合成手順法中の望ましくない反応からチオール基およびアルコール基が保護されることは公知で、このような多数の保護基は公知で、例えば、GreeneおよびWuts、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、 第3版、John Wiley & Sons、ニューヨーク(1999)」に記載されている。
【０１４３】
本明細書中に記載の化学反応は、一般に、本発明の化合物の調製のためのその最も広範な適用に関して開示する。化学反応は、例えば、Smith and March、「March応用有機化学、反応、機構、および構造」、第5版、John Wiley ＆ Sons、New York、2001およびLarock、「総括有機置換」、VCH Publishers、Inc.、1989に記載されている。本発明の化合物を、有機合成分野の当業者に周知の多数の方法で合成することができる。有機合成化学分野で公知の合成法と共に本明細書中に記載の方法を使用するか、当業者に公知の慣習的修飾(例えば、妨害基の適切な保護、別の従来の試薬への変更、反応条件の日常的改変など)によって化合物を合成することができるか、本明細書中で開示されている他の試薬または他の従来の試薬を本発明の対応する化合物の調製に適用することができる。全ての調製方法では、全ての出発材料が公知であるか、公知の出発材料から容易に調製される。化合物の調製方法には、下記の方法が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で引用した全ての引例は、その全体が本明細書中で参考として組み入れられる。
【０１４４】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチレン、ヒドロキシメチレン、またはカルボニルであり、Z1が置換フェニルもしくは2-ナフチルまたはヘテロアリールであり、-J＝K-L＝が本明細書中で定義されている式(I)の化合物を、スキーム1に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム1
【化９】
Figure 2005502587
【０１４５】
Suzuki(Suzukiら、J.Am.Chem.Soc.、11、513、1989)およびKalinin(Russ.Chem.Rev.、60、173、1991)によって紹介された方法を使用した適切な置換4-メチルチオ-フェニルボロン酸とオルソ-ブロモ、オルソ-クロロ、またはオルソ-トリフルオロアセチルアリールカルボアルデヒドとのカップリングにより、フェニル置換カルボアルデヒドが得られる。このカップリングに適切な溶媒には、トルエン、ジメチルスルホンアミド、ジオキサン、およびエタノールが含まれるが、これらに限定されない。パラジウム触媒(例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはビス(トリフェニルホスフィン)パラジムジクロリド)の存在下で反応を行う。カルボアルデヒドと置換アリールリチウムまたはアリールグリニャール試薬との反応により、ベンジルアルコールが得られる。メチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。この酸化を、メルカプタンのスルホンへの酸化のための当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、OXONE(登録商標)のメタノール-水溶液(Trostら、Tet.Lett.、22、1287、1981)、過酸化水素、m-クロロ過安息香酸、またはモノぺルオキシフタル酸のマグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。アルコール部分の酸化により、式(I)のさらなる化合物が得られる。この酸化をベンジルアルコールのベンジルケトンへの酸化のための当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、塩化クロム酸ピリジニウムまたはニクロム酸ピリジニウムの塩化メチレン溶液およびジメチルスルホキシドとの三塩化硫黄-ピリジン複合体(Parikh-Doering試薬：J.Am.Chem.Soc.、89、5505、1967)が含まれるが、これらに限定されない。アルコール部分の還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。この還元を、ベンジルアルコール還元用の当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、水素およびパラジウム触媒(パラジウム炭素触媒など)、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸、またはトリフルオロ酢酸および水素化ホウ素ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチリデンまたはメチレンであり、Z1がシクロアルキル基またはアルキル基であり、-J＝K-L＝が本明細書中で定義されている式(I)の化合物を、スキーム2に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム2
【化１０】
Figure 2005502587
【０１４７】
フェニル置換アリールカルボアルデヒドとシクロアルキルホスホラン、アルキルホスホラン、またはホスホランアニオンとのWittigカップリングにより、置換アルケンが得られる。ホスホランを、塩基との処理によって対応するホスホニウム塩から調製することができる。ホスホニウム塩からのホスホランの調製に使用した塩基の例には、アルキルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、またはナトリウムアルコキシドが含まれるが、これらに限定されない。ホスホニウム塩を、ホスフィンおよびシクロアルキルまたはアルキルハライドから調製する。リン酸塩をホスフィンおよびシクロアルキルまたはアルキルハライドから調製し、強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドなど)との処理によってリン酸アニオンに変換することができる。メチルチオ基の本明細書中に記載の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。二重結合の還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。この還元を、アルケン還元用の当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、水素およびパラジウム触媒(パラジウム炭素触媒など)が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４８】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチレン、ヒドロキシメチレン、またはカルボニルであり、Z1が置換フェニルもしくは2-ナフチル、またはヘテロアリールであり、-J＝K-L＝が置換2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム3に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム3
【化１１】
Figure 2005502587
【０１４９】
本明細書中に記載の条件を使用した6-ブロモ-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキシン-5-カルボアルデヒド(Khanapureら、J.Org.Chem.、55、1471、1990)と4-メチルチオフェニルボロン酸とのSuzukiカップリングにより、二アリール生成物が得られる。カルボアルデヒドと置換アリールリチウムまたはアリールグリニャール試薬との反応により、ベンジルアルコールが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したメチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの酸化により、式(I)のさらなる化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１５０】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチリデンまたはメチレンであり、Z1がシクロアルキル基またはアルキル基であり、qが本明細書中で定義されており、-J＝K-L＝が置換2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム4に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム4
【化１２】
Figure 2005502587
【０１５１】
本明細書中に記載の試薬および条件を使用した6-(4-メチルチオフェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン-5-カルボアルデヒドのWittigカップリングにより、置換アルケンが得られる。メチルチオ基の本明細書中に記載の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の二重結合の還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１５２】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチレン、ヒドロキシメチレン、またはカルボニルであり、Z1が置換フェニルもしくは2-ナフチルまたはヘテロアリールであり、RがD基またはD基の前駆体であり、Dが本明細書中で定義されており、-J＝K-L＝が置換ベンズオキサゾール環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム5に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム5
【化１３】
Figure 2005502587
【０１５３】
2-クロロ-4-ヒドロキシ-5-ニトロ安息香酸のニトロ基の還元(Goldsteinら、Helv.Chim.Acta.、20、1407、1937)により、アミンが得られる。この還元を、芳香族ニトロ化合物のアミンへの還元用の当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、触媒(パラジウムもしくは白金炭素触媒、亜鉛、スズ、または鉄など)の存在下での水素化および触媒(塩化ニッケルまたは塩化コバルトなど)の存在下での塩酸を含む還流水溶液またはアルコール溶媒または水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。カルボン酸の還元により、ベンジルアルデヒドが得られる。この還元を、カルボン酸のアルコールへの還元用の当該分野で公知の任意の試薬を使用し、その後カルボアルデヒドへの酸化によって行うことができる。このような試薬の例には、ボランを含むテトラヒドロフラン、水素化リチウムアルミニウムを含むエーテル、または水素化ジイソブチルアルミニウムを含むテトラヒドロフラン、ヘキサン、またはトルエンが含まれるが、これらに限定されない。その後のアルデヒドへの酸化を、ベンジルアルコールのベンジルアルデヒドへの酸化用の当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、塩化クロム酸ピリジニウムまたはニクロム酸ピリジニウムの塩化メチレン溶液およびジメチルスルホキシドとの三塩化硫黄-ピリジン複合体が含まれるが、これらに限定されない。置換ベンゾキサゾール環の形成を、酸性条件下での置換アニリンとカルボン酸またはカルボン酸クロリドとの処理および形成された水の除去によって行うことができる。環形成の触媒に使用した試薬および条件の例には、100〜150℃でのポリリン酸、還流下でのトリメチルシリルリン酸または濃硫酸を含むベンゼン、および生成された水の共沸除去が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の条件を使用したクロロ置換ベンズオキサゾールと4-メチルチオフェニルボロン酸とのSuzukiカップリングにより、二アリール生成物が得られる。置換アリールリチウムまたはアリールグリニャール試薬でのカルボアルデヒドの反応により、ベンジルアルコールが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したメチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの酸化により、式(I)のさらなる化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１５４】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチリデンまたはメチレンであり、Z1がシクロアルキル基またはアルキル基であり、RがD基またはD基の前駆体であり、Dが本明細書中で定義されており、-J＝K-L＝が置換ベンズオキサゾール環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム6に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム6
【化１４】
Figure 2005502587
【０１５５】
本明細書中に記載の試薬および条件を使用した2-置換-6-(4-メチルチオフェニル)ベンズオキサゾール-5-カルボアルデヒドのWittigカップリングにより、置換アルケンが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したメチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用した二重結合の還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１５６】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチレン、ヒドロキシメチレン、またはカルボニルであり、Z1が置換フェニルもしくは2-ナフチルまたはヘテロアリールであり、RがD基またはD基の前駆体であり、Dが本明細書中で定義されており、-J＝K-L＝が置換ベンズチオアゾール環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム7に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム7
【化１５】
Figure 2005502587
【０１５７】
2,2'-ジクロロ-5,5'-ジニトロ-4,4'-ジスルファンジイル-二安息香酸のニトロ基の還元(Goldsteinら、Helv.Chim.Acta.、21、1513、1938)により、ジアミンが得られる。ジスルフィドの還元によりチオールが得られる。この還元を、ジスルフィドのチオールへの還元用の当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、亜鉛および酢酸または希釈無機酸もしくはトリフェニルホスフィン水溶液が含まれる。カルボン酸のカルボン酸クロリドへの変換を、カルボン酸のカルボン酸クロリドへの変換用の当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このよう暗試薬の例には、触媒量のジメチルホルムアミド、五塩化リンまたはトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素を含むか含まない塩化チオニルまたは塩化オキサリルが含まれるが、これらに限定されない。カルボン酸クロリドの還元によりアルデヒドが得られる。この反応を、カルボン酸クロリドのアルデヒドへの直接的変換用の当該分野で公知の任意の試薬を使用して行うことができる。このような試薬の例には、パラジウム-硫酸バリウム(Rosenmund反応)、水素化ホウ素ナトリウム、および塩化カドミウム、または水素化トリ-tert-ブトキシアルミニウムを含むジグリムを使用した-78℃での触媒水素化が含まれるが、これらに限定されない。置換ベンズチアゾール環の形成を、酸性条件下でのカルボン酸またはカルボン酸クロリドでの置換アニリンの処理および形成された水の除去によって行うことができる。環形成の触媒に使用した試薬および条件の例には、100〜150℃でのポリリン酸、還流下でのトリメチルシリルリン酸または濃硫酸を含むベンゼン、および生成された水の共沸除去が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の条件を使用したクロロ置換ベンズオキサゾールと4-メチルチオフェニルボロン酸とのSuzukiカップリングにより、二アリール生成物が得られる。置換アリールリチウムまたはアリールグリニャール試薬でのカルボアルデヒドの反応により、ベンジルアルコールが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したメチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの酸化により、式(I)のさらなる化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１５８】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチリデンまたはメチレンであり、Z1がシクロアルキル基またはアルキル基であり、RがD基またはD基の前駆体であり、Dが本明細書中で定義されており、-J＝K-L＝が置換ベンゾチアゾール環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム8に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム8
【化１６】
Figure 2005502587
【０１５９】
本明細書中に記載の条件を使用した2-置換-6-(4-メチルチオフェニル)ベンズオキサゾール-5-カルボアルデヒドのWittigカップリングにより、置換アルケンが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したメチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用した二重結合の還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１６０】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチレン、ヒドロキシメチレン、またはカルボニルであり、Z1が置換フェニル、2-ナフチルまたはヘテロアリールであり、RがD基またはD基の前駆体であり、Dが本明細書中で定義されており、-J＝K-L＝が置換ベンズオキサゾール環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム9に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム9
【化１７】
Figure 2005502587
【０１６１】
N-カルボベンジルオキシ誘導体としての4-アミノ-2-クロロ-5-ニトロ安息香酸のアミン基の保護(Goldsteinら、Helv.Chim.Acta.、20、1407、1937)を、アミンとベンジルクロロホルメートとの反応によって行うことができる。本明細書中に記載の試薬および条件を使用した2-クロロ-5-ニトロ-4-((フェニルメトキシ)カルボニルアミノ)安息香酸のニトロ基の還元によりアミンが得られる。亜硝酸でのアミンの処理およびその後のジアゾニウム基の水酸基への変換によりフェノールが得られる。芳香族第一級アミンのジアゾニウム塩への変換を、アニリンのジアゾニウム塩への変換用の当該分野で公知の任意の試薬(例えば、亜硝酸ナトリウムおよび硫酸など)を使用して行い、ジアゾニウム塩を形成することができる。希釈熱硫酸水溶液でのジアゾニウムの処理によりフェノールが得られる。あるいは、酸化第一銅での過剰量の硝酸第二銅を含むジアゾニウム塩の水溶液の処理によりフェノールが得られる。触媒(例えば、パラジウム炭素触媒など)の存在下での水素化によるカルバミン酸保護基の脱保護によりアミンが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したカルボン酸またはカルボン酸クロリドのベンジルアルコールへの還元およびベンジルアルコールのアルデヒドへの酸化、またはカルボン酸クロリドを介したカルボアルデヒドへのカルボン酸の還元により、アルデヒドが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したベンズオキサゾール環の形成およびその後の本明細書中に記載の条件を使用したクロロ置換ベンズオキサゾールと4-メチルチオフェニルボロン酸のSuzukiカップリングにより二アリール生成物が得られる。カルボアルデヒドと置換アリールリチウムまたはアリールグリニャール試薬との反応により、ベンジルアルコールが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したメチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの酸化により、式(I)のさらなる化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用したアルコールの還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１６２】
X1が4-メチルスルホニルフェニルであり、Y1がメチリデンまたはメチレンであり、Z1がシクロアルキル基またはアルキル基であり、RがD基またはD基の前駆体であり、Dおよびqが本明細書中で定義されており、-J＝K-L＝が置換ベンズオキサゾール環を形成するように選択された式(I)の化合物を、スキーム10に記載の一般的方法にしたがって調製することができる。
スキーム10
【化１８】
Figure 2005502587
【０１６３】
本明細書中に記載の条件を使用した2-置換5-(4-メチルチオフェニル)ベンズオキサゾール-6-カルボアルデヒドのWittigカップリングにより、置換アルケンが得られる。本明細書中に記載の条件を使用したメチルチオ基の対応するメチルスルホニル基への酸化により、式(I)の化合物が得られる。本明細書中に記載の条件を使用した二重結合の還元により、式(I)のさらなる化合物が得られる。
【０１６４】
式(I)の化合物を、本明細書中の実施例に記載の方法および当業者に公知の従来の方法を使用した、酸素、硫黄、および／または窒素などの1つまたは複数の部位を介して式(I)の化合物をニトロソ化および／またはニトロシル化することができる。例えば、化合物の公知のニトロソ化方法およびニトロシル化方法は、米国特許第5,380,758号および同第5,703,073号、WO97／27749、WO98／19672、およびOaeら、Org.Prep.Proc.Int.、15(3)、165〜198、1983(各開示全体が本明細書中で参考として組み入れられる)に記載されている。本明細書中の実施例およびその引例に記載の化合物のニトロソ化および／またはニトロシル化方法を当業者が適用して、本明細書中に記載の任意の式(I)のニトロソ化および／またはニトロシル化化合物を生成することができる。本発明の式(I)のニトロソ化および／またはニトロシル化化合物(すなわち、ニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤)は、一酸化窒素(酸化窒素)の生物活性形態を供与、輸送、または放出する。
【０１６５】
一酸化窒素は、3個の形態、NO-(ニトロキシル)、NO・(非荷電窒素酸化物)およびNO+(ニトロソニウム)で存在することができる。NO・は、反応性が高く、寿命が短い種で、細胞毒性である可能性がある。NOの薬理学的効果は、送達される形態に依存するので、これは重大である。窒素酸化物ラジカルと対照的に、ニトロソニウム(NO+)はO2またはO2 -種と反応せず、NO+およびNO-を転移および／または放出することができる官能基はまた、多数の酸化還元金属の存在下における分解に抵抗性である。結果として、荷電NO等価物(陽性および／または陰性)の投与は、生物的に活性なNOを望ましい作用部位に送達するより効果的な手段である。
【０１６６】
本発明における使用が考慮される化合物(例えば、ニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2阻害剤)は、任意選択的に、窒素酸化物および、窒素酸化物を放出するかまたは生物的に活性な形態の一酸化窒素を、直接的もしくは間接的に、インビボの細胞膜上などの意図された作用部位に送達もしくは転移する化合物と組み合わせて使用される。
【０１６７】
「窒素酸化物」という用語は、非荷電窒素酸化物(NO・)および荷電一酸化窒素種を含み、好ましくは、ニトロソニウムイオン(NO+)およびニトロキシルイオン(NO-)などの荷電一酸化窒素種を含む。反応型の窒素酸化物はガス状窒素酸化物によって提供されうる。一酸化窒素放出、送達または転移化合物は構造式F-NO(ここで、Fは、一酸化窒素放出、送達または転移部分である)を有し、意図された目的のために意図された作用部位に活性型の一酸化窒素を提供する任意のおよび全ての化合物を含む。「NO付加物」という用語は、例えば、S-ニトロソチオール、ニトライト、ニトレート、S-ニトロチオール、シンドニミン(sydnonimines)、2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジン、(NONOエート)、(E)-アルキル-2-((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミド(FK-409)、(E)-アルキル-2((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミン、N-((2Z,3E)-4-エチル-2-(ヒドロキシイミノ)-6-メチル-5-ニトロ-3-ヘプテニル)-3-ピリジンカルボキサミド(FR146801)、ニトロソアミン、フロキサン、ならびに窒素酸化物を合成する内因性酵素の基質を含む任意の一酸化窒素放出、送達または転移化合物を含む。NONOエートには、(Z)-1-(N-メチル-N-(6-(N-メチル-アンモニオヘキシル)アミノ))ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「MAHMA／NO」)、(Z)-1-(N-(3-アンモニオプロピル)-N-(n-プロピル)アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「PAPA／NO」)、(Z)-1-(N-(3-アミノプロピル)-N-(4-(3-アミノプロピルアンモニオ)ブチル)-アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(スペルミンNONOエートまたは「SPER／NO」)、および(Z)-1-(N,N-ジエチルアミノ)ジアゼニウム-1,2-ジオレートナトリウム(ジエチルアミンNONOエートまたは「DEA／NO」)ならびにその誘導体が含まれるがこれらに制限はされない。NONOエートはまた、その開示の全体が参照として本明細書に組み入れられる米国特許第6,232,336号、同第5,910,316号、および同第5,650,447号にも記載されている。「NO付加物」は、生物的に活性な形態の一酸化窒素に関して本来影響を受けやすい、または人工的に提供された種々の結合部位が、一ニトロシル化、ポリニトロシル化、一ニトロソ化および／またはポリニトロソ化されてもよい。
【０１６８】
NO付加物の1個の群は、少なくとも1個の-S-NO基を含有する化合物である、S-ニトロソチオールである。これらの化合物には、S-ニトロソ-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物機能のないタンパク質およびポリアミノ酸ならびにそれらの誘導体を含む)、S-ニトロシル化アミノ酸(天然および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物およびそれらの誘導体を含む)、S-ニトロシル化糖、S-ニトロシル化修飾および非修飾オリゴヌクレオチド(好ましくは、少なくとも5ヌクレオチドで、さらに好ましくは5〜200ヌクレオチド)、直鎖状または分枝鎖状で、飽和または不飽和で、脂肪族または芳香族で、置換または非置換S-ニトロシル化炭化水素およびS-ニトロソ複素環化合物が含まれる。それらを製造するためのS-ニトロソチオールおよび方法は、それらのそれぞれの開示内容が、全体が参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,380,758号および米国特許第5,703,073号、国際公開公報第97／27749号、国際公開公報第98／19672号およびオーエ(Oae)ら、Org. Prep. Proc. Int.,15(3):165-198(1983)に記載されている。
【０１６９】
本発明の別の態様は、ニトロソ基が含硫アミノ酸またはその誘導体の硫黄基に結合されているS-ニトロソアミノ酸である。このような化合物には、例えば、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン、S-ニトロソ-システイニル-グリシン等が含まれる。
【０１７０】
適切なS-ニトロシル化タンパク質には、組織型プラスミノーゲンアクティベーター(TPA)およびカテプシンBなどの酵素、リポタンパク質などの輸送タンパク質、ヘモグロビンおよび血清アルブミンなどのヘムタンパク質ならびに免疫グロブリン、抗体およびサイトカインなどの生体防御タンパク質含む、種々の機能クラス由来のチオール含有タンパク質(ここで、NO基は、アミノ酸またはアミノ酸誘導体の1個または複数の硫黄基に結合されている)が含まれる。このようなニトロシル化タンパク質は、その開示内容が、全体が参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第93／09806号に記載されている。例には、タンパク質の1個または複数のチオールまたは他の求核中心が修飾されているポリニトロシル化アルブミンが含まれる。
【０１７１】
適切なS-ニトロソチオールの他の例には、以下が含まれる：
(i)HS(C(Re)(Rf))mSNO、
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mReおよび
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H
式中、mは2〜20の整数であり、ReおよびRfは、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、尿素、ニトロ、-T-Q-または(C(Re)(Rf))k-T-Qであるか、またはReおよびRfは一体として、オキソ、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基であり、Qは-NOまたは-NO2であり、Tは、独立に、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Ri-であり、ここで、oは0〜2の整数、Raは孤立電子対、水素またはアルキル基であり、Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)または-(N2O2-)-・M+であり、ここで、M+は有機または無機陽イオンである)であるが、ただし、Riが-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)または-(N2O2-)・M+である場合には、「-T-Q」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基またはアリール基でありうることを条件とする。
【０１７２】
ReおよびRfが複素環であるか、または一体としてReおよびRfが複素環である場合には、Riは、ラジカルに含有される任意の二置換窒素の置換基であってもよい(ここで、Riは本明細書に規定されている)。
【０１７３】
ニトロソチオールは、種々の合成方法によって製造することができる。一般に、チオール前駆体を最初に製造し、次いで酸性条件下において(pHは約2.5である)NaNO2でチオール基をニトロソ化することによってS-ニトロソチオール誘導体に変換し、S-ニトロソ誘導体を得る。この目的に使用することができる酸には、硫酸、酢酸および塩酸水溶液が含まれる。チオール前駆体はまた、不活性溶媒中において亜硝酸tert-ブチルなどの有機亜硝酸塩またはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどのニトロソニウム塩と反応させることによってニトロシル化することができる。
【０１７４】
NO付加物が、窒素酸化物を供与、転移または放出する化合物である場合には、本発明に使用するための別の群のNO付加物には、ON-O-、ON-N-またはON-C-基を少なくとも1個含有する化合物が含まれる。ON-O-、ON-N-またはON-C-基を少なくとも1個含有する化合物は、好ましくは、ON-O-、ON-N-またはON-C-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語には、確認されている生物機能のないタンパク質およびポリアミノ酸ならびにそれらの誘導体が含まれる)、ON-O-、ON-N-またはON-Cアミノ酸(天然および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物を含む)、ON-O-、ON-N-またはON-C糖、ON-O-、ON-N-またはON-C-修飾または非修飾オリゴヌクレオチド(少なくとも5ヌクレオチド、好ましくは5〜200ヌクレオチドを含有する)、ON-O-、ON-N-またはON-C-直鎖状または分枝鎖状で、飽和または不飽和で、脂肪族または芳香族で、置換または非置換炭化水素、ならびにON-O-、ON-N-またはON-C-複素環化合物である。
【０１７５】
本発明に使用するための別の群のNO付加物には、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-基を少なくとも1個含有する化合物などの、窒素酸化物を供与、転移または放出する硝酸塩が含まれる。これらの化合物のうち、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語には、確認されている生物機能のないタンパク質およびポリアミノ酸ならびにそれらの誘導体が含まれる)、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-アミノ酸(天然および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物を含む)、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-糖、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-修飾または非修飾オリゴヌクレオチド(少なくとも5ヌクレオチド、好ましくは5〜200ヌクレオチドを含有する)、O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-直鎖状または分枝鎖状で、飽和または不飽和で、脂肪族または芳香族で、置換または非置換炭化水素、ならびにO2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-複素環化合物が好ましい。O2N-O-、O2N-N-、O2N-S-またはO2N-C-基を少なくとも1個含有する化合物の好ましい例には、イソソルバイドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、クロニトレート、エリスリチルテトラニトレート、マンニトールヘキサニトレート、ニトログリセリン、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ペントリニトロール(pentrinitrol)、プロパチルニトレート、および例えばSPM3672、SPM5185、SPM5186、および米国特許第5,284,872号、同第5,428,061号、同第5,661,129号、同第5,807,847号、および同第5,883,122号、ならびに米国仮出願第60／311,175号および国際公開公報第97／46521号および同第00／54756号(各々の開示はその全体が本明細書に参照として組み入れられる)に開示されているものなどのスルフヒドリル含有アミノ酸を有する有機硝酸塩が含まれる。
【０１７６】
別の群のNO付加物は、窒素酸化物を供与、転移または放出し、式、R1R2-N(O-M+)-NOで表されるN-オキソ-N-ニトロソアミンであり、式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、ポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または非修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状または分枝鎖状で、飽和または不飽和で、脂肪族または芳香族で、置換または非置換炭化水素または複素環であり、M+は、例えば、アルキル置換アンモニウム陽イオンまたはI族金属陽イオンなどの有機または無機陽イオンである。
【０１７７】
本発明はまた、内因性NOを刺激するか、もしくは内因性内皮由来弛緩因子(EDRF)のレベルをインビボにおいて上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である化合物に関する。このような化合物には、例えば、ニトロソ化およびニトロシル化類似体(例えば、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニンおよびニトロシル化L-ホモアルギニン)を含む、L-アルギニン、L-ホモアルギニンおよびN-ヒドロキシ-L-アルギニン；シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、これらのアミノ酸の少なくとも一つを含むポリペプチドを含む、L-アルギニンおよび／または生理的に許容されうるそれらの塩の前駆体；酵素アルギナーゼの阻害剤(例えば、N-ヒドロキシ-L-アルギニンおよび2(S)-アミノ-6-ボロノ(borono)ヘキサン酸)および窒素酸化物シンターゼの基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレティキュリン、ビサコジルならびびフェノールフタレインが含まれる。EDRFは、内皮によって分泌される血管弛緩因子であり、窒素酸化物(NO)または密接に関連するその誘導体であると同定されている(Palmerら、Nature, 327: 524-526(1987); Ignarroら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:9265-9269(1987))。
【０１７８】
本発明の化合物および組成物は、例えば、ステロイド、NSAID、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG-CoA阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性窒素酸化物シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤等およびそれらの混合物などの従来の他の抗炎症性化合物に部分的または完全に代わって、共同療法(co-therapies)のための治療薬と共に使用することもできるという知見にも本発明は基づいている。
【０１７９】
ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤は、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼを選択的に阻害し、IC50は約10uM未満であり、さらに好ましくはIC50は約1uM未満である化合物をいう。適切なLTA4ヒドロラーゼ阻害剤には、RP-64966、(S,S)-3-アミノ-4(4-ベンジルオキシフェニル)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル、N-(2(R)-(シクロヘキシルメチル)-3-(ヒドロキシカルバモイル)プロピオニル)-L-アラニン、7-(4-(4-ウレイドベンジル)フェニル)ヘプタン酸および3(3-(1E,3E-テトラデカジエニル)-2-オキシラニル)安息香酸リチウム塩およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８０】
適切なLTB4受容体アンタゴニストには、エブセレン、リナゾラスト(linazolast)、オンタゾラスト(ontazolast)、WAY121006、Bay-x-1005、BI-RM-270、CGS-25019C、ETH-615、MAFP、TMK-688、T-0757、LY213024、LY210073、LY223982、LY233469、LY255283、LY264086、LY292728およびLY293111、ONO-LB457、ONO-4057およびONO-LB-448、S-2474、カルシトール、PF10042、Pfizer105696、RP66153、SC-53228、SC-41930、SC-50605、SC-51146およびSC-53228、SB-201146およびSB-209247、SKF-1004493、SM15178、TMK-688、BPC15ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましいLTB4受容体アンタゴニストはカルシトロール(calcitrol)、エブセレン、Bay-x-1005、CGS-25019C、ETH-615、LY-293111、ONO-4057およびTMK-688ならびにこれらの混合物である。
【０１８１】
適切な5-LO阻害剤には、A-76745、78773およびABT761、Bay-x-1005、CMI-392、E-3040、EF-40、F-1322、ML-3000、PF-5901、R-840、リロピロックス(rilopirox)、フロブフェン(flobufen)、リナソラスト(linasolast)、ロナポレン(lonapolene)、マソプロコール(masoprocol)、オンタソラスト(ontasolast)、テニダップ(tenidap)、ジレイトン(zileuton)、プランルカスト(pranlukast)、テポキラリン(tepoxalin)、リロピロックス(rilopirox)、塩酸フレゼラスチン(fleselastine hydrochloride)、リン酸エナザドレム(enazadrem phosphate)およびブラプロラスト(bunaprolast))ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な5-LO阻害剤はまた、開示の全体が参照として本明細書に組み入れられる国際公開公報第97／29776号により詳細に記載されている。
【０１８２】
適切な5-HTアゴニストには、リザトリプタン(rizatriptan)、スマトリプタン(sumatriptan)、ナラトリプタン(naratriptan)、ゾルミトロプタン(zolmitroptan)、エレプトリプタン(eleptriptan)、アルモトリプタン(almotriptan)、麦角アルカロイド、ALX1323、Merck L 741604 SB 220453およびLAS 31416が含まれるが、これらに限定されない。適切な5-HTアゴニストは国際公開公報第0025779号および国際公開公報第00／48583号により詳細に記載されている。5-HTアゴニストは、5-HT1アゴニスト、5-HT1Bアゴニストおよび5-HT1Dアゴニストなどを含むが、これらに限定されない任意の5-HT受容体のアゴニストである化合物を意味する。
【０１８３】
適切なステロイドには、ブデソニド、デキサメサゾン、コルチコステロン、プレドニゾロン等が含まれるが、これらに限定されない。適切なステロイドは、メルクインデックス(Merck Index)CD-ROM版、第12版、バージョン12:1,1996などの文献により詳細に記載されている。
【０１８４】
適切なHMG CoA阻害剤には、例えば、スクアレンシンテターゼ阻害剤、ベンゾジアゼピンスクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、アシル-コエンザイムA、胆汁酸隔離剤、コレステロール吸収阻害剤等などのレダクターゼおよびシンターゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。適当なHMG CoA阻害剤にはシムバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチンなどが含まれ、これらは、開示の全体が参照として本明細書に組み入れられる米国特許第6,245,797号および国際公開公報第99／20110号により完全に記載されている。
【０１８５】
適切なNSAIDには、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン等が含まれるが、これらに限定されない。適切なNSAIDは、グッドマン(Goodman)およびギルマン(Gilman)、「治療学の薬学基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」(第9版), マックグロー・ヒル, 1995、617-657頁；メルクインデックス(Merck Index) CD-ROM版、第12版、バージョン12:1,1996；ならびにNitroMed Inc.に付与された米国特許第6,057,347号および同第6,297,260号などの文献に、より詳細に記載されており、それらの開示はその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１８６】
適切なH2受容体アンタゴニストには、シメチジン、ロキサチジン、ラニチジン(rantisine)等が含まれるが、これらに限定されない。適切なH2受容体アンタゴニストは、グッドマン(Goodman)およびギルマン(Gilman), 「治療学の薬学基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」(第9版), マックグロー・ヒル, 1995 、901-915頁；メルクインデックス(Merck Index) CD-ROM版、第12版、バージョン12:1,1996；ならびにNitroMed Inc.に付与された国際公開公報第00／28988号などの文献に、より詳細に記載されており、それらの開示はその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１８７】
適切な抗腫瘍薬には、5-FU-フィブリノゲン、葉酸アカンサイト、アミノチアジアゾール、アルトレタミン、アナキシロン、アルラルビシンなどが含まれるが、これらに限定されない。適切な抗腫瘍薬は、米国特許6,025,353号およびWO00／38730(その開示全体が本明細書中で参考として組み入れられる)にも記載されている。
【０１８８】
適切な抗腫瘍薬には、アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、糖タンパク質IIb／IIIa受容体アンタゴニストなどが含まれるが、これらに限定されない。適切な抗腫瘍薬は、WO99／45913(その開示全体が本明細書中で参考として組み入れられる)にも記載されている。
【０１８９】
適切な抗血小板薬には、アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、糖タンパク質IIb／IIIa受容体アンタゴニストなどが含まれるが、これらに限定されない。適切な抗血小板薬は、WO99／45913(その開示全体が本明細書中で参考として組み入れられる)にも記載されている。
【０１９０】
適切なトロンビン阻害剤には、N'-((1-(アミノイミノメチル)-4-ピペリジニル)メチル)-N-(3,3-ジフェニルプロピニル)-L-プロリンアミド)、3-(2-フェニルエチルアミノ)-6-メチル-1-(2-アミノ-6-メチル-5-メチレン-カルボキサミドメチルピリジニル)-2-ピラジノン、3-(2-フェネチルアミノ)-6-メチル-1-(2-アミノ-6-メチル-5-メチレンカルボキサミドメチルピリジニル)-2-ピリジノンなどが含まれるが、これらに限定されない。適切なトロンビン阻害剤は、WO00／18352(その開示全体が本明細書中で参考として組み入れられる)にも記載されている。
【０１９１】
適切なトロンボキサン阻害剤には、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニストなどが含まれるが、これらに限定されない。適切なトロンボキサン阻害剤は、WO01／87343(その開示全体が本明細書中で参考として組み入れられる)にも記載されている。
【０１９２】
適切な充血緩和剤には、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェリン(pseudopherine)、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボデオキシエフェドリン等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９３】
適切な鎮咳薬には、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、 カルベタペンタン、デキストラメトルファン等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９４】
適切なプロトンポンプ阻害剤には、 オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール(rabeprazole)、パントプラゾール(pantoprazole)等が含まれるが、これらに限定されない。適切なプロトンポンプ阻害剤は、グッドマン(Goodman)およびギルマン(Gilman), 「治療学の薬学基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」(第9版), マックグロー・ヒル, 1995 Pgs.901-915；メルクインデックス(Merck Index) CD-ROM版、第12版、バージョン12:1,1996；およびNitroMed Inc.に付与された国際公開公報第00／50037号などの文献に、より詳細に記載されており、それらの開示はその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１９５】
本発明の化合物および組成物は、麻薬性鎮痛薬、Mu受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻薬性(すなわち、非耽溺性)鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、ニューロキニン1受容体アンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニスト、ニューロキニン1受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断薬、N-メチル-D-アルパルテート受容体アンタゴニストおよびこれらの混合物を含むが、これらに限定されないオピオイドおよび他の鎮痛剤との併用治療に使用してもよい。好ましい併用治療は、モルヒネ、メペリジン、コデイン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ヒドロコドン、オキシコドン、メサドン、トラマドール((+)鏡像体)、DuP747、ダイノルフィン(Dynorphine)A、エナドリン(enadoline)、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、アセトアミノフェン(acetoaminophen)(パラセタモール)、プロポキシフェン、ナルブフィン、E-4018、フィレナドール(filenadol)、ミルテンタニル(mirtentanil)、アミトリプチリン、DuP631、トラマドール((-)鏡像体)、GP-531、アカデシン(acadesine)、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3269、4030W92、トラマドールラセミ体、ダイノルフィン(Dynorphine)A、E-2078、AXC3742、SNX-111、ADL2-1294、ICI-204448、CT-3、CP-99,994、CP-99,994およびこれらの混合物との併用であってもよい。
【０１９６】
本発明の化合物および組成物はまた、誘導性窒素酸化物(iNOS)阻害剤と併用使用してもよい。適切なiNOS阻害剤は、そのそれぞれの開示内容が、全体が参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,132,453号および同第5,273,875号ならびに国際公開公報第97／38977号および国際公開公報第99／18960号に開示されている。
【０１９７】
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物および組成物の治療的に有効な量の投与は、例えば、頭痛、片頭痛、術後疼痛、歯痛、筋肉痛および癌による疼痛を含むが、これらに限定されない疼痛を治療する際の鎮痛剤、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウィルス感染、普通の風邪、腰痛および首痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、筋挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎による症状を含むが、これらに限定されない発熱を治療するための解熱剤、関節リウマチ、変性性関節疾患(骨関節炎)、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含むが、これらに限定されない関節炎などの、炎症、疼痛(慢性および急性)および発熱を治療するのに有効であるという発見に基づいている。例えば、本発明の少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、窒素酸化物を供与、転移または放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤と、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤を含むが、これらに限定されない少なくとも1個の治療薬と、任意選択的に、窒素酸化物を供与、転移または放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。化合物は別個に投与しても、組成物の形態で投与してもよい。
【０１９８】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている化合物および／または組成物の治療的に有効な量を必要としている患者に投与することによって、消化管疾患を減少および／または予防し、COX-2選択的阻害剤の消化管特性を改善する方法を提供する。このような消化管疾患とは、炎症性腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、胃酸過多、消化不良、胃不全麻痺、 ゾリンジャー‐エリソン症候群、胃食道逆流疾患、細菌感染症(例えば、ピロリ菌(Helicobacter Pylori)による疾患を含む)、短小腸(吻合症)症候群、全身性肥満細胞症または好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症による過分泌状態、ならびに例えば、神経外科、頭部外傷、重症の身体外傷または火傷によって生じる出血性消化性潰瘍を含む、上部消化管(例えば、食道、胃、十二指腸および空腸)の任意の疾病または疾患を意味する。例えば、本発明の少なくとも1個のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、窒素酸化物を供与、転移または放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤を含むが、これらに限定されない少なくとも1個の治療薬と、任意選択的に、窒素酸化物を供与、転移または放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。化合物は別個に投与しても、組成物の形態で投与してもよい。
【０１９９】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載されている化合物および／または組成物の治療的に有効な量を必要としている患者に投与することによって、(例えば、潰瘍治癒などの)創傷治癒を促進する方法を提供する。創傷とは、組織の損失によって特徴付けられる任意の損傷を意味し、これらに限定されないが潰瘍、切り傷、火傷等を含む。潰瘍は、組織の損失によって特徴付けられ、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎等を含むが、これらに限定されない上部消化管壁の損傷を意味する。例えば、本発明の少なくとも1個のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、少なくとも1個の窒素酸化物ドナーの治療的に有効な量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、少なくとも1個の治療薬と、任意選択的に、少なくとも1個の窒素酸化物ドナーの治療的に有効な量を患者に投与することができる。化合物は別個に投与しても、組成物の形態で投与してもよい。
【０２００】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている化合物および／または組成物の治療的に有効な量を必要としている患者に投与することによって、(例えば、腎毒性などの)腎および他の毒性を減少または回復させる方法を提供する。例えば、本発明の少なくとも1個のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、少なくとも1個の窒素酸化物ドナーの治療的に有効な量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、少なくとも1個の治療薬と、任意選択的に、少なくとも1個の窒素酸化物ドナーの治療的に有効な量を患者に投与することができる。化合物は別個に投与しても、組成物の形態で投与してもよい。
【０２０１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている化合物および／または組成物の治療的に有効な量を必要としている患者に投与することによって、高濃度のCOX-2によって生じる疾患を治療または予防する方法を提供する。例えば、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、本発明の少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤の治療的に有効な量を患者に投与することができる。別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、窒素酸化物を供与、転移または放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている、少なくとも1個のCOX-2選択的阻害剤と、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物(NSAID)、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤を含むが、これらに限定されない少なくとも1個の治療薬と、任意選択的に、窒素酸化物を供与、転移または放出するか、または内因性EDRFもしくは窒素酸化物のレベルを上昇させるか、または窒素酸化物シンターゼの基質である少なくとも1個の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することができる。化合物は別個に投与しても、組成物の形態で投与してもよい。
【０２０２】
高濃度のCOX-2によって生じる疾患(例えば、COX-2媒介性疾患)には、例えば、脈管形成、関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液嚢炎；例えば、乾癬、湿疹、表面創傷、火傷および皮膚炎などの皮膚関連状態；例えば、白内障手術および屈折手術等などの眼手術によるものを含む術後炎症；例えば、脳腫瘍、骨癌、例えば、基底細胞癌、腺癌、例えば、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌などの消化器癌、卵巣癌、頚部癌、肺癌、乳癌およびなどの扁平上皮細胞癌および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌ならびに生体の上皮細胞に生じる他の公知の癌などの上皮細胞性悪性腫瘍(上皮癌)、良性および癌性腫瘍、腫瘍、ポリープ、家族性腺腫性ポリポージスを含むが、これらに限定されない腺腫様ポリープ、放射線治療によって生じる線維症等などの腫瘍の治療、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、水腫性硬化症、リウマチ熱、I型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患などの疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、損傷によって生じる 膨潤、心筋虚血等における炎症過程の治療；例えば、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、羞明、眼組織の急性損傷、緑内障、眼の炎症および眼内圧の上昇等などの眼科疾病および疾患の治療；例えば、ウィルス感染症および嚢胞性繊維症に関連するものなどの肺の炎症等の治療；例えば、アルツハイマー病を含む皮質性痴呆、血管性痴呆、多重梗塞性痴呆症、初老期痴呆、老人性痴呆および卒中、虚血および外傷によって生じる中枢神経系損傷などの中枢神経系疾患等の治療；アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、エンドトキシンショック症候群、アテローム性動脈硬化症の治療；例えば、眼、耳、鼻、喉および／または皮膚を含む炎症および／または微生物感染症の治療；例えば、冠動脈疾患、 動脈瘤、動脈硬化症、心移植性アテローム性動脈硬化症を含むが、これに限定されないアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高血圧、虚血、塞栓、卒中、栓塞、静脈血栓、血栓性塞栓症、血栓性閉塞および再閉塞および再狭窄、狭心症、不安定狭心症、ショック、心不全、冠動脈斑炎症(coronary plaque inflammation)、例えば、クラミジア性炎症などの細菌性炎症、ウィルス性炎症、例えば、血管移植、冠動脈バイパス術、例えば、脈管形成などの血管再生術、ステント留置、動脈血管内膜切除術、動脈、静脈、毛細管等に関係する血管手技などの外科的手法による炎症などの循環器系疾患の治療および／または予防；例えば、失禁等などの泌尿器系疾患の治療および／または予防、例えば、これらの機能不全を伴う疾患、高コレステロール血症による内皮損傷、低酸素による内皮損傷、機械的および化学的障害による、特に薬剤使用中および使用後ならびに例えば、経皮的血管造影(PTA)および経皮的冠動脈造影(PTCA)後の狭窄血管の機械的再開通による内皮損傷、梗塞後の内皮損傷、バイパス術後の内皮媒介性再閉塞、末梢動脈への血液供給障害ならびに循環器系疾患等などの内皮機能不全の治療および／または予防、例えば、臓器移植等などの器官および組織の保存により治療される疾患；炎症部位の好中球の活性化、接着および浸潤の阻止および／または予防により治療される疾患；ならびに血小板凝集の阻止および／または予防により治療される疾患が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物および組成物は、酸性胃内容物の吸飲の危険を低下するために、緊急手術における 麻酔前投薬として使用することもできる。
【０２０３】
本発明の別の態様は、治療的有効量の本明細書中に記載の化合物および／または組成物の必要な患者への投与によるCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールを改善させる方法を提供する。例えば、患者に治療的有効量の少なくとも1つの本発明のニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤を投与することができる。別の態様では、患者に治療的有効量の少なくとも1つの任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化したCOX-2選択的阻害剤および少なくとも1つの酸化窒素ドナーを投与することができる。さらに別の態様では、患者に治療的有効量の少なくとも1つの任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化したCOX-2選択的阻害剤、少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG-CoA)阻害剤、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、および任意選択的に少なくとも1つの酸化窒素ドナーを投与することができる。化合物を、個別または組成物の形態で投与することができる。
【０２０４】
インビボにおいて投与するとき、本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容されうる担体と併用し、本明細書に記載されている用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物を、少なくとも1つのCOX-2選択的阻害剤および／または少なくとも1つのニトロソ化および／またはニトロシル化COX-2選択的阻害剤および／または少なくとも1つの窒素酸化物ドナーおよび／または治療薬の混合物として投与するとき、治療の標的の特定の疾患状態に有効であることが公知の1個または複数の追加の化合物と併用使用してもよい。窒素酸化物ドナー、治療薬および／または他の追加の化合物は、COX-2選択的阻害剤ならびに／またはニトロソ化および／もしくはニトロシル化COX-2選択的阻害剤の投与と同時、逐次的またはその前に投与してもよい。
【０２０５】
本発明の化合物および組成物は、望ましい従来の無毒性の薬学的に許容されうる担体、補助剤および賦形剤を含有する単位投与剤形で、経口、口腔内、非経口、吸入噴霧、局所適用、注射、経皮または経直腸(例えば、座剤を使用することによる)を含むが、これらに限定されない利用可能で効果的な任意の送達系によって送達することができる。非経口には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨下注射または注入技法が含まれる。
【０２０６】
当業者に公知である、化合物の経皮的投与は、化合物を経皮的に通過させて患者の全身循環に流入させる薬学化合物の送達に関係する。局所的な投与も、経皮パッチまたは イオン浸透療用具などの経皮投与の使用に関係する。他の化合物を同様に経皮的パッチに組み入れることができる。例えば、組成物および／または経皮的パッチを、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、クロロクレゾール、塩化ベンザルコニウム等を含むが、これらに限定されない1個または複数の保存剤または静菌剤と共に製剤化することができる。化合物および組成物を局所投与するための剤形には、クリーム、噴霧剤、ローション、ゲル、軟膏、点眼剤、点鼻剤、点耳剤等を含んでもよい。このような剤形において、本発明の組成物を、例えば、保存剤としての1%または2%(wt／wt)ベンジルアルコール、乳化ワックス、グリセリン、イソプロピルパルミテート、乳酸、精製水およびソルビトール溶液と混合して、白色で、滑らかで、均一で、不透明なクリームまたはローションを形成してもよい。また、本発明の組成物はポリエチレングリコール400を含有してもよい。それらを、例えば、保存剤としての2%(wt／wt)ベンジルアルコール、白色ワセリン、乳化ワックスおよびテノックス(tenox)II(ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール)と混合して、軟膏を形成することができる。織布パッドまたはロール状包帯材料、例えばガーゼに溶液、ローション、クリーム、軟膏状の組成物を含浸してもよく、他のこのような剤形を局所適用に使用してもよい。本発明の組成物を含浸させ、不透過性支持体に積層した、樹脂状架橋剤を用いたアクリル系ポリマー接着剤のものなどの経皮系を使用して、本発明の組成物を局所適用してもよい。
【０２０７】
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、発泡錠剤、咀嚼錠剤、ピル、粉末、カシェ剤、顆粒およびゲルを含んでもよい。このような固体剤形中では、作用化合物は、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも1個の希釈剤と混合されてもよい。このような剤形は、通常、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤のような、不活性な希釈剤ではない追加の物質を含有してもよい。カプセル、錠剤、発泡錠剤およびピルの場合には、剤形は緩衝剤を含有してもよい。軟ゼラチンカプセルは、本発明の作用化合物または組成物と植物油との混合物を含有するように調製することができる。硬ゼラチンカプセルは、乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体などの固体の粉末状担体と併用して顆粒状の作用化合物を含有することができる。錠剤およびピルは腸溶コーティングを使用して調製してもよい。
【０２０８】
経口投与のための液体剤形は、水などの当技術上通常使用される不活性な希釈剤を含有する薬学的に許容されうる乳剤、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含んでもよい。このような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味、矯味矯臭剤および芳香剤などの補助剤を含有してもよい。
【０２０９】
小児の発熱を治療するためなど、本発明の化合物および組成物を膣または直腸投与するための座剤は、直腸内で融解して、薬剤を放出するように、室温において固体であるが、直腸温度において液体であるカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適切な無刺激性賦形剤と本発明の化合物または組成物を混合することによって調製することができる。
【０２１０】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を使用して、公知の分野により製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば、1,3-ブタンジオールのような非経口的に許容されうる無毒性の希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容されうる基剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として従来のように使用することができる。
【０２１１】
本発明の組成物は、さらに、従来の賦形剤、すなわち、作用化合物と有害に反応しない、非経口適用に適切な薬学的に許容されうる有機または無機担体物質を含有していてもよい。適切な薬学的に許容されうる担体には、例えば、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペテロエスラル(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。薬学製剤は滅菌され、望ましい場合には、作用化合物と有害に反応しない、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、矯味矯臭剤および／または芳香物質等のような補助剤と混合してもよい。非経口適用には、特に適切な基剤は溶液であり、好ましくは、油性または水性溶液ならびに懸濁液、乳剤または埋没物である。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質を含有してもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含有してもよい。任意選択的に、懸濁液は安定剤を含有してもよい。
【０２１２】
本発明の組成物は、望ましい場合には、少量の湿潤剤、乳化剤および／またはpH緩衝剤を含有してもよい。本発明の組成物は、液体、懸濁液、乳剤、錠剤、ピル、カプセル、除放性製剤または粉末であってもよい。本発明の組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリドなどの担体と共に座剤として製剤化してもよい。経口製剤は、薬学等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等などの標準的な担体を含有してもよい。
【０２１３】
例えば、リポソームへのカプセル化、マイクロバブル、乳剤、マイクロ粒子、マイクロカプセル等を含む、種々の送達系が公知で、本発明の化合物または組成物を投与するために使用することができる。必要な容量を単回単位または除放性形態として投与することができる。
【０２１４】
本発明の組成物の生物有効性は、適切な賦形剤またはホスホリピドもしくは界面活性剤などの薬剤の存在下において、粉砕、製粉、スプレー乾燥等などの従来の技法を使用して製剤をマイクロ化することによって増加することができる。
【０２１５】
胃腸障害治療用のCOX-2選択的阻害剤および組成物の好ましい投与方法は、経口、舌下、または吸入である。炎症および微生物感染治療のための好ましい投与方法は、経口、舌下、局所、経皮、または吸入である。
【０２１６】
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容されうる塩の形態で製剤化されてもよい。薬学的に許容されうる塩には、例えば、アルカリ金属塩および遊離酸または遊離塩基の添加塩が含まれる。塩は、薬学的に許容可能であれば、その性質は重要ではない。薬学的に許容されうる適切な酸添加塩は無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸等が含まれるが、これらに限定されない。適当な有機酸には、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック(embonic)酸(pamoic酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸(algenic acid)、β-ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸等およびガラクツロン酸などの脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容されうる適切な塩基添加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩または一級、二級および三級アミン、環状アミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカイン等から作製される有機塩が含まれるが、これらに限定されない。これらの塩は全て、例えば、適当な酸または塩基に化合物を反応させることによって、対応する化合物から、従来の手段によって作製することができる。
【０２１７】
個々の必要量は変わってもよいが、本発明の化合物および／または組成物の有効量の最適範囲の決定は当技術の範囲内である。一般に、当業者が調整することができる、本発明の化合物および組成物の有効量を提供するのに必要な容量は、レシピエントの年齢、健康、身体状態、性別、食餌、体重、不全の程度、治療頻度および不全または疾病の性質および範囲、患者の医療状態、投与経路、使用する特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒性プロフィール、薬物送達系を使用するかどうかならびに化合物を薬物併用の一部として投与するかどうかによって変わる。
【０２１８】
特定の疾患または状態の治療に有効である所与のCOX-2選択的阻害剤の量は、疾患または状態の性質に依存し、グッドマン(Goodman)およびギルマン(Gilman), 上記、「医師用添付文書集(The Physician's Desk Reference)」、メディカルエコノミクス社(Medical Economics Company, Inc.)、 オラデル、 ニュージャージー, 1995および「薬物の情報と比較(Drug Facts and Comparisons)」、 Inc.、 セントルイス、ミズーリ、1993の参照を含む、標準的な臨床技法によって決定することができる。製剤に使用する正確な用量も投与経路および疾病または疾患の重症度に依存し、医師および患者の状況によって決定されるべきである。
【０２１９】
薬学的組成物中の窒素酸化物ドナーの量は、COX-2選択的阻害剤のモル当量の約0.1〜約10倍の量であってもよい。COX-2選択的阻害剤の通常の1日量は約0.001mg〜約140mg／体重1kg／日であり、好ましくは、0.005mg〜約30mg／体重1kg／日であり、または約0.5mg〜約7g／体重1kg／日である。例えば、約0.01mg〜約50mgの化合物／体重1kg／日または約0.5mg〜約3.5g／患者／日を投与することによって炎症を効果的に治療することができる。化合物は、1日あたり6回以下、好ましくは、1日あたり1〜4回、最も好ましくは、1日1回の療法で投与することができる。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導される用量応答曲線から外挿することができ、「医師用添付文書集(The Physician's Desk Reference)」、上記で市販の化合物に関して記載されている範囲と同じ範囲かまたはそれ未満である。
【０２２０】
本発明はまた、任意選択的にニトロソ化および／またはニトロシル化されている少なくとも1個または複数の新規のCOX-2選択的阻害剤および本明細書に記載されている1個または複数のNOドナーを含む、本発明の薬学的化合物および／または組成物の1個または複数の成分を充填した1個または複数の容器を含有する薬学的キットも提供する。このようなキットに、追加の治療薬または組成物(例えば、ステロイド、NSAID、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、ロイコトリエンB4(LTB4)受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4(LTA4)ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、HMG-CoA阻害剤、H2アンタゴニスト、抗悪性腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬、誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛剤、ピロリ菌(Helicobacter pylori)阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤等)、組成物を投与する用具ならびに製造、ヒトに対しての使用または販売に関する当局の承認を反映する、医薬または生物製品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって指示された書式の通知を添付してもよい。
【０２２１】
実施例
以下の非限定的な実施例をさらに記載し、これにより当業者は本発明を作製および使用することができる。各実施例では、40ミクロンのシリカゲル(Baker)によるフラッシュクロマトグラフィーを行った。全ての使用試薬は、容易に入手することができる。
【０２２２】
実施例1：1-(6-(シクロヘキシルメチル)(2-H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソレン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
1a.6-ブロモ-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン-5-カルボアルデヒド
表題化合物を、文献(Khanapure,S.P.and Biehl,E.R.、J.Org.Chem.、1990、55、11471)に記載のように合成した。ブロミン(40mL)を含む酢酸(500mL)溶液および触媒量のヨウ素でのピペロナール(40g)の室温で一晩の処理により表題化合物が得られた(46g、収率70％、mp128〜130℃)。
Figure 2005502587
【０２２３】
1b.6-(4-メチルチオフェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン-5-カルボアルデヒド
実施例1aの生成物(1.15g、5mmol)および4-(メチルチオ)ベンゼンボロン酸(840mg、5mmol)を、トルエン(75mL)に溶解し、カルボン酸ナトリウム(2M、5mL、10mmol)を添加した。この混合物に、エタノール(2mL)を添加し、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(680mg、0.5mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。次いで、反応混合物を、水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(4×50mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラム分析し、Hex：EtOAc(19：1)で溶出した。これにより、白色固体として表題化合物が得られた(1.2g、収率88％)。
Figure 2005502587
【０２２４】
1c.1-(6-(シクロヘキシリデンメチル)(2-H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソレン-5-イル))-4-メチルチオベンゼン
シクロヘキシル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(1.7g、4mmol)を含む無水THF(25mL)懸濁液を、-78℃で撹拌した。n-BuLi(1.4mLの2.5Mヘキサン、3.5mmol)を、窒素雰囲気下で撹拌懸濁液に滴下した。反応混合物を、1時間にわたり-78℃〜-60℃で撹拌した。次いで、イリド懸濁液を-78℃に冷却し、実施例1bの生成物(272mg、1mmol)のTHF溶液(5mL)をイリド溶液に滴下した。反応混合物を-78℃で1.5時間撹拌し、室温にゆっくり加温し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ分析を行い、Hex：EtOAc(9：1)で溶出した。これにより、白色粉末として表題化合物が得られた(250mg、収率67％、mp83〜84℃)。
Figure 2005502587
【０２２５】
1d.1-(6-(シクロヘキシリデンメチル)(2-H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソレン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例1cの生成物(230mg、0.68mmol)を、撹拌しながら室温でメタノール(10mL)に溶解した。OXONE(登録商標)(835mg、1.36mmol)水溶液(5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(25mL)で希釈し、水酸化アンモニウムで中和し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(2×50mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ分析を行い、Hex：EtOAc(1：1)で溶出して、結晶固体として表題化合物を得た(140mg、収率56％、mp147〜151℃)。
Figure 2005502587
【０２２６】
1e.1-(6-(シクロヘキシルメチル)(2-H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソレン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例1dの生成物(110mg、0.297mmol)を、EtOAc(5mL)とEtOH(25mL)との混合物に溶解した。触媒としてパラジウム炭素触媒(250mg、収率10％)を窒素流下で添加した。20psiの水素で3時間水素化を行った。溶液を濾過して触媒を除去し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをHex：EtOAc(5：1)で分散させて、表題化合物を得た(60mg、収率54％、mp112〜116℃)。
Figure 2005502587
【０２２７】
実施例2：シクロヘキシル(6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
2a.シクロヘキシル(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール
実施例1bの生成物(272mg、1mmol)を無水THF(10mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下でシクロヘキシルマグネシウムブロミド(2M THF溶液、2mL、2mmol)に滴下した。反応混合物を、0℃で30分間撹拌し、室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、1N HClで酸性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。20％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として表題化合物を得た(331mg、収率93％、mp110〜112℃)。
Figure 2005502587
【０２２８】
2b.1-(6-(シクロヘキシルヒドロキシメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキサン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例2aの生成物(160mg、0.449mmol)を、MeOH(10mL)に溶解した。この溶液に、OXONE(登録商標)(550mg、0.898mmol)の水溶液(2mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで塩化アンモニウムを添加した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物を、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させてオイルを得て、ヘキサンで分散させて表題化合物を得た(160mg、収率92％、mp140〜142℃)。
Figure 2005502587
【０２２９】
2c.シクロヘキシル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
実施例2bの生成物(150mg、0.386mmol)とアルミナ(1g)を含む無水CH2Cl2(50mL)の懸濁液を、室温で撹拌した。撹拌しながら、塩化クロム酸ピリジニウム(260mg、1.158mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(1×50mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(130mg、収率82％、mp172〜174℃)。
Figure 2005502587
【０２３０】
実施例3：6-(4-メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)フェニルケトン
3a.(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))フェニルメタン-1-オール
実施例1bの生成物(2.72g、10mmol)を、無水THF(100mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下でフェニルマグネシウムクロリド(2MのTHF溶液)(12mL、24mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、1N HClで酸性化し、THF相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。溶離液として20％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(2.3g、収率66％、mp96〜99℃)。
Figure 2005502587
【０２３１】
3b.1-(6-(ヒドロキシフェニルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例3aの生成物(400mg、1.17mmol)を、CH2Cl2(20mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。この混合物に、再結晶(純度98％)m-クロル過安息香酸(530mg、2.97mmol)を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下の室温で2時間撹拌した。有機層を分離し、水相をCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(4×25mL)、水(1×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて白色泡(450mg)を得た。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン(1：1)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(420mg、収率94％、mp144〜148℃)。
Figure 2005502587
【０２３２】
3c.4-(メチルスルホニル)-1-(6-ベンジル(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン
実施例3bの生成物(550mg、1.435mmol)を、エタノール(200mL)に溶解した。窒素雰囲気下で、パラジウム炭素触媒(10％触媒、250mg)を添加した。40psiの水素雰囲気下で水素化を行った。溶液を濾過して触媒を除去し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、20％酢酸エチルのヘキサン溶液で分散させて表題化合物を得た(400mg、収率76％、mp111〜114℃)。
Figure 2005502587
【０２３３】
3d.6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)フェニルケトン
実施例3b(115mg、0.3mmol)とアルミナ(1g)の無水CH2Cl2(10mL)溶液との懸濁液を、室温で撹拌した。この混合物に、塩化クロム酸ピリジニウム(126mg、0.58mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(3×25mL)、飽和重炭酸ナトリウム(2×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。40％の酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(110mg、収率96.5％、mp180〜184℃)。
Figure 2005502587
【０２３４】
実施例4：2-フルオロフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソランー5-イル)ケトン
4a.(2-フルオロフェニル)(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール
-78℃に冷却した1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(1.75g、10mmol)の無水THF(60mL)溶液に、t-BuLi(1.7M、12mL、20mmol)を添加した。得られた赤色溶液を-78℃で15分間撹拌し、実施例1bの生成物(1.36g、5mmol)のTHF(20mL)溶液を滴下した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、ゆっくり室温に加温し、室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、1N HClで酸性化した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを20％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(1.85g)。ヘキサンからの再結晶により、白色固体として表題化合物を得た(1.4g、収率76％、mp130〜135℃)。
Figure 2005502587
【０２３５】
4b.(2-フルオロフェニル)(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール
実施例4aの生成物(700mg、1.9mmol)を、MeOH(180mL)に溶解した。この溶液に、OXONE(登録商標)(2.7g、2.9mmol)水溶液(40mL)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化アンモニウムを添加した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。得られた生成物を、酢酸エチル(2×75mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、抽出物を減圧下で蒸発させて表題化合物を得て(740mg、収率93％、mp163〜169℃)、これをさらに精製することなく使用した。
Figure 2005502587
【０２３６】
4c.1-(6-((2-フルオロフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例4bの生成物(300mg、0.75mmol)を、無水CH2Cl2(10mL)に溶解し、0℃の窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、得られた暗橙色溶液に水素化ホウ素ナトリウム(416mg、11.25mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、その後室温で15分間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを溶離液として20％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た(97mg、収率33％、mp98〜99℃)。
Figure 2005502587
【０２３７】
4d.2-フルオロフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
実施例4bの生成物(310mg、0.775mmol)およびアルミナ(3g)の無水CH2Cl2(20mL)溶液を、室温で撹拌した。この混合物に、塩化クロム酸ピリジニウム(501mg、2.325mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(3×55mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×55mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た(90mg、収率29％、mp212〜215℃)。
Figure 2005502587
【０２３８】
実施例5：3-フルオロフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
5a.(3-フルオロフェニル)6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール
窒素雰囲気下でほとんどの金属マグネシウムが消費されるまで1-ブロモ-3-フルオロベンゼン(1.75g、10mmol)、金属マグネシウム(267mg、11mmol)、および少量のヨウ素結晶の無水THF(40mL)溶液を還流することによって、グリニャール試薬を調製した。反応混合物を室温に冷却し、この溶液に実施例1bの生成物(1.36g、5mmol)の無水THF(10mL)溶液を添加し、その後室温で一晩撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、1N HClで酸性化し、有機層を分離した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で濃縮して生成物を得て、これを溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物を得た(1.03g、収率56％、mp97〜99)。
Figure 2005502587
【０２３９】
5b.1-(6-((3-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5aの生成物(770mg、2.09mmol)を、MeOH(35mL)に溶解した。この溶液に、OXONE(登録商標)(2.7g、4.4mmol)の水溶液(10mL)を滴下した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化アンモニウムを添加した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。得られた生成物を、酢酸エチル(2×75mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させてオイルを得て、これをヘキサンで分散させて表題化合物を得た(830mg、99％、mp163〜169℃)。
Figure 2005502587
【０２４０】
5c.1-(6-((3-フルオロフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例5bの生成物(250mg、0.625mmol)を、無水ジクロロメタン(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌した。得られた暗橙色溶液に水素化ホウ素ナトリウム(555mg、15mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、その後室温で15分間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを溶離液として20％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た(180mg、収率74％、mp110〜111℃)。
Figure 2005502587
【０２４１】
5d.3-フルオロフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
実施例5bの生成物(360mg、0.9mol)およびアルミナ(3g)の無水CH2Cl2(5mL)懸濁液を、室温で撹拌した。この混合物に、塩化クロム酸ピリジニウム(675mg、3mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(1×50mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た(270mg、収率75％、mp205〜209℃)。
Figure 2005502587
【０２４２】
実施例6：6-(4-メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)3-ピリジルケトン
6a.(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-3-ピリジルメタン-1-オール
-78℃に冷却した3-ブロモピリジン(632mg、4mmol)の無水THF(20mL)溶液に、t-BuLi(1.7M、4.64mL、8mmol)を添加した。得られた暗青色溶液を、-78℃で10分間撹拌し、実施例1bの生成物(820mg、3mmol)のTHF(15mL)溶液を滴下した。次いで、反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、ゆっくり室温に加温し、室温でさらに30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、THF相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン(1：1)、その後酢酸エチルを使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た(320mg、収率23％、mp130〜135℃)。
Figure 2005502587
【０２４３】
6b.1-(6-(ヒドロキシ-3-ピリジルメチル)(2H-ベンゾ(3,4)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例6aの生成物(501mg、1.45mmol)を、MeOH(35mL)に溶解した。この溶液に、OXONE(登録商標)(1.9g、2.9mmol)の水溶液(12mL)を滴下した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化アンモニウムを添加した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。得られた生成物を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した(550mg、99％、mp165〜185℃)。
Figure 2005502587
【０２４４】
6c.4-(メチルスルホニル)-1-(6-(3-ピリジルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン
実施例6bの生成物(540mg、1.41mmol)を、無水ジクロロメタン(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸(10mL)を添加し、その後トリエチルシラン(5mL)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を、減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを溶離液として5％メタノールのジクロロメタン溶液を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た(255mg、収率41％、mp121〜137℃)。
Figure 2005502587
【０２４５】
6d.6-(4-メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)3-ピリジルケトン
実施例6bの生成物(80mg、0.209mmol)およびアルミナ(1g)の無水CH2Cl2(10mL)懸濁液を、室温で撹拌した。この混合物に、塩化クロム酸ピリジニウム(48mg、0.21mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(3×25mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た(110mg、収率96.5％、mp186〜190℃)。
Figure 2005502587
【０２４６】
実施例7：4-(メチルスルホニル)-1-(6-((3-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン
7a.(6-(4-メチルチオフェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン-5-イル)メタン-1-オール
実施例1bの生成物(590mg、2.169mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(160mg、4.338mmol)を添加した。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水(25mL)で処理し、1N HClで中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(2×50mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物(590mg)を得た。溶離液として5％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(340mg、収率66％、mp95〜97℃)。
Figure 2005502587
【０２４７】
7b.1-(6-(ヒドロキシメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソレン-5-イル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例7aの生成物(260mg、0.95mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を添加し、その後m-クロロ安息香酸(548mg、収率60％)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。有機層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、10％重炭酸ナトリウム(3×25mL)、水(2×50mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって白色結晶固体として表題化合物を得た(270mg、収率97％、mp163℃)。
Figure 2005502587
【０２４８】
7c.6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-カルボアルデヒド
実施例7bの生成物(4.6g、15mmol)およびアルミナ(10g)の無水CH2Cl2(250mL)溶液を、室温で撹拌した。この混合物に、塩化クロム酸ピリジニウム(6.75g、30mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(1×200mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3×125mL)、ブライン(1×75mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。得られた生成物をヘキサン／酢酸エチル(80：20)から再結晶して、白色固体として表題化合物を得た(4.1g、収率68％、mp152〜153℃)。
Figure 2005502587
【０２４９】
7d.エチル(2E)-2-メチル-3-(6-(4-メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))プロプ-2-エノアート
カルボエトキシエチリデントリフェニルホスホラン(720mg、2mmol)および実施例7c(410mg、1.34mmol)の生成物の無水THF(35mL)溶液の混合物を、窒素雰囲気下で5時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、溶離液として20％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して白色粉末として表題化合物を得た(290mg、収率56％、mp165〜173℃)。
Figure 2005502587
【０２５０】
7e.1-(6-((1E)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロプ-1-エニル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
0℃に冷却した実施例7dの生成物(110mg、0.28mmol)を含む無水CH2Cl2(4mL)の混合溶液に、ジイソブチルアルミニウムはイドライド(1mL、1MのCH2Cl2溶液)を添加した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、その後室温で15分間撹拌した。氷冷水で反応を停止させ、1N HClで中和し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて白色固体として表題化合物を得た(90mg、収率93％、mp140〜141℃)。
Figure 2005502587
【０２５１】
7f.4-(メチルスルホニル)-1-(6-((3-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン
0℃の無水酢酸(230μL、2.5mmol)に、撹拌しながら発煙硝酸(70μL、1.66mmol)を滴下した。この混合物を直ちに0℃の実施例7eの生成物(80mg、0.231mmol)の無水酢酸エチル(0.5mL)溶液に滴下した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、その後室温で15分間撹拌した。反応物を、氷冷水で処理し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン(10：90)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(55mg、収率17％、mp87〜89℃)。
Figure 2005502587
【０２５２】
実施例8：4-(メチルスルホニル)-1-(6-((3-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン
8a.1-(6-(シクロメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例7b(1.53g、5mmol)の無水ベンゼン(35mL)溶液に、塩化チオニル(0.8mL)を添加し、その後触媒量のピリジン(3〜4滴)を添加した。反応混合物を、室温で撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣にヘキサンを添加して白色固体を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。サンプルを、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン(1：1)を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に特徴付けた(mp146〜148℃)。
Figure 2005502587
【０２５３】
8b.1-(6-((3-(ヒドロキシメチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例8aの生成物(410mg、1.2mmol)および2-ピペリジンメタノール(138mg、1.2mmol)を、無水DMF(5mL)に溶解した。炭酸カリウム(830mg、6mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、氷冷水で処理し、酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを溶離液としてメタノール：ジクロロメタン(5：95)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体として表題化合物を得た(410mg、収率80％、mp127〜137℃)。
Figure 2005502587
【０２５４】
8c.4-(メチルスルホニル)-1-(6-((3-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン
0℃の無水酢酸(230μL、2.5mmol)に、発煙硝酸(70μL、1.66mmol)を添加した。この混合物を直ちに0℃の実施例8bの生成物(101mg、0.25mmol)の無水酢酸エチル(2mL)溶液に滴下した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、その後室温で5分間撹拌した。反応物を、氷冷水で処理し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン(10：90)を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(80mg、収率71％、mp126〜128℃)。
Figure 2005502587
【０２５５】
実施例9：1-((6-(4-メチルスルホニル)フェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)メチル)ピペリジン-2-オン
9a.(6-(4-メチルチオフェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン-5-イル)メチルアミン
実施例1bの生成物(2.72g、10mmol)、4°Aのモレキュラーシーブ(6g)、およびNH4OAc(11.6g、150mmol)を含むMeOH(80mL)の撹拌混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.95g、15mmol)を添加した。反応混合物を、室温で72時間撹拌し、濾過し、MeOHでリンスした。濾過物を、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、EtOAc(200mL)に溶解し、2M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液として微量のNH4OHを含むMeOH：CH2Cl2(1：9)を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して粘性オイルを得て、これを静置によって固化させた(1.70g、収率62％、mp42℃)。
Figure 2005502587
【０２５６】
9b.1-((6-(4-メチルチオフェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)メチル)ピペリジン-2-オン
実施例9aの生成物(261mg、0.956mmol)およびメチル5-ブロモバラート(187mg、0.956mmol)を含むトルエン(3mL)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.140mL、1.0mmol)を添加した。反応混合物を、70〜80℃で14時間維持し、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(勾配0〜2％のMeOHのCH2Cl2溶液)により、白色固体として表題化合物を得た(142mg、収率42％、mp140〜144℃)。
Figure 2005502587
【０２５７】
9c.1-((6-(4-メチルスルホニル)フェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)メチル)ピペリジン-2-オン
実施例9bの生成物(142mg、0.400mmol)を、MeOHに溶解する。この溶液にOXONE(登録商標)(0.74g、1.2mmol)水溶液(6mL)を添加した。反応混合物を、室温で15分間撹拌し、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、EtOAc(2×)で抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。得られた固体を、EtOAc：ヘキサン(1：1)からの再結晶によって精製して、白色プリズムとして表題化合物を得た(108mg、収率70％、mp156〜157℃)。
Figure 2005502587
【０２５８】
実施例10：4-(6-(シクロペンチルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-1-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
10a.4-(6-(シクロペンチリデンメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
シクロペンチルトリフェニルホスヒンブロミド(1.24g、3mmol)の無水THF(15mL)の懸濁液を、0℃の窒素雰囲気下で撹拌した。t-BuOK溶液(2.5mLの1M THF溶液、2.5mmol)を滴下し、15分間撹拌した。得られた暗橙色混合物に、実施例7aの生成物(3.04g、3mmol)の無水THF(10mL)およびDMF(10mL)を滴下した。反応混合物を、0℃で30分間撹拌し、その後ゆっくり室温に加温し、室温で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、有機層を分離した。水相を希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。溶離液として20％酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(280mg、収率72％、mp145〜147℃)。
Figure 2005502587
【０２５９】
10.b 4-(6-(シクロペンチルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例10aの生成物(220mg、0.57mmol)を、EtOH(100mL)に溶解し、15分間窒素をフラッシュした。この溶液に、パラジウム炭素触媒(10％触媒、50mg)を添加した。30〜40psiの水素にて室温で一晩水素化を行った。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。溶離液として酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(170mg、収率83％、mp103〜105℃)。
Figure 2005502587
【０２６０】
実施例11：4-(6-(シクロヘプチルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
11a.4-(6-(シクロヘプチリデンメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-メチルチオベンゼン
シクロヘプチルトリフェニルホスフィンブロミド(0.66g、1.5mmol)を含む無水THF(15mL)の懸濁液を、0℃の窒素雰囲気下で撹拌した。n-BuLi(0.5mLの2.5Mヘキサン溶液、1.25mmol)溶液を滴下し、15分間撹拌した。得られた暗橙色混合物に、実施例1bの生成物(268mg、1mmol)の無類THF(5mL)溶液を滴下した。反応混合物を、0℃で30分間撹拌し、室温にゆっくり加温し、室温で3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、有機層を分離した。水相を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。溶離液として4％酢酸エチルを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、オイルとして表題化合物を得た(220mg、収率57％)。
Figure 2005502587
【０２６１】
11. b 4-(6-(シクロヘプチリデンメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例11aの生成物(200mg、0.57mmol)を、MeOH(25mL)に溶解した。この溶液に、不活性雰囲気下で撹拌しながらH2O(4mL)に溶解したOXONE(登録商標)(0.74g、1.2mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化ナトリウム水溶液(1M)を滴下し、減圧下で溶媒を除去した。生成物を、酢酸エチル(3×)で抽出し、ブライン(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として表題化合物を得た(150mg、75％、mp168〜169℃)。
Figure 2005502587
【０２６２】
11c.4-(6-(シクロヘプチルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例11bの生成物(110mg、0.29mmol)を、EtOH(100mL)に溶解し、15分間窒素をフラッシュした。この溶液に、パラジウム炭素触媒(10％触媒、50mg)を添加した。30〜40psiの水素にて室温で4時間水素化を行った。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。溶離液として50％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(90mg、収率80％、mp89〜92℃)。
Figure 2005502587
【０２６３】
実施例12：6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)3-((ニトロオキシ)メチル)フェニルケトン
12a.(3-メチルフェニル)(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール
窒素雰囲気下でほとんどの金属マグネシウムが消費されるまで3-ブロモ-1-メチルベンゼン(1.21g、10mmol)、金属マグネシウム(240mg、10mmol)、および少量のヨウ素結晶の無水THF(30mL)溶液を還流することによって、グリニャール試薬を調製した。反応混合物を室温に冷却し、この溶液に無水THF(15mL)に溶解した実施例1bの生成物(1.37g、5mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、有機層を分離した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、オイルとして表題化合物を得た(1.15g、収率85％)。
Figure 2005502587
【０２６４】
12b.4-(6-(ヒドロキシ(3-メチルフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例12aの生成物(990mg、2.72mmol)を、MeOH(200mL)に溶解した。この溶液に、OXONE(登録商標)(4.93dg、5.44mmol)の水溶液(10mL)を滴下した。反応混合物を室温の窒素雰囲気下で撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化ナトリウム水溶液(1M)を滴下し、減圧下で溶媒を除去した。得られた生成物を、酢酸エチル(2×)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として表題化合物を得た(1.07g、99％、mp154℃)。
Figure 2005502587
【０２６５】
12c.3-メチルフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
実施例12bの生成物(990mg、2.5mmol)とアルミナ(3g)を含む無水CH2Cl2(250mL)の懸濁液を、室温で撹拌した。この混合物に塩化クロム酸ピリジニウム(1.61g、7.5mmol)を添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として15％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(600mg、収率61％、mp168〜170℃)。
Figure 2005502587
【０２６６】
12d.6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)3-((ニトロオキシ)メチル)フェニルケトン
実施例12cの生成物(190mg、0.48mmol)のCCl4溶液に、N-ブロモスクシンイミド(80mg、1当量未満)および過酸化ベンゾイル(10〜15mg)を添加し、得られた混合物を3時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル(10mL)に溶解し、AgNO3(230mg、1.5mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物をCH2Cl2とH2Oとの間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。溶離液として20％アセトニトリルのヘキサン応益を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に追って白色泡として表題化合物を得た(33mg、収率15％)。
Figure 2005502587
【０２６７】
実施例13：4-(6-(3-メトキシフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
(3-メトキシフェニル)(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール
窒素雰囲気下でほとんどの金属マグネシウムが消費されるまで3-ブロモアニソール(1.21mL、9mmol)、金属マグネシウム(216mg、9mmol)、および少量のヨウ素結晶の無水THF(30mL)溶液を還流することによって、グリニャール試薬を調製した。反応混合物を室温に冷却し、この溶液に無水THF(15mL)に溶解した実施例1bの生成物(0.82g、3mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、有機層を分離した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(1.09g、収率95％、mp95℃)。
Figure 2005502587
【０２６８】
13b.1-(6-(ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例13aの生成物(1.0g、2.63mmol)を、MeOH(100mL)に溶解した。この溶液に、水(10mL)に溶解したOXONE(登録商標)(3.21dg、5.26mmol)を滴下した。反応混合物を室温の窒素雰囲気下で一晩撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化アンモニウムを添加した。減圧下で溶媒を除去した。得られた生成物を、酢酸エチル(3×)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として40％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として表題化合物を得た(1.00g、93％、mp154℃)。
Figure 2005502587
【０２６９】
13c.3-メトキシフェニル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
実施例13bの生成物(500mg、1.2mmol)とアルミナ(1g)を含む無水CH2Cl2(250mL)の懸濁液を、室温で撹拌した。この混合物に塩化クロム酸ピリジニウム(0.52g、2.4mmol)を添加し、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液としてCH2Cl2を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(300mg、収率61％、mp158℃)。
Figure 2005502587
【０２７０】
13d.4-(6-(3-メトキシフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メトキシスルホニル)ベンゼン
実施例13cの生成物(160mg、0.39mmol)を、EtOH(60mL)に溶解し、15分間窒素をフラッシュした。この溶液に、パラジウム炭素触媒(10％触媒、50mg)を添加した。30〜40psiの水素にて室温で一晩水素化を行った。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た(140mg、収率95％、mp125〜126℃)。
Figure 2005502587
【０２７１】
実施例14：2-フルオロ-5-メチルフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
14a.(2-フルオロ-5メチルフェニル)(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソレン-5-イル))メタン-1-オール
-78℃で窒素雰囲気下の3-ブロモ-4-フルオロトルエン(0.7mL、5mmol)の無水THF(25mL)溶液に、t-BuLiのペンタン(5.9mL、10mmol)溶液を添加し、混合物を15分間撹拌した(色の変化が認められる)。この反応混合物に、無水THF(20mL)に溶解した実施例1b(1.34g、5mmol)の生成物を滴下し、-78℃で15分間撹拌し、室温にゆっくり加温し、室温で3時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、有機層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。5％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(1.42g、収率74％、mp110℃)。
Figure 2005502587
【０２７２】
14b.4-(6-((2-フルオロ-5-メチルフェニル)ヒドロキシメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例14aの生成物(1.32g、3.5mmol)を、MeOH(150mL)に溶解した。この溶液に、水(15mL)に溶解したOXONE(登録商標)(4.32g、7mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化ナトリウム水溶液(1M)を添加した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物を、酢酸エチル(3×)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た(1.38g、95％、mp169〜171℃)。
Figure 2005502587
【０２７３】
14c.2-フルオロ-5-メチルフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン
実施例14bの生成物(700mg、1.7mmol)とアルミナ(1g)を含む無水CH2Cl2(250mL)の懸濁液を、室温で撹拌した。この混合物に塩化クロム酸ピリジニウム(0.73g、5.1mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液としてCH2Cl2を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(480mg、収率68％、mp153〜154℃)。
Figure 2005502587
【０２７４】
実施例15：5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-1,2-メチレンジオキシ-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
15a.4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシメチル)-1,2-メチレンジオキシ-5-(4-メチルチオフェニル)ベンゼン-(3,5-ジフルオロフェニル)(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール
金属マグネシウム(170mg、6.98mmol、1.9当量)、乾燥THF(10mL)、および3,5-ジフルオロブロモベンゼン(1.42g、7.34mmol)を還流することによって、グリニャール試薬を調製した。反応混合物の還流を2時間維持するか、全ての金属マグネシウムを消費させた。得られた黒色溶液を室温に冷却し、この溶液に固体として実施例1bの生成物(1.00g、3.67mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(3mL)の添加により反応を停止させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水相を分離し、10％HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮してゆっくりと固化する淡黄色オイルを得た。得られた生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２７５】
15b.4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシメチル)-1,2-メチレンジオキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
MeOH：H2O：CH2Cl2(3：1：2、60mL)を、実施例15aの生成物に添加した。OXONE(登録商標)(4.97g、8.08mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、Celiteパッドで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。濾過物を減圧下で蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解した。有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて淡黄色オイルを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２７６】
15c.5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-1,2-メチレンジオキシ-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
最小量のCH2Cl2に溶解した実施例15bの生成物を、0℃のアルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸に添加し、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、得られた溶液に、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム(1.39g、36.72mmol)を添加した。反応混合物を、0℃でさらに30分間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させて灰色の泡を得た。氷冷水(20mL)を泡に添加し、水相をNaOH(50％)の添加によって塩基性(pH8〜9)にした。水相をCH2Cl2(2×)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて淡黄色の半固体を得た。CH2Cl2／ヘキサンからの再結晶により、クリーム色の固体として表題化合物を得た(930mg、3段階の全収率63％、mp140〜141℃)。
Figure 2005502587
【０２７７】
実施例16：4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-メチレンジオキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
16a.4-(-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-メチレンジオキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
実施例15bの生成物(1g、2.39mmol)を、乾燥CH2Cl2(50mL)に溶解した。Celite(2g)を添加し、その後NaOAc(1.76g、21.50mmol)および塩化クロム酸ピリジニウム(3.10g、14.32mmol、6当量)を添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、溶離液としてEtOAcを使用したFlorisilプラグで濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させて、淡黄色オイルを得た。Et2Oでの分散によって、白色結晶固体として表題化合物を得た(430mg、3段階の全収率43.2％)。
Figure 2005502587
【０２７８】
実施例17：4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-ヒドロキシー5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
17a.4,5-ジメトキシ-2-(4-メチルチオフェニル)ベンズアルデヒド
2-ブロモベラトリルアルデヒド(25g、103.3mmol)および4-(メチルチオ)ベンゼンボロン酸(19.66g、118.5mmol)をトルエン(550mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(2M、103mL、206mmol)を添加した。この反応混合物に、エタノール(50mL)を添加し、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3.4g、2.5mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を、室温に冷却し、水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(4×250mL)、ブライン(1×250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。生成物を酢酸エチル／ヘキサンでの分散によって精製して、白色固体として表題化合物を得た(21.3g、収率85％、mp114〜115℃)。
Figure 2005502587
【０２７９】
17b.4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシメチル)-1,2-ジメトキシ-5-(4-メチルチオフェニル)ベンゼン
金属マグネシウム(2.21g、91.06mmol)、乾燥THF(200mL)、および3,5-ジフルオロブロモベンゼン(11.04mL、95.85mmol)を還流することによって、グリニャール試薬を調製した。反応混合物の還流を2時間維持するか、全ての金属マグネシウムを消費させた。得られた黒色溶液を室温に冷却し、乾燥THF(100mL)で希釈し、この溶液に固体として実施例17aの生成物(13.82g、47.92mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)の添加により反応を停止させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水相を分離し、10％HClで酸性化し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮してゆっくりと固化する淡黄色オイルを得た。得られた生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２８０】
17c.4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロメチル)-1,2-ジメトキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
MeOH：H2O：CH2Cl2(3：1：2)を、実施例17bの生成物に添加した。OXONE(登録商標)(64.81g、0.105mol)を室温で添加し、反応混合物を20時間撹拌した。反応混合物を、Celiteパッドで濾過し、MeOH：CH2Cl2(1：1)で洗浄した。濾過物を減圧下で蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解した。有機層を、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて淡黄色オイルを得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２８１】
17d.5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-1,2-ジメトキシ-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
最小量のCH2Cl2に溶解した実施例17cの生成物を、0℃のアルゴン雰囲気下でトリフルオロ酢酸(600mL)に添加し、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。得られた濃青緑色の溶液に、少量ずつ水素化ホウ素ナトリウム(18.10g、0.479mmol)を添加した。水素化ホウ素ナトリウム添加の完了後、反応混合物を、0℃でさらに1時間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させて灰色の泡を得た。氷冷水(500mL)を泡に添加し、水相を50％NaOHの添加によって塩基性(pH8〜9)にした。水相をCH2Cl2(4×200mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて乳白色の表題化合物を得た(18.74g、3段階の全収率93.4％、mp157〜159℃)。
Figure 2005502587
【０２８２】
17e.5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-1,2-ジヒドロキシ-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
実施例17dの生成物(18.74g、44.78mmol)および0℃に冷却したCH2Cl2(500mL)に、2から3時間にわたり三臭化ホウ素(0.112mol、10.6mL)を添加した。得られた暗赤色の濁った溶液を、0℃で45分間撹拌した。0℃でのMeOH(70mL)の添加およびその数分後の水(70mL)の添加により、反応を停止させた。反応混合物を室温に加温した。溶媒(CH2Cl2およびMeOH)を減圧下で蒸発させて固体を得た。濾過によって固体を除去し、水で洗浄し、高圧下で一晩乾燥させて淡黄色固体として表題化合物を得た(17.0g、収率97.2、mp214℃)。
Figure 2005502587
【０２８３】
17f.1,2-(ビス(エトキシカルボニル))メチレンジオキシ-5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
実施例17eの生成物(530mg、1.36mmol)を、乾燥アセトン(10mL)に溶解した。室温で炭酸カリウム(563mg、4.07mmol)を添加し、その後2,2-ジブロモマロン酸ジエチル(475mg、1.49mmol)を添加した。スラリーを、室温で18時間撹拌した。Celiteでの濾過によって固体を除去し、アセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を溶離液としてEtOAc：ヘキサン(1：3、250mL)、その後ETOAc：ヘキサン(1：1、250mL)、最後にEtOAc(250mL)を使用したシリカゲルフラッシュカラムによって精製して、白色固体として表題化合物を得た(435mg、収率60％、mp49〜51℃)。
Figure 2005502587
【０２８４】
17g.4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-ジメトキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
実施例17fの生成物(13.5g、21.07mmol)を、乾燥CH2Cl2(1L)に溶解した。Celite(40g)を添加し、その後二クロム酸ジピリジニウム(29.2g、77.68mmol)を添加した。得られた混合物を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を、溶離液としてEtOAcを使用したFlorisilプラグで濾過した。濾過物を、減圧下で蒸発させて淡黄色固体を得た。固体を最小量のCH2Cl2に溶解し、Et2O(6倍過剰量)で希釈した。得られた触媒を濾過し、Et2O洗浄して淡黄色固体として表題化合物を得た(8.77g、収率65％(水和物)、mp175〜176℃)。
Figure 2005502587
【０２８５】
17h.4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-ヒドロキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン
実施例17gの生成物(3.65g、8.44mmol)および0℃に冷却したCH2Cl2(70mL)に、2分にわたり三臭化ホウ素(29.54mmol、2.80mL)を添加した。得られた暗赤色の濁った溶液を、0℃で2.5時間撹拌した。0℃でのMeOH(6mL)の添加により、反応混合物の反応を停止させた。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、その時点で沈殿が形成された。濾過によって固体を除去し、Et2Oで洗浄して白色固体(1.3g)を得た。濾過物を減圧下で蒸発させ、得られた固体を濾過によって除去し、Et2Oで洗浄した。固体を合わせて表題化合物を得た(3.0g、収率88％、mp199〜200℃)。
Figure 2005502587
【０２８６】
実施例18：(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-イル))-N-(2-ニトロオキシエチル)カルボキサミド
18a.エチル7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-カルボキシレートおよびエチル6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-カルボキシレート
実施例17eの生成物(1.04g、2.66mmol)と2,3-ジブロモプロピオン酸エチル(2.93mmol、0.76g)の乾燥アセトン(100mL)溶液に炭酸カリウム粉末(7.7mmol、1.07g)を添加した。混合物を4時間加熱還流し、その後、さらなる2,3-ジブロモプロピオン酸エチル(0.38g)および炭酸カリウム(0.53g)を添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、Celiteで濾過し、アセトンの洗浄した。濾過物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾過物を蒸発乾燥させた。エーテル／ヘキサンでの分散により、乳白色の結晶として表題化合物を得た(1.054g、収率81％)。HPLC分析(Waters Symmetry(登録商標)C18カラム、4.6×250cm、アセトニトリル：水(60：40)、流速1mL／分)により56：44の比の位置異性体が認められた(mp162〜165)。
Figure 2005502587
【０２８７】
18b.(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-イル))-N-(2-ヒドロキシエチル)カルボキサミド
実施例18aの生成物(0.27g、0.55mmol)に、2-アミノエタノール(10mL、原液)を添加し、混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈し、その後水相が酸性になるまで3N HClを添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。得られた固体を、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶して、表題化合物を得た(0.128g、収率46％)。HPLC分析(Waters Symmetry(登録商標)C18カラム、4.6×250cm、アセトニトリル：水、50：50、流速1mL／分)により、1つの位置異性体が多いことが明らかとなった(93：7の比)(mp237〜240℃)。
Figure 2005502587
【０２８８】
18c.(6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-イル))-N-(2-ヒドロキシエチル)カルボキサミド
実施例18bの生成物の結晶化由来の上清を減圧下で蒸発させて濃厚なオイルを得た(0.072g、収率26％)。HPLC分析による分析(Waters Symmetry(登録商標)C18カラム、4.6×250cm、アセトニトリル：水、50：50、流速1mL／分)により、得られたオイルは多数が逆の位置異性体(19：81の比)であることが示された。
Figure 2005502587
【０２８９】
18d.(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-イル))-N-(2-ニトロオキシ)エチル)カルボキサミド
0℃の無水酢酸(0.460mL)に、発煙硝酸(0.140mL)を撹拌しながら滴下した。この混合物を直ちに0℃の酢酸エチル(5mL)に溶解した実施例18bの生成物(0.43mmol、0.216g)に滴下した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、水で反応を停止させ、炭酸ナトリウムで中和した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、無定形のガラス質固体として表題化合物を得た(0.217g、収率92％)。
Figure 2005502587
【０２９０】
実施例19：1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-2-((ニトロオキシ)メチル)(2H,3H-ベンゾ(3,4-e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼンおよび1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-3-((ニトロオキシ)メチル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
19a.1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)(2H,3H-ベンゾ(3,4-e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼンおよび1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
室温の2N水酸化カリウムの撹拌溶液(5mL)に、固体として実施例17eの生成物(1.0g、2.56mmol)を添加した。混合物が黄色に変化し、ほとんどの固体の溶解と共に黄褐色となる。エピクロロヒドリン(3.40mmol、0.315g、0.266mL)を室温にて原液で添加した。得られた混合物を70℃に2時間加熱し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、3N HClを添加して混合物を中和した。固体が溶解するまで酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル(1：1)を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た(0.65g、収率57％)。HPLC分析(Waters Symmetry(登録商標)C18カラム、4.6×250cm、アセトニトリル：水(60：40)、流速1mL／分)により48：52の比の位置異性体の混合物が認められた(mp133〜144)。
Figure 2005502587
【０２９１】
19b.1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-2-((ニトロオキシ)メチル)(2H,3H-ベンゾ(3,4-e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼンおよび1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-3-((ニトロオキシ)メチル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
0℃の無水酢酸(0.230mL)に、発煙硝酸(0.07mL)を撹拌しながら滴下した。この混合物を直ちに0℃の酢酸エチル(5mL)に溶解した実施例19aの生成物(0.25mmol、0.112g)に滴下した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、水で反応を停止させ、炭酸ナトリウムで中和した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、無定形のガラス質固体として表題化合物を得た(69mg、収率56％)。
Figure 2005502587
【０２９２】
実施例20：1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)(2H,3H-ベンゾ(3,4-e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルルスルホニル)ベンゼン
実施例17eの生成物(0.400g、1.02mmol)と1,2-ジブロモエタン(0.21g、0.140mL、1.13mmol)を含む乾燥アセトン(50mL)の撹拌混合物に、粉末炭酸カリウム(2.96mmol、0.409g)を添加した。混合物を4時間加熱還流し、さらなる1,2-ジブロモエタン(0.105g、0.070mL)および炭酸カリウム(0.205g)を添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、Celiteで濾過し、アセトンで洗浄した。濾過物を、減圧下で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過物をほぼ蒸発乾燥させた。エーテルの添加により、乳白色結晶の表題化合物が形成された(0.308g、収率73％、mp160〜162℃)。
Figure 2005502587
【０２９３】
実施例21：7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-カルボキサミド
実施例18aの生成物(1.094g、2.2mmol)のエタノール(20mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、濃水酸化アンモニウム溶液(15mL)を添加した。混合物を、70℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、ゆっくりと結晶を形成させて白色結晶として表題化合物を得た(0.209g、収率21％)。NMR分析は、1種の位置異性体のみが存在することを示す(mp238〜241℃)。
Figure 2005502587
【０２９４】
実施例22：3,5-ジフルオロフェニル7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(d)1,4-ジオキシン-6-イル)ケトン
実施例17hの生成物(0.412g、1.02mmol)と1,2-ジブロモエタン(1.13mmol、0.21g、0.14mL)を含む乾燥アセトン(50mL)の撹拌混合物に、粉末炭酸カリウム(2.96mmol、0.409g)を添加した。混合物を4時間加熱還流し、さらなる1,2-ジブロモエタン(0.105g、0.070mL)および炭酸カリウム(0.205g)を添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物を冷却し、Celiteで濾過し、アセトンで洗浄した。濾過物を、減圧下で蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を蒸発乾燥させた。ジクロロメタン／ヘキサン由来の再結晶により、乳白色結晶として表題化合物を得た(0.242g、収率55％、mp191〜193℃)。
Figure 2005502587
【０２９５】
実施例23：((4-(6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))フェニル)メチル)ニトロオキシ
23a.(3,5-ジフルオロフェニル)(6-ブロモ(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)メタン-1-オール
窒素雰囲気下でほとんどの金属マグネシウムが消費されるまで1-ブロモ-3-ジフルオロベンゼン(1.93g、10mmol)、金属マグネシウム(267mg、11mmol)、および少量のヨウ素結晶の無水THF(40mL)溶液を還流することによって、グリニャール試薬を調製した。反応混合物を室温に冷却し、この溶液にブロモピペロナール(1.36g、5mmol)の無水THF(10mL)溶液を添加し、その後室温で1時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、1N HClで酸性化し、有機層を分離した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物を得た(1.57g、収率92％、mp74〜77℃)。
Figure 2005502587
【０２９６】
23b.5-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-ブロモ-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン
実施例23aの生成物(400mg、1.66mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃の窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、得られた暗橙色溶液に水素化ホウ素ナトリウム(860mg、20mmol)を少量ずつ添加S値亜。反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、その後室温で30分間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を、減圧条件下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサンから再結晶して白色固体として表題化合物を得た(345mg、収率91％、mp74℃)。
Figure 2005502587
【０２９７】
23c.(4-(6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル)フェニル)メタン-1-オール
実施例23bの生成物(327mg、1mmol)および4-(ヒドロキシメチル)ベンゼンボロン酸(195mg、1mmol)をトルエン(25mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(2N、1mL、2mmol)を添加した。この反応混合物に、エタノール(3mL)を添加し、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(11おmg、0.1mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)で希釈し、十分に撹拌し、有機層を分離した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水(4×25mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液として10％酢酸エチルおヘキサン溶液を使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に追って、白色固体として表題化合物を得た(111mg、収率31％、mp88〜89)。
Figure 2005502587
【０２９８】
23d.((4-(6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))フェニル)メチル)ニトロオキシ
0℃の無水酢酸(230μL、2.5mmol)に、撹拌しながら発煙硝酸(70μL、1.66mmol)を滴下した。この混合物を直ちに0℃の酢酸エチル(0.5mL)に溶解した実施例23cの生成物(90mg、0.254mmol)溶液に滴下した。反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、その後室温で15分間撹拌し、氷冷水で反応を停止させ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。溶離液として酢酸エチル：ヘキサン(20：80)を使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、無色の濃いオイルとしてとして表題化合物を得た(65mg、収率64％)。
Figure 2005502587
【０２９９】
実施例24：1-(2-(シクロヘキシリデンメチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
24a.2-(4-メチルチオフェニル)ベンズアルデヒド
2-ブロモベンズアルデヒド(3.7g、20mmol)および4-(メチルチオ)ベンゼンボロン酸(3.36g、20mmol)をトルエン(80mL)に溶解し、カルボン酸ナトリウム(2M、10mL、20mmol)を添加した。この反応混合物に、エタノール(5mL)を添加し、その後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(240mg、0.2mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を、室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、十分に撹拌し、有機層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水(2×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。5％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により濃厚な無色のオイルとして表題化合物を得た(4.4g、収率96％)。
Figure 2005502587
【０３００】
24b.(2-(4-メチルチオフェニル)フェニル)メタン-1-オール
実施例24aの生成物(912mg、4mmol)をエタノール(50mL)に溶解し、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(444mg、12mmol)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水(25mL)で処理し、1N HClで中和し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物(910mg)を得た。10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用した分散によって、白色固体として表題化合物を得た(890mg、収率97％、mp81〜85℃)。
Figure 2005502587
【０３０１】
24c.1-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例24bの生成物(910mg、3.956mmol)を、MeOH(160mL)に溶解する。この溶液にOXONE(登録商標)(5.1g、8.3mmol)水溶液(20mL)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、水で希釈し、溶液が塩基性になるまで水酸化アンモニウムを添加した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物を、酢酸エチル(2×125mL)で抽出し、水(2×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサンから再結晶して白色結晶として表題化合物を得た(0.136g、収率89％、mp123〜124℃)。
Figure 2005502587
【０３０２】
24d.2-(4-メチルスルホニル)フェニル)ベンズアルデヒド
実施例24cの生成物(910mg、3.47mmol)とアルミナ(2g)を含む無水CH2Cl2(20mL)の溶液を、室温で撹拌した。この混合物に塩化クロム酸ピリジニウム(2.3g、11.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(2×50mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液としてジクロロメタンを使用したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として表題化合物を得た(580mg、収率64％、mp115〜116℃)。
Figure 2005502587
【０３０３】
24e.1-(2-(シクロヘキシリデンメチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
シクロヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミド(892mg、2.1mmol)の無水THF(10mL)懸濁液を0℃で撹拌し、t-BuOK(2mL、2.0mmol)溶液を窒素雰囲気下で撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。この反応混合物に、実施例24d(182mg、0.7mmol)のTHF(5mL)溶液を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、その後室温にゆっくり加温し、室温で15分間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。20％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色粉末として表題化合物を得た(80mg、収率35％、mp83℃)。
Figure 2005502587
【０３０４】
実施例25：3-フルオロフェニル2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)フェニルケトン
25a.窒素雰囲気下でほとんどの金属マグネシウムが消費されるまで1-ブロモ-3-ジフルオロベンゼン(1.75g、10mmol)、金属マグネシウム(267mg、11mmol)、および少量のヨウ素結晶の無水THF(40mL)溶液を還流することによって、グリニャール試薬を調製した。反応混合物を室温に冷却し、この溶液に式24aの生成物(1.14g、5mmol)の無水THF(10mL)溶液を添加し、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、1N HClで酸性化し、有機層を分離した。水相を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。溶離液として10％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、濃厚な透明オイルとして表題化合物を得た(1.58g、収率98％)。
Figure 2005502587
【０３０５】
25b.1-(2-((3-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例25aの生成物(220mg、0.679mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を添加し、その後再結晶m-クロロ安息香酸(302mg、1.69mmol、収率98％)を添加し、反応混合物を、室温で2時間撹拌した。有機層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、10％重炭酸ナトリウム(3×25mL)、水(2×50mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。10％酢酸エチルのヘキサン溶液での分散よって白色固体として表題化合物を得て、これをヘキサンから再結晶した(190mg、収率79％、mp117〜119℃)。
Figure 2005502587
【０３０６】
25c.3-フルオロ2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)フェニルケトン
実施例25bの生成物(230mg、0.647mmol)およびアルミナ(1g)を含む無水CH2Cl2(20mL)の懸濁液を、室温で撹拌した。この混合物に、塩化クロム酸ピリジニウム(330mg、1.617mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、CH2Cl2で希釈し、濾過によってアルミナを除去した。濾過物を、水(2×50mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×50mL)、ブライン(1×25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過物を減圧下で蒸発させた。溶離液としてジクロロメタンを使用したカラムクロマトグラフィーによる精製によって生成物(220mg)が得られ、これをヘキサンから再結晶して、白色結晶固体として表題化合物を得た(180mg、収率79％、mp105〜106℃)。
Figure 2005502587
【０３０７】
実施例26：1-(2-((3-フルオロフェニル)メチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン
実施例25bの生成物(140mg、0.393mmol)を、無水ジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃の窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、得られた暗橙色溶液に水素化ホウ素ナトリウム(290mg、7.86mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、その後室温で5分間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサンで分散して、白色固体として表題化合物を得た(110mg、収率83％、mp97〜98℃)。
Figure 2005502587
【０３０８】
実施例27：ヒトCOX-1およびCOX-2酵素活性のアッセイ
ヒトCOX-1およびCOX-2酵素活性および合成されたプロスタグランジン生成物の測定を、プロスタグランジン定量用のプロスタグランジンスクリーニングEIAキットも含むCOX阻害剤スクリーニングアッセイ(Cayman Chemical、An Arbor、MI)を使用して行った。試験化合物を、最も高い反応最終濃度の50倍の濃度でDMSOまたは任意の他のストック溶液として適切な溶媒に溶解した。次いで、これらのストック溶液を、この溶媒で希釈した。8個のガラス試験管(13×100mm)を、25℃の水浴に置いた。各試験管に、950μLの反応緩衝液(5mM EDTAおよび2mMフェノールを含む0.1M Tris-HCl(pH8.0))、10μLの100Mヘム溶液、および10μL(5単位)のヒトCOX-1またはCOX-2酵素を添加し、得られた混合物を2分間インキュベートした。20μLn溶媒を1つの試験管に添加し(100％初期活性または溶媒コントロール)、20μLの試験化合物の各希釈物を各試験管に添加した。添加直後に各試験管をボルテックスした。酵素を阻害剤と共に25℃で20分間インキュベートした。次いで、酵素反応を10μLの新たに調製した10mMアラキドン酸の添加によって開始し、(KOHで中和し)、ボルテックスし、37℃で2分間(または、表示の場合によっては30秒間)インキュベートした。50μLの1M HClの添加によって反応を停止させ、ボルテックスし、室温に置いた。100μLの飽和スズ溶液(50mg／mLn0.1M HCl)を添加し、反応混合物を室温で少なくとも5分間静置した。
【０３０９】
反応で生成したプロスタグランジン(PG)を、プロスタグランジンスクリーニングEIAキット(Cayman Chemical、Ann Arbor、MI)を使用して2,000倍希釈後にアッセイした。アッセイは、COX-1／COX-2反応で合成した全てのプロスタグランジンファミリー(PGF、PGE、PGD、およびトロンボキサンB型)に広範な特異性を示す抗体を含む。合成プロスタグランジンは、PGタグ化アセチルコリンエステラーゼトレーサーとPG抗体への結合を競合する。合成PGの結合により、(％B／B0と比較して)Ellman試薬の発色が低下する。合成PGの実際の量を、既知量のプロスタグランジンE2(PGE2)を使用した検量線から割り出した(％B／B0に対するPGE2濃度)。得られたデータは、所与の阻害剤濃度での1反応についてのEIAにおける三連のウェルの平均±標準偏差であった。両アイソザイムについての試験化合物阻害剤濃度に対する％コントロールのプロット(すなわち、阻害剤を含まない溶媒コントロール)を使用して、IC50が計算された場合の試験化合物についてのCOX-1およびCOX-2のIC50を決定した。表示濃度での試験化合物によるCOX-1およびCOX-2酵素活性の阻害％を、表1に示す。
【０３１０】
【表１】
Figure 2005502587
【０３１１】
結果は、表1に列挙した化合物は、COX-2選択的阻害剤である。
【０３１２】
実施例28：ヒト全血におけるヒトCOX-1およびCOX-2酵素活性のアッセイ
ヒト全血におけるCOX-1およびCOX-2酵素活性のアッセイを、Brideauら、Inflamm.Res.、45、68〜74、1996に記載のように行った。14日間アスピリンまたはNSAIDのいずれも投与されていない男性および女性ドナー由来のヒト血液(約50mL)を2箇所の血液ドナーセンターで採血し、ヘパリンナトリウム(最終濃度：20単位／mL)を含むポリプロピレンシリンジに入れた。研究所に血液をアイスパックで輸送し、採血から1.5時間以内に使用した。研究所での受け取りの際、血液を24ウェル組織培養プレートのウェルあたり1mLアリコートで分散前に15分間で室温に戻す。次いで、プレートを、5％CO2インキュベーター中の穏やかな回転プラットフォーム震盪機に置き、37℃で15分間インキュベートした。試験化合物を、所望の最終濃度の1000倍でDMSO中に溶解した。二連でウェルあたり1μLの試験化合物の各希釈物を添加し、試験化合物を添加していないウェル(例えば、基本、バックグラウンド、またはコントロールウェル)に1μLのDMSOを添加した。
【０３１３】
COX-2を誘導するために、試験化合物の添加から15分後に適切なウェルに10μg／mL(2μLの5mg／mL LPSのDMSO溶液)でE.coli由来のリポ多糖類(LPS)(LPS、血清型026：B6または血清型0127：B8、Sigma Chemical Co.,St.Louis、MO、カタログ番号L3755またはL3129)を添加した。(LPS投与2μLのDMSOとインキュベートしていない基本またはバックグラウンドウェル。)COX-1の刺激のために、25μM(1μLの25mMストックを含むDMSO)のカルシウムイオノフォアA23187(Sigma Chemical Co.、St.Louis、MO、カタログ番号C7522)を添加して、試験化合物添加から4.5時間後にウェルを分離した。(また、A23187投与1μLのDMSOで刺激していない基本、バックグラウンド、またはコントロールウェル。)試験化合物添加から5時間後、氷上に置くことおよび2mM EGTA(Ca＋＋およびMG＋＋を含まない100μLの20mM EGTA四ナトリウムのPBS(リン酸緩衝化生理食塩水)溶液(pH7.2))全てのインキュベーションを終了させた。得られた溶液を、ポリエチレン製の移行ピペットでポリエチレン遠心管に移し、4℃、1200gで10分間遠心分離した。各血液サンプルから100μLの結晶を取り出し、1mLのメタノールを含む新規の15mLポリプロピレン遠心管に添加し、ボルテックスし、-20℃で保存した。翌日、サンプルを4℃、200gで10分間遠心分離し、上清をガラスチューブに移し、蒸発乾燥させた。サンプルを、EIA緩衝液および適切な希釈度(COX-1サンプルについては2000倍、COX-2サンプルについては500倍)での再構成後にCayman Chemical Co.(Ann Arbor、MI、カタログ番号519031)のEIAキットを使用してトロンボキサンB2について二連のウェルでアッセイした。
【０３１４】
試験化合物によるヒト全血におけるCOX-1およびCOX-2酵素活性の阻害％を、表2に示す。
【０３１５】
【表２】
Figure 2005502587
【０３１６】
結果は、表2に列挙した化合物はCOX-2選択的阻害剤であることを示す。
【０３１７】
本明細書中に引用または記載された各特許、特許出願、および効果は、その全体が本明細書中で参考として組み入れられる。
【０３１８】
本発明を詳述しているが、当業者は、本発明のさまざまな変更形態および修正形態が可能であり、このような変更形態および修正形態を本発明の精神および範囲を逸脱することなく行うことができることを認識する。【Technical field】
[0001]
Related applications
This application claims priority to US Provisional Patent Application No. 60 / 256,932, filed December 21, 2000.
[0002]
Field of Invention
The present invention provides novel substituted aryl compounds that are selective inhibitors of cyclooxygenase 2 (COX-2) and at least one cyclooxygenase 2 (COX-2) selective inhibitor and optionally donate, transport, or Release, stimulate endogenous synthesis of nitric oxide, increase endogenous levels of endothelium-derived relaxing factor, at least one compound that is a substrate for nitric oxide synthase, and / or optionally at least one A novel composition comprising one therapeutic agent is described. The present invention also provides a novel kit comprising at least one COX-2 selective inhibitor and optionally at least one nitric oxide donor, and / or optionally at least one therapeutic agent. The novel cyclooxygenase 2-selective inhibitors of the present invention can optionally be nitrosated and / or nitrosylated. The present invention also includes methods of treating inflammation, pain, and fever, methods of treating and / or improving the gastrointestinal characteristics of COX-2 selective inhibitors, methods of promoting wound healing, renal toxicity or other toxicities. A method for treating and / or preventing COX-2, a method for treating and / or preventing other disorders caused by elevated cyclooxygenase 2 levels, and a method for improving the cardiovascular profile of a COX-2 selective inhibitor are provided.
[Background]
[0003]
Background of the Invention
Non-steroidal anti-inflammatory compounds (NSAIDs) are widely used for the treatment of pain, inflammation, and acute and chronic inflammatory diseases such as osteoporosis and rheumatoid arthritis. These compounds are enzymes that convert arachidonic acid into prostanoids and inhibit the activity of the enzyme cyclooxygenase (COX), also known as prostaglandin G / H synthase. NSAIDs also have other prostaglandins, especially prostaglandin G2, Prostaglandin H2, And prostaglandin E2Is also inhibited, thereby reducing prostaglandin-induced pain and swelling associated with inflammatory processes. Long-term use of NSAIDs has been associated with adverse effects such as gastrointestinal ulcers and nephrotoxicity. Undesirable side effects are also due to prostaglandin inhibition in the affected organ.
[0004]
Recently, two isoforms of cyclooxygenase encoded by two different genes (Kujubu et al., J. Biol. Chem., 266, 12866-12872 (1991)), the constitutive form of cyclooxygenase-1 (COX-1) And the introduced cyclooxygenase-2 (COX-2) was identified. Although the anti-inflammatory effect of NSAIDs is thought to be mediated by inhibition of COX-2, side effects appear to be caused by inhibition of COX-1. Currently marketed NSAIDs inhibit both isoforms of COX and either have little selectivity for either isoform or are selective for COX-1. Recently, compounds that are COX-2 selective inhibitors have been developed and are commercially available. These COX-2 selective inhibitors have the desirable therapeutic properties of anti-inflammatory drugs and do not exhibit the deleterious effects often associated with COX-1 inhibition. However, these compounds can cause indigestion or cause gastric disease (Mohammed et al., N. Engl. J. Med., 340 (25) 2005 (1999)). In addition, COX-2 selective inhibitors may increase the risk of cardiovascular events in patients (Mukherjee et al., JAMA 286 (8) 954-959 (2001); Hennan et al., Ciuculation, 104: 820-825 (2001) )).
[0005]
A novel COX-2 selective inhibitor compound that has gastroprotective properties, promotes wound healing, reduces nephrotoxicity and dyspepsia, improves cardiovascular profile and can be used at low doses There is still a need in the art. The present invention is directed to these and other important endpoints.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[0006]
Summary of the Invention
The present invention provides novel aryl-substituted compounds that are COX-2 selective inhibitors. These compounds are powerful analgesics, have anti-inflammatory properties and have the unexpected potential to promote wound healing. The new compounds also have unexpected properties in treating and / or preventing nephrotoxicity and improving the cardiovascular profile of COX-2 selective inhibitors. The present invention also provides compositions comprising the novel compounds described herein in a pharmaceutically acceptable carrier.
[0007]
The present invention is also based on the discovery that administration of at least one COX-2 selective inhibitor and optionally at least one nitric oxide donor reduces gastrointestinal tightness induced by the COX-2 selective inhibitor. . Nitric oxide donors are compounds that contain a nitric oxide moiety and release or chemically transport nitric oxide to another molecule. Nitric oxide donors include, for example, S-nitrosothiols, nitrites, nitrates, N-oxo-N-nitrosamines, SMP3672, SPM5185, SPM5186, and analogs thereof, and substrates for various isozymes of nitric oxide synthase. Accordingly, another aspect of the invention is that at least one COX-2 selective inhibitor as well as at least one charged species (i.e., nitrosonium (NO+) Or nitrooxy (NO-)) Or neutral species (nitrogen oxide (NO.)) To donate, transport, or release nitric oxide and / or stimulate endogenous production of nitric oxide or EDRF in vivo and / or nitric oxide synthase Compositions comprising a compound that is a substrate are provided.
[0008]
Yet another aspect of the present invention is that at least one nitric oxide group (NO) and / or at least one nitrogen dioxide group (NO)2) Substituted (ie, nitrosylated and / or nitrosated) COX-2 selective inhibitors. COX-2 selective inhibitors can be nitrosated and / or nitrosylated via one or more sites such as oxygen (hydroxyl condensation), sulfur (sulfhydryl condensation), and / or nitrogen. The present invention also provides compositions comprising a therapeutically effective amount of such compounds in a pharmaceutically acceptable carrier.
[0009]
Another aspect of the invention provides a therapeutically effective amount of at least one NO and / or NO.2At least one COX-2 selective inhibitor substituted with a group (ie nitrosylation and / or nitrosation), at least one charged species (ie nitrosonium (NO+) Or nitrooxy (NO-)) Or neutral species (nitrogen oxide (NO.)) To donate, transport, or release nitric oxide and / or stimulate endogenous production of nitric oxide or EDRF in vivo and / or nitric oxide synthase A composition comprising a compound that is a substrate of is provided. The present invention also provides such compositions in a pharmaceutically acceptable carrier.
[0010]
Yet another aspect of the invention provides at least one NO group and / or NO2At least one COX-2 selective inhibitor optionally substituted with a group (i.e. nitrosylated and / or nitrosated), and optionally nitric oxide to a charged species, i.e. nitrosonium (NO+) Or nitroxyl (NO-) or as the neutral species nitric oxide (NO.), Transfer or liberate and / or stimulate in vivo production of nitric oxide or EDRF in vivo At least one compound that is a substrate for nitric oxide synthase and optionally a steroid, a non-steroidal anti-inflammatory compound (NSAID), a 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitor, leukotriene BFour(LTBFour) Receptor antagonist, leukotriene AFour(LTAFour) Hydrase inhibitor, 5-HT agonist, HMG CoA inhibitor, H2Antagonist, anticancer agent, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, thromboxane inhibitor, decongestant, diuretic, sedative or non-sedating antihistamine, inducible nitric oxide synthase inhibitor, opioid, analgesic, Helicobacter pylori Provided is a composition comprising at least one therapeutic agent including, but not limited to, a Helicobacter pylori inhibitor, a proton pump inhibitor, an isoprostane inhibitor, and the like.
[0011]
Yet another aspect of the invention provides a therapeutically effective amount of at least one optionally at least one NO and / or NO.2COX-2 selective inhibitors substituted with groups (ie nitrosylated and / or nitrosated) and optionally at least one charged species (ie nitrosonium (NO+) Or nitrooxy (NO-)) Or neutral species (nitrogen oxide (NO.)) To donate, transport, or release nitric oxide and / or stimulate endogenous production of nitric oxide or EDRF in vivo and / or nitric oxide synthase Administering a compound that is a substrate and / or stimulates endogenous production of NO or EDRF in vivo and / or a substrate of nitric oxide synthase (ie, a NO donor) to a patient in need thereof. Methods for treating and / or preventing inflammation, pain and fever, methods for treating and / or improving the gastrointestinal properties of COX-2 selective inhibitors, methods for promoting wound healing, treating and / or preventing nephrotoxicity Methods, methods of treating and / or preventing COX-2 mediated disorders (ie, disorders resulting from elevated COX-2 levels) are provided. The method optionally comprises at least one therapeutic agent (e.g., steroid, non-steroidal anti-inflammatory compound (NSAID), 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitor, leukotriene BFour(LTBFour) Receptor antagonist, leukotriene AFour(LTAFour) Hydrolase inhibitor, 5-HT agonist, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) inhibitor, H2Receptor antagonist, antitumor agent, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, thromboxane inhibitor, decongestant, diuretic, sedative or non-sedating antihistamine, inducible nitric oxide synthase inhibitor, opioid, analgesic, Helicobacter Administration of a pylori inhibitor, a proton pump inhibitor, an isoprostane inhibitor, or a mixture thereof). In this aspect of the invention, the method comprises administering an optionally nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective inhibitor, optionally nitrosated and / or nitrosylated COX. -2 administering a selective inhibitor and a NO donor, optionally administering with a nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective inhibitor and therapeutic agent, or optionally nitrosated and Administering a nitrosylated COX-2 selective inhibitor, a NO donor, and a therapeutic agent can be included.
[0012]
Yet another aspect of the invention provides a therapeutically effective amount of at least one NO and / or NO of at least one.2COX-2 selective inhibitors substituted with groups (ie nitrosylated and / or nitrosated) and optionally at least one charged species (ie nitrosonium (NO+) Or nitrooxy (NO-)) Or neutral species (nitrogen oxide (NO.)) To donate, transport, or release nitric oxide and / or stimulate endogenous production of nitric oxide or EDRF in vivo and / or nitric oxide synthase Administering a compound that is a substrate and / or stimulates endogenous production of NO or EDRF in vivo and / or a substrate of nitric oxide synthase (ie, a NO donor) to a patient in need thereof. Methods for improving the cardiovascular profile of COX-2 selective inhibitors are provided. The method optionally comprises administering at least one 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) inhibitor, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, thromboxane inhibitor, and mixtures thereof. Further can be included. In this aspect of the invention, the method comprises administering a nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective inhibitor, optionally a nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective. Administering an inhibitor and a NO donor, optionally a nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective inhibitor and at least one 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) Administering an inhibitor, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, or thromboxane inhibitor, or optionally a nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective inhibitor, a NO donor, and at least one Administering a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) inhibitor, an antiplatelet agent, a thrombin inhibitor, or a thromboxane inhibitor It can be.
[0013]
In yet another aspect of the invention, at least one optionally at least one NO and / or NO.2COX-2 selective inhibitors substituted with groups (ie nitrosylated and / or nitrosated) and optionally at least one charged species (ie nitrosonium (NO+) Or nitrooxy (NO-)) Or neutral species (nitrogen oxide (NO.)) To donate, transport, or release nitric oxide and / or stimulate endogenous production of nitric oxide or EDRF in vivo and / or nitric oxide synthase A kit comprising a compound that is a substrate is provided. The kit includes at least one therapeutic agent (e.g., steroid, non-steroidal anti-inflammatory compound (NSAID), 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitor, leukotriene BFour(LTBFour) Receptor antagonist, leukotriene AFour(LTAFour) Hydrolase inhibitor, 5-HT agonist, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) inhibitor, H2Antagonist, antitumor agent, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, thromboxane inhibitor, decongestant, diuretic, sedative or non-sedating antihistamine, inducible nitric oxide synthase inhibitor, opioid, analgesic, Helicobacter pylori inhibition Agents, proton pump inhibitors, isoprostane inhibitors, or mixtures thereof). The COX-2 selective inhibitor, nitric oxide donor and / or therapeutic agent can be a separate component in the kit or in the form of a composition in one or more pharmaceutically acceptable carriers.
[0014]
Detailed Description of the Invention
As used throughout the present disclosure, the following terms are understood to have the following meanings unless otherwise indicated.
[0015]
“NSAID” means a non-steroidal anti-inflammatory compound or a non-steroidal anti-inflammatory drug. NSAIDs include inhibitors of various isozymes of cyclooxygenase (including but not limited to cyclooxygenase-1 and -2), and as inhibitors of both cyclooxygenase and lipoxygenase, the production of prostaglandins and certain autocidal inhibitors. Inhibits cyclooxygenase, an enzyme responsible for synthesis.
[0016]
“Cyclooxygenase 2 (COX-2) selective inhibitor” refers to a compound that selectively inhibits the cyclooxygenase 2 enzyme over the cyclooxygenase 1 enzyme. In one embodiment, in a human whole blood COX-2 assay (described in Brideau et al., Inflamm. Res., 45, 68-74, 1996), the compound is an IC of cyclooxygenase 2.50Is less than 2 μM and cyclooxygenase 1 IC50Is greater than about 5 μM and the selectivity ratio of cyclooxygenase 2 inhibitor to cyclooxygenase 1 inhibitor is at least 10, preferably at least 40. In another embodiment, the cyclooxygenase 1 IC of the compound50Is greater than about 1 μM, preferably greater than 20 μM. This compound can also inhibit the enzyme lipoxygenase. Such selectivity may indicate the ability to reduce the occurrence of common NSAID-induced side effects.
[0017]
“Therapeutic agent” includes any therapeutic agent that can be used to treat or prevent the diseases described herein. “Therapeutic agents” include, for example, steroids, non-steroidal anti-inflammatory compounds, 5-lipoxygenase inhibitors, leukotriene BFourReceptor antagonist, leukotriene AFourHydrolase inhibitor, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A inhibitor, H2Antagonist, antineoplastic agent, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, thromboxane inhibitor, decongestant, diuretic, sedating or non-sedating antihistamine, inducible nitric oxide synthase inhibitor, opioid , Analgesics, Helicobacter pylori inhibitors, proton pump inhibitors, isoprostane inhibitors and the like. Although NO donors are therapeutically active, the term “therapeutic agent” does not include the NO donors described herein because NO donors are defined separately.
[0018]
`` Cardiovascular disease or disorder '' refers to any cardiovascular disease or disorder known in the art and includes stenosis, atherosclerosis, atherogenesis, angina (especially chronic, stable angina), false Blood disorders, congestive heart failure or pulmonary edema associated with acute myocardial infarction, thrombosis, blood pressure regulation of hypertension (especially hypertension associated with cardiovascular surgery), thromboembolic disease, platelet aggregation, platelet adhesion, smooth muscle cells Examples include, but are not limited to, proliferation, vascular complications associated with the use of medical devices, wounds associated with the use of medical devices, cerebrovascular diseases, and the like. Complications associated with the use of medical devices can occur as a result of platelet deposition, activation, thrombus formation, or consumption of platelets and aggregated proteins. Such complications within the definition of “cardiovascular disease or disorder” include, for example, myocardial infarction, ischemic stroke, transient ischemic stroke, thromboembolic disease, pulmonary thromboembolism, cerebral thromboembolism, thrombus Phlebitis, thrombocytopenia, hemorrhagic disorders and / or other complications that develop directly or indirectly as a result of the disorders.
[0019]
“Restenosis” is a cardiovascular disease that refers to the closure of peripheral or coronary arteries after trauma to an artery caused by injury (eg, angioplasty, balloon dilation, atherectomy, laser ablation treatment, or stenting). Or is an obstacle. Because of these angioplasty procedures, restenosis occurs at a rate of 30-60% depending on the location of the vessel, the length of the lesion, and many other factors. Restenosis is also a number of invasive surgical techniques (eg, transplant surgery, vein transplantation, coronary artery bypass surgery, endarterectomy, heart transplantation, balloon angioplasty, atherectomy, laser ablation therapy, intravascular This can happen after stent insertion).
[0020]
“Atherosclerosis” is a chronic condition in which some normal vascular smooth muscles in the arterial wall that regulate blood flow that normally control vascular tone change its properties and develop “cancerous” behavior A form of vascular injury. These vascular smooth muscle cells proliferate abnormally, secreting growth factors, tissue-degrading enzymes, and other proteins that can invade and expand the inner walls of the blood vessels, block blood flow, and make blood vessels local It is abnormally sensitive to complete blockage by static blood clotting, resulting in the death of the tissue involved in this artery. Because atherosclerotic cardiovascular disease, coronary heart disease (also known as coronary artery disease or ischemic heart disease), cerebrovascular disease, and peripheral vascular disease are all common manifestations of atherosclerosis, the term `` atherosclerosis Included in “Atherosclerosis” and “Atherosclerotic Disease”.
[0021]
“Improving cardiovascular profile” means and includes a reduced risk of thromboembolic disease, a reduced risk of developing atherosclerosis and atherosclerotic disease, and inhibition of platelet coagulation.
[0022]
“Thromboembolic diseases” include ischemic stroke, transient ischemic stroke, myocardial infarction, angina pectoris, thrombosis, thromboembolism, thromboembolism and reocclusion, acute vascular disease, restenosis, transient This includes but is not limited to ischemic stroke and primary and secondary thrombotic strokes. Patients at risk of developing thromboembolic disease include those with a family history of or susceptible to ischemic stroke, transient ischemic stroke, myocardial infarction, unstable angina With prostatic or chronic stable angina, prostacyclin / thromboxane A2Normal thromboxane A with altered homeostasis or increased risk of thromboembolic disease2Patients with higher levels (including diabetes and rheumatoid arthritis) may be included.
[0023]
“Thromboxane inhibitor” refers to any compound that reversibly or irreversibly inhibits thromboxane synthesis, so-called thromboxane A2Receptor antagonist, thromboxane A2Antagonist, thromboxane A2/ Prostaglandin endoperoxide antagonists, thromboxane receptor (TP) antagonists, thromboxane antagonists, thromboxane synthase inhibitors, and dual acting thromboxane synthase inhibitors, and thromboxane receptor antagonists. Preferred thromboxane inhibitor features include thromboxane A2Suppression of formation (thromboxane synthase inhibitor) and / or thromboxane A2And prostaglandin H2Platelet and vascular wall blockade (thromboxane receptor antagonists) should be included. This effect blocks platelet function by blocking platelet activation.
[0024]
`` Thromboxane A2"Receptor antagonist" refers to any thromboxane A2Any compound that reversibly or irreversibly blocks receptor activation.
[0025]
A “thromboxane synthase inhibitor” refers to thromboxane A by reversible or irreversible inhibition of the enzyme thromboxane synthesis.2Refers to any compound that reduces formation. Thromboxane synthase inhibitors are also prostacyclin and prostaglandin D2The synthesis of anti-aggregating prostaglandins containing can be increased. Thromboxane A2 receptor antagonists and thromboxane synthase inhibitors are described in Tai, Methods of Enzymology, 86, 110-113, 1982; Hall, Medicinal Research Reviews, 11, 503-579, 1991, and Coleman et al., Pharmacol. Rev., 46, 205-229, 1994 and the references described therein (the entire disclosure of which is incorporated herein by reference) can be used to identify.
[0026]
“Dual acting thromboxane receptor antagonists and thromboxane synthase inhibitors”2Any compound that acts simultaneously as a receptor antagonist and a thromboxane synthase inhibitor.
[0027]
`` Thrombin inhibitor '' is the catalytic conversion of fibrinogen to fibrin, activation of factor V to factor Va, activation of factor VIII to factor VIIIa, activation of factor XIII to factor XIIIa, And compounds that inhibit thrombin hydrolysis activity, including platelet activation, and include these. Thrombin inhibitors can be identified using the assay described in Lewis et al., Thrombosis Research, 70, 173-190, 1993.
[0028]
“Platelet aggregation” refers to the binding of one or more platelets. Platelet aggregation generally refers to systemic atherosclerosis not related to platelet adhesion to the damaged vasculature as a result of physical damage by medical methods. Platelet aggregation requires platelet activation that depends on the interaction between the ligand and its specific platelet surface receptor.
[0029]
“Platelet activation” refers to changes in cellular conformation (shape), expression of cell surface proteins (eg, IIb / IIIa receptor complex, loss of GPIb surface protein), and platelet-derived factors (eg, serotonin, Growth factor) secretion.
[0030]
“Patient” refers to animals, preferably mammals, most preferably humans, and includes males and females, and children and adults.
[0031]
“Therapeutically effective amount” means an amount of a compound and / or composition effective to achieve its intended purpose.
[0032]
“Treat” or “treatment” means to reduce, ameliorate, alleviate, or otherwise reduce the signs and symptoms associated with a disease or condition, including these.
[0033]
“Prevent” or “prevent” means and includes the prevention or delay of the onset or progression of a disease or disorder or signs and symptoms associated with such a disease or disorder.
[0034]
“Transcutaneously” means delivery of the compound by passage through the skin into the bloodstream.
[0035]
“Transmucosal” means delivery of a compound by passing the compound through the mucosal tissue into the bloodstream.
[0036]
“Penetration enhancement” or “permeation enhancement” means increased permeability of a selected pharmacologically active compound to the skin or mucosal tissue such that the rate at which the selected pharmacologically active compound permeates through the skin or mucosal tissue is increased. It means to do.
[0037]
“Carrier” or “excipient” means a carrier material suitable for compound administration and is non-toxic and does not adversely interact with any component of the composition, eg, any liquid, gel, solvent, Any such materials known in the art, such as liquid diluents, solubilizers, etc. are included.
[0038]
A “nitrogen oxide adduct” or “NO adduct” refers to nitric oxide (NO) such that under physiological conditions, the biological activity of a nitric oxide species is expressed at the intended site of action.+, NO-, NO.) Means compounds and functional groups that can donate, release and / or directly or indirectly transfer any of the three reduced forms.
[0039]
“Nitrous oxide release” or “nitrogen oxide donation” refers to nitric oxide (NO+, NO-, NO.) Means a method of donating, releasing and / or transferring directly or indirectly one of the three reduced forms.
[0040]
“Nitrous oxide donor” or “NO donor” refers to the donation, release and / or direct or indirect transfer of nitric oxide species, and / or the intrinsic nature of nitric oxide or endothelium-derived relaxing factor (EDRF). By means of a compound that stimulates sexual production in vivo and / or increases endogenous levels of nitrogen oxides or EDRF in vivo. “NO donor” also includes compounds that are substrates for nitric oxide synthase.
[0041]
“Alkyl” means a lower alkyl group, haloalkyl group, hydroxyalkyl group, alkenyl group, alkynyl group, bridged cycloalkyl group, cycloalkyl group or heterocycle as defined herein. Alkyl groups may also include one or more radical species such as, for example, cycloalkylalkyl groups or heterocyclic alkyl groups.
[0042]
“Lower alkyl” means a branched or straight chain containing 1 to about 10 carbon atoms (preferably 1 to about 8 carbon atoms, more preferably 1 to about 6 carbon atoms). It means a chain-like acyclic alkyl group. Exemplary lower alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, isoamyl, hexyl, octyl and the like.
[0043]
“Substituted lower alkyl” refers to one or more R atoms having one or more hydrogen atoms, as defined herein.100Group (where each R100Is independently a lower alkyl group that is substituted with a hydroxy, oxo, carboxyl, carboxamide, halo, cyano or amino group as defined herein.
[0044]
“Haloalkyl” refers to a lower alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, bridged cyclohexane as defined herein, to which one or more halogens have been added, as defined herein. An alkyl group, a cycloalkyl group or a heterocyclic group is meant. Exemplary haloalkyl groups include trifluoromethyl, chloromethyl, 2-bromobutyl, 1-bromo-2-chloro-pentyl, and the like.
[0045]
“Alkenyl” refers to a branched or straight chain C that may contain one or more carbon-carbon double bonds.2~ CTenHydrocarbon (preferably C2~ C8Hydrocarbon, more preferably C2~ C6Hydrocarbon). Exemplary alkenyl groups include propylenyl, buten-1-yl, isobutenyl, penten-1-yl, 2,2-methylbuten-1-yl, 3-methylbuten-1-yl, hexane-1-yl, heptene- 1-yl, octen-1-yl and the like are included.
[0046]
“Lower alkenyl” refers to a branched or straight chain C that may contain one or two carbon-carbon double bonds.2~ CFourMeans hydrocarbon.
[0047]
“Substituted alkenyl” may contain one or more carbon-carbon double bonds, wherein one or more hydrogen atoms are one or more R100Group (where each R100Is independently a branched or straight-chain C, which is substituted with a hydroxy, oxo, carboxyl, carboxamide, halo, cyano or amino group as defined herein.2~ CTenHydrocarbon (preferably C2~ C8Hydrocarbon, more preferably C2~ C6Hydrocarbon).
[0048]
“Alkynyl” refers to an unsaturated acyclic C that may contain one or more carbon-carbon triple bonds.2~ CTenHydrocarbon (preferably C2~ C8Hydrocarbon, more preferably C2~ C6Hydrocarbon). Exemplary alkynyl groups include ethynyl, propynyl, butyn-1-yl, butyn-2-yl, pentyl-1-yl, pentyl-2-yl, 3-methylbutyn-1-yl, hexyl-1-yl, Hexyl-2-yl, hexyl-3-yl, 3,3-dimethyl-butyn-1-yl and the like are included.
[0049]
“Bridged cycloalkyl” means two or more cycloalkyl groups, heterocyclic groups, or combinations thereof fused through adjacent or non-adjacent atoms. The bridged cycloalkyl group is unsubstituted or substituted with alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halo, carboxyl, alkylcarboxylic acid, aryl, amidyl, ester, alkylcarboxylic acid ester, carboxamide, alkylcarboxamide, oxo And optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from nitro. Exemplary bridged cycloalkyl groups include adamantyl, decahydronaphthyl, quinuclidyl, 2,6-dioxabicyclo (3.3.0) octane, 7-oxabicyclo (2.2.1) heptyl, 8-azabicyclo (3,2 1) Oct-2-enyl and the like are included.
[0050]
“Cycloalkyl” means a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon containing from about 3 to about 10 carbon atoms. Cycloalkyl groups are unsubstituted or alkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, alkylarylamino, aryl, amidyl, ester, hydroxy, halo, carboxyl, alkylcarboxylic acid, alkylcarboxylic It may be substituted with one, two or three substituents independently selected from acid esters, carboxamides, alkylcarboxamides, oxo, alkylsulfinyl and nitro. Exemplary cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohepta-1,3-dienyl, and the like.
[0051]
“Heterocycle or group” means about 2 to about 10 carbon atoms (preferably 1 to about 4 carbon atoms are replaced by one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms. , Saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon groups having from about 4 to about 6 carbon atoms). Sulfur may be in the thio, sulfinyl or sulfonyl oxidation state. The heterocycle or group may be fused to an aromatic hydrocarbon group. Heterocyclic groups are unsubstituted or alkyl, alkoxy, amino, alkylthio, aryloxy, arylthio, arylalkyl, hydroxy, oxo, thiar, halo, carboxyl, carboxylic acid ester, alkyl carboxylic acid, alkyl carboxylic acid ester, aryl , Arylcarboxylic acid, arylcarboxylic acid ester, amidyl, ester, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, alkylsulfinyl, carboxamide, alkylcarboxamide, arylcarboxamide, one independently selected from sulfonic acid, sulfonic acid ester, sulfonamide and nitro , May be substituted with 2 or 3 substituents. Exemplary heterocyclic groups include pyrrolyl, furyl, thienyl, 3-pyrrolinyl, 4,5,6-trihydro-2H-pyranyl, pyridinyl, 1,4-dihydropyridinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, Oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, indolyl, thiophenyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, tetrazolyl, pyrrolinyl, pyrrolindinyl, oxazolindinyl, 1,3-dioxolanyl, imidazolinyl, imidazolindinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolidinyl Isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, piperidinyl, 1,4-dioxanyl, morpholyl, 1,4- Dithianyl, thiomorpholinyl, pyrazinyl, piperazi Le, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5-trithianyl, benzo (b) thiophenyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, cycloalkenyl, include quinolinyl, and the like.
[0052]
“Heterocyclic compound” means monocyclic and polycyclic compounds containing at least one aryl or heterocyclic ring.
[0053]
“Aryl” means a monocyclic, bicyclic, carbocyclic or heterocyclic ring system containing one or two aromatic rings. Exemplary aryl groups include phenyl, pyridyl, naphthyl, quinoyl, tetrahydronaphthyl, furanyl, indanyl, indenyl, indoyl, and the like. Aryl groups (including bicyclic aryl groups) are unsubstituted or alkyl, alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, alkylarylamino, halo, cyano, alkylsulfinyl, hydroxy Carboxy, carboxylic acid ester, alkyl carboxylic acid, alkyl carboxylic acid ester, aryl, aryl carboxylic acid, aryl carboxylic acid ester, alkyl carbonyl, aryl carbonyl, amidyl, ester, carboxamide, alkyl carboxamide, carbomil, sulfonic acid, sulfonic acid ester Optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents independently selected from sulfonamido and nitro. Exemplary substituted aryl groups include tetrafluorophenyl, pentafluorophenyl, sulfonamido, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, and the like.
[0054]
“Cycloalkenyl” refers to an unsaturated cyclic C, which may contain one or more carbon-carbon triple bonds.2~ CTenHydrocarbon (preferably C2~ C8Hydrocarbon, more preferably C2~ C6Hydrocarbon).
[0055]
“Arylalkyl” means an aryl group, as defined herein, attached to an alkyl group, as defined herein. Exemplary arylalkyl groups include benzyl, phenylenyl, 4-hydroxybenzyl, 3-fluorobenzyl, 2-fluorophenylenyl, and the like.
[0056]
“Arylalkenyl” means an aryl group, as defined herein, attached to an alkenyl group, as defined herein. Exemplary arylalkenyl groups include styryl, propenylphenyl, and the like.
[0057]
“Cycloalkylalkyl” means a cycloalkyl group, as defined herein, attached to an alkyl group, as defined herein.
[0058]
“Cycloalkylalkoxy” means a cycloalkyl group, as defined herein, attached to an alkoxy group, as defined herein.
[0059]
“Cycloalkylalkylthio” means a cycloalkyl group, as defined herein, attached to an alkylthio group, as defined herein.
[0060]
“Heterocyclic alkyl” means a heterocyclic group, as defined herein, attached to an alkyl group, as defined herein.
[0061]
“Aryl heterocycle” includes an aryl ring as defined herein appended to the heterocycle as defined herein via two adjacent carbon atoms of the aryl ring. Means a bi- or tricyclic ring. Exemplary aryl heterocycles include dihydroindole, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, and the like.
[0062]
“Alkoxy” means R50O- (where R50Means an alkyl group as defined herein (preferably a lower alkyl group or a haloalkyl group). Exemplary alkoxy groups include methoxy, ethoxy, t-butoxy, cyclopentyloxy, trifluoromethoxy and the like.
[0063]
“Lower alkoxy” refers to a lower alkyl group, as defined herein, appended to an oxygen atom.
[0064]
“Aryloxy” means R55O- (where R55Is an aryl group as defined herein). Exemplary aryloxy groups include naphthyloxy, quinolyloxy, isoquinolidinyloxy and the like.
[0065]
“Alkylthio” means R50S- (where R50Is an alkyl group as defined herein.
[0066]
“Lower alkylthio” refers to a lower alkyl group, as defined herein, appended to a thio group, as defined herein.
[0067]
“Arylalkoxy” or “alkoxyaryl” means an alkoxy group, as defined herein, with an aryl group appended thereto, as defined herein. Exemplary arylalkoxy groups include benzyloxy, phenyletoxy, chlorophenyletoxy, and the like.
[0068]
“Alkoxyalkyl” means an alkoxy group, as defined herein, appended to an alkyl group, as defined herein. Exemplary alkoxyalkyl groups include methoxymethyl, methoxyethyl, isopropoxymethyl and the like.
[0069]
“Alkoxyhaloalkyl” means an alkoxy group, as defined herein, appended to a haloalkyl group, as defined herein. Exemplary alkoxyhaloalkyl groups include 4-methoxy-2-chlorobutyl and the like.
[0070]
“Cycloalkoxy” means R54O- (where R54Is a cycloalkyl group or a bridged cycloalkyl group as defined herein. Exemplary cycloalkoxy groups include cyclopropyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.
[0071]
“Cycloalkylthio” means R54S- (where R54Is a cycloalkyl group or a bridged cycloalkyl group as defined herein. Exemplary cycloalkylthio groups include cyclopropylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, and the like.
[0072]
“Haloalkoxy” means an alkoxy group, as defined herein, in which one or more hydrogen atoms of the alkoxy group has been replaced with a halogen, as defined herein. Exemplary haloalkoxy groups include 1,1,1-trichloroethoxy, 2-bromobutoxy and the like.
[0073]
“Hydroxy” means —OH.
[0074]
“Oxo” means ═O.
[0075]
"Oxy" means -O-R77 +(Where R77Is an organic or inorganic cation).
[0076]
“Organic cation” means a positively charged organic ion. Exemplary organic cations include alkyl substituted ammonium cations and the like.
[0077]
“Inorganic cation” means a positively charged metal ion. Exemplary inorganic cations include, for example, Group I metal cations such as sodium, potassium and the like.
[0078]
“Hydroxyalkyl” means a hydroxy group, as defined herein, appended to an alkyl group, as defined herein.
[0079]
"Nitrate" is -O-NO2Means.
[0080]
“Nitrite” means —O—NO.
[0081]
"Thionitrate" means -S-NO2-Means.
[0082]
“Thionitrite” and “nitrosothiol” mean —S—NO.
[0083]
What is "Nitro" -NO2By group is meant “nitrosated” means a compound substituted with it.
[0084]
“Nitroso” refers to the —NO group and “nitrosylation” refers to compounds that have been substituted therewith.
[0085]
“Nitrile” and “cyano” refer to —CN.
[0086]
“Halogen” or “halo” means iodine (I), bromine (Br), chlorine (Cl) and / or fluorine (F).
[0087]
“Amino” refers to —NH, as defined herein.2, An alkylamino group, a dialkylamino group, an arylamino group, a diarylamino group, an alkylarylamino group or a heterocyclic ring.
[0088]
“Alkylamino” means R50NH- (where R50Is an alkyl group as defined herein. Exemplary alkylamino groups include methylamino, ethylamino, butylamino, cyclohexylamino, and the like.
[0089]
“Arylamino” means R55NH- (where R55Is an aryl group as defined herein.
[0090]
“Dialkylamino” means R52R53N- (where R52And R53Each independently represents an alkyl group, as defined herein. Exemplary dialkylamino groups include dimethylamino, diethylamino, methylpropargylamino, and the like.
[0091]
“Diarylamino” means R55R60N- (where R55And R60Each independently represents an aryl group as defined herein.
[0092]
“Alkylarylamino or arylalkylamino” means R52R55N- (where R52Is an alkyl group as defined herein and R55Is an aryl group as defined herein.
[0093]
“Alkylarylalkylamino” means R52R79N- (where R52Is an alkyl group as defined herein and R79Is an arylalkyl group as defined herein.
[0094]
“Alkylcycloalkylamino” means R52R80N- (where R52Is an alkyl group as defined herein and R80Is a cycloalkyl group as defined herein.
[0095]
“Aminoalkyl” means an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, an arylamino group, a diarylamino group, as defined herein, to which an alkyl group is added, as defined herein, An alkylarylamino group or a heterocyclic ring is meant. Exemplary aminoalkyl groups include dimethylaminopropyl, diphenylaminocyclopentyl, methylaminomethyl, and the like.
[0096]
“Aminoaryl” means an aryl group to which an alkylamino group, an arylamino group or an arylalkylamino group has been added. Exemplary aminoaryl groups include anilino, N-methylanilino, N-benzylanilino, and the like.
[0097]
“Thio” means —S—.
[0098]
“Sulfinyl” means —S (O) —.
[0099]
“Methanechial” means —C (S) —.
[0100]
“Chiar” means = S.
[0101]
“Sulfonyl” means —S (O)2 -Means.
[0102]
"Sulfonic acid" means -S (O)2OR76(Where R76Means hydrogen, an organic cation or an inorganic cation as defined herein.
[0103]
“Alkylsulfonic acid” means a sulfonic acid group, as defined herein, appended to an alkyl group, as defined herein.
[0104]
“Arylsulfonic acid” means a sulfonic acid group, as defined herein, appended to an aryl group, as defined herein.
[0105]
"Sulfonate" means -S (O)2OR58(Where R58Is an alkyl group, an aryl group or an aryl heterocycle as defined herein.
[0106]
"Sulfonamido" means -S (O)2-N (R51) (R57) (Where R51And R57Are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, or an aryl heterocycle, as defined herein, and R51And R57Means a heterocycle, a cycloalkyl group or a bridged cycloalkyl group as defined herein when considered together.
[0107]
“Alkylsulfonamido” means a sulfonamido group, as defined herein, appended to an alkyl group, as defined herein.
[0108]
“Arylsulfonamido” means a sulfonamido group, as defined herein, appended to an aryl group, as defined herein.
[0109]
“Alkylthio” means R50S- (where R50Means an alkyl group as defined herein (preferably a lower alkyl as defined herein).
[0110]
“Arylthio” means R55S- (where R55Is an aryl group as defined herein.
[0111]
“Arylalkylthio” means an aryl group, as defined herein, appended to an alkylthio group, as defined herein.
[0112]
“Alkylsulfinyl” means R50-S (O)-(where R50Is an alkyl group as defined herein.
[0113]
“Alkylsulfonyl” means R50-S (O)2-(Where R50Is an alkyl group as defined herein.
[0114]
“Alkylsulfonyloxy” means R50-S (O)2-O- (where R50Is an alkyl group as defined herein.
[0115]
“Arylsulfinyl” means R55-S (O)-(where R55Is an aryl group as defined herein.
[0116]
“Arylsulfonyl” means R55-S (O)2-(Where R55Is an aryl group as defined herein.
[0117]
“Arylsulfonyloxy” means R55-S (O)2-O- (where R55Is an aryl group as defined herein.
[0118]
“Amidyl” means R51C (O) N (R57)-(Where R51And R57Each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an arylheterocycle, as defined herein.
[0119]
“Ester” means R51C (O) O- (where R51Is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an arylheterocycle, as defined herein.
[0120]
“Carbamoyl” refers to —O—C (O) N (R51) (R57) (Where R51And R57Are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, or an aryl heterocycle, as defined herein, and R51And R57Means a heterocycle, a cycloalkyl group or a bridged cycloalkyl group as defined herein when considered together.
[0121]
“Carboxyl” means —C (O) OR76(Where R76Means hydrogen, an organic cation or an inorganic cation as defined herein.
[0122]
“Carbonyl” means —C (O) —.
[0123]
“Alkylcarbonyl” means R52-C (O)-(where R52Is an alkyl group as defined herein.
[0124]
“Arylcarbonyl” means R55-C (O)-(where R55Is an aryl group as defined herein.
[0125]
“Arylalkylcarbonyl” means R55-R52-C (O)-(where R55Is an aryl group, as defined herein, and R52Is an alkyl group as defined herein.
[0126]
“Alkylarylcarbonyl” means R52-R55-C (O)-(where R55Is an aryl group, as defined herein, and R52Is an alkyl group as defined herein.
[0127]
“Heterocyclic alkylcarbonyl” means R78C (O)-(where R78Is a heterocyclic alkyl group as defined herein).
[0128]
“Carboxylic acid ester” means —C (O) OR58(Where R58Is an alkyl group, an aryl group or an aryl heterocycle as defined herein.
[0129]
“Alkylcarboxylic acid” and “alkylcarboxyl” mean an alkyl group, as defined herein, appended to a carboxyl group, as defined herein.
[0130]
“Alkyl carboxylic acid ester” means an alkyl group, as defined herein, appended to a carboxylic acid ester, as defined herein.
[0131]
“Arylcarboxylic acid” means an aryl group, as defined herein, appended to a carboxyl group, as defined herein.
[0132]
“Arylcarboxylic ester” and “arylcarboxyl” mean an aryl group, as defined herein, appended to a carboxylic ester group, as defined herein.
[0133]
`` Carboxamide '' means -C (O) N (R51) (R57) (Where R51And R57Are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an aryl heterocycle as defined herein;51And R57Means a heterocycle, a cycloalkyl group or a bridged cycloalkyl group as defined herein when considered together.
[0134]
“Alkylcarboxamide” means an alkyl group, as defined herein, appended to a carboxamide, as defined herein.
[0135]
“Arylcarboxamide” means an aryl group, as defined herein, appended to a carboxamide group, as defined herein.
[0136]
`` Urea '' means -N (R59) -C (O) N (R51) (R57) (Where R51, R57And R59Are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or an aryl heterocycle as defined herein;51And R57Means a heterocycle, a cycloalkyl group or a bridged cycloalkyl group as defined herein when considered together.
[0137]
The present invention is based on the unexpected discovery that the novel aryl-substituted compounds described herein are COX-2 selective inhibitors. These novel compounds can optionally be nitrosated and / or nitrosylated to treat or prevent inflammation, pain and fever and / or improve the gastrointestinal properties of COX-2 selective inhibitors; It can be used to promote healing; to treat and / or prevent human toxicity and cyclooxygenase 2 mediated disorders; and to improve the cardiovascular profile of COX-2 selective inhibitors.
[0138]
COX-2 selective inhibitors that are optionally nitrosated and / or nitrosylated are used alone, donate, release, or transport one or more nitric oxides, and / or NO and / or Or in combination with a compound that stimulates endogenous production of EDRF in vivo and / or is a substrate for nitric oxide synthase and / or one or more therapeutic agents (eg, steroids, non-steroidal anti-inflammatory compounds (NSAIDs ), 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitor, leukotriene BFour(LTBFour) Receptor antagonist, leukotriene AFour(LTAFour) Hydrolase inhibitor, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) inhibitor, H2Antagonist, antitumor agent, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, thromboxane inhibitor, decongestant, diuretic, sedative or non-sedating antihistamine, inducible nitric oxide synthase inhibitor, opioid, analgesic, analgesic, Helicobacter Can be used with H. pylori inhibitors, proton pump inhibitors, isoprostane inhibitors, or mixtures thereof.
[0139]
The present invention relates to a compound of formula (I):
[Chemical formula 5]
Figure 2005502587
(Where
X1Is
[Chemical 6]
Figure 2005502587
[Chemical 7]
Figure 2005502587
Or
[Chemical 8]
Figure 2005502587
And
Y1Is
(a)-(CR1R2)a-;
(b)-(CR1R2)b-A1-;
(c) -A1-(CR1R2)b-
(d) -CR1R2-A1-CR1R2-; Or
(e) -CR1=
Z1Is
(a) mono-, di-, or tri-substituted phenyl or 2-naphthyl, wherein the substituents are each independently
(1) Hydrogen;
(2) Halo;
(3) lower alkyl;
(4) haloalkyl;
(5) alkylthio;
(6) -NRFourRFive;
(7) -C (O) -lower alkyl;
(8)-(CH2)a-C (O) O-R6;
(9) -OR11Or
(10)-(CReRf)q-U-V,
(b) a mono-, di-, or tri-substituted cycloalkyl ring or heterocycle, wherein the substituents are each independently
(1) Hydrogen;
(2) Halo;
(3) lower alkyl;
(4) haloalkyl;
(5) alkylthio;
(6) -NRFourRFive;
(7) -C (O) -lower alkyl;
(8)-(CH2)q-C (O) O-R6;
(9) -OR11;
(10)-(CReRf)q-U-V;
(11) oxo; or
(12) Chiar;
(c) alkyl, Y1And Z1The bond between and may be a single bond or a double bond satisfying the valence,
A1Is
(a) oxygen;
(b) thio;
(c) sulfinyl;
(d) sulfonyl; or
(e) -N (R12)-;
-J = K-L =
(a) -CR7= CR8-N =;
(b) -CR7= N-CR8=;
(c) -N ＝ CR7-CR8=;
(d) -CR8= CR7-N =;
(e) -CR8= N-CR7=;
(f) -N = CR8-CR7=;
(g) -N = N-CR7=;
(h) -N = N-CR8=;
(i) -CR7= N-N =;
(j) -CR8= N-N =;
(k) -N ＝ CR7-N =;
(l) -N = CR8-N =;
(m) -CR7 '= CR7-CR8=; Or
(n) -CR7= CR8-CR7 'Is;
R1And R2Are independent of each other
(a) hydrogen;
(b) lower alkyl;
(c) substituted lower alkyl;
(d) lower alkoxy;
(e) a lower haloalkyl; or
(f) halo or
R1And R2And
(a) oxo; or
(b) form a chiar,
RThreeIs
(a) -S (O)2-CHThree;
(b) -S (O)2-NH2;
(c) -S (O)2-N (H) -C (O) -CFThree;
(d) -S (O) (NH) -NH2;
(e) -S (O) (NH) -CHThree;
(f) -S (O) (NH) -N (H) -C (O) -CFThree;
(g) -S (O)2-Haloalkyl; or
(h) -CH2-U-V,
RFourIs
(a) hydrogen;
(b) substituted lower alkyl;
(c) cycloalkyl;
(d) cycloalkylalkyl;
(e) lower alkenyl;
(f) lower alkoxy;
(g) alkylcarbonyl;
(h) carboxylic acid ester;
(i) carboxamide;
(j) arylcarbonyl;
(k) alkylsulfonyl;
(l) arylsulfonyl;
(m) alkylarylsulfonyl; or
(n) arylalkylsulfonyl;
RFiveIs
(a) hydrogen; or
(b) lower alkyl or
RFourAnd RFiveAnd combine with nitrogen to form a heterocycle,
R6Is
(a) lower alkyl; or
(b) arylalkyl,
R7Is
(a) hydrogen;
(b) halo;
(c) cyano;
(d) Lower alkyl optionally substituted with:
(1) Halo;
(2) alkoxy;
(3) aryloxy;
(4) cycloalkoxy;
(5) Esters;
(6) Carbamoyl;
(7) -NRFourRFive;
(8) Phenyl optionally substituted with:
(i) halo;
(ii) hydroxy;
(iii) lower alkyl; or
(iv) alkoxy;
(9) Cyano;
(10) -C (O) -H;
(11) alkylcarbonyl;
(12) carboxylic acid ester;
(13) carboxamide; or
(14) Heterocycle;
(e) haloalkyl;
(f) Lower alkyl optionally substituted with:
(1) Cyano;
(2) -C (O) -H;
(3) alkylcarbonyl;
(4) arylcarbonyl;
(5) -C (O) -cycloalkyl;
(6) -C (O) -heterocycle;
(7) carboxylic acid ester;
(8) Nitro; or
(9) -NRFourRFive;
(g) Nitro;
(h) -NRFourRFive;
(i) -S (O)oR9;
(j) -S (O)oNRFiveRTen;
(k) -C (O) -H;
(l) alkylcarbonyl;
(m) arylcarbonyl;
(n) -C (O) -cycloalkyl;
(o) -C (O) -heterocycle;
(p) carboxylic acid esters;
(q) carboxamide;
(q) alkoxy;
(s) aryloxy;
(t) cycloalkoxy;
(u) an ester;
(v) carbamoyl; or
(w) -D,
R7 'Is
(a) hydrogen;
(b) halo; or
(c) -D,
R8Is
(a) hydrogen;
(b) halo;
(c) lower alkyl;
(d) lower alkoxy;
(e) a lower haloalkyl;
(f) lower alkylthio; or
(g) -D or
Or if a substituent on an adjacent carbon atom can be bonded with the carbon, R7And R8And forms an aromatic or non-aromatic 5- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring system containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. R sufficient to satisfy the trivalent nature of all carbon atoms of the ring in a 5- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring system7Or R8Replace with a variable.
R9Is
(a) lower alkyl;
(b) haloalkyl;
(c) phenyl; or
(d) is benzyl,
RTenIs
(a) hydrogen;
(b) lower alkyl;
(c) aryl;
(d) cycloalkyl;
(e) cycloalkylalkyl;
(f) lower alkenyl; or
(g) is lower alkoxy,
R11Is
(a) lower alkyl;
(b) a lower haloalkyl;
(c) alkoxyalkyl;
(d) alkylcarbonyl;
(e) arylalkylcarbonyl;
(f) carboxamide; or
(g) arylcarbonyl,
R12Is
(a) lower alkyl;
(b) hydrogen; or
(c) -C (O) H,
R13Is
(a) hydrogen;
(b) halogen;
(c) lower alkyl;
(d) lower alkoxy; or
(e) lower haloalkyl,
a is an integer of 1 or 3,
b is an integer of 2 or 3,
o is an integer from 0 to 2,
D is WL-El-(C (Re) (Rf))p-Ec-(C (Re) (Rf))x-Wd-(C ((Re) (Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C (Re) (Rf)z-U-V,
c, d, g, i, j, k, and l are each independently an integer of 0 to 3,
p, x, y, and z are each independently an integer of 0 to 10;
Each W is independently
(a) -C (O)-;
(b) -C (S)-;
(c) -T-;
(d)-(CRe) (Rf)h-;
(e) alkyl;
(f) aryl;
(g) a heterocycle;
(h) an aryl heterocycle; or
(i)-(CH2CH2O)q-And
Each E is independently
(a) -T-;
(b) alkyl;
(c) aryl;
(d)-(C (Re) (Rf))h-;
(e) a heterocycle;
(f) an aryl heterocycle; or
(g)-(CH2CH2O)q-And
h is an integer from 1 to 10,
q is an integer from 1 to 5,
ReAnd RfAre independent of each other
(a) hydrogen;
(b) alkyl;
(c) cycloalkoxy;
(d) halogen;
(e) hydroxy;
(f) hydroalkyl;
(g) alkoxyalkyl;
(h) an aryl heterocycle;
(i) alkylaryl;
(j) cycloalkylalkyl;
(k) heterocyclic alkyl;
(l) alkoxy;
(m) haloalkoxy;
(n) amino;
(o) alkylamino;
(p) dialkylamino;
(q) arylamino;
(r) diarylamino;
(s) alkylarylamino;
(t) alkoxyhaloalkyl;
(u) haloalkoxy;
(v) sulfonic acid;
(w) alkyl sulfonic acid;
(x) aryl sulfonic acid;
(y) arylalkoxy;
(z) alkylthio;
(aa) arylthio;
(bb) Cyano;
(cc) aminoalkyl;
(dd) aminoaryl;
(ee) alkoxy;
(ff) aryl;
(gg) arylalkyl;
(hh) alkylaryl;
(ii) carboxamide;
(jj) alkylcarboxamide;
(kk) arylcarboxamide;
(ll) amidyl;
(mm) carboxyl;
(nn) Carbamoyl;
(oo) alkyl carboxylic acid;
(pp) arylcarboxylic acid;
(qq) alkylcarbonyl;
(rr) arylcarbonyl;
(ss) ester;
(tt) carboxylic acid ester;
(uu) alkyl carboxylic acid ester;
(vv) an arylcarboxylic acid ester;
(ww) haloalkoxy;
(xx) sulfonamide;
(yy) alkylsulfonamide;
(zz) arylsulfonamide;
(aaa) sulfonic acid ester;
(bbb) carbamoyl;
(ccc) urea;
(ddd) nitro; or
(eee)-(C (Re) (Rf))k-U-V or
ReAnd RfCombined with carbon,
(a) oxo;
(b) Chiar;
(c) aryl;
(d) a heterocycle;
(e) a cycloalkyl group; or
(f) forming a bridged cycloalkyl group;
k is an integer from 1 to 2,
U
(a) oxygen;
(b) sulfur; or
(c) -N (Ra) RiAnd
V is
(a) -NO; or
(b) -NO2And
Each T is independently
(a) a covalent bond;
(b) carbonyl;
(c) oxygen;
(d) -S (O)o-; Or
(e) -N (Ra) RiAnd
RaIs
(a) lone pair of electrons;
(b) hydrogen; or
(c) lower alkyl,
RiIs
(a) hydrogen;
(b) alkyl;
(c) aryl;
(d) an alkyl carboxylic acid;
(e) an aryl carboxylic acid;
(f) an alkyl carboxylic acid ester;
(g) an arylcarboxylic acid ester;
(h) an alkylcarboxamide;
(i) arylcarboxamide;
(j) alkylaryl;
(k) alkylsulfinyl;
(l) alkylsulfonyl;
(m) arylsulfinyl;
(n) arylsulfonyl;
(o) sulfonamide;
(p) carboxamide;
(q) carboxylic acid ester;
(r) aminoalkyl;
(s) aminoaryl;
(t) -CH2C (U-V) (Re) (Rf); Or
(u)-(N2O2-)-・ M+(M+Is an organic cation or an inorganic cation))
Novel COX-2 selective inhibitors which are compounds of
ReAnd RfAnd are heterocycles or ReAnd RfAre bonded to a carbon atom to form a heterocycle, RiRiCan be a substituent on any disubstituted nitrogen contained within a radical as defined herein.
[0140]
If the name of a number of variables present in the sequence is selected as `` covalent bond '' or if the selected integer is 0, then a single covalent bond connecting one radical to another radical Intended to show. For example, E0Indicates a covalent bond, but E2Indicates (E-E) and (C (Re) (Rf))2Is -C (Re) (Rf) -C (Re) (Rf)-.
[0141]
Compounds of the present invention having one or more asymmetric carbon atoms can be obtained as optically pure enantiomers, pure diastereomers, mixtures of enantiomers, mixtures of diastereomers, racemic mixtures of enantiomers, diastereomers. It may exist as a mixture of semi- or diastereomeric racemates. The present invention includes within the scope of the invention all such isomers and mixtures thereof.
[0142]
Another aspect of the present invention provides methods for producing the novel compounds of the present invention and intermediates useful in such methods. The reaction is carried out in a solvent suitable for the reagent and the materials used are suitable for the transformation to be carried out. It will be appreciated by those skilled in the art of organic synthesis that the functional groups present in the molecule must be consistent with the proposed chemical transformations. This may require judgment by the experimenter regarding the order of the synthetic steps, the necessary protecting groups and deprotection conditions. While some of the methods described may be incompatible with some of the required reaction conditions for the starting material substituents, other methods and substituents compatible with the reaction conditions will be readily apparent to those skilled in the art. . It is known that by using sulfur and oxygen protecting groups, thiol groups and alcohol groups are protected from undesired reactions during synthetic procedures, and many such protecting groups are known, for example Greene and Wuts. , "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)".
[0143]
The chemical reactions described herein are generally disclosed with respect to their broadest application for the preparation of the compounds of the invention. Chemical reactions are described, for example, in Smith and March, “March Applied Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structures”, 5th Edition, John Wiley & Sons, New York, 2001 and Larock, “General Organic Substitution”, VCH Publishers, Inc. , 1989. The compounds of the present invention can be synthesized in a number of ways well known to those skilled in the art of organic synthesis. Use the methods described herein in conjunction with synthetic methods known in the field of synthetic organic chemistry, or use conventional modifications known to those skilled in the art (e.g., appropriate protection of interfering groups, change to another conventional reagent, Compounds can be synthesized by routine modification of reaction conditions, etc., or other reagents disclosed herein or other conventional reagents can be applied to the preparation of the corresponding compounds of the invention. it can. In all methods of preparation, all starting materials are known or are readily prepared from known starting materials. Compound preparation methods include, but are not limited to, the following methods. All references cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.
[0144]
X1Is 4-methylsulfonylphenyl and Y1Is methylene, hydroxymethylene, or carbonyl, and Z1A compound of formula (I) wherein is substituted phenyl or 2-naphthyl or heteroaryl and -J = KL = is defined herein may be prepared according to the general method described in Scheme 1. it can.
Scheme 1
[Chemical 9]
Figure 2005502587
[0145]
Appropriate substituted 4-methylthio using the method introduced by Suzuki (Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc., 11, 513, 1989) and Kalinin (Russ. Chem. Rev., 60, 173, 1991) Coupling of -phenylboronic acid with ortho-bromo, ortho-chloro, or ortho-trifluoroacetylaryl carbaldehyde provides a phenyl substituted carbaldehyde. Suitable solvents for this coupling include but are not limited to toluene, dimethylsulfonamide, dioxane, and ethanol. The reaction is carried out in the presence of a palladium catalyst (eg, tetrakistriphenylphosphine palladium or bis (triphenylphosphine) paradium dichloride). Reaction of carbaldehyde with a substituted aryllithium or aryl Grignard reagent provides benzyl alcohol. Oxidation of a methylthio group to the corresponding methylsulfonyl group provides a compound of formula (I). This oxidation can be performed using any reagent known in the art for the oxidation of mercaptans to sulfones. Examples of such reagents include OXONE® methanol-water solution (Trost et al., Tet. Lett., 22, 1287, 1981), hydrogen peroxide, m-chloroperbenzoic acid, or monoperoxyphthalic acid. Magnesium salts of, but not limited to. Oxidation of the alcohol moiety provides additional compounds of formula (I). This oxidation can be performed using any reagent known in the art for the oxidation of benzyl alcohol to benzyl ketone. Examples of such reagents include pyridinium chromate or pyridinium dichromate in methylene chloride solution and sulfur trichloride-pyridine complex with dimethyl sulfoxide (Parikh-Doering reagent: J. Am. Chem. Soc., 89, 5505, 1967), but is not limited to these. Reduction of the alcohol moiety provides additional compounds of formula (I). This reduction can be performed using any reagent known in the art for benzyl alcohol reduction. Examples of such reagents include, but are not limited to, hydrogen and palladium catalysts (such as palladium on carbon catalyst), triethylsilane and trifluoroacetic acid, or trifluoroacetic acid and sodium borohydride.
[0146]
X1Is 4-methylsulfonylphenyl and Y1Is methylidene or methylene and Z1Compounds of formula (I) in which is a cycloalkyl group or an alkyl group and -J = K-L = is defined herein can be prepared according to the general method described in Scheme 2.
Scheme 2
[Chemical Formula 10]
Figure 2005502587
[0147]
Wittig coupling of a phenyl-substituted arylcarbaldehyde with a cycloalkylphosphorane, alkylphosphorane, or phosphorane anion provides a substituted alkene. Phosphoranes can be prepared from the corresponding phosphonium salts by treatment with a base. Examples of bases used in the preparation of phospholanes from phosphonium salts include, but are not limited to, alkyllithium, sodium hydride, lithium diisopropylamide, or sodium alkoxide. Phosphonium salts are prepared from phosphines and cycloalkyl or alkyl halides. Phosphate salts can be prepared from phosphine and cycloalkyl or alkyl halides and converted to phosphate anions by treatment with a strong base such as lithium diisopropylamide or lithium hexamethyldisilazide. Oxidation of a methylthio group to the corresponding methylsulfonyl group described herein provides a compound of formula (I). Reduction of the double bond gives a further compound of formula (I). This reduction can be performed using any reagent known in the art for alkene reduction. Examples of such reagents include, but are not limited to, hydrogen and palladium catalysts (such as palladium on carbon catalyst).
[0148]
X1Is 4-methylsulfonylphenyl and Y1Is methylene, hydroxymethylene, or carbonyl, and Z1A compound of formula (I) is selected such that is substituted phenyl or 2-naphthyl, or heteroaryl and -J = KL = forms a substituted 2H-benzo (d) 1,3-dioxolene ring It can be prepared according to the general method described in 3.
Scheme 3
Embedded image
Figure 2005502587
[0149]
6-Bromo-2H-benzo (d) 1,3-dioxin-5-carbaldehyde (Khanapure et al., J. Org. Chem., 55, 1471, 1990) and 4 using the conditions described herein. -Suzuki coupling with methylthiophenylboronic acid gives the diaryl product. Reaction of carbaldehyde with a substituted aryllithium or aryl Grignard reagent provides benzyl alcohol. Oxidation of a methylthio group to the corresponding methylsulfonyl group using the conditions described herein provides a compound of formula (I). Oxidation of the alcohol using the conditions described herein provides additional compounds of formula (I). Reduction of the alcohol using the conditions described herein provides additional compounds of formula (I).
[0150]
X1Is 4-methylsulfonylphenyl and Y1Is methylidene or methylene and Z1Is a cycloalkyl group or an alkyl group, q is as defined herein, and -J = KL = is selected to form a substituted 2H-benzo (d) 1,3-dioxolene ring Compounds of (I) can be prepared according to the general method described in Scheme 4.
Scheme 4
Embedded image
Figure 2005502587
[0151]
Wittig coupling of 6- (4-methylthiophenyl) -2H-benzo (d) 1,3-dioxolene-5-carbaldehyde using the reagents and conditions described herein provides substituted alkenes. Oxidation of a methylthio group to the corresponding methylsulfonyl group described herein provides a compound of formula (I). Reduction of the double bond described herein provides additional compounds of formula (I).
[0152]
X1Is 4-methylsulfonylphenyl and Y1Is methylene, hydroxymethylene, or carbonyl, and Z1Is substituted phenyl or 2-naphthyl or heteroaryl, R is a D group or a precursor of a D group, D is defined herein, and -J = KL = forms a substituted benzoxazole ring Compounds of formula (I) selected to do so can be prepared according to the general method described in Scheme 5.
Scheme 5
Embedded image
Figure 2005502587
[0153]
Reduction of the nitro group of 2-chloro-4-hydroxy-5-nitrobenzoic acid (Goldstein et al., Helv. Chim. Acta., 20, 1407, 1937) provides the amine. This reduction can be performed using any reagent known in the art for the reduction of aromatic nitro compounds to amines. Examples of such reagents include hydrogenation in the presence of a catalyst (such as a palladium or platinum carbon catalyst, zinc, tin, or iron) and hydrochloric acid in the presence of a catalyst (such as nickel chloride or cobalt chloride). A refluxing aqueous solution or alcohol solvent or sodium borohydride is included. Reduction of the carboxylic acid gives benzylaldehyde. This reduction can be performed by using any reagent known in the art for the reduction of carboxylic acids to alcohols followed by oxidation to carbaldehyde. Examples of such reagents include, but are not limited to, tetrahydrofuran containing borane, ether containing lithium aluminum hydride, or tetrahydrofuran containing diisobutylaluminum hydride, hexane, or toluene. Subsequent oxidation to the aldehyde can be performed using any reagent known in the art for the oxidation of benzyl alcohol to benzyl aldehyde. Examples of such reagents include, but are not limited to, pyridinium chloride or pyridinium dichromate in methylene chloride and sulfur trichloride-pyridine complexes with dimethyl sulfoxide. Formation of the substituted benzoxazole ring can be accomplished by treatment of the substituted aniline with a carboxylic acid or carboxylic acid chloride under acidic conditions and removal of the water formed. Examples of reagents and conditions used for the catalyst for ring formation include azeotropic removal of polyphosphoric acid at 100-150 ° C., benzene containing trimethylsilyl phosphate or concentrated sulfuric acid under reflux, and water formed However, it is not limited to these. Suzuki coupling of chloro-substituted benzoxazole and 4-methylthiophenylboronic acid using the conditions described herein provides the diaryl product. Reaction of carbaldehyde with a substituted aryllithium or aryl Grignard reagent provides benzyl alcohol. Oxidation of a methylthio group to the corresponding methylsulfonyl group using the conditions described herein provides a compound of formula (I). Oxidation of the alcohol using the conditions described herein provides additional compounds of formula (I). Reduction of the alcohol using the conditions described herein provides additional compounds of formula (I).
[0154]
X1Is 4-methylsulfonylphenyl and Y1Is methylidene or methylene and Z1Is a cycloalkyl group or an alkyl group, R is a D group or a precursor of a D group, D is defined herein, and -J = KL = forms a substituted benzoxazole ring Selected compounds of formula (I) can be prepared according to the general method described in Scheme 6.
Scheme 6
Embedded image
Figure 2005502587
[0155]
Wittig coupling of 2-substituted-6- (4-methylthiophenyl) benzoxazole-5-carbaldehyde using the reagents and conditions described herein provides substituted alkenes. Oxidation of a methylthio group to the corresponding methylsulfonyl group using the conditions described herein provides a compound of formula (I). Reduction of the double bond using the conditions described herein provides additional compounds of formula (I).
[0156]
X1Is 4-methylsulfonylphenyl and Y1Is methylene, hydroxymethylene, or carbonyl, and Z1Is substituted phenyl or 2-naphthyl or heteroaryl, R is a D group or a precursor of a D group, D is defined herein, -J = KL = represents a substituted benzthioazole ring Compounds of formula (I) selected to form can be prepared according to the general method described in Scheme 7.
Scheme 7
Embedded image
Figure 2005502587
[0157]
By reduction of the nitro group of 2,2'-dichloro-5,5'-dinitro-4,4'-disulfanediyl-dibenzoic acid (Goldstein et al., Helv. Chim. Acta. Diamine is obtained. Reduction of the disulfide yields the thiol. This reduction can be performed using any reagent known in the art for the reduction of disulfides to thiols. Examples of such reagents include zinc and acetic acid or dilute inorganic acids or aqueous triphenylphosphine. Conversion of carboxylic acid to carboxylic acid chloride can be performed using any reagent known in the art for conversion of carboxylic acid to carboxylic acid chloride. Examples of such dark reagents include, but are not limited to, catalytic amounts of dimethylformamide, phosphorus pentachloride or triphenylphosphine and thionyl chloride or oxalyl chloride with or without carbon tetrachloride. Reduction of the carboxylic acid chloride yields an aldehyde. This reaction can be performed using any reagent known in the art for direct conversion of carboxylic acid chloride to aldehyde. Examples of such reagents include catalytic hydrogenation at −78 ° C. using diglyme containing palladium-barium sulfate (Rosenmund reaction), sodium borohydride, and cadmium chloride, or tri-tert-butoxyaluminum hydride. Is included, but is not limited thereto. Formation of the substituted benzthiazole ring can be accomplished by treatment of the substituted aniline with a carboxylic acid or carboxylic acid chloride under acidic conditions and removal of the water formed. Examples of reagents and conditions used for the catalyst for ring formation include azeotropic removal of polyphosphoric acid at 100-150 ° C., benzene containing trimethylsilyl phosphate or concentrated sulfuric acid under reflux, and water formed However, it is not limited to these. Suzuki coupling of chloro-substituted benzoxazole and 4-methylthiophenylboronic acid using the conditions described herein provides the diaryl product. Reaction of carbaldehyde with a substituted aryllithium or aryl Grignard reagent provides benzyl alcohol. Oxidation of a methylthio group to the corresponding methylsulfonyl group using the conditions described herein provides a compound of formula (I). Oxidation of the alcohol using the conditions described herein provides additional compounds of formula (I). Reduction of the alcohol using the conditions described herein provides additional compounds of formula (I).
[0158]
X1Is 4-methylsulfonylphenyl and Y1Is methylidene or methylene and Z1Is a cycloalkyl group or an alkyl group, R is a D group or a precursor of a D group, D is defined herein, and -J = KL = forms a substituted benzothiazole ring Selected compounds of formula (I) can be prepared according to the general method described in Scheme 8.
Scheme 8
Embedded image
Figure 2005502587
[0159]
Wittig coupling of 2-substituted-6- (4-methylthiophenyl) benzoxazole-5-carbaldehyde using the conditions described herein provides the substituted alkene. Oxidation of a methylthio group to the corresponding methylsulfonyl group using the conditions described herein provides a compound of formula (I). Reduction of the double bond using the conditions described herein provides additional compounds of formula (I).
[0160]
X1Is 4-methylsulfonylphenyl and Y1Is methylene, hydroxymethylene, or carbonyl, and Z1Is substituted phenyl, 2-naphthyl or heteroaryl, R is a D group or a precursor of a D group, D is defined herein, and -J = KL = forms a substituted benzoxazole ring Compounds of formula (I) selected to do so can be prepared according to the general method described in Scheme 9.
Scheme 9
Embedded image
Figure 2005502587
[0161]
Protection of the amine group of 4-amino-2-chloro-5-nitrobenzoic acid as an N-carbobenzyloxy derivative (Goldstein et al., Helv. Chim. Acta., 20, 1407, 1937) This can be done by reaction with a mate. Reduction of the nitro group of 2-chloro-5-nitro-4-((phenylmethoxy) carbonylamino) benzoic acid using the reagents and conditions described herein provides the amine. Treatment of the amine with nitrous acid and subsequent conversion of the diazonium group to a hydroxyl group yields the phenol. Conversion of the aromatic primary amine to a diazonium salt is performed using any reagent known in the art for conversion of aniline to a diazonium salt (e.g., sodium nitrite and sulfuric acid), and the diazonium salt is converted to Can be formed. Treatment of diazonium with dilute hot sulfuric acid aqueous solution gives phenol. Alternatively, phenol is obtained by treatment of an aqueous solution of a diazonium salt containing an excess amount of cupric nitrate with cuprous oxide. Deprotection of the carbamate protecting group by hydrogenation in the presence of a catalyst (eg, a palladium on carbon catalyst) provides the amine. Reduction of carboxylic acid or carboxylic acid chloride to benzyl alcohol and oxidation of benzyl alcohol to aldehyde or reduction of carboxylic acid to carbaldehyde via carboxylic acid chloride using the conditions described herein. Is obtained. Formation of a benzoxazole ring using the conditions described herein and subsequent Suzuki coupling of chloro-substituted benzoxazole and 4-methylthiophenylboronic acid using the conditions described herein. Is obtained. Reaction of carbaldehyde with a substituted aryllithium or aryl Grignard reagent provides benzyl alcohol. Oxidation of a methylthio group to the corresponding methylsulfonyl group using the conditions described herein provides a compound of formula (I). Oxidation of the alcohol using the conditions described herein provides additional compounds of formula (I). Reduction of the alcohol using the conditions described herein provides additional compounds of formula (I).
[0162]
X1Is 4-methylsulfonylphenyl and Y1Is methylidene or methylene and Z1Is a cycloalkyl group or an alkyl group, R is a D group or a precursor of a D group, D and q are defined herein, and -J = KL = forms a substituted benzoxazole ring Compounds of formula (I) selected as such can be prepared according to the general method described in Scheme 10.
Scheme 10
Embedded image
Figure 2005502587
[0163]
Wittig coupling of 2-substituted 5- (4-methylthiophenyl) benzoxazole-6-carbaldehyde using the conditions described herein provides the substituted alkene. Oxidation of a methylthio group to the corresponding methylsulfonyl group using the conditions described herein provides a compound of formula (I). Reduction of the double bond using the conditions described herein provides additional compounds of formula (I).
[0164]
Compounds of formula (I) may be mediated through one or more sites such as oxygen, sulfur, and / or nitrogen using the methods described in the examples herein and conventional methods known to those skilled in the art. The compounds of formula (I) can be nitrosated and / or nitrosylated. For example, known nitrosation and nitrosylation methods for compounds are described in US Pat. Nos. 5,380,758 and 5,703,073, WO97 / 27749, WO98 / 19672, and Oae et al., Org. Prep. Proc. Int. ), 165-198, 1983, the entire disclosures of which are incorporated herein by reference. Methods of nitrosation and / or nitrosylation of compounds described in the examples and references therein are applied by those skilled in the art to allow any nitrosation and / or of formula (I) as described herein. Nitrosylated compounds can be produced. The nitrosated and / or nitrosylated compounds of formula (I) of the present invention (ie nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective inhibitors) donate a biologically active form of nitric oxide (nitrogen oxide) Transport or release.
[0165]
Nitric oxide has three forms: NO- (nitroxyl), NO · (uncharged nitrogen oxide) and NO+(Nitrosonium) can exist. NO. Is a highly reactive species with a short lifetime and may be cytotoxic. This is significant because the pharmacological effects of NO depend on the form being delivered. In contrast to the nitrogen oxide radical, nitrosonium (NO+) O2Or O2 -Does not react with species, NO+And NO-Functional groups that can transfer and / or release are also resistant to degradation in the presence of multiple redox metals. As a result, administration of charged NO equivalents (positive and / or negative) is a more effective means of delivering biologically active NO to the desired site of action.
[0166]
Compounds contemplated for use in the present invention (eg, nitrosated and / or nitrosylated COX-2 inhibitors) optionally release nitrogen oxides and nitrogen oxides or are biologically active. The form of nitric oxide is used in combination with a compound that delivers or transfers directly or indirectly to the intended site of action, such as on the cell membrane in vivo.
[0167]
The term `` nitrogen oxide '' includes uncharged nitrogen oxides (NO.) And charged nitric oxide species, preferably nitrosonium ions (NO+) And nitroxyl ions (NO-) And other charged nitric oxide species. Reactive nitrogen oxides can be provided by gaseous nitrogen oxides. The nitric oxide releasing, delivery or transfer compound has the structural formula F-NO, where F is the nitric oxide releasing, delivery or transfer moiety, and the intended site of action for the intended purpose. Includes any and all compounds that provide an active form of nitric oxide. The term `` NO adduct '' includes, for example, S-nitrosothiol, nitrite, nitrate, S-nitrothiol, sydnonimines, 2-hydroxy-2-nitrosohydrazine, (NONOate), (E) -alkyl- 2-((E) -hydroxyimino) -5-nitro-3-hexenamide (FK-409), (E) -alkyl-2 ((E) -hydroxyimino) -5-nitro-3-hexenamine, N-((2Z, 3E) -4-ethyl-2- (hydroxyimino) -6-methyl-5-nitro-3-heptenyl) -3-pyridinecarboxamide (FR146801), nitrosamine, furoxan, and nitrogen oxides Includes any nitric oxide releasing, delivery or transfer compound containing a substrate for the endogenous enzyme to be synthesized. NONOate includes (Z) -1- (N-methyl-N- (6- (N-methyl-ammoniohexyl) amino)) diazen-1-ium-1,2-diolate (“MAHMA / NO” ), (Z) -1- (N- (3-ammoniopropyl) -N- (n-propyl) amino) diazen-1-ium-1,2-diolate (“PAPA / NO”), (Z) -1- (N- (3-aminopropyl) -N- (4- (3-aminopropylammonio) butyl) -amino) diazen-1-ium-1,2-diolate (spermine NONOate or “SPER / NO "), and (Z) -1- (N, N-diethylamino) diazenium-1,2-diolate sodium (diethylamine NONOate or" DEA / NO ") and derivatives thereof, including but not limited to . NONOates are also described in US Pat. Nos. 6,232,336, 5,910,316, and 5,650,447, the entire disclosures of which are incorporated herein by reference. “NO adducts” are those that are naturally sensitive to biologically active forms of nitric oxide, or have various artificially provided binding sites that are mononitrosylated, polynitrosylated, mononitrosated and / or Alternatively, it may be polynitrosated.
[0168]
One group of NO adducts are S-nitrosothiols, compounds that contain at least one -S-NO group. These compounds include S-nitroso-polypeptides (the term “polypeptide” includes proteins and polyamino acids and their derivatives with no identified biological function), S-nitrosylated amino acids (natural and synthetic) Amino acids and their stereoisomers and racemic mixtures and their derivatives), S-nitrosylated sugars, S-nitrosylated modified and unmodified oligonucleotides (preferably at least 5 nucleotides, more preferably 5-200 nucleotides) ), Linear or branched, saturated or unsaturated, aliphatic or aromatic, substituted or unsubstituted S-nitrosylated hydrocarbons and S-nitroso heterocyclic compounds. S-nitrosothiols and methods for making them are disclosed in U.S. Pat. Nos. 5,380,758 and 5,703,073, each of which is hereby incorporated by reference in its entirety. No. 97/27749, WO 98/19672 and Oae et al., Org. Prep. Proc. Int., 15 (3): 165-198 (1983).
[0169]
Another embodiment of the present invention is an S-nitroso amino acid in which the nitroso group is bonded to the sulfur group of the sulfur-containing amino acid or derivative thereof. Such compounds include, for example, S-nitroso-N-acetylcysteine, S-nitroso-captopril, S-nitroso-N-acetylpenicillamine, S-nitrosohomocysteine, S-nitroso-cysteine, S-nitroso-glutathione , S-nitroso-cysteinyl-glycine and the like.
[0170]
Suitable S-nitrosylated proteins include tissue type plasminogen activator (TPA) and enzymes such as cathepsin B, transport proteins such as lipoproteins, heme proteins such as hemoglobin and serum albumin, and immunoglobulins, antibodies and cytokines Thiol-containing proteins from various functional classes, including biological defense proteins, where the NO group is bound to one or more sulfur groups of an amino acid or amino acid derivative. Such nitrosylated proteins are described in WO 93/09806, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety. Examples include polynitrosylated albumin in which one or more thiols or other nucleophilic centers of the protein are modified.
[0171]
Other examples of suitable S-nitrosothiols include the following:
(i) HS (C (Re) (Rf))mSNO,
(ii) ONS (C (Re) (Rf))mReand
(iii) H2N-CH (CO2H)-(CH2)m-C (O) NH-CH (CH2SNO) -C (O) NH-CH2-CO2H
Where m is an integer from 2 to 20 and ReAnd RfAre each independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, halogen, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, arylheterocycle, cycloalkylalkyl, heterocyclealkyl, alkoxy, haloalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino , Diarylamino, alkylarylamino, alkoxyhaloalkyl, haloalkoxy, sulfonic acid, sulfonic acid ester, alkylsulfonic acid, arylsulfonic acid, arylalkoxy, alkylthio, arylthio, cyano, aminoalkyl, aminoaryl, alkoxy, aryl, arylalkyl , Carboxamide, alkyl carboxamide, aryl carboxamide, amidyl, carboxy, carbamoyl, alkyl carboxylic acid, aryl Rubonic acid, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, ester, carboxylic acid ester, alkylcarboxylic acid ester, arylcarboxylic acid ester, haloalkoxy, sulfonamide, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, arylsulfonyl, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyl, aryl Sulfonyloxy, carbamoyl, urea, nitro, -TQ- or (C (Re) (Rf))k-T-Q or ReAnd RfAre, together, oxo, methothial, heterocycle, cycloalkyl group or bridged cycloalkyl group, Q is —NO or —NO2And T is independently a covalent bond, carbonyl, oxygen, -S (O)o-Or-N (Ra) Ri-, Where o is an integer from 0 to 2, RaIs a lone pair, hydrogen or alkyl group, RiIs hydrogen, alkyl, aryl, alkylcarboxylic acid, arylcarboxylic acid, alkylcarboxylic acid ester, arylcarboxylic acid ester, alkylcarboxamide, arylcarboxamide, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonyloxy, arylsulfinyl, arylsulfonyloxy, arylsulfonyl , Sulfonamide, carboxamide, carboxylic acid ester, aminoalkyl, aminoaryl, -CH2-C (T-Q) (Re) (Rf) Or-(N2O2-)-・ M+And where M+Is an organic or inorganic cation), but Ri-CH2-C (T-Q) (Re) (Rf) Or-(N2O2-) ・ M+In this case, “-T-Q” is conditioned on being hydrogen, an alkyl group, an alkoxyalkyl group, an aminoalkyl group, a hydroxy group, or an aryl group.
[0172]
ReAnd RfIs a heterocycle or as a unit ReAnd RfR is a heterocycle, RiMay be a substituent of any disubstituted nitrogen contained in the radical (where RiAre defined herein).
[0173]
Nitrosothiol can be produced by various synthetic methods. In general, the thiol precursor is first prepared, then NaNO under acidic conditions (pH is about 2.5)2The thiol group is converted to an S-nitrosothiol derivative by nitrosation to obtain an S-nitroso derivative. Acids that can be used for this purpose include sulfuric acid, acetic acid and aqueous hydrochloric acid. Thiol precursors can also be nitrosylated by reaction with an organic nitrite such as tert-butyl nitrite or a nitrosonium salt such as nitrosonium tetrafluoroborate in an inert solvent.
[0174]
When the NO adduct is a compound that donates, transfers or releases nitrogen oxides, another group of NO adducts for use in the present invention includes ON-O-, ON-N- or ON Compounds containing at least one -C- group are included. The compound containing at least one ON-O-, ON-N- or ON-C- group is preferably an ON-O-, ON-N- or ON-C-polypeptide (the term "polypeptide" Includes proteins and polyamino acids with no identified biological functions and derivatives thereof), ON-O-, ON-N- or ON-C amino acids (natural and synthetic amino acids and their stereoisomers and Racemic mixtures), ON-O-, ON-N- or ON-C sugars, ON-O-, ON-N- or ON-C-modified or unmodified oligonucleotides (at least 5 nucleotides, preferably 5 to ON-O-, ON-N- or ON-C- linear or branched, saturated or unsaturated, aliphatic or aromatic, substituted or unsubstituted hydrocarbon And ON-O-, ON-N- or ON-C-heterocyclic compounds.
[0175]
Another group of NO adducts for use in the present invention include O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- or O2Included are nitrates that donate, transfer or release nitrogen oxides, such as compounds containing at least one N—C— group. Of these compounds, O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- or O2N-C-polypeptide (the term “polypeptide” includes proteins and polyamino acids and their derivatives with no identified biological function), O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- or O2N-C-amino acids (including natural and synthetic amino acids and their stereoisomers and racemic mixtures), O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- or O2N-C-sugar, O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- or O2N-C-modified or unmodified oligonucleotide (contains at least 5 nucleotides, preferably 5 to 200 nucleotides), O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- or O2N-C-linear or branched, saturated or unsaturated, aliphatic or aromatic, substituted or unsubstituted hydrocarbon, and O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- or O2N-C-heterocyclic compounds are preferred. O2N-O-, O2N-N-, O2N-S- or O2Preferred examples of the compound containing at least one NC-group include isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, clonate, erythrityl tetranitrate, mannitol hexanitrate, nitroglycerin, pentaerythritol tetranitrate, pentrinini. Pentrinitrol, propatinyl nitrate, and, for example, SPM3672, SPM5185, SPM5186, and U.S. Pat.Nos. Sulfhydryl-containing amino acids such as those disclosed in 60 / 311,175 and WO 97/46521 and 00/54756, the disclosures of each of which are incorporated herein by reference in their entirety. Contains organic nitrates.
[0176]
Another group of NO adducts donates, transfers or releases nitrogen oxides and has the formula R1R2-N (O-M+N-oxo-N-nitrosamine represented by) -NO, wherein R1And R2Each independently a polypeptide, amino acid, sugar, modified or unmodified oligonucleotide, linear or branched, saturated or unsaturated, aliphatic or aromatic, substituted or unsubstituted hydrocarbon or Heterocycle, M+Is, for example, an organic or inorganic cation such as an alkyl-substituted ammonium cation or a Group I metal cation.
[0177]
The invention also relates to compounds that stimulate endogenous NO or increase the level of endogenous endothelium-derived relaxing factor (EDRF) in vivo or are substrates for nitric oxide synthase. Such compounds include, for example, nitrosated and nitrosylated analogs (e.g., nitrosated L-arginine, nitrosylated L-arginine, nitrosated N-hydroxy-L-arginine, nitrosylated N-hydroxy-L-arginine). Nitrosated L-homoarginine and nitrosylated L-homoarginine), L-arginine, L-homoarginine and N-hydroxy-L-arginine; citrulline, ornithine, glutamine, lysine, at least one of these amino acids Precursors of L-arginine and / or physiologically acceptable salts thereof, including polypeptides comprising: inhibitors of the enzyme arginase (eg N-hydroxy-L-arginine and 2 (S) -amino-6 -Boronohexanoic acid) and nitric oxide synthase substrates, cytokines, adenosine, bradykinin, carlete Cullin, include bisacodyl Narabibi phenolphthalein. EDRF is a vasorelaxant secreted by the endothelium and has been identified as nitric oxide (NO) or a closely related derivative thereof (Palmer et al., Nature, 327: 524-526 (1987); Ignarro Et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 9265-9269 (1987)).
[0178]
The compounds and compositions of the present invention include, for example, steroids, NSAIDs, 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitors, leukotriene BFour(LTBFour) Receptor antagonist, leukotriene AFour(LTAFour) Hydrolase inhibitor, 5-HT agonist, HMG-CoA inhibitor, H2Receptor antagonist, antineoplastic agent, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, thromboxane inhibitor, decongestant, diuretic, sedative or non-sedating antihistamine, inducible nitric oxide synthase inhibitor Cooperative therapy in part or in place of other conventional anti-inflammatory compounds such as, opioids, analgesics, Helicobacter pylori inhibitors, proton pump inhibitors, isoprostane inhibitors and mixtures thereof The present invention is also based on the finding that it can also be used with therapeutic agents for (co-therapies).
[0179]
Leukotriene AFour(LTAFour) Hydrolase inhibitor is leukotriene AFourSelectively inhibits hydrolases, IC50Is less than about 10 uM, more preferably IC50Refers to a compound that is less than about 1 uM. Appropriate LTAFourHydrolase inhibitors include RP-64966, (S, S) -3-amino-4 (4-benzyloxyphenyl) -2-hydroxybutyric acid benzyl ester, N- (2 (R)-(cyclohexylmethyl) -3 -(Hydroxycarbamoyl) propionyl) -L-alanine, 7- (4- (4-ureidobenzyl) phenyl) heptanoic acid and lithium 3 (3- (1E, 3E-tetradecadienyl) -2-oxiranyl) benzoate Salts, and mixtures thereof, including but not limited to.
[0180]
Appropriate LTBFourReceptor antagonists include ebselen, linazolast, ontazolast, WAY121006, Bay-x-1005, BI-RM-270, CGS-25019C, ETH-615, MAFP, TMK-688, T-0757, LY213024, LY210073, LY223982, LY233469, LY255283, LY264086, LY292728 and LY293111, ONO-LB457, ONO-4057 and ONO-LB-448, S-2474, Calcitol, PF10042, Pfizer105696, RP66153, SC-53228, SC-41930, SC-50605, SC-51146 and SC-53228, SB-201146 and SB-209247, SKF-1004493, SM15178, TMK-688, BPC15 and mixtures thereof are included but are not limited thereto. Preferred LTBFourReceptor antagonists are calcitrol, ebselen, Bay-x-1005, CGS-25019C, ETH-615, LY-293111, ONO-4057 and TMK-688 and mixtures thereof.
[0181]
Suitable 5-LO inhibitors include A-76745, 78773 and ABT761, Bay-x-1005, CMI-392, E-3040, EF-40, F-1322, ML-3000, PF-5901, R- 840, rilopirox, flobufen, linasolast, lonapolene, masoprocol, ontasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, pranlukast, pranlukast (tepoxalin), rilopirox, fleselastine hydrochloride, enazadrem phosphate and buraprolast) and mixtures thereof, but are not limited to these. Suitable 5-LO inhibitors are also described in more detail in WO 97/29776, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0182]
Suitable 5-HT agonists include rizatriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitroptan, ereptriptan, almotriptan, ergot alkaloids, ALX1323, Includes, but is not limited to Merck L 741604 SB 220453 and LAS 31416. Suitable 5-HT agonists are described in more detail in WO 0025779 and WO 00/48583. 5-HT agonists are 5-HT1Agonist, 5-HT1BAgonists and 5-HT1DIt means a compound that is an agonist of any 5-HT receptor, including but not limited to agonists and the like.
[0183]
Suitable steroids include but are not limited to budesonide, dexamethasone, corticosterone, prednisolone and the like. Suitable steroids are described in more detail in literature such as the Merck Index CD-ROM version, 12th edition, version 12: 1, 1996.
[0184]
Suitable HMG CoA inhibitors include, for example, reductases and synthase inhibitors such as squalene synthetase inhibitors, benzodiazepine squalene synthase inhibitors, squalene epoxidase inhibitors, acyl-coenzyme A, bile acid sequestering agents, cholesterol absorption inhibitors, etc. Is included, but is not limited thereto. Suitable HMG CoA inhibitors include simvastatin, pravastatin, lovastatin, etc., which are more fully described in US Pat. No. 6,245,797 and WO 99/20110, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference. Has been described.
[0185]
Suitable NSAIDs include, but are not limited to, acetaminophen, aspirin, diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, naproxen and the like. Suitable NSAIDs are Goodman and Gilman, “The Pharmacological Basis of Therapeutics” (9th edition), McGraw Hill, 1995, pages 617-657; Merck Index ( Merck Index) CD-ROM version, 12th version, version 12: 1, 1996; and more detailed in literature such as US Patent Nos. 6,057,347 and 6,297,260 granted to NitroMed Inc. The disclosures of which are incorporated herein by reference in their entirety.
[0186]
Suitable H2Receptor antagonists include, but are not limited to, cimetidine, roxatidine, rantisine and the like. Suitable H2Receptor antagonists are described by Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" (9th edition), McGraw Hill, 1995, 901-915; Merck Index ( Merck Index) CD-ROM version, version 12, version 12: 1, 1996; and documents such as International Publication No. 00/28988 granted to NitroMed Inc. The disclosure is incorporated herein by reference in its entirety.
[0187]
Suitable anti-tumor agents include, but are not limited to, 5-FU-fibrinogen, folic acid acansite, aminothiadiazole, altretamine, anaxylone, arralubicin and the like. Suitable anti-tumor agents are also described in US Pat. No. 6,025,353 and WO00 / 38730, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0188]
Suitable anti-tumor agents include, but are not limited to, aspirin, ticlopidine, dipyridamole, clopidogrel, glycoprotein IIb / IIIa receptor antagonists and the like. Suitable anti-tumor agents are also described in WO99 / 45913, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0189]
Suitable antiplatelet agents include, but are not limited to, aspirin, ticlopidine, dipyridamole, clopidogrel, glycoprotein IIb / IIIa receptor antagonists and the like. Suitable antiplatelet agents are also described in WO99 / 45913, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0190]
Suitable thrombin inhibitors include N ′-((1- (aminoiminomethyl) -4-piperidinyl) methyl) -N- (3,3-diphenylpropynyl) -L-prolinamide), 3- (2- Phenylethylamino) -6-methyl-1- (2-amino-6-methyl-5-methylene-carboxamidomethylpyridinyl) -2-pyrazinone, 3- (2-phenethylamino) -6-methyl-1- (2-Amino-6-methyl-5-methylenecarboxamidomethylpyridinyl) -2-pyridinone and the like are included, but are not limited thereto. Suitable thrombin inhibitors are also described in WO00 / 18352, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0191]
Suitable thromboxane inhibitors include, but are not limited to, thromboxane synthase inhibitors, thromboxane receptor antagonists, and the like. Suitable thromboxane inhibitors are also described in WO01 / 87343, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference.
[0192]
Suitable decongestants include, but are not limited to, phenylephrine, phenylpropanolamine, pseudopherine, oxymetazoline, epinephrine, naphazoline, xylometazoline, propylhexedrine, levodeoxyephedrine, and the like.
[0193]
Suitable antitussives include but are not limited to codeine, hydrocodone, caramiphen, carbetapentane, dextramethorphan, and the like.
[0194]
Suitable proton pump inhibitors include, but are not limited to, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole and the like. Suitable proton pump inhibitors are Goodman and Gilman, “The Pharmacological Basis of Therapeutics” (9th edition), McGraw Hill, 1995 Pgs. 901-915; Merck Index CD-ROM version, 12th version, version 12: 1, 1996; and publications such as International Publication No. 00/50037 granted to NitroMed Inc. The disclosures of which are incorporated herein by reference in their entirety.
[0195]
The compounds and compositions of the present invention include narcotic analgesics, Mu receptor antagonists, kappa receptor antagonists, non-narcotic (ie non-addictive) analgesics, monoamine uptake inhibitors, adenosine modulators, cannabinoid derivatives, neuronal derivatives Opioids and other analgesics, including but not limited to kinin 1 receptor antagonists, substance P antagonists, neurokinin 1 receptor antagonists, sodium channel blockers, N-methyl-D-alpartate receptor antagonists and mixtures thereof It may be used in combination therapy. Preferred combination therapies are morphine, meperidine, codeine, pentazocine, buprenorphine, butorphanol, dezocine, meptazinol, hydrocodone, oxycodone, methadone, tramadol ((+) enantiomer), DuP747, Dynanorphine A, enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetaminophen (paracetamol), propoxyphene, nalbuphine, E-4018, filenadol, miltentanil, amitriptyline, DuP631, tramadol ((-) Enantiomer), GP-531, acadesine, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol racemate, dynorphine A, E-2078, It may be used in combination with AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994, CP-99,994 and mixtures thereof.
[0196]
The compounds and compositions of the present invention may also be used in combination with inducible nitrogen oxide (iNOS) inhibitors. Suitable iNOS inhibitors are disclosed in US Pat. Nos. 5,132,453 and 5,273,875, and WO 97/38977 and WO 00/38977, the disclosures of each of which are incorporated herein by reference in their entirety. No. 99/18960.
[0197]
The present invention also includes administration of therapeutically effective amounts of the compounds and compositions described herein including, for example, headache, migraine, postoperative pain, toothache, muscle pain and pain due to cancer. Pain relief in treating pain, but not limited to, rheumatic fever, influenza or other viral infections, common cold, back pain and neck pain, dysmenorrhea, headache, toothache, sprain, muscle contusion, myositis, neuralgia, Antipyretics to treat fever, including but not limited to symptoms due to synovitis, including rheumatoid arthritis, degenerative joint disease (osteoarthritis), spondyloarthritis, gouty arthritis, systemic lupus erythematosus and juvenile arthritis Based on the discovery that it is effective in treating inflammation, pain (chronic and acute) and fever, including but not limited to arthritis. For example, a therapeutically effective amount of at least one COX-2 selective inhibitor of the present invention can be administered to a patient. In another embodiment, a therapeutically effective amount of at least one nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective inhibitor can be administered to the patient. In another embodiment, at least one COX-2 selective inhibitor, optionally nitrosated and / or nitrosylated, and donating, transferring or releasing nitrogen oxides, or endogenous EDRF or nitrogen The patient can be administered a therapeutically effective amount of at least one compound that increases the level of oxide or is a substrate for nitric oxide synthase. In yet another embodiment, at least one COX-2 selective inhibitor, optionally nitrosated and / or nitrosylated, and a steroid, non-steroidal anti-inflammatory compound (NSAID), 5-lipoxygenase (5 -LO) inhibitor, leukotriene BFour(LTBFour) Receptor antagonist, leukotriene AFour(LTAFour) Hydrolase inhibitor, 5-HT agonist, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) inhibitor, H2Antagonist, antineoplastic agent, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, thromboxane inhibitor, decongestant, diuretic, sedating or non-sedating antihistamine, inducible nitric oxide synthase inhibitor, opioid At least one therapeutic agent, including but not limited to, analgesics, Helicobacter pylori inhibitors, proton pump inhibitors, isoprostane inhibitors, and optionally donating and transferring nitrogen oxides Alternatively, the patient can be administered a therapeutically effective amount of at least one compound that releases, increases endogenous EDRF or nitrogen oxide levels, or is a substrate for nitrogen oxide synthase. The compounds may be administered separately or in the form of a composition.
[0198]
Another aspect of the present invention is to reduce and / or prevent gastrointestinal diseases by administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the compounds and / or compositions described herein. A method for improving the gastrointestinal properties of COX-2 selective inhibitors is provided. Such gastrointestinal diseases include inflammatory bowel disease, Crohn's disease, gastritis, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, peptic ulcer, stress ulcer, hyperacidity, indigestion, gastric insufficiency, Zollinger-Ellison syndrome, Gastroesophageal reflux disease, bacterial infections (including diseases caused by Helicobacter Pylori), short bowel (anastosis) syndrome, systemic mastocytosis or basophilic leukemia and hypersecretion due to hyperhistamineemia Means any disease or disorder of the upper gastrointestinal tract (e.g. esophagus, stomach, duodenum and jejunum), including conditions and hemorrhagic peptic ulcers caused by, for example, neurosurgery, head trauma, severe physical trauma or burns To do. For example, a therapeutically effective amount of at least one nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective inhibitor of the present invention can be administered to a patient. In another embodiment, at least one COX-2 selective inhibitor, optionally nitrosated and / or nitrosylated, and donating, transferring or releasing nitrogen oxides, or endogenous EDRF or The patient can be administered a therapeutically effective amount of at least one compound that increases the level of nitric oxide or is a substrate for nitric oxide synthase. In yet another embodiment, at least one COX-2 selective inhibitor, optionally nitrosated and / or nitrosylated, and a steroid, a non-steroidal anti-inflammatory compound (NSAID), 5-lipoxygenase ( 5-LO) inhibitor, leukotriene BFour(LTBFour) Receptor antagonist, leukotriene AFour(LTAFour) Hydrolase inhibitor, 5-HT agonist, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) inhibitor, H2Antagonist, antineoplastic agent, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, thromboxane inhibitor, decongestant, diuretic, sedating or non-sedating antihistamine, inducible nitric oxide synthase inhibitor, opioid At least one therapeutic agent, including but not limited to, analgesics, Helicobacter pylori inhibitors, proton pump inhibitors, isoprostane inhibitors, and optionally donating and transferring nitrogen oxides Alternatively, the patient can be administered a therapeutically effective amount of at least one compound that releases, increases endogenous EDRF or nitrogen oxide levels, or is a substrate for nitrogen oxide synthase. The compounds may be administered separately or in the form of a composition.
[0199]
Yet another aspect of the present invention is to provide a wound (eg, ulcer healing, etc.) by administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the compounds and / or compositions described herein. Provide a way to promote healing. By wound is meant any damage characterized by tissue loss, including but not limited to ulcers, cuts, burns, and the like. An ulcer is characterized by tissue loss and refers to damage to the upper gastrointestinal tract wall, including but not limited to gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis and the like. For example, a therapeutically effective amount of at least one nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective inhibitor of the present invention can be administered to a patient. In another embodiment, the patient has a therapeutically effective amount of at least one COX-2 selective inhibitor, optionally nitrosated and / or nitrosylated, and at least one nitric oxide donor. Can be administered. In yet another embodiment, at least one COX-2 selective inhibitor, at least one therapeutic agent, and optionally at least one, optionally nitrosated and / or nitrosylated. The patient can be administered a therapeutically effective amount of a nitrogen oxide donor. The compounds may be administered separately or in the form of a composition.
[0200]
Another aspect of the present invention is to administer the kidney (e.g., nephrotoxicity) and the like by administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the compounds and / or compositions described herein. Methods are provided to reduce or ameliorate other toxicities. For example, a therapeutically effective amount of at least one nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective inhibitor of the present invention can be administered to a patient. In another embodiment, the patient has a therapeutically effective amount of at least one COX-2 selective inhibitor, optionally nitrosated and / or nitrosylated, and at least one nitric oxide donor. Can be administered. In yet another embodiment, at least one COX-2 selective inhibitor, at least one therapeutic agent, and optionally at least one, optionally nitrosated and / or nitrosylated. The patient can be administered a therapeutically effective amount of a nitrogen oxide donor. The compounds may be administered separately or in the form of a composition.
[0201]
Another aspect of the present invention is to treat diseases caused by high concentrations of COX-2 by administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the compounds and / or compositions described herein. Provide a method of treating or preventing. For example, a patient can be administered a therapeutically effective amount of at least one COX-2 selective inhibitor of the present invention, optionally nitrosated and / or nitrosylated. In another embodiment, at least one COX-2 selective inhibitor, optionally nitrosated and / or nitrosylated, and donating, transferring or releasing nitrogen oxides, or endogenous EDRF or The patient can be administered a therapeutically effective amount of at least one compound that increases the level of nitric oxide or is a substrate for nitric oxide synthase. In yet another embodiment, at least one COX-2 selective inhibitor, optionally nitrosated and / or nitrosylated, and a steroid, a non-steroidal anti-inflammatory compound (NSAID), 5-lipoxygenase ( 5-LO) inhibitor, leukotriene BFour(LTBFour) Receptor antagonist, leukotriene AFour(LTAFour) Hydrolase inhibitor, 5-HT agonist, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) inhibitor, H2Antagonist, antineoplastic agent, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, thromboxane inhibitor, decongestant, diuretic, sedating or non-sedating antihistamine, inducible nitric oxide synthase inhibitor, opioid At least one therapeutic agent, including but not limited to, analgesics, Helicobacter pylori inhibitors, proton pump inhibitors, isoprostane inhibitors, and optionally donating and transferring nitrogen oxides Alternatively, the patient can be administered a therapeutically effective amount of at least one compound that releases, increases endogenous EDRF or nitrogen oxide levels, or is a substrate for nitrogen oxide synthase. The compounds may be administered separately or in the form of a composition.
[0202]
Diseases caused by high concentrations of COX-2 (eg, COX-2-mediated diseases) include, for example, angiogenesis, arthritis, asthma, bronchitis, menstrual cramps, preterm birth, tendinitis, bursitis; Skin-related conditions such as eczema, surface wounds, burns and dermatitis; post-operative inflammation including, for example, eye surgery such as cataract surgery and refractive surgery; eg brain tumor, bone cancer, eg basal cell carcinoma, gland Cancer, for example, lip cancer, oral cancer, esophageal cancer, small intestine cancer and stomach cancer, colon cancer, liver cancer, bladder cancer, pancreatic cancer and other digestive organ cancer, ovarian cancer, cervical cancer, lung cancer, breast cancer and squamous cell carcinoma And epithelial cell malignancies (epithelial cancer) such as skin cancer such as basal cell carcinoma, prostate cancer, renal cell carcinoma, and other known cancers that occur in living epithelial cells, benign and cancerous tumors, tumors, polyps, family Including adenomatous polyposis, Treatment of tumors such as unspecified adenoma-like polyps, fibrosis caused by radiotherapy, eg vascular disease, migraine, nodular periarteritis, thyroiditis, aplastic anemia, Hodgkin's disease, edema sclerosis, rheumatism Diseases such as fever, type I diabetes, neuromuscular junction diseases including myasthenia gravis, white matter diseases including multiple sclerosis, sarcoidosis, nephrotic syndrome, Behcet's syndrome, polymyositis, gingivitis, nephritis, hypersensitivity, Treatment of inflammatory processes caused by swelling, swelling, myocardial ischemia, etc .; ophthalmic diseases such as retinitis, retinopathy, uveitis, photophobia, acute ocular tissue damage, glaucoma, eye inflammation and increased intraocular pressure And treatment of diseases; for example, treatment of lung inflammation such as those associated with viral infections and cystic fibrosis; for example, cortical dementias including Alzheimer's disease, Treatment of central nervous system diseases such as tubular dementia, multiple infarct dementia, presenile dementia, senile dementia and stroke, central nervous system damage caused by ischemia and trauma; allergic rhinitis, respiratory distress syndrome, endotoxin shock Treatment of syndromes, atherosclerosis; eg treatment of inflammation and / or microbial infections involving the eyes, ears, nose, throat and / or skin; eg coronary artery disease, aneurysm, arteriosclerosis, heart transplantation Atherosclerosis, including but not limited to atherosclerosis, myocardial infarction, hypertension, ischemia, embolism, stroke, embolism, venous thrombus, thromboembolic disease, thrombotic occlusion and reocclusion and restenosis , Angina pectoris, unstable angina pectoris, shock, heart failure, coronary plaque inflammation, bacterial inflammation such as chlamydial inflammation, viral inflammation For example, vascular transplantation, coronary artery bypass surgery, revascularization such as angiogenesis, stent placement, arterial endometrial resection, inflammation by surgical techniques such as arteries, veins, capillaries, etc. Treatment and / or prevention of circulatory system diseases such as incontinence, etc. Treatment and / or prevention of urinary diseases such as incontinence, for example, diseases associated with these dysfunctions, endothelial damage due to hypercholesterolemia, endothelium due to hypoxia Endothelial damage due to injury, mechanical and chemical damage, especially during and after drug use, and mechanical reopening of stenotic vessels after, for example, percutaneous angiography (PTA) and percutaneous coronary angiography (PTCA), Treatment and / or prevention of endothelial dysfunction such as endothelial damage after infarction, endothelium-mediated re-occlusion after bypass, blood supply to peripheral arteries and cardiovascular diseases, etc. For example, diseases treated by preservation of organs and tissues such as organ transplants; diseases treated by neutrophil activation, adhesion and infiltration prevention and / or prevention of inflammatory sites; and platelet aggregation inhibition and / or Or include, but are not limited to, diseases that are treated by prophylaxis. The compounds and compositions of the present invention can also be used as pre-anesthetic medications in emergency surgery to reduce the risk of ingesting acidic gastric contents.
[0203]
Another aspect of the present invention is a method of improving the cardiovascular profile of a COX-2 selective inhibitor by administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound and / or composition described herein. provide. For example, a patient can be administered a therapeutically effective amount of at least one nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective inhibitor of the present invention. In another embodiment, the patient can be administered a therapeutically effective amount of at least one optionally nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective inhibitor and at least one nitric oxide donor. In yet another embodiment, the patient has a therapeutically effective amount of at least one optionally nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective inhibitor, at least one 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A. (HMG-CoA) inhibitors, antiplatelet agents, thrombin inhibitors, thromboxane inhibitors, and optionally at least one nitric oxide donor can be administered. The compounds can be administered individually or in the form of a composition.
[0204]
When administered in vivo, the compounds and compositions of the invention can be administered at the dosages described herein in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. The compounds and compositions of the present invention may comprise at least one COX-2 selective inhibitor and / or at least one nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective inhibitor and / or at least one nitrogen oxide donor and When administered as a mixture of therapeutic agents, / and may be used in combination with one or more additional compounds known to be effective for the particular disease state being treated. Nitrogen oxide donors, therapeutic agents and / or other additional compounds may be administered simultaneously, sequentially or with administration of a COX-2 selective inhibitor and / or a nitrosated and / or nitrosylated COX-2 selective inhibitor. It may be administered before.
[0205]
The compounds and compositions of the present invention are in unit dosage forms containing the desired conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and excipients, oral, buccal, parenteral, inhalation spray, topical Delivery can be by any available and effective delivery system including, but not limited to, application, injection, transdermal or rectal (eg, by using a suppository). Parenteral includes subcutaneous injections, intravenous, intramuscular, substernal injection or infusion techniques.
[0206]
Transdermal administration of a compound, known to those skilled in the art, involves the delivery of a pharmaceutical compound that passes the compound percutaneously into the systemic circulation of the patient. Topical administration also relates to the use of transdermal administration such as transdermal patches or iontophoresis devices. Other compounds can be incorporated into the transdermal patch as well. For example, the composition and / or transdermal patch is formulated with one or more preservatives or bacteriostatic agents including, but not limited to, methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, chlorocresol, benzalkonium chloride, and the like Can be Dosage forms for topical administration of the compounds and compositions may include creams, sprays, lotions, gels, ointments, eye drops, nasal drops, ear drops and the like. In such dosage forms, the composition of the present invention can be used, for example, with 1% or 2% (wt / wt) benzyl alcohol as a preservative, emulsifying wax, glycerin, isopropyl palmitate, lactic acid, purified water and sorbitol solution. Mixed to form a white, smooth, uniform, opaque cream or lotion. The composition of the present invention may contain polyethylene glycol 400. They are mixed, for example, with 2% (wt / wt) benzyl alcohol, white petrolatum, emulsifying wax and tenox II (butylated hydroxyanisole, propyl gallate, citric acid, propylene glycol) as preservatives. Can form ointments. A woven pad or roll dressing material such as gauze may be impregnated with a solution, lotion, cream, ointment-like composition, and other such dosage forms may be used for topical application. Apply the composition of the present invention topically using a transdermal system such as that of an acrylic polymer adhesive with a resinous crosslinker impregnated with the composition of the present invention and laminated to an impermeable support. May be.
[0207]
Solid dosage forms for oral administration may include capsules, tablets, effervescent tablets, chewable tablets, pills, powders, cachets, granules and gels. In such solid dosage forms, the active compound may be admixed with at least one diluent such as sucrose, lactose or starch. Such dosage forms may usually contain additional materials that are not inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate. In the case of capsules, tablets, effervescent tablets and pills, the dosage forms may contain buffering agents. Soft gelatin capsules can be prepared to contain a mixture of an active compound or composition of the present invention and a vegetable oil. Hard gelatin capsules can contain a granular active compound in combination with a solid powder carrier such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, potato starch, corn starch, amylopectin, a cellulose derivative of gelatin. Tablets and pills may be prepared using enteric coatings.
[0208]
Liquid dosage forms for oral administration may include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents commonly used in the art, such as water. Such compositions may also contain wetting agents, emulsifying and suspending agents and adjuvants such as sweetening, flavoring and perfuming agents.
[0209]
Suppositories for vaginal or rectal administration of the compounds and compositions of the present invention, such as for treating fever in children, are solid at room temperature so that they melt in the rectum to release the drug, but rectal It can be prepared by mixing a compound or composition of the invention with a suitable non-irritating excipient such as cocoa butter and polyethylene glycol which are liquid at temperature.
[0210]
Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions can be formulated according to the known art using suitable dispersing agents, wetting agents and / or suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, as 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that can be employed are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution. Sterile fixed oils can also be conventionally used as a solvent or suspending medium.
[0211]
The compositions of the present invention may further contain conventional excipients, i.e., pharmaceutically acceptable organic or inorganic carrier materials suitable for parenteral application that do not adversely react with the active compound. Suitable pharmaceutically acceptable carriers include, for example, water, salt solutions, alcohol, vegetable oils, polyethylene glycol, gelatin, lactose, amylose, magnesium stearate, talc, surfactants, silicic acid, viscous paraffin, aromatic oils Fatty acid monoglycerides and diglycerides, petroethral fatty acid esters, hydroxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. Pharmaceutical preparations are sterilized and, if desired, do not adversely react with the active compound, lubricants, preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, salts that affect osmotic pressure, buffers, coloring agents, flavoring agents and You may mix with adjuvants, such as a fragrance | flavor substance. For parenteral application, particularly suitable bases are solutions, preferably oily or aqueous solutions and suspensions, emulsions or implants. Aqueous suspensions may contain substances that increase the viscosity of the suspension, for example sodium carboxymethylcellulose, sorbitol and / or dextran. Optionally, the suspension may contain a stabilizer.
[0212]
The compositions of the present invention may contain minor amounts of wetting agents, emulsifying agents and / or pH buffering agents, if desired. The composition of the present invention may be a liquid, suspension, emulsion, tablet, pill, capsule, sustained release formulation or powder. The compositions of the invention may be formulated as a suppository, with traditional binders and carriers such as triglycerides. Oral formulations may contain standard carriers such as pharmaceutical grade mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, cellulose, magnesium carbonate and the like.
[0213]
Various delivery systems are known and can be used to administer a compound or composition of the invention, including, for example, encapsulation in liposomes, microbubbles, emulsions, microparticles, microcapsules, and the like. The required volume can be administered as a single unit or as a sustained release form.
[0214]
The bioefficacy of the composition of the present invention is that the formulation is micronized using conventional techniques such as grinding, milling, spray drying, etc. in the presence of appropriate excipients or drugs such as phospholipids or surfactants. Can be increased by doing.
[0215]
The preferred method of administration of COX-2 selective inhibitors and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders is oral, sublingual or inhalation. Preferred methods of administration for the treatment of inflammation and microbial infection are oral, sublingual, topical, transdermal, or inhalation.
[0216]
The compounds and compositions of the invention may be formulated in the form of pharmaceutically acceptable salts. Pharmaceutically acceptable salts include, for example, alkali metal salts and free acid or free base addition salts. The nature of the salt is not critical provided that it is pharmaceutically acceptable. Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts can be prepared from inorganic or organic acids. Examples of such inorganic acids include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, carbonic acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Suitable organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, gluconic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, glucuronic acid, maleic acid, fumaric acid, pyruvic acid, Aspartic acid, glutamic acid, benzoic acid, anthranilic acid, mesylic acid, salicylic acid, p-hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, embonic acid (pamoic acid), methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Aliphatic, cycloaliphatic, such as pantothenic acid, toluenesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, sulfanilic acid, stearic acid, algenic acid, β-hydroxybutyric acid, cyclohexylaminosulfonic acid, galactaric acid and galacturonic acid , Aromatics, heterocycles, carboxylic acids and sulfonic acids Including but organic acids lath, without limitation. Suitable pharmaceutically acceptable base addition salts include metal salts made from aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc or primary, secondary and tertiary amines, cyclic amines, N, N ′ -Organic salts made from, but not limited to, dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine) and procaine. All of these salts can be made from the corresponding compound by conventional means, for example by reacting the compound with the appropriate acid or base.
[0217]
While individual requirements may vary, determination of optimal ranges of effective amounts of the compounds and / or compositions of the present invention is within the skill of the art. In general, the volume necessary to provide an effective amount of the compounds and compositions of the invention that can be adjusted by one skilled in the art is the age, health, physical condition, sex, diet, weight, degree of failure of the recipient. The frequency and nature of the treatment or failure or disease, the medical condition of the patient, the route of administration, the activity, efficacy, pharmacokinetics and toxicity profile of the particular compound used, whether to use a drug delivery system and the drug combination Depending on whether it is administered as part of
[0218]
The amount of a given COX-2 selective inhibitor that is effective in the treatment of a particular disease or condition depends on the nature of the disease or condition, and is described in Goodman and Gilman, supra. The Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradel, New Jersey, 1995, and Drug Facts and Comparisons, Inc., St. Louis, Missouri, 1993 Can be determined by standard clinical techniques, including The exact dosage used in the formulation will also depend on the route of administration and the severity of the disease or disorder and should be determined by the physician and patient's circumstances.
[0219]
The amount of nitrogen oxide donor in the pharmaceutical composition may be about 0.1 to about 10 times the molar equivalent of the COX-2 selective inhibitor. The usual daily dose of the COX-2 selective inhibitor is about 0.001 mg to about 140 mg / kg body weight / day, preferably 0.005 mg to about 30 mg / kg body weight / day, or about 0.5 mg to about 7 g / kg body weight / day. For example, inflammation can be effectively treated by administering about 0.01 mg to about 50 mg of compound / kg body weight or about 0.5 mg to about 3.5 g / patient / day. The compound may be administered on a regimen of no more than 6 times per day, preferably 1 to 4 times per day, most preferably once a day. Effective doses can be extrapolated from dose response curves derived from in vitro or animal model test systems and are described in the “Physician's Desk Reference” above, for commercially available compounds. The same range as the range or less.
[0220]
The invention also includes at least one or more novel COX-2 selective inhibitors that are optionally nitrosated and / or nitrosylated and one or more NO donors described herein. There is also provided a pharmaceutical kit containing one or more containers filled with one or more components of the pharmaceutical compounds and / or compositions of the present invention. Such kits include additional therapeutic agents or compositions (e.g., steroids, NSAIDs, 5-lipoxygenase (5-LO) inhibitors, leukotriene BFour(LTBFour) Receptor antagonist, leukotriene AFour(LTAFour) Hydrolase inhibitor, 5-HT agonist, HMG-CoA inhibitor, H2Antagonist, antineoplastic agent, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, thromboxane inhibitor, decongestant, diuretic, sedating or non-sedating antihistamine, inducible nitric oxide synthase inhibitor, opioid , Analgesics, Helicobacter pylori inhibitors, proton pump inhibitors, isoprostane inhibitors, etc.), devices to administer the composition and manufacture, reflecting the authorities' approval for use or sale to humans, A notice in a form directed by a government authority regulating the manufacture, use or sale of a pharmaceutical or biological product may be attached.
[0221]
Example
The following non-limiting examples are further described to enable those skilled in the art to make and use the invention. In each example, flash chromatography on 40 micron silica gel (Baker) was performed. All reagents used are readily available.
[0222]
Example 1: 1- (6- (cyclohexylmethyl) (2-H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolen-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene
1a.6-Bromo-2H-benzo (d) 1,3-dioxolene-5-carbaldehyde
The title compound was synthesized as described in the literature (Khanapure, S.P. and Biehl, E.R., J. Org. Chem., 1990, 55, 11471). Treatment of piperonal (40 g) with acetic acid (500 mL) solution containing bromine (40 mL) and a catalytic amount of iodine at room temperature overnight gave the title compound (46 g, 70% yield, mp 128-130 ° C.).
Figure 2005502587
[0223]
1b.6- (4-Methylthiophenyl) -2H-benzo (d) 1,3-dioxolene-5-carbaldehyde
The product of Example 1a (1.15 g, 5 mmol) and 4- (methylthio) benzeneboronic acid (840 mg, 5 mmol) were dissolved in toluene (75 mL) and sodium carboxylate (2M, 5 mL, 10 mmol) was added. To this mixture was added ethanol (2 mL) followed by tetrakis (triphenylphosphine) palladium (680 mg, 0.5 mmol). The reaction mixture was refluxed overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was then diluted with water (25 mL) and extracted with EtOAc (2 × 150 mL). The combined organic extracts were washed with water (4 × 50 mL), brine (1 × 25 mL), dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel eluting with Hex: EtOAc (19: 1). This gave the title compound as a white solid (1.2 g, 88% yield).
Figure 2005502587
[0224]
1c.1- (6- (Cyclohexylidenemethyl) (2-H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolen-5-yl))-4-methylthiobenzene
A suspension of anhydrous THF (25 mL) containing cyclohexyl (triphenyl) phosphonium bromide (1.7 g, 4 mmol) was stirred at −78 ° C. n-BuLi (1.4 mL of 2.5M hexane, 3.5 mmol) was added dropwise to the stirred suspension under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. to −60 ° C. for 1 hour. The ylide suspension was then cooled to −78 ° C. and the THF solution (5 mL) of the product of Example 1b (272 mg, 1 mmol) was added dropwise to the ylide solution. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 1.5 hours, slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then quenched with saturated aqueous ammonium chloride and extracted with EtOAc (2 × 50 mL). The combined organic extracts were washed with water (1 × 50 mL), brine (1 × 50 mL), dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel eluting with Hex: EtOAc (9: 1). This gave the title compound as a white powder (250 mg, 67% yield, mp 83-84 ° C.).
Figure 2005502587
[0225]
1d.1- (6- (cyclohexylidenemethyl) (2-H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolen-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 1c (230 mg, 0.68 mmol) was dissolved in methanol (10 mL) at room temperature with stirring. OXONE® (835 mg, 1.36 mmol) in water (5 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with water (25 mL), neutralized with ammonium hydroxide and extracted with EtOAc (2 × 50 mL). The combined organic extracts were washed with water (2 × 50 mL), brine (1 × 25 mL), dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel eluting with Hex: EtOAc (1: 1) to give the title compound as a crystalline solid (140 mg, 56% yield, mp147- 151 ° C).
Figure 2005502587
[0226]
1e.1- (6- (cyclohexylmethyl) (2-H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolen-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 1d (110 mg, 0.297 mmol) was dissolved in a mixture of EtOAc (5 mL) and EtOH (25 mL). Palladium carbon catalyst (250 mg, 10% yield) was added as a catalyst under a stream of nitrogen. Hydrogenation was performed with 20 psi of hydrogen for 3 hours. The solution was filtered to remove the catalyst and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product, which was dispersed with Hex: EtOAc (5: 1) to give the title compound (60 mg, yield). (Rate 54%, mp 112-116 ° C).
Figure 2005502587
[0227]
Example 2: Cyclohexyl (6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) ketone
2a.Cyclohexyl (6- (4-methylthiophenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl)) methane-1-ol
The product of Example 1b (272 mg, 1 mmol) was dissolved in anhydrous THF (10 mL). The solution was cooled to 0 ° C. and added dropwise to cyclohexylmagnesium bromide (2M THF solution, 2 mL, 2 mmol) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride, acidified with 1N HCl, and extracted with ethyl acetate (2 × 50 mL). The combined organic extracts were washed with water (1 × 25 mL), brine (1 × 25 mL), dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product. Purification by silica gel column chromatography using 20% ethyl acetate in hexane gave the title compound as a white solid (331 mg, 93% yield, mp 110-112 ° C.).
Figure 2005502587
[0228]
2b.1- (6- (cyclohexylhydroxymethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxan-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 2a (160 mg, 0.449 mmol) was dissolved in MeOH (10 mL). To this solution was added an aqueous solution (2 mL) of OXONE® (550 mg, 0.898 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with water and ammonium chloride was added until the solution was basic. The solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting product was extracted with ethyl acetate (2 × 50 mL), washed with brine (1 × 50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give an oil. To give the title compound (160 mg, 92% yield, mp 140-142 ° C.).
Figure 2005502587
[0229]
2c.Cyclohexyl-6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) ketone
Anhydrous CH containing the product of Example 2b (150 mg, 0.386 mmol) and alumina (1 g)2Cl2A suspension of (50 mL) was stirred at room temperature. With stirring, pyridinium chlorochromate (260 mg, 1.158 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. CH mixture2Cl2The alumina was removed by filtration. The filtrate was washed with water (1 × 50 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate (2 × 50 mL), brine (1 × 50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. It was. Purification by flash column chromatography using ethyl acetate as eluent gave the title compound as a white solid (130 mg, 82% yield, mp 172 ° -174 ° C.).
Figure 2005502587
[0230]
Example 3: 6- (4-Methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) phenyl ketone
3a. (6- (4-Methylthiophenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl)) phenylmethane-1-ol
The product of Example 1b (2.72 g, 10 mmol) was dissolved in anhydrous THF (100 mL). The solution was cooled to 0 ° C. and phenylmagnesium chloride (2M THF solution) (12 mL, 24 mmol) was added dropwise under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride, acidified with 1N HCl, and the THF phase was separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product. Purification by silica gel column chromatography using 20% ethyl acetate in hexane as eluent gave the title compound as a white solid (2.3 g, 66% yield, mp 96-99 ° C.).
Figure 2005502587
[0231]
3b.1- (6- (hydroxyphenylmethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 3a (400 mg, 1.17 mmol) was added to CH.2Cl2(20 mL) and saturated sodium bicarbonate (10 mL) was added. To this mixture was added recrystallized (purity 98%) m-chloroperbenzoic acid (530 mg, 2.97 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 2 hours. The organic layer is separated and the aqueous phase is CH2Cl2Extracted with (3 × 25 mL). The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (4 × 25 mL), water (1 × 25 mL), brine (1 × 25 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Evaporation gave a white foam (450 mg). Purification by silica gel column chromatography using ethyl acetate / hexane (1: 1) as eluent gave the title compound as a white solid (420 mg, 94% yield, mp 144-148 ° C.).
Figure 2005502587
[0232]
3c. 4- (Methylsulfonyl) -1- (6-benzyl (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl)) benzene
The product of Example 3b (550 mg, 1.435 mmol) was dissolved in ethanol (200 mL). Under a nitrogen atmosphere, palladium on carbon catalyst (10% catalyst, 250 mg) was added. Hydrogenation was carried out in a 40 psi hydrogen atmosphere. The solution was filtered to remove the catalyst and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product which was dispersed with 20% ethyl acetate in hexane to give the title compound (400 mg, 76% yield, mp 111-114 ° C).
Figure 2005502587
[0233]
3d. 6- (4- (Methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) phenyl ketone
Example 3b (115 mg, 0.3 mmol) and alumina (1 g) in anhydrous CH2Cl2The suspension with (10 mL) solution was stirred at room temperature. To this mixture was added pyridinium chlorochromate (126 mg, 0.58 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture is mixed with CH2Cl2The alumina was removed by filtration. The filtrate was washed with water (3 × 25 mL), saturated sodium bicarbonate (2 × 25 mL), brine (1 × 25 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. . Purification by flash column chromatography using 40% ethyl acetate in hexanes afforded the title compound as a white solid (110 mg, 96.5% yield, mp 180-184 ° C.).
Figure 2005502587
[0234]
Example 4: 2-Fluorophenyl 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) ketone
4a. (2-Fluorophenyl) (6- (4-methylthiophenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl)) methane-1-ol
To a solution of 1-bromo-2-fluorobenzene (1.75 g, 10 mmol) in anhydrous THF (60 mL) cooled to −78 ° C. was added t-BuLi (1.7 M, 12 mL, 20 mmol). The resulting red solution was stirred at −78 ° C. for 15 min and a solution of the product of Example 1b (1.36 g, 5 mmol) in THF (20 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 30 minutes, slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and acidified with 1N HCl. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate is evaporated under reduced pressure to give a crude product that is purified by flash column chromatography using 20% ethyl acetate in hexane. Gave the title compound (1.85 g). Recrystallisation from hexane gave the title compound as a white solid (1.4 g, 76% yield, mp 130-135 ° C.).
Figure 2005502587
[0235]
4b. (2-Fluorophenyl) (6- (4-methylthiophenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl)) methane-1-ol
The product of Example 4a (700 mg, 1.9 mmol) was dissolved in MeOH (180 mL). To this solution was added dropwise an aqueous solution (40 mL) of OXONE® (2.7 g, 2.9 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with water and ammonium hydroxide was added until the solution was basic. The solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting product was extracted with ethyl acetate (2 × 75 mL), washed with brine (1 × 50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the extract was evaporated under reduced pressure to yield the title compound. (740 mg, 93% yield, mp 163-169 ° C.) and used without further purification.
Figure 2005502587
[0236]
4c. 1- (6-((2-Fluorophenyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 4b (300 mg, 0.75 mmol) was added to anhydrous CH2Cl2(10 mL) and trifluoroacetic acid (5 mL) was added under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 min and sodium borohydride (416 mg, 11.25 mmol) was added in small portions to the resulting dark orange solution. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then at room temperature for 15 minutes. Solvent and trifluoroacetic acid were evaporated under reduced pressure and the residue was extracted with dichloromethane. The combined organic extracts were washed with water, brine, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography using 20% ethyl acetate in hexane as eluent to give the title compound as a white solid (97 mg 33% yield, mp 98-99 ° C).
Figure 2005502587
[0237]
4d.2-Fluorophenyl 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) ketone
Example 4b product (310 mg, 0.775 mmol) and alumina (3 g) in anhydrous CH2Cl2The (20 mL) solution was stirred at room temperature. To this mixture was added pyridinium chlorochromate (501 mg, 2.325 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture is mixed with CH2Cl2The alumina was removed by filtration. The filtrate was washed with water (3 × 55 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate (2 × 55 mL), brine (1 × 50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. It was. Purification by flash column chromatography using ethyl acetate as eluent afforded the title compound as a white solid (90 mg, 29% yield, mp 212-215 ° C.).
Figure 2005502587
[0238]
Example 5: 3-Fluorophenyl 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) ketone
5a. (3-Fluorophenyl) 6- (4-methylthiophenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl)) methane-1-ol
Reflux 1-bromo-3-fluorobenzene (1.75 g, 10 mmol), metal magnesium (267 mg, 11 mmol), and a small amount of iodine crystals in anhydrous THF (40 mL) until most of the metal magnesium is consumed under a nitrogen atmosphere. To prepare a Grignard reagent. The reaction mixture was cooled to room temperature and to this solution was added a solution of the product of Example 1b (1.36 g, 5 mmol) in anhydrous THF (10 mL) and then stirred at room temperature overnight. The reaction was then quenched with saturated aqueous ammonium chloride, acidified with 1N HCl, and the organic layer was separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the product, which was purified by flash column chromatography using 10% ethyl acetate in hexane as eluent to give the title compound as a white solid (1.03 g 56% yield, mp 97-99).
Figure 2005502587
[0239]
5b.1- (6-((3-Fluorophenyl) hydroxymethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 5a (770 mg, 2.09 mmol) was dissolved in MeOH (35 mL). To this solution was added dropwise an aqueous solution (10 mL) of OXONE® (2.7 g, 4.4 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with water and ammonium hydroxide was added until the solution was basic. The solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting product was extracted with ethyl acetate (2 × 75 mL), washed with brine (1 × 50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give an oil. This was dispersed with hexane to give the title compound (830 mg, 99%, mp 163 ° -169 ° C.).
Figure 2005502587
[0240]
5c.1- (6-((3-Fluorophenyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 5b (250 mg, 0.625 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (10 mL) and trifluoroacetic acid (5 mL) was added under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. To the resulting dark orange solution was added sodium borohydride (555 mg, 15 mmol) in small portions. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then at room temperature for 15 minutes. Solvent and trifluoroacetic acid were evaporated under reduced pressure and the residue was extracted with dichloromethane. The combined organic extracts were washed with water, brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product, which was eluted with 20% ethyl acetate in hexane. Purification by silica gel column chromatography using the solution gave the title compound as a white solid (180 mg, 74% yield, mp 110-111 ° C.).
Figure 2005502587
[0241]
5d.3-Fluorophenyl 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) ketone
Example 5b (360 mg, 0.9 mol) and alumina (3 g) in anhydrous CH2Cl2The (5 mL) suspension was stirred at room temperature. To this mixture was added pyridinium chlorochromate (675 mg, 3 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is mixed with CH2Cl2The alumina was removed by filtration. The filtrate was washed with water (1 × 50 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate (2 × 50 mL), brine (1 × 50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. It was. Purification by flash column chromatography using ethyl acetate as eluent afforded the title compound as a white solid (270 mg, 75% yield, mp 205-209 ° C.).
Figure 2005502587
[0242]
Example 6: 6- (4-Methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) 3-pyridyl ketone
6a. (6- (4-Methylthiophenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl))-3-pyridylmethane-1-ol
To a solution of 3-bromopyridine (632 mg, 4 mmol) in anhydrous THF (20 mL) cooled to −78 ° C. was added t-BuLi (1.7 M, 4.64 mL, 8 mmol). The resulting dark blue solution was stirred at −78 ° C. for 10 minutes and a solution of the product of Example 1b (820 mg, 3 mmol) in THF (15 mL) was added dropwise. The reaction mixture was then stirred at −78 ° C. for 30 minutes, slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature for an additional 30 minutes. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and the THF phase was separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product. Purification by silica gel flash column chromatography using ethyl acetate / hexane (1: 1) as the eluent followed by ethyl acetate gave the title compound (320 mg, 23% yield, mp 130-135 ° C.).
Figure 2005502587
[0243]
6b.1- (6- (Hydroxy-3-pyridylmethyl) (2H-benzo (3,4) 1,3-dioxolan-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 6a (501 mg, 1.45 mmol) was dissolved in MeOH (35 mL). To this solution, an aqueous solution (12 mL) of OXONE® (1.9 g, 2.9 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with water and ammonium hydroxide was added until the solution was basic. The solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting product was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL), washed with brine (1 × 50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound. Which was used without further purification (550 mg, 99%, mp 165-185 ° C.).
Figure 2005502587
[0244]
6c. 4- (Methylsulfonyl) -1- (6- (3-pyridylmethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl)) benzene
The product of Example 6b (540 mg, 1.41 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (5 mL) and trifluoroacetic acid (10 mL) was added under a nitrogen atmosphere followed by triethylsilane (5 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent and trifluoroacetic acid were evaporated under reduced pressure and the residue was extracted with dichloromethane. The combined organic extracts were washed with water, brine, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography using 5% methanol in dichloromethane as eluent to give the title compound as a white solid (255 mg, Yield 41%, mp 121-137 ° C).
Figure 2005502587
[0245]
6d.6- (4-Methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) 3-pyridyl ketone
Example 6b product (80 mg, 0.209 mmol) and alumina (1 g) in anhydrous CH2Cl2The (10 mL) suspension was stirred at room temperature. To this mixture was added pyridinium chlorochromate (48 mg, 0.21 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture is mixed with CH2Cl2The alumina was removed by filtration. The filtrate was washed with water (3 × 25 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate (2 × 25 mL), brine (1 × 25 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. It was. Purification by flash column chromatography using ethyl acetate as eluent afforded the title compound as a white solid (110 mg, 96.5% yield, mp 186-190 ° C.).
Figure 2005502587
[0246]
Example 7: 4- (Methylsulfonyl) -1- (6-((3-((nitrooxy) methyl) piperidyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl ))benzene
7a. (6- (4-Methylthiophenyl) -2H-benzo (d) 1,3-dioxolen-5-yl) methane-1-ol
The product of Example 1b (590 mg, 2.169 mmol) was dissolved in ethanol (30 mL) and sodium borohydride (160 mg, 4.338 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was treated with water (25 mL), neutralized with 1N HCl and extracted with ethyl acetate (2 × 50 mL). The combined organic extracts were washed with water (2 × 50 mL), brine (1 × 25 mL), dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product (590 mg). It was. Purification by silica gel column chromatography using 5% ethyl acetate in hexane as eluent gave the title compound as a white solid (340 mg, 66% yield, mp 95-97 ° C.).
Figure 2005502587
[0247]
7b.1- (6- (Hydroxymethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolen-5-yl) -4- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 7a (260 mg, 0.95 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate (10 mL) was added followed by m-chlorobenzoic acid (548 mg, 60% yield). . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The organic layer was separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane and the combined organic layers were washed with 10% sodium bicarbonate (3 × 25 mL), water (2 × 50 mL), brine (1 × 25 mL), dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product. Purification by silica gel column chromatography using 10% ethyl acetate in hexane as eluent gave the title compound as a white crystalline solid (270 mg, 97% yield, mp 163 ° C.).
Figure 2005502587
[0248]
7c. 6- (4- (Methylsulfonyl) phenyl) -2H-benzo (d) 1,3-dioxolane-5-carbaldehyde
Example 7b (4.6 g, 15 mmol) and alumina (10 g) in anhydrous CH2Cl2(250 mL) The solution was stirred at room temperature. To this mixture was added pyridinium chlorochromate (6.75 g, 30 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture is mixed with CH2Cl2The alumina was removed by filtration. The filtrate was washed with water (1 × 200 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate (3 × 125 mL), brine (1 × 75 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. It was. The resulting product was recrystallized from hexane / ethyl acetate (80:20) to give the title compound as a white solid (4.1 g, 68% yield, mp 152-153 ° C.).
Figure 2005502587
[0249]
7d. Ethyl (2E) -2-methyl-3- (6- (4-methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl)) prop-2-enoate
A mixture of carboethoxyethylidenetriphenylphosphorane (720 mg, 2 mmol) and the product of Example 7c (410 mg, 1.34 mmol) in anhydrous THF (35 mL) was refluxed under a nitrogen atmosphere for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography using 20% ethyl acetate in hexane as eluent to give the title compound as a white powder (290 mg, 56% yield, mp 165-173 ° C. ).
Figure 2005502587
[0250]
7e.1- (6-((1E) -3-hydroxy-2-methylprop-1-enyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-4- ( Methylsulfonyl) benzene
Anhydrous CH containing the product of Example 7d (110 mg, 0.28 mmol) cooled to 0 ° C.2Cl2In a mixed solution of (4 mL), diisobutylaluminum is idride (1 mL, 1 M CH2Cl2Solution) was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then at room temperature for 15 minutes. The reaction was quenched with ice cold water, neutralized with 1N HCl, and extracted with dichloromethane (2 × 50 mL). The combined organic extracts are washed with water (1 × 50 mL), brine (1 × 50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white solid. (90 mg, 93% yield, mp 140-141 ° C.).
Figure 2005502587
[0251]
7f. 4- (Methylsulfonyl) -1- (6-((3-((nitrooxy) methyl) piperidyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl)) benzene
Fuming nitric acid (70 μL, 1.66 mmol) was added dropwise to 0 ° C. acetic anhydride (230 μL, 2.5 mmol) with stirring. This mixture was immediately added dropwise to a solution of the product of Example 7e (80 mg, 0.231 mmol) in anhydrous ethyl acetate (0.5 mL) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then at room temperature for 15 minutes. The reaction was treated with ice cold water and extracted with ethyl acetate (2 × 50 mL). The combined organic extracts were washed with water (1 × 50 mL), brine (1 × 50 mL), dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product. Purification by flash column chromatography using ethyl acetate: hexane (10:90) as eluent gave the title compound as a white solid (55 mg, 17% yield, mp 87-89 ° C.).
Figure 2005502587
[0252]
Example 8: 4- (Methylsulfonyl) -1- (6-((3-((nitrooxy) methyl) piperidyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl ))benzene
8a.1- (6- (Cyclomethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene
To a solution of Example 7b (1.53 g, 5 mmol) in anhydrous benzene (35 mL) was added thionyl chloride (0.8 mL) followed by a catalytic amount of pyridine (3-4 drops). The reaction mixture was stirred at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure, and hexane was added to the residue to give a white solid. The product was used without further purification. The sample was characterized after purification by silica gel column chromatography using ethyl acetate / hexane (1: 1) as eluent (mp146-148 ° C.).
Figure 2005502587
[0253]
8b.1- (6-((3- (Hydroxymethyl) piperidyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 8a (410 mg, 1.2 mmol) and 2-piperidinemethanol (138 mg, 1.2 mmol) were dissolved in anhydrous DMF (5 mL). Potassium carbonate (830 mg, 6 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then treated with ice cold water and extracted with ethyl acetate (2 × 75 mL). The combined organic extracts were washed with water (1 × 50 mL), brine (1 × 50 mL), dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product which Was purified by flash column chromatography using methanol: dichloromethane (5:95) as eluent to give the title compound as a white solid (410 mg, 80% yield, mp 127-137 ° C.).
Figure 2005502587
[0254]
8c. 4- (Methylsulfonyl) -1- (6-((3-((nitrooxy) methyl) piperidyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl)) benzene
To 0 ° C. acetic anhydride (230 μL, 2.5 mmol) was added fuming nitric acid (70 μL, 1.66 mmol). This mixture was immediately added dropwise to a solution of the product of Example 8b (101 mg, 0.25 mmol) in anhydrous ethyl acetate (2 mL) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then at room temperature for 5 minutes. The reaction was treated with ice cold water and extracted with ethyl acetate (2 × 50 mL). The combined organic extracts were washed with water (1 × 50 mL), brine (1 × 50 mL), dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product. Purification by flash column chromatography using ethyl acetate: hexane (10:90) as eluent afforded the title compound as a white solid (80 mg, 71% yield, mp 126-128 ° C.).
Figure 2005502587
[0255]
Example 9: 1-((6- (4-Methylsulfonyl) phenyl) -2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) methyl) piperidin-2-one
9a. (6- (4-Methylthiophenyl) -2H-benzo (d) 1,3-dioxolen-5-yl) methylamine
The product of Example 1b (2.72 g, 10 mmol), 4 ° A molecular sieves (6 g), and NHFourTo a stirred mixture of MeOH (80 mL) containing OAc (11.6 g, 150 mmol) was added sodium cyanoborohydride (0.95 g, 15 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 72 hours, filtered and rinsed with MeOH. The filtrate was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in EtOAc (200 mL), washed with 2M aqueous sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The crude product was traced in a small amount of NH as eluent.FourMeOH with OH: CH2Cl2Purification by flash chromatography using (1: 9) gave a viscous oil that solidified upon standing (1.70 g, 62% yield, mp 42 ° C.).
Figure 2005502587
[0256]
9b.1-((6- (4-Methylthiophenyl) -2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) methyl) piperidin-2-one
To a stirred solution of toluene (3 mL) containing the product of Example 9a (261 mg, 0.956 mmol) and methyl 5-bromovalerate (187 mg, 0.956 mmol) was added triethylamine (0.140 mL, 1.0 mmol). The reaction mixture was maintained at 70-80 ° C. for 14 hours and the solvent was evaporated under reduced pressure. Purification by flash chromatography (gradient 0-2% MeOH in CH2Cl2Solution) afforded the title compound as a white solid (142 mg, 42% yield, mp 140-144 ° C.).
Figure 2005502587
[0257]
9c.1-((6- (4-Methylsulfonyl) phenyl) -2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) methyl) piperidin-2-one
The product of Example 9b (142 mg, 0.400 mmol) is dissolved in MeOH. To this solution was added OXONE® (0.74 g, 1.2 mmol) in water (6 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, diluted with water, neutralized with saturated sodium bicarbonate, and extracted with EtOAc (2x). The organic extract was dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The resulting solid was purified by recrystallization from EtOAc: hexane (1: 1) to give the title compound as a white prism (108 mg, 70% yield, mp 156-157 ° C.).
Figure 2005502587
[0258]
Example 10: 4- (6- (Cyclopentylmethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-1-yl))-1- (methylsulfonyl) benzene
10a.4- (6- (Cyclopentylidenemethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1- (methylsulfonyl) benzene
A suspension of cyclopentyltriphenylphoshinbromide (1.24 g, 3 mmol) in anhydrous THF (15 mL) was stirred under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. t-BuOK solution (2.5 mL of 1M THF solution, 2.5 mmol) was added dropwise and stirred for 15 minutes. To the resulting dark orange mixture was added dropwise the product of Example 7a (3.04 g, 3 mmol) in anhydrous THF (10 mL) and DMF (10 mL). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and the organic layer was separated. The aqueous phase was diluted and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Purification by flash column chromatography using 20% ethyl acetate as eluent gave the title compound as a white solid (280 mg, 72% yield, mp 145-147 ° C.).
Figure 2005502587
[0259]
10.b 4- (6- (cyclopentylmethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 10a (220 mg, 0.57 mmol) was dissolved in EtOH (100 mL) and flushed with nitrogen for 15 minutes. To this solution was added palladium on carbon catalyst (10% catalyst, 50 mg). Hydrogenation was performed overnight at room temperature with 30-40 psi of hydrogen. The reaction mixture was filtered and the solvent was removed under reduced pressure. Purification by flash column chromatography using ethyl acetate as eluent gave the title compound as a white solid (170 mg, 83% yield, mp 103-105 ° C.).
Figure 2005502587
[0260]
Example 11: 4- (6- (cycloheptylmethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1- (methylsulfonyl) benzene
11a.4- (6- (Cycloheptylidenemethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1-methylthiobenzene
A suspension of anhydrous THF (15 mL) containing cycloheptyltriphenylphosphine bromide (0.66 g, 1.5 mmol) was stirred under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. n-BuLi (0.5 mL of 2.5 M hexane solution, 1.25 mmol) solution was added dropwise and stirred for 15 minutes. To the resulting dark orange mixture was added dropwise a solution of the product of Example 1b (268 mg, 1 mmol) in infinite THF (5 mL). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and the organic layer was separated. The aqueous phase was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Purification by flash column chromatography using 4% ethyl acetate as eluent gave the title compound as an oil (220 mg, 57% yield).
Figure 2005502587
[0261]
11.b 4- (6- (cycloheptylidenemethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 11a (200 mg, 0.57 mmol) was dissolved in MeOH (25 mL). To this solution, stir under an inert atmosphere with H2OXONE® (0.74 g, 1.2 mmol) dissolved in O (4 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, diluted with water, aqueous sodium hydroxide (1M) was added dropwise until the solution was basic, and the solvent was removed under reduced pressure. The product was extracted with ethyl acetate (3 ×), washed with brine (1 × 50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Purification by flash column chromatography using 10% ethyl acetate in hexane as the eluent gave the title compound as a white solid (150 mg, 75%, mp 168-169 ° C.).
Figure 2005502587
[0262]
11c. 4- (6- (Cycloheptylmethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 11b (110 mg, 0.29 mmol) was dissolved in EtOH (100 mL) and flushed with nitrogen for 15 minutes. To this solution was added palladium on carbon catalyst (10% catalyst, 50 mg). Hydrogenation was performed at 30 to 40 psi hydrogen for 4 hours at room temperature. The reaction mixture was filtered and the solvent was removed under reduced pressure. Purification by flash column chromatography using 50% ethyl acetate in hexane as the eluent afforded the title compound as a white solid (90 mg, 80% yield, mp 89-92 ° C.).
Figure 2005502587
[0263]
Example 12: 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) 3-((nitrooxy) methyl) phenyl ketone
12a. (3-Methylphenyl) (6- (4-methylthiophenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl)) methane-1-ol
Reflux 3-bromo-1-methylbenzene (1.21 g, 10 mmol), metal magnesium (240 mg, 10 mmol), and a small amount of iodine crystals in anhydrous THF (30 mL) until most of the metal magnesium is consumed under a nitrogen atmosphere. To prepare a Grignard reagent. The reaction mixture was cooled to room temperature, the product of Example 1b (1.37 g, 5 mmol) dissolved in anhydrous THF (15 mL) was added to the solution, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and the organic layer was separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Purification by flash column chromatography using 10% ethyl acetate in hexane as eluent afforded the title compound as an oil (1.15 g, 85% yield).
Figure 2005502587
[0264]
12b.4- (6- (hydroxy (3-methylphenyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 12a (990 mg, 2.72 mmol) was dissolved in MeOH (200 mL). To this solution was added dropwise an aqueous solution (10 mL) of OXONE® (4.93 dg, 5.44 mmol). The reaction mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature, diluted with water, aqueous sodium hydroxide (1M) was added dropwise until the solution was basic, and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting product was extracted with ethyl acetate (2 ×), washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Purification by flash column chromatography using 10% ethyl acetate in hexane as the eluent gave the title compound as a white solid (1.07 g, 99%, mp 154 ° C.).
Figure 2005502587
[0265]
12c. 3-Methylphenyl 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) ketone
Anhydrous CH containing the product of Example 12b (990 mg, 2.5 mmol) and alumina (3 g)2Cl2A suspension of (250 mL) was stirred at room temperature. To this mixture was added pyridinium chlorochromate (1.61 g, 7.5 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. CH reaction mixture2Cl2The alumina was removed by filtration. The filtrate was washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Purification by flash column chromatography using 15% ethyl acetate in hexane as the eluent gave the title compound as a white solid (600 mg, 61% yield, mp 168-170 ° C.).
Figure 2005502587
[0266]
12d.6- (4- (Methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) 3-((nitrooxy) methyl) phenyl ketone
The product of Example 12c (190 mg, 0.48 mmol) of CClFourTo the solution was added N-bromosuccinimide (80 mg, less than 1 equivalent) and benzoyl peroxide (10-15 mg) and the resulting mixture was refluxed for 3 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in acetonitrile (10 mL) and AgNOThree(230 mg, 1.5 mmol) was added and the reaction was stirred at room temperature overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the reaction mixture is washed with CH.2Cl2And H2Partitioned with O. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product. The title compound was obtained as a white foam following purification by flash column chromatography using 20% acetonitrile in hexanes as eluent (33 mg, 15% yield).
Figure 2005502587
[0267]
Example 13: 4- (6- (3-methoxyphenyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1- (methylsulfonyl) benzene
(3-Methoxyphenyl) (6- (4-methylthiophenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl)) methane-1-ol
By refluxing a solution of 3-bromoanisole (1.21 mL, 9 mmol), magnesium metal (216 mg, 9 mmol), and a small amount of iodine crystals in anhydrous THF (30 mL) until most of the metal magnesium is consumed under a nitrogen atmosphere. Grignard reagent was prepared. The reaction mixture was cooled to room temperature and to this solution was added the product of Example 1b (0.82 g, 3 mmol) dissolved in anhydrous THF (15 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and the organic layer was separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Purification by flash column chromatography using 10% ethyl acetate in hexane as eluent gave the title compound as a white solid (1.09 g, 95% yield, mp 95 ° C.).
Figure 2005502587
[0268]
13b.1- (6- (Hydroxy (3-methoxyphenyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 13a (1.0 g, 2.63 mmol) was dissolved in MeOH (100 mL). To this solution, OXONE® (3.21 dg, 5.26 mmol) dissolved in water (10 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature under nitrogen, diluted with water and ammonium hydroxide was added until the solution was basic. The solvent was removed under reduced pressure. The resulting product was extracted with ethyl acetate (3x), washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Purification by flash column chromatography using 40% ethyl acetate in hexane as the eluent afforded the title compound as a white solid (1.00 g, 93%, mp 154 ° C.).
Figure 2005502587
[0269]
13c. 3-Methoxyphenyl-6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) ketone
Anhydrous CH containing the product of Example 13b (500 mg, 1.2 mmol) and alumina (1 g)2Cl2A suspension of (250 mL) was stirred at room temperature. To this mixture was added pyridinium chromate (0.52 g, 2.4 mmol) and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. CH reaction mixture2Cl2The alumina was removed by filtration. The filtrate was washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. CH as eluent2Cl2Purification by flash column chromatography using gave the title compound as a white solid (300 mg, 61% yield, mp 158 ° C.).
Figure 2005502587
[0270]
13d.4- (6- (3-methoxyphenyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1- (methoxysulfonyl) benzene
The product of Example 13c (160 mg, 0.39 mmol) was dissolved in EtOH (60 mL) and flushed with nitrogen for 15 minutes. To this solution was added palladium on carbon catalyst (10% catalyst, 50 mg). Hydrogenation was performed overnight at room temperature with 30-40 psi of hydrogen. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white solid (140 mg, 95% yield, mp 125-126 ° C.).
Figure 2005502587
[0271]
Example 14: 2-Fluoro-5-methylphenyl 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) ketone
14a. (2-Fluoro-5methylphenyl) (6- (4-methylthiophenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolen-5-yl)) methane-1-ol
To a solution of 3-bromo-4-fluorotoluene (0.7 mL, 5 mmol) in anhydrous THF (25 mL) at −78 ° C. under a nitrogen atmosphere, a solution of t-BuLi in pentane (5.9 mL, 10 mmol) is added and the mixture is 15 Stir for minutes (color change observed). To this reaction mixture, the product of Example 1b (1.34 g, 5 mmol) dissolved in anhydrous THF (20 mL) was added dropwise, stirred at −78 ° C. for 15 minutes, slowly warmed to room temperature, and stirred at room temperature for 3 hours. did. Then, the reaction was stopped with a saturated aqueous ammonium chloride solution, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Purification by flash column chromatography using 5% ethyl acetate in hexanes afforded the title compound as a white solid (1.42 g, 74% yield, mp 110 ° C.).
Figure 2005502587
[0272]
14b.4- (6-((2-Fluoro-5-methylphenyl) hydroxymethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 14a (1.32 g, 3.5 mmol) was dissolved in MeOH (150 mL). To this solution was added OXONE® (4.32 g, 7 mmol) dissolved in water (15 mL). The reaction mixture was stirred under a nitrogen atmosphere, diluted with water, and aqueous sodium hydroxide (1M) was added until the solution was basic. The solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting product was extracted with ethyl acetate (3 ×), washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white solid. (1.38 g, 95%, mp 169-171 ° C.).
Figure 2005502587
[0273]
14c. 2-Fluoro-5-methylphenyl 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) ketone
Anhydrous CH containing the product of Example 14b (700 mg, 1.7 mmol) and alumina (1 g)2Cl2A suspension of (250 mL) was stirred at room temperature. To this mixture was added pyridinium chlorochromate (0.73 g, 5.1 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. CH reaction mixture2Cl2The alumina was removed by filtration. The filtrate was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. CH as eluent2Cl2Purification by flash column chromatography using gave the title compound as a white solid (480 mg, 68% yield, mp 153-154 ° C.).
Figure 2005502587
[0274]
Example 15: 5- (1- (3 ′, 5′-difluorophenyl) methyl) -1,2-methylenedioxy-4- (4-methylsulfonylphenyl) benzene
15a.4- (1- (3 ', 5'-Difluorophenyl) -1-hydroxymethyl) -1,2-methylenedioxy-5- (4-methylthiophenyl) benzene- (3,5-difluorophenyl) (6- (4-Methylthiophenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl)) methane-1-ol
The Grignard reagent was prepared by refluxing magnesium metal (170 mg, 6.98 mmol, 1.9 equiv), dry THF (10 mL), and 3,5-difluorobromobenzene (1.42 g, 7.34 mmol). The reaction mixture was maintained at reflux for 2 hours or all metal magnesium was consumed. The resulting black solution was cooled to room temperature and the product of Example 1b (1.00 g, 3.67 mmol) was added as a solid to this solution. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 h and saturated NHFourThe reaction was quenched by the addition of aqueous Cl (3 mL). The reaction mixture was diluted with EtOAc and the aqueous phase was separated, acidified with 10% HCl and extracted with EtOAc. The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a pale yellow oil that solidified slowly. The resulting product was used in the next reaction without further purification.
[0275]
15b.4- (1- (3 ', 5'-Difluorophenyl) -1-hydroxymethyl) -1,2-methylenedioxy-5- (4-methylsulfonylphenyl) benzene
MeOH: H2O: CH2Cl2(3: 1: 2, 60 mL) was added to the product of Example 15a. OXONE® (4.97 g, 8.08 mmol) was added at room temperature and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was filtered through a Celite pad and CH2Cl2Washed with. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was CH.2Cl2Dissolved in. The organic layer was washed with water, saturated sodium bicarbonate, brine, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated under reduced pressure to give a pale yellow oil that was used without further purification. .
[0276]
15c.5- (1- (3 ', 5'-difluorophenyl) methyl) -1,2-methylenedioxy-4- (4-methylsulfonylphenyl) benzene
Minimum amount of CH2Cl2The product of Example 15b dissolved in was added to trifluoroacetic acid under an argon atmosphere at 0 ° C., and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. Then, sodium borohydride (1.39 g, 36.72 mmol) was added in small portions to the resulting solution. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for an additional 30 minutes. Solvent and trifluoroacetic acid were evaporated under reduced pressure to give a gray foam. Ice cold water (20 mL) was added to the foam and the aqueous phase was made basic (pH 8-9) by addition of NaOH (50%). CH2Cl2Extracted with (2x), the combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give a pale yellow semi-solid. CH2Cl2Recrystallisation from / hexane gave the title compound as a cream colored solid (930 mg, 63% overall yield of 3 steps, mp 140-141 ° C.).
Figure 2005502587
[0277]
Example 16: 4- (1- (3 ′, 5′-difluorophenyl) -1-oxomethyl) -1,2-methylenedioxy-5- (4-methylsulfonylphenyl) benzene
16a.4-(-(3 ', 5'-difluorophenyl) -1-oxomethyl) -1,2-methylenedioxy-5- (4-methylsulfonylphenyl) benzene
The product of Example 15b (1 g, 2.39 mmol) was added to dry CH2Cl2(50 mL). Celite (2 g) was added followed by NaOAc (1.76 g, 21.50 mmol) and pyridinium chlorochromate (3.10 g, 14.32 mmol, 6 eq). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a Florisil plug using EtOAc as the eluent. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give a pale yellow oil. Et2Dispersion with O gave the title compound as a white crystalline solid (430 mg, 43.2% total yield over 3 steps).
Figure 2005502587
[0278]
Example 17: 4- (1- (3 ′, 5′-difluorophenyl) -1-oxomethyl) -1,2-hydroxy-5- (4-methylsulfonylphenyl) benzene
17a.4,5-Dimethoxy-2- (4-methylthiophenyl) benzaldehyde
2-Bromoveratraldehyde (25 g, 103.3 mmol) and 4- (methylthio) benzeneboronic acid (19.66 g, 118.5 mmol) were dissolved in toluene (550 mL) and sodium carbonate (2M, 103 mL, 206 mmol) was added. To the reaction mixture was added ethanol (50 mL) followed by tetrakis (triphenylphosphine) palladium (3.4 g, 2.5 mmol) and the reaction mixture was refluxed overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (250 mL) and extracted with ethyl acetate (2 × 250 mL). The combined organic extracts were washed with water (4 × 250 mL), brine (1 × 250 mL), dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product. The product was purified by dispersion with ethyl acetate / hexanes to give the title compound as a white solid (21.3 g, 85% yield, mp 114-115 ° C.).
Figure 2005502587
[0279]
17b.4- (1- (3 ', 5'-difluorophenyl) -1-hydroxymethyl) -1,2-dimethoxy-5- (4-methylthiophenyl) benzene
The Grignard reagent was prepared by refluxing magnesium metal (2.21 g, 91.06 mmol), dry THF (200 mL), and 3,5-difluorobromobenzene (11.04 mL, 95.85 mmol). The reaction mixture was maintained at reflux for 2 hours or all metal magnesium was consumed. The resulting black solution was cooled to room temperature, diluted with dry THF (100 mL), and the product of Example 17a (13.82 g, 47.92 mmol) was added to this solution as a solid. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 h and saturated NHFourThe reaction was quenched by the addition of aqueous Cl (50 mL). The reaction mixture was diluted with EtOAc, the aqueous phase was separated, acidified with 10% HCl and extracted with EtOAc (2 ×). The combined organic extracts were dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a pale yellow oil that solidified slowly. The resulting product was used in the next reaction without further purification.
[0280]
17c.4- (1- (3 ', 5'-difluorophenyl) -1-hydromethyl) -1,2-dimethoxy-5- (4-methylsulfonylphenyl) benzene
MeOH: H2O: CH2Cl2(3: 1: 2) was added to the product of Example 17b. OXONE® (64.81 g, 0.105 mol) was added at room temperature and the reaction mixture was stirred for 20 hours. The reaction mixture was filtered through a Celite pad and MeOH: CH2Cl2Washed with (1: 1). The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was CH.2Cl2Dissolved in. The organic layer was washed with water, saturated sodium bicarbonate, brine, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated under reduced pressure to give a pale yellow oil that was used without further purification. .
[0281]
17d.5- (1- (3 ', 5'-difluorophenyl) methyl) -1,2-dimethoxy-4- (4-methylsulfonylphenyl) benzene
Minimum amount of CH2Cl2The product of Example 17c dissolved in was added to trifluoroacetic acid (600 mL) under a 0 ° C. argon atmosphere and the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 min. To the resulting deep blue-green solution, sodium borohydride (18.10 g, 0.479 mmol) was added in small portions. After completion of sodium borohydride addition, the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for an additional hour. Solvent and trifluoroacetic acid were evaporated under reduced pressure to give a gray foam. Ice cold water (500 mL) was added to the foam and the aqueous phase was made basic (pH 8-9) by addition of 50% NaOH. CH2Cl2(4 × 200 mL), the combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the milky title compound (18.74 g, 93.4 total yield 93.4). %, Mp 157-159 ° C).
Figure 2005502587
[0282]
17e.5- (1- (3 ', 5'-difluorophenyl) methyl) -1,2-dihydroxy-4- (4-methylsulfonylphenyl) benzene
The product of Example 17d (18.74 g, 44.78 mmol) and CH cooled to 0 ° C.2Cl2To (500 mL) was added boron tribromide (0.112 mol, 10.6 mL) over 2-3 h. The resulting dark red cloudy solution was stirred at 0 ° C. for 45 minutes. The reaction was quenched by the addition of MeOH (70 mL) at 0 ° C. and the addition of water (70 mL) a few minutes later. The reaction mixture was warmed to room temperature. Solvent (CH2Cl2And MeOH) were evaporated under reduced pressure to give a solid. The solid was removed by filtration, washed with water and dried under high pressure overnight to give the title compound as a pale yellow solid (17.0 g, 97.2 yield, mp 214 ° C.).
Figure 2005502587
[0283]
17f. 1,2- (bis (ethoxycarbonyl)) methylenedioxy-5- (1- (3 ', 5'-difluorophenyl) methyl) -4- (4-methylsulfonylphenyl) benzene
The product of Example 17e (530 mg, 1.36 mmol) was dissolved in dry acetone (10 mL). Potassium carbonate (563 mg, 4.07 mmol) was added at room temperature followed by diethyl 2,2-dibromomalonate (475 mg, 1.49 mmol). The slurry was stirred at room temperature for 18 hours. The solid was removed by filtration through Celite and washed with acetone. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel flash column using EtOAc: hexane (1: 3, 250 mL) followed by ETOAc: hexane (1: 1, 250 mL) and finally EtOAc (250 mL) as eluent. To give the title compound as a white solid (435 mg, 60% yield, mp 49-51 ° C.).
Figure 2005502587
[0284]
17g. 4- (1- (3 ', 5'-difluorophenyl) -1-oxomethyl) -1,2-dimethoxy-5- (4-methylsulfonylphenyl) benzene
The product of Example 17f (13.5 g, 21.07 mmol) was added to dry CH2Cl2Dissolved in (1 L). Celite (40 g) was added followed by dipyridinium dichromate (29.2 g, 77.68 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was filtered through a Florisil plug using EtOAc as the eluent. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give a pale yellow solid. Solids with minimum amount of CH2Cl2Dissolved in Et2Dilute with O (6-fold excess). The resulting catalyst was filtered and Et2Washing with O gave the title compound as a pale yellow solid (8.77 g, 65% yield (hydrate), mp 175-176 ° C.).
Figure 2005502587
[0285]
17h. 4- (1- (3 ', 5'-difluorophenyl) -1-oxomethyl) -1,2-hydroxy-5- (4-methylsulfonylphenyl) benzene
Example 17g of product (3.65g, 8.44mmol) and CH cooled to 0 ° C.2Cl2(70 mL) was added boron tribromide (29.54 mmol, 2.80 mL) over 2 min. The resulting dark red cloudy solution was stirred at 0 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was quenched by the addition of MeOH (6 mL) at 0 ° C. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred overnight at which point a precipitate formed. Remove solids by filtration, Et2Washing with O gave a white solid (1.3 g). The filtrate was evaporated under reduced pressure and the resulting solid was removed by filtration and Et2Washed with O. The solids were combined to give the title compound (3.0 g, 88% yield, mp 199-200 ° C.).
Figure 2005502587
[0286]
Example 18: (7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H, 3H-benzo (e) 1,4-dioxin-2-yl)) -N- (2-Nitrooxyethyl) carboxamide
18a. Ethyl 7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2H, 3H-benzo (e) 1,4-dioxin-2-carboxylate and ethyl 6 -((3,5-difluorophenyl) methyl) -7- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2H, 3H-benzo (e) 1,4-dioxin-2-carboxylate
To a solution of Example 17e product (1.04 g, 2.66 mmol) and ethyl 2,3-dibromopropionate (2.93 mmol, 0.76 g) in dry acetone (100 mL) was added potassium carbonate powder (7.7 mmol, 1.07 g). . The mixture was heated to reflux for 4 hours, after which additional ethyl 2,3-dibromopropionate (0.38 g) and potassium carbonate (0.53 g) were added and the mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was cooled, filtered through Celite and washed with acetone. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. Dispersion in ether / hexane gave the title compound as milky white crystals (1.054 g, 81% yield). HPLC analysis (Waters Symmetry® C18 column, 4.6 × 250 cm, acetonitrile: water (60:40), flow rate 1 mL / min) showed regioisomers in a ratio of 56:44 (mp 162-165).
Figure 2005502587
[0287]
18b. (7-((3,5-Difluorophenyl) methyl) -6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H, 3H-benzo (e) 1,4-dioxin-2-yl))-N -(2-Hydroxyethyl) carboxamide
To the product of Example 18a (0.27 g, 0.55 mmol) was added 2-aminoethanol (10 mL, stock solution) and the mixture was heated at 60 ° C. for 2 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water, after which 3N HCl was added until the aqueous phase was acidic. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The resulting solid was recrystallized from dichloromethane / hexane to give the title compound (0.128 g, 46% yield). HPLC analysis (Waters Symmetry® C18 column, 4.6 × 250 cm, acetonitrile: water, 50:50, flow rate 1 mL / min) revealed a large number of one regioisomer (93: 7 ratio) ) (mp 237-240 ° C).
Figure 2005502587
[0288]
18c. (6-((3,5-Difluorophenyl) methyl) -7- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H, 3H-benzo (e) 1,4-dioxin-2-yl))-N -(2-Hydroxyethyl) carboxamide
The supernatant from the crystallization of the product of Example 18b was evaporated under reduced pressure to give a thick oil (0.072 g, 26% yield). Analysis by HPLC analysis (Waters Symmetry® C18 column, 4.6 × 250 cm, acetonitrile: water, 50:50, flow rate 1 mL / min) resulted in a large number of reversal regioisomers (19:81) Ratio).
Figure 2005502587
[0289]
18d. (7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H, 3H-benzo (e) 1,4-dioxin-2-yl))-N -(2-Nitrooxy) ethyl) carboxamide
Fuming nitric acid (0.140 mL) was added dropwise to acetic anhydride (0.460 mL) at 0 ° C. with stirring. This mixture was immediately added dropwise to the product of Example 18b (0.43 mmol, 0.216 g) dissolved in ethyl acetate (5 mL) at 0 ° C. The resulting solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, quenched with water and neutralized with sodium carbonate. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography using ethyl acetate as eluent gave the title compound as an amorphous glassy solid (0.217 g, 92% yield).
Figure 2005502587
[0290]
Example 19: 1- (7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -2-((nitrooxy) methyl) (2H, 3H-benzo (3,4-e) 1,4-dioxin-6- Yl))-4- (methylsulfonyl) benzene and 1- (7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -3-((nitrooxy) methyl) (2H, 3H-benzo (e) 1,4- Dioxin-6-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene
19a.1- (7-((3,5-Difluorophenyl) methyl) -2- (hydroxymethyl) (2H, 3H-benzo (3,4-e) 1,4-dioxin-6-yl))- 4- (methylsulfonyl) benzene and 1- (7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -3- (hydroxymethyl) (2H, 3H-benzo (e) 1,4-dioxin-6-yl) ) -4- (Methylsulfonyl) benzene
To a stirred solution of 2N potassium hydroxide at room temperature (5 mL) was added the product of Example 17e (1.0 g, 2.56 mmol) as a solid. The mixture turns yellow and becomes tan with the dissolution of most solids. Epichlorohydrin (3.40 mmol, 0.315 g, 0.266 mL) was added as a stock solution at room temperature. The resulting mixture was heated to 70 ° C. for 2 hours and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with water and 3N HCl was added to neutralize the mixture. Ethyl acetate was added until the solid dissolved. The organic layer was separated, washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography using hexane: ethyl acetate (1: 1) as eluent to give the title compound (0.65 g, 57% yield). HPLC analysis (Waters Symmetry® C18 column, 4.6 × 250 cm, acetonitrile: water (60:40), flow rate 1 mL / min) showed a mixture of regioisomers in a ratio of 48:52 (mp133-144 ).
Figure 2005502587
[0291]
19b.1- (7-((3,5-Difluorophenyl) methyl) -2-((nitrooxy) methyl) (2H, 3H-benzo (3,4-e) 1,4-dioxin-6-yl) ) -4- (methylsulfonyl) benzene and 1- (7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -3-((nitrooxy) methyl) (2H, 3H-benzo (e) 1,4-dioxin- 6-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene
Fuming nitric acid (0.07 mL) was added dropwise to acetic anhydride (0.230 mL) at 0 ° C. with stirring. This mixture was immediately added dropwise to the product of Example 19a (0.25 mmol, 0.112 g) dissolved in ethyl acetate (5 mL) at 0 ° C. The resulting solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, quenched with water and neutralized with sodium carbonate. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography using ethyl acetate as eluent gave the title compound as an amorphous glassy solid (69 mg, 56% yield).
Figure 2005502587
[0292]
Example 20: 1- (7-((3,5-difluorophenyl) methyl) (2H, 3H-benzo (3,4-e) 1,4-dioxin-6-yl))-4- (methyll Sulfonyl) benzene
To a stirred mixture of dry acetone (50 mL) containing the product of Example 17e (0.400 g, 1.02 mmol) and 1,2-dibromoethane (0.21 g, 0.140 mL, 1.13 mmol) was added powdered potassium carbonate (2.96 mmol, 0.409 g) was added. The mixture was heated to reflux for 4 hours, additional 1,2-dibromoethane (0.105 g, 0.070 mL) and potassium carbonate (0.205 g) were added and the mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was cooled, filtered through Celite and washed with acetone. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was nearly evaporated to dryness. Addition of ether formed the title compound as milky white crystals (0.308 g, 73% yield, mp 160-162 ° C.).
Figure 2005502587
[0293]
Example 21: 7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2H, 3H-benzo (e) 1,4-dioxin-2-carboxamide
To a solution of the product of Example 18a (1.094 g, 2.2 mmol) in ethanol (20 mL) and tetrahydrofuran (10 mL) was added concentrated ammonium hydroxide solution (15 mL). The mixture was heated at 70 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was redissolved in ethyl acetate and slowly formed crystals to give the title compound as white crystals (0.209 g, 21% yield). NMR analysis shows that only one regioisomer is present (mp 238-241 ° C.).
Figure 2005502587
[0294]
Example 22: 3,5-Difluorophenyl 7- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H, 3H-benzo (d) 1,4-dioxin-6-yl) ketone
To a stirred mixture of dry acetone (50 mL) containing the product of Example 17h (0.412 g, 1.02 mmol) and 1,2-dibromoethane (1.13 mmol, 0.21 g, 0.14 mL) was added powdered potassium carbonate (2.96 mmol, 0.409). g) was added. The mixture was heated to reflux for 4 hours, additional 1,2-dibromoethane (0.105 g, 0.070 mL) and potassium carbonate (0.205 g) were added and the mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was cooled, filtered through Celite and washed with acetone. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the resulting residue was partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was separated, washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated to dryness. Recrystallization from dichloromethane / hexane gave the title compound as milky white crystals (0.242 g, 55% yield, mp 191-193 ° C.).
Figure 2005502587
[0295]
Example 23: ((4- (6-((3,5-difluorophenyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl)) phenyl) methyl) nitrooxy
23a. (3,5-Difluorophenyl) (6-bromo (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) methane-1-ol
Reflux 1-bromo-3-difluorobenzene (1.93 g, 10 mmol), metal magnesium (267 mg, 11 mmol), and a small amount of iodine crystals in anhydrous THF (40 mL) until most of the metal magnesium is consumed under a nitrogen atmosphere. To prepare a Grignard reagent. The reaction mixture was cooled to room temperature and to this solution was added a solution of bromopiperonal (1.36 g, 5 mmol) in anhydrous THF (10 mL) and then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction was then quenched with saturated aqueous ammonium chloride, acidified with 1N HCl, and the organic layer was separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product. Purification by flash column chromatography using 10% ethyl acetate in hexane as eluent afforded the title compound as a white solid (1.57 g, 92% yield, mp 74-77 ° C.).
Figure 2005502587
[0296]
23b.5-((3,5-Difluorophenyl) methyl) -6-bromo-2H-benzo (d) 1,3-dioxolane
The product of Example 23a (400 mg, 1.66 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (5 mL) and trifluoroacetic acid (5 mL) was added under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 min and sodium borohydride (860 mg, 20 mmol) was added in small portions to the resulting dark orange solution. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then at room temperature for 30 minutes. The solvent and trifluoroacetic acid were evaporated under reduced pressure and the residue was extracted with dichloromethane. The combined organic extracts are washed with water, brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate is evaporated under reduced pressure to give the crude product, which is recrystallized from hexane as a white solid. The title compound was obtained (345 mg, 91% yield, mp 74 ° C.).
Figure 2005502587
[0297]
23c. (4- (6-((3,5-Difluorophenyl) methyl) -2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl) phenyl) methane-1-ol
The product of Example 23b (327 mg, 1 mmol) and 4- (hydroxymethyl) benzeneboronic acid (195 mg, 1 mmol) were dissolved in toluene (25 mL) and sodium carbonate (2N, 1 mL, 2 mmol) was added. To the reaction mixture was added ethanol (3 mL) followed by tetrakis (triphenylphosphine) palladium (11 mg, 0.1 mmol) and the reaction mixture was refluxed overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (25 mL), stirred well and the organic layer separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water (4 × 25 mL), brine (1 × 25 mL), dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Following purification by silica gel flash column chromatography using 10% ethyl acetate in hexane as eluent, the title compound was obtained as a white solid (111 mg, 31% yield, mp 88-89).
Figure 2005502587
[0298]
23d. ((4- (6-((3,5-difluorophenyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl)) phenyl) methyl) nitrooxy
Fuming nitric acid (70 μL, 1.66 mmol) was added dropwise to 0 ° C. acetic anhydride (230 μL, 2.5 mmol) with stirring. This mixture was immediately added dropwise to a solution of the product of Example 23c (90 mg, 0.254 mmol) dissolved in ethyl acetate (0.5 mL) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then at room temperature for 15 minutes, quenched with ice cold water and extracted with ethyl acetate (2 × 50 mL). The combined organic extracts were washed with water (1 × 50 mL), brine (1 × 50 mL), dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product. Purification by silica gel flash column chromatography using ethyl acetate: hexane (20:80) as eluent gave the title compound as a colorless thick oil (65 mg, 64% yield).
Figure 2005502587
[0299]
Example 24: 1- (2- (cyclohexylidenemethyl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzene
24a.2- (4-Methylthiophenyl) benzaldehyde
2-Bromobenzaldehyde (3.7 g, 20 mmol) and 4- (methylthio) benzeneboronic acid (3.36 g, 20 mmol) were dissolved in toluene (80 mL) and sodium carboxylate (2M, 10 mL, 20 mmol) was added. To the reaction mixture was added ethanol (5 mL) followed by tetrakis (triphenylphosphine) palladium (240 mg, 0.2 mmol) and the reaction mixture was refluxed overnight under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (50 mL), stirred well and the organic layer separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water (2 × 50 mL), brine (1 × 50 mL), dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product. Purification by flash column chromatography using 5% ethyl acetate in hexanes afforded the title compound as a thick colorless oil (4.4 g, 96% yield).
Figure 2005502587
[0300]
24b. (2- (4-Methylthiophenyl) phenyl) methane-1-ol
The product of Example 24a (912 mg, 4 mmol) was dissolved in ethanol (50 mL) and sodium borohydride (444 mg, 12 mmol) was added to this solution. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was treated with water (25 mL), neutralized with 1N HCl and extracted with ethyl acetate (2 × 50 mL). The combined organic extracts were washed with water, brine, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product (910 mg). Dispersion using 10% ethyl acetate in hexanes afforded the title compound as a white solid (890 mg, 97% yield, mp 81-85 ° C.).
Figure 2005502587
[0301]
24c.1- (2- (Hydroxymethyl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 24b (910 mg, 3.956 mmol) is dissolved in MeOH (160 mL). To this solution was added OXONE® (5.1 g, 8.3 mmol) in water (20 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, diluted with water and ammonium hydroxide was added until the solution was basic. The solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting product was extracted with ethyl acetate (2 × 125 mL), washed with water (2 × 50 mL), brine (1 × 50 mL), dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate under reduced pressure. Evaporation gave the crude product, which was recrystallized from hexanes to give the title compound as white crystals (0.136 g, 89% yield, mp 123-124 ° C.).
Figure 2005502587
[0302]
24d.2- (4-Methylsulfonyl) phenyl) benzaldehyde
Anhydrous CH containing the product of Example 24c (910 mg, 3.47 mmol) and alumina (2 g)2Cl2A solution of (20 mL) was stirred at room temperature. To this mixture was added pyridinium chlorochromate (2.3 g, 11.4 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. CH reaction mixture2Cl2The alumina was removed by filtration. The filtrate was washed with water (2 × 50 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate (2 × 50 mL), brine (1 × 25 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. It was. Purification by column chromatography using dichloromethane as the eluent gave the title compound as a white solid (580 mg, 64% yield, mp 115-116 ° C.).
Figure 2005502587
[0303]
24e.1- (2- (cyclohexylidenemethyl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzene
A suspension of cyclohexyltriphenylphosphonium bromide (892 mg, 2.1 mmol) in anhydrous THF (10 mL) was stirred at 0 ° C. and a t-BuOK (2 mL, 2.0 mmol) solution was added to the stirred suspension under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes. To this reaction mixture was added a solution of Example 24d (182 mg, 0.7 mmol) in THF (5 mL). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction was then quenched with saturated aqueous ammonium chloride and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2 × 50 mL). The combined organic extracts were washed with water (1 × 50 mL), brine (1 × 50 mL), dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Purification by column chromatography using 20% ethyl acetate in hexanes afforded the title compound as a white powder (80 mg, 35% yield, mp 83 ° C.).
Figure 2005502587
[0304]
Example 25: 3-Fluorophenyl 2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) phenyl ketone
25a. 1-bromo-3-difluorobenzene (1.75 g, 10 mmol), metal magnesium (267 mg, 11 mmol), and a small amount of iodine crystals in anhydrous THF (40 mL) until most of the metal magnesium is consumed under nitrogen atmosphere Was refluxed to prepare a Grignard reagent. The reaction mixture was cooled to room temperature and to this solution was added a solution of the product of formula 24a (1.14 g, 5 mmol) in anhydrous THF (10 mL) and stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride, acidified with 1N HCl, and the organic layer was separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product. Purification by flash column chromatography using 10% ethyl acetate in hexane as eluent afforded the title compound as a thick clear oil (1.58 g, 98% yield).
Figure 2005502587
[0305]
25b.1- (2-((3-Fluorophenyl) hydroxymethyl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 25a (220 mg, 0.679 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL). Saturated aqueous sodium bicarbonate (5 mL) was added followed by recrystallized m-chlorobenzoic acid (302 mg, 1.69 mmol, 98% yield) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The organic layer was separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane and the combined organic layers were washed with 10% sodium bicarbonate (3 × 25 mL), water (2 × 50 mL), brine (1 × 25 mL), dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product. Dispersion of 10% ethyl acetate in hexane gave the title compound as a white solid, which was recrystallized from hexane (190 mg, 79% yield, mp 117-119 ° C.).
Figure 2005502587
[0306]
25c.3-Fluoro-2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) phenyl ketone
Anhydrous CH containing the product of Example 25b (230 mg, 0.647 mmol) and alumina (1 g)2Cl2A suspension of (20 mL) was stirred at room temperature. To this mixture was added pyridinium chlorochromate (330 mg, 1.617 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is mixed with CH2Cl2The alumina was removed by filtration. The filtrate was washed with water (2 × 50 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate (2 × 50 mL), brine (1 × 25 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. It was. Purification by column chromatography using dichloromethane as eluent gave the product (220 mg), which was recrystallized from hexane to give the title compound as a white crystalline solid (180 mg, 79% yield, mp 105- 106 ° C).
Figure 2005502587
[0307]
Example 26: 1- (2-((3-Fluorophenyl) methyl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzene
The product of Example 25b (140 mg, 0.393 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (10 mL) and trifluoroacetic acid (5 mL) was added under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 10 min and sodium borohydride (290 mg, 7.86 mmol) was added in small portions to the resulting dark orange solution. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then at room temperature for 5 minutes. Solvent and trifluoroacetic acid were evaporated under reduced pressure and the residue was extracted with dichloromethane. The combined organic extracts were washed with water, brine, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the crude product, which was dispersed with hexane to give the title compound as a white solid (110 mg, 83% yield, mp 97-98 ° C.).
Figure 2005502587
[0308]
Example 27: Assay of human COX-1 and COX-2 enzyme activities
COX inhibitor screening assays (Cayman Chemical, An Arbor, MI), including measurement of human COX-1 and COX-2 enzyme activity and synthesized prostaglandin products, including prostaglandin screening EIA kits for prostaglandin quantification ) Was used. Test compounds were dissolved in a suitable solvent as DMSO or any other stock solution at a concentration 50 times the highest final reaction concentration. These stock solutions were then diluted with this solvent. Eight glass test tubes (13 × 100 mm) were placed in a 25 ° C. water bath. Each tube contains 950 μL of reaction buffer (0.1 M Tris-HCl (pH 8.0) containing 5 mM EDTA and 2 mM phenol), 10 μL of 100 M heme solution, and 10 μL (5 units) of human COX-1 or COX- Two enzymes were added and the resulting mixture was incubated for 2 minutes. 20 μLn solvent was added to one tube (100% initial activity or solvent control) and 20 μL of each dilution of test compound was added to each tube. Immediately after addition, each tube was vortexed. The enzyme was incubated with the inhibitor for 20 minutes at 25 ° C. The enzymatic reaction was then initiated by the addition of 10 μL of freshly prepared 10 mM arachidonic acid (neutralized with KOH), vortexed and incubated at 37 ° C. for 2 minutes (or 30 seconds as indicated). The reaction was stopped by the addition of 50 μL 1M HCl, vortexed and placed at room temperature. 100 μL of saturated tin solution (50 mg / mL n0.1M HCl) was added and the reaction mixture was allowed to stand at room temperature for at least 5 minutes.
[0309]
Prostaglandin (PG) produced in the reaction was assayed after 2,000-fold dilution using a prostaglandin screening EIA kit (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI). The assay includes antibodies that exhibit broad specificity for all prostaglandin families (PGF, PGE, PGD, and thromboxane type B) synthesized in the COX-1 / COX-2 reaction. Synthetic prostaglandins compete for binding to PG antibodies with PG-tagged acetylcholinesterase tracers. By combining synthetic PG, (% B / B0The color development of the Ellman reagent is reduced. The actual amount of synthetic PG is replaced with a known amount of prostaglandin E2 (PGE2) (% B / B)0Against PGE2concentration). The data obtained was the mean ± standard deviation of triplicate wells in the EIA for one reaction at a given inhibitor concentration. Using a plot of% control against test compound inhibitor concentration for both isozymes (i.e. solvent control without inhibitor), IC50COX-1 and COX-2 IC for the test compound when calculated50It was determined. Table 1 shows the percent inhibition of COX-1 and COX-2 enzyme activity by test compounds at the indicated concentrations.
[0310]
[Table 1]
Figure 2005502587
[0311]
The results show that the compounds listed in Table 1 are COX-2 selective inhibitors.
[0312]
Example 28: Assay of human COX-1 and COX-2 enzyme activity in human whole blood
Assays for COX-1 and COX-2 enzyme activity in human whole blood were performed as described in Brideau et al., Inflamm. Res., 45, 68-74, 1996. Polypropylene syringes containing human blood (approximately 50 mL) from male and female donors who have not received either aspirin or NSAID for 14 days at two blood donor centers and containing heparin sodium (final concentration: 20 units / mL) Put in. Blood was transported to the laboratory in an ice pack and used within 1.5 hours of blood collection. Upon receipt at the laboratory, blood is returned to room temperature for 15 minutes prior to dispersion in 1 mL aliquots per well of a 24-well tissue culture plate. The plate is then washed with 5% CO2Place on a gentle rotating platform shaker in the incubator and incubate at 37 ° C. for 15 minutes. Test compounds were dissolved in DMSO at 1000 times the desired final concentration. Duplicate 1 μL of each dilution of test compound was added per well and 1 μL of DMSO was added to wells (eg, basal, background, or control wells) to which no test compound was added.
[0313]
To induce COX-2, E. coli-derived lipopolysaccharide (LPS) (LPS, 15 μm) in appropriate wells at 10 μg / mL (2 μL of 5 mg / mL LPS in DMSO) 15 min after addition of test compound. Serotype 026: B6 or serotype 0127: B8, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, catalog number L3755 or L3129) was added. (Base or background well not incubated with 2 μL DMSO administered LPS.) 25 μM (DMSO containing 1 μL of 25 mM stock) calcium ionophore A23187 (Sigma Chemical Co., St. Louis) for COX-1 stimulation. , MO, catalog number C7522) and wells were separated 4.5 hours after addition of test compound. (Also, basal, background, or control wells not stimulated with 1 μL DMSO administered A23187.) 5 hours after addition of test compound, place on ice and 2 mM EGTA (Ca++And MG++All incubations of 100 μL of 20 mM EGTA tetrasodium in PBS (phosphate buffered saline) (pH 7.2)) without cease were terminated. The resulting solution was transferred to a polyethylene centrifuge tube with a polyethylene transfer pipette and centrifuged for 10 minutes at 4 ° C. and 1200 g. 100 μL of crystals were removed from each blood sample, added to a new 15 mL polypropylene centrifuge tube containing 1 mL of methanol, vortexed and stored at −20 ° C. The next day, the sample was centrifuged at 200 ° C. for 10 minutes at 4 ° C. and the supernatant was transferred to a glass tube and evaporated to dryness. Samples were reconstituted in Cayman Chemical Co. (Ann Arbor, MI, catalog number 519031) after reconstitution with EIA buffer and appropriate dilution (2000X for COX-1 sample, 500X for COX-2 sample). Thromboxane B using EIA kit2Were assayed in duplicate wells.
[0314]
Table 2 shows the percent inhibition of COX-1 and COX-2 enzyme activities in human whole blood by test compounds.
[0315]
[Table 2]
Figure 2005502587
[0316]
The results show that the compounds listed in Table 2 are COX-2 selective inhibitors.
[0317]
Each patent, patent application, and effect cited or described in this specification is hereby incorporated by reference in its entirety.
[0318]
Although the present invention has been described in detail, those skilled in the art will appreciate that various changes and modifications of the present invention are possible and that such changes and modifications can be made without departing from the spirit and scope of the invention. Recognize that you can.

Claims (54)

下記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2005502587
式中、
X1は、
Figure 2005502587
Figure 2005502587
、または
Figure 2005502587
であり、
Y1は、
(a)-(CR1R2)a-；
(b)-(CR1R2)b-A1-；
(c)-A1-(CR1R2)b-
(d)-CR1R2-A1-CR1R2-；または
(e)-CR1＝であり、
Z1は、
(a)モノ、ジ、またはトリ置換フェニルまたは2-ナフチルであって、該置換基は、それぞれ独立して、
(1)水素；
(2)ハロ；
(3)低級アルキル；
(4)ハロアルキル；
(5)アルキルチオ；
(6)-NR4R5；
(7)-C(O)-低級アルキル；
(8)-(CH2)a-C(O)O-R6；
(9)-OR11；または
(10)-(CReRf)q-U-Vであり、
(b)モノ、ジ、またはトリ置換シクロアルキル環または複素環であって、該置換基は、それぞれ独立して、
(1)水素；
(2)ハロ；
(3)低級アルキル；
(4)ハロアルキル；
(5)アルキルチオ；
(6)-NR4R5；
(7)-C(O)-低級アルキル；
(8)-(CH2)q-C(O)O-R6；
(9)-OR11；
(10)-(CReRf)q-U-V；
(11)オキソ；または
(12)チアールであり；
(c)アルキルであって、
Y1とZ1との間の結合は原子価を満たす単結合であっても二重結合であってもよく、
A1は、
(a)酸素；
(b)チオ；
(c)スルフィニル；
(d)スルホニル；または
(e)-N(R12)-；であり；
-J＝K-L＝は、
(a)-CR7＝CR8-N＝；
(b)-CR7＝N-CR8＝；
(c)-N＝CR7-CR8＝；
(d)-CR8＝CR7-N＝；
(e)-CR8＝N-CR7＝；
(f)-N＝CR8-CR7＝；
(g)-N＝N-CR7＝；
(h)-N＝N-CR8＝；
(i)-CR7＝N-N＝；
(j)-CR8＝N-N＝；
(k)-N＝CR7-N＝；
(l)-N＝CR8-N＝；
(m)-CR7'＝CR7-CR8＝；または
(n)-CR7＝CR8-CR7'であり；
R1およびR2は、それぞれ独立して、
(a)水素；
(b)低級アルキル；
(c)置換低級アルキル；
(d)低級アルコキシ；
(e)低級ハロアルキル；または
(f)ハロであるか、
R1とR2とで、
(a)オキソ；または
(b)チアールを形成し、
R3は、
(a)-S(O)2-CH3；
(b)-S(O)2-NH2；
(c)-S(O)2-N(H)-C(O)-CF3；
(d)-S(O)(NH)-NH2；
(e)-S(O)(NH)-CH3；
(f)-S(O)(NH)-N(H)-C(O)-CF3；
(g)-S(O)2-ハロアルキル；または
(h)-CH2-U-Vであり、
R4は、
(a)水素；
(b)置換低級アルキル；
(c)シクロアルキル；
(d)シクロアルキルアルキル；
(e)低級アルケニル；
(f)低級アルコキシ；
(g)アルキルカルボニル；
(h)カルボン酸エステル；
(i)カルボキサミド；
(j)アリールカルボニル；
(k)アルキルスルホニル；
(l)アリールスルホニル；
(m)アルキルアリールスルホニル；または
(n)アリールアルキルスルホニルであり、
R5は、
(a)水素；または
(b)低級アルキルであるか、
R4とR5とが窒素と結合して複素環を形成し、
R6は、
(a)低級アルキル；または
(b)アリールアルキルであり、
R7は、
(a)水素；
(b)ハロ；
(c)シアノ；
(d)任意選択的に以下で置換された低級アルキル：
(1)ハロ；
(2)アルコキシ；
(3)アリールオキシ；
(4)シクロアルコキシ；
(5)エステル；
(6)カルバモイル；
(7)-NR4R5；
(8)任意選択的に以下で置換されたフェニル：
(i)ハロ；
(ii)ヒドロキシ；
(iii)低級アルキル；または
(iv)アルコキシ；
(9)シアノ；
(10)-C(O)-H；
(11)アルキルカルボニル；
(12)カルボン酸エステル；
(13)カルボキサミド；または
(14)複素環；
(e)ハロアルキル；
(f)任意選択的に以下で置換された低級アルケニル：
(1)シアノ；
(2)-C(O)-H；
(3)アルキルカルボニル；
(4)アリールカルボニル；
(5)-C(O)-シクロアルキル；
(6)-C(O)-複素環；
(7)カルボン酸エステル；
(8)ニトロ；または
(9)-NR4R5；
(g)ニトロ；
(h)-NR4R5；
(i)-S(O)oR9；
(j)-S(O)oNR5R10；
(k)-C(O)-H；
(l)アルキルカルボニル；
(m)アリールカルボニル；
(n)-C(O)-シクロアルキル；
(o)-C(O)-複素環；
(p)カルボン酸エステル；
(q)カルボキサミド；
(q)アルコキシ；
(s)アリールオキシ；
(t)シクロアルコキシ；
(u)エステル；
(v)カルバモイル；または
(w)-Dであり、
R7'は、
(a)水素；
(b)ハロ；または
(c)-Dであり、
R8は、
(a)水素；
(b)ハロ；
(c)低級アルキル；
(d)低級アルコキシ；
(e)低級ハロアルキル；
(f)低級アルキルチオ；または
(g)-Dであるか、
または、隣接する炭素原子上の置換基が該炭素と共に結合し得る場合、R7とR8とで、窒素、酸素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族5〜7員炭素環系または複素環系を形成し、
R9は、
(a)低級アルキル；
(b)ハロアルキル；
(c)フェニル；または
(d)ベンジルであり、
R10は、
(a)水素；
(b)低級アルキル；
(c)アリール；
(d)シクロアルキル；
(e)シクロアルキルアルキル；
(f)低級アルケニル；または
(g)低級アルコキシであり、
R11は、
(a)低級アルキル；
(b)低級ハロアルキル；
(c)アルコキシアルキル；
(d)アルキルカルボニル；
(e)アリールアルキルカルボニル；
(f)カルボキサミド；または
(g)アリールカルボニルであり、
R12は、
(a)低級アルキル；
(b)水素；または
(c)-C(O)Hであり、
R13は、
(a)水素；
(b)ハロゲン；
(c)低級アルキル；
(d)低級アルコキシ；または
(e)低級ハロアルキルであり、
aは1または3の整数であり、
bは2または3の整数であり、
oは0〜2の整数であり、
Dは、Wk-El-(C(Re)(Rf))p-Ec-(C(Re)(Rf))x-Wd-(C((Re)(Rf))y-Wi-Ej-Wg-(C(Re)(Rf)z-U-Vであり、
c、d、g、i、j、k、およびlは、それぞれ独立して0〜3の整数であり、
p、x、y、およびzは、それぞれ独立して0〜10の整数であり、
Wはそれぞれ独立して、
(a)-C(O)-；
(b)-C(S)-；
(c)-T-；
(d)-(CRe)(Rf)h-；
(e)アルキル；
(f)アリール；
(g)複素環；
(h)アリール複素環；または
(i)-(CH2CH2O)q-であり、
Eは、それぞれ独立して、
(a)-T-；
(b)アルキル；
(c)アリール；
(d)-(C(Re)(Rf))h-；
(e)複素環；
(f)アリール複素環；または
(g)-(CH2CH2O)q-であり、
hは1〜10の整数であり、
qは1〜5の整数であり、
ReおよびRfは、それぞれ独立して、
(a)水素；
(b)アルキル；
(c)シクロアルコキシ；
(d)ハロゲン；
(e)ヒドロキシ；
(f)ヒドロキシアルキル；
(g)アルコキシアルキル；
(h)アリール複素環；
(i)アルキルアリール；
(j)シクロアルキルアルキル；
(k)複素環アルキル；
(l)アルコキシ；
(m)ハロアルコキシ；
(n)アミノ；
(o)アルキルアミノ；
(p)ジアルキルアミノ；
(q)アリールアミノ；
(r)ジアリールアミノ；
(s)アルキルアリールアミノ；
(t)アルコキシハロアルキル；
(u)ハロアルコキシ；
(v)スルホン酸；
(w)アルキルスルホン酸；
(x)アリールスルホン酸；
(y)アリールアルコキシ；
(z)アルキルチオ；
(aa)アリールチオ；
(bb)シアノ；
(cc)アミノアルキル；
(dd)アミノアリール；
(ee)アルコキシ；
(ff)アリール；
(gg)アリールアルキル；
(hh)アルキルアリール；
(ii)カルボキサミド；
(jj)アルキルカルボキサミド；
(kk)アリールカルボキサミド；
(ll)アミジル；
(mm)カルボキシル；
(nn)カルバモイル；
(oo)アルキルカルボン酸；
(pp)アリールカルボン酸；
(qq)アルキルカルボニル；
(rr)アリールカルボニル；
(ss)エステル；
(tt)カルボン酸エステル；
(uu)アルキルカルボン酸エステル；
(vv)アリールカルボン酸エステル；
(ww)ハロアルコキシ；
(xx)スルホンアミド；
(yy)アルキルスルホンアミド；
(zz)アリールスルホンアミド；
(aaa)スルホン酸エステル；
(bbb)カルバモイル；
(ccc)尿素；
(ddd)ニトロ；または
(eee)-(C(Re)(Rf))k-U-Vであるか、
ReとRfとが炭素と結合して、
(a)オキソ；
(b)チアール；
(c)アリール；
(d)複素環；
(e)シクロアルキル基；または
(f)架橋シクロアルキル基を形成し、
Uは、
(a)酸素；
(b)硫黄；または
(c)-N(Ra)Riであり、
Vは、
(a)-NO；または
(b)-NO2であり、
Tは、それぞれ独立して、
(a)共有結合；
(b)カルボニル；
(c)酸素；
(d)-S(O)o-；または
(e)-N(Ra)Riであり、
Raは、
(a)孤立電子対；
(b)水素；または
(c)低級アルキルであり、
Riは、
(a)水素；
(b)アルキル；
(c)アリール；
(d)アルキルカルボン酸；
(e)アリールカルボン酸；
(f)アルキルカルボン酸エステル；
(g)アリールカルボン酸エステル；
(h)アルキルカルボキサミド；
(i)アリールカルボキサミド；
(j)アルキルアリール；
(k)アルキルスルフィニル；
(l)アルキルスルホニル；
(m)アリールスルフィニル；
(n)アリールスルホニル；
(o)スルホンアミド；
(p)カルボキサミド；
(q)カルボン酸エステル；
(r)アミノアルキル；
(s)アミノアリール；
(t)-CH2-C(U-V)(Re)(Rf)；または
(u)-(N2O2-)-・M＋(M＋は有機カチオンまたは無機カチオンである)である。A compound of the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure 2005502587
 Where
X 1 is
Figure 2005502587
Figure 2005502587
 Or
Figure 2005502587
 And
Y 1 is
(a)-(CR 1 R 2 ) a- ;
(b)-(CR 1 R 2 ) b -A 1- ;
(c) -A 1- (CR 1 R 2 ) b-
(d) -CR 1 R 2 -A 1 -CR 1 R 2- ; or
(e) -CR 1 =
Z 1 is
(a) mono-, di-, or tri-substituted phenyl or 2-naphthyl, wherein the substituents are each independently
(1) Hydrogen;
(2) Halo;
(3) lower alkyl;
(4) haloalkyl;
(5) alkylthio;
(6) -NR 4 R 5 ;
(7) -C (O) -lower alkyl;
(8)-(CH 2 ) a -C (O) OR 6 ;
(9) -OR 11 ; or
(10)-(CR e R f ) q -UV,
(b) a mono-, di-, or tri-substituted cycloalkyl ring or heterocycle, wherein the substituents are each independently
(1) Hydrogen;
(2) Halo;
(3) lower alkyl;
(4) haloalkyl;
(5) alkylthio;
(6) -NR 4 R 5 ;
(7) -C (O) -lower alkyl;
(8)-(CH 2 ) q -C (O) OR 6 ;
(9) -OR 11 ;
(10)-(CR e R f ) q -UV;
(11) oxo; or
(12) Chiar;
(c) alkyl,
The bond between Y 1 and Z 1 may be a single bond that satisfies the valence or a double bond,
A 1 is
(a) oxygen;
(b) thio;
(c) sulfinyl;
(d) sulfonyl; or
(e) -N (R 12 )-;
-J = KL =
(a) -CR 7 = CR 8 -N =;
(b) -CR 7 = N-CR 8 =;
(c) -N = CR 7 -CR 8 =;
(d) -CR 8 = CR 7 -N =;
(e) -CR 8 = N-CR 7 =;
(f) -N = CR 8 -CR 7 =;
(g) -N = N-CR 7 =;
(h) -N = N-CR 8 =;
(i) -CR 7 = NN =;
(j) -CR 8 = NN =;
(k) -N = CR 7 -N =;
(l) -N = CR 8 -N =;
(m) -CR 7 ' = CR 7 -CR 8 =; or
(n) -CR 7 = CR 8 -CR 7 ' ;
R 1 and R 2 are each independently
(a) hydrogen;
(b) lower alkyl;
(c) substituted lower alkyl;
(d) lower alkoxy;
(e) a lower haloalkyl; or
(f) halo or
R 1 and R 2
(a) oxo; or
(b) form a chiar,
R 3 is
(a) -S (O) 2 —CH 3 ;
(b) -S (O) 2 —NH 2 ;
(c) -S (O) 2 -N (H) -C (O) -CF 3;
(d) -S (O) (NH) -NH 2 ;
(e) -S (O) (NH) -CH 3 ;
(f) -S (O) ( NH) -N (H) -C (O) -CF 3;
(g) —S (O) 2 -haloalkyl; or
(h) -CH 2 -UV,
R 4 is
(a) hydrogen;
(b) substituted lower alkyl;
(c) cycloalkyl;
(d) cycloalkylalkyl;
(e) lower alkenyl;
(f) lower alkoxy;
(g) alkylcarbonyl;
(h) carboxylic acid ester;
(i) carboxamide;
(j) arylcarbonyl;
(k) alkylsulfonyl;
(l) arylsulfonyl;
(m) alkylarylsulfonyl; or
(n) arylalkylsulfonyl;
R 5 is
(a) hydrogen; or
(b) lower alkyl or
R 4 and R 5 combine with nitrogen to form a heterocycle,
R 6 is
(a) lower alkyl; or
(b) arylalkyl,
R 7 is
(a) hydrogen;
(b) halo;
(c) cyano;
(d) Lower alkyl optionally substituted with:
(1) Halo;
(2) alkoxy;
(3) aryloxy;
(4) cycloalkoxy;
(5) Esters;
(6) Carbamoyl;
(7) -NR 4 R 5 ;
(8) Phenyl optionally substituted with:
(i) halo;
(ii) hydroxy;
(iii) lower alkyl; or
(iv) alkoxy;
(9) Cyano;
(10) -C (O) -H;
(11) alkylcarbonyl;
(12) carboxylic acid ester;
(13) carboxamide; or
(14) Heterocycle;
(e) haloalkyl;
(f) Lower alkenyl optionally substituted with:
(1) Cyano;
(2) -C (O) -H;
(3) alkylcarbonyl;
(4) arylcarbonyl;
(5) -C (O) -cycloalkyl;
(6) -C (O) -heterocycle;
(7) carboxylic acid ester;
(8) Nitro; or
(9) -NR 4 R 5 ;
(g) Nitro;
(h) -NR 4 R 5 ;
(i) -S (O) o R 9 ;
(j) -S (O) o NR 5 R 10 ;
(k) -C (O) -H;
(l) alkylcarbonyl;
(m) arylcarbonyl;
(n) -C (O) -cycloalkyl;
(o) -C (O) -heterocycle;
(p) carboxylic acid esters;
(q) carboxamide;
(q) alkoxy;
(s) aryloxy;
(t) cycloalkoxy;
(u) an ester;
(v) carbamoyl; or
(w) -D,
R 7 '
(a) hydrogen;
(b) halo; or
(c) -D,
R 8 is
(a) hydrogen;
(b) halo;
(c) lower alkyl;
(d) lower alkoxy;
(e) a lower haloalkyl;
(f) lower alkylthio; or
(g) -D or
Or, if a substituent on an adjacent carbon atom can be bonded with the carbon, R 7 and R 8 are aromatic or non-containing containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur Forming an aromatic 5- to 7-membered carbocyclic or heterocyclic ring system,
R 9 is
(a) lower alkyl;
(b) haloalkyl;
(c) phenyl; or
(d) is benzyl,
R 10 is
(a) hydrogen;
(b) lower alkyl;
(c) aryl;
(d) cycloalkyl;
(e) cycloalkylalkyl;
(f) lower alkenyl; or
(g) is lower alkoxy,
R 11 is
(a) lower alkyl;
(b) a lower haloalkyl;
(c) alkoxyalkyl;
(d) alkylcarbonyl;
(e) arylalkylcarbonyl;
(f) carboxamide; or
(g) arylcarbonyl,
R 12 is
(a) lower alkyl;
(b) hydrogen; or
(c) -C (O) H,
R 13 is
(a) hydrogen;
(b) halogen;
(c) lower alkyl;
(d) lower alkoxy; or
(e) lower haloalkyl,
a is an integer of 1 or 3,
b is an integer of 2 or 3,
o is an integer from 0 to 2,
D is W k -E l- (C (R e ) (R f )) p -E c- (C (R e ) (R f )) x -W d- (C ((R e ) (R f )) y -W i -E j -W g- (C (R e ) (R f ) z -UV,
c, d, g, i, j, k, and l are each independently an integer of 0 to 3,
p, x, y, and z are each independently an integer of 0 to 10;
Each W is independently
(a) -C (O)-;
(b) -C (S)-;
(c) -T-;
(d)-(CR e ) (R f ) h- ;
(e) alkyl;
(f) aryl;
(g) a heterocycle;
(h) an aryl heterocycle; or
(i)-(CH 2 CH 2 O) q-
Each E is independently
(a) -T-;
(b) alkyl;
(c) aryl;
(d)-(C (R e ) (R f )) h- ;
(e) a heterocycle;
(f) an aryl heterocycle; or
(g)-(CH 2 CH 2 O) q-
h is an integer from 1 to 10,
q is an integer from 1 to 5,
R e and R f are each independently
(a) hydrogen;
(b) alkyl;
(c) cycloalkoxy;
(d) halogen;
(e) hydroxy;
(f) hydroxyalkyl;
(g) alkoxyalkyl;
(h) an aryl heterocycle;
(i) alkylaryl;
(j) cycloalkylalkyl;
(k) heterocyclic alkyl;
(l) alkoxy;
(m) haloalkoxy;
(n) amino;
(o) alkylamino;
(p) dialkylamino;
(q) arylamino;
(r) diarylamino;
(s) alkylarylamino;
(t) alkoxyhaloalkyl;
(u) haloalkoxy;
(v) sulfonic acid;
(w) alkyl sulfonic acid;
(x) aryl sulfonic acid;
(y) arylalkoxy;
(z) alkylthio;
(aa) arylthio;
(bb) Cyano;
(cc) aminoalkyl;
(dd) aminoaryl;
(ee) alkoxy;
(ff) aryl;
(gg) arylalkyl;
(hh) alkylaryl;
(ii) carboxamide;
(jj) alkylcarboxamide;
(kk) arylcarboxamide;
(ll) amidyl;
(mm) carboxyl;
(nn) Carbamoyl;
(oo) alkyl carboxylic acid;
(pp) arylcarboxylic acid;
(qq) alkylcarbonyl;
(rr) arylcarbonyl;
(ss) ester;
(tt) carboxylic acid ester;
(uu) alkyl carboxylic acid ester;
(vv) an arylcarboxylic acid ester;
(ww) haloalkoxy;
(xx) sulfonamide;
(yy) alkylsulfonamide;
(zz) arylsulfonamide;
(aaa) sulfonic acid ester;
(bbb) carbamoyl;
(ccc) urea;
(ddd) nitro; or
(eee)-(C (R e ) (R f )) k -UV,
R e and R f combine with carbon,
(a) oxo;
(b) Chiar;
(c) aryl;
(d) a heterocycle;
(e) a cycloalkyl group; or
(f) forming a bridged cycloalkyl group;
U
(a) oxygen;
(b) sulfur; or
(c) -N (R a ) R i ,
V is
(a) -NO; or
(b) -NO 2
Each T is independently
(a) a covalent bond;
(b) carbonyl;
(c) oxygen;
(d) -S (O) o- ; or
(e) -N (R a ) R i ,
R a is
(a) lone pair of electrons;
(b) hydrogen; or
(c) lower alkyl,
R i is
(a) hydrogen;
(b) alkyl;
(c) aryl;
(d) an alkyl carboxylic acid;
(e) an aryl carboxylic acid;
(f) an alkyl carboxylic acid ester;
(g) an arylcarboxylic acid ester;
(h) an alkylcarboxamide;
(i) arylcarboxamide;
(j) alkylaryl;
(k) alkylsulfinyl;
(l) alkylsulfonyl;
(m) arylsulfinyl;
(n) arylsulfonyl;
(o) sulfonamide;
(p) carboxamide;
(q) carboxylic acid ester;
(r) aminoalkyl;
(s) aminoaryl;
(t) -CH 2 -C (UV) (R e ) (R f ); or
(u) - a · M + (M + represents an organic cation or an inorganic cation) - (N 2 O 2-) . 前記式(I)の化合物が少なくとも1つの「-U-V」部分を含み、該UおよびVは本明細書中で定義されている、請求項1記載の化合物。The compound of claim 1, wherein the compound of formula (I) comprises at least one "-U-V" moiety, wherein U and V are defined herein. 請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。A composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 請求項2記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。A composition comprising the compound of claim 2 and a pharmaceutically acceptable carrier. 治療的有効量の請求項3記載の組成物を必要とする患者に投与する段階を含む、患者の炎症、痛み、または熱を治療、予防、または軽減する方法。A method of treating, preventing or reducing inflammation, pain or heat in a patient comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 3. 治療的有効量の請求項3記載の組成物を必要とする患者に投与する段階を含む、患者のCOX-2レベルの上昇に起因する疾患を治療または予防する方法。A method of treating or preventing a disease resulting from elevated COX-2 levels in a patient, comprising administering to the patient in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 3. 前記COX-2レベルの上昇に起因する疾患が、血管新生、関節炎、喘息、気管支炎、月経性痙攣、早期分娩、腱炎、滑液包炎、皮膚関連疾患、新形成、疾患における炎症、眼病、肺炎、中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群、アテローム性動脈硬化症、炎症性および／もしくは微生物感染、心血管障害、尿および／もしくは泌尿器障害、内皮機能障害、器官および組織の保存によって治療される障害、活性化の阻害および／もしくは防止によって治療される障害、炎症部位の好中球の接着および侵襲、または血小板凝集の阻害および／もしくは防止によって治療される障害である、請求項6記載の方法。Diseases caused by elevated COX-2 levels are angiogenesis, arthritis, asthma, bronchitis, menstrual cramps, premature labor, tendinitis, bursitis, skin-related diseases, neoplasia, inflammation in diseases, eye disease , Pneumonia, central nervous system disease, allergic rhinitis, respiratory distress syndrome, endotoxic shock syndrome, atherosclerosis, inflammatory and / or microbial infection, cardiovascular disorder, urinary and / or urological disorder, endothelial dysfunction Treated by preservation of organs and tissues, disorders treated by inhibition and / or prevention of activation, neutrophil adhesion and invasion at sites of inflammation, or inhibition and / or prevention of platelet aggregation 7. The method of claim 6, wherein the disorder is a disorder. 治療的有効量の請求項4記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者の胃腸障害を治療または予防する方法。A method of treating or preventing a gastrointestinal disorder in a patient comprising administering to the patient in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 4. 前記胃腸障害が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー‐エリソン症候群、胃食道逆流性疾患、細菌感染、単腸(吻合)症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病に関連する過分泌状態、および高ヒスタミン血症である、請求項8記載の方法。The gastrointestinal disorder is inflammatory bowel disease, Crohn's disease, gastritis, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, peptic ulcer, stress ulcer, hemorrhagic ulcer, hyperacidity, indigestion, gastric failure, Zollinger-Ellison 9.Hydramine syndrome, gastroesophageal reflux disease, bacterial infection, monointestinal (anastomosis) syndrome, or hypersecretion associated with systemic mastocytosis or basophilic leukemia, and hyperhistamine Method. 治療的有効量の請求項4記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者の創傷治癒を促進する方法。A method of promoting wound healing in a patient comprising administering to the patient in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 4. 前記創傷が潰瘍である、請求項10記載の方法。11. The method of claim 10, wherein the wound is an ulcer. 治療的有効量の請求項4記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者の腎臓または他の毒性を治療または逆転させる方法。A method of treating or reversing a patient's kidney or other toxicity comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 4. 治療的有効量の請求項4記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者のCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールを改善させる方法。A method of improving the cardiovascular profile of a COX-2 selective inhibitor in a patient comprising administering to the patient in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 4. 治療的有効量の少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、またはトロンボキサン阻害剤を患者に投与する段階をさらに含む、請求項13記載の方法。14. The method of claim 13, further comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, or thromboxane inhibitor. 治療的有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、またはトロンボキサン阻害剤を必要な患者に投与する段階を含み、該式(I)の化合物が少なくとも1つの「-U-V」部分を含み、該UおよびVが本明細書中で定義されている、患者のCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールを改善させる方法。A therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, or thromboxane Administering an inhibitor to a patient in need, wherein the compound of formula (I) comprises at least one "-UV" moiety, wherein the U and V are defined herein, the patient's COX -2 Methods to improve the cardiovascular profile of selective inhibitors. 前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、またはトロンボキサン阻害剤を個別に投与するか組成物の形態で共に投与する、請求項15記載の方法。Individual administration of the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, an antiplatelet agent, a thrombin inhibitor, or a thromboxane inhibitor 16. The method of claim 15, wherein the methods are administered together or in the form of a composition. 前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、またはトロンボキサン阻害剤を、経口、舌下、局所、注射、吸引、または経皮適用により投与する、請求項16記載の方法。Orally, said compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, an antiplatelet agent, a thrombin inhibitor, or a thromboxane inhibitor, 17. The method of claim 16, wherein the method is administered by sublingual, topical, injection, aspiration, or transdermal application. 少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、ならびに任意選択的に少なくとも1つの治療薬を含む、組成物。Donates, transports or releases at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and nitric oxide, induces the production of endogenous nitric oxide or endothelium-derived relaxing factor, or A composition comprising at least one compound that is a substrate for nitric oxide synthase, and optionally at least one therapeutic agent. 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項18記載の組成物。19. The composition of claim 18, further comprising a pharmaceutically acceptable carrier. 酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物がS-ニトロソチオールである、請求項18記載の組成物。19. The compound that donates, transports or releases nitric oxide, induces the production of endogenous nitric oxide or endothelium-derived relaxing factor, or is a substrate for nitric oxide synthase is S-nitrosothiol. Composition. 前記S-ニトロソチオールが、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソ-ホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン、またはS-ニトロソ-システイニル-グリシンである、請求項20記載の組成物。The S-nitrosothiol is S-nitroso-N-acetylcysteine, S-nitroso-captopril, S-nitroso-N-acetylpenicillamine, S-nitroso-homocysteine, S-nitroso-cysteine, S-nitroso-glutathione, 21. The composition of claim 20, wherein the composition is S-nitroso-cysteinyl-glycine. 前記S-ニトロソチオールが、
(i)HS(C(Re)(Rf))mSNO；
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mRe；または
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2Hであり、
mは2〜20の整数であり；ReおよびRfは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、カルバモイル、尿素、ニトロ、-T-Q-、または(C(Re)(Rf))k-T-Qであるか、ReとRfとでオキソ、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基または架橋シクロアルキル基を形成し；Qは-NOまたは-NO2であり；Tは、独立して、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-、またはN(Ra)Ri-であり、oは0〜2の整数であり、Raは孤立電子対、水素、またはアルキル基であり；Riは、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)、または-(N2O2-)-・M＋であり、M＋は有機カチオンまたは無機カチオンであり；Riが-CH2-C(T-Q)(Re)(Rf)または-(N2O2-)・M＋である場合、「-T-Q」は、水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、水酸基、またはアリール基である、請求項20記載の組成物。The S-nitrosothiol is
(i) HS (C (R e ) (R f )) m SNO;
(ii) ONS (C (R e ) (R f )) m R e ; or
(iii) H 2 N-CH (CO 2 H)-(CH 2 ) m -C (O) NH-CH (CH 2 SNO) -C (O) NH-CH 2 -CO 2 H,
m is an integer of 2 to 20; R e and R f are each independently hydrogen, alkyl, cycloalkoxy, halogen, hydroxy, hydroalkyl, alkoxyalkyl, arylheterocycle, cycloalkylalkyl, heterocyclealkyl , Alkoxy, haloalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, alkylarylamino, alkoxyhaloalkyl, haloalkoxy, sulfonic acid, sulfonic acid ester, alkylsulfonic acid, arylsulfonic acid, arylalkoxy, alkylthio, Arylthio, cyano, aminoalkyl, aminoaryl, alkoxy, aryl, arylalkyl, carboxamide, alkylcarboxamide, arylcarboxamide, amidyl, carboxyl, carbamoy , Alkylcarboxylic acid, arylcarboxylic acid, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, ester, carboxylic acid ester, alkylcarboxylic acid ester, arylcarboxylic acid ester, haloalkoxy, sulfonamide, alkylsulfonamide, arylsulfonamide, alkylsulfonyl, alkyl Sulfonyloxy, arylsulfonyl, arylsulfonyloxy, carbamoyl, urea, nitro, -TQ-, or (C (R e ) (R f )) k -TQ, or oxo, methanethiol with R e and R f , Forms a heterocycle, a cycloalkyl group or a bridged cycloalkyl group; Q is —NO or —NO 2 ; T is independently a covalent bond, carbonyl, oxygen, —S (O) o —, or N (R a) R i - a and, o is an integer from 0 to 2, R a is an electron lone pair, hydrogen or an alkyl group,; R i is Element, alkyl, aryl, alkylcarboxylic acid, arylcarboxylic acid, alkylcarboxylic acid ester, arylcarboxylic acid ester, alkylcarboxamide, arylcarboxamide, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonyloxy, arylsulfinyl, arylsulfonyloxy, arylsulfonyl, Sulfonamide, carboxamide, carboxylic acid ester, aminoalkyl, aminoaryl, —CH 2 —C (TQ) (R e ) (R f ), or — (N 2 O 2 — ) − · M + , M + Is an organic cation or an inorganic cation; when R i is —CH 2 —C (TQ) (R e ) (R f ) or — (N 2 O 2− ) · M + , “-TQ” is 21. The composition according to claim 20, wherein the composition is hydrogen, an alkyl group, an alkoxyalkyl group, an aminoalkyl group, a hydroxyl group, or an aryl group. 前記酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、L-アルギニン、L-ホモアルギニン、N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、少なくとも1つのこれらのアミノ酸を含むポリペプチド、または酵素アルギナーゼの阻害剤である、請求項18記載の組成物。Compounds that donate, transport, or release nitric oxide, induce the production of endogenous nitric oxide or endothelium-derived relaxing factor, or are substrates for nitric oxide synthase are L-arginine, L-homoarginine, N-hydroxy-L-arginine, nitrosated L-arginine, nitrosylated L-arginine, nitrosated N-hydroxy-L-arginine, nitrosylated N-hydroxy-L-arginine, citrulline, ornithine, glutamine, lysine, at least 1 19. A composition according to claim 18 which is a polypeptide comprising two of these amino acids or an inhibitor of the enzyme arginase. 前記酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導する化合物がNONOエートである、請求項18記載の組成物。19. The composition of claim 18, wherein the compound that donates, transports, or releases nitric oxide or induces the production of endogenous nitric oxide or endothelium-derived relaxing factor is NONOate. 前記酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、
(i)少なくとも1つのON-O-基、ON-N-基、またはON-C-基を含む化合物；
(ii)少なくとも1つのO2N-O-基、O2N-N-基、O2N-S-基、またはO2N-C-基を含む化合物；
(iii)式：R1R2-N(O-M＋)-NOを有するN-オキソ-N-ニトロソアミンであり、R1およびR2は、それぞれ独立して、ポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換の炭化水素、または複素環基であり、M＋は有機または無機カチオンである、請求項18記載の組成物。A compound that donates, transports or releases the nitric oxide, induces the production of endogenous nitric oxide or endothelium-derived relaxing factor, or is a substrate for nitric oxide synthase,
(i) a compound comprising at least one ON-O- group, ON-N- group, or ON-C- group;
(ii) a compound comprising at least one O 2 NO— group, O 2 NN— group, O 2 NS— group, or O 2 NC— group;
(iii) N-oxo-N-nitrosamine having the formula: R 1 R 2 —N (OM + ) —NO, wherein R 1 and R 2 are each independently a polypeptide, amino acid, sugar, oligonucleotide 19. A composition according to claim 18, which is a linear or branched, saturated or unsaturated, aliphatic or aromatic, substituted or unsubstituted hydrocarbon, or heterocyclic group, and M + is an organic or inorganic cation. 少なくとも1つのON-O-基、ON-N-基、またはON-C-基を含む化合物が、ON-O-ポリペプチド、ON-N-ポリペプチド、ON-C-ポリペプチド、ON-O-アミノ酸、ON-N-アミノ酸、ON-C-アミノ酸、ON-O-糖、ON-N-糖、ON-C-糖、ON-O-オリゴヌクレオチド、ON-N-オリゴヌクレオチド、ON-C-オリゴヌクレオチド、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換、脂肪族もしくは芳香族のON-O-炭化水素、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換、脂肪族もしくは芳香族のON-N-炭化水素、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、置換もしくは非置換、脂肪族もしくは芳香族のON-C-炭化水素、ON-O-複素環式化合物、ON-N-複素環式化合物、またはON-C-複素環式化合物である、請求項26記載の組成物。A compound containing at least one ON-O-group, ON-N-group, or ON-C- group is an ON-O-polypeptide, ON-N-polypeptide, ON-C-polypeptide, ON-O -Amino acids, ON-N-amino acids, ON-C-amino acids, ON-O-sugars, ON-N-sugars, ON-C-sugars, ON-O-oligonucleotides, ON-N-oligonucleotides, ON-C -Oligonucleotide, linear or branched, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted, aliphatic or aromatic ON-O-hydrocarbon, linear or branched, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted, aliphatic or Aromatic ON-N-hydrocarbons, linear or branched, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted, aliphatic or aromatic ON-C-hydrocarbons, ON-O-heterocyclic compounds, ON-N 27. The composition of claim 26, which is a -heterocyclic compound or an ON-C-heterocyclic compound. 少なくとも1つのO2N-O-基、O2N-N-基、O2N-S-基、またはO2N-C-基を含む化合物が、O2N-O-ポリペプチド、O2N-N-ポリペプチド、O2N-S-ポリペプチド、O2N-C-ポリペプチド、O2N-O-アミノ酸、O2N-N-アミノ酸、O2N-S-アミノ酸、O2N-C-アミノ酸、O2N-O-糖、O2N-N-糖、O2N-S-糖、O2N-C-糖、O2N-O-オリゴヌクレオチド、O2N-N-オリゴヌクレオチド、O2N-S-オリゴヌクレオチド、O2N-C-オリゴヌクレオチド、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換のO2N-O-炭化水素、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換のO2N-N-炭化水素、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換のO2N-S-炭化水素、直鎖もしくは分岐、飽和もしくは不飽和、脂肪族もしくは芳香族、置換もしくは非置換のO2N-C-炭化水素、O2N-O-複素環式化合物、O2N-N-複素環式化合物、O2N-S-複素環式化合物、またはO2N-C-複素環式化合物である、請求項25記載の組成物。A compound comprising at least one O 2 NO-group, O 2 NN-group, O 2 NS-group, or O 2 NC-group is an O 2 NO-polypeptide, O 2 NN-polypeptide, O 2 NS- Polypeptide, O 2 NC-polypeptide, O 2 NO-amino acid, O 2 NN-amino acid, O 2 NS-amino acid, O 2 NC-amino acid, O 2 NO-sugar, O 2 NN-sugar, O 2 NS- Sugar, O 2 NC-sugar, O 2 NO-oligonucleotide, O 2 NN-oligonucleotide, O 2 NS-oligonucleotide, O 2 NC-oligonucleotide, linear or branched, saturated or unsaturated, aliphatic or aromatic Aromatic, substituted or unsubstituted O 2 NO-hydrocarbons, linear or branched, saturated or unsaturated, aliphatic or aromatic, substituted or unsubstituted O 2 NN-hydrocarbons, linear or branched, saturated or unsaturated saturated, aliphatic or aromatic, substituted or unsubstituted O 2 NS- hydrocarbon, linear or branched, saturated or unsaturated, aliphatic Ku aromatic, substituted or unsubstituted O 2 NC- hydrocarbons, O 2 NO- heterocyclic compounds, O 2 NN- heterocyclic compounds, O 2 NS- heterocyclic compounds, or O 2 NC- complex 26. The composition of claim 25, which is a cyclic compound. 前記治療薬が、ステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静もしくは非鎮静抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはその混合物である、請求項18記載の組成物。The therapeutic agent is steroid, non-steroidal anti-inflammatory compound, 5-lipoxygenase inhibitor, leukotriene B 4 receptor antagonist, leukotriene A 4 hydrolase inhibitor, 5-HT agonist, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A Inhibitors, H 2 receptor antagonists, antitumor agents, antiplatelet agents, thrombin inhibitors, thromboxane inhibitors, decongestants, diuretics, sedative or non-sedating antihistamines, inducible nitric oxide synthase inhibitors, opioids, 19. The composition of claim 18, which is an analgesic, a Helicobacter pylori inhibitor, a proton pump inhibitor, an isoprostane inhibitor, or a mixture thereof. 少なくとも1つの治療薬をさらに含む、請求項3記載の組成物。4. The composition of claim 3, further comprising at least one therapeutic agent. 前記治療薬がステロイド、非ステロイド系抗炎症化合物、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンB4受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害剤、5-HTアゴニスト、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、抗腫瘍薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、トロンボキサン阻害剤、充血緩和剤、利尿薬、鎮静または非鎮静抗ヒスタミン、誘導性酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、またはその混合物である、請求項29記載の組成物。The therapeutic agent is a steroid, non-steroidal anti-inflammatory compound, 5-lipoxygenase inhibitor, leukotriene B 4 receptor antagonist, leukotriene A 4 hydrolase inhibitor, 5-HT agonist, 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A inhibition Agent, H 2 receptor antagonist, antitumor agent, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, thromboxane inhibitor, decongestant, diuretic, sedative or non-sedating antihistamine, inducible nitric oxide synthase inhibitor, opioid, analgesia 30. The composition of claim 29, wherein the composition is a drug, a Helicobacter pylori inhibitor, a proton pump inhibitor, an isoprostane inhibitor, or a mixture thereof. 治療的有効量の請求項18または29記載の組成物を必要とする患者に投与する段階を含む、患者の炎症、痛み、または熱を治療、予防、または軽減する方法。30. A method of treating, preventing or reducing inflammation, pain or fever in a patient comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 18 or 29. 治療的有効量の請求項18または29記載の組成物を必要とする患者に投与する段階を含む、患者のCOX-2レベルの上昇に起因する疾患を治療または予防する方法。30. A method of treating or preventing a disease resulting from elevated COX-2 levels in a patient, comprising administering to the patient in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 18 or 29. 前記COX-2レベルの上昇に起因する疾患が、血管新生、関節炎、喘息、気管支炎、月経性痙攣、早期分娩、腱炎、滑液包炎、皮膚関連疾患、新形成、疾病における炎症、眼病、肺炎、中枢神経系疾患、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群、アテローム性動脈硬化症、炎症性および／もしくは微生物感染、心血管障害、尿および／もしくは泌尿器障害、内皮機能障害、器官および組織の保存によって治療される疾患、活性化の阻害および／もしくは防止によって治療される疾患、炎症部位の好中球の接着および侵襲、または血小板凝集の阻害および／もしくは防止によって治療される疾患である、請求項32記載の方法。Diseases caused by elevated COX-2 levels are angiogenesis, arthritis, asthma, bronchitis, menstrual cramps, premature labor, tendinitis, bursitis, skin-related diseases, neoplasia, inflammation in diseases, eye diseases , Pneumonia, central nervous system disease, allergic rhinitis, respiratory distress syndrome, endotoxic shock syndrome, atherosclerosis, inflammatory and / or microbial infection, cardiovascular disorder, urinary and / or urological disorder, endothelial dysfunction Treated by preservation of organs and tissues, disease treated by inhibition and / or prevention of activation, neutrophil adhesion and invasion at the site of inflammation, or inhibition and / or prevention of platelet aggregation 40. The method of claim 32, wherein the disease is a disease. 治療的有効量の請求項18または29記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者の胃腸障害を治療または予防する方法。30. A method of treating or preventing a gastrointestinal disorder in a patient, comprising administering to the patient in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 18 or 29. 前記胃腸障害が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー‐エリソン症候群、胃食道逆流性疾患、細菌感染、単腸(吻合)症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病に関連する過分泌状態、および高ヒスタミン血症である、請求項34記載の方法。The gastrointestinal disorders are inflammatory bowel disease, Crohn's disease, gastritis, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, peptic ulcer, stress ulcer, hemorrhagic ulcer, hyperacidity, dyspepsia, gastric failure, Zollinger-Ellison 35.A syndrome, gastroesophageal reflux disease, bacterial infection, monointestinal (anastomosis) syndrome, or hypersecretion associated with systemic mastocytosis or basophilic leukemia, and hyperhistamine. Method. 治療的有効量の請求項18または29記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者の創傷治癒を促進する方法。30. A method of promoting patient wound healing comprising administering to a patient in need a therapeutically effective amount of the composition of claim 18 or 29. 前記創傷が潰瘍である、請求項36記載の方法。40. The method of claim 36, wherein the wound is an ulcer. 治療的有効量の請求項18または29記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者の腎臓または他の毒性を治療または逆転させる方法。30. A method of treating or reversing a patient's kidney or other toxicities comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 18 or 29. 治療的有効量の請求項18記載の組成物を必要な患者に投与する段階を含む、患者のCOX-2選択的阻害剤の心血管プロフィールを改善させる方法。19. A method for improving a cardiovascular profile of a COX-2 selective inhibitor in a patient comprising administering to the patient in need thereof a therapeutically effective amount of the composition of claim 18. 治療的有効量の少なくとも1つの3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、またはトロンボキサン阻害剤を患者に投与する段階をさらに含む、請求項39記載の方法。40. The method of claim 39, further comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of at least one 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, antiplatelet agent, thrombin inhibitor, or thromboxane inhibitor. 少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物を個別に投与するか組成物の形態で共に投与する、請求項18記載の組成物。Donates, transports or releases at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and nitric oxide, induces the production of endogenous nitric oxide or endothelium-derived relaxing factor, or 19. The composition of claim 18, wherein at least one compound that is a substrate for nitric oxide synthase is administered individually or together in the form of a composition. 少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、ならびに少なくとも1つの治療薬を、経口、舌下、局所、注射、吸引、または経皮適用により投与する、請求項18記載の方法。Donates, transports or releases at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and nitric oxide, induces the production of endogenous nitric oxide or endothelium-derived relaxing factor, or 19. The method of claim 18, wherein the at least one compound that is a substrate for nitric oxide synthase, as well as at least one therapeutic agent, is administered by oral, sublingual, topical, injection, inhalation, or transdermal application. 少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、キット。A kit comprising at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物をさらに含む、請求項43記載のキット。44. The method of claim 43, further comprising at least one compound that donates, transports or releases nitric oxide, induces the production of endogenous nitric oxide or endothelium-derived relaxation factor, or is a substrate for nitric oxide synthase. kit. 少なくとも1つの治療薬をさらに含む、請求項43記載のキット。44. The kit of claim 43, further comprising at least one therapeutic agent. 少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物を含む、キット。Donates, transports or releases at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and nitric oxide, induces the production of endogenous nitric oxide or endothelium-derived relaxing factor, or A kit comprising at least one compound that is a substrate for nitric oxide synthase. 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物がキット中の個別の成分であるか、キット中の組成物の形態である、請求項46記載のキット。A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and nitric oxide, which donates, transports or releases, induces the production of endogenous nitric oxide or endothelium-derived relaxation factor, or nitric oxide synthase 48. The kit of claim 46, wherein at least one compound that is a substrate of is a separate component in the kit or is in the form of a composition in the kit. 少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの治療薬を含む、キット。A kit comprising at least one compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one therapeutic agent. 前記式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの治療薬が、キット中の個別の成分であるか、キット中の組成物の形態である、請求項48記載のキット。49. The kit of claim 48, wherein the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one therapeutic agent are individual components in the kit or are in the form of a composition in the kit. . 1-(6-(シクロヘキシリデンメチル)(2-H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソレン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(6-(シクロヘキシルメチル)(2-H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソレン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(6-(シクロヘキシルヒドロキシメチル)(2-H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、シクロヘキシル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン、1-(6-(ヒドロキシフェニルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(メチルスルホニル)-1-(6-ベンジル(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン、6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)フェニルケトン、(2-フルオロフェニル)(6-(4-メチルチオフェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))メタン-1-オール、1-(6-((2-フルオロフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、2-フルオロフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン、1-(6-((3-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(6-((3-フルオロフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、3-フルオロフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン、1-(6-(ヒドロキシ-3-ピリジルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(メチルスルホニル)-1-(6-(3-ピリジルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン、6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)3-ピリジルケトン、エチル(2E)-2-メチル-3-(6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル))プロプ-2-エノエート、1-(6-((1E)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロプ-1-エニル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(メチルスルホニル)-1-(6-((3-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン、1-(6-((3-(ヒドロキシメチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(メチルスルホニル)-1-(6-((3-((ニトロオキシ)メチル)ピペリジル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))ベンゼン、1-((6-(4-メチルスルホニル)フェニル)-2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)メチル)ピペリジン-2-オン、4-(6-(シクロペンチリデンメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)、4-(6-(シクロペンチルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(6-(シクロヘプチリデンメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(6-(シクロヘプチルメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(6-(ヒドロキシ(3-メチルフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、3-メチルフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン、6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)3-((ニトロオキシ)メチル)フェニルケトン、1-(6-(ヒドロキシ(3-メトキシフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、3-メトキシフェニル-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン、4-(6-(3-メトキシフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、4-(6-((2-フルオロ-5-メチルフェニル)ヒドロキシメチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))-1-(メチルスルホニル)ベンゼン、2-フルオロ-5-メチルフェニル6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H-ベンゾ(d)1,3-ジオキソラン-5-イル)ケトン、4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシメチル)-1,2-メチレンジオキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-1,2-メチレンジオキシ-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-メチレンジオキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-ヒドロキシメチル)-1,2-ジメトキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-1,2-ジメトキシ-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-1,2-ジヒドロキシ-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、1,2-(ビス(エトキシカルボニル))メチレンジオキシ-5-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)メチル)-4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-ジメトキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、4-(1-(3',5'-ジフルオロフェニル)-1-オキソメチル)-1,2-ヒドロキシ-5-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゼン、エチル7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-カルボキシレート、エチル6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-カルボキシレート、(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-イル))-N-(2-ヒドロキシエチル)カルボキサミド、(6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-イル))-N-(2-ヒドロキシエチル)カルボキサミド、(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-イル))-N-(2-(ニトロオキシ)エチル)カルボキサミド、1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-2-(ヒドロキシメチル)(2H,3H-ベンゾ(3,4-e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-3-(ヒドロキシメチル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-2-((ニトロオキシ)メチル)(2H,3H-ベンゾ(3,4-e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-3-((ニトロオキシ)メチル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-6-イル))4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)(2H,3H-ベンゾ(3,4-e)1,4-ジオキシン-6-イル))-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、7-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)-6-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-2-カルボキサミド、3,5-ジフルオロフェニル7-(4-(メチルスルホニル)フェニル)(2H,3H-ベンゾ(e)1,4-ジオキシン-6-イル)ケトン、((4-(6-((3,5-ジフルオロフェニル)メチル)(2H-ベンゾ(3,4-d)1,3-ジオキソラン-5-イル))フェニル)メチル)ニトロオキシ、1-(2-(シクロヘキシリデンメチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、1-(2-((3-フルオロフェニル)ヒドロキシメチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、3-フルオロフェニル2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)フェニルケトン、1-(2-((3-フルオロフェニル)メチル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン、またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物。1- (6- (cyclohexylidenemethyl) (2-H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolen-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene, 1- (6- ( (Cyclohexylmethyl) (2-H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolen-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene, 1- (6- (cyclohexylhydroxymethyl) (2-H -Benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene, cyclohexyl 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1, 3-Dioxolan-5-yl) ketone, 1- (6- (hydroxyphenylmethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene 4- (methylsulfonyl) -1- (6-benzyl (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl)) benzene, 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) ( 2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) phenyl ketone, (2-fluorophenyl) (6- (4-methylthiophenyl) (2H-benzo (d) 1 , 3-Dioxolan-5-yl)) methane-1-ol, 1- (6-((2-fluorophenyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl ))-4- (methylsulfonyl) benzene, 2-fluorophenyl 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) ketone, 1- (6- ((3-Fluorophenyl) hydroxymethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene, 1- (6-((3- Fluorophenyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene, 3-fluorophenyl 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl ) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) ketone, 1- (6- (hydroxy-3-pyridylmethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolane- 5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene, 4- (methylsulfonyl) -1- (6- (3-pyridylmethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolane-5 -Yl)) benzene, 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) 3-pyridylketone, ethyl (2E) -2-methyl-3- (6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl)) prop-2-enoate, 1- (6-((1E) -3-hydroxy- 2-methylprop-1-enyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene, 4- (methylsulfonyl) -1- (6 -((3-((Nitrooxy) methyl) piperidyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl)) benzene, 1- (6-((3- (hydroxy Methyl) piperidyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene, 4- (methylsulfonyl) -1- (6- ( (3-((Nitrooxy) methyl) piperidyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl)) benzene, 1-((6- (4-methylsulfonyl) phenyl ) -2H-Benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) methyl) piperidin-2-one, 4- (6- (cyclopentylidenemethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl) ) -1- (methylsulfonyl), 4- (6- (cyclopentylmethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1- (methylsulfonyl) benzene, 4 -(6- (cycloheptylidenemethyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1- (methylsulfonyl) benzene, 4- (6- (cycloheptyl) Methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1- (methylsulfonyl) benzene, 4- (6- (hydroxy (3-methylphenyl) methyl) (2H -Benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1- (methylsulfonyl) benzene, 3-methylphenyl 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d ) 1,3-Dioxolan-5-yl) ketone, 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) 3-((nitrooxy) Methyl) phenyl ketone, 1- (6- (hydroxy (3-methoxyphenyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5yl))-4- (methylsulfonyl) benzene, 3-methoxyphenyl-6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H-benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) ketone, 4- (6- (3-methoxyphenyl) methyl) (2H -Benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1- (methylsulfonyl) benzene, 4- (6-((2-fluoro-5-methylphenyl) hydroxymethyl) (2H -Benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl))-1- (methylsulfonyl) benzene, 2-fluoro-5-methylphenyl 6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H -Benzo (d) 1,3-dioxolan-5-yl) ketone, 4- (1- (3 ', 5'-difluorophenyl) -1-hydroxymethyl) -1,2-methylenedioxy-5- ( 4-methylsulfonylphenyl) benzene, 5- (1- (3 ', 5'-difluorophenyl) methyl) -1,2-methylenedio Ci-4- (4-methylsulfonylphenyl) benzene, 4- (1- (3 ', 5'-difluorophenyl) -1-oxomethyl) -1,2-methylenedioxy-5- (4-methylsulfonylphenyl) ) Benzene, 4- (1- (3 ′, 5′-difluorophenyl) -1-hydroxymethyl) -1,2-dimethoxy-5- (4-methylsulfonylphenyl) benzene, 5- (1- (3 ′ , 5'-difluorophenyl) methyl) -1,2-dimethoxy-4- (4-methylsulfonylphenyl) benzene, 5- (1- (3 ', 5'-difluorophenyl) methyl) -1,2-dihydroxy -4- (4-methylsulfonylphenyl) benzene, 1,2- (bis (ethoxycarbonyl)) methylenedioxy-5- (1- (3 ', 5'-difluorophenyl) methyl) -4- (4- Methylsulfonylphenyl) benzene, 4- (1- (3 ′, 5′-difluorophenyl) -1-oxomethyl) -1,2-dimethoxy-5- (4-methylsulfonylphenyl) benzene, 4- (1- ( 3 ', 5'-difluorophenyl) -1-oxomethyl) -1,2- Droxy-5- (4-methylsulfonylphenyl) benzene, ethyl 7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2H, 3H-benzo (e) 1, 4-dioxin-2-carboxylate, ethyl 6-((3,5-difluorophenyl) methyl) -7- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2H, 3H-benzo (e) 1,4-dioxin- 2-carboxylate, (7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H, 3H-benzo (e) 1,4-dioxin-2-yl) ) -N- (2-hydroxyethyl) carboxamide, (6-((3,5-difluorophenyl) methyl) -7- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H, 3H-benzo (e) 1,4 -Dioxin-2-yl))-N- (2-hydroxyethyl) carboxamide, (7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -6- (4-methylsulfonyl) phenyl) (2H, 3H-benzo (e) 1,4-dioxin-2-yl))-N- (2- (nitrooxy) ethyl) carboxamide, 1- (7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -2- (hydroxymethyl) (2H, 3H-benzo (3,4-e) 1,4-dioxin-6-yl))-4- (methyl Sulfonyl) benzene, 1- (7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -3- (hydroxymethyl) (2H, 3H-benzo (e) 1,4-dioxin-6-yl))-4- (Methylsulfonyl) benzene, 1- (7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -2-((nitrooxy) methyl) (2H, 3H-benzo (3,4-e) 1,4-dioxin- 6-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene, 1- (7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -3-((nitrooxy) methyl) (2H, 3H-benzo (e) 1, 4-Dioxin-6-yl)) 4- (methylsulfonyl) benzene, 1- (7-((3,5-difluorophenyl) methyl) (2H, 3H-benzo (3,4-e) 1,4- Dioxin-6-yl))-4- (methylsulfonyl) benzene, 7-((3,5-difluorophenyl) methyl) -6- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -2H, 3H-benzo (e) 1,4-dioxin-2-carboxamide 3,5-difluorophenyl 7- (4- (methylsulfonyl) phenyl) (2H, 3H-benzo (e) 1,4-dioxin-6-yl) ketone, ((4- (6-((3,5 -Difluorophenyl) methyl) (2H-benzo (3,4-d) 1,3-dioxolan-5-yl)) phenyl) methyl) nitrooxy, 1- (2- (cyclohexylidenemethyl) phenyl) -4- (Methylsulfonyl) benzene, 1- (2-((3-fluorophenyl) hydroxymethyl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzene, 3-fluorophenyl 2- (4- (methylsulfonyl) phenyl) phenyl ketone, A compound selected from 1- (2-((3-fluorophenyl) methyl) phenyl) -4- (methylsulfonyl) benzene, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 少なくとも1つの請求項50記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。51. A composition comprising at least one compound of claim 50 and a pharmaceutically acceptable carrier. 少なくとも1つの請求項50記載の化合物を含む、キット。51. A kit comprising at least one compound of claim 50. 少なくとも1つの請求項50記載の化合物、および酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、ならびに任意選択的に少なくとも1つの治療薬を含む、組成物。At least one compound according to claim 50 and at least one that donates, transports or releases nitric oxide, induces the production of endogenous nitric oxide or endothelium-derived relaxing factor, or is a substrate for nitric oxide synthase A composition comprising one compound and optionally at least one therapeutic agent. 少なくとも1つの請求項50記載の化合物および少なくとも1つの治療薬、ならびに任意選択的に酸化窒素を供与、輸送、もしくは放出するか、内因性酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の生成を誘導するか、または酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物を含む、組成物。At least one compound of claim 50 and at least one therapeutic agent, and optionally donating, transporting or releasing nitric oxide, or inducing the production of endogenous nitric oxide or endothelium-derived relaxing factor, Or a composition comprising at least one compound that is a substrate for nitric oxide synthase.
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