JP2005281269A

JP2005281269A - Solution preparation of azulenes

Info

Publication number: JP2005281269A
Application number: JP2004101715A
Authority: JP
Inventors: Tadahira Kanai; 金井匡平; Eriko Akita; 秋田恵理子; Keisuke Takeyama; 武山敬祐
Original assignee: Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd
Current assignee: Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd
Priority date: 2004-03-31
Filing date: 2004-03-31
Publication date: 2005-10-13

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To prepare an aqueous solution of an azulene, having a high content of the azulene, by completely dissolving the azulene therein without using a surfactant. <P>SOLUTION: This preparation is prepared by adding the azulene, or a derivative thereof, or a salt thereof, and a polyhydric alcohol, and a polyethylene glycol thereto. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明はアズレン類の可溶化及び析出防止に関する。 The present invention relates to solubilization and precipitation prevention of azulenes.

アズレンスルホン酸ナトリウムをはじめとするアズレン類は菊科植物であるカミツレの花の成分であり、古くから抗炎症効果があるとして経験的に使用されてきた。そして現在ではアズレン類の一つであるアズレンスルホン酸塩は抗炎症剤、抗アレルギー作用、抗潰瘍作用、組織修復促進作用等が確認されている。また、人体に対して安全性が高いことから、経口、経皮、粘膜、点眼等人体の各部医で幅広く使用されて、それ故に数多くの剤形が世の中に存在している。 Azulenes such as sodium azulene sulfonate are components of chamomile flowers, which are chrysanthemums, and have been used empirically for a long time as having anti-inflammatory effects. At present, azulene sulfonate, which is one of azulene, has been confirmed to have an anti-inflammatory agent, an antiallergic action, an antiulcer action, a tissue repair promoting action, and the like. In addition, since it is highly safe for the human body, it is widely used in various departments of the human body such as oral, percutaneous, mucous membrane, and eye drops. Therefore, many dosage forms exist in the world.

しかし、アズレン類は水分、熱、光、酸塩基等により容易に分解されるため、比較的、反応性の低い剤形である錠剤、細粒剤等の固形剤が主流であった。一方で、アズレン類は水にほとんど溶解しない薬物であるため、薬効発現のためには、溶解性を高めるため何からの製剤的工夫が必要である。従って、安定で可溶化されたアズレン類の水溶液の製剤が望まれ、以下に示すように、安定で可溶化されたアズレン類の液剤製剤が様々提案されている。 However, since azulene is easily decomposed by moisture, heat, light, acid base, etc., solid agents such as tablets and fine granules, which are relatively low-reactive dosage forms, have been mainstream. On the other hand, since azulene is a drug that hardly dissolves in water, in order to enhance its drug efficacy, it is necessary to devise a formulation in order to enhance solubility. Therefore, preparations of aqueous solutions of stable and solubilized azulene are desired, and various liquid preparations of stable and solubilized azulenes have been proposed as shown below.

特開平１−１９３３８７はイミダゾリン型両性界面活性剤アズレンに両性界面活性剤やグリシン両性界面活性剤などのような両性界面活性剤を用いることにより長期的に安定な溶解型アズレン製剤を製する方法を開示している。特公平８−２５８７４はアルキルポリアミノエチルグリシンと非イオン界面活性剤を添加することにより長期に安定性を確保することのできる製剤を製することのできる方法を開示している。しかし、ここに開示されているアズレンスルホン酸塩の長期に安定化できた製剤はアズレンスルホン酸塩の含量が１％未満と非常に少なく、高濃度で長期に安定化されたアズレン類の液剤製剤が望まれてきた。特開平１１−２４６５１３は非イオン性界面活性剤とアルコール類を含有させることにより１％以上と非常に高含量のアズレンスルホン酸塩を含有させた水溶液を得ることに成功した。 JP-A-1-193387 discloses a method for producing a long-term stable dissolved azulene preparation by using an amphoteric surfactant such as an amphoteric surfactant or a glycine amphoteric surfactant in imidazoline type amphoteric surfactant azulene. Disclosure. Japanese Examined Patent Publication No. 8-25874 discloses a method capable of producing a preparation capable of ensuring long-term stability by adding an alkylpolyaminoethylglycine and a nonionic surfactant. However, the formulation of azulene sulfonate disclosed herein, which can be stabilized for a long period of time, has a very low content of azulene sulfonate of less than 1%, and is a liquid formulation of azulene that is stabilized at a high concentration for a long period of time. Has been desired. JP-A-11-246513 has succeeded in obtaining an aqueous solution containing a very high content of azulene sulfonate of 1% or more by containing a nonionic surfactant and an alcohol.

特開平１−１９３３８７JP-A-1-193387 特公平８−２５８７４Japanese Patent Publication 8-25874 特開平１１−２４６５１３JP-A-11-246513

界面活性剤を利用して高濃度の製剤を得ることができたものの、界面活性剤は環境に排出されると海、川、湖等に流れ込み、生態系を破壊することはもとより、体内に蓄積されると発ガン性があるとの報告がある。従って、界面活性剤を使用せず、溶解安定なアズレン類の液剤製剤の設計が望まれている。 Although we were able to obtain high-concentration preparations using surfactants, surfactants flow into the ocean, rivers, lakes, etc. when discharged into the environment, and accumulate in the body as well as destroying ecosystems. There is a report that it is carcinogenic. Therefore, it is desired to design a solution formulation of azulene that is stable and does not use a surfactant.

本発明者らは鋭意、研究を行った結果、多価アルコールとポリエチレングリコールを配合させることにより界面活性剤を用いることなく高含量のアズレン類を含有した安定な水溶液製剤を完成した。
すなわち、本発明の趣旨は下記の通りである。
（１）多価アルコールとポリエチレングリコールを含有させたアズレン類の溶液製剤
（２）アズレン類がアズレンスルホン酸ナトリウムである（１）の製剤
（３）多価アルコールがプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、キシリトールである（１）若しくは（２）の製剤
（４）多価アルコールがグリセリンである（１）ないし（３）の製剤
（５）ポリエチレングリコールの分子量が200〜20000である（１）ないし（４）の製剤
（６）ポリエチレングリコールの分子量が300〜600である（１）ないし（５）の製剤
（７）更にポリビニルピロリドンを加えた（１）ないし（６）の製剤
（８）更に一価のアルコールを加えた（１）ないし（７）の製剤 As a result of diligent researches, the present inventors have completed a stable aqueous solution preparation containing a high content of azulene without using a surfactant by blending a polyhydric alcohol and polyethylene glycol.
That is, the gist of the present invention is as follows.
(1) Solution formulation of azulene containing polyhydric alcohol and polyethylene glycol (2) Formulation of (1) where azulene is sodium azulene sulfonate (3) Polyhydric alcohol is propylene glycol, glycerin, sorbitol, mannitol (1) or (2) preparation (4), polyhydric alcohol is glycerin (1) to (3) preparation (5) polyethylene glycol has a molecular weight of 200 to 20000 (1) to ( 4) Formulation (6) Polyethylene glycol molecular weight of 300 to 600 (1) to (5) Formulation (7) Polyvinylpyrrolidone added (1) to (6) Formulation (8) Further monovalent Formulations (1) to (7) with the addition of alcohol

上記に述べたように従来の方法では、界面活性剤を用いないと高含量のアズレン類の水溶液を調整することができなかったが、本発明の方法を用いることにより界面活性剤を用いずに高含量のアズレン類の水溶液を製造することができる。また、本発明に従ってアズレン類の水溶液を製造することによって、再結晶を起こすこともなく、品質的にも安定な水溶液を提供することができる。 As described above, in the conventional method, an aqueous solution of a high amount of azulene could not be prepared without using a surfactant, but without using a surfactant by using the method of the present invention. An aqueous solution of a high content of azulene can be produced. Further, by producing an aqueous solution of azulene according to the present invention, it is possible to provide an aqueous solution that is stable in quality without causing recrystallization.

本発明は、水にほとんど溶解しないアズレン類を多価アルコールとポリエチレングリコールとともに溶解させることにより、今までよりも高含量で溶解性が維持され且つ安定なアズレンスルホン酸類の水溶液製剤に関する。また、本発明は必要に応じてポリビニルピロリドンや一価のアルコール等のような他の添加剤を含有することもできる。
本発明におけるアズレン類はアズレン環を有する化学物質であれば限定されることはなく、グアイアズレン、アズレンスルホン酸塩、ハイアズレン、アズレン若しくはこれらの誘導体や塩が挙げられ、特にアズレンスルホン酸ナトリウムが特に望ましい。製剤中の含量は０．０００１〜０．２０部、好ましくは０．００１〜０．１０部、更に好ましくは０．０１〜０．０５部である。 The present invention relates to an aqueous preparation of azulene sulfonic acids, which is soluble and maintains a higher content than before, by dissolving azulenes that are hardly soluble in water together with polyhydric alcohol and polyethylene glycol. Moreover, this invention can also contain other additives, such as polyvinylpyrrolidone and monohydric alcohol, as needed.
The azulene in the present invention is not limited as long as it is a chemical substance having an azulene ring, and examples thereof include guaiazulene, azulene sulfonate, hyazulene, azulene, and derivatives and salts thereof, particularly sodium azulene sulfonate. desirable. The content in the preparation is 0.0001 to 0.20 part, preferably 0.001 to 0.10 part, more preferably 0.01 to 0.05 part.

本発明における多価アルコールは複数の水酸基が結合しているアルコールであれば特に限定されることはなく、具体的にはグリセリン、プロピレングリコール、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、トレハロース、ガラクチトール、ポリビニルアルコール、エチレングリコール、などが挙げられ、好ましくはグリセリン、プロピレングリコールである。製剤中の含量はアズレン類に対して０．１部以上であればよく、好ましくは１〜２０部、更に好ましくは２〜１０部である。 The polyhydric alcohol in the present invention is not particularly limited as long as it is an alcohol having a plurality of hydroxyl groups bonded thereto. Specifically, glycerin, propylene glycol, erythritol, xylitol, mannitol, trehalose, galactitol, polyvinyl alcohol, Examples thereof include ethylene glycol, and preferred are glycerin and propylene glycol. The content in the preparation may be 0.1 parts or more with respect to the azulene, preferably 1 to 20 parts, more preferably 2 to 10 parts.

本発明におけるポリエチレングリコールの分子量は特に限定されることはないが、その分子量は好ましくは200〜20000であり、更に好ましくは300〜600である。製剤中の含量はアズレン類に対して０．５部以上であればよく、好ましくは４〜３０部、更に好ましくは５〜２０部である。 The molecular weight of polyethylene glycol in the present invention is not particularly limited, but the molecular weight is preferably 200 to 20000, and more preferably 300 to 600. The content in the preparation may be 0.5 parts or more with respect to the azulene, preferably 4 to 30 parts, more preferably 5 to 20 parts.

本製剤は適宜一価のアルコールやポリビニルピロリドンを添加することができる。一価のアルコールは特に限定することはないが、好ましくはメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、が望まれる。また、ポリビニルピロリドンはＫ値により粘度が異なり最終製剤の物性等にも影響を与える。ただし、安定な水溶液を得るためにはＫ値は特段設定することはないが、望ましくはＫ＝９０が良い。 A monohydric alcohol or polyvinylpyrrolidone can be appropriately added to this preparation. The monovalent alcohol is not particularly limited, but preferably methyl alcohol, ethyl alcohol, or propyl alcohol is desired. Polyvinylpyrrolidone has different viscosities depending on the K value and affects the physical properties of the final preparation. However, in order to obtain a stable aqueous solution, the K value is not particularly set, but K = 90 is desirable.

また、更に本発明の効果に支障がない限り、適宜製剤化助剤を加えることができる。
製剤化助剤として利用できる添加剤として、安定化剤、緩衝剤、甘味剤、矯味剤、抗酸化剤、着香剤・香料、消泡剤、着色剤、等帳化剤、ｐＨ調整剤、粘稠剤、保存剤、溶剤、溶解剤などが含まれる。 Furthermore, a formulation aid can be added as appropriate as long as the effect of the present invention is not hindered.
As additives that can be used as formulation aids, stabilizers, buffering agents, sweeteners, flavoring agents, antioxidants, flavoring agents / fragrances, antifoaming agents, colorants, equalizing agents, pH adjusting agents, Thickeners, preservatives, solvents, solubilizers and the like are included.

安定化剤としては例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エリソルビン酸、ショ糖脂肪酸エステル、精製ゼラチン、大豆レシチン、チオ硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
緩衝剤としては例えば、Ｌ−アルギニン、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩酸アルギニン、塩酸グルコサミン、クエン酸、グリシン、Ｌ−グルタミン、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、乳酸、酢酸、塩酸、ホウ酸、リンゴ酸、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウムなどが含まれる。 Examples of the stabilizer include ascorbic acid, sodium bisulfite, disodium calcium edetate, sodium edetate, tetrasodium edetate, erythorbic acid, sucrose fatty acid ester, purified gelatin, soybean lecithin, sodium thiosulfate and the like. .
Examples of the buffer include L-arginine, ammonium chloride, potassium chloride, sodium chloride, arginine hydrochloride, glucosamine hydrochloride, citric acid, glycine, L-glutamine, tartaric acid, sodium bicarbonate, lactic acid, acetic acid, hydrochloric acid, boric acid, apple Acids, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate, trisodium phosphate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium phosphate, potassium dihydrogen phosphate and the like are included.

甘味剤としては、例えばアスパルテーム、アマチャ、果糖、カンゾウ、サッカリンなどが含まれる。 Examples of the sweetening agent include aspartame, amateur, fructose, licorice, saccharin and the like.

矯味剤としては、例えばウイキョウ、オレンジ油、カラメル、カルバコール、カンフル、グルクノラクトン、クロレラ、ケイヒ末、センブリ、タイゾウ末、タンニン酸、チョウジ油、トウガラシ、トウヒチキン、トウヒ末、ニガキ末、梅肉エキス、ハッカ油、メントール、ユーカリ油、レモン油、ローズ油、ローヤルゼリーなどが挙げられる。 Examples of the corrigent include fennel, orange oil, caramel, carbachol, camphor, gluconolactone, chlorella, cinnamon powder, assembly, taizo powder, tannic acid, clove oil, chili pepper, spruce chicken, spruce powder, bittern powder, plum meat extract Mint oil, menthol, eucalyptus oil, lemon oil, rose oil, royal jelly and the like.

抗酸化剤としては、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、トコフェロール、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
着香剤・香料としては、例えばウイキョウ油、エチルバニリン、オレンジ、ケイヒ、シュガーフレーバー、チェリーフレーバー、バニラフレーバーなどの各種フレーバー類などが挙げられる。 Examples of the antioxidant include sodium nitrite, sodium hydrogen sulfite, sodium sulfite, tocopherol acetate, tocopherol, and propyl gallate.
Examples of flavoring agents and fragrances include various flavors such as fennel oil, ethyl vanillin, orange, keihi, sugar flavor, cherry flavor, and vanilla flavor.

消泡剤としては、例えばグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、シリコン消泡剤、シリコン油などが挙げられる。 Examples of the antifoaming agent include glycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, silicon antifoaming agent, and silicone oil.

着色剤としてはリボフラビン、厚生労働省から認められている法定色素などが挙げられる。 Examples of the colorant include riboflavin and legal dyes recognized by the Ministry of Health, Labor and Welfare.

等張化剤としては、例えば塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、生理食塩水、ブドウ糖などが挙げられる。 Examples of the isotonic agent include potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride, physiological saline, glucose and the like.

ｐＨ調整剤としては、例えば、アンモニア水、塩酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどが含まれる。 Examples of the pH adjuster include ammonia water, hydrochloric acid, citric acid, succinic acid, acetic acid, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, lactic acid, sodium lactate, sulfuric acid, sodium hydrogen phosphate, phosphoric acid. Examples include sodium dihydrogen and potassium dihydrogen phosphate.

粘稠剤としては、例えばアルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、軽質無水ケイ酸、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、水飴、メチルセルロース、流動パラフィンなどが挙げられる。 Examples of the thickener include sodium alginate, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, xanthan gum, light anhydrous silicic acid, dextran, dextrin, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, starch syrup, methylcellulose, liquid paraffin and the like. .

保存剤としては、例えば安息香酸、フェノール、エデト酸、塩化セチルピリジニウム、塩化ゼンザルコニウム、サリチル酸、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸イソプチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。 Examples of the preservative include benzoic acid, phenol, edetic acid, cetylpyridinium chloride, zenzarconium chloride, salicylic acid, sorbic acid, isoptyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.

また、本発明製剤を製造するにあたり、特に制約はなく、通常の設備を用い、常法で混合、溶解などの操作を行えばよい。好ましくはアズレン類を溶解するなど、固形物を溶解させる際には加温をすることにより、工程の短縮を行うことができ、生産の効率が上がることを期待できる。 Moreover, when manufacturing this invention formulation, there is no restriction | limiting in particular, Operation, such as mixing and melt | dissolution, may be performed by a conventional method using a normal installation. Preferably, when solids are dissolved, such as by dissolving azulene, the process can be shortened by heating, and production efficiency can be expected to increase.

以下、実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら制約されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in more detail, this invention is not restrict | limited at all by these Examples.

下記の処方表１を用い常法に従いアズレンスルホン酸ナトリウム水溶液を作成した。なお、製造時は顕微鏡観察により完全に溶解されていることを確認した。 A sodium azulenesulfonate aqueous solution was prepared according to a conventional method using the following recipe 1. In addition, at the time of manufacture, it was confirmed that it was completely dissolved by microscopic observation.

試験例１
実施例１、２、比較例１、２の検体を５℃の冷蔵庫に４０日間保管し、これらの製剤について析出具合を確認した。その結果を表２に示す。 Test example 1
The specimens of Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 were stored in a refrigerator at 5 ° C. for 40 days, and the degree of precipitation was confirmed for these preparations. The results are shown in Table 2.

表２の結果より、比較例１、２では水溶性アズレンと思われる析出を確認したが、実施例１、２では確認されなかった。 From the results in Table 2, although it was confirmed that precipitation was considered to be water-soluble azulene in Comparative Examples 1 and 2, it was not confirmed in Examples 1 and 2.

下記の処方表３を用い常法に従いアズレンスルホン酸ナトリウム水溶液を作成した。なお、製造時は顕微鏡観察により完全に溶解されていることを確認した。 A sodium azulene sulfonate aqueous solution was prepared according to a conventional method using the following Formulation Table 3. In addition, at the time of manufacture, it was confirmed that it was completely dissolved by microscopic observation.

実施例３、４の検体を試験例１に従い析出試験を実施した。その結果を表４に示す。 The specimens of Examples 3 and 4 were subjected to a precipitation test according to Test Example 1. The results are shown in Table 4.

試験例２
実施例１、４の検体を用い６０℃の恒温器で２１日間の安定性試験を実施した。その結果を表５に示す。 Test example 2
Using the specimens of Examples 1 and 4, a 21-day stability test was conducted with a 60 ° C. thermostat. The results are shown in Table 5.

表４及び表５の結果より実施例の製剤は析出を起こさず、更に安定性が確保されたアズレンスルホン酸ナトリウム液剤製剤であることを確認した。
From the results of Table 4 and Table 5, it was confirmed that the preparations of Examples were precipitation-free azulene sulfonate liquid preparations that did not cause precipitation.

Claims

Solution formulation of azulene containing polyhydric alcohol and polyethylene glycol

The preparation according to claim 1, wherein the azulene is sodium azulenesulfonate.

The preparation according to claim 1 or 2, wherein the polyhydric alcohol is propylene glycol, glycerin, sorbitol, mannitol or xylitol.

The preparation according to claims 1 to 3, wherein the polyhydric alcohol is glycerin.

The preparation according to claims 1 to 4, wherein the polyethylene glycol has a molecular weight of 200 to 20,000.

6. The preparation according to claim 1, wherein the molecular weight of polyethylene glycol is 300 to 600.

7. The preparation according to claim 1, further comprising polyvinylpyrrolidone.

The preparation according to claims 1 to 7, further comprising a monohydric alcohol.