JP2005250721A - 蛋白質または高分子複合体の検索・照合方法及び装置 - Google Patents
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Abstract
【課題】
一般に立体形状情報の解析に基づく対象化合物の設計、スクリーニングは自動化されておらず工数を要する。更に、創薬上重要とされる膜蛋白質等、Ｘ線結晶解析やＮＭＲによる立体形状解析が不可能な蛋白質に対し、立体形状に基づく解析は不可能であった。
【解決手段】
透過型電子顕微鏡によって得られた蛋白質立体形状情報を用いて、蛋白質立体形状データベースから、類似機能を有する蛋白質、または特異的に反応する蛋白質候補を検索するようにした。
【選択図】 図1
一般に立体形状情報の解析に基づく対象化合物の設計、スクリーニングは自動化されておらず工数を要する。更に、創薬上重要とされる膜蛋白質等、Ｘ線結晶解析やＮＭＲによる立体形状解析が不可能な蛋白質に対し、立体形状に基づく解析は不可能であった。
【解決手段】
透過型電子顕微鏡によって得られた蛋白質立体形状情報を用いて、蛋白質立体形状データベースから、類似機能を有する蛋白質、または特異的に反応する蛋白質候補を検索するようにした。
【選択図】 図1
Description
本発明は、蛋白質の立体構造情報に基づいて標的蛋白質の機能を予測する、あるいは、標的蛋白質に対して特異的に作用する物質を自動的に検索する方法に関する。
(1)従来の創薬プロセス
従来の創薬プロセスにおいては、基礎研究段階で抽出された大量の新規化合物の薬理的な有用性を、実験により網羅的に調査していた。結果として、開発された新規化合物のごく一部のみが最終的な臨床試験に合格するにすぎなかった。例えば、1994年度から1998年度においては開発された新規化合物に対し製造承認を取得した割合は1/6、039に過ぎない、との報告がある。また、基礎研究段階から、各種スクリーニング、臨床試験を経て、審査承認、認可に至るまでは10〜18年もの長い年月を要していた。このため、創薬ターゲットの絞込みによる創薬プロセスの高効率化、開発期間の短縮が強く求められている。
(2)ゲノム創薬プロセス
これに対し、近年のゲノム創薬と呼ばれるアプローチにおいては、疾患特異的に過剰発現または発現が抑制される標的遺伝子を特定し、標的遺伝子がコードする蛋白質に対して特異的に作用する化合物を、いわば狙い撃ちで開発することを目指す。従来の創薬プロセスに対し、短期間、高効率の創薬が可能になると期待されている。
従来の創薬プロセスにおいては、基礎研究段階で抽出された大量の新規化合物の薬理的な有用性を、実験により網羅的に調査していた。結果として、開発された新規化合物のごく一部のみが最終的な臨床試験に合格するにすぎなかった。例えば、1994年度から1998年度においては開発された新規化合物に対し製造承認を取得した割合は1/6、039に過ぎない、との報告がある。また、基礎研究段階から、各種スクリーニング、臨床試験を経て、審査承認、認可に至るまでは10〜18年もの長い年月を要していた。このため、創薬ターゲットの絞込みによる創薬プロセスの高効率化、開発期間の短縮が強く求められている。
(2)ゲノム創薬プロセス
これに対し、近年のゲノム創薬と呼ばれるアプローチにおいては、疾患特異的に過剰発現または発現が抑制される標的遺伝子を特定し、標的遺伝子がコードする蛋白質に対して特異的に作用する化合物を、いわば狙い撃ちで開発することを目指す。従来の創薬プロセスに対し、短期間、高効率の創薬が可能になると期待されている。
ゲノム創薬プロセスは、概ね、（ａ）標的遺伝子の特定、（ｂ）標的遺伝子の有効性評価、（ｃ）標的遺伝子からの医薬品開発、の段階から成る。
（ａ）標的遺伝子の特定
各種受容体、分泌蛋白質などをコードする遺伝子との相同性解析やＤＮＡマイクロアレイなどの手法により、標的遺伝子として特定する。
各種受容体、分泌蛋白質などをコードする遺伝子との相同性解析やＤＮＡマイクロアレイなどの手法により、標的遺伝子として特定する。
（ｂ）標的遺伝子の有効性評価
例えば、標的遺伝子の発現を完全に遮断あるいは抑制した遺伝子改変動物の観察により、有効性を検証する。
例えば、標的遺伝子の発現を完全に遮断あるいは抑制した遺伝子改変動物の観察により、有効性を検証する。
（ｃ）標的遺伝子からの医薬品開発
標的遺伝子がコードする蛋白質を発現、取得し、前記蛋白質に対して特異的に結合する化合物の合成、スクリーニングを行う。
標的遺伝子がコードする蛋白質を発現、取得し、前記蛋白質に対して特異的に結合する化合物の合成、スクリーニングを行う。
（ｃ）において、標的蛋白質分子に対して特異的に結合する化合物の設計や、設計した化合物と他の生体蛋白質の相互作用（副作用）を予測する方法として、蛋白質の立体構造解析に基づくアプローチがある。
構造ゲノムにおいては、蛋白質の機能が立体構造と高い相関がある事実に基づき、化合物の設計や化合物の機能予測を行う。例えば、機能既知の蛋白質活性部位と標的蛋白質分子の形状を比較観察することにより、形状類似性から機能類似性を予測したり、標的蛋白質の形状観察により、リガンド部位を特定、リガンドとの結合が予想される化合物を設計する、等の研究が行われている。
構造ゲノムにおいて、以下の課題が挙げられる。
（１）立体形状データベースを用いた効率的な標的対象蛋白質の解析、創薬対象候補蛋白質の絞込み
Ｘ線結晶解析、またはＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）を用いて特定された原子座標のデータベース（ＰＤＢ：Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）への登録が進んでいる。また、一部では、蛋白質分子表面形状のデータベース（ｅＦ−ｓｉｔｅ等）への登録も進んでいる。
Ｘ線結晶解析、またはＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）を用いて特定された原子座標のデータベース（ＰＤＢ：Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）への登録が進んでいる。また、一部では、蛋白質分子表面形状のデータベース（ｅＦ−ｓｉｔｅ等）への登録も進んでいる。
しかしながら、現状においては、標的蛋白質に対して、立体形状が類似した蛋白質、ないし蛋白質活性部位を、データベースから自動的に検索する方法は存在しない。このため、創薬対象候補となる蛋白質の効率的な絞込みは困難である。
（２）サンプル作成の困難さ
蛋白質の立体形状解析に用いられている主要なツールは、Ｘ線結晶解析、またはＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）である。これらのツールはいずれも、サンプル作成が困難なため適用可能な対象が限定される、という問題がある。
蛋白質の立体形状解析に用いられている主要なツールは、Ｘ線結晶解析、またはＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）である。これらのツールはいずれも、サンプル作成が困難なため適用可能な対象が限定される、という問題がある。
Ｘ線結晶解析においては、標的蛋白質の結晶を作成する必要がある。しかし、創薬において特に重要である膜蛋白質をはじめとして、結晶の作成が困難な蛋白質は多いとされている。ＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）では、高濃度の水溶液サンプルを用意する必要がある。また、分子量が大きい対象にも適用できない。
また、両手法に共通する課題として、（ａ）サンプルとして結晶ないし、水溶液を用いるため、生体内での蛋白質の形態を直接観察することができない。（ｂ）各個別の分子がどのような形態をとっているか、直接観察することができない、（ｃ）結晶や高濃度の水溶液を作成するためには、一定量の蛋白質を抽出する必要があるが、一般には容易ではない、という問題がある。
本発明が解決しようとする第一の課題は、立体形状データベースを用いた効率的な標的蛋白質の機能予測、及び創薬対象蛋白質候補の抽出にある。
本発明が解決しようとする第二の課題は、Ｘ線結晶解析やＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）による立体形状解析が困難な蛋白質に対し、立体形状データベースを用いた効率的な標的蛋白質の機能予測、及び創薬対象蛋白質候補の抽出にある。
上記課題を解決するために、本発明では、蛋白質または高分子複合体の検索・照合装置を、試料である蛋白質の立体形状情報を取得する立体形状情報取得手段と、構造が既知の蛋白質の立体形状情報を記憶するデータベースと、前記立体形状情報取得手段で取得した試料である蛋白質の立体形状情報と前記データベースに記憶された構造が既知の蛋白質の立体形状情報とを照合する照合手段と、該照合した結果を出力する出力手段とを備えて構成した。
また、上記目的を達成するために、本発明では、蛋白質または高分子複合体の検索・照合方法において、試料である蛋白質の立体形状情報を取得し、構造が既知の蛋白質の立体形状情報をデータベースとて記憶し、前記取得した試料である蛋白質の立体形状情報を前記データベースに記憶しておいた構造が既知の蛋白質の立体形状情報と照合し、該照合した結果を画面上に表示するようにした。
本発明の第一の効果として、立体形状データベースを用いた蛋白質または高分子複合体の検索及び照合方法によって、蛋白質の機能予測、及び創薬対象蛋白質候補の抽出の効率化が可能となる。
また、本発明の第二の効果として、Ｘ線結晶解析やＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）による立体形状解析が困難な蛋白質に対し、立体形状データベースを用いた効率的な機能解析が可能となる。
本発明の第一の実施の形態について述べる。
図１を用いて、本実施の形態による蛋白質または高分子複合体の検索・照合方法の全体構成と概要を説明する。１１は蛋白質試料、１２は蛋白質試料１１を撮像するための透過型電子顕微鏡である。透過型電子顕微鏡１２はコンピュータと１３の指令により、蛋白質試料１１に対する電子線の照射方向を変えながら繰り返し撮像し、撮像した画像をコンピュータ１３に転送する。次に、コンピュータ１３は、転送されてきた蛋白質試料１１の画像をコンピュータトモグラフィの原理に従って処理して標的蛋白質の立体形状を再構成し、３次元モデル１４をコンピュータ内に生成する。また、再構成した立体形状から３次元形状特徴（大きさ、体積等）や、３次元構造特徴（チャネル構造、突起部、窪み部の有無）の抽出を行う。
図１を用いて、本実施の形態による蛋白質または高分子複合体の検索・照合方法の全体構成と概要を説明する。１１は蛋白質試料、１２は蛋白質試料１１を撮像するための透過型電子顕微鏡である。透過型電子顕微鏡１２はコンピュータと１３の指令により、蛋白質試料１１に対する電子線の照射方向を変えながら繰り返し撮像し、撮像した画像をコンピュータ１３に転送する。次に、コンピュータ１３は、転送されてきた蛋白質試料１１の画像をコンピュータトモグラフィの原理に従って処理して標的蛋白質の立体形状を再構成し、３次元モデル１４をコンピュータ内に生成する。また、再構成した立体形状から３次元形状特徴（大きさ、体積等）や、３次元構造特徴（チャネル構造、突起部、窪み部の有無）の抽出を行う。
一方、蛋白質データベース１６には、蛋白質の原子座標情報１６１（蛋白質を構成する原子の３次元座標）が登録されている。蛋白質の原子座標情報は、ＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）やＸ線結晶解析装置などの蛋白質立体構造解析装置１５からネットワークを経由してデータベース１６に登録される。
データベースサーバ１７は、データベース１６に対し、新規に登録された蛋白質の立体形状情報１６２を生成し、データベース１６に登録する。ここで立体形状情報１６２とは、例えば、蛋白質分子の表面形状、あるいは電子密度の３次元分布などである。また、記憶容量や処理速度の節約のために、これらの情報を復元可能な圧縮データの形態で保持してもよい。データベースサーバ１７は、蛋白質の原子の３次元座標から、上記立体形状情報を生成し、データベース１６に登録する機能をもつ。
ユーザは、透過型電子顕微鏡１２で得た蛋白質試料１１の画像に基づいて、標的蛋白質の立体形状を再構成した結果をコンピュータ１３のユーザインタフェース上で確認、データベースサーバ１７を用いて、標的蛋白質の解析を行う。
この標的蛋白質の解析においてユーザは、例えば、標的蛋白質の機能を予測するために、標的蛋白質と立体形状が類似した既登録の蛋白質の検索をデータベースサーバ１７に対して指示する。データベースサーバ１７は、標的蛋白質の立体形状情報をコンピュータ１３から取得し、データベース１６中に登録されている蛋白質の立体形状情報と照合し、類似した蛋白質が存在する場合、その名称、種類、特性、立体形状情報等を検索結果としてコンピュータ１３に返送する。コンピュータ１３は返送された検索結果をユーザインタフェースを介してユーザに提示する。
また、例えば、立体構造の解析に基づいて、標的蛋白質の特定活性部位との反応が予想される蛋白質候補を検索するべくデータベースサーバ１７に対して指示することもできる。この場合も、データベースサーバ１７は、標的蛋白質の立体形状情報をコンピュータから取得し、データベース１６中に登録されている特定活性部位との反応が予想される蛋白質の立体形状情報と照合し、類似した蛋白質が存在する場合、その名称、種類、特性、立体形状情報等を検索結果としてコンピュータ１３に返送する。コンピュータ１３は返送された検索結果をユーザインタフェースを介してユーザに提示する。
次に各構成要素とその機能について詳細に説明する。
（１）透過型電子顕微鏡
図１の１２として示した透過型電子顕微鏡の構成を図２に示す。電子銃２１から射出された電子ビームは、電子レンズ、偏向系２２を介して試料支持台２３が支持する試料２４上に収束されて試料２４を透過する。試料２４を透過した電子は電子線検出器２５により検出され、検出された信号は増幅、ＡＤ変換された後に、画像信号としてコンピュータ２６に転送される。試料支持台２３の傾き角を変えて（ステージチルト）試料２４を照射する電子線の照射方向を変えた像を多数撮像することにより、立体形状を再構成するための画像群を得る。なお、試料支持台２３の傾き角を変える代りに、電子線の試料２４への入射角を変える（ビームチルト）ようにしても良く、ステージチルトとビームチルトとを組合わせて多数の画像を得るようにしても良い。
図１の１２として示した透過型電子顕微鏡の構成を図２に示す。電子銃２１から射出された電子ビームは、電子レンズ、偏向系２２を介して試料支持台２３が支持する試料２４上に収束されて試料２４を透過する。試料２４を透過した電子は電子線検出器２５により検出され、検出された信号は増幅、ＡＤ変換された後に、画像信号としてコンピュータ２６に転送される。試料支持台２３の傾き角を変えて（ステージチルト）試料２４を照射する電子線の照射方向を変えた像を多数撮像することにより、立体形状を再構成するための画像群を得る。なお、試料支持台２３の傾き角を変える代りに、電子線の試料２４への入射角を変える（ビームチルト）ようにしても良く、ステージチルトとビームチルトとを組合わせて多数の画像を得るようにしても良い。
（２）コンピュータ
図１のコンピュータ１３における立体形状の再構成方法を、コンピュータトモグラフィにおいて一般的に行われている逆投影法の原理を例に、図３を用いて説明する。図３では簡便のため、Ｘ方向にＸ線を透過、撮像した像を１次元波形３１１、Ｙ方向にＸ線を透過、撮像した像を１次元波形３２１、として示す。逆投影とは、投影波形上の任意の点Pにおける信号レベルfを投影直線上Lpに存在する全ての点に加算する操作をいう。再構成においては、全ての投影方向に対して逆投影を行い、投影前の濃淡分布を再構成する。図３の例では１次元波形３１１をＸ方向に、１次元波形３２１をＹ方向に逆投影する。一般にはmissing coneと呼ばれる撮像不可能な方向が存在し、特定方向への投影情報が欠落するが、通常、代数的手法と呼ばれる再構成手法により、立体形状再構成の高精度化が可能とされている。
図１のコンピュータ１３における立体形状の再構成方法を、コンピュータトモグラフィにおいて一般的に行われている逆投影法の原理を例に、図３を用いて説明する。図３では簡便のため、Ｘ方向にＸ線を透過、撮像した像を１次元波形３１１、Ｙ方向にＸ線を透過、撮像した像を１次元波形３２１、として示す。逆投影とは、投影波形上の任意の点Pにおける信号レベルfを投影直線上Lpに存在する全ての点に加算する操作をいう。再構成においては、全ての投影方向に対して逆投影を行い、投影前の濃淡分布を再構成する。図３の例では１次元波形３１１をＸ方向に、１次元波形３２１をＹ方向に逆投影する。一般にはmissing coneと呼ばれる撮像不可能な方向が存在し、特定方向への投影情報が欠落するが、通常、代数的手法と呼ばれる再構成手法により、立体形状再構成の高精度化が可能とされている。
次に、図１のコンピュータ１３における、蛋白質３次元再構成像からの形状特徴、構造特徴の抽出方法について述べる。形状特徴とは例えば、蛋白質分子の体積、長径、短径などである。また、構造特徴とは、例えば、チャネル（トンネル状構造）、突起、ポケット（窪み状構造）等の特異な形状部位、及びその特徴（突起部の平均的な曲率、体積等）である。
図１０は、コンピュータ１３における特徴を抽出する領域をユーザが補助的に指定するためのユーザインタフェース画面である。１００１は再構成した蛋白質立体形状である。１００４、１００５は視線方向（θ、φ）を制御するためのスクロールバーである。１００４を操作することにより、表示された蛋白質の像をθ方向に回転させた像を表示することができる。また、１００５を操作することにより、表示された蛋白質の像をφ方向に回転させた像を表示することができる。ユーザは任意の視点方向から特徴量計算領域１００２をカーソル１００３を用いて指定する。また、複数の視線方向から特徴領域１００２を指定しても良い。特徴量算出領域を指定した後に、計算実行ボタン１００６により、特徴量の計算を指示する。特徴量算出領域内において２値化等の手法により蛋白質の領域を特定する。領域を特定した後は、蛋白質領域の外接長方形や長辺、短辺、体積等の特徴を既存の手法を用いて計算することができる。
掲載して求められた特徴量は、画面上の領域１００７に表示されると共に、コンピュータ１３に、特徴領域１００２のデータと対応付けて記憶される。
以上述べた方法は、シミュレーションにより合成した立体形状データに対しても適用できる。
次に、図１のコンピュータ１３におけるユーザインタフェースについて、図４を用いて説明する。図４は検索結果の表示画面である。表示画面には、４１は透過型電子顕微鏡により再構成した標的蛋白質の立体再構成ボリュームデータ像、データベースから検索した分子モデル４２、及び分子モデル４２からシミュレーションにより合成した立体再構成ボリュームデータ像４３を示している。４４は、透過型電子顕微鏡により再構成した標的蛋白質の立体再構成像４１と、シミュレーションにより合成した立体再構成像４３の位置合わせを行った結果である。特に位置合わせ後の不一致箇所を４５として表示している。また、４６は検索した蛋白質に関し、データベースに登録されている情報（名称、種類、機能など）と、位置合わせの過程で算出した合致率を示している。図４に示したユーザインタフェースにより、ユーザは、標的蛋白質と類似した蛋白質を容易に検索し、その一致の程度を視覚的、かつ、定量的に確認することができる。
また、図４に示したユーザインタフェースにおいて、例えば、分子表面立体形状データ像や、透過型電子顕微鏡により撮像した立体形状再構成前の画像群を表示してもよい。また、透過型電子顕微鏡から再構成した立体形状データ、シミュレーションにより合成した立体形状データを解析して得た形状特徴、構造特徴を表示してもよい。
４７は検索条件の設定部である。蛋白質データベースに対する検索条件はＩＤコード、種類（酵素etc）等の条件以外に、立体形状自体に基づく検索（コンテンツベース検索）を指定できる。コンテンツベース検索として、標的蛋白質と類似した立体形状を持つ蛋白質の検索標的蛋白質の特定部位の立体形状と類似した部分構造を持つ蛋白質の検索を指定できるものとする。
（３）蛋白質データベース
本データベースは２種類のデータからなる。
第一のデータである蛋白質の原子座標情報１６１は、Ｘ線結晶解析やＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）を用いて得られた分子を構成する各原子の３次元座標群である。座標データであるため、蛋白質の立体形状解析のために直接利用することは難しく、また高分子におけるデータ量はメガバイトオーダであり、少なくない。従来、一般に公開されているデータベースであるＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）には、この形態でデータが集積されている。
本データベースは２種類のデータからなる。
第一のデータである蛋白質の原子座標情報１６１は、Ｘ線結晶解析やＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）を用いて得られた分子を構成する各原子の３次元座標群である。座標データであるため、蛋白質の立体形状解析のために直接利用することは難しく、また高分子におけるデータ量はメガバイトオーダであり、少なくない。従来、一般に公開されているデータベースであるＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋ）には、この形態でデータが集積されている。
第二のデータである蛋白質の立体形状情報１６２は、分子立体形状データである。データベースサーバ１７が座標データに基づいて生成、登録する（後述）。
（４）データベースサーバ
データベースサーバ１７の第一の機能は、データベース１６に登録された蛋白質の原子の３次元座標から立体形状データを生成し、データベース１６に登録する点にある。分子立体形状データは、分子表面形状データや分子立体形状ボリュームデータ、もしくはその圧縮データである。
データベースサーバ１７の第一の機能は、データベース１６に登録された蛋白質の原子の３次元座標から立体形状データを生成し、データベース１６に登録する点にある。分子立体形状データは、分子表面形状データや分子立体形状ボリュームデータ、もしくはその圧縮データである。
図５にデータ作成方法の一例を述べる。初めに、Ｘ線結晶解析やＮＭＲから得られた、各原子の位置５１を中心として標準偏差が原子のファンデルワールス半径に比例するガウス分布をシミュレーションにより生成し、電子密度分布５２とする。次に、得られた電子密度分布を２値化し、等値面５３を抽出して、分子表面形状データとして登録する。
等値面自身は３次元空間中の点の集合であり、後段の処理に適さない上、記憶効率も悪い。そこで、等値面は多面体モデルまたは曲面パッチなどの自由曲面モデリング手法を用いてモデル化し、分子表面形状データ５４として記憶する。また、電子密度分布５２はボリュームデータとしてデータ量が膨大である。そこで、ベクトル量子化、例えば、Ｋｅｒｎｅｌ ｃ−ｍｅａｎｓ法、ＴＲＮ（Ｔｏｐｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ Ｎｅｔｗｏｒｋ）等の手法により、電子密度分布を、少数のコードブックベクトルによって記述する。
データベースサーバ１７の第二の機能は、コンピュータ１３上のユーザインタフェースを介して指定された検索条件に従って、データベース１６に登録された蛋白質の立体形状データ１６２と、コンピュータ１３によって再構成された標的蛋白質の立体形状１４とを比較、照合し、データベース１７中の検索条件に合致した蛋白質に関する情報を、コンピュータ１３に送信する。
図６から図９に、比較方法の例を示す。図６は、表面形状どうしの比較方法について、ガウス球による方法を例に説明する図である。６１は、データベース１６に登録された蛋白質の分子立体形状表面データであり、６２は、コンピュータ１３によって再構成した標的分子の立体形状表面データである。再構成した分子立体形状表面データ６１上の各点に対し、法線ベクトルを計算する。単位球表面上の各点（θ、φ）に対し、その方向の法線ベクトルを持つ点の頻度を与えたものがガウス球６３である。ガウス球６３を２次元平面上に展開したものが頻度分布６５である。同様に、比較対象である標的分子の立体形状表面データ６２に対しても同様にガウス球６４を作成、平面に展開した頻度分布６６を作成する。対象における回転は、平面に展開した頻度分布６５、６６においては平行移動として現れる。そこで、比較６７のステップにおいて、頻度分布６５と６６とを相関係数等の手法によりマッチングし、この相関係数を類似度とする。
図７は、表面形状と立体形状ボリュームデータの比較方法について示している。データベース１６に登録された蛋白質の分子立体形状表面データ７１からガウス球７３を作成し、それを２次元平面に展開した頻度分布７５を求める。一方、コンピュータ１３によって再構成した標的分子の立体形状ボリュームデータ７２からから立体形状表面データを算出し、この算出した立体形状データを用いてガウス球７４を作成し、それを２次元平面に展開した頻度分布７６を作成する。これらの頻度分布７５と７６とを図６で説明したのと同様に相関係数等の手法によりマッチングし、この相関係数を類似度とする。
図８は、立体形状ボリュームデータどうしの比較方法について示している。データベース１６に登録された蛋白質の分子立体形状ボリュームデータ８１と、計算機１３によって再構成した標的分子の立体形状ボリュームデータ８２とを比較して類似度を求める。
図９は、立体形状ボリュームデータどうしの、別の比較方法について示している。データベース１６に登録された蛋白質の分子立体形状表面データ９１と、計算機１３によって再構成した標的分子の立体形状ボリュームデータ９２とをそれぞれ圧縮してデータ９３と９４とを作成し、これらの圧縮データ９３と９４とを粗い位置合せ９５と精位置合せ９６とを行い、比較して類似度を求める。
以上、各構成要素とその機能について詳細に説明した。次に、本実施の形態の構成による蛋白質の検索手順について説明する。
[2]手順の詳細
ＳＴＥＰ１：データベースの更新
ＳＴＥＰ２：標的蛋白質のデータ取得
ＳＴＥＰ３：データベースへの問い合わせ
図は、コンピュータにおけるユーザインターフェース画面を示す。
標的蛋白質の再構成像を示す。
特徴部位の抽出機能
チャネル（トンネル状構造）、突起、窪み状構造
ＳＴＥＰ４：検索・照合処理
標的蛋白質の形状特徴と構造特徴を用いた検索を行う。例えば、以下の問い合わせを行う。
ＳＴＥＰ１：データベースの更新
ＳＴＥＰ２：標的蛋白質のデータ取得
ＳＴＥＰ３：データベースへの問い合わせ
図は、コンピュータにおけるユーザインターフェース画面を示す。
標的蛋白質の再構成像を示す。
特徴部位の抽出機能
チャネル（トンネル状構造）、突起、窪み状構造
ＳＴＥＰ４：検索・照合処理
標的蛋白質の形状特徴と構造特徴を用いた検索を行う。例えば、以下の問い合わせを行う。
（１）標的蛋白質の特定指定部位との活性が予想される蛋白質
コンピュータディスプレイ上でマニュアルで指定した部位、あるいは、特徴抽出ステップで抽出した部位と、活性が予想される蛋白質の検索を指示する。これにより標的蛋白質の機能発現を抑制するための候補物質を効率的に探索する。
コンピュータディスプレイ上でマニュアルで指定した部位、あるいは、特徴抽出ステップで抽出した部位と、活性が予想される蛋白質の検索を指示する。これにより標的蛋白質の機能発現を抑制するための候補物質を効率的に探索する。
（２）標的蛋白質の特定指定部位と同じ部位を有する蛋白質
コンピュータディスプレイ上でマニュアルで指定した部位、あるいは、特徴抽出ステップで抽出した部位と、類似した構造を有する蛋白質、あるいは活性部位の検索を指示する。あるいは、また標的蛋白質の立体形状自体を検索キーとして、検索を指示する。これにより標的蛋白質の機能を予測する。
コンピュータディスプレイ上でマニュアルで指定した部位、あるいは、特徴抽出ステップで抽出した部位と、類似した構造を有する蛋白質、あるいは活性部位の検索を指示する。あるいは、また標的蛋白質の立体形状自体を検索キーとして、検索を指示する。これにより標的蛋白質の機能を予測する。
（３）標的蛋白質の特徴を用いない検索
立体形状特徴を直接指定して検索を行う。例えば、一定以上の径のチャネルを有する蛋白質の検索やを指示する。
ＳＴＥＰ５：出力
[3]検索・照合処理
次に、コンピュータ１３における検索・照合処理について、図１１を用いて説明する。
立体形状特徴を直接指定して検索を行う。例えば、一定以上の径のチャネルを有する蛋白質の検索やを指示する。
ＳＴＥＰ５：出力
[3]検索・照合処理
次に、コンピュータ１３における検索・照合処理について、図１１を用いて説明する。
図１１において、フィルタリング１１１は、立体形状による検索に先立って、検索対象の属性によりデータベースの中から対象を限定するステップである。検索条件として、蛋白質の種類（膜蛋白質等）、疎水性、親水性、特定ドメインの有無等の属性による条件が指定されている場合、検索条件に合致する対象のみ検索対象に限定する。
立体形状比較１１２は、ステップ１１１において選定されたデータベースの蛋白質と標的蛋白質を比較するステップである。ここでは、データベースの蛋白質と標的蛋白質の表面形状を比較して合致度を算出する。
出力決定１１３は、ステップ１１２において算出した合致度に基づき、合致度の高い順番に蛋白質を順位付けするステップである。
ステップ１１１と１１３とは、一般的に知られているデータベース構成技術によって容易に実現が可能な処理である。
以上に述べた実施の形態においては、立体形状特徴の比較による検索について述べた。他の実施の形態として、TEMにより撮像した画像群とシミュレーションにより求めた画像群とを比較することにより検索することも可能である。
[４]標的遺伝子からの医薬品開発
前記検索・照合処理により合致度が高いと特定されたデータベースの蛋白質の情報を用いて、特異的に結合する化合物の合成，スクリーニングを行う。
この場合，標的蛋白質分子に対して特異的に結合する化合物の設計や，設計した化合物と他の生体蛋白質の相互作用（副作用）を予測する方法として，蛋白質の立体構造解析に基づくアプローチがある。
構造ゲノムにおいては，蛋白質の機能が立体構造と高い相関がある事実に基づき，化合物の設計や化合物の機能予測を行う。例えば，機能既知の蛋白質活性部位と標的蛋白質分子の形状を比較観察することにより，形状類似性から機能類似性を予測したり，標的蛋白質の形状観察により，リガンド部位を特定，リガンドとの結合が予想される化合物を設計する。
前記検索・照合処理により合致度が高いと特定されたデータベースの蛋白質の情報を用いて、特異的に結合する化合物の合成，スクリーニングを行う。
この場合，標的蛋白質分子に対して特異的に結合する化合物の設計や，設計した化合物と他の生体蛋白質の相互作用（副作用）を予測する方法として，蛋白質の立体構造解析に基づくアプローチがある。
構造ゲノムにおいては，蛋白質の機能が立体構造と高い相関がある事実に基づき，化合物の設計や化合物の機能予測を行う。例えば，機能既知の蛋白質活性部位と標的蛋白質分子の形状を比較観察することにより，形状類似性から機能類似性を予測したり，標的蛋白質の形状観察により，リガンド部位を特定，リガンドとの結合が予想される化合物を設計する。
１１・・・標的蛋白質試料 １２・・・透過型電子顕微鏡 １３・・・コンピュータ
１４・・・標的蛋白質試料の３次元モデル １５・・・蛋白質立体構造解析装置
１６・・・蛋白質データベース １７・・・データベースサーバ ２１・・・電子銃
２２・・・電子レンズ、偏向系 ２３・・・試料指示台 ２４・・・試料
２５・・・電子線検出器 ２６・・・コンピュータ ６１・・・データ登録時における処理フロー ６２・・・検索・照合時における処理フロー ６１、７１・・・データベースに登録された分子立体形状表面データ ６２・・・標的分子の立体形状表面データ ７２、８２、９２・・・標的分子の立体形状ボリュームデータ ８１、９１・・・標的分子の立体形状ボリュームデータ １００１・・・立体形状再構成結果
１００２・・・特徴量算出領域 １００３・・・カーソル １００４、１００５・・・スクロールバー １００６・・・特徴量算出実行指示ボタン
１４・・・標的蛋白質試料の３次元モデル １５・・・蛋白質立体構造解析装置
１６・・・蛋白質データベース １７・・・データベースサーバ ２１・・・電子銃
２２・・・電子レンズ、偏向系 ２３・・・試料指示台 ２４・・・試料
２５・・・電子線検出器 ２６・・・コンピュータ ６１・・・データ登録時における処理フロー ６２・・・検索・照合時における処理フロー ６１、７１・・・データベースに登録された分子立体形状表面データ ６２・・・標的分子の立体形状表面データ ７２、８２、９２・・・標的分子の立体形状ボリュームデータ ８１、９１・・・標的分子の立体形状ボリュームデータ １００１・・・立体形状再構成結果
１００２・・・特徴量算出領域 １００３・・・カーソル １００４、１００５・・・スクロールバー １００６・・・特徴量算出実行指示ボタン
Claims (11)
- 試料である蛋白質の立体形状情報を取得する立体形状情報取得手段と、
構造が既知の蛋白質の立体形状情報を記憶するデータベースと、
前記立体形状情報取得手段で取得した試料である蛋白質の立体形状情報と前記データベースに記憶された構造が既知の蛋白質の立体形状情報とを照合する照合手段と、
該照合した結果を出力する出力手段と、
を備えたことを特徴とする蛋白質または高分子複合体の検索・照合装置。 - 前記立体形状情報取得手段として、透過型電子顕微鏡を有し、前記試料である蛋白質の透過電子線画像から立体形状情報を取得することを特徴とする請求項１記載の蛋白質または高分子複合体の検索・照合装置。
- 前記立体形状情報取得手段として、クライオ電子顕微鏡を有し、前記試料である蛋白質のクライオ電子顕微鏡画像から立体形状情報を取得することを特徴とする請求項１記載の蛋白質または高分子複合体の検索・照合装置。
- 前記立体形状情報取得手段として、Ｘ線結晶解析装置を有することを特徴とする請求項１記載の蛋白質または高分子複合体の検索・照合装置。
- 前記立体形状情報取得手段として、ＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）を有することを特徴とする請求項１記載の蛋白質または高分子複合体の検索・照合装置。
- 前記データベースには、構造が既知の蛋白質を構成する原子の座標に基づいて、蛋白質分子の表面形状、または電子密度の３次元分布、または、蛋白質分子のシミュレーション電子顕微鏡画像の少なくともいずれか一つを生成した結果が記憶されていることを特徴とする請求項１記載の蛋白質または高分子複合体の検索・照合装置。
- 前記照合手段は、前記データベースに記憶されている構造が既知の蛋白質の立体形状情報を、蛋白質分子の表面形状、または電子密度の３次元分布、または、蛋白質分子のシミュレーション電子顕微鏡画像の少なくともいずれかのデータに変換し、該変換したデータを前記立体形状情報取得手段によって取得した蛋白質の立体形状情報と比較し照合することを特徴とする請求項１記載の蛋白質または高分子複合体の検索・照合装置。
- 試料である蛋白質の立体形状情報を取得し、
構造が既知の蛋白質の立体形状情報をデータベースとて記憶し、
前記取得した試料である蛋白質の立体形状情報を前記データベースに記憶しておいた構造が既知の蛋白質の立体形状情報と照合し、
該照合した結果を画面上に表示する、
ことを特徴とする蛋白質または高分子複合体の検索・照合方法。 - 前記立体形状情報を、前記試料である蛋白質の透過電子線画像、またはクライオ電子顕微鏡画像、またはＸ線結晶解析の情報またはＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）の情報の何れかから取得することを特徴とする請求項８記載の蛋白質または高分子複合体の検索・照合方法。
- 前記データベースには、構造が既知の蛋白質を構成する原子の座標に基づいて、蛋白質分子の表面形状、または電子密度の３次元分布、または、蛋白質分子のシミュレーション電子顕微鏡画像の少なくともいずれか一つを生成した結果が記憶されていることを特徴とする請求項８記載の蛋白質または高分子複合体の検索・照合方法。
- 前記照合するステップにおいて、前記データベースに記憶されている構造が既知の蛋白質の立体形状情報を、蛋白質分子の表面形状、または電子密度の３次元分布、または、蛋白質分子のシミュレーション電子顕微鏡画像の少なくともいずれかのデータに変換し、該変換したデータを前記試料である蛋白質の立体形状情報と比較し照合することを特徴とする請求項８記載の蛋白質または高分子複合体の検索・照合方法。
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