JP2005247797A

JP2005247797A - Eye drop

Info

Publication number: JP2005247797A
Application number: JP2004063564A
Authority: JP
Inventors: Kazuyoshi Yokota; 和義横田; Isao Hatakeyama; 勇生畠山; Hiroaki Takahashi; 洋明高橋
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-03-08
Filing date: 2004-03-08
Publication date: 2005-09-15

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an eye drop for stably keeping pranoprofen which is unstable to light for a long time. <P>SOLUTION: This eye drop containing pranoprofen is stably kept for a long time by simultaneously adding pranoprofen together with sodium azulene sulfonate to improve reduction of pranoprofen content caused by light. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、光に対して不安定なプラノプロフェンを配合した点眼剤に関し、更に詳しくは、プラノプロフェンとアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合して、光に対するプラノプロフェンの分解を抑制し、実用的に長期にわたりプラノプロフェンを安定に保つことのできる点眼剤に関する。

The present invention relates to eye drops formulated with light-unstable pranoprofen, and more specifically, pranoprofen and sodium azulenesulfonate are blended simultaneously to suppress degradation of planoprofen with respect to light, The present invention relates to an ophthalmic solution that can keep pranoprofen stably for a practical long term.

プラノプロフェンは、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症等の外眼部および前眼部の炎症性疾患の対症療法に有用な非ステロイド性抗炎症剤である。しかしながらプラノプロフェンは、光に対して不安定であり、水溶液中において長期にわたり安定に保つことが困難であるという問題がある（特許文献１および特許文献２参照）。このためプラノプロフェンを配合した点眼剤の安定性を長期にわたり確保するためには、暗所に保存するか遮光性の高い袋等で保護する必要がある。
プラノプロフェンを含有する水性液剤の光に対する安定性を改善する方法としては、非イオン性界面活性剤の存在下で、ジブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソール等のアルキルフェノール類、Ｌ−アスコルビン酸２−〔３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−ハイドロゲンフォスフェート〕等のベンゾピラン誘導体、メチオニン、トリプトファンおよびヒスチジン等のアミノ酸、チオ硫酸ナトリウム等の酸化防止剤を配合する方法（特許文献１参照）、プラノプロフェンを含有する水性液剤に、スルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルフイソキサゾールおよびスルフイソミジン等のサルファ剤を配合する方法（特許文献２参照）が知られている。しかしながら、これらの開示技術では、未だ光に対するプラノプロフェンの安定性が充分であるとは言えず、遮光性の高い袋等で保護して対応しているのが現状である。また、これらの開示技術では、安全性の観点で望ましくない添加剤を使用しなければならない等の問題がある。 Pranoprofen is useful for the symptomatic treatment of inflammatory diseases of the external and anterior eye areas such as blepharitis, conjunctivitis, keratitis, scleritis, suprasclerosis, anterior uveitis, postoperative inflammation, etc. A non-steroidal anti-inflammatory agent. However, pranoprofen is unstable to light and has a problem that it is difficult to keep it stable in an aqueous solution for a long time (see Patent Document 1 and Patent Document 2). For this reason, in order to ensure the stability of the eye drop containing pranoprofen for a long period of time, it is necessary to store it in a dark place or to protect it with a highly light-shielding bag or the like.
As a method for improving the light stability of an aqueous liquid preparation containing pranoprofen, in the presence of a nonionic surfactant, alkylphenols such as dibutylhydroxytoluene and butylhydroxyanisole, L-ascorbic acid 2- [ 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramethyl-2- (4,8,12-trimethyltridecyl) -2H-1-benzopyran-6-yl-hydrogen phosphate] and the like, A method of blending an amino acid such as methionine, tryptophan and histidine, an antioxidant such as sodium thiosulfate (see Patent Document 1), an aqueous solution containing pranoprofen, sulfamethoxazole, sulfamonomethoxine, Contains sulfa drugs such as sulfisoxazole and sulfisomidine Method (see Patent Document 2) are known. However, in these disclosed technologies, the stability of pranoprofen with respect to light is not yet sufficient, and the present situation is that it is protected by a highly light-shielding bag or the like. In addition, these disclosed technologies have a problem that additives that are undesirable from the viewpoint of safety must be used.

一方、アズレン誘導体は、キク科植物のカミツレから抽出される成分で、抗炎症作用を有する薬として古くから知られている。アズレンスルホン酸ナトリウムは、グアイアズレンにスルホン基を導入することにより得られ、水に可溶の抗炎症成分で、胃炎の治療、炎症を起こしている粘膜組織の治療等の目的で、内科、眼科、咽喉科等の領域で広く使用されている。アズレンスルホン酸ナトリウムは、眼科用薬製造（輸入）承認基準（非特許文献１参照）にも収載されており、抗ヒスタミン成分であるマレイン酸クロルフェニラミン、充血除去成分である塩酸テトラヒドロゾリン、抗炎症・収斂成分であるイプシロンアミノカプロン酸、角膜保護成分であるコンドロイチン硫酸ナトリウムとの配合点眼剤等が市販されている（非特許文献２参照）。しかしながら、プラノプロフェンとアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤は知られていない。

特開平７−３０４６７０号公報再公表ＷＯ０１／０８７３０３号公報薬発第６２３号薬務局長通知（昭和６１年）「新エーゼットＡ添付文書」ゼリア新薬工業株式会社 On the other hand, an azulene derivative is a component extracted from a chamomile of an Asteraceae plant and has long been known as a drug having an anti-inflammatory action. Sodium azulenesulfonate is obtained by introducing a sulfone group into guaiazulene, and is an anti-inflammatory component soluble in water. Widely used in throat and other areas. Sodium azulenesulfonate is also listed in the Ophthalmic Drug Manufacturing (Import) Approval Standard (see Non-Patent Document 1), and includes chlorpheniramine maleate, an antihistamine component, tetrahydrozoline hydrochloride, a decongestant component, anti-inflammatory・ Combined eye drops with epsilon aminocaproic acid as a convergent component and chondroitin sodium sulfate as a corneal protective component are commercially available (see Non-Patent Document 2). However, no ophthalmic solution containing pranoprofen and sodium azulenesulfonate at the same time is known.

Japanese Patent Laid-Open No. 7-304670 Republished WO01 / 088733 Notification of Yakuhin No. 623, Director of Pharmacy (1986) "New Azette A package insert" Zeria Shinyaku Kogyo Co., Ltd.

プラノプロフェンは、光に対して不安定であるため、プラノプロフェンを配合した点眼剤を光に対して長期にわたり安定に保つことは困難である。特に非イオン性界面活性剤が共存する場合、光に対してプラノプロフェンの安定性が顕著に低下する。
本発明は、光に対して不安定なプラノプロフェンを実用的に長期にわたり安定に保つことができる点眼剤を提供することを目的とする。

Since pranoprofen is unstable to light, it is difficult to keep an eye drop containing pranoprofen stable to light over a long period of time. In particular, when a nonionic surfactant coexists, the stability of pranoprofen significantly decreases with respect to light.
An object of the present invention is to provide an eye drop that can keep pranoprofen that is unstable to light practically and stably over a long period of time.

上記課題を解決するため鋭意研究を実施した結果、プラノプロフェンとアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合することにより、プラノプロフェンの光に対する安定性が改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。
As a result of diligent research to solve the above problems, it was found that the stability of pranoprofen to light can be improved by simultaneously combining pranoprofen and sodium azulenesulfonate, and the present invention is completed. It came.

本発明によれば、プラノプロフェンとアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合することにより、光に対してプラノプロフェンを実用的に長期にわたり安定に保つことができる点眼剤を提供することが可能となった。
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, it becomes possible to provide the eye drop which can keep a planoprofen practically stably over a long term with respect to light by mix | blending a planoprofen and sodium azulenesulfonate simultaneously. It was.

本発明のプラノプロフェンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。プラノプロフェンの濃度は、０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましいが、適宜増減させて含有させることが可能である。
本発明のアズレンスルホン酸ナトリウムは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方外医薬品成分規格収載品を使用することができる。アズレンスルホン酸ナトリウムの濃度は、プラノプロフェンの安定化作用の点から、好ましくは０．００２〜０．０４％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．００４〜０．０２％（ｗ／ｖ）とすることがよい。アズレンスルホン酸ナトリウムの濃度が０．００２％（ｗ／ｖ）未満であると、プラノプロフェンを光に対して安定化することができず、また、０．０４％（ｗ／ｖ）を越えて配合しても、その効果はほとんど増大せず、製造コストが高くなるので、好ましくない。 The planoprofen of the present invention is not limited as long as it is used for ordinary pharmaceuticals, and for example, Japanese pharmacopoeia listed products can be used. The concentration of pranoprofen is preferably 0.005 to 1.0% (w / v), particularly preferably 0.05 to 0.5% (w / v). It is.
The sodium azulene sulfonate of the present invention may be used as long as it is used in ordinary pharmaceuticals, and for example, Japanese Pharmacopoeia Standards for Drug Component Standards can be used. The concentration of sodium azulenesulfonate is preferably 0.002 to 0.04% (w / v), particularly preferably 0.004 to 0.02% (w / v) from the viewpoint of the stabilizing action of pranoprofen. ). If the concentration of sodium azulene sulfonate is less than 0.002% (w / v), pranoprofen cannot be stabilized against light and exceeds 0.04% (w / v). Even if it mix | blends, the effect hardly increases, and since manufacturing cost becomes high, it is unpreferable.

本発明の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類またはポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類等が挙げられ、水溶性のものを使用する。また、これらの非イオン性界面活性剤は、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載のポリソルベート８０またはステアリン酸ポリオキシル４０、医薬品添加物規格に収載されているポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）グリコールまたはポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）グリコール等が挙げられる。 Examples of the nonionic surfactant of the present invention include polyoxyethylene hydrogenated castor oils, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene glycols, and the like, which are water-soluble. Is used. These nonionic surfactants may be those used in ordinary pharmaceuticals. For example, polysorbate 80 or polyoxyl 40 stearate listed in the Japanese Pharmacopoeia, polyoxyls listed in pharmaceutical additive standards Ethylene hardened castor oil 40, polyoxyethylene hardened castor oil 50, polyoxyethylene hardened castor oil 60, polyoxyethylene hardened castor oil 100, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 65, polyoxyl stearate, polyoxyl stearate 55, polyoxyethylene (3) polyoxypropylene (17) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol , Polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, polyoxyethylene (120) polyoxypropylene (40) glycol, polyoxyethylene (160) poly Oxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (4) glycol or polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (8) glycol, etc. Can be mentioned.

本発明の点眼剤中には、前述のプラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウムおよび非イオン性界面活性剤以外に、必要に応じてメチル硫酸ネオスチグミン、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の充血除去成分、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、グリチルリチン酸二カリウム、塩化リゾチーム等の抗炎症・収斂成分、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン成分、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール、酢酸レチノール、パントテン酸カルシウム、パルミチン酸レチノール、パンテノール等のビタミン類、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の角膜保護成分、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム等のサルファ剤、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等の緩衝剤、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤、エリソルビン酸等の抗酸化剤、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の粘稠剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸アルキル、グルコン酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸またはその塩等の防腐剤、塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤、エタノール、プロピレングリコール等の溶剤、メントール、カンフル、ボルネオール等の清涼化剤、ベルガモット油、ローズ油、オレンジ油等の香料等を適宜添加することができる。 In addition to the aforementioned pranoprofen, azulene sulfonate and nonionic surfactant, the eye drop of the present invention contains, as necessary, a decongestant such as neostigmine methyl sulfate, naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, epsilon aminocapron Anti-inflammatory and astringent ingredients such as acid, allantoin, berberine chloride, berberine sulfate, dipotassium glycyrrhizinate, lysozyme chloride, antihistamine ingredients such as diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, pyridoxine hydrochloride, Vitamins such as tocopherol acetate, retinol acetate, calcium pantothenate, retinol palmitate, panthenol, potassium aspartate, magnesium aspartate, amino ester Amino acids such as rusulfonic acid, corneal protective components such as sodium chondroitin sulfate, sulfa drugs such as sodium sulfamethoxazole, sodium sulfisomidine, boric acid, borax, sodium hydrogen phosphate, citric acid, sodium citrate, Buffers such as glutamic acid and sodium glutamate, stabilizers such as sodium edetate and sodium bisulfite, antioxidants such as erythorbic acid, isotonic agents such as potassium chloride, sodium chloride and glucose, polyvinylpyrrolidone, hydroxyethylcellulose, Viscosity agents such as hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorobutanol, alkyl parahydroxybenzoate, Preservatives such as chlorhexidine acid, sodium benzoate, sorbic acid or its salts, pH regulators such as hydrochloric acid and sodium hydroxide, solvents such as ethanol and propylene glycol, cooling agents such as menthol, camphor and borneol, bergamot oil A fragrance such as rose oil or orange oil can be added as appropriate.

本発明の点眼剤は通常、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。例えば、アズレンスルホン酸ナトリウムを滅菌精製水に溶解し、次いでプラノプロフェンを添加し、必要に応じて非イオン性界面活性剤などの他の薬剤を添加し、ｐＨの調整およびメンブランフィルター等を用いた濾過滅菌処理等を実施し、点眼容器に充填することによって得られる。尚、ｐＨは５．０〜９．０に調整することが好ましく、特に６．０〜８．０となるように調整することが好ましい。このようにして得られた点眼剤は調製直後も、また長期にわたる保存によっても白濁や沈澱は起こらず、安定である。
The eye drop of the present invention is usually prepared by the following operation, but any preparation method capable of achieving the present invention may be used without any particular limitation. For example, sodium azulene sulfonate is dissolved in sterilized purified water, then pranoprofen is added, and other agents such as nonionic surfactant are added as necessary, pH adjustment and membrane filter etc. are used It is obtained by performing filtration sterilization treatment or the like and filling an eye drop container. The pH is preferably adjusted to 5.0 to 9.0, and particularly preferably adjusted to 6.0 to 8.0. The ophthalmic solution thus obtained is stable with no white turbidity or precipitation even immediately after preparation or even after long-term storage.

以下に実施例及び比較例を以って本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples and comparative examples, but the present invention is not limited to these.

（実施例１）
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０３ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム１ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．３ｇを加えて、、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量のポリエチレンテレフタレート製の容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 (Example 1)
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. After confirmation of dissolution, the mixture was cooled to room temperature and dissolved by adding 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.03 g of sodium azulenesulfonate, 0.01 g of chlorpheniramine maleate, 1 g of magnesium L-aspartate and 0.5 g of aminoethylsulfonic acid. Let Add 0.3 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 8.0, and add sterilized purified water to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL capacity container made of polyethylene terephthalate, and plugged into an eye drop.

実施例２
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０３ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよび塩酸ピリドキシン０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．７ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 2
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.005 g of neostigmine methylsulfate, 0.03 g of sodium azulenesulfonate, 0.02 g of chlorpheniramine maleate and 0.1 g of pyridoxine hydrochloride are dissolved. After confirmation of dissolution, 0.005 g of l-menthol and 0.002 g of d-borneol previously dissolved in 0.2 mL of ethanol are added and dispersed. Add 0.7 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 8.0, and add sterilized purified water to make a total volume of 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例３
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０１５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．１ｇを加える。プラノプロフェン０．４ｇを加えて、さらに予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 3
0.015 g of ethyl paraoxybenzoate and 1.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.015 g of azulene sulfonate, 0.01 g of chlorpheniramine maleate and 0.01 g of edetate are added and dissolved. After confirmation of dissolution, 0.1 g of panthenol dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance is added. Add 0.4 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 7.5, and add sterilized purified water to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例４
適量の滅菌精製水にリン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８００．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．６ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 4
In an appropriate amount of sterilized purified water, 0.4 g of potassium dihydrogen phosphate, 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.005 g of neostigmine methylsulfate, 3 g of epsilon aminocaproic acid, 0.02 g of sodium azulenesulfonate and 0.01 g of chlorpheniramine maleate Add to dissolve. After dissolution is confirmed, 0.02 g of tocopherol acetate previously mixed with 0.3 g of polysorbate 80 is added and dispersed. After confirming the dispersion, 0.01 g of benzethonium chloride is added and dissolved. Add 0.6 g of pranoprofen, add an appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 8.0, and add sterilized purified water to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例５
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０４ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０５ｇを加える。その後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．５ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０３ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン１ｇを加えて、予めエタノール０．５ｍＬに溶解させたｄ−ボルネオール０．０２ｇおよびｄｌ−カンフル０．０１ｇを加え、分散させる。分散確認後、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 5
Dissolve 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.04 g of sodium azulenesulfonate and 0.1 g of sodium chondroitin sulfate are added and dissolved. After confirmation of dissolution, 0.05 g of panthenol dissolved in an appropriate amount of sterile purified water heated in advance is added. Thereafter, 0.03 g of tocopherol acetate mixed with 0.5 g of preheated polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is added and dispersed. After confirming the dispersion, 0.01 g of benzalkonium chloride is added and dissolved. 1 g of pranoprofen is added, and 0.02 g of d-borneol and 0.01 g of dl-camphor previously dissolved in 0.5 mL of ethanol are added and dispersed. After confirming the dispersion, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 9.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例６
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０３ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 6
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 0.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After dissolution is confirmed, the mixture is cooled to room temperature, and 0.003 g of naphazoline hydrochloride, 0.03 g of sodium azulene sulfonate, 0.01 g of chlorpheniramine maleate and 0.01 g of sodium edetate are added and dissolved. Add 0.1 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 7.5, and add sterilized purified water to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例７
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇおよびグリチルリチン酸ニカリウム０．２５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 7
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirming dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.003 g of naphazoline hydrochloride, 0.005 g of neostigmine methylsulfate, 0.02 g of sodium azulenesulfonate and 0.25 g of dipotassium glycyrrhizinate are added and dissolved. Add 0.2 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 7.5, and add sterilized purified water to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例８
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇおよびアズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．０１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 8
Dissolve 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride and 0.01 g of sodium azulenesulfonate are added and dissolved. After dissolution confirmation, 0.02 g of tocopherol acetate mixed with 0.3 g of preheated polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is added and dispersed. After confirming the dispersion, 0.01 g of benzalkonium chloride is added and dissolved. Add 0.005 g of l-menthol and 0.002 g of d-borneol, previously dissolved in 0.2 mL of ethanol, and disperse. Add 0.01 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 6.0, and add sterilized purified water to make a total volume of 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例９
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 9
0.015 g of ethyl paraoxybenzoate is dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.4 g of potassium dihydrogen phosphate, 0.003 g of naphazoline hydrochloride, 0.01 g of sodium azulene sulfonate, and 0.03 g of chlorpheniramine maleate are added and dissolved. Add 0.08 g of pranoprofen, add an appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 7.0, and add sterilized purified water to bring the total volume to 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例１０
ソルビン酸カリウム０．１ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、塩酸ピリドキシン０．０５ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０５ｇを加える。プラノプロフェン０．８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 10
Dissolve 0.1 g of potassium sorbate and 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.003 g of naphazoline hydrochloride, 0.01 g of sodium azulene sulfonate, 0.01 g of chlorpheniramine maleate, 0.05 g of pyridoxine hydrochloride and 0.1 g of sodium chondroitin sulfate are dissolved. After confirmation of dissolution, 0.05 g of panthenol dissolved in an appropriate amount of sterile purified water heated in advance is added. Add 0.8 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 8.0, and add sterilized purified water to make a total volume of 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例１１
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、アミノエチルスルホン酸０．５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 11
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. After confirmation of dissolution, the solution was cooled to room temperature, 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.005 g of neostigmine methylsulfate, 0.02 g of sodium azulenesulfonate, 0.01 g of chlorpheniramine maleate, 0.5 g of aminoethylsulfonic acid, sodium chondroitin sulfate Add 0.1 g and 0.01 g sodium edetate to dissolve. Add 0.05 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 7.0, and add sterilized purified water to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例１２
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０１５ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．２５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇ、アミノエチルスルホン酸０．２ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 12
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. After confirmation of dissolution, the mixture was cooled to room temperature, 1 g epsilon aminocaproic acid, 0.015 g sodium azulene sulfonate, 0.25 g dipotassium glycyrrhizinate, 0.01 g chlorpheniramine maleate, 0.2 g magnesium L-aspartate, aminoethyl sulfone Add 0.2 g of acid and 0.1 g of sodium chondroitin sulfate and dissolve. Add 0.2 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 9.0, and add sterilized purified water to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例１３
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 13
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.003 g of naphazoline hydrochloride, 0.01 g of sodium azulenesulfonate and 0.005 g of sodium edetate are added and dissolved. 0.25 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 8.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例１４
適量の滅菌精製水にリン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８００．５ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０３ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 14
In an appropriate amount of sterile purified water, 0.4 g of potassium dihydrogen phosphate, 0.003 g of naphazoline hydrochloride, 0.02 g of sodium azulenesulfonate, 0.1 g of pyridoxine hydrochloride, 0.2 g of magnesium L-aspartate and 0.01 g of sodium edetate Add and dissolve. After dissolution confirmation, 0.03 g of tocopherol acetate previously mixed with 0.5 g of polysorbate 80 is added and dispersed. After confirming the dispersion, 0.01 g of benzethonium chloride is added and dissolved. Add 0.02 g of pranoprofen, add an appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 6.0, and add sterilized purified water to bring the total volume to 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

実施例１５
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０３５ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．４５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Example 15
Dissolve 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the solution was cooled to room temperature, 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.035 g of sodium azulene sulfonate, 0.1 g of dipotassium glycyrrhizinate, 0.2 g of magnesium L-aspartate, 0.1 g of aminoethylsulfonic acid and sodium chondroitin sulfate Add 0.1 g and dissolve. After dissolution confirmation, 0.02 g of tocopherol acetate mixed with 0.3 g of preheated polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is added and dispersed. After confirming the dispersion, 0.01 g of benzalkonium chloride is added and dissolved. Add 0.45 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 7.5, and add sterilized purified water to make a total volume of 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム１ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．３ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量のポリエチレンテレフタレート製の容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 1
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.01 g of chlorpheniramine maleate, 1 g of magnesium L-aspartate and 0.5 g of aminoethylsulfonic acid are dissolved. Add 0.3 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 8.0, and add sterilized purified water to make the total volume 100 mL. This was filtered through a membrane filter (0.22 μm), aseptically filled into a 10 mL capacity container made of polyethylene terephthalate, and plugged into an eye drop.

比較例２
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよび塩酸ピリドキシン０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．７ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 2
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.005 g of neostigmine methylsulfate, 0.02 g of chlorpheniramine maleate and 0.1 g of pyridoxine hydrochloride are dissolved. After confirmation of dissolution, 0.005 g of l-menthol and 0.002 g of d-borneol previously dissolved in 0.2 mL of ethanol are added and dispersed. Add 0.7 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 8.0, and add sterilized purified water to make a total volume of 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例３
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．１ｇを加える。プラノプロフェン０．４ｇを加えて、さらに予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 3
0.015 g of ethyl paraoxybenzoate and 1.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.01 g of chlorpheniramine maleate and 0.01 g of sodium edetate are added and dissolved. After confirmation of dissolution, 0.1 g of panthenol dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance is added. Add 0.4 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 7.5, and add sterilized purified water to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例４
適量の滅菌精製水にリン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、イプシロンアミノカプロン酸３ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８００．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．６ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 4
In an appropriate amount of sterilized purified water, 0.4 g of potassium dihydrogen phosphate, 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.005 g of methylsulphate neostigmine, 3 g of epsilon aminocaproic acid and 0.01 g of chlorpheniramine maleate are added and dissolved. After dissolution is confirmed, 0.02 g of tocopherol acetate previously mixed with 0.3 g of polysorbate 80 is added and dispersed. After confirming the dispersion, 0.01 g of benzethonium chloride is added and dissolved. Add 0.6 g of pranoprofen, add an appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 8.0, and add sterilized purified water to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例５
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０５ｇを加える。その後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．５ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０３ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．５ｍＬに溶解させたｄ−ボルネオール０．０２ｇおよびｄｌ−カンフル０．０１ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 5
Dissolve 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.1 g of sodium chondroitin sulfate is added and dissolved. After confirmation of dissolution, 0.05 g of panthenol dissolved in an appropriate amount of sterile purified water heated in advance is added. Thereafter, 0.03 g of tocopherol acetate mixed with 0.5 g of preheated polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is added and dispersed. After confirming the dispersion, 0.01 g of benzalkonium chloride is added and dissolved. After dissolution confirmation, 0.02 g of d-borneol and 0.01 g of dl-camphor previously dissolved in 0.5 mL of ethanol are added and dispersed. Add 1 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 9.0, and add sterilized purified water to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例６
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 6
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 0.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.003 g of naphazoline hydrochloride, 0.01 g of chlorpheniramine maleate and 0.01 g of sodium edetate are added and dissolved. Add 0.1 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 7.5, and add sterilized purified water to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例７
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇおよびグリチルリチン酸ニカリウム０．２５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 7
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.003 g of naphazoline hydrochloride, 0.005 g of neostigmine methylsulfate and 0.25 g of dipotassium glycyrrhizinate are added and dissolved. Add 0.2 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 7.5, and add sterilized purified water to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例８
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．０１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 8
Dissolve 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride is added and dissolved. After dissolution confirmation, 0.02 g of tocopherol acetate mixed with 0.3 g of preheated polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is added and dispersed. After confirming the dispersion, 0.01 g of benzalkonium chloride is added and dissolved. After confirmation of dissolution, 0.005 g of l-menthol and 0.002 g of d-borneol previously dissolved in 0.2 mL of ethanol are added and dispersed. Add 0.01 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 6.0, and add sterilized purified water to make a total volume of 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例９
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸ナファゾリン０．００３ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 9
0.015 g of ethyl paraoxybenzoate is dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.4 g of potassium dihydrogen phosphate, 0.003 g of naphazoline hydrochloride and 0.03 g of chlorpheniramine maleate are added and dissolved. Add 0.08 g of pranoprofen, add an appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 7.0, and add sterilized purified water to bring the total volume to 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例１０
ソルビン酸カリウム０．１ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、塩酸ピリドキシン０．０５ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０５ｇを加える。プラノプロフェン０．８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 10
Dissolve 0.1 g of potassium sorbate and 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.003 g of naphazoline hydrochloride, 0.01 g of chlorpheniramine maleate, 0.05 g of pyridoxine hydrochloride and 0.1 g of sodium chondroitin sulfate are dissolved. After confirmation of dissolution, 0.05 g of panthenol dissolved in an appropriate amount of sterile purified water heated in advance is added. Add 0.8 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 8.0, and add sterilized purified water to make a total volume of 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例１１
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、アミノエチルスルホン酸０．５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 11
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. After confirmation of dissolution, the mixture was cooled to room temperature, 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.005 g of neostigmine methyl sulfate, 0.01 g of chlorpheniramine maleate, 0.5 g of aminoethylsulfonic acid, 0.1 g of sodium chondroitin sulfate and sodium edetate 0 Add .01 g and dissolve. Add 0.05 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 7.0, and add sterilized purified water to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例１２
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．２５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇ、アミノエチルスルホン酸０．２ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 12
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water heated in advance. After confirmation of dissolution, it was cooled to room temperature, 1 g epsilon aminocaproic acid, 0.25 g dipotassium glycyrrhizinate, 0.01 g chlorpheniramine maleate, 0.2 g magnesium L-aspartate, 0.2 g aminoethylsulfonic acid and sodium chondroitin sulfate Add 0.1 g and dissolve. Add 0.2 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 9.0, and add sterilized purified water to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例１３
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 13
0.01 g of methyl paraoxybenzoate, 0.007 g of propyl paraoxybenzoate and 1.5 g of boric acid are dissolved in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.003 g of naphazoline hydrochloride and 0.005 g of sodium edetate are added and dissolved. 0.25 g of pranoprofen is added, an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water is added to adjust the pH to 8.0, and sterilized purified water is added to make the total volume 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例１４
適量の滅菌精製水にリン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８００．５ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０３ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 14
In an appropriate amount of sterile purified water, 0.4 g of potassium dihydrogen phosphate, 0.003 g of naphazoline hydrochloride, 0.1 g of pyridoxine hydrochloride, 0.2 g of magnesium L-aspartate and 0.01 g of sodium edetate are dissolved. After dissolution confirmation, 0.03 g of tocopherol acetate previously mixed with 0.5 g of polysorbate 80 is added and dispersed. After confirming the dispersion, 0.01 g of benzethonium chloride is added and dissolved. Add 0.02 g of pranoprofen, add an appropriate amount of potassium hydroxide previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 6.0, and add sterilized purified water to bring the total volume to 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

比較例１５
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．４５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。 Comparative Example 15
Dissolve 1.5 g of boric acid in an appropriate amount of sterilized purified water preheated. After confirmation of dissolution, the mixture is cooled to room temperature, and 0.05 g of tetrahydrozoline hydrochloride, 0.1 g of dipotassium glycyrrhizinate, 0.2 g of magnesium L-aspartate, 0.1 g of aminoethylsulfonic acid and 0.1 g of sodium chondroitin sulfate are dissolved. . 0.02 g of tocopherol acetate mixed with 0.3 g of preheated polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is added and dispersed. After confirming the dispersion, 0.01 g of benzalkonium chloride is added and dissolved. Add 0.45 g of pranoprofen, add an appropriate amount of borax previously dissolved in sterilized purified water to adjust the pH to 7.5, and add sterilized purified water to make a total volume of 100 mL. This was filtered, filled and plugged in the same manner as in Example 1 to obtain eye drops.

〔試験例〕
実施例および比較例の点眼剤に白色蛍光灯下（２５００ルクス）で積算照度が１２０万ルクス・時間に達するまで光を照射し、内容液中のプラノプロフェンを逆相分配高速液体クロマトグラフ法により定量し、以下の式より残存率を算出した。
残存率（％）＝Ｗｓ／Ｗｏ×１００
Ｗｓ；保存後のプラノプロフェン含量
Ｗｏ；製造直後のプラノプロフェン含量
また、プラノプロフェンの残存率が９５％以上の場合を◎とし、８５％以上９５％未満を○とし、４０％以上８５％未満を△とし、４０％未満を×として安定性を評価した。
点眼剤の安定性として、好ましくは○、特に好ましくは◎がよい。△および×はプラノプロフェンを光に対して安定化することができず、点眼剤の安定性として不適である。特に×は安定性が極めて悪く不適である。
[Test example]
The eye drops of Examples and Comparative Examples were irradiated with light under a white fluorescent lamp (2500 lux) until the accumulated illuminance reached 1.2 million lux / hour, and pranoprofen in the contents liquid was subjected to reverse phase distribution high-performance liquid chromatography. The residual rate was calculated from the following formula.
Residual rate (%) = Ws / Wo × 100
Ws: Planoprofen content after storage Wo: Planoprofen content immediately after production In addition, when the residual ratio of pranoprofen is 95% or more, ◎, 85% or more and less than 95%, and 40% or more 85 The stability was evaluated with Δ as less than% and × as less than 40%.
The stability of the eye drop is preferably ◯, particularly preferably ◎. Δ and × cannot stabilize pranoprofen against light, and are not suitable as the stability of eye drops. In particular, “x” is not suitable because of extremely poor stability.

実施例および比較例における安定性の評価結果を表１および表２に示した。 The stability evaluation results in Examples and Comparative Examples are shown in Tables 1 and 2.

実施例における安定性の評価結果を示した表である。

It is the table | surface which showed the evaluation result of stability in an Example.

比較例における安定性の評価結果を示した表である。

It is the table | surface which showed the evaluation result of stability in a comparative example.

表１および表２の評価結果から明らかなように、実施例１〜１５のプラノプロフェンとアズレンスルホン酸ナトリウムを同時に配合した点眼剤は、比較例１〜１５のアズレンスルホン酸ナトリウムを配合していない点眼剤と較べ、光に対するプラノプロフェンの安定性が優れていた。特に非イオン性界面活性剤を含む比較例４、比較例５、比較例８、比較例１４および比較例１５のプラノプロフェンの安定性は極めて悪かったのに対し、実施例４、実施例５、実施例８、実施例１４および実施例１５のプラノプロフェンの安定性は大幅に改善された。
As is apparent from the evaluation results in Tables 1 and 2, the eye drops in which pranoprofen of Examples 1 to 15 and sodium azulene sulfonate were blended simultaneously contained sodium azulene sulfonate in Comparative Examples 1 to 15. Compared with no eye drops, the stability of pranoprofen to light was excellent. In particular, the stability of pranoprofen in Comparative Example 4, Comparative Example 5, Comparative Example 8, Comparative Example 8, Comparative Example 14 and Comparative Example 15 containing a nonionic surfactant was extremely poor, whereas Examples 4 and 5 The stability of pranoprofen in Examples 8, 14 and 15 was greatly improved.

Claims

An eye drop characterized by comprising pranoprofen and sodium azulene sulfonate.

The eye drop according to claim 1, wherein the concentration of sodium azulenesulfonate is 0.002 to 0.04% (w / v).

The eye drop according to claim 1, wherein the concentration of pranoprofen is 0.005 to 1.0% (w / v).

The ophthalmic solution according to claim 1, comprising a nonionic surfactant.

A method of stabilizing pranoprofen by blending sodium azulenesulfonate with an aqueous preparation containing pranoprofen.

A method for stabilizing pranoprofen by incorporating sodium azulene sulfonate in an aqueous preparation containing pranoprofen and a nonionic surfactant.