JP2005232193A - 脳損傷の予後改善薬とそのスクリーニング方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 造血器型プロスタグランジンD合成酵素の阻害剤を有効成分とする医薬組成物により本発明の課題を解決できる。また、ヒト造血器型プロスタグランジンD合成酵素大量発現トランスジェニックマウスを用いて、これらの薬効を有する化合物を容易にスクリーニングできる。
【選択図】なし
Description
N. Engl. J. Med., 2001; 344:556-563
本発明はまたそのような化合物をスクリーングする方法を提供することも目的とする
1)遺伝性であるか外傷性であるかを問わず脳損傷が生じた場合、H−PGDS及びDP受容体の発現が増加する。
2)H−PGDSは脳損傷の局所のミクログリア細胞やマクロファージにおいて、DP受容体は損傷部位の周辺のアストログリア細胞で発現が誘導される。
3)損傷部位ではマクロファージの集積、アストログリア細胞の活性化が顕著である。
4)H−PGDSの阻害剤又はDP受容体の拮抗剤を投与するとDP受容体の発現が減少し、アストログリア細胞の活性化が抑制される。
5)H−PGDS大量発現トランスジェニックマウスでは野性型マウスに比べ脳損傷が増悪される。
6)H−PGDS遺伝子欠損マウスとDP受容体欠損マウスでは野性型マウスに比べ損傷部位での出血やアストログリア細胞の活性化が軽微である。
本発明は、有効量のプロスタグランジンD受容体の拮抗薬を投与することを含む脳損傷の治療方法をも要旨とする。
2)外傷を与える前又は後に候補化合物をトランスジェニックマウスに投与し、
3)該マウスにおける外傷の状態を、候補化合物を与えないトランスジェニックマウスにおける状態と比較する、
ことを含む脳損傷の治療または予防に用いる化合物のスクリーニング方法をも要旨とする。
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物を含む。
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物である。
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物である
一般式(I)で表わされる化合物は公知であり以下のようにして製造できる。
反応は通常のアミノ基のアシル化反応の条件に従って行えばよく、例えば、酸ハロゲン化物による縮合反応の場合、溶媒としてエーテル系溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン)、ベンゼン系溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン)、ハロゲン化炭化水素系溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム)、その他、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどを使用し、要すれば塩基(例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N、N−ジメチルアミノピリジン、N−メチルモルホリンなどの有機塩基、あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基)の存在下、冷却下ないし室温あるいは加熱下、好ましくは−20℃ないし氷冷下あるいは室温ないし反応系の加熱還流温度で、数分ないし数10時間、好ましくは0.5時間ないし24時間、より好ましくは1時間ないし12時間実施すればよい。また、カルボン酸を反応性誘導体とはせずに、遊離のまま使用する場合には、アミンとカルボン酸の縮合反応に使用する縮合剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール)の存在下に反応させる。
本発明の医薬組成物は造血器型プロスタグランジンD合成酵素(H−PGDS)阻害剤およびプロスタグランジンD受容体の拮抗薬の両方を活性成分として用いてもよい。
すなわち。
1)ヒトH−PGDS大量発現トランスジェニックマウスの脳に外傷を与え、
2)外傷を与える前又は後に候補化合物を該トランスジェニックマウスに投与し、
3)該マウスにおける外傷の状態を、候補化合物を与えないトランスジェニックマウスにおける状態と比較する。
ヒトH−PGDS大量発現トランスジェニックマウスの製造方法は2000年10月5日に出願された国際出願PCT/JP00/06963(WO 01/24627)に開示されている。その全体が本明細書の一部を構成する。
造血器型プロスタグランジンD合成酵素大量発現トランスジェニックマウスの作製
WO 01/24627号に開示されている方法に従って造血器型プロスタグランジンD合成酵素大量発現トランスジェニックマウスを作製した。
ヒト細胞のmRNAから調製したcDNAライブラリーから、ラットH−PGDS遺伝子のcDNA(Cell 90:1085-10975,1997; GenBank Accession No. D82071)をプローブしてヒトH−PGDSのcDNA(Eur. J. Biochem. 267:3315-3322,2000; GenBank Accession No.NM-014485)をクローニングした。次にベクターpCAGGS(Gene 108: 193-199 (1991))のクローニング部位(Sal I/Not I)にヒトH−PGDSのcDNAを挿入結合し、導入ベクターを構築した。図18はこの導入ベクターにおける導入遺伝子の構成である。この導入遺伝子はCMVエンハンサーとチキンβ―アクチンプロモーターをH−PGDScDNAの上流に有しており、マウスの染色体に導入されると、これらのエンハンサーおよびプロモーターの作用によりH−PGDSmRNAを大量に発現される。この導入ベクターをマイクロインジェクション法によりFVBマウス(National Institute of Health Animal Genetic Resourceより入手)の受精卵に注入した。遺伝子導入受精卵は定法に従って仮親の卵管に移植し、個体へと発生させ出生させた。得られたマウスの尾部からDNAを抽出し、導入遺伝子の配列に基き合成されたプローブを用いて、サザンブロット法によりトランスジェニックマウスを選別した。
造血器型プロスタグランジンD合成酵素遺伝子欠損 (H−PGDS KO) マウスの作製
2002年1月28日に出願された特願2002−18666号に教示されている方法に従って造血器型プロスタグランジンD合成酵素遺伝子欠損マウスを作製した。
公知のマウスH−PGDS遺伝子のエクソンII(H−PGDSの蛋白質翻訳開始領域)を含む領域をNeor遺伝子に置換し、さらにH−PGDS遺伝子の約7Kb上流にヘルペスウイルスのサイミジンカイネース遺伝子(HSV−tk遺伝子)を組み込んで変異配列を調製し、この変異配列をベクターに組み込んでターゲティング・ベクターを作製した(図19参照)。
電気穿孔法により、未分化の培養ES細胞(1.2×107個)にターゲティング・ベクターを48μg/mlの割合で導入して遺伝子導入ES細胞を得た。これらの細胞をプレートに播き、2日後にG418およびガンシクロビルを培地に添加して更に7日間培養し、G418およびガンシクロビルに耐性を示すコロニーを得た。これらのコロニーを個別に分離し、さらに培養したのち、DNAを抽出してサザンブロッティングにより相同組換えES細胞を選別した。
次いで、この相同組換えES細胞を、C57BL/6系マウスの胚盤胞へ常法により注入し、仮親マウスへ移植して個体へと発生させた。
その結果、10匹のキメラマウスを得た。得られたキメラマウスのうち、雄の個体と雌の野生型C57BL/6系マウスとを交配させて初代(F1)マウスを得た。これらのF1マウスから、サザンブロット分析により2倍体染色体の一方に変異配列が確認された個体(♂、♀)を選別し、これらを交配させて第2世代(F2)マウスを得た。
最終的に、これらF2マウスから、サザンブロット分析により2倍体染色体の両方に変異配列が確認された個体(ホモ接合体)および片方に変異配列が確認された個体(ヘテロ接合体)を選別しH−PGDS遺伝子欠損マウスを作製した。
遺伝性脱髄疾患における造血器型プロスタグランジンD合成酵素とDP受容体の誘導
Galactosylceramidase欠損症であるヒトKrabbe病のモデルマウスTwitcher(Kobayashi T, et al., Brain Res., 202:479-483, 1980; Duchen LW,et al., Brain, 103:695-710, 1980; Sakai N, et al., J. Neurochem., 66:1118-1124, 1996; Taniike M. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58:644-653, 1999)を用いて、遺伝性の脱髄による脳損傷に伴うH−PGDSとDP受容体のmRNAの変化を、定量的RT−PCR法により定量した(図1参照)。H−PGDSとDP受容体のmRNAの発現量は、共に、脱髄による脳損傷に伴い増加する。
免疫組織染色法により、H−PGDSはミクログリア細胞と脱髄の進んだ組織局所に集積するAmeboid細胞やマクロファージ細胞に発現することを同定した(図2参照)。一方、DP受容体は、脱髄の進んだ組織の周辺に分布する活性化されたアストログリア細胞に発現することを同定した(図3参照)。
自己免疫性脱髄疾患における造血器型プロスタグランジンD合成酵素とDP受容体の誘導
ヒト多発性硬化症のモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎マウス(Ichikawa M., et al., Cell Immunol., 191:97-104, 1999; Bernhard Hemmer, et al., Nature Review Neuroscience, 3:291-301, 2002)においても、定量的RT−PCR法により測定したH−PGDSとDP受容体のmRNAの発現量は、共に、脱髄による脳損傷と相関した増加を示す(図4参照)。
免疫組織染色法による観察では、H−PGDSはミクログリア細胞と脱髄の進んだ組織局所に集積するAmeboid細胞やマクロファージ細胞に発現する(図5参照)。
外傷性脳損傷における造血器型プロスタグランジンD合成酵素とDP受容体の誘導
外傷性大脳皮質傷害(Stab wound)モデル(Salhia B, et al., Brain Res., 888:87-97, 2000; Asahi M., et al., J. Neurosci., 21:7724-7732, 2001; Garcia de Yebenes E., et al., J. Neurochem., 73:812-820, 1999)を用いて、脳損傷におけるH−PGDSとDP受容体のmRNAの発現を調べた結果、H−PGDSは損傷後2日目に最大値をとり(図6参照)、DP受容体は2日目から8日目にかけて持続的に増加した(図7参照)。
損傷の24時間後から傷害部位周囲に集積するミクログリア細胞とマクロファージでH−PGDSの誘導が起こり(図8と図9参照)、傷害部位周辺のアストログリア細胞ではGFAPとDP受容体の発現が増強し、これらの現象は損傷の8日後まで持続した(図10と図11参照)。
傷害の程度を損傷部位への色素(エバンスブルー)の漏出反応 (Kakimura Y, et al., Nature Medicine, 4:1078-1080, 1998)によって定量化した。損傷後2日目に最大値をとりその後治癒に伴って低下した(図20参照)。
造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤投与による遺伝性脱髄疾患におけるアストログリア細胞の活性化の抑制
Twitcherマウスに、H−PGDS阻害剤であるHQL−79(4−ベンズヒドリルオキシ−1−{3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロピル}ピペリジン)を30mg/kg/日の用量で、14日間、皮下投与すると、アストログリア細胞の活性化が抑制され、同時に、アストログリア細胞でのDP受容体の発現が低下した(図13参照)。
造血器型プロスタグランジンD合成酵素阻害剤投与による外傷性脳損傷におけるDP受容体の誘導の抑制と脳損傷の回復促進
H−PGDS阻害剤であるHQL−79を30mg/kg/日の用量で、傷害を与える1時間前から4日間、マウスに経口投与すると、Stab woundモデルにおける組織損傷領域でのDP受容体mRNA量は低下し(図14参照)、脳損傷の回復促進が認められた(図15参照)。この治療効果は傷害部位への色素漏出反応を指標とした実験によっても確認された(図21参照)。
さらに、傷害を与えた後からH−PGDS阻害剤の投与を開始しても損傷の拡大を抑制することが確認された(図22、23参照)。
プロスタグランジンD受容体拮抗薬投与による外傷性脳損傷の軽減
Stab wound モデルマウスに、DP受容体拮抗薬であるBW A868C ((±)−3−ベンジル−5−(6−カルボキシヘキシル)−1−(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチルアミノ)ヒダントインを損傷の当日から1 mg/kg/日の用量で4日間、静脈内投与すると脳損傷の回復促進が認められ、組織損傷部位周辺のアストログリアの活性化が抑制された(図16参照)。
Stab woundモデルマウスに対するプロスタグランジンD受容体拮抗薬であるBW A868Cあるいはラマトロバン((+)−(3R)−3−(4−フルオロベンゼンスルホンアミド)−1,2,3,4−テトラヒドロカルバゾール−9−プロピオン酸)の効果を損傷部位への色素漏出量を指標に評価した。すなわち、脳損傷惹起2日後にエバンスブルー色素を静脈内投与し、その後2時間の組織への色素漏出量を測定した。BW A868C(1mg/kg)を脳損傷惹起3時間後および1日後に静脈内投与すると傷害部位への色素漏出を抑制した(図27参照)。
ラマトロバン(30mg/kg)を惹起3時間後および1日後に経口投与すると傷害部位への色素漏出を抑制した(図27参照)。
Stab wound モデルに対するDP受容体拮抗薬であるピナグラジンの効果を損傷部位への色素漏出量で評価した。すなわち、脳損傷惹起2日後にエバンスブルー色素を静注し、その後2時間における色素の組織中漏出量を測定した。その結果、ピナグラジン(10mg/kg)を脳損傷惹起1時間前および1日後に経口投与すると、脳損傷に伴って認められるエバンスブルー色素漏出量の増加が抑制された。またピナグラジン(10mg/kg)は惹起3時間および1日後の後処置によっても色素の漏出を抑制した(図24参照)。さらに病理組織学的検討においてピナグラジンはいずれの投与方法によってもStab wound モデルにおける脳損傷の進展を抑制した(図25参照)。
ヒト造血器型プロスタグランジンD合成酵素大量発現による外傷性脳損傷の増悪
製造例1で作成したヒトH−PGDS大量発現トランスジェニックマウスを用いたStab woundモデルでは、損傷部位でのマクロファージの集積、および、抗GFAP抗体を用いて免疫組織化学的に調べたアストログリア細胞の活性化が、野生型マウスに比べて顕著であり治癒は遅延した(図12参照)。
造血器型プロスタグランジンD合成酵素遺伝子欠損による外傷性脳損傷の軽減
製造例2で作製した造血器型プロスタグランジンD合成酵素遺伝子欠損(HPGDS KO)マウス(ホモ接合体)を用いたStab wound モデルでは、損傷部位での出血、抗 GFAP 抗体を用いて免疫組織化学的に調べたアストログリアの活性化が、さらに傷害部位での色素漏出が野生型マウスに比べて軽微であった(図17および図26参照)。
一方、DP受容体遺伝子欠損(DPR KO)マウス(Matsuoka T, et al., Science, 17;287(5460):2013-2017, 2000)を用いたStab woundモデルでは傷害部位での色素漏出が野生型マウスに比べて軽微であった(図26参照)。
本発明に係る造血器型プロスタグランジンD合成酵素(H−PGDS)阻害剤および/またはプロスタグランジンD受容体の拮抗薬を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明に係る造血器型プロスタグランジンD合成酵素(H−PGDS)阻害剤および/またはプロスタグランジンD受容体の拮抗薬を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤、貼布剤、パップ剤などの経皮投与用製剤、経皮吸収剤などの非経口製剤とすることもできる。好ましくは、経口剤または注射用薬剤として用いる。
製剤例1
以下の成分を含有する錠剤を製造する:
式(I)で表わされる化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC−Na 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
150 mg
式(I)で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC−Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
活性成分50mgを含む懸濁剤は次のように製造する:
式(I)で表わされる化合物 50mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg
シロップ 1.25ml
安息香酸溶液 0.10ml
香料 q.v.
色素 q.v.
精製水を加え合計 5ml
活性成分をNo.45メッシュU.S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
静脈用製剤は次のように製造する:
式(I)で表わされる化合物 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
常法により次の組成のゼラチン硬カプセル剤を調製した。
HQL−79 10mg
デンプン 50mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
常法により次の組成の錠剤を調製した。
HQL−79 10mg
セルロース、微晶質 500mg
二酸化ケイ素 10mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
脳損傷局所のミクログリア細胞やマクロファージで誘導されるH−PGDSを阻害したり、損傷部位の周辺のアストログリア細胞で発現するDP受容体の活性化を阻害することにより、プロスタグランジンD2が関与する脳損傷を治療または予防することが可能となる。
プロスタグランジンD2は多発性硬化症患者で生合成が活発であり(Science 294:1731-11735, 2001)、そのモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎マウスの発症過程で増悪因子として働いている可能性が高いので、H−PGDSの特異的な阻害剤や受容体拮抗薬を用いると、現在行われているステロイド療法や免疫抑制剤に代わる、多発性硬化症の治療や予防に有益な療法になりうる。さらにこれらの薬剤は、自己免疫性の細胞障害や神経細胞死に伴う局所炎症反応を抑止することで、アルツハイマー病を含む神経原繊維変化を伴う難治疾患の治療にも応用できる。
Claims (5)
- 造血器型プロスタグランジンD合成酵素(H−PGDS)阻害剤を活性成分として含む、脳損傷の治療または予防に用いる医薬組成物。
- H−PGDS阻害剤が4−ベンズヒドリルオキシ−1−{3−(1H−テトラゾール−5−イル)−プロピル}ピペリジン、1−アミノ−4−{4−[4−クロロ−6−(2−スルホ−フェニルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチル]−3−スルホ−フェニルアミノ}−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロ−アントラセン−2−スルホン酸、1−アミノ−4−(4−スルファモイルアニリノ)−アントラキノン−2−スルホン酸、もしくはそれらの製薬上許容される塩またはそれらの水和物、または2−(2’−ベンゾチアゾリル)−5−スチリルー3−(4’−フタルヒドラジディル)テトラゾリウム塩化物またはその水和物である請求項1に記載の医薬組成物。
- 脳損傷が、外傷性脳損傷、脳血管障害、脳変性疾患、または脱髄疾患である請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 脳損傷が、脳挫傷、脳浮腫、脳梗塞、脳出血、虚血性脳症、アルツハイマー病、多発性硬化症、脱髄疾患脳挫傷である請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 1)ヒトH−PGDS大量発現トランスジェニックマウスの脳に外傷を与え、
2)外傷を与える前又は後に候補化合物をトランスジェニックマウスに投与し、
3)該マウスにおける外傷の状態を、候補化合物を与えないトランスジェニックマウスにおける状態と比較する、
ことを含む脳損傷の治療または予防に用いる化合物のスクリーニング方法。
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