JP2005232005A - New aliphatic compound, method for synthesis and method for utilization - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new aliphatic compound, a medicine comprising the compound and use thereof in agonism of PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) γ and α or prophylaxis or therapy of circulatory diseases (arteriosclerosis, etc.), lipid metabolic diseases ähypercholesterolemia (hyperlipemia), etc.} and diabetes [especially NIDDM änon-insulin-dependent diabetes mellitus (type 2 diabetes mellitus)}]. <P>SOLUTION: The aliphatic compound is represented by formula I äwherein, R denotes a CH<SB>3</SB>C<SB>n</SB>H<SB>(2n-2m)</SB>(wherein, n is any integer between 16 and 22; and m denotes an unsaturated number and is any integer between 2 and 7); l denotes any integer between 0 and 10; and R<SP>A</SP>is a hydrogen atom or a 1-10C alkyl group which may be a straight-chain or a branched chain} or its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

(式中、
Ｒは、置換されてもよいＣＨ₃Ｃ_nＨ_(2n-2m)−（ｎは １６から２２の間のいずれかの整数であり、 ｍは不飽和数を表し、２から７の間のいずれかの整数である）を表し、ｌは０から１０の間のいずれかの整数であり、Ｒ^Aは水素若しくは炭素数１〜１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基である）で表される脂肪族化合物若しくはその立体異性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩に関する。
（上記式（Ｉ）におけるＲの定義のＣＨ₃Ｃ_nＨ_(2n-2m)−の不飽和結合の位置に関しては、アミド結合ＮＨＣＯの"Ｃ"の位置を１とし、隣の炭素に順番に２，３，４…と番号をつけて位置を示し、以下の説明に用いる。）
【００１４】
【発明の実施の形態】
前記式Ｉにおける置換基について説明する。
「炭素数１から１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基」の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基、、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基などのアルキル基があげられる。
【００１５】
「置換されてもよいＣＨ₃Ｃ_nＨ_(2n-2m)−」とは、任意の置換基を有するＣＨ₃Ｃ_nＨ_(2n-2m)−を意味する。
任意の置換基の例としては、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基、炭素数３から７のシクロアルキル基、アリール基があげられる。
【００１６】
Rの置換基について以下に説明する。
「炭素数３から７のシクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基などがあげられる。
【００１７】
「アリール基」の具体例としては、フェニル基などがあげられる。
「炭素数１から１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基」の具体例は、上記の通りである。
【００１８】
本発明の一般式Ｉの化合物に関して、好ましい態様としては、以下のものがあげられる。
ｌは、好ましくは、１から３の間のいずれかの整数であり、さらに好ましくは、１である。
【００１９】
ｎは、好ましくは、１６から２０の間のいずれかの整数である。
ｍは、好ましくは、３から６の整数であり、さらに好ましくは、５または６である。
【００２０】
本発明は、前記一般式Ｉにおいて、Ｒが、ＣＨ₃Ｃ_nＨ_(2n-2m)−（ｎは １６から２０の間のいずれかの整数であり、 ｍは不飽和数を表し、３から６の整数である）であり、ｌが１から３の間のいずれかの整数であり、Ｒ^Aは式Ｉの記号の字義と同一である、脂肪族化合物若しくはその立体異性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
Ｒの好ましい例は、ドコサヘキサエン酸（ｎ＝２０、ｍ＝６）やエイコサペンタエン酸（ｎ＝１８、ｍ＝５）、リノレン酸（ｎ＝１６、ｍ＝３）に由来するものであるが、これに限定されない。
【００２２】
Ｒの任意の置換基は、式Ｉ化合物の溶解度に影響を与えないものが好ましい。置換基がアルキルの場合は、分子量が小さいもの、例えば、炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、さらに好ましくは、メチル基である。
【００２３】
また、好ましい置換位置は、アミド結合に近接しない位置であり、例えば、位置３〜２３、さらに好ましくは位置３〜２０である。
置換基を有するＲの好ましい例は、置換基OHを有する誘導体の場合、ドコサヘキサエン酸（DHA）の水酸化誘導体又はエイコサペンタエン酸（EPA）の水酸化誘導体由来があげられるが、ドコサヘキサエン酸（DHA）の水酸化誘導体由来がより好ましい。水酸化誘導体の立体配置は（Ｒ）配置でも（Ｓ）配置でも構わないが、（Ｓ）配置であることが好ましい。ドコサヘキサエン酸（DHA）の水酸化誘導体として最も好ましいのは4 (S) - OH - DHA、 10 (S) - OH - DHA、11 (S) - OH - DHA、 14 (S) - OH - DHA、8 (S) - OH - DHA、および 17 (S) - OH - DHAであるが、これに限定されない。
【００２４】
本発明は、前記一般式Ｉの化合物が下記の式である化合物を提供する。
【００２５】
【化６】

（式中Ｒ^Aは式Ｉの記号の字義と同一であり、ｌは１〜３のいずれかの整数である。）
本発明の一般式Ｉ及びＩＡの化合物において、好ましい態様は以下のものがあげられる。
【００２６】
Ｒ^Aは、水素が好ましいが、Ｒ^Aがアルキル基の場合は、好ましくは炭素数１〜６であり、さらに好ましくは炭素数１〜４である。
本発明化合物の好ましい化合物には以下の化合物、その光学異性体またはそれらの製薬学的に許容される塩があげられる。
【００２７】
【化７】

本発明における立体異性体とは、（Ｒ）、（Ｓ）及びラセミ体のいずれの光学異性、並びにシス、トランス及びその混合物のいずれの幾何異性を含むことを意味する。幾何異性では、シスが好ましい。
【００２８】
また、本発明におけるその製薬学的に許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、リン酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などがあげられる。この中で塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩などの塩が好ましい。
【００２９】
本発明化合物は、以下の実施例に示すように、ＰＰＡＲγ及びα作動性を有し、特に、ＰＰＡＲγ活性はドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の２倍の活性を有する。
【００３０】
従って、本発明は、ＰＰＡＲγに作動する医薬及びＰＰＡＲαに作動する医薬を提供する。
ここで、ＰＰＡＲγに作動する医薬とは、脂肪細胞などの細胞の核内受容体であるＰＰＡＲγが関与する種々の疾患を予防、治療する医薬をいう。例えば、糖尿病薬、抗動脈硬化薬、脂質代謝改善薬があげられる。ＰＰＡＲαに作動する医薬とは、細胞の核内受容体であるＰＰＡＲαが関与する種々の疾患を予防、治療する医薬をいう。例えば、抗脂血症薬があげられる。
【００３１】
本発明化合物は、以下の実施例に示すように、糖尿病モデルにおいてピオグリタゾンに見られるような体重増加の副作用を有さず、血糖値を下げ、血中トリグリセリドなどの脂質レベルを下げることができる。
【００３２】
従って、本発明化合物は、循環器系疾患（動脈硬化症など）、脂質代謝病（高脂血症（高コレステロール症等）など）、糖尿病（特に、２型糖尿病（NIDDM）の予防若しくは治療に優れている。
【００３３】
ここで、循環器系疾患とは、血液およびリンパの循環状態が障害され、組織や細胞に障害をおこしている疾患をいう。例としては、血栓性疾患、動脈硬化性疾患があげられる。
【００３４】
ここで、血栓性疾患とは、血栓によって血管が閉塞した状態をいい、動脈血栓症及び静脈血栓症に分けられる。動脈血栓は、主として動脈硬化に合併して生じ、冠状動脈の血栓は、心筋梗塞の原因となり、また、脳動脈の血栓は、脳梗塞の原因となる。静脈血栓症は、表在静脈や深部静脈の血栓症があり、急性の深部静脈血栓症の場合、肺梗塞を生じることがある。
【００３５】
ここで、動脈硬化性疾患は、動脈壁が肥厚し、弾性を失った状態をいい、例えば、アテローム（粥状）硬化、メンケベルグ型動脈硬化、細小動脈硬化の３型がある。
【００３６】
ここで、脂質代謝病とは、脂質の代謝障害によって生じる疾患をいい、例えば、高脂血症がある。高脂血症とは、血清コレステロールおよび、ないしはトリグリセリド値が増加した病態をいい、例えば、高コレステロール症や高中性脂質症があげられる。
【００３７】
本発明に於ける各化合物は経口または非経口（注射剤、外用剤、坐剤など）で投与することができる。その投与量は約0.0001〜約1g / kg体重／日を１日１回又は数回の範囲が好適であるが、この投与量は疾患の種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。
【００３８】
本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物およびその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。医薬組成物は、本発明の化合物を常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、pH調節剤、溶解剤、などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製することができる。
賦形剤、増量剤としては、例えば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげることができる。
【００３９】
製剤の酸化を防止するためには、酸化防止剤（トコフェロール等）を添加したり、シクロデキストリン等の包接剤で包接したり、ゼラチン等の皮膜でカプセル化することができる。
【００４０】
更に、前記化合物を、乳化剤として、リン脂質あるいは非イオン界面活性剤を用いて、Ｏ／Ｗ型製剤として特開平６−２９８６４２に記載のように調製することができる。乳化剤は、単独あるいは２種以上組み合わせて使用でき、添加量は、適宜でよいが、０．００１〜１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．０１〜５％（Ｗ／Ｖ）である。
【００４１】
リン脂質としては、大豆由来リン脂質、卵黄由来リン脂質、リゾレシチン、フォスファチジルコリン（レシチン）、フォスファチジルセリンなどの単独あるいは組み合わせが使用可能である。非界面活性剤としては、分子量５００〜１５０００のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体（例えば、プルロニックＦ−６８）、分子量１０００〜１００００のポリアルキレングリコール、分子量１０００〜２００００のポリオキシアルキレン共重合体、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体、ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステルなどの単独あるいは組み合わせが好適に用いられるがこれに限定されない。
【００４２】
また、本発明化合物は以下のように製造することができる。
式ＩＩのアミン
【００４３】
【化８】

(式中、ｌは0から１０の間のいずれかの整数であり、Ｒ^Aは水素若しくは炭素数１〜１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基である）と、
式ＩＩＩ化合物：Ｒ−ＣＯ₂−Ｒ’ [Ｒ’は水素または炭素数１〜４のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基）を示し、Ｒは、置換されてもよいＣＨ₃Ｃ_nＨ_(2n-2m)−（ｎは １６から２２の間のいずれかの整数であり、 ｍは不飽和数を表し、２から７の間のいずれかの整数である）を表す]で示される化合物とを出発原料として、アミド化方法によって製造することができる。
【００４４】
出発原料の式ＩＩのアミンは、常法に従って合成することができる。
出発原料の式ＩＩＩのカルボン酸またはエステルは、常法に従って合成することができる。エステルの場合は、対応するカルボン酸またはその塩から通常のエステル形成反応によって製造することができる。上記対応するカルボン酸またはその塩は、合成品でも天然品でもよい。経済性の点では合成品の方がよいが、天然品の方が毒性がより少ない点で好ましい。天然品は、例えば、魚類の鰓、頭部、筋肉内、眼窩油などから分離、精製したものがあげられる。
【００４５】
式ＩＩＩのカルボン酸またはエステルが置換基を有するものも、天然品でも合成品でもよい。
合成で置換基を導入する方法は、当業者に通常用いられる方法、例えば、式ＩＩＩのカルボン酸またはエステルに、置換または付加反応によって置換基を導入する方法があげられる。
【００４６】
置換基がアルキル基の場合は、ＣＨ₃Ｃ_nＨ_(2n-2m)ＣＯＯＨにアルキル化剤を用いて導入することができる。
また、置換基がOH基の場合は、天然由来のDHAを水酸化し、これをHPLCなどによって分画することにより合成してもよく、特に制限はない。例えば、ニジマス鰓細胞や上皮細胞、哺乳動物血小板、あるいはRBL-1などのヒト白血球由来株化細胞懸濁液に10〜200mMのDHAを基質として加え、10〜37℃にて1〜50分間反応させて得ることもできる。反応液を酸性（ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸などにより）にすることによって反応を停止し、各OH誘導体を有機溶媒（クロロホルム、メタノール、酢酸エチル、アセトニトリルなど）を用いて抽出した後、展開溶媒（クロロホルム、メタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸など）によってHPLC、あるいは薄層クロマトグラフィーなどの方法によって分画することができるが、これらの方法に限定されるものではない。また、各OH誘導体は部位特異的な酵素を用いた選択的な合成法によって調製することもできる。なお、4 (S) - OH - DHA、 10 (S) - OH - DHA、11 (S) - OH - DHA、 14 (S) - OH - DHA、8 (S) - OH - DHA、および 17 (S) - OH - DHAについては、和光純薬工業より市販されており、入手することが可能である。
【００４７】
出発原料を合成によって得る場合には、式ＩＩのアミンまたは式ＩＩＩのカルボン酸またはエステルは、分離してもよく、または溶媒に溶解したまま用いることもできる。
【００４８】
アミド化方法は、限定されるものではないが、一般的に混合酸無水物法で合成できる。ここでは下記方法をあげる。
（１）Ｗｅｉｎｒｅｂ方法
式ＩＩのアミンとトリアルキルアルミニウム、特に（ＣＨ₃）₃Ａｌとの反応物に、式ＩＩＩのエステルを反応させることにより、本発明化合物は製造することができる。その反応を以下のスキームを用いて詳細に説明する。
【００４９】
【化９】

上記第1工程の化合物Aの生成反応は、式ＩＩのアミン（好ましくは、塩酸塩などの酸付加塩）と(CH₃)₃Alとを反応させることによって行う。この反応は、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン）中、冷却下で行うことが好ましい。
【００５０】
このとき、式ＩＩのアミンの1当量に対し、(CH₃)₃Alは、0.5〜5.0当量であることが好ましい。
上記第2工程は、第1工程で得られた化合物Aに、式ＩＩＩのエステルを反応させることによって行う。この反応は、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン）中、加熱下で行うことが好ましい。反応温度は、40〜70℃が好ましい。反応温度は、生成物が分解しやすいので、約70℃を超えないことが好ましい。反応時間は、1〜5時間が好ましい。
【００５１】
このとき、化合物Aの1当量に対し式ＩＩＩのエステルは5〜20当量であることが好ましい。
（２）（ＣＯＣｌ）₂を用いる方法
式ＩＩＩのカルボン酸：Ｒ−ＣＯ−ＯＨ [Ｒは、置換されてもよいＣＨ₃Ｃ_nＨ_(2n-2m)−（ｎは １６から２２の間のいずれかの整数であり、 ｍは不飽和数を表し、２から７の間のいずれかの整数である）を表す]で示される化合物と（ＣＯＣｌ）₂との反応によって生じる酸塩化物に、
式ＩＩのアミン
【００５２】
【化１０】

(式中、ｌは0から１０の間のいずれかの整数であり、Ｒ^Aは水素若しくは炭素数１〜１０の直鎖でも分枝鎖でもよいアルキル基である）
を反応させることによっても本発明化合物を得ることができる。
【００５３】
上記第１工程：式ＩＩＩのカルボン酸と（ＣＯＣｌ）₂との反応による酸塩化物の生成反応は、炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）あるいは芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン）中、冷却下でおこなうことが好ましい。
【００５４】
このとき、式ＩＩＩのカルボン酸：Ｒ−ＣＯ−ＯＨの１当量に対し、（ＣＯＣｌ）₂は、１〜５当量であることが好ましい。
上記第２工程：第１工程で得られた酸塩化物と式ＩＩのアミンとの反応は、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン）中でおこなうことが好ましい。反応温度は、−５〜５℃が好ましい。反応温度は、生成物が分解しやすいので、約５℃を超えないことが好ましい。反応時間は、０．５〜５時間が好ましい。
【００５５】
このとき、酸塩化物の１当量に対し、式ＩＩのアミンは、１〜５当量であることが好ましい。
いずれの製法でも反応終了後、必要に応じて、常法（ろ過、溶媒抽出、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなど）に従って、本発明の化合物を単離、精製することができる。
【００５６】
また、立体異性体は、適当な原料を選択することにより、または立体異性体の混合物の場合にはクロマトグラフィー若しくはラセミ分割法により、立体化学的に純粋な異性体を得ることができる。
【００５７】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、これは本発明の技術範囲を限定するものではない。
【００５８】
（実施例 1 ）（ 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z ）−Ｎ− [ （フリル−２−イル）メチル ] ドコサヘキサエンアミドの合成方法
15％ Me₃Alのn-ヘキサン溶液12mlとモレキュラーシーブ（MS4A）で乾燥させた17mlトルエンと混合し、これに1.5ml(16.8mmol)フルフリルアミンを加え、冷却浴上で20分間撹拌した。室温に戻した後、7ml乾燥トルエン中6.0g(16.8mmol) ドコサヘキサエン酸（DHA）エチルエステルを4分間で滴下し、70℃湯浴上で撹拌した。次に、氷浴上で9℃に冷却した後、0.67M HCl 29mlを約4分間で滴下し、氷浴上で10分間撹拌したものを分液した。水層を酢酸エチルで抽出(20ml×1回)し、それを有機層と合わせたものを飽和食塩水20mlで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、40℃水浴上で減圧濃縮した。最後に、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ 70g、ヘキサン-酢酸エチル 9:1 →2:1 (V:V)）することによって精製し、ＩＲ及びＮＭＲによって、下記化合物であることを確認した。
【００５９】
【化１１】

（実施例2）ＰＰＡＲγ作動性試験
培養株化上皮細胞COS- 1にＣａＰＯ₄ 共沈殿法を用いて、 GAL 4（酵母転写アクチベーター） -ＰＰＡＲγ融合タンパク質発現プラスミド（エフェクタープラスミド）、と併せてレポータープラスミド 17 M₂ CAT（ GAL 4応答配列 + TKプロモーター +クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ cDNA）を導入した後、培養培地（ＤＭＥＭ [ＧＩＢＣＯ（株）]＋１０％活性炭処理非動化ウシ血清[Whittecker（株）]）に被験物質を添加し 24時間後 に、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（CAT）アッセイに処し、CAT活性を測定した。ＰＰＡＲγ作動性は、陰性対照（無添加）のCAT活性を100%とした場合の、相対的 CAT活性を算出する事で評価した（'00 J.B.C 275 p33201; '90 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, p.9995; '94 J. B. C. 269, p.32700; '95 ibid. p. 5858）
被験物質として、実施例１化合物及び抗糖尿病作用が知られているドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のエチルエステル体を用い、陽性対照として、ＰＰＡＲγのリガンドであることが知られている15デオキシ - PG J2（１５−デオキシ−△１２，１４−プロスタグランジン J２）(Bio Mol 製)を用いた。
【００６０】
実験の結果、 実施例１化合物は 3 micro M濃度にて564±107%と有意にＰＰＡＲγ転写活性を上昇させた。これは、陽性対照として用いた 15 デオキシ- PG J2の約半分ほどの作動性であった。
【００６１】
また、DHAのエステル体のＰＰＡＲγ転写活性は200％前後であった。
従って、実施例１化合物は、DHAのエステル体より約２倍のＰＰＡＲγ転写活性を有することがわかった。
【００６２】
（実施例3）ＰＰＡＲα作動性試験
培養株化上皮細胞COS- 1にＣａＰＯ₄ 共沈殿法を用いて、GAL 4（酵母転写アクチベーター） -ＰＰＡＲα融合タンパク質発現プラスミド（エフェクタープラスミド）、と併せてレポータープラスミド 17 M₂ CAT（ GAL 4応答配列 + TKプロモーター +クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ cDNA）を導入した後、培養培地（ＤＭＥＭ [ＧＩＢＣＯ（株）]＋１０％活性炭処理非動化ウシ血清[Whittecker（株）]）に被験物質を添加し 24時間後に、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（CAT）アッセイに処し、 CAT活性を測定した。ＰＰＡＲα作動性は、陰性対照（無添加）のCAT活性を100%とした場合の、相対的 CAT活性を算出する事でＰＰＡＲα作動性を評価した（'00 J.B.C 275 p33201;'90 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, p.9995; '94 J. B. C. 269, p.32700; '95 ibid. p. 5858）
被験物質として、実施例１化合物及び陽性対照として、ＰＰＡＲαのリガンドであることが知られている8(S)-HETE （５，９，１１，１４−エイコサテトラエン酸、８−ヒドロキシ−、[S −（E，Z，Z，Z）]−）(Cayman Chemical（株）製)を用いた。
【００６３】
実験の結果、実施例１化合物は 3 micro M濃度にて353±67%と有意に PPAR α転写活性を上昇させた。これは、陽性対照として用いた8(S)-HETEの約半分ほどの作動性であった。
【００６４】
（実施例4）NIDDMモデル動物に対する作用1
三協（株）より購入した遺伝的NIDDMマウスKK-Ay/TaJcl（６週齢、雄、体重約３０ｇ、１群６匹）を用いて、本発明化合物の体重（B.W. gain）、白色脂肪量の体重に対する割合（WAT/B.W.）、血糖値（B.G.）、血中トリグリセリド（TG）、血中遊離脂肪酸（FFA）、血中総コレステロール（血中のエステル型コレステロール量と血中の遊離型コレステロール量とをたしたもの、以下の実験例も同じ）（TC）、レベルに及ぼす作用を検討した。
【００６５】
陰性対照群としてビヒクルの5％アラビアゴム溶液を用い、陽性対照群として、武田薬品（株）から購入したピオグリタゾンを乳鉢で粉砕して、5％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーでよく撹拌したものをピオグリタゾン成分として100mg/kgを用い、各々強制経口経路にて１日１回、１５日間反復投与した。被験化合物として実施例１化合物を用い、これを5％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーと超音波でよく撹拌し、懸濁液としたものを3mg/kg（低用量群）、30mg/kg（中用量群）、300mg/kg（高用量群）強制経口経路にて１日１回、１５日間反復投与した。
【００６６】
次にシリンジを用いて腹大動脈を採血し、５０μｌＥＤＴＡと混合した。その血液を９００ｒｐｍ、２０分遠心した後できた上層を血漿画分とした。一方で、採血した腹大動脈血を４℃に１２時間放置して凝固させた後、３，０００ｒｐｍ、１５分間遠心した後できた上層を血清画分とした。血漿画分及び血清画分それぞれを分離後、血漿画分にて血糖値レベルを酵素法（ＧＬＵ−ＤＨ法）（Banauch D, et al; J. Clin. Chem. Biochem., Vol. 13, p. 101-107, 1975） で、血清画分にて、血中トリグリセリドレベルを酵素法（遊離グリセロール消去法）(Tamaoku K, et al; Chem. Pharm. Bull., Vol. 30, p. 2492-2497, 1982)で、血中遊離脂肪酸を酵素法（Sugo S, et al; Clin. Chem., Vol. 36, p. 163, 1990）で、血中総コレステロールレベルを酵素法（Richmond W; Clin. Chem., Vol. 19, p. 1350-1356, 1973）で測定した。白色脂肪量は、睾丸の周りを測定した（以下の実験例も同じ）。
【００６７】
この結果、実施例１化合物が血糖値（B.G.）、血中トリグリセリド（TG ）を、改善する傾向が観察された（図1,2）。また陽性対照群として用いたピオグリタゾンは体重を増加させる副作用を有するが、一方、実施例１化合物は体重増加を抑制しながら、有意に白色脂肪重量の体重に対する割合（WAT/B.W.）を減少させることが確認された（図3）。
【００６８】
（実施例5）NIDDMモデル動物に対する作用2
三協（株）より購入した遺伝的NIDDMラットZucker diabetic fatty rat（ＺＤＦラット）（９週齢、雄、体重約４００ｇ、１群６匹）を用いて、本発明化合物の体重（B.W. gain）、白色脂肪量の体重に対する割合（WAT/B.W.）、血糖値（B.G.）、血中トリグリセリド（TG）、血中遊離脂肪酸（FFA）、血中総コレステロール（TC）、レベルに及ぼす作用を検討した。
【００６９】
陰性対照群としてビヒクルの5％アラビアゴム溶液を用い、陽性対照群として、武田薬品（株）から購入したピオグリタゾンを乳鉢で粉砕して、5％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーでよく撹拌したもの30mg/kgを用い、各々強制経口経路にて１日１回、７日間反復投与した。被験化合物として実施例１化合物を用い、これを5％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーと超音波でよく撹拌し、懸濁液としたものを10mg/kg（低用量群）、30mg/kg（中用量群）、100mg/kg（高用量群）強制経口経路にて１日１回、７日間反復投与した。
【００７０】
次にシリンジを用いて腹大動脈を採血し、チトラール（山之内製薬（株）製）と混合した。その血液を９００ｒｐｍ、２０分遠心した後できた上層を血漿画分とした。一方で、採血した腹大動脈血を４℃に１２時間放置して凝固させた後、３，０００ｒｐｍ、１５分間遠心した後できた上層を血清画分とした。血漿画分及び血清画分それぞれを分離後、血漿画分にて血糖値レベルを酵素法（ＧＬＵ−ＤＨ法）（Banauch D, et al; J. Clin. Chem. Biochem., Vol. 13, p. 101-107, 1975） で、血清画分にて、血中トリグリセリドレベルを酵素法（遊離グリセロール消去法）(Tamaoku K, et al; Chem. Pharm. Bull., Vol. 30, p. 2492-2497, 1982)で、血中遊離脂肪酸を酵素法（Sugo S, et al; Clin. Chem., Vol. 36, p. 163, 1990）で、血中総コレステロールレベルを酵素法（Richmond W; Clin. Chem., Vol. 19, p. 1350-1356, 1973）で測定した。
【００７１】
この結果、実施例１化合物が血糖値（B.G.）、血中トリグリセリド（TG）を改善する傾向が観察され、また血中総コレステロール（TC）を有意に減少させることが確認された（図4, 5, 6）。
【００７２】
（実施例6）NIDDMモデル動物に対する作用3
三協（株）より購入した遺伝的NIDDMマウスdb/dbマウス（８週齢、雄、体重約３０ｇ、１群６匹）を用いて、本発明化合物の体重（B.W. gain）、白色脂肪量の体重に対する割合（WAT/B.W.）、血糖値（B.G.）、血中トリグリセリド（TG）、血中遊離脂肪酸（FFA）、血中総コレステロール（TC）、レベルに及ぼす作用を検討した。
【００７３】
陰性対照群としてビヒクルの5％アラビアゴム溶液を用い、陽性対照群として、武田薬品（株）から購入したピオグリタゾンを乳鉢で粉砕して、5％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーでよく撹拌したものを100mg/kg強制経口経路にて１日１回、２８日間反復投与した。被験化合物として、実施例１化合物を用い、これを5％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーと超音波でよく撹拌し、懸濁液としたものを30mg/kg（低用量群）、100mg/kg（中用量群）、300mg/kg（高用量群）強制経口経路にて１日１回、２８日間反復投与した。
【００７４】
次にシリンジを用いて腹大動脈を採血し、５０μｌＥＤＴＡと混合した。その血液を９００ｒｐｍ、２０分遠心した後できた上層を血漿画分とした。一方で、採血した腹大動脈血を４℃に１２時間放置して凝固させた後、３，０００ｒｐｍ、１５分間遠心した後できた上層を血清画分とした。血漿画分及び血清画分それぞれを分離後、血漿画分にて血糖値レベルを酵素法（ＧＬＵ−ＤＨ法）（Banauch D, et al; J. Clin. Chem. Biochem., Vol. 13, p. 101-107, 1975） で、血清画分にて、血中トリグリセリドレベルを酵素法（遊離グリセロール消去法）(Tamaoku K, et al; Chem. Pharm. Bull., Vol. 30, p. 2492-2497, 1982)で、血中遊離脂肪酸を酵素法（Sugo S, et al; Clin. Chem., Vol. 36, p. 163, 1990）で、血中総コレステロールレベルを酵素法（Richmond W; Clin. Chem., Vol. 19, p. 1350-1356, 1973）で測定した。
【００７５】
この結果、実施例１化合物が血糖値（B.G.）、血中トリグリセリド（TG）、血中遊離脂肪酸（FFA）、血中総コレステロール（TC）を濃度依存的に有意に減少させることが確認された（図7, 8, 9, 10）。また陽性対照群として用いたピオグリタゾンは過剰な体重増加を誘発したが、実施例１化合物にその作用は認められなかった。
【００７６】
（実施例7）正常ラットへの影響
本発明化合物の安全性を確認するために、SDラット（１０週齢、雄、体重約４００ｇ、１群６匹）に実施例１化合物を用い一般で行われる経口経路単回投与の毒性試験での最大用量である2g/kgを経口経路で単回投与し、毒性の有無の検討を行った。ラットは、投与後正常に増重し、投与1週間後の剖検でも組織に特に異常は認められなかった。従って、本発明化合物は、毒性がないことが確認された。
【００７７】
（実施例8）正常ラットの血糖値に及ぼす影響
三協（株）より購入したＳＤラット（６週齢、雄、体重約２００ｇ、１群６匹）を用いて、本発明化合物の血糖値（Ｂ．Ｇ．）に及ぼす作用を検討した。
【００７８】
対照としてビヒクルの５％アラビアゴム溶液を、強制経口経路にて１日１回、１４日間反復投与した。被験化合物として実施例１化合物を用い、５％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーと超音波でよく撹拌し、懸濁液としたものを３０ｍｇ／ｋｇ（低用量群）、１００ｍｇ／ｋｇ（中用量群）、３００ｍｇ／ｋｇ（高用量群）強制経口経路にて１日１回、１４日間反復投与した。
【００７９】
最終投薬完了後、１２時間絶食させたのち、ヘパリンをくぐらせたシリンジを用いて腹大動脈を採血し、チトラールを分注したチューブに移した。９００ｒｐｍ、２０分遠心した後できた上層を血漿画分として、血糖値レベルを酵素法（ＧＬＵ−ＤＨ法）（Banauch D, et al; J. Clin. Chem. Biochem., Vol. 13, p. 101-107, 1975）で測定した。
【００８０】
この結果、実施例１化合物が、血糖値（Ｂ．Ｇ．）に及ぼす影響は認められなかった。
【００８１】
【表１】

（実施例9）フルクトース負荷高トリグリセリド（ＴＧ）ラットに及ぼす影響
三協（株）より購入したＳＤラット（６週齢、雄、体重約２００ｇ、１群６匹）に、２５％フルクトース（半井化学）含有水溶液を７日間自由に摂取させることで、フルクトース負荷高ＴＧラットモデルを作製した。このモデル動物を用いて、本発明化合物が血中ＴＧに及ぼす作用を検討した。
【００８２】
陰性対照群として５％アラビアゴム溶液を用い、陽性対照群として、ＳＩＧＭＡ（株）から購入したベザフィブレートを５％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーでよく撹拌したものを１００ｍｇ／ｋｇ強制経口経路にて１日１回、６日間反復投与した。被験化合物として、実施例１化合物を用い、これを５％アラビアゴム溶液にボルテックスミキサーと超音波でよく撹拌し、懸濁液としたものを３０ｍｇ／ｋｇ（低用量群）、１００ｍｇ／ｋｇ（中用量群）、３００ｍｇ／ｋｇ（高用量群）強制経口経路にて１日１回、６日間反復投与した。
【００８３】
最終投薬完了後、１２時間絶食させたのち、腹大動脈血を採血した。血液を４℃に１２時間放置して凝固させた後、３，０００ｒｐｍ、１５分間遠心分離した後得られた血清について、トリグリセライドＧテストワコー（和光純薬工業（株）製）を用いて血中トリグリセリドを測定した。
【００８４】
この結果、実施例１化合物は、血中ＴＧを濃度依存的に減少させる傾向が確認された。
【００８５】
【表２】

【００８６】
【発明の効果】
本発明化合物は、ＰＰＡＲγ及びα作動性を有し、特に、ＰＰＡＲγ活性はドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の２倍の活性を有する。また、本発明化合物は、糖尿病モデルにおいて体重増加の副作用を有さず、血糖値をさげ、血中トリグリセリドなどの脂質レベルをさげることができる。従って、本発明化合物は、循環器系疾患（動脈硬化症など）、脂質代謝病（高コレステロール症（高脂血症等）など）、糖尿病（特に、２型糖尿病（NIDDM）の予防若しくは治療に優れている。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＫＫ−Ａｙマウスの血糖値に及ぼす作用を示すグラフである。
【図２】 ＫＫ−Ａｙマウスの血中トリグリセリドレベルに及ぼす作用を示すグラフである。
【図３】 ＫＫ−Ａｙマウスの白色脂肪量の体重に対する割合に及ぼす作用を示すグラフである。
【図４】 ＺＤＦラットの血糖値に及ぼす作用を示すグラフである。
【図５】 ＺＤＦラットの血中トリグリセリドレベルに及ぼす作用を示すグラフである。
【図６】 ＺＤＦラットの血中総コレステロールレベルに及ぼす作用を示すグラフである。
【図７】 ｄｂ／ｄｂマウスの血糖値に及ぼす作用を示すグラフである。
【図８】 ｄｂ／ｄｂマウスの血中トリグリセリドレベルに及ぼす作用を示すグラフである。
【図９】 ｄｂ／ｄｂマウスの血中総コレステロールレベルに及ぼす作用を示すグラフである。
【図１０】 ｄｂ／ｄｂマウスの血中遊離脂肪酸レベルに及ぼす作用を示すグラフである。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel aliphatic compound, a drug containing the same, and PPARγ and α (PPAR: Peroxisome proliferator-activated receptor, peroxisome proliferator-activated receptor) operation or cardiovascular disease (eg, arteriosclerosis), The present invention relates to their use in the prevention or treatment of lipid metabolism diseases (such as hyperlipidemia (eg, hypercholesterolemia)) and diabetes (particularly type 2 diabetes (NIDDM)).
[0002]
[Prior art]
Diabetes, especially type 2 diabetes (NIDDM), is caused by obesity caused by environmental factors such as excessive intake of fat and sugar, lack of exercise, etc. in addition to genetic factors. It is becoming clear that there is a mechanism of deterioration of metabolism.
[0003]
That is, excess fat accumulates in the viscera due to overeating and the like, and as a result, the synthesis and decomposition of visceral fat is activated, and the free fatty acids in the portal blood increase. This increase in free fatty acid causes hyperlipidemia, while insulin sensitivity, which is insulin signaling, is reduced by reducing insulin sensitivity in peripheral tissues by free fatty acids in adipose tissue or TNFα secreted from adipose tissue. Is bound to the insulin receptor (IR), and it is considered that the action of sugar uptake and sugar utilization via the insulin receptor substrate (IRS) is weakened to cause hyperglycemia.
[0004]
Therefore, in the treatment of type 2 diabetes, it is important not only to lower blood sugar but also to lower lipid levels.
On the other hand, in the study of peroxisomes of intracellular organelles including enzymes involved in lipid metabolism and absorption such as cholesterol, receptors PPARα, σ (or β), and γ activated by peroxisome proliferators are It was discovered as a receptor. PPARα, σ, and γ have a specific tissue distribution, and their functions have been elucidated.
[0005]
PPARγ is highly expressed in adipose tissue and is thought to be involved in carbohydrate and lipid homeostasis by promoting adipocyte differentiation and fat production. PPARγ agonists exhibit actions such as lowering blood glucose, improving high TG (triacylglycerol) emia, and lowering cholesterol, and thus have been pointed out as potential diabetics, anti-atherosclerotic agents, and lipid metabolism improving agents ('98 Diabetologia 41, p.257).
[0006]
The thiazolidinedione (TZD) derivative developed as an insulin-resistant diabetic drug is still unclear about the mechanism of hypoglycemic action, but by activating PPARγ, the insulin resistance caused by insulin signal rupture is reduced. The idea of improving and lowering blood sugar has been proposed ('99 Cell. 100 p. 1863).
[0007]
However, TZD has a problem that causes strong side effects. That is, liver damage has been reported for troglitazone (Noskar) and its release has been discontinued, and death cases of heart failure have been reported for pioglitazone (Actos).
[0008]
PPARα is mainly distributed in the liver and is said to be involved in the regulation of lipid levels. Via PPARα, induction of lipoprotein lipase that degrades serum triglycerides and inhibition of lipase inhibitor Apo CIII in liver, induction of lipase activator apo CII mainly in small intestine, and intracellular free fatty acids in blood It is thought that specific fatty acid transport proteins and binding proteins are induced in tissues such as liver, muscle, fat, and small intestine due to their uptake ('98 JBC). Furthermore, in any tissue, the mitochondrial β-oxidation system is enhanced, and particularly in the liver, the oxidation system in the peroxisome is remarkably enhanced. It is expected that these cooperative actions will activate fat utilization systems throughout the body and increase energy consumption, thereby reducing blood triglycerides. Antihyperlipidemic drug fibrates are said to act via PPARα. However, fibrate drugs are also known to cause side effects and cause liver damage resulting in fatty liver.
[0009]
Those that act on PPARγ and α are expected as diabetes drugs, anti-arteriosclerotic drugs, lipid metabolism improving drugs, antihyperlipidemic drugs, but as seen in TZD and fibrate drugs, Even if the PPARγ and α activities are strong, side effects may be strong.
[0010]
Therefore, it is necessary to search for an appropriate therapeutic agent for the above diseases using the operability of PPARγ and α as an index.
[0011]
[Problem to be Solved by the Invention]
As a result of intensive studies in view of the above points, the present inventors have newly discovered a compound represented by the following general formula I or a stereoisomer thereof, and this compound (hereinafter including the stereoisomer). “The compound of the present invention” has PPARγ receptor and PPARα receptor agonist activity in vitro, and not only lowers blood glucose level but also lowers lipid level such as triglyceride level in vivo. I found. The present invention is based on this finding, and an object thereof is to provide a novel aliphatic compound, a method for producing the same, and a medicine.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
The present invention provides compounds of formula I
[0013]
[Chemical formula 5]

(Where
R is optionally substituted CH_ThreeC_nH_(2n-2m)-(N is any integer between 16 and 22, m is an unsaturation number and any integer between 2 and 7) and l is any number between 0 and 10 Or an integer R^AIs hydrogen or an alkyl group which may be linear or branched having 1 to 10 carbon atoms) or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(CH in the definition of R in the above formula (I)_ThreeC_nH_(2n-2m)Regarding the position of the unsaturated bond of −, the position of “C” of the amide bond NHCO is 1, and the positions are shown by sequentially numbering the adjacent carbon numbers 2, 3, 4... )
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The substituent in Formula I will be described.
Specific examples of the “alkyl group which may be linear or branched having 1 to 10 carbon atoms” include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group. , Sec-butyl group, n-pentyl group, tert-amyl group, 3-methylbutyl group, neopentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl, n-nonyl group, n-decyl group, etc. And an alkyl group.
[0015]
“CH which may be substituted_ThreeC_nH_(2n-2m)-"Means CH having an optional substituent._ThreeC_nH_(2n-2m)-Means.
Examples of the optional substituent include a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group which may be linear or branched having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, and an aryl group.
[0016]
The substituent for R will be described below.
Specific examples of the “C3-C7 cycloalkyl group” include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
[0017]
Specific examples of the “aryl group” include a phenyl group.
Specific examples of the “alkyl group which may be linear or branched having 1 to 10 carbon atoms” are as described above.
[0018]
Regarding the compound of the general formula I of the present invention, preferred embodiments include the following.
l is preferably any integer between 1 and 3, more preferably 1.
[0019]
n is preferably any integer between 16 and 20.
m is preferably an integer of 3 to 6, and more preferably 5 or 6.
[0020]
The present invention relates to the general formula I, wherein R is CH._ThreeC_nH_(2n-2m)-(N is any integer between 16 and 20, m represents an unsaturation number and is an integer between 3 and 6) and l is any integer between 1 and 3 , R^AProvides an aliphatic compound or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, identical to the meaning of the symbol of formula I.
[0021]
Preferred examples of R are derived from docosahexaenoic acid (n = 20, m = 6), eicosapentaenoic acid (n = 18, m = 5), and linolenic acid (n = 16, m = 3). It is not limited to this.
[0022]
The optional substituent of R is preferably one that does not affect the solubility of the compound of formula I. When the substituent is alkyl, those having a small molecular weight, for example, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms are preferable, and a methyl group is more preferable.
[0023]
Moreover, a preferable substitution position is a position not close to the amide bond, for example, positions 3 to 23, more preferably positions 3 to 20.
Preferred examples of R having a substituent include those derived from a hydroxylated derivative of docosahexaenoic acid (DHA) or a hydroxylated derivative of eicosapentaenoic acid (EPA) in the case of a derivative having a substituent OH, and docosahexaenoic acid (DHA). More preferably derived from a hydroxylated derivative. The steric configuration of the hydroxylated derivative may be the (R) configuration or the (S) configuration, but the (S) configuration is preferred. Most preferred as hydroxylated derivatives of docosahexaenoic acid (DHA) are 4 (S) -OH-DHA, 10 (S) -OH-DHA, 11 (S) -OH-DHA, 14 (S) -OH-DHA, 8 (S) -OH-DHA, and 17 (S) -OH-DHA, but not limited thereto.
[0024]
The present invention provides a compound wherein the compound of general formula I is:
[0025]
[Chemical 6]

(Where R^AIs the same as the symbol of the formula I, and l is an integer of 1 to 3. )
In the compounds of the general formulas I and IA of the present invention, preferred embodiments are as follows.
[0026]
R^AIs preferably hydrogen, but R^AWhen is an alkyl group, it preferably has 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 4 carbon atoms.
Preferred compounds of the compound of the present invention include the following compounds, optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof.
[0027]
[Chemical 7]

The stereoisomer in the present invention is meant to include any optical isomerism of (R), (S) and racemate, and any geometric isomerism of cis, trans and mixtures thereof. In geometric isomerism, cis is preferred.
[0028]
The pharmaceutically acceptable salt in the present invention is, for example, a salt with a mineral acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid. And salts with organic acids such as benzenesulfonic acid. Of these, salts such as hydrochloride, citrate and maleate are preferred.
[0029]
As shown in the following examples, the compound of the present invention has PPARγ and α agonistic properties, and in particular, PPARγ activity has twice the activity of docosahexaenoic acid (DHA).
[0030]
Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical agent that operates on PPARγ and a pharmaceutical agent that operates on PPARα.
Here, the drug acting on PPARγ refers to a drug for preventing and treating various diseases involving PPARγ, which is a nuclear receptor of cells such as adipocytes. Examples thereof include diabetes drugs, anti-arteriosclerotic drugs, and lipid metabolism improving drugs. The drug acting on PPARα refers to a drug for preventing and treating various diseases involving PPARα, which is a nuclear receptor of cells. For example, an antilipidemic drug can be mentioned.
[0031]
As shown in the following examples, the compound of the present invention does not have the side effects of weight gain as seen with pioglitazone in a diabetic model, and can lower blood sugar levels and lipid levels such as blood triglycerides.
[0032]
Therefore, the compound of the present invention is useful for the prevention or treatment of cardiovascular diseases (such as arteriosclerosis), lipid metabolism diseases (such as hyperlipidemia (such as hypercholesterolemia)), and diabetes (particularly type 2 diabetes (NIDDM)). Are better.
[0033]
Here, a circulatory system disease refers to a disease in which the circulation state of blood and lymph is impaired, and tissue and cells are damaged. Examples include thrombotic diseases and arteriosclerotic diseases.
[0034]
Here, the thrombotic disease refers to a state in which a blood vessel is occluded by a thrombus and is divided into arterial thrombosis and venous thrombosis. Arterial thrombus is mainly caused by arteriosclerosis, coronary thrombus causes myocardial infarction, and cerebral artery thrombus causes cerebral infarction. Venous thrombosis includes superficial veins and deep vein thrombosis. In the case of acute deep vein thrombosis, pulmonary infarction may occur.
[0035]
Here, the arteriosclerotic disease refers to a state in which the arterial wall is thickened and loses elasticity. For example, there are three types of atherosclerosis, Menkeberg-type arteriosclerosis, and microarteriosclerosis.
[0036]
Here, the lipid metabolism disease refers to a disease caused by lipid metabolism disorder, for example, hyperlipidemia. Hyperlipidemia refers to a condition in which serum cholesterol and / or triglyceride levels have increased, and examples thereof include hypercholesterolemia and hyperneutral lipidosis.
[0037]
Each compound in the present invention can be administered orally or parenterally (injection, external preparation, suppository, etc.). The dosage is preferably in the range of about 0.0001 to about 1 g / kg body weight / day once or several times a day, but this dosage should be increased or decreased appropriately depending on the type of disease, patient age, weight, and symptoms. Can do.
[0038]
In order to use the compound of the present invention as a medicine, any form of a solid composition, a liquid composition and other compositions may be used, and the optimum one is selected as necessary. The pharmaceutical composition is prepared by adding conventional excipients, extenders, binders, disintegrants, pH regulators, solubilizers, etc. to the compounds of the present invention, and using conventional formulation techniques, tablets, pills, capsules , Granules, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections and the like.
Examples of excipients and extenders include lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, and other commonly used ones. it can.
[0039]
In order to prevent oxidation of the preparation, an antioxidant (such as tocopherol) can be added, it can be included in a clathrate such as cyclodextrin, or it can be encapsulated with a film such as gelatin.
[0040]
Furthermore, the compound can be prepared as an O / W type preparation as described in JP-A-6-298642 using a phospholipid or a nonionic surfactant as an emulsifier. The emulsifiers can be used alone or in combination of two or more, and the addition amount may be appropriate, but is 0.001 to 10% (W / V), preferably 0.01 to 5% (W / V).
[0041]
As the phospholipid, soybean-derived phospholipid, egg yolk-derived phospholipid, lysolecithin, phosphatidylcholine (lecithin), phosphatidylserine, or the like can be used alone or in combination. Non-surfactants include polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers having a molecular weight of 500 to 15000 (for example, Pluronic F-68), polyalkylene glycols having a molecular weight of 1,000 to 10,000, and polyoxyalkylene copolymers having a molecular weight of 1,000 to 20,000. Polymer, hydrogenated castor oil polyoxyalkylene derivative, castor oil polyoxyalkylene derivative, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, sucrose fatty acid An ester or the like alone or in combination is preferably used, but is not limited thereto.
[0042]
Moreover, this invention compound can be manufactured as follows.
Amines of formula II
[0043]
[Chemical 8]

(Wherein l is any integer between 0 and 10 and R^AIs hydrogen or an alkyl group which may be linear or branched having 1 to 10 carbon atoms),
Formula III compound: R-CO₂-R '[R' represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group), and R represents an optionally substituted CH_ThreeC_nH_(2n-2m)-(N is any integer between 16 and 22, m is an unsaturated number and any integer between 2 and 7)] Can be produced by an amidation method.
[0044]
The starting amine of formula II can be synthesized according to conventional methods.
The starting carboxylic acid or ester of formula III can be synthesized according to conventional methods. In the case of an ester, it can be produced from a corresponding carboxylic acid or a salt thereof by an ordinary ester forming reaction. The corresponding carboxylic acid or salt thereof may be a synthetic product or a natural product. Synthetic products are better in terms of economy, but natural products are preferred because they are less toxic. Examples of natural products include those that have been separated and purified from fish salmon, head, intramuscular, orbital oil, and the like.
[0045]
The carboxylic acid or ester of formula III having a substituent may be natural or synthetic.
Examples of the method for introducing a substituent by synthesis include a method commonly used by those skilled in the art, for example, a method for introducing a substituent into a carboxylic acid or ester of formula III by a substitution or addition reaction.
[0046]
When the substituent is an alkyl group, CH_ThreeC_nH_(2n-2m)COOH can be introduced using an alkylating agent.
Further, when the substituent is an OH group, it may be synthesized by hydroxylating naturally-derived DHA and fractionating it by HPLC or the like, and there is no particular limitation. For example, add 10-200 mM DHA as a substrate to a human leukocyte-derived cell suspension such as rainbow trout sputum cells, epithelial cells, mammalian platelets, or RBL-1, and react at 10-37 ° C. for 1-50 minutes It can also be obtained. The reaction was stopped by making the reaction solution acidic (with formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, etc.), each OH derivative was extracted with an organic solvent (chloroform, methanol, ethyl acetate, acetonitrile, etc.), and then a developing solvent ( (Chloroform, methanol, ethyl acetate, acetonitrile, water, trifluoroacetic acid, etc.) can be fractionated by a method such as HPLC or thin layer chromatography, but is not limited to these methods. Each OH derivative can also be prepared by a selective synthesis method using a site-specific enzyme. 4 (S)-OH-DHA, 10 (S)-OH-DHA, 11 (S)-OH-DHA, 14 (S)-OH-DHA, 8 (S)-OH-DHA, and 17 ( S) -OH-DHA is commercially available from Wako Pure Chemical Industries and can be obtained.
[0047]
If the starting material is obtained by synthesis, the amine of formula II or the carboxylic acid or ester of formula III may be separated or used dissolved in a solvent.
[0048]
The amidation method is not limited, but can generally be synthesized by a mixed acid anhydride method. Here, the following method is given.
(1) Weinreb method
Amines of formula II and trialkylaluminums, especially (CH_Three)_ThreeThe compound of the present invention can be produced by reacting an ester of formula III with a reaction product with Al. The reaction is described in detail using the following scheme.
[0049]
[Chemical 9]

The formation reaction of compound A in the first step is carried out by using an amine of formula II (preferably an acid addition salt such as hydrochloride) and (CH_Three)_ThreeThis is done by reacting with Al. This reaction is preferably carried out in an aromatic hydrocarbon solvent (for example, toluene, xylene, benzene) under cooling.
[0050]
At this time, for one equivalent of the amine of formula II, (CH_Three)_ThreeAl is preferably 0.5 to 5.0 equivalents.
The second step is performed by reacting the compound A obtained in the first step with an ester of formula III. This reaction is preferably performed in an aromatic hydrocarbon solvent (for example, toluene, xylene, benzene) under heating. The reaction temperature is preferably 40 to 70 ° C. The reaction temperature is preferably not more than about 70 ° C. because the product is easily decomposed. The reaction time is preferably 1 to 5 hours.
[0051]
At this time, the ester of the formula III is preferably 5 to 20 equivalents relative to 1 equivalent of the compound A.
(2) (COCl)₂Method using
Carboxylic acid of formula III: R—CO—OH wherein R is optionally substituted CH_ThreeC_nH_(2n-2m)-(N is any integer between 16 and 22, m is an unsaturation number and any integer between 2 and 7)] and (COCl)₂To the acid chloride produced by the reaction with
Amines of formula II
[0052]
[Chemical Formula 10]

(Wherein l is any integer between 0 and 10 and R^AIs hydrogen or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be linear or branched)
The compound of the present invention can also be obtained by reacting.
[0053]
First step: carboxylic acid of formula III and (COCl)₂It is preferable to carry out the reaction for producing an acid chloride by the reaction with a hydrocarbon solvent (for example, dichloromethane, chloroform) or an aromatic hydrocarbon solvent (for example, toluene, xylene, benzene) under cooling.
[0054]
At this time, for one equivalent of the carboxylic acid of formula III: R—CO—OH, (COCl)₂Is preferably 1 to 5 equivalents.
Second step: The reaction between the acid chloride obtained in the first step and the amine of formula II is preferably carried out in an aromatic hydrocarbon solvent (for example, toluene, xylene, benzene). The reaction temperature is preferably −5 to 5 ° C. The reaction temperature is preferably not more than about 5 ° C. because the product is easily decomposed. The reaction time is preferably 0.5 to 5 hours.
[0055]
At this time, it is preferable that the amine of Formula II is 1-5 equivalent with respect to 1 equivalent of an acid chloride.
In any of the production methods, after completion of the reaction, the compound of the present invention can be isolated and purified according to a conventional method (filtration, solvent extraction, recrystallization, reprecipitation, chromatography, etc.) as necessary.
[0056]
As the stereoisomer, a stereochemically pure isomer can be obtained by selecting an appropriate raw material or, in the case of a mixture of stereoisomers, by chromatography or racemic resolution.
[0057]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this does not limit the technical scope of this invention.
[0058]
(Example 1 ) ( 4Z, 7Z, 10Z, 13Z, 16Z, 19Z -N- [ (Furyl-2-yl) methyl ] Method for synthesizing docosahexaenamide
15% Me_ThreeThe mixture was mixed with 12 ml of Al n-hexane solution and 17 ml of toluene dried with molecular sieve (MS4A), 1.5 ml (16.8 mmol) of furfurylamine was added thereto, and the mixture was stirred on a cooling bath for 20 minutes. After returning to room temperature, 6.0 g (16.8 mmol) docosahexaenoic acid (DHA) ethyl ester in 7 ml dry toluene was added dropwise over 4 minutes and stirred on a 70 ° C. water bath. Next, after cooling to 9 ° C. on an ice bath, 29 ml of 0.67M HCl was added dropwise over about 4 minutes, and the mixture stirred for 10 minutes on the ice bath was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (20 ml × 1), and the combined organic layer was washed with 20 ml of saturated brine, and Na₂SO_FourAnd concentrated under reduced pressure on a 40 ° C. water bath. Finally, the concentrate was purified by silica gel column chromatography (silica 70 g, hexane-ethyl acetate 9: 1 → 2: 1 (V: V)), and confirmed to be the following compound by IR and NMR. .
[0059]
Embedded image

(Example 2) PPARγ operability test
In cultured cell line epithelial cell COS-1 to CaPO_Four Using a coprecipitation method, reporter plasmid 17 M in combination with GAL 4 (yeast transcription activator) -PPARγ fusion protein expression plasmid (effector plasmid)₂ After introducing CAT (GAL 4 responsive element + TK promoter + chloramphenicol acetyltransferase cDNA) into culture medium (DMEM [GIBCO) + 10% activated carbon treated non-mobilized bovine serum [Whittecker]] 24 hours after adding the test substance, the test substance was subjected to chloramphenicol acetyltransferase (CAT) assay to measure CAT activity. PPARγ agonist activity was evaluated by calculating the relative CAT activity when the CAT activity of the negative control (no addition) was 100% ('00 JBC 275 p33201; '90 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, p.9995; '94 JBC 269, p.32700; '95 ibid. P. 5858)
As a test substance, the compound of Example 1 and an ethyl ester of docosahexaenoic acid (DHA), which is known to have an antidiabetic action, were used as a positive control. 15 Deoxy-PG J2 15-deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2) (manufactured by Bio Mol) was used.
[0060]
As a result of the experiment, the compound of Example 1 significantly increased the PPARγ transcription activity at 564 ± 107% at 3 microM concentration. This was about half as potent as 15 deoxy-PG J2 used as a positive control.
[0061]
In addition, the PPARγ transcription activity of the DHA ester was about 200%.
Therefore, it was found that the compound of Example 1 had PPARγ transcription activity about twice as much as that of the DHA ester.
[0062]
(Example 3) PPARα operability test
In cultured cell line epithelial cell COS-1_Four Reporter plasmid 17 M in combination with GAL 4 (yeast transcriptional activator) -PPARα fusion protein expression plasmid (effector plasmid) using co-precipitation method₂ After introducing CAT (GAL 4 responsive element + TK promoter + chloramphenicol acetyltransferase cDNA) into culture medium (DMEM [GIBCO)] + 10% activated carbon treated non-immobilized bovine serum [Whittecker]] 24 hours after adding the test substance, the test substance was subjected to chloramphenicol acetyltransferase (CAT) assay to measure CAT activity. The PPARα agonist was evaluated by calculating the relative CAT activity when the CAT activity of the negative control (no addition) was 100% ('00 JBC 275 p33201; '90 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, p.9995; '94 JBC 269, p.32700; '95 ibid. P. 5858)
As a test substance, the compound of Example 1 and, as a positive control, 8 (S) -HETE (5,9,11,14-eicosatetraenoic acid, 8-hydroxy-, known to be a ligand of PPARα, [S- (E, Z, Z, Z)]-) (Cayman Chemical Co., Ltd.) was used.
[0063]
As a result of the experiment, the compound of Example 1 significantly increased PPARα transcriptional activity at 353 ± 67% at 3 microM concentration. This was about half as potent as 8 (S) -HETE used as a positive control.
[0064]
(Example 4) Action 1 on NIDDM model animals
Using genetic NIDDM mice KK-Ay / TaJcl (6 weeks old, male, body weight approximately 30 g, 6 mice per group) purchased from Sankyo Co., Ltd., the body weight (BW gain) and white fat content of the compound of the present invention % Of body weight (WAT / BW), blood glucose level (BG), blood triglyceride (TG), blood free fatty acid (FFA), blood total cholesterol (the amount of ester cholesterol in the blood and blood free cholesterol) (TC), the effect on the level was examined.
[0065]
As a negative control group, a 5% gum arabic solution of vehicle was used. As a positive control group, pioglitazone purchased from Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. was pulverized in a mortar, and a 5% gum arabic solution was well stirred with a vortex mixer. Using 100 mg / kg as a component, each was administered once a day by gavage route repeatedly for 15 days. The compound of Example 1 was used as a test compound, and this was stirred well in a 5% gum arabic solution with a vortex mixer and ultrasonic waves to obtain suspensions of 3 mg / kg (low dose group) and 30 mg / kg (medium dose). Group), 300 mg / kg (high dose group) was administered by gavage route once a day for 15 days.
[0066]
Next, the abdominal aorta was collected using a syringe and mixed with 50 μl EDTA. The upper layer formed after the blood was centrifuged at 900 rpm for 20 minutes was used as a plasma fraction. On the other hand, the abdominal aortic blood collected was allowed to coagulate for 12 hours at 4 ° C., and then the upper layer formed after centrifugation at 3,000 rpm for 15 minutes was used as a serum fraction. After separating the plasma fraction and the serum fraction, the blood glucose level in the plasma fraction was determined by enzymatic method (GLU-DH method) (Banauch D, et al; J. Clin. Chem. Biochem., Vol. 13, p. 101-107, 1975), the serum triglyceride level in the serum fraction was determined by enzymatic method (free glycerol elimination method) (Tamaoku K, et al; Chem. Pharm. Bull., Vol. 30, p. 2492- 2497, 1982), free fatty acids in blood by enzymatic method (Sugo S, et al; Clin. Chem., Vol. 36, p. 163, 1990), and total blood cholesterol level by enzymatic method (Richmond W; Clin Chem., Vol. 19, p. 1350-1356, 1973). The amount of white fat was measured around the testicles (the same is true for the following experimental examples).
[0067]
As a result, the tendency that the compound of Example 1 improves blood glucose level (B.G.) and blood triglyceride (TG) was observed (FIGS. 1 and 2). Pioglitazone used as a positive control group has a side effect of increasing body weight, while the compound of Example 1 significantly decreases the ratio of white fat weight to body weight (WAT / BW) while suppressing weight gain. Was confirmed (Figure 3).
[0068]
(Example 5) Action 2 on NIDDM model animals
Using genetic NIDDM rat Zucker diabetic fatty rat (ZDF rat) (9 weeks old, male, body weight of about 400 g, 1 group 6 animals) purchased from Sankyo Co., Ltd., the body weight (BW gain) of the compound of the present invention, The effects of white fat mass on body weight (WAT / BW), blood glucose level (BG), blood triglyceride (TG), blood free fatty acid (FFA), blood total cholesterol (TC), and levels were examined.
[0069]
As a negative control group, 5% gum arabic solution of vehicle was used. As a positive control group, pioglitazone purchased from Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. was pulverized in a mortar, and well stirred with a vortex mixer in a 5% gum arabic solution. Each dose was administered once a day for 7 days by gavage route. The compound of Example 1 was used as a test compound, and this was stirred well in a 5% gum arabic solution with a vortex mixer and ultrasonic waves to obtain suspensions of 10 mg / kg (low dose group) and 30 mg / kg (medium dose). Group), 100 mg / kg (high dose group) was administered by gavage route once a day for 7 days.
[0070]
Next, the abdominal aorta was collected using a syringe and mixed with Chitral (manufactured by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.). The upper layer formed after the blood was centrifuged at 900 rpm for 20 minutes was used as a plasma fraction. On the other hand, the abdominal aortic blood collected was allowed to coagulate for 12 hours at 4 ° C., and then the upper layer formed after centrifugation at 3,000 rpm for 15 minutes was used as a serum fraction. After separating the plasma fraction and the serum fraction, the blood glucose level in the plasma fraction was determined by enzymatic method (GLU-DH method) (Banauch D, et al; J. Clin. Chem. Biochem., Vol. 13, p. 101-107, 1975), the serum triglyceride level in the serum fraction was determined by enzymatic method (free glycerol elimination method) (Tamaoku K, et al; Chem. Pharm. Bull., Vol. 30, p. 2492- 2497, 1982), free fatty acids in blood by enzymatic method (Sugo S, et al; Clin. Chem., Vol. 36, p. 163, 1990), and total blood cholesterol level by enzymatic method (Richmond W; Clin Chem., Vol. 19, p. 1350-1356, 1973).
[0071]
As a result, it was confirmed that the compound of Example 1 improved blood glucose level (BG) and blood triglyceride (TG), and significantly decreased blood total cholesterol (TC) (FIG. 4, 5, 6).
[0072]
(Example 6) Action 3 on NIDDM model animals
Using genetic NIDDM mice db / db mice (8 weeks old, male, body weight of about 30 g, 6 mice per group) purchased from Sankyo Co., Ltd., the body weight (BW gain) of the compound of the present invention, white fat mass The effects on body weight (WAT / BW), blood glucose level (BG), blood triglyceride (TG), blood free fatty acid (FFA), blood total cholesterol (TC), and levels were examined.
[0073]
As a negative control group, 5% gum arabic solution of vehicle was used, and as a positive control group, 100 mg of pioglitazone purchased from Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. was pulverized in a mortar and well stirred with a vortex mixer in a 5% gum arabic solution. Administration was repeated once a day for 28 days by the / kg gavage route. As a test compound, the compound of Example 1 was used, and this was stirred well in a 5% gum arabic solution with a vortex mixer and ultrasonic waves to obtain suspensions of 30 mg / kg (low dose group), 100 mg / kg (medium Dose group), 300 mg / kg (high dose group) were administered once a day for 28 days by gavage route.
[0074]
Next, the abdominal aorta was collected using a syringe and mixed with 50 μl EDTA. The upper layer formed after the blood was centrifuged at 900 rpm for 20 minutes was used as a plasma fraction. On the other hand, the abdominal aortic blood collected was allowed to coagulate for 12 hours at 4 ° C., and then the upper layer formed after centrifugation at 3,000 rpm for 15 minutes was used as a serum fraction. After separating the plasma fraction and the serum fraction, the blood glucose level in the plasma fraction was determined by enzymatic method (GLU-DH method) (Banauch D, et al; J. Clin. Chem. Biochem., Vol. 13, p. 101-107, 1975), the serum triglyceride level in the serum fraction was determined by enzymatic method (free glycerol elimination method) (Tamaoku K, et al; Chem. Pharm. Bull., Vol. 30, p. 2492- 2497, 1982), free fatty acids in blood by enzymatic method (Sugo S, et al; Clin. Chem., Vol. 36, p. 163, 1990), and total blood cholesterol level by enzymatic method (Richmond W; Clin Chem., Vol. 19, p. 1350-1356, 1973).
[0075]
As a result, it was confirmed that the compound of Example 1 significantly decreased blood glucose level (BG), blood triglyceride (TG), blood free fatty acid (FFA) and blood total cholesterol (TC) in a concentration-dependent manner. (Fig. 7, 8, 9, 10). Pioglitazone used as a positive control group induced excessive body weight gain, but the effect of the compound of Example 1 was not observed.
[0076]
(Example 7) Effect on normal rats
In order to confirm the safety of the compound of the present invention, a single oral dose toxicity test is generally conducted using the compound of Example 1 on SD rats (10 weeks old, male, body weight of about 400 g, 6 mice per group). The maximum dose of 2g / kg was administered once by the oral route and examined for toxicity. The rats increased in weight normally after administration, and no abnormalities were observed in the tissues even at autopsy 1 week after administration. Therefore, it was confirmed that the compound of the present invention has no toxicity.
[0077]
(Example 8) Effect on blood glucose level of normal rats
The effect of the compound of the present invention on blood glucose level (BG) was examined using SD rats (6 weeks old, male, body weight of about 200 g, 6 mice per group) purchased from Sankyo.
[0078]
As a control, a vehicle 5% gum arabic solution was repeatedly administered once a day for 14 days by gavage route. The compound of Example 1 was used as a test compound, and the suspension was stirred well with a vortex mixer and ultrasonic waves in a 5% gum arabic solution to give 30 mg / kg (low dose group), 100 mg / kg (medium dose group). 300 mg / kg (high dose group) was administered by gavage route once a day for 14 days.
[0079]
After completion of the final dosing, the animals were fasted for 12 hours, and then the abdominal aorta was collected using a syringe with heparin passed through and transferred to a tube to which titral was dispensed. The upper layer formed after centrifugation at 900 rpm for 20 minutes was used as a plasma fraction, and the blood glucose level was determined by enzymatic method (GLU-DH method) (Banauch D, et al; J. Clin. Chem. Biochem., Vol. 13, p. 101-107, 1975).
[0080]
As a result, the effect of the compound of Example 1 on the blood glucose level (BG) was not observed.
[0081]
[Table 1]

(Example 9) Effect on fructose-loaded high triglyceride (TG) rats
Fructose load is increased by allowing SD rats (6 weeks old, male, body weight approximately 200 g, 6 mice per group) purchased from Sankyo Co., Ltd. to freely take an aqueous solution containing 25% fructose (Hanai Chemical) for 7 days. A TG rat model was created. Using this model animal, the effect of the compound of the present invention on blood TG was examined.
[0082]
As a negative control group, a 5% gum arabic solution was used. As a positive control group, bezafibrate purchased from SIGMA Co., Ltd. was mixed with a 5% gum arabic solution well stirred with a vortex mixer for 1 day by the 100 mg / kg gavage route. The administration was repeated once for 6 days. As a test compound, the compound of Example 1 was used, and this was stirred well in a 5% gum arabic solution with a vortex mixer and ultrasonic waves to obtain suspensions of 30 mg / kg (low dose group), 100 mg / kg (medium Dose group), 300 mg / kg (high dose group) were administered by gavage route once a day for 6 days.
[0083]
After the final dose was completed, the animals were fasted for 12 hours, and abdominal aortic blood was collected. The blood was allowed to coagulate by standing at 4 ° C. for 12 hours, and then the serum obtained after centrifugation at 3,000 rpm for 15 minutes was used in the blood using Triglyceride G Test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Triglycerides were measured.
[0084]
As a result, it was confirmed that the compound of Example 1 tends to decrease blood TG in a concentration-dependent manner.
[0085]
[Table 2]

[0086]
【The invention's effect】
The compounds of the present invention have PPARγ and α agonistic properties, and in particular, PPARγ activity has twice the activity of docosahexaenoic acid (DHA). In addition, the compound of the present invention has no side effect of weight gain in a diabetes model, can lower blood sugar level, and lower lipid levels such as blood triglycerides. Therefore, the compound of the present invention is useful for the prevention or treatment of cardiovascular diseases (such as arteriosclerosis), lipid metabolism diseases (such as hypercholesterolemia (such as hyperlipidemia)), and diabetes (particularly type 2 diabetes (NIDDM)). Are better.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the effect on blood glucose level of KK-Ay mice.
FIG. 2 is a graph showing the effect on blood triglyceride levels in KK-Ay mice.
FIG. 3 is a graph showing the effect on the ratio of the white fat mass to the body weight of KK-Ay mice.
FIG. 4 is a graph showing the effect on blood glucose level of ZDF rats.
FIG. 5 is a graph showing the effect of ZDF rats on blood triglyceride levels.
FIG. 6 is a graph showing the effect of ZDF rats on blood total cholesterol levels.
FIG. 7 is a graph showing the effect on blood glucose level of db / db mice.
FIG. 8 is a graph showing the effect on blood triglyceride levels in db / db mice.
FIG. 9 is a graph showing the effect of db / db mice on the total blood cholesterol level.
FIG. 10 is a graph showing the effect on free fatty acid levels in blood of db / db mice.

Claims (12)

Formula I

(Where
R is optionally substituted _{CH 3 C n H (2n-} 2m) - (n is any integer between 16 22, m represents the number of unsaturated, anywhere between 2 to 7 Wherein l is any integer between 0 and 10, and R ^A is hydrogen or an alkyl group which may be a straight chain or branched chain having 1 to 10 carbon atoms). Aliphatic compounds or stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof. R _{is, CH 3 C n H (2n} -2m) - ( is any integer between and n is from 16 to 20, m is the number of unsaturations represents an integer of 3 to 6) is, l The aliphatic compound according to claim 1, or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein is an integer between 1 and 3. formula

(Wherein l is any integer between 1 and 3, and R ^A is hydrogen or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may be a straight chain or a branched chain)
The aliphatic compound of Claim 1 represented by these, its stereoisomer, or those pharmaceutically acceptable salts. formula

The aliphatic compound of Claim 1 represented by these, its stereoisomer, or those pharmaceutically acceptable salts. A pharmaceutical agent that acts on a PPARγ receptor, comprising the compound according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. The pharmaceutical which acts on the PPAR (alpha) receptor which contains the compound of any one of Claims 1-4, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. The pharmaceutical for treating a circulatory system disease which contains the compound of any one of Claims 1-4, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. A medicament for treating arteriosclerosis comprising the compound according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. A medicament for treating hyperlipidemia, comprising the compound according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. The pharmaceutical which has the fall cholesterol effect which contains the compound of any one of Claims 1-4, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. A medicament for treating type 2 diabetes comprising the compound according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. A compound represented by R—CO—OH [R represents optionally substituted CH ₃ C _n H _(2n-2m) — (wherein n and m are as defined in claim 1)];
In the reaction product with (COCl) ₂ ,
Formula II

^A process for preparing a compound of claim 1 comprising reacting a compound of (I and R ^A are as defined in claim 1).

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