JP2005229805A

JP2005229805A - Method for simulating life science and life science simulator

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Publication number: JP2005229805A
Application number: JP2000113786A
Authority: JP
Inventors: Masatoshi Hagiwara; 正敏萩原; Shinichi Oki; 伸一大木
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2000-04-14
Filing date: 2000-04-14
Publication date: 2005-09-02
Also published as: AU2001246914A1; WO2001080152A1

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a life science simulator affording simulation results having reliability of an intracellular reaction by relatively simple procedures. <P>SOLUTION: A method for simulation comprises the following steps. A step of defining a cell as a field which is a simulation space, a step of defining intracellular elements containing at least an mRNA and a protein as the objects, a step of defining reactions when the selected objects mutually approach in the defined objects, a step of moving at least part of the defined objects for each unit time, a step of initiating a prescribed reaction in the defined reactions by interference among the plurality of objects when at least the plurality of objects in the objects are located in prescribed positions and a step of performing a prescribed treatment according to the initiated reaction. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【産業上の技術分野】
本発明は、生命科学シミュレータに関し、より詳細には、分子生物的な現象を適切にシミュレートすることが可能な生命科学シミュレータに関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、シグナル伝達などの生命現象を、ミカエリス−メンテン式、素反応式或いはＨｉｌｌの方程式を利用し、微分方程式を、従来の解法（オイラー法、ルンゲ−クッタ法など）にて近似積分して、タンパクやｍＲＮＡの濃度を求める手法が知られている。
たとえば、ミカエリス−メンテン式（ｖ＝Ｖ_ｍａｘ［Ｓ］／（［Ｓ］＋Ｋｍ）ｖ：反応速度、［Ｓ］：基質濃度、Ｖ_ｍａｘ：最大反応速度、Ｋｍ：ミカエリス定数）に基づき、酵素反応のキネティクスを表すことができる。また、Ｈｉｌｌの式（ｖ＝Ｖ_ｍａｘ［Ｓ］^ｎ／Ｋｍ＋［Ｓ］^ｎ）によりアロステリック酵素など親和性が変化する酵素反応を記述することができる。
【０００３】
さらに、素反応式を用いることにより、酵素反応以外の細胞内で起こる生化学反応を微分方程式の形で記述できる。
たとえば、
【式１】

という平衡反応であれば、
ｄ［Ｃ］／ｄｔ＝ｋ_１［Ａ］［Ｂ］−ｋ_−１［Ｃ］
という微分方程式で表すことができる。
このようにして作られた微分方程式を連立して解を求めることにより、細胞内の要素の各々の濃度を計算することができる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
ミカエリス−メンテンの式などにおいては、そのパラメータであるＶｍａｘ、Ｋｍは、実測可能である。しかしながら、その式自体が多くの前提に基づいており、細胞内において上記式の前提となる仮定が成立しているか否かが確かでないという問題点があった。
【０００５】
また、素反応式におけるパラメータである反応速度定数は、平衡反応であれば求めることができない。非可逆反応では、その反応の自由エネルギーの値がわかれば、アレニウス式より求めることができる。しかしながら、細胞内でその値を求めることは不可能である。つまり、素反応式においては、入力すべきパラメータが実測不可能である。
【０００６】
すなわち、従来のシミュレータにおいては、細胞内にて式が成立するための条件を満たしているか否かを検証できず、したがって、式を解いてもその解により、細胞内の反応が正しく記述できているかどうかが明らかでなかったり、或いは、パラメータの実測ができず、正確な解自体が求められないなど、信頼性のあるシミュレーション結果を得ることが不可能であった。
さらに、従来のシミュレータは、細胞内の物質濃度に関する連立微分方程式を解くものであるため、細胞内におけるタンパク質などの局在化をうまく表現することが不可能であった。
【０００７】
本発明は、比較的シンプルな手順により、細胞内の反応について信頼性のあるシミュレーション結果を得ることが可能な生物科学シミュレータを提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、細胞を、シミュレーション空間であるフィールドとして定義するステップと、少なくともｍＲＮＡおよびタンパクを含む、細胞内の要素をオブジェクトとして定義するステップと、定義されたオブジェクトのうち、選択されたもの同士が近接した場合の反応を定義するステップと、定義されたオブジェクトの少なくとも一部を単位時間ごとに移動させるステップと、前記オブジェクトのうちの少なくとも複数のオブジェクトが所定の位置にある場合に、当該複数のオブジェクト間の干渉により、前記定義された反応のうち、所定の反応を生じさせるステップと、前記生じた反応にしたがって、所定の処理を実行するステップとを備えたことを特徴とする生命科学のシミュレーション方法により達成される。
【０００９】
本発明によれば、細胞内のｍＲＮＡやタンパクをオブジェクトとして定義し、これらオブジェクトのうち所定のものを移動させて、オブジェクト相互間の干渉である所定の反応を生じさせている。すなわち、現実の細胞のモデルに非常に近い形態でシミュレーションを実行する。したがって、実測不可能なパラメータを使用したり、細胞内において数式が成立する条件を満たしているか否かを考えたりする必要なく、所望の細胞内の反応をシミュレートすることが可能となり、かつ、正確なシミュレート結果を得ることが可能となる。その際に、実際に実験的に得られたｍＲＮＡのコピー数などをパラメータとして入力し、これを利用することができる。
【００１０】
本発明の好ましい実施態様においては、所定の反応が、新たなオブジェクトの発生、オブジェクトの消滅、および、オブジェクトの生成レートの制御の何れかである。また、所定の反応として、オブジェクトの、安定性、結合特性、酵素活性、および、細胞内局在の変化のうち、何れか一つを定義しても良い。
【００１１】
本発明のさらに好ましい実施態様においては、干渉による所定の反応を生じさせるステップが、フィールドを分割して得られた所定の範囲の各々において、複数のオブジェクトが存在するか否かを判定するステップと、所定の範囲に複数のオブジェクトが存在する場合に、当該複数のオブジェクトによる反応が、定義された反応中に存在するか否かを判定するステップとを備えている。これにより、オブジェクトが相互に近接することによる反応を適切にシミュレートすることが可能となる。また、上記所定の範囲は、フィールドを分割した矩形により画定されているのがより望ましい。
本発明のさらに他の実施態様においては、オブジェクトのうち、移動しないものをサイトとして、その位置を定義している。
【００１２】
本発明の別の実施態様において、生物科学シミュレータは、細胞をシミュレーション空間であるフィールドとして定義し、当該細胞内の要素をオブジェクトとして定義し、かつ、定義されたオブジェクトのうち選択されたもの同士が近接した場合の反応を定義するシミュレーション条件設定手段と、前記オブジェクトの少なくとも位置およびその寿命を含む情報を管理するオブジェクト管理テーブルを有するオブジェクト管理手段と、前記定義された反応に関する種々の情報を管理するテーブルを有するモデル管理手段と、前記オブジェクト管理部およびモデル管理部にて管理された情報に基づき、単位時間ごとに選択されたオブジェクトを移動して、オブジェクト間の反応をシミュレートするシミュレーション実行手段とを備えている。
上記実施態様において、オブジェクト管理テーブルが、前記オブジェクトの各々の属性、座標、および、残存する寿命を含み、シミュレーションにおいて単位時間が経過するごとに、前記残存する寿命が減じられるように構成されているのが望ましい。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、添付図面を参照して、本発明の実施の形態につき説明を加える。図１は、本発明の実施の形態にかかるシミュレータのハードウェア構成を示す図である。図１に示すように、シミュレータ１０は、ＣＰＵ１２と、メモリ１４と、外部記憶装置１６と、インタフェース（Ｉ／Ｆ）１８と、マウス、キーボードなどの入力装置２０と、ＣＲＴディスプレイやＬＣＤからなる表示装置２２と、プリンタ２４とから構成されている。ＣＰＵ１２、メモリ１４およびＩ／Ｆ１８は、データバス２６を介して接続されている。また、外部記憶装置１６、入力装置２０、表示装置２２およびプリンタ２４は、Ｉ／Ｆ１８を介してデータバス２６と接続でき、これにより、ＣＰＵ１２との間で、データの授受が可能となっている。
【００１４】
メモリ１４は、シミュレーション中のデータや、作動中のシミュレーションプログラムを一時的に記憶する主記憶を有している。また、外部記憶装置１６には、本実施の形態にかかるシミュレータ１０を作動させるのに必要なプログラムが記憶されている。上記プログラムは、ＣＤ−ＲＯＭやフロッピーディスクに格納され、ＣＤ−ＲＯＭ駆動装置やフロッピーディスク駆動装置（図示せず）により読み出され、メモリ１４の主記憶に記憶され、これにより、必要な処理が実行されるように構成しても良い。
【００１５】
図２は、本実施の形態にかかるシミュレータの機能を示すブロックダイヤグラムである。このシミュレータは、機能的にみると、シミュレーション空間内を移動するオブジェクトを管理するオブジェクト管理部２０２と、オブジェクトの生成およびオブジェクト間の干渉による反応を制御するモデル制御部２０４と、モデルの初期状態やシミュレーション時間を含むシミュレーション条件を設定するモデル設定部２０６と、各種条件にしたがってシミュレーションの計算を実行するシミュレーション実行部２０８と、モデル設定部２０６にて設定されたシミュレーション条件を記憶する条件記憶部２１０と、シミュレーション結果を記憶するシミュレーション記憶部２１２とを有している。
このように構成されたシミュレータにて実行されるシミュレーション例の原理につき以下に説明する。第1の実施の形態においては、生命科学シミュレーションの一例として、サーカディアンリズムのシミュレーションを実行する。このサーカディアンリズムは、以下のようなものであることが知られている。
【００１６】
例として、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａにみられるサーカディアンリズム（日慨周期）について説明する。定常的な暗やみの中で飼われたＤｒｏｓｏｐｈｉａの細胞内には、２４．７時間という周期で自立的な周期を描く濃度変化をもつタンパク質、ｍＲＮＡが存在する。これらのタンパク質、ｍＲＮＡが自立的な周期を描くこと（サーカディアンリズム）については、詳しい研究が行なわれ、そのメカニズムにはフィードバックループという機構が存在していることが分かっている。このフィードバックループという機構には、実際に、多くの細胞内要素が関わっている。そこで、このサーカディアンリズムのシミュレーションにおいては、そのフィードバックループの重要な要素のみ考えたモデルを構築している。
具体的に、このモデル化されたフィードバックループの機構を説明する。このモデルには、２種類のｍＲＮＡと、そのから翻訳される２種類のタンパク質、そして、これをコードする２つのＤＮＡの転写サイト、および、ｍＲＮＡが翻訳されるリボソームにより構成される。ｍＲＮＡは、核内の転写サイトにおいて生成されるが、この生成されたｍＲＮＡは、細胞質に移動し、リボソーム上で翻訳されタンパク質を生成する。生成されたタンパク質は再び、核内に戻り、ｍＲＮＡの生成の場であるＤＮＡの転写サイトを制御する。その制御法には２種類あり、アクチベータタンパク質が転写サイトに入ると、一定時間、ｍＲＮＡの生成レートを増加させる。その一方、リプレッサタンパク質が転写サイトに入ると、ｍＲＮＡの生成を一定時間完全に停止させる。このような制御が、交互に転写サイトにかかることにより、それぞれのタンパク質、ｍＲＮＡの量に周期的変動が生じる。
【００１７】
図３は、本実施の形態にて用いられたモデルを示す図である。図３に示すように、細胞に対応するフィールド３００において、核３０１の内部には、転写サイト３０２、３０３（たとえば、符号３０２がアクチベータのｍＲＮＡの転写サイト、符号３０３がリプレッサのｍＲＮＡの転写サイト）が設けられ、その一方、核外にはリボソーム３０４が設けられる。アクチベータ３１０が、転写サイト３０２、３０３に入ることにより、当該転写サイトにおけるｍＲＮＡの生成レート（プロダクションレート）が増大する。ｍＲＮＡは、転写サイトにおける生成レートにしたがって、転写サイトにて作り出される。その一方、リプレッサ３１１は、何れかの転写サイト３０２、３０３に入ることによって、そのサイトにおける転写をある一定の時間だけ停止させる。これにより、そのサイトにて転写されるｍＲＮＡの数は一定時間だけ「０」となる。
【００１８】
フィールド３００の核外には、リボソーム３０４が設けられる。リボソーム３０４は、タンパク質生成の場であり、リボソーム３０４にｍＲＮＡが位置すると、当該ｍＲＮＡが示す情報にしたがったタンパクが生成される。たとえば、アクチベータのｍＲＮＡがリボソームに位置すると、所定量のアクチベータが生成される。リプレッサに関しても同様な現象が起こる。また、ｍＲＮＡは分解（degradation）により消滅するまで、タンパク生成の役目を果たす。
リボソーム３０４にて生成されたアクチベータやリプレッサが再度核内に移動すると、転写サイト３０２、３０３において上述したようなｍＲＮＡの生成レートの増加や生成の制限（停止）など種々の作用を果たす。
【００１９】
本実施の形態においては、このようなモデルを以下のように捉えている。なお、本明細書において、場合によっては、移動可能なオブジェクトのみを「オブジェクト」と称し、位置の固定されたオブジェクト（リボソームや転写サイト）を「サイト」と称する。まず、図４に示すように、シミュレーション空間であるフィールドを、所定の大きさ（２００×１００）の平面として捉えている。すなわち、（０，０）から（２００，１００）までの座標平面４００を設定して、この座標平面上を、アクチベータ、リプレッサおよびｍＲＮＡが移動すると考えた。また、上記座標平面４００上の所定の位置に、アクチベータのための転写サイト（第１の転写サイト）４０１、レセプタのための転写サイト（第２の転写サイト）４０２およびリボソーム４０３を配置した。本実施の形態においては、これら転写サイトを点（たとえば、第１の転写サイトは、（９０，５０））と考えた。無論、転写サイトをある平面領域と考えてよいことは言うまでもない。
【００２０】
また、アクチベータ、レセプタ、転写サイトなどの要素（物質）間の関係を規定し、シミュレーションを進めるようにしている。図５は、要素間の基本的な関係の一例を説明するための図である。図５（ａ）に示すように、物質Ａ（符号５０１参照）が物質Ｂ（符号５０２参照）の基質であり、その一方、物質Ｂが、物質Ａを物質Ｃに変える酵素であるとする。これらが、図５（ｂ）に示すように、空間的に（つまり座標上で）反応可能な位置にある（符号５０３参照）と、図５（ｃ）に示すように、物質Ａの情報が物質Ｃの情報に書き換えられ（符号５０４参照）、その一方、酵素である物質Ｂにおいては、その情報が維持される（符号５０５参照）。上記関係以外にも、種々の関係を規定することができる。
【００２１】
上記関係として、おおむね、以下の４つを考えることができる。すなわち、
（１）安定性
（２）結合特性
（３）酵素活性
（４）細胞内局在の変化
である。
安定性には、たとえば、ＲＮＡに、その分解酵素であるＲＮＡａｓｅが近接することにより、ＲＮＡの寿命を減少させるという反応がある。
結合特性には、転写因子ＣＲＥＢが、リン酸化酵素であるＡキナーゼと近接することにより、ＣＲＥＢがリン酸化され、ＣＲＥＢの特性が変化するという反応が知られている。
酵素活性として、インアクティブなＡキナーゼが、ｃＡＭＰと近接することにより、Ａキナーゼが活性化（アクティブ）される反応が知られている。
また、細胞内局在には、Ａキナーゼが、調節サブユニットと触媒サブユニットとから構成され、上記ｃＡＭＰと反応することにより、二つの調節サブユニットと２つの触媒サブユニットとに分けられ、それぞれが、核外と核内に局在するようになるような反応が知られている。
【００２２】
これらの反応を、後述するように定義しておくことにより、シミュレーションにおいて、オブジェクト間が近接したときに所望の反応を生じさせることが可能となる。
また、本実施の形態において、アクチベータ、レセプタおよびｍＲＮＡは、二次元のランダムウォークにて移動させている。ここで、単位時間あたりで移動できる距離は、「１」としている。したがって、ある時間「ｔ」において、アクチベータ等の要素（物質）が、座標（ｘ_ｔ,ｙ_ｔ）に位置していた場合に、次の時間「ｔ＋１」における要素の座標（ｘ_ｔ＋１,ｙ_ｔ＋１）は、以下のように表される。
ｘ_ｔ＋１＝ｘ_ｔ＋cosθ
ｙ_ｔ＋１＝ｙ_ｔ＋sinθ
（ここで、θは、０≦θ＜２πの乱数）
【００２３】
無論、上記ランダムウォークに限定されるものではなく、必要な場合には、異方性をもったランダムウォークにてオブジェクトを移動させても良いことは明らかである。
このような原理に基づくシミュレータ１０の作動について以下に説明を加える。図６は、本実施の形態にかかるシミュレータ１０のモデルやシミュレーション条件の設定に関する処理手順を示すフローチャートである。図６に示すように、まず、オペレータは、入力装置２０を操作して、シミュレーション空間のサイズや、オブジェクトの位置をシミュレータ１０に与える。シミュレータ１０のモデル設定部２０６は、これに応答して、シミュレーション空間サイズや所定のオブジェクト（サイト）の位置等を含むシミュレーションモデルのデータを生成し、これを条件記憶部２１０の所定の領域に記憶する（ステップ６０１、６０２）。ここでは、たとえば、移動しないオブジェクト（サイト：本実施の形態では、転写サイトやリボソーム）の位置が決定される。また、オブジェクト（サイト）を点ではなく所定の平面領域とする場合には、当該平面領域のサイズやその位置が決定され、これらデータが条件記憶部２１０に記憶される。
【００２４】
次いで、シミュレーション条件の入力に応答して、シミュレーション条件に関する種々のデータが生成され、これらデータも条件記憶部２１０の所定の領域に記憶される（ステップ６０３、６０４）。本実施の形態においては、アクチベータ、リプレッサ、アクチベータｍＲＮＡおよびリプレッサｍＲＮＡの４つのオブジェクトに関して、それぞれ、以下に述べるデータがシミュレーション条件として設定される。
（ａ）初期値：シミュレーション開始時の当該オブジェクトの数
（ｂ）寿命：オブジェクトが発生してから消失するまでのステップ数
（ｃ）発生サイト：当該オブジェクトを発生させるオブジェクト（サイト）、或いは、当該オブジェクトを発生させるオブジェクト（サイト）の位置
（ｄ）エフェクトサイト：当該オブジェクトが入ると、反応のイベントが生じるようなオブジェクト（サイト）、或いは、当該オブジェクト（サイト）の位置（ｅ）デフォルト生成レート：デフォルトでの当該オブジェクトの生成レート
（ｆ）反応：各オブジェクト間の直接的な制御
（ｇ）反応継続時間：上記反応が継続するステップ数
【００２５】
たとえば、本実施の形態において、アクチベータｍＲＮＡの発生サイトは「アクチベータ転写サイト（第１の転写サイト）」であり、エフェクトサイトは「リボソーム」であり、かつ、その反応は、「所定の数のアクチベータを発生させること」、より詳細には、「アクチベータの生成レートをある値にすること」となる。リプレッサｍＲＮＡの発生サイト、エフェクトサイト、および、反応は、それぞれ、「リプレッサ転写サイト（第２の転写サイト）」、「リボソーム」および「所定数のリプレッサを発生させること」となる。また、アクチベータおよびリプレッサに関しても、上記（ａ）〜（ｇ）に示すシミュレーション条件が設定される。表１は、アクチベータｍＲＮＡ、リプレッサｍＲＮＡ、アクチベータおよびリプレッサの、それぞれのシミュレーション条件の一例を示している。
【表１】

また、オブジェクトの動き（ランダムウォーク）に異方性を持たせる場合には、その条件も与えておけばよい。
【００２６】
図７は、本実施の形態にかかるシミュレーションの処理の概略を示すフローチャートである。上述したシミュレーション条件等の設定が終了した後に、オペレータがシミュレーションを実行すべき旨の指示を与えると（ステップ７０１）、オブジェクト管理部２０２およびモデル制御部２０４が、条件記憶部２１０に記憶されたシミュレーション条件を読み出し、シミュレーション条件にしたがって、シミュレーション実行部２０８にて、シミュレーションが実行される（ステップ７０２以下参照）。ここで、オブジェクト管理部２０２は、条件記憶部２１０に記憶されたシミュレーション条件、特にオブジェクトに関するものにしたがって、図８に示すように、初期的或いはシミュレーション作動中に生成されるオブジェクトの各々の、座標、ライフタイム、属性、および、後述するオブジェクトの粒子の存在の有無を示す存在フラグを把握した管理リストを有し、管理リスト中の値をシミュレーション実行部２０８に伝達している。また、モデル制御部２０４は、後述するように、オブジェクト間の反応（相互作用）に関するデータなどを、シミュレーション実行部２０８に与える。
【００２７】
シミュレーション実行部７０２は、まず、オブジェクト管理部２０２から与えられたオブジェクトに関する情報にしたがって、当該オブジェクトを移動させる処理（オブジェクト処理）を実行する。図９は、オブジェクト処理をより詳細に示すフローチャートである。図９に示すように、この処理においては、まず、処理対象となるオブジェクトのライフタイムが判定される（ステップ９０１）。このライフタイムは、分解による消滅時間に対応する。したがって、このライフタイムが０であり、そのため、存在フラグが「１」となっているようなオブジェクト（ステップ９０１にてイエス(Yes)）は、もはや存在しないものであるため、座標を算出する必要がない。ライフタイムが０でない場合（ステップ９０１にてノー(No)）には、上述したランダムウォークを用いて、オブジェクトの新たな座標値が算出される（ステップ９０２）。次いで、当該オブジェクトに関するライフタイムがデクリメントされる（ステップ９０３）。このような処理の後、オブジェクト管理部２０２は、算出された座標値およびライフタイムを用いて、管理リストを更新する（ステップ９０４）。なお、ライフタイムのデクリメントにより、値が「０」になったオブジェクトに関しては、ステップ９０４において、その存在フラグが「１」となり、以下に述べるマトリクス処理が実行されないことに留意されたい。このような処理が、移動する全てのオブジェクトに関して実行される（ステップ９０５、９０６参照）。このように管理リストを用いた処理を行なうのは、メモリを有効に利用するためである。この処理のほかにも、自己参照構造体を用いたデータ形式の処理なども有効である。
【００２８】
上記オブジェクト処理が終了した後に、オブジェクト間の干渉である反応などを含むマトリクス処理が実行される。本実施の形態において、サイト（転写サイトやリボソーム）をフィールド上の点として表しているが、マトリクス処理において、当該サイトを、ある大きさを有する矩形（マトリクス）として把握し、移動後のオブジェクトが、マトリクス内に入ったときに、反応が生じると考えている。たとえば、図１０に示すように、本実施の形態において（ｘ_ｊ，ｙ_ｊ）（たとえば、ｘ_ｉ、ｙ_ｉは整数）に位置するサイト（符号１００１参照）に関して、当該サイトの位置を中心とする大きさ「１」のマトリクス（符号１０００参照）、移動後のオブジェクト（符号１００２参照）のｘ座標ｘ_ｔが、ｘ_ｊ≦ｘ_ｔ＜ｘ_ｊ＋１．０であり、かつ、そのｙ座標ｙ_ｔが、ｙ_ｊ≦ｙ_ｔ＜ｙ_ｊ＋１．０であれば、当該オブジェクトが、（ｘ_ｊ、ｙ_ｊ）に位置するサイトに近接し、反応が生じるとしている。
【００２９】
図１１は、モデル制御部２０４にて把握されているマトリクスに関する情報を説明するための図である。図１１に示すように、各マトリクスに関して、サイトが存在する場合には、その属性、反応による生成物、生成レート、デフォルト生成レート、および、生成レートが継続する時間が対応付けられている。したがって、モデル管理部２０４は、これらテーブルのデータを、必要に応じて、シミュレーション実行部２０８に供給する。
【００３０】
図１２は、マトリクス処理をより詳細に示すフローチャートである。シミュレーション実行部２１０は、最初のマトリクスから順次、以下の処理を実行する。まず、処理対象となるマトリクスの属性を調べ、何らかの属性（この実施の形態ではサイト）を有しているか否かを判断する（ステップ１２０１）。ステップ１２０１でイエス(Yes)と判断された場合には、当該マトリクス中に、オブジェクト処理により移動したオブジェクトが存在しているか否かを判断する（ステップ１２０３）。オブジェクトが存在する場合には、マトリクスの属性（つまり、どのサイトが位置しているか）と、オブジェクトの属性とに基づき、必要に応じて値等を変更する。
【００３１】
本実施の形態においては、前述したように、アクチベータｍＲＮＡがリボソームに近接した場合には、アクチベータの生成レートが所定の値だけ増大し、その一方、リプレッサｍＲＮＡがリボソームに近接した場合には、リプレッサの生成レートが所定の値だけ増大する。また、アクチベータが、何れかの転写サイトに近接した場合には、当該転写サイトにて生成されるｍＲＮＡ（アクチベータＭＲＮＡ或いはリプレッサｍＲＮＡ）の生成レートが所定の値だけ増大する。その一方、リプレッサが、何れかの転写サイトに近接した場合には、当該転写サイトにて生成されるｍＲＮＡ（アクチベータｍＲＮＡ或いはリプレッサｍＲＮＡ）の生成レートが、「０」となる。前述したように、これら作用が生じる時間も予め規定されており、モデル制御部２０４に把握されている（図１１の継続時間参照）。
【００３２】
したがって、モデル制御部２０４は、シミュレーション処理部２０８による処理に応答して、処理対象たるマトリクスに関するデータを更新する（ステップ１２０４）。なお、ステップ１２０３にてノー(No)と判断された場合には、データの更新は実行されず、直接、以下に説明するステップ１２０５に進む。
【００３３】
シミュレーション処理部２０８は、生成レート等にしたがって、当該マトリクスにて生成すべきオブジェクトを生成させる（ステップ１２０５）。たとえば、図１１に示すリプレッサ転写サイトにおいては、生成レートにしたがって、１０個のリプレッサｍＲＮＡが生成されることになる。オブジェクトの生成など反応に関する処理が終了すると、モデル管理部２０４は、当該マトリクスに関する継続時間をデクリメントする（ステップ１２０６）。これにより、継続時間が「０」、すなわち、反応が終了したと判断される場合には、生成レートがデフォルトレートに書き換えられる。さらに、生成されたオブジェクトに関するデータが、オブジェクト管理部２０２に伝達され、これらデータが管理テーブルに配置される（ステップ１２０７）。
【００３４】
これらステップ１２０２ないしステップ１２０７の処理が、すべてのオブジェクトに関して実行される（ステップ１２０８およびステップ１２０９参照）。
このようにして、オブジェクト処理（図７のステップ７０２）およびマトリクス処理（ステップ７０３）が終了すると、シミュレーション実行部２０８は、等がシミュレーション結果をシミュレーション結果記憶部２１２に記憶するとともに、シミュレーション結果を示す画像データを生成し、当該画像データを表示装置２２に出力する（ステップ７０４）。シミュレーションの終了（たとえば、予め設定されたシミュレーション時間が経過した場合や、シミュレーション停止を示すデータの受理）があった場合(ステップ７０５でイエス(Yes))には、処理が終了し、その一方、終了すべき場合でなければ（ステップ７０５でノー(No)）、シミュレーション時間をインクリメントして、次の時刻におけるオブジェクト処理が実行される。
【００３５】
図１３ないし図１８は、第１の実施の形態にかかるシミュレータを利用してシミュレーションを実行した場合の結果を示す図である。図１３は、シミュレーション中におけるフィールドの部分拡大図である。実際には、アクチベータ、リプレッサ、アクチベータｍＲＮＡおよびリプレッサｍＲＮＡなどのオブジェクトは、空間中の点（つまりある位置）を占めているが、図１３においては、オブジェクトが、当該空間中の点を含む単位矩形（すなわち１辺の長さが「１」である矩形）中に位置する場合に、当該矩形にオブジェクトが存在することを示す印（たとえば、「網掛け」や「ハッチング」）を付している。また、図中、黒塗りされた矩形は、リボソーム、アクチベータの転写サイトおよびリプレッサの転写サイトが、位置していることを示している。
【００３６】
図１４は、表１に示すシミュレーション条件を与えた場合のアクチベータおよびリプレッサの数を示す図である。図１４によれば、これらの数がそれぞれ周期性をもって増減していることが理解できる。その一方、表２に示すような初期条件を与えると、図１５に示すように、アクチベータおよびリプレッサの数が定常状態となる。
【表２】

図１６ないし図１８は、フィールド中のオブジェクトの状態、並びに、アクチベータおよびリプレッサの数を含む画像の例である。図１６の例においては、表１と同様のシミュレーション条件にてシミュレーションを実行している。その一方、図１７の例においては、アクチベータｍＲＮＡの寿命（ライフタイム）を「２０００」に設定し、また、図１８の例においては、表２と同様に、アクチベータｍＲＮＡの寿命を「８０００」に設定した。
【００３７】
このように、本実施の形態によれば、細胞内の移動可能な要素（たとえば、アクチベータ、リプレッサ、ｍＲＮＡなど）をオブジェクトとして捉えるとともに、移動しない要素（たとえば、リボソームなど）を、上記オブジェクトと別種のオブジェクト（サイト）として捉え、オブジェクト同士の近接、オブジェクトとサイトとの近接により、所定の反応を生じさせている。したがって、細胞内の任意の要素に関する反応を定義すれば、所望のシミュレーションを実現することが可能となる。
【００３８】
次に、本発明の第２の実施の形態につき説明を加える。第１の実施の形態においては、移動するオブジェクトが、定められた位置のサイトに近接することで、所定の反応が生じるようなシミュレーションを実行したが、第２の実施の形態においては、移動するオブジェクト同士の反応が生じるようなシミュレーションを実現している。この実施の形態においても、シミュレータのハードウェア構成およびシミュレータの機能ブロックダイヤグラムは、図１および図２に示すものと同様である。
【００３９】
第２の実施の形態においては、移動するオブジェクト同士の近接による反応を実現するために、第２の実施の形態においては、以下のような手法をとっている。
シミュレーションモデルを設定する際（図６参照）に、フィールドのサイズ、オブジェクトの種類と数、存在する場合にはサイトの種類と数、それぞれのサイトの位置に加えて、反応判定関数を定義する。この反応判定関数とは、どのオブジェクトとどのオブジェクト（或いはサイト）とが反応するのか、また、反応によりどのような作用が生じるのかを示すものである。
【００４０】
たとえば、あるタンパク質「Ａ」とある酵素「Ｂ」とが近接することにより、タンパク質「Ｃ」が生じる場合、下記の式に示すものが反応判定関数となる。
タンパク質「Ａ」＋酵素「Ｂ」→たんぱく質「Ｃ」＋酵素「Ｂ」
反応は、オブジェクト（要素）の生成に限定されず、他のオブジェクトの生成レートの変更やオブジェクトやサイトの不活性化を示すものであっても良い。たとえば、第1の実施の形態において説明したサーカディアンリズムについて考えると、
アクチベータ「Ｄ」＋第１の転写サイト「Ｅ」
→アクチベータｍＲＮＡ「Ｆ」の生成レートの書き換え
リプレッサ「Ｇ」＋第１の転写サイト「Ｅ」
→第１の転写サイトの不活性化
というように捉えることもできる。
【００４１】
また、各オブジェクトにその種別を示すオブジェクトＩＤを付して、反応判定関数を、ＩＤを用いてあらわすのが望ましい。たとえば、上述したタンパク質「Ａ」と酵素「Ｂ」との反応を、（１）式に示すように定義しておく。
Ａ＋Ｂ→Ｃ＋Ｂ・・・・（１）
このように、反応判定関数を定義しておくことにより、シミュレーション中のマトリクス処理にて、単位矩形中に位置するオブジェクトのオブジェクトＩＤを調べ、これらＩＤを有するオブジェクトからなる反応判定関数が存在するか否かを調べれば、オブジェクト間（或いはオブジェクトとサイトとの間）における反応を決定することが可能となる。
【００４２】
第２の実施の形態においても、シミュレーション処理の概略は図７に示すものと同様であり、オブジェクト処理も図９に示すものと同様である。図１９は、第２の実施の形態にかかるマトリクス処理を示すフローチャートである。図１９に示すように、シミュレーション実行部２１０は、処理対象となるマトリクス中に位置するオブジェクトのオブジェクトＩＤを検出する（ステップ１９０２）。次いで、当該マトリクス中に複数のマトリクスが存在すれば（ステップ１９０３でイエス(Yes)）、反応判定関数を参照して、存在した複数のオブジェクトのオブジェクトＩＤにて定義されているものが存在するか否かを判断する（ステップ１９０４）。たとえば、反応判定関数として、上述した（１）式が含まれる場合には、マトリクス中の複数のオブジェクトＩＤが、オブジェクトＩＤ「Ａ」および「Ｂ」を含むものであれば、このステップにて「関数あり」と判断される。
【００４３】
マトリクス中の複数のオブジェクトに関連する反応判定関数が存在する場合（ステップ１９０４にて「あり」）には、反応判定関数にて定義された反応を生じさせる処理を実行する（ステップ１９０５）。
その一方、ステップ１９０３にてノー(No)と判断され、或いは、ステップ１９０４にて「なし」と判断された場合であっても、当該マトリクスにて継続されているべき反応があれば、この反応に対応する処理を実行する（ステップ１９０６）。たとえば、一方のオブジェクトがサイトであれば、移動するオブジェクトとサイトが近接した後であっても、一定の期間だけ当該サイトにて生じる反応が継続されている場合がある。
【００４４】
このような処理の後に、シミュレーション処理部２１０は、反応継続時間をデクリメントする（ステップ１９０７）。処理によって生じたオブジェクトなどに関するデータは、オブジェクト管理部２０７に伝達され、これらデータが管理テーブルに配置される（ステップ１９０８）。上記ステップ１９０２〜ステップ１９０８の処理は、全てのマトリクスに関して実行される（ステップ１９０９およびステップ１９１０参照）。
【００４５】
このように本実施の形態によれば、各オブジェクトに、その種別を示すオブジェクトＩＤを付与し、かつ、マトリクスにて生じる反応を、オブジェクトＩＤを用いた反応判定関数にて定義したため、移動するオブジェクト同士が近接するような反応であっても、マトリクスに位置するオブジェクトを検出し、これらオブジェクトを含む反応判定関数を調べることにより、適切な反応を生じさせることが可能となる。
【００４６】
本発明は、以上の実施の形態に限定されることなく、特許請求の範囲に記載された発明の範囲内で、種々の変更が可能であり、それらも本発明の範囲内に包含されるものであることは言うまでもない。
たとえば、第１の実施の形態においては、サーカディアンリズムを引き起こすタンパク質等のうち、アクチベータ、リプレッサ、ｍＲＮＡを移動するオブジェクトと定義し、転写サイトおよびリボソームを移動しないオブジェクト（サイト）と定義してシミュレーションを実行しているが、このようなモデルに限定されない。上記モデルに、所定の酵素反応を加えたものを定義したモデルを作成し、これに基づくシミュレーションを実行できることはいうまでもない。
【００４７】
また、前記実施の形態において、シミュレーション空間であるフィールドを二次元としたが、これに限定されるものではなく、三次元としても良い。
さらに、前記実施の形態においては、オブジェクトの位置（座標）を移動させるとともに、オブジェクト間の近接或いはオブジェクトとサイトとの近接については、同一のマトリクス中に位置することにより判断している。しかしながら、このような手法に限定されるものではなく、種々の手法を利用しても良い。たとえば、オブジェクト間の距離が所定の閾値より小さくなった場合に、これらが近接したと判断しても良い。
【００４８】
また、本発明は、サーカディアンリズムに限定されず、細胞内の種々の要素（タンパク、酵素など）の反応をシミュレートするのに利用することができる。たとえば、上述した、安定性、結合特性、酵素活性および／または細胞内局在の変化を利用して、所望の反応を定義して、シミュレーションを実行することができる。
なお、本明細書において、手段とは必ずしも物理的手段を意味するものではなく、各手段の機能が、ソフトウェアによって実現される場合も無論包含する。また、一つの手段の機能が、二つ以上の物理的手段により実現されても、若しくは、二つ以上の手段の機能が、一つの物理的手段により実現されてもよい。
【００４９】
【発明の効果】
本発明によれば、比較的シンプルな手順により、細胞内の反応について信頼性のあるシミュレーション結果を得ることが可能な生物科学シミュレータを提供することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明の実施の形態にかかるシミュレータのハードウェア構成を示す図である。
【図２】図２は、本実施の形態にかかるシミュレータの機能を示すブロックダイヤグラムである。
【図３】図３は、本実施の形態にて用いられたモデルを示す図である。
【図４】図４は、本実施の形態にかかるシミュレーション空間を説明するための図である。
【図５】図５は、要素間の基本的な関係の一例を説明するための図である。
【図６】図６は、本実施の形態にかかるシミュレータのモデルやシミュレーション条件の設定に関する処理手順を示すフローチャートである。
【図７】図７は、本実施の形態にかかるシミュレーションの処理の概略を示すフローチャートである。
【図８】図８は、第１の実施の形態にかかるオブジェクトの属性を示す図である。
【図９】図９は、第1の実施の形態にかかるオブジェクト処理をより詳細に示すフローチャートである。
【図１０】図１０は、第１の実施の形態にかかるマトリクス処理を説明するための図である。
【図１１】図１１は、モデル制御部にて把握されているマトリクスに関する情報を説明するための図である。
【図１２】図１２は、第１の実施の形態にかかるマトリクス処理をより詳細に示すフローチャートである。
【図１３】図１３は、第１の実施の形態にかかるシミュレータを利用してシミュレーションを実行した場合の結果を示す図である。
【図１４】図１４は、第１の実施の形態にかかるシミュレータを利用してシミュレーションを実行した場合の結果を示す図である。
【図１５】図１５は、第１の実施の形態にかかるシミュレータを利用してシミュレーションを実行した場合の結果を示す図である。
【図１６】図１６は、第１の実施の形態にかかるシミュレータを利用してシミュレーションを実行した場合の結果を示す図である。
【図１７】図１７は、第１の実施の形態にかかるシミュレータを利用してシミュレーションを実行した場合の結果を示す図である。
【図１８】図１８は、第１の実施の形態にかかるシミュレータを利用してシミュレーションを実行した場合の結果を示す図である。
【図１９】図１９は、第２の実施の形態にかかるマトリクス処理を示すフローチャートである。
【符号の説明】
１０シミュレータ
１２ＣＰＵ
１４メモリ
１６外部記憶装置
１８Ｉ／Ｆ
２０入力装置
２２表示装置
２４プリンタ
２０２オブジェクト管理部
２０４モデル制御部
２０６モデル設定部[0001]
[Industrial technical field]
The present invention relates to a life science simulator, and more particularly to a life science simulator capable of appropriately simulating molecular biological phenomena.
[0002]
[Prior art]
At present, life phenomena such as signal transduction, using Michaelis-Menten equation, elementary reaction equation or Hill equation, differential equations are approximated and integrated by conventional solutions (Euler method, Runge-Kutta method, etc.) Techniques for determining protein and mRNA concentrations are known.
For example, the Michaelis-Menten equation (v = V _max [S] / ([S] + Km) v: reaction rate, [S]: substrate concentration, V _max : Maximum reaction rate, Km: Michaelis constant), the kinetics of the enzyme reaction can be expressed. Also, the Hill equation (v = V _max [S] ⁿ / Km + [S] ⁿ ) Can describe an enzymatic reaction such as an allosteric enzyme that changes its affinity.
[0003]
Furthermore, by using elementary reaction equations, biochemical reactions occurring in cells other than enzymatic reactions can be described in the form of differential equations.
For example,
[Formula 1]

If the equilibrium reaction
d [C] / dt = k ₁ [A] [B] -k _-1 [C]
It can be expressed by the differential equation
The concentration of each of the elements in the cell can be calculated by simultaneously obtaining the differential equations created in this way and obtaining a solution.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
In the Michaelis-Menten equation, the parameters Vmax and Km can be measured. However, the equation itself is based on many assumptions, and there is a problem that it is not certain whether the assumptions that are the assumptions of the above equation are established in the cell.
[0005]
Further, the reaction rate constant, which is a parameter in the elementary reaction equation, cannot be obtained if it is an equilibrium reaction. In an irreversible reaction, if the value of the free energy of the reaction is known, it can be obtained from the Arrhenius equation. However, it is impossible to determine the value in the cell. That is, in the elementary reaction equation, the parameter to be input cannot be actually measured.
[0006]
In other words, in the conventional simulator, it is not possible to verify whether or not the condition for the expression to be established in the cell is satisfied. Therefore, even if the expression is solved, the reaction in the cell can be correctly described by the solution. It is impossible to obtain a reliable simulation result, for example, it is not clear whether or not the parameter is actually measured or the parameter cannot be actually measured and an accurate solution cannot be obtained.
Furthermore, since the conventional simulator solves simultaneous differential equations related to the substance concentration in the cell, it has been impossible to express the localization of proteins and the like in the cell well.
[0007]
An object of the present invention is to provide a biological science simulator capable of obtaining a reliable simulation result for a reaction in a cell by a relatively simple procedure.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
An object of the present invention is to define a cell as a field that is a simulation space, define an element in a cell including at least mRNA and protein as an object, and a selected one of the defined objects. A step of defining a reaction when they are close to each other, a step of moving at least a part of the defined objects per unit time, and when at least a plurality of the objects are at predetermined positions, Life science comprising: a step of causing a predetermined reaction among the defined reactions due to interference between a plurality of objects; and a step of executing a predetermined process according to the generated reaction This is achieved by the simulation method.
[0009]
According to the present invention, intracellular mRNA and protein are defined as objects, and a predetermined one of these objects is moved to cause a predetermined reaction that is interference between objects. That is, the simulation is executed in a form very close to an actual cell model. Therefore, it is possible to simulate a desired intracellular reaction without using parameters that cannot be actually measured or considering whether or not the condition for satisfying the mathematical formula is satisfied in the cell, and An accurate simulation result can be obtained. At that time, the actual copy number of mRNA obtained experimentally can be input as a parameter and used.
[0010]
In a preferred embodiment of the present invention, the predetermined reaction is any one of generation of a new object, disappearance of an object, and control of an object generation rate. Further, as the predetermined reaction, any one of the stability, the binding property, the enzyme activity, and the change in intracellular localization of the object may be defined.
[0011]
In a further preferred embodiment of the present invention, the step of generating a predetermined reaction due to interference is a step of determining whether or not there are a plurality of objects in each of the predetermined ranges obtained by dividing the field; And a step of determining whether or not a reaction by the plurality of objects exists in the defined reaction when there are a plurality of objects in a predetermined range. As a result, it is possible to appropriately simulate the reaction caused by the objects approaching each other. More preferably, the predetermined range is defined by a rectangle obtained by dividing the field.
In yet another embodiment of the present invention, a non-moving object is defined as a site among objects.
[0012]
In another embodiment of the present invention, the biological science simulator defines a cell as a field that is a simulation space, defines an element in the cell as an object, and selected objects among the defined objects are A simulation condition setting means for defining a reaction when approaching, an object management means having an object management table for managing information including at least the position of the object and its lifetime, and managing various information relating to the defined reaction A model management means having a table; and a simulation execution means for simulating a reaction between objects by moving an object selected per unit time based on information managed by the object management unit and the model management unit It has.
In the above embodiment, the object management table includes each attribute, coordinate, and remaining life of the object, and is configured such that the remaining life is reduced each time a unit time elapses in the simulation. Is desirable.
[0013]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to the accompanying drawings. FIG. 1 is a diagram showing a hardware configuration of a simulator according to an embodiment of the present invention. As shown in FIG. 1, the simulator 10 includes a CPU 12, a memory 14, an external storage device 16, an interface (I / F) 18, an input device 20 such as a mouse and a keyboard, and a display composed of a CRT display and an LCD. The apparatus 22 and a printer 24 are included. The CPU 12, the memory 14, and the I / F 18 are connected via a data bus 26. The external storage device 16, the input device 20, the display device 22, and the printer 24 can be connected to the data bus 26 via the I / F 18, thereby enabling data exchange with the CPU 12. .
[0014]
The memory 14 has a main memory for temporarily storing data during simulation and a simulation program in operation. The external storage device 16 stores a program necessary for operating the simulator 10 according to the present embodiment. The above program is stored in a CD-ROM or floppy disk, read by a CD-ROM drive or floppy disk drive (not shown), and stored in the main memory of the memory 14, thereby performing necessary processing. It may be configured to be executed.
[0015]
FIG. 2 is a block diagram showing functions of the simulator according to the present embodiment. Functionally, the simulator includes an object management unit 202 that manages an object moving in the simulation space, a model control unit 204 that controls a reaction due to object generation and interference between objects, an initial state of the model, A model setting unit 206 that sets simulation conditions including simulation time, a simulation execution unit 208 that executes simulation calculation according to various conditions, and a condition storage unit 210 that stores simulation conditions set by the model setting unit 206 And a simulation storage unit 212 for storing the simulation results.
The principle of a simulation example executed by the simulator configured as described above will be described below. In the first embodiment, circadian rhythm simulation is executed as an example of life science simulation. This circadian rhythm is known to be as follows.
[0016]
As an example, a circadian rhythm (sunlight cycle) found in Drosophila will be described. In Drosophila cells kept in a constant darkness, there are proteins and mRNAs having a concentration change that draws an independent cycle with a cycle of 24.7 hours. Detailed research has been conducted on the circadian rhythm of these proteins and mRNAs, and it is known that a mechanism called a feedback loop exists. This mechanism called feedback loop actually involves many intracellular elements. Therefore, in this circadian rhythm simulation, a model that considers only the important elements of the feedback loop is constructed.
Specifically, the mechanism of the modeled feedback loop will be described. This model is composed of two kinds of mRNA, two kinds of proteins translated therefrom, two DNA transcription sites encoding the same, and ribosomes into which the mRNA is translated. mRNA is generated at a transcription site in the nucleus, and this generated mRNA moves to the cytoplasm and is translated on the ribosome to produce a protein. The produced protein returns to the nucleus again and controls the transcription site of DNA, which is the place where mRNA is produced. There are two types of control methods. When the activator protein enters the transcription site, the production rate of mRNA is increased for a certain period of time. On the other hand, when the repressor protein enters the transcription site, the production of mRNA is completely stopped for a certain period of time. Such control is alternately applied to the transcription sites, thereby causing periodic fluctuations in the amounts of each protein and mRNA.
[0017]
FIG. 3 is a diagram showing a model used in the present embodiment. As shown in FIG. 3, in a field 300 corresponding to a cell, transcription sites 302 and 303 (for example, reference numeral 302 is a transcription site for activator mRNA, and reference numeral 303 is a transcription site for repressor mRNA) are contained in the nucleus 301. On the other hand, a ribosome 304 is provided outside the nucleus. When activator 310 enters

transcription sites

302 and 303, the production rate of mRNA at the transcription site increases. mRNA is produced at the transcription site according to the production rate at the transcription site. On the other hand, when the repressor 311 enters one of the

transcription sites

302 and 303, the repressor 311 stops the transcription at that site for a certain period of time. As a result, the number of mRNAs transcribed at that site is “0” for a certain period of time.
[0018]
A ribosome 304 is provided outside the nucleus of the field 300. The ribosome 304 is a place for protein production. When mRNA is located on the ribosome 304, a protein is generated according to the information indicated by the mRNA. For example, when activator mRNA is located in a ribosome, a predetermined amount of activator is generated. A similar phenomenon occurs with the repressor. In addition, mRNA plays a role in protein production until it disappears due to degradation.
When the activator or repressor generated by the ribosome 304 moves again into the nucleus, the

transcription sites

302 and 303 perform various actions such as an increase in the production rate of mRNA and restriction (stop) of production as described above.
[0019]
In the present embodiment, such a model is captured as follows. In this specification, in some cases, only a movable object is referred to as an “object”, and an object (ribosome or transcription site) whose position is fixed is referred to as a “site”. First, as shown in FIG. 4, a field that is a simulation space is regarded as a plane having a predetermined size (200 × 100). That is, a coordinate plane 400 from (0,0) to (200,100) was set, and the activator, repressor, and mRNA were considered to move on this coordinate plane. In addition, a transcription site (first transcription site) 401 for an activator, a transcription site (second transcription site) 402 for a receptor, and a ribosome 403 are arranged at predetermined positions on the coordinate plane 400. In this embodiment, these transcription sites are considered as dots (for example, the first transcription site is (90, 50)). Of course, it goes without saying that the transcription site may be considered as a plane region.
[0020]
In addition, the relationship between elements (substances) such as activators, receptors, and transcription sites is defined, and the simulation proceeds. FIG. 5 is a diagram for explaining an example of a basic relationship between elements. As shown in FIG. 5A, it is assumed that substance A (see reference numeral 501) is a substrate of substance B (see reference numeral 502), while substance B is an enzyme that changes substance A into substance C. As shown in FIG. 5B, when these are in a position where they can react spatially (that is, on coordinates) (see reference numeral 503), the information of the substance A is changed as shown in FIG. 5C. The information of the substance C is rewritten (see reference numeral 504), while the substance B is an enzyme and the information is maintained (see reference numeral 505). In addition to the above relationships, various relationships can be defined.
[0021]
As the above relationship, the following four can be considered. That is,
(1) Stability
(2) Bonding characteristics
(3) Enzyme activity
(4) Changes in subcellular localization
It is.
Stability includes, for example, a reaction in which RNAase, which is its degrading enzyme, comes close to RNA, thereby reducing the life of RNA.
As a binding property, there is known a reaction in which CREB is phosphorylated by changing the transcription factor CREB in proximity to a kinase A, which is a phosphorylating enzyme, and the properties of CREB are changed.
As an enzyme activity, a reaction in which A kinase is activated (activated) by the proximity of inactive A kinase to cAMP is known.
For intracellular localization, A kinase is composed of a regulatory subunit and a catalytic subunit. By reacting with cAMP, the kinase A is divided into two regulatory subunits and two catalytic subunits. However, reactions that are localized outside and inside the nucleus are known.
[0022]
By defining these reactions as will be described later, it is possible to cause a desired reaction when objects are close to each other in the simulation.
In the present embodiment, the activator, receptor, and mRNA are moved by a two-dimensional random walk. Here, the distance that can be moved per unit time is “1”. Therefore, at a certain time “t”, an element (substance) such as an activator has coordinates (x _t , y _t ), The coordinates of the element at the next time “t + 1” (x _{t + 1} , y _{t + 1} ) Is expressed as follows.
x _{t + 1} = X _t + Cosθ
y _{t + 1} = Y _t + Sinθ
(Where θ is a random number of 0 ≦ θ <2π)
[0023]
Of course, the present invention is not limited to the random walk, and it is obvious that the object may be moved by an anisotropic random walk if necessary.
The operation of the simulator 10 based on such a principle will be described below. FIG. 6 is a flowchart showing a processing procedure relating to setting of the model and simulation conditions of the simulator 10 according to the present embodiment. As shown in FIG. 6, first, the operator operates the input device 20 to give the simulator 10 the size of the simulation space and the position of the object. In response to this, the model setting unit 206 of the simulator 10 generates simulation model data including the simulation space size and the position of a predetermined object (site), and stores this in a predetermined area of the condition storage unit 210. (Steps 601, 602). Here, for example, the position of an object that does not move (site: in this embodiment, a transcription site or a ribosome) is determined. When the object (site) is not a point but a predetermined plane area, the size and position of the plane area are determined, and these data are stored in the condition storage unit 210.
[0024]
Next, in response to the input of the simulation conditions, various data relating to the simulation conditions are generated, and these data are also stored in a predetermined area of the condition storage unit 210 (steps 603 and 604). In the present embodiment, the following data are set as simulation conditions for the four objects of activator, repressor, activator mRNA, and repressor mRNA.
(A) Initial value: number of objects at the start of simulation
(B) Life: Number of steps from the occurrence of an object to the disappearance
(C) Generation site: Object (site) that generates the object, or position of the object (site) that generates the object
(D) Effect site: an object (site) in which a reaction event occurs when the object enters, or a position of the object (site) (e) default generation rate: a default generation rate of the object
(F) Reaction: Direct control between objects
(G) Reaction duration: number of steps in which the above reaction continues
[0025]
For example, in the present embodiment, the activator mRNA generation site is “activator transcription site (first transcription site)”, the effect site is “ribosome”, and the reaction is “predetermined number of activators”. And more specifically, “set the activator generation rate to a certain value”. The generation site, the effect site, and the reaction of the repressor mRNA are “repressor transcription site (second transcription site)”, “ribosome”, and “generate a predetermined number of repressors”, respectively. The simulation conditions shown in the above (a) to (g) are also set for the activator and the repressor. Table 1 shows an example of simulation conditions for activator mRNA, repressor mRNA, activator and repressor.
[Table 1]

In addition, when an object motion (random walk) is provided with anisotropy, the condition may be given.
[0026]
FIG. 7 is a flowchart showing an outline of the simulation process according to the present embodiment. After the setting of the simulation conditions and the like described above is completed, when the operator gives an instruction to execute the simulation (step 701), the object management unit 202 and the model control unit 204 perform the simulation stored in the condition storage unit 210. The conditions are read, and the simulation is executed by the simulation execution unit 208 according to the simulation conditions (see step 702 and the subsequent steps). Here, according to the simulation conditions stored in the condition storage unit 210, particularly those related to the object, the object management unit 202, as shown in FIG. 8, coordinates of each of the objects generated initially or during the simulation operation. , A management list that grasps lifetimes, attributes, and presence flags indicating the presence or absence of particles of an object to be described later, and transmits values in the management list to the simulation execution unit 208. Further, as will be described later, the model control unit 204 gives data related to reactions (interactions) between objects to the simulation execution unit 208.
[0027]
First, the simulation execution unit 702 executes processing (object processing) for moving the object according to the information about the object given from the object management unit 202. FIG. 9 is a flowchart showing the object processing in more detail. As shown in FIG. 9, in this process, first, the lifetime of the object to be processed is determined (step 901). This lifetime corresponds to the disappearance time due to decomposition. Therefore, since this lifetime is 0, and an object whose presence flag is “1” (Yes in step 901) no longer exists, coordinates need to be calculated. There is no. If the lifetime is not 0 (No in step 901), a new coordinate value of the object is calculated using the random walk described above (step 902). Next, the lifetime related to the object is decremented (step 903). After such processing, the object management unit 202 updates the management list using the calculated coordinate value and lifetime (step 904). It should be noted that an object whose value is “0” due to lifetime decrement has its presence flag set to “1” in step 904, and the matrix processing described below is not executed. Such processing is executed for all moving objects (see steps 905 and 906). The reason why the process using the management list is performed is to use the memory effectively. In addition to this process, a data format process using a self-reference structure is also effective.
[0028]
After the object processing is completed, matrix processing including a reaction that is interference between objects is performed. In this embodiment, the site (transcription site or ribosome) is represented as a point on the field, but in the matrix processing, the site is grasped as a rectangle (matrix) having a certain size, and the moved object is We believe that a reaction occurs when entering the matrix. For example, as shown in FIG. _j , Y _j ) (For example, x _i , Y _i Is a whole number) (see reference numeral 1001), a matrix of size “1” (see reference numeral 1000) centered on the site position, and the x coordinate x of the moved object (see reference numeral 1002) _t But x _j ≦ x _t <X _j +1.0 and its y coordinate y _t But y _j ≦ y _t <Y _j If +1.0, the object is (x _j , Y _j ) In the proximity of the site located at).
[0029]
FIG. 11 is a diagram for explaining information about the matrix grasped by the model control unit 204. As shown in FIG. 11, for each matrix, when a site exists, the attribute, reaction product, generation rate, default generation rate, and time for which the generation rate continues are associated with each other. Therefore, the model management unit 204 supplies the data of these tables to the simulation execution unit 208 as necessary.
[0030]
FIG. 12 is a flowchart showing the matrix processing in more detail. The simulation execution unit 210 executes the following processing sequentially from the first matrix. First, the attribute of the matrix to be processed is examined to determine whether or not it has any attribute (site in this embodiment) (step 1201). If it is determined as Yes in step 1201, it is determined whether or not an object moved by object processing exists in the matrix (step 1203). If the object exists, the value or the like is changed as necessary based on the attribute of the matrix (that is, which site is located) and the attribute of the object.
[0031]
In the present embodiment, as described above, when the activator mRNA is close to the ribosome, the activator generation rate is increased by a predetermined value, while when the repressor mRNA is close to the ribosome, the repressor is increased. Is increased by a predetermined value. Further, when the activator comes close to any transcription site, the production rate of mRNA (activator MRNA or repressor mRNA) produced at the transcription site increases by a predetermined value. On the other hand, when the repressor is close to any transcription site, the production rate of mRNA (activator mRNA or repressor mRNA) produced at the transcription site becomes “0”. As described above, the time at which these effects occur is also defined in advance and is grasped by the model control unit 204 (see the duration in FIG. 11).
[0032]
Therefore, the model control unit 204 updates data related to the matrix to be processed in response to the processing by the simulation processing unit 208 (step 1204). If NO is determined in step 1203, the data update is not executed, and the process directly proceeds to step 1205 described below.
[0033]
The simulation processing unit 208 generates an object to be generated in the matrix according to the generation rate or the like (step 1205). For example, at the repressor transcription site shown in FIG. 11, 10 repressor mRNAs are generated according to the generation rate. When the process related to the reaction such as the generation of the object ends, the model management unit 204 decrements the duration related to the matrix (step 1206). Thereby, when it is determined that the duration is “0”, that is, the reaction is completed, the generation rate is rewritten to the default rate. Further, data relating to the generated object is transmitted to the object management unit 202, and these data are arranged in the management table (step 1207).
[0034]
The processing from step 1202 to step 1207 is executed for all objects (see step 1208 and step 1209).
When the object processing (step 702 in FIG. 7) and the matrix processing (step 703) are completed in this way, the simulation execution unit 208 stores the simulation result in the simulation result storage unit 212 and also displays the simulation result. Image data is generated, and the image data is output to the display device 22 (step 704). When the simulation ends (for example, when a preset simulation time has elapsed or when data indicating simulation stop has been received) (Yes in step 705), the process ends. If it is not to end (No in step 705), the simulation time is incremented and object processing at the next time is executed.
[0035]
FIG. 13 to FIG. 18 are diagrams illustrating results when simulation is executed using the simulator according to the first embodiment. FIG. 13 is a partial enlarged view of a field during simulation. Actually, objects such as activator, repressor, activator mRNA, and repressor mRNA occupy a point (that is, a certain position) in the space, but in FIG. 13, the object is a unit rectangle including the point in the space. (Ie, a rectangle whose side length is “1”) is marked with a mark (for example, “shaded” or “hatched”) indicating that an object exists in the rectangle. . In the figure, the black rectangles indicate that the ribosome, activator transcription site, and repressor transcription site are located.
[0036]
FIG. 14 is a diagram showing the number of activators and repressors when the simulation conditions shown in Table 1 are given. According to FIG. 14, it can be understood that these numbers increase and decrease with periodicity. On the other hand, when the initial conditions as shown in Table 2 are given, the numbers of activators and repressors are in a steady state as shown in FIG.
[Table 2]

16 to 18 are examples of images including the state of objects in the field and the number of activators and repressors. In the example of FIG. 16, the simulation is executed under the same simulation conditions as in Table 1. On the other hand, in the example of FIG. 17, the lifetime of the activator mRNA is set to “2000”. In the example of FIG. 18, the lifetime of the activator mRNA is set to “8000” as in Table 2. Set.
[0037]
Thus, according to the present embodiment, elements that can move in cells (for example, activators, repressors, mRNA, etc.) are regarded as objects, and non-moving elements (for example, ribosomes, etc.) The predetermined reaction is caused by the proximity of the objects and the proximity of the object and the site. Therefore, if a reaction related to an arbitrary element in a cell is defined, a desired simulation can be realized.
[0038]
Next, the second embodiment of the present invention will be described. In the first embodiment, a simulation is performed such that a predetermined reaction occurs when a moving object approaches a site at a predetermined position. In the second embodiment, the moving object moves. The simulation that the reaction between objects occurs is realized. Also in this embodiment, the hardware configuration of the simulator and the functional block diagram of the simulator are the same as those shown in FIGS.
[0039]
In the second embodiment, in order to realize a reaction due to the proximity of moving objects, the following method is used in the second embodiment.
When setting the simulation model (see FIG. 6), in addition to the size of the field, the type and number of objects, the type and number of sites, if any, and the position of each site, a reaction determination function is defined. This reaction determination function indicates which object reacts with which object (or site) and what action is caused by the reaction.
[0040]
For example, when a protein “C” is generated due to the proximity of a certain protein “A” and a certain enzyme “B”, the reaction determination function is represented by the following equation.
Protein “A” + Enzyme “B” → Protein “C” + Enzyme “B”
The reaction is not limited to the generation of an object (element), but may indicate a change in the generation rate of another object or an inactivation of an object or a site. For example, considering the circadian rhythm described in the first embodiment,
Activator “D” + First transcription site “E”
→ Rewriting the activation rate of activator mRNA “F”
Repressor “G” + first transcription site “E”
→ Inactivation of the first transcription site
It can also be understood as follows.
[0041]
Moreover, it is desirable to attach an object ID indicating the type to each object, and to express the reaction determination function using the ID. For example, the reaction between the above-described protein “A” and enzyme “B” is defined as shown in equation (1).
A + B → C + B (1)
In this way, by defining the reaction determination function, the object ID of the object located in the unit rectangle is checked in the matrix processing during the simulation, and whether there is a reaction determination function composed of objects having these IDs. By examining whether or not, it is possible to determine a reaction between objects (or between an object and a site).
[0042]
Also in the second embodiment, the outline of the simulation process is the same as that shown in FIG. 7, and the object process is also the same as that shown in FIG. FIG. 19 is a flowchart illustrating matrix processing according to the second embodiment. As shown in FIG. 19, the simulation execution unit 210 detects the object ID of an object located in the matrix to be processed (step 1902). Next, if there are a plurality of matrices in the matrix (Yes in step 1903), refer to the reaction determination function to determine whether there are those defined by the object IDs of the plurality of existing objects. It is determined whether or not (step 1904). For example, when the above-described equation (1) is included as a reaction determination function, if a plurality of object IDs in the matrix include object IDs “A” and “B”, “ It is judged that there is a function.
[0043]
If there is a reaction determination function related to a plurality of objects in the matrix (“Yes” in step 1904), processing for generating a reaction defined by the reaction determination function is executed (step 1905).
On the other hand, even if it is determined as No (No) in Step 1903 or “None” in Step 1904, if there is a reaction that should be continued in the matrix, this response The process corresponding to is executed (step 1906). For example, if one of the objects is a site, there may be a case where the reaction occurring at the site continues for a certain period even after the moving object and the site are close to each other.
[0044]
After such processing, the simulation processing unit 210 decrements the reaction duration (step 1907). Data relating to objects and the like generated by the processing is transmitted to the object management unit 207, and these data are arranged in the management table (step 1908). The processing in steps 1902 to 1908 is executed for all the matrices (see step 1909 and step 1910).
[0045]
As described above, according to the present embodiment, each object is assigned an object ID indicating its type, and the reaction that occurs in the matrix is defined by the reaction determination function using the object ID. Even when the reactions are close to each other, it is possible to generate an appropriate reaction by detecting the objects located in the matrix and examining the reaction determination function including these objects.
[0046]
The present invention is not limited to the above embodiments, and various modifications can be made within the scope of the invention described in the claims, and these are also included in the scope of the present invention. Needless to say.
For example, in the first embodiment, among the proteins that cause circadian rhythm, etc., the activator, repressor, and mRNA are defined as moving objects, and the transcription site and ribosome are defined as objects (sites) that do not move. Running, but not limited to such a model. Needless to say, a model in which a predetermined enzyme reaction is added to the above model is created, and a simulation based on the model can be executed.
[0047]
Moreover, in the said embodiment, although the field which is simulation space was made into two dimensions, it is not limited to this, It is good also as three dimensions.
Further, in the above embodiment, the position (coordinates) of the object is moved, and the proximity between the objects or the proximity between the object and the site is determined by being located in the same matrix. However, the present invention is not limited to such a method, and various methods may be used. For example, when the distance between objects becomes smaller than a predetermined threshold, it may be determined that they are close to each other.
[0048]
The present invention is not limited to circadian rhythm, and can be used to simulate the reaction of various elements (proteins, enzymes, etc.) in cells. For example, the above-described changes in stability, binding properties, enzyme activity and / or subcellular localization can be used to define a desired reaction and perform a simulation.
In the present specification, the means does not necessarily mean physical means, and it naturally includes cases where the functions of the means are realized by software. The function of one means may be realized by two or more physical means, or the function of two or more means may be realized by one physical means.
[0049]
【The invention's effect】
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, it is possible to provide the biological science simulator which can obtain the reliable simulation result about the reaction in a cell with a comparatively simple procedure.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a diagram illustrating a hardware configuration of a simulator according to an embodiment of the present invention.
FIG. 2 is a block diagram showing functions of a simulator according to the present embodiment.
FIG. 3 is a diagram illustrating a model used in the present embodiment.
FIG. 4 is a diagram for explaining a simulation space according to the present embodiment;
FIG. 5 is a diagram for explaining an example of a basic relationship between elements.
FIG. 6 is a flowchart of a processing procedure related to setting of a simulator model and simulation conditions according to the present embodiment;
FIG. 7 is a flowchart showing an outline of simulation processing according to the present embodiment;
FIG. 8 is a diagram illustrating object attributes according to the first embodiment;
FIG. 9 is a flowchart illustrating in more detail the object processing according to the first embodiment;
FIG. 10 is a diagram for explaining matrix processing according to the first embodiment;
FIG. 11 is a diagram for explaining information about a matrix grasped by a model control unit;
FIG. 12 is a flowchart illustrating in more detail the matrix processing according to the first embodiment;
FIG. 13 is a diagram illustrating a result when a simulation is executed using the simulator according to the first embodiment;
FIG. 14 is a diagram illustrating a result when a simulation is executed using the simulator according to the first embodiment;
FIG. 15 is a diagram illustrating a result when a simulation is executed using the simulator according to the first embodiment;
FIG. 16 is a diagram illustrating a result when a simulation is executed using the simulator according to the first embodiment;
FIG. 17 is a diagram illustrating a result when a simulation is executed using the simulator according to the first embodiment;
FIG. 18 is a diagram illustrating a result when a simulation is executed using the simulator according to the first embodiment.
FIG. 19 is a flowchart illustrating matrix processing according to the second embodiment;
[Explanation of symbols]
10 Simulator
12 CPU
14 memory
16 External storage device
18 I / F
20 input devices
22 Display device
24 Printer
202 Object Management Department
204 Model controller
206 Model setting section

Claims

Defining a cell as a field that is a simulation space;
Defining intracellular elements, including at least mRNA and protein, as objects;
Defining a reaction when selected objects of the defined objects are close to each other;
Moving at least some of the defined objects per unit time;
When at least a plurality of objects among the objects are in a predetermined position, causing a predetermined reaction among the defined reactions due to interference between the plurality of objects;
A life science simulation method comprising: performing a predetermined process according to the generated reaction.

2. The life science simulation method according to claim 1, wherein the predetermined reaction is any one of generation of a new object, disappearance of an object, and control of an object generation rate.

The life according to claim 1 or 2, wherein the predetermined reaction is any one of changes in stability, binding characteristics, enzyme activity, and intracellular localization of the object. Science simulation method.

Producing a predetermined reaction due to the interference,
Determining whether there are a plurality of objects in each of the predetermined ranges obtained by dividing the field;
2. The method according to claim 1, further comprising a step of determining whether or not a reaction by the plurality of objects exists in a defined reaction when a plurality of objects exist in the predetermined range. 4. The simulation method according to any one of 3.

The simulation method according to claim 4, wherein the predetermined range is defined by a rectangle obtained by dividing the field.

The simulation method according to any one of claims 1 to 5, further comprising a step of defining a position of a non-moving object as a site.

A simulation condition setting means for defining a cell as a field that is a simulation space, defining an element in the cell as an object, and defining a reaction when selected ones of the defined objects are close to each other;
Object management means having an object management table for managing information including at least the position of the object and its lifetime;
Model management means having a table for managing various information related to the defined reaction;
And a simulation execution means for simulating a reaction between objects by moving an object selected per unit time based on information managed by the object management unit and the model management unit. Life science simulator.

8. The life science simulator according to claim 7, wherein the defined reaction is any of generation of a new object, disappearance of an object, and control of an object generation rate.

The life science simulator according to claim 7 or 8, wherein the defined reaction is a change in stability, binding property, enzyme activity, and intracellular localization of the object.

The object management table includes attributes, coordinates, and remaining lifetime of each of the objects;
The life science simulator according to any one of claims 7 to 9, wherein the remaining life is reduced each time a unit time elapses in the simulation.