JP2005154381A

JP2005154381A - Piperidine compound

Info

Publication number: JP2005154381A
Application number: JP2003398367A
Authority: JP
Inventors: Masami Takahashi; 政巳高橋; Takeshi Yamanaka; 武志山中; Tsutomu Miyake; 努三宅; Hidetoshi Asai; 秀敏浅井; Rikako Kouno; 理夏子河野
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 2003-11-28
Filing date: 2003-11-28
Publication date: 2005-06-16

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a piperidine compound having excellent tachykinin receptor antagonistic activity. <P>SOLUTION: The invention provides a piperidine compound such as (2R,4S)-1-äN-(3,5-bistrifluoromethylbenzyl)-N-methyl}aminocarbonyl-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-4-(2-hydroxyethoxycarbonylamino)piperidine or its pharmacologically permissible salt. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有するピペリジン化合物に関する。 The present invention relates to a piperidine compound having excellent tachykinin receptor antagonistic activity.

タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰ）、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢが知られており、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニューロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。 Tachykinin is a general term for a group of neuropeptides. Substance P (hereinafter referred to as SP), neurokinin A, and neurokinin B are known in mammals, and these peptides are the receptors ( It is known to exhibit various biological activities by binding to neurokinin 1, neurokinin 2, and neurokinin 3). Among them, SP is one of the longest and most extensively studied neuropeptides among which 11 amino acids were found in horse intestinal intestinal extracts in 1931 and the structure was determined in 1971. Is a peptide consisting of

ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与していると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）（非特許文献１）、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）（非特許文献２）〕。 SP is widely distributed in the central and peripheral nervous systems, and functions as a transmitter of primary sensory neurons, as well as vasodilatory action, vascular permeability enhancing action, smooth muscle contraction action, nerve cell excitatory action, salivary secretion action. Physiological activities such as diuretic enhancement and immunity. In particular, it is known that SP released from the terminal of the dorsal horn of the spinal cord by pain impulses conveys pain information to secondary neurons, and SP released from the peripheral terminal induces an inflammatory reaction at its receptor. Therefore, it is considered that SP is involved in various pathological conditions (for example, pain, inflammation, allergy, frequent urination, urinary incontinence, respiratory tract disease, psychosis, depression, anxiety, vomiting, etc.) SP is also considered to be involved in Alzheimer-type dementia [Review: Physiological Reviews, 73, 229-308 (1993) (Non-Patent Document 1), Journal Of Autonomic Pharmacology, Vol. 13, pp. 23-93 (1993) (Non-patent Document 2)].

フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）。Physiological Reviews, 73, 229-308 (1993).

ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）。Journal of Autonomic Pharmacology, 13: 23-93 (1993).

現在、前記種々病態（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にＳＰ受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から十分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物の開発が望まれている。 Currently, it has excellent tachykinin receptor antagonism (especially SP receptor antagonism) as a therapeutic agent for the various pathological conditions (especially vomiting, depression or dysuria), and is safe and durable (metabolism, in vivo A compound that is sufficiently satisfactory in terms of kinetics and absorbability) has not yet been found. Therefore, development of a compound having an excellent tachykinin receptor antagonistic action and sufficiently satisfactory in clinical effect as a therapeutic agent for the disease state is desired.

本発明は、（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン等のピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩に関する。 The present invention relates to (2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (2 -Hydroperoxycarbonylamino) piperidine compounds such as piperidine or pharmacologically acceptable salts thereof.

本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を提供するものである。 The present invention provides a compound that has an excellent tachykinin receptor antagonistic activity and is sufficiently satisfactory clinically in terms of safety and sustainability (metabolism, pharmacokinetics, absorbability) and the like.

本発明の化合物は、以下の（ａ）〜（ａｄ）の中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
（ａ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｃ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｄ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｅ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｆ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）ピペリジン、
（ｇ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルアミノ）ピペリジン、
（ｈ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）ピペリジン、
（ｉ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルアミノ）ピペリジン、
（ｊ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチオピペリジン、
（ｋ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルスルホニルピペリジン、
（ｌ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（４−オキソチオモルホリノカルボニルオキシ）ピペリジン、
（ｍ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−メチルエチルスルホニル）ピペリジン、
（ｎ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピペリジン、
（ｏ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルチオ）ピペリジン、
（ｐ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピペリジン、
（ｑ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（４−クロロブタノイルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｒ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−（４−クロロブタノイルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｓ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｔ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｕ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−フルオロアセチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｖ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−フルオロアセチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｗ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｘ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−アミノカルボニル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｙ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−アミノカルボニル−４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｚ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）ピペリジン、
（ａａ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｔａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン、
（ａｂ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｔａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン、
（ａｃ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニルアミノ）ピペリジン、および
（ａｄ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニルアミノ）ピペリジン。 The compound of the present invention is a compound selected from the following (a) to (ad) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(A) (2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (2- Hydroxyethoxycarbonylamino) piperidine,
(B) (2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (1- (S) -hydroxymethylethoxycarbonylamino) piperidine,
(C) (2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (1- (R) -hydroxymethylethoxycarbonylamino) piperidine,
(D) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (1- (R) -hydroxymethylethoxycarbonylamino) piperidine,
(E) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (1- (S) -hydroxymethylethoxycarbonylamino) piperidine,
(F) (2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (2- Hydroxy-2-methylpropanoylamino) piperidine,
(G) (2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (3- Hydroxy-3-methylbutanoylamino) piperidine,
(H) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (2-hydroxy-2-methylpropanoylamino) piperidine,
(I) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (3-hydroxy-3-methylbutanoylamino) piperidine,
(J) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4-methylthiopiperidine,
(K) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4-methylsulfonylpiperidine,
(L) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (4-oxothiomorpholinocarbonyloxy) piperidine,
(M) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (1-methylethylsulfonyl) piperidine,
(N) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (2- (R) -hydroxypropylsulfonyl) piperidine,
(O) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (2- (S) -hydroxypropylthio) piperidine,
(P) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (2- (S) -hydroxypropylsulfonyl) piperidine,
(Q) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4- (4-chlorobutanoylamino) ) -2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) piperidine,
(R) (2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-4- (4-chlorobutanoylamino) -2- (4-fluoro- 2-methylphenyl) piperidine,
(S) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (2-hydroxyethoxycarbonylamino) piperidine,
(T) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (2-hydroxyethoxycarbonylamino) piperidine,
(U) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4-fluoroacetylamino-2- ( 4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine,
(V) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4-fluoroacetylamino-2- ( 4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine,
(W) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4- (tert-butoxycarbonylhydrazino Carbonylamino) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine,
(X) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-aminocarbonyl-4- (2-oxo Pyrrolidin-1-yl) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine,
(Y) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-aminocarbonyl-4- (2,5 -Dioxopyrrolidin-1-yl) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine,
(Z) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (3-hydroxybutylaminocarbonyl) piperidine,
(Aa) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (tans-4-hydroxycyclohexylaminocarbonyloxy) piperidine,
(Ab) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (tans-4-hydroxycyclohexylaminocarbonyloxy) piperidine,
(Ac) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (cis-4-hydroxycyclohexylcarbonylamino) piperidine, and (ad) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) Ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (cis-4-hydroxycyclohexylcarbonylamino) piperidine.

本発明の化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。 The compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use either in a free form or in the form of a pharmacologically acceptable salt.

本発明の化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。 Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound [I] of the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, acetate, fumarate and oxalic acid. And organic acid salts such as salts, citrates, methanesulfonates, benzenesulfonates, tosylates, maleates, succinates and tartrates.

また、本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。 The compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes any of its internal salts, solvates or hydrates thereof.

本発明の化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、且つリン脂質症誘導能がないため毒性発現に繋がる可能性が低く（安全性が高く）、副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治療薬として有用である。 The compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent tachykinin receptor antagonism, particularly SP receptor antagonism, and is suitable for mammals (eg, mouse, guinea pig, gerbil, ferret, rat, hamster, Inflammation or allergic diseases (eg, atopy, dermatitis, herpes, psoriasis, asthma, bronchitis, sputum, rhinitis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, for rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.) Osteoporosis, multiple sclerosis, conjunctivitis, ophthalmitis, cystitis, etc.), pain, migraine, neuralgia, pruritus, cough, and central nervous system diseases (eg, schizophrenia, Parkinson's disease, depression, anxiety, mind and body) Disease, morphine dependence, dementia (eg, Alzheimer's disease, etc.), gastrointestinal disease [eg, irritable bowel disease, ulcerative colitis, clone Abnormalities (eg, gastritis, gastric ulcers, etc.) caused by urease-positive spiral gram-negative bacteria (eg, Helicobacter pylori), nausea, vomiting, dysuria (eg, frequent urination, urinary incontinence), circulation It is useful as a safe preventive and therapeutic agent for organ diseases (eg, angina pectoris, hypertension, heart failure, thrombosis, etc.) and immune abnormalities. In particular, the compound [I], which is an active ingredient of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof has a high ability to enter the brain and has no ability to induce phospholipidosis. It is useful for the prevention and treatment of central nervous system diseases such as vomiting and depression, and urination abnormalities such as frequent urination.

本発明の化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体結合作用を測定することができ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体作動誘発に対する作用を測定することができ、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）１１９巻、９３１−９３６頁（１９９６年）記載の方法に準じて、嘔吐に対する作用を測定することができ、また、ジャーナル・オブ・ウロロジー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＵｒｏｌｏｇｙ)、１５５巻、１号、３５５−３６０頁（１９９６年）記載の方法に準じて、頻尿抑制作用を測定することができる。 The compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be obtained, for example, according to the method described in European Journal of Pharmacology 254, 221-227 (1994). The kinin-1 receptor binding action can be measured, and according to the method described in European Journal of Pharmacology 265, 179-183 (1994), neurokinin-1 The effect on receptor activation can be measured, and the British Journal of Pharmacology 119, 931-936 ( 996), the effect on emesis can be measured, and the method described in Journal of Urology, Vol. 155, No. 1, pages 355-360 (1996). In accordance with the above, the frequent urination inhibitory action can be measured.

本発明の化合物〔Ｉ〕およびその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。 The compound [I] of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and can be appropriately administered using a pharmaceutical carrier usually used for oral or parenteral administration. It can be a formulation. Examples of such pharmaceutical carriers include binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbit, tragacanth, polyvinylpyrrolidone, etc.), excipients (lactose, sugar, corn starch, potassium phosphate, sorbit, glycine, etc.), lubricants ( Examples thereof include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, etc.), disintegrating agents (potato starch, etc.) and wetting agents (anhydrous sodium lauryl sulfate, etc.). In addition, in the case of oral administration, these pharmaceutical preparations may be solid preparations such as tablets, granules, capsules and powders, or liquid preparations such as solutions, suspensions and emulsions. On the other hand, in the case of parenteral administration, for example, injection water, physiological saline, glucose aqueous solution or the like can be used as an injection, a drip infusion, or a suppository.

本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異なるものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。 The dose of the compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, patient age, body weight, condition or degree of disease, but the daily dose is usually oral. 0.1 to 20 mg / kg, especially 0.1 to 10 mg / kg for administration, 0.01 to 10 mg / kg, especially 0.01 to 1 mg / kg for parenteral administration Is preferred.

さらに、本発明の化合物および原料化合物は、以下に示される実施例またはそれに準じた方法によって製造することが出来、また、本発明の化合物および原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体化合物が官能基を有する場合、合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要がなければ、それら保護基を、適宜、除去してもよい。 Furthermore, the compound of the present invention and the raw material compound can be produced by the following examples or a method analogous thereto, and in the production of the compound of the present invention and the raw material compound, the raw material compound or each intermediate compound is In the case of having a functional group, an appropriate protecting group is introduced into each functional group by a conventional method of synthetic chemistry, and if necessary, these protecting groups may be appropriately removed.

実施例１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０１ｍｇのジクロロメタン１．５ｍｌ溶液に室温でエチレンカーボネート３３ｍｇのジクロロメタン０．５ｍｌ溶液を加え、３０分間攪拌した。さらにエチレンカーボネート１８７ｍｇを加え、加熱還流下３日間攪拌した。反応溶液にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン９２ｍｇを得た。 Example 1
(2R, 4S) -4-amino-1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine 101 mg dichloromethane 1 0.5 ml of a solution of ethylene carbonate 33 mg in dichloromethane 0.5 ml was added to the 5 ml solution and stirred for 30 minutes. Further, 187 mg of ethylene carbonate was added, and the mixture was stirred for 3 days with heating under reflux. Chloroform was added to the reaction solution, washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) to give (2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N- described in Table 1 below. 92 mg of methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (2-hydroxyethoxycarbonylamino) piperidine was obtained.

実施例２−７
対応原料化合物を用いて、実施例１と同様に処理することにより、下記第１表記載の
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例２）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例３）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例４）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例５）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例６）、および
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例７）、
をそれぞれ得た。 Example 2-7
(2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} described in Table 1 below using the corresponding starting compound in the same manner as in Example 1. Aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (1- (S) -hydroxymethylethoxycarbonylamino) piperidine (Example 2),
(2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (1- (R) -Hydroxymethylethoxycarbonylamino) piperidine (Example 3),
(2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (1- (S) -hydroxymethylethoxycarbonylamino) piperidine (Example 4),
(2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (1- (R) -hydroxymethylethoxycarbonylamino) piperidine (Example 5),
(2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (1-hydroxyethoxycarbonylamino) piperidine (Example 6), and (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl}- N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (1-hydroxyethoxycarbonylamino) piperidine (Example 7),
Respectively.

実施例８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５４ｍｇとフルオロ酢酸ナトリウム塩１２ｍｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液に室温で３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２５ｍｇ及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール２０ｍｇ、トリエチルアミン０．０２８ｍｌを加えて室温で３日間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９７：３）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−フルオロアセチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５９ｍｇを得た。 Example 8
(2R, 4S) -4-amino-1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2) To a solution of 54 mg of methylphenyl) piperidine and 12 mg of sodium fluoroacetate in 1 ml of dichloromethane was added 25 mg of 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 20 mg of 1-hydroxy-1H-benzotriazole and 0.028 ml of triethylamine at room temperature. Stir at room temperature for 3 days. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and after washing with water and saturated brine, the organic layer was dried and concentrated. By purifying the residue by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 100: 0 → 97: 3), (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3 , 5-Bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4-fluoroacetylamino-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

実施例９−１７
対応原料化合物を用いて、実施例８と同様に処理することにより、下記第２表記載の
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）ピペリジン（実施例９）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルブタノイルアミノ）ピペリジン（実施例１０）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）ピペリジン（実施例１１）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルアミノ）ピペリジン（実施例１２）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（４−クロロブタノイルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン（実施例１３）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−（４−クロロブタノイルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン（実施例１４）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−フルオロアセチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン（実施例１５）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例１６）、および
（２Ｒ，４Ｓ）−１−[Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル]アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例１７）
をそれぞれ得た。 Examples 9-17
(2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} described in Table 2 below by treating in the same manner as in Example 8 using the corresponding starting compound. Aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (2-hydroxy-2-methylpropanoylamino) piperidine (Example 9),
(2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (3-hydroxy-2 -Methylbutanoylamino) piperidine (Example 10),
(2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (2-hydroxy-2-methylpropanoylamino) piperidine (Example 11),
(2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (3-hydroxy-3-methylbutanoylamino) piperidine (Example 12),
(2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4- (4-chlorobutanoylamino) -2 -(4-Fluoro-2-methylphenyl) piperidine (Example 13),
(2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-4- (4-chlorobutanoylamino) -2- (4-fluoro-2-methyl) Phenyl) piperidine (Example 14),
(2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4-fluoroacetylamino-2- (4-fluoro -2-methylphenyl) piperidine (Example 15),
(2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (cis-4-hydroxycyclohexylcarbonylamino) piperidine (Example 16), and (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl } -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (cis-4-hydroxycyclohexylcarbonylamino) piperidine (Example 17)
Respectively.

実施例１８
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（４−クロロブタロイルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン９６ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液に、０−５℃で６２．７％水素化ナトリウム７ｍｇを加え、１．５時間攪拌後、室温で４日間攪拌する。さらに６２．７％水素化ナトリウム２３ｍｇを加え、同温で一終夜攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加えた後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−アミノカルボニル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２１ｍｇを得た。 Example 18
(2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4- (4-chlorobutaloylamino) -2 -To a solution of 96 mg of (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine in 1 ml of N, N-dimethylformamide was added 7 mg of 62.7% sodium hydride at 0-5 ° C, stirred for 1.5 hours, and then stirred at room temperature for 4 hours. Stir for days. Further, 23 mg of 62.7% sodium hydride is added and stirred overnight at the same temperature. After adding ethyl acetate to the reaction solution, the organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3 5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-aminocarbonyl-4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine 21 mg was obtained. .

実施例１９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０８ｍｇのトルエン１．８ｍｌ溶液に、無水こはく酸２４ｍｇおよびトリエチルアミン０．０６１ｍｌを加え、一終夜加熱還流した。室温に冷却後蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）にて精製することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−アミノカルボニル−４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７２ｍｇを得た。 Example 19
(2R, 4S) -4-amino-1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2 To a 1.8 ml toluene solution of 108 mg-methylphenyl) piperidine, 24 mg succinic anhydride and 0.061 ml triethylamine were added and heated to reflux overnight. Distilled water was added after cooling to room temperature, extracted with chloroform, dried and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel chromatography (chloroform: acetone = 10: 1) to give (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3 5-Bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-aminocarbonyl-4- (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine 72 mg Got.

実施例２０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１０１ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液に室温で１，１'−カルボニルジイミダゾール４９ｍｇを加えて室温で３時間攪拌した。反応溶液を水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。残渣のトルエン２ｍｌ溶液に室温でチオモルホリン０．０８ｍｌを加えて室温で２時間攪拌した。更に５０℃に昇温し、一終夜攪拌し、１００℃に昇温し、４日間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６０：４０）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−チオモルホリノカルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５９ｍｇを得た。 Example 20
(1) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- To a solution of 101 mg of methylphenyl) -4-hydroxypiperidine in 2 ml of dichloromethane was added 49 mg of 1,1′-carbonyldiimidazole at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. 0.08 ml of thiomorpholine was added to a 2 ml toluene solution of the residue at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The temperature was further raised to 50 ° C., stirred overnight, heated to 100 ° C., and stirred for 4 days. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 85: 15 → 60: 40) to give (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoro 59 mg of methylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4-thiomorpholinocarbonyloxy-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

（２）上記（１）で得られた化合物５９ｍｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液に室温で３−クロロ過安息香酸２３ｍｇを加えて室温で１時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（４−オキソチオモルホリノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４６ｍｇを得た。 (2) To a solution of 59 mg of the compound obtained in (1) above in 1 ml of dichloromethane was added 23 mg of 3-chloroperbenzoic acid at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 98: 2) to give (2R, 4S) 1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoro] described in Table 3 below. 46 mg of methylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4- (4-oxothiomorpholinocarbonyloxy) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

実施例２１−２２
対応原料化合物を用いて、実施例２０（１）と同様に処理することにより、下記第３表記載の
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｔａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン（実施例２１）、および
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｔａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン（実施例２２）
をそれぞれ得た。 Examples 21-22
The corresponding starting material compound was used in the same manner as in Example 20 (1), whereby (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5- Bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (tans-4-hydroxycyclohexylaminocarbonyloxy) piperidine (Example 21), and ( 2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl)- 4- (tans-4-hydroxycyclohexylaminocarbonyloxy) piperidine (Example 22)
Respectively.

実施例２３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１６９ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に、ヨウ化メチル０．１８７ｍｌと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で一終夜撹拌した。反応溶液に２Ｍ塩酸水０．５ｍｌ中和した後、さらにクエン酸水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６：４）で精製することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチオピペリジン１４５ｍｇを得た。 Example 23
(2R, 4S) -4-acetylthio-1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2) To a solution of 169 mg of -methylphenyl) piperidine in 2 ml of methanol were added 0.187 ml of methyl iodide and 1 ml of 1M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was neutralized with 0.5 ml of 2M aqueous hydrochloric acid, and then an aqueous citric acid solution was added, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 85: 15 → 6: 4), whereby (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-( 145 mg of 3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-methylthiopiperidine was obtained.

実施例２４
対応原料化合物を用いて、実施例２３と同様に処理することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルチオニル）ピペリジンを得た。 Example 24
(2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethyl) described in Table 3 below by treating in the same manner as in Example 23 using the corresponding starting compound. Phenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (2- (S) -hydroxypropylthionyl) piperidine was obtained.

実施例２５
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチオピペリジン１０７ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液に室温で３−クロロ過安息香酸１４８ｍｇを加えて室温で１時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルスルホニルピペリジン６５ｍｇを得た。 Example 25
(2R, 4R) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) To a solution of 107 mg of -4-methylthiopiperidine in 2 ml of dichloromethane was added 148 mg of 3-chloroperbenzoic acid at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then the organic layer was dried and concentrated. The residue was purified by thin layer silica gel chromatography (chloroform: methanol = 95: 5) to give (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5) described in Table 4 below. -Bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-methylsulfonylpiperidine (65 mg) was obtained.

実施例２６−２８
対応原料化合物を用いて、実施例２５と同様に処理することにより、下記第４表記載の
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−メチルエチルスルホニル）ピペリジン（実施例２６）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピペリジン（実施例２７）、および
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピペリジン（実施例２８）
をそれぞれ得た。 Examples 26-28
(2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethyl) described in Table 4 below by treating in the same manner as in Example 25 using the corresponding starting material compound. Phenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (1-methylethylsulfonyl) piperidine (Example 26),
(2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (2- (R) -hydroxypropylsulfonyl) piperidine (Example 27), and (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) Ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (2- (S) -hydroxypropylsulfonyl) piperidine (Example 28)
Respectively.

実施例２９
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−カルボキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０７ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾ−ル３９ｍgを加え、１０分間攪拌後、４−アミノ−２−ブタノール２１ｍｇを加えて、室温で１時間３０分間攪拌する。反応溶液をジクロロメタンで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→１９：１）で精製することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）ピペリジン９０ｍｇを得た。 Example 29
(2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4-carboxy-2- (4-fluoro-2 -Methylphenyl) piperidine (107 mg) in dichloromethane (2 ml) was added 1,1'-carbonyldiimidazole (39 mg), stirred for 10 minutes, then added 4-amino-2-butanol (21 mg), and stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes. To do. The reaction solution was extracted with dichloromethane, and then the organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 99: 1 → 19: 1) to give (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3 , 5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (3-hydroxybutylaminocarbonyl) piperidine was obtained.

実施例３０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩２１７ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍｌ溶液に０−５℃でトリエチルアミン０．０６２ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン５３ｍｇ、１，１’−カルボジニルジイミダゾール７８ｍｇを加えて室温で５日間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン５３ｍｇを加え、更に１日間攪拌した。反応溶液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１３８ｍｇを得た。 Example 30
(2R, 4S) -4-amino-1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2 -Methylphenyl) piperidine hydrochloride 217 mg in tetrahydrofuran 6 ml solution was added at 0-5 ° C. with triethylamine 0.062 ml, tert-butoxycarbonylhydrazine 53 mg, 1,1′-carbodinyldiimidazole 78 mg and stirred at room temperature for 5 days. tert-Butoxycarbonylhydrazine (53 mg) was added, and the mixture was further stirred for 1 day. The reaction solution was concentrated, water was added, and the mixture was partitioned with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 19: 1) to give (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistritium] described in Table 4 below. 138 mg of fluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4- (tert-butoxycarbonylhydrazinocarbonylamino) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

参考例１
（１）マグネシウム１４．２ｇ、２−ブロモ−５−フルオロトルエン９３．１ｇ、テトラヒドロフラン５００ｍｌから調製したグリニヤール溶液に−２０℃、窒素気流下で４−メトキシピリジン５０ｍｌを滴下した。滴下終了後、同温にて２０分攪拌した。さらに、反応液を−５０℃に冷却し、−４０℃以下を保ちながらベンジルクロロカーボネート８５ｍｌを滴下した。滴下終了後、反応溶液をゆっくりと昇温し、−１５℃で氷２００ｇを加え３０分攪拌した。さらに、５Ｍクエン酸水溶液２００ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反応溶液から、テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル２００ｍｌを加え２回抽出した。有機層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルでろ取、洗浄することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１４６．５ｇを得た。 Reference example 1
(1) To a Grignard solution prepared from 14.2 g of magnesium, 93.1 g of 2-bromo-5-fluorotoluene, and 500 ml of tetrahydrofuran, 50 ml of 4-methoxypyridine was added dropwise at −20 ° C. in a nitrogen stream. After completion of dropping, the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. Furthermore, the reaction solution was cooled to −50 ° C., and 85 ml of benzyl chlorocarbonate was added dropwise while maintaining the temperature at −40 ° C. or lower. After completion of the dropwise addition, the temperature of the reaction solution was slowly raised, and 200 g of ice was added at −15 ° C. and stirred for 30 minutes. Furthermore, 200 ml of 5M aqueous citric acid solution was added and stirred at room temperature for 1 hour. From the reaction solution, tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and 200 ml of ethyl acetate was added to the residue and extracted twice. The organic layers were combined, washed with an aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was collected by filtration with isopropyl ether and washed to obtain 146.5 g of 1-benzyloxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-oxo-2,3-dihydro-1H-pyridine. .

（２）１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１９０ｇを酢酸４６００ｍｌに溶解し、亜鉛末９１ｇを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液から不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチル４００ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１６６ｇを得た。 (2) 1-Benzyloxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-oxo-2,3-dihydro-1H-pyridine (190 g) was dissolved in acetic acid (4600 ml), zinc dust (91 g) was added, and For 24 hours. Insoluble matters were filtered off from the reaction solution, and the filtrate was concentrated. To the residue was added 400 ml of ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. After the organic layer was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 1) to give 1-benzyloxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4. -166 g of oxopiperidine were obtained.

（３）上記（２）で得られた化合物１３２ｇに、メタノール６５０ｍｌ、トリメトキシメタン８４ｍｌおよび強酸性樹脂ＩＲ−１２０（オルガノ株式会社製）２ｇを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液から不溶物をろ別し、ろ液を濃縮することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシ−ピペリジン１４６ｇを得た。 (3) To 132 g of the compound obtained in (2) above, 650 ml of methanol, 84 ml of trimethoxymethane and 2 g of strongly acidic resin IR-120 (manufactured by Organo Corporation) were added and stirred at room temperature for 3 days. Insoluble matters were filtered off from the reaction solution, and the filtrate was concentrated to obtain 146 g of 1-benzyloxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4,4-dimethoxy-piperidine.

（４）上記（３）で得られた化合物３０ｇおよび１０％パラジウム−炭素３ｇをエタノール３００ｍｌに加え、水素雰囲気下室温にて３時間攪拌した。反応液から不溶物をろ別後、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチル３００ｍｌを加えた。氷冷下、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液２０ｍｌをゆっくりと滴下した。結晶をろ取し、酢酸エチルにて洗浄した。乾燥後、ジクロロメタン−炭酸ナトリウム水に加え、攪拌した。有機層を分取した後、水層をジクロロメタンにて再抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮することにより、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン１６．７ｇを得た。 (4) 30 g of the compound obtained in (3) above and 3 g of 10% palladium-carbon were added to 300 ml of ethanol and stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere. The insoluble material was filtered off from the reaction solution, and the filtrate was concentrated. To the residue was added 300 ml of ethyl acetate. Under ice cooling, 20 ml of 4M hydrochloric acid-ethyl acetate solution was slowly added dropwise. The crystals were collected by filtration and washed with ethyl acetate. After drying, it was added to dichloromethane-sodium carbonate water and stirred. After separating the organic layer, the aqueous layer was re-extracted with dichloromethane. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate, and concentrated to obtain 16.7 g of 2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4,4-dimethoxypiperidine.

（５）上記（４）で得られた化合物１０．１ｇとＬ−Ｎ−アセチルバリン３．１８ｇの酢酸エチル１３０ｍｌ懸濁液にメタノール３５ｍｌを加え、過熱溶解させた後、室温で放冷した。３．５時間後に析出結晶を濾取、酢酸エチル２０ｍｌにて洗浄、得られた結晶を減圧下に乾燥した。次にクロロホルム５０ｍｌを加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水溶液３０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にエーテルを加え、析出した結晶を更に減圧下に乾燥することにより、（２Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン２．９４ｇ（光学純度：９７．０％ｅｅ）を得た。 (5) 35 ml of methanol was added to a suspension of 130 ml of ethyl acetate of 10.1 g of the compound obtained in (4) above and 3.18 g of LN-acetylvaline, and the mixture was dissolved by heating and then allowed to cool at room temperature. After 3.5 hours, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 20 ml of ethyl acetate, and the obtained crystals were dried under reduced pressure. Next, 50 ml of chloroform was added and washed with 30 ml of 2M aqueous sodium hydroxide and 30 ml of saturated saline. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. Ether was added to the residue, and the precipitated crystals were further dried under reduced pressure to give 2.94 g (optical purity: 97.0) of (2R)-(4-fluoro-2-methylphenyl) -4,4-dimethoxypiperidine. % Ee) was obtained.

（６）Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミン３．９１ｇのテトラヒドロフラン溶液６０ｍｌに１，１'−カルボニルジイミダゾール２．３４ｇを加え、４０℃にて終夜攪拌した。反応溶液から溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。濃縮して得られる白色結晶をジイソプロピルエーテルにてろ取した。得られた白色結晶をアセトニトリル６０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル３．４ｍｌを加えて６０℃にて２時間反応した後、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、氷冷下、（２Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン３．４７ｇ、トリエチルアミン３．８２ｍｌを加えて室温下終夜攪拌した。反応溶液を水にあけ、分液し、水層をジクロロメタンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン９０ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ硫酸水溶液３０ｍｌを加え、室温下５時間攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを８〜９に調整後、テトラヒドロフランを留去した。残渣に水と酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、下記第５表記載の（２Ｒ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン２．１２ｇを得た。 (6) 2.34 g of 1,1′-carbonyldiimidazole was added to 60 ml of a tetrahydrofuran solution of 3.91 g of N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methylamine. And stirred at 40 ° C. overnight. After the solvent was distilled off from the reaction solution, ethyl acetate was added, and the organic layer was washed with water and saturated brine and dried. White crystals obtained by concentration were collected by filtration with diisopropyl ether. The obtained white crystals were dissolved in 60 ml of acetonitrile, added with 3.4 ml of methyl iodide and reacted at 60 ° C. for 2 hours, and then the reaction solution was concentrated. The residue was dissolved in dichloromethane (40 ml). Under ice cooling, (2R)-(4-fluoro-2-methylphenyl) -4,4-dimethoxypiperidine (3.47 g) and triethylamine (3.82 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into water and separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was dissolved in 90 ml of tetrahydrofuran, 30 ml of 1M sulfuric acid aqueous solution was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After adjusting the pH to 8-9 with 1M aqueous sodium hydroxide solution, tetrahydrofuran was distilled off. Water and ethyl acetate were added to the residue for liquid separation, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and evaporated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give (2R) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoro] described in Table 5 below. 2.12 g of methylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-oxopiperidine was obtained.

参考例２
（２Ｒ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン２００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム６０ｍｇを加えて還流した。ここに還流を続けながらメタノール１ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌの混合溶媒を滴下した。５時間後、反応液を水にあけて分液、水層を酢酸エチルにて抽出した。全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製することにより、下記第５表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１６０ｍｇを得た。 Reference example 2
(2R) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4 -200 mg of oxopiperidine was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, and 60 mg of sodium borohydride was added and refluxed. While continuing to reflux, a mixed solvent of 1 ml of methanol and 5 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. After 5 hours, the reaction solution was poured into water for separation, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. All organic layers were washed with water and saturated brine, dried and concentrated. By purifying the residue by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 1: 2), (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-( 160 mg of 3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-hydroxypiperidine was obtained.

参考例３
（１）（２Ｒ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン２８ｇのメタノール１１０ｍｌ溶液に、−７８℃でアンモニウムを吹き込み、反応液が固化した後、メタノール２０ｍｌを加え、室温に昇温後、さらにメタノール４０ｍｌを加え１時間攪拌する。さらにメタノール２０ｍｌを加えた後、室温にて一終夜攪拌する。−５０℃で再びアンモニアを加えた後、水素化ホウ素ナトリウム１．０５ｇを加え室温で３時間３０分攪拌する。溶媒を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮することにより、（２Ｒ）−４−アミノ−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２８．９ｇを得た。 Reference example 3
(1) (2R) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) ) Ammonium was blown into a solution of 28 g of -4-oxopiperidine in 110 ml of methanol at −78 ° C., and after the reaction solution solidified, 20 ml of methanol was added, and the mixture was warmed to room temperature. After further adding 20 ml of methanol, the mixture is stirred overnight at room temperature. Ammonia is added again at −50 ° C., 1.05 g of sodium borohydride is added, and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours 30 minutes. After distilling off the solvent, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried and concentrated to give (2R) -4-amino-1- [N- {1- (S)- There were obtained 28.9 g of (3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine.

（２）上記（１）で得られた化合物２８．９ｇのジクロロメタン２００ｍｌ溶液に０℃でトリエチルアミン９．２８ｍｌとジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカーボネート１３．４ｇを加え、２時間室温で攪拌する。トリエチルアミン９．２８ｍｌとジブチルオキシカーボネート１３．４ｇを加え、２時間室温で攪拌する。水を加え、ジクロロメタンで２回抽出する。全有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、（ａ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０．３ｇおよび（ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン６．８ｇを得た。 (2) To a solution of 28.9 g of the compound obtained in (1) above in 200 ml of dichloromethane, add 9.28 ml of triethylamine and 13.4 g of di-tert-butyloxycarbonate at 0 ° C., and stir at room temperature for 2 hours. Add 9.28 ml of triethylamine and 13.4 g of dibutyloxycarbonate and stir at room temperature for 2 hours. Add water and extract twice with dichloromethane. All organic layers were washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give (a) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoro Methylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4-tert-butoxycarbonylamino-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine 10.3 g and (b) (2R, 4R) -1- [ N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4-tert-butoxycarbonylamino-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine 6.8 g was obtained.

（３）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１７．１ｇの酢酸エチル溶液８５ｍｌ溶液に、氷冷下で４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液８５ｍｌを加え、室温で３時間攪拌する。反応溶液を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、塩酸塩をろ取する。塩酸塩にクロロホルム、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え分液、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥、濃縮することにより、下記第５表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０．６ｇを得た。 (3) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4-tert-butoxycarbonylamino-2 -To a solution of 17.1 g of (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine in 85 ml of ethyl acetate, add 85 ml of 4M hydrochloric acid-ethyl acetate solution under ice cooling, and stir at room temperature for 3 hours. After concentrating the reaction solution, ethyl acetate is added to the residue, and the hydrochloride is collected by filtration. Chloroform and 2M aqueous sodium hydroxide solution were added to the hydrochloride, and the mixture was separated. The aqueous layer was extracted with chloroform. By drying and concentrating the organic layer, (2R, 4S) -4-amino-1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} described in Table 5 below is used. 10.6 g of -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

参考例４−５
対応原料化合物を用いて、参考例３（１）−（３）と同様に処理することにより、下記第５表記載の化合物を得た。 Reference Example 4-5
The corresponding starting materials were used and treated in the same manner as in Reference Examples 3 (1)-(3) to give the compounds shown in Table 5 below.

参考例６
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン７ｇのテトラヒドロフラン溶液１５０ｍｌに室温でトリフェニルホスフィン３．９３ｇ、四臭化炭素４．９８ｇを加えて一終夜攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→４：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｒ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン６．５ｇを得た。 Reference Example 6
(1) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- To 150 ml of a tetrahydrofuran solution of 7 g of methylphenyl) -4-hydroxypiperidine, 3.93 g of triphenylphosphine and 4.98 g of carbon tetrabromide were added at room temperature and stirred overnight. Diethyl ether was added to the reaction solution, the precipitate was filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1 → 4: 1) to give (2R, 4R) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistri 6.5 g of fluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4-bromo-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine was obtained.

（２）上記（１）で得られた化合物６．５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１５０ｍｌに室温でチオ酢酸カリウム２．２８ｇを加え、７０℃で一終夜攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製することにより、下記第６表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−[Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル]アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５．２ｇを得た。 (2) To 150 ml of N, N-dimethylformamide solution of 6.5 g of the compound obtained in (1) above, 2.28 g of potassium thioacetate was added at room temperature and stirred at 70 ° C. overnight. Aqueous solution was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 3: 1) to give (2R, 4S) -4-acetylthio-1- [N- {1- ( S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine (5.2 g) was obtained.

参考例７
（１）２−クロロイソニコチン酸３１.５ｇをテトラヒドロフラン４００ｍｌに溶解し１，１'−カルボニルジイミダゾ−ル３２．５gを加え、氷冷下、１時間攪拌した。この溶液にエタノ−ル５０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮した後、酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、残渣を真空乾燥することにより、２−クロロイソニコチン酸エチルエステル３５.６ｇを得た。 Reference Example 7
(1) 31.5 g of 2-chloroisonicotinic acid was dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran, 32.5 g of 1,1′-carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling. To this solution, 50 ml of ethanol was added and stirred at room temperature for 2 hours. The solution was concentrated, and extracted by adding ethyl acetate and water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the residue was vacuum dried to obtain 35.6 g of 2-chloroisonicotinic acid ethyl ester.

（２）上記（１）で得られた化合物２０ｇと４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸２０ｇをトルエン２５０ｍｌとエタノ−ル５０ｍｌの混合溶媒に溶解し、パラジウムテトラキストリフェニルフォスフィン５．８gと２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍｌを加え、５０℃−７０℃で２時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を再度水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝６:１）で精製することにより、４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン２４．８gを得た。 (2) 20 g of the compound obtained in the above (1) and 20 g of 4-fluoro-2-methylphenylboronic acid are dissolved in a mixed solvent of 250 ml of toluene and 50 ml of ethanol, and 5.8 g of palladium tetrakistriphenylphosphine is obtained. 250 ml of 2M sodium carbonate aqueous solution was added and stirred at 50 ° C.-70 ° C. for 2 hours. The solution was cooled to room temperature, and extracted with ethyl acetate and water. The organic layer was washed again with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1) to obtain 24.8 g of 4-ethoxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) pyridine.

（３）上記（２）で得られた化合物５．２gと酸化白金１．５gをエタノ−ル２００ｍｌに溶解した。この溶液に濃塩酸１５ｍｌを加え、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。水２００ｍｌを加えて３０分攪拌した後、不溶物をセライトろ過で除去した。不溶物をエタノ−ルで洗浄した後、ろ液と洗液を併せて濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層が十分にアルカリ性であることを確認した後、抽出した。水層を酢酸エチルで３度抽出し、全有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮することにより、ｃｉｓ−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３.６gを得た。 (3) 5.2 g of the compound obtained in the above (2) and 1.5 g of platinum oxide were dissolved in 200 ml of ethanol. To this solution was added 15 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen atmosphere. After adding 200 ml of water and stirring for 30 minutes, insoluble matters were removed by Celite filtration. The insoluble material was washed with ethanol, and the filtrate and the washing solution were combined and concentrated. Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the residue, and the aqueous layer was confirmed to be sufficiently alkaline, and then extracted. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate, and the entire organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to give 3.6 g of cis-4-ethoxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine. Got.

（４）ｃｉｓ−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７．４ｇとＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン４ｇを酢酸エチル５０ｍｌとジエチルエーテル５０ｍｌに加熱溶解した。溶媒を加熱濃縮し、ジイソプロピルエーテル３０ｍｌを加え攪拌した。析出した結晶を除去し母液を濃アンモニア水溶液で洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣にＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン４ｇを加え酢酸エチル５０ｍｌとジイソプロピルエーテル３０ｍｌを加え加熱溶解した後、１６時間室温で攪拌した。析出した結晶をろ取しジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジンのＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン塩４ｇを得た。 (4) 7.4 g of cis-4-ethoxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine and 4 g of Np-toluenesulfonyl-D-phenylalanine were dissolved by heating in 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of diethyl ether. . The solvent was heated and concentrated, and 30 ml of diisopropyl ether was added and stirred. The precipitated crystals were removed, and the mother liquor was washed with concentrated aqueous ammonia, dried and concentrated. 4 g of Np-toluenesulfonyl-L-phenylalanine was added to the residue, 50 ml of ethyl acetate and 30 ml of diisopropyl ether were added and dissolved by heating, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The precipitated crystals are collected by filtration, washed with diisopropyl ether, and dried to give Np of (2R, 4S) -4-ethoxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-piperidine. -Toluenesulfonyl-L-phenylalanine salt 4g was obtained.

（５）上記（４）で得られた化合物をアンモニア水溶液に溶解し、十分塩基性を示すことを確認した後、クロロホルムで２回抽出した。併せた有機層を乾燥、濃縮することで、（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジン２．６ｇ（９６％ｅｅ）を得た。 (5) The compound obtained in the above (4) was dissolved in an aqueous ammonia solution and confirmed to be sufficiently basic, and then extracted twice with chloroform. The combined organic layer was dried and concentrated to obtain 2.6 g (96% ee) of (2R, 4S) -4-ethoxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-piperidine. .

（６）Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミン１５６．４ｇのテトラヒドロフラン溶液１０００ｍｌに１，１'−カルボニルジイミダゾール９８．２ｇを加え、加熱還流下、５時間攪拌した。さらに１，１'−カルボニルジイミダゾール１８．７ｇを加え、加熱還流下、一終夜攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮することにより、白色結晶２０５．１ｇを得た。得られた白色結晶７．３ｇのアセトニトリル５０ｍｌ溶液に、ヨウ化メチル５ｍｌを加えて７０℃にて１時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣のテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に、室温で（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジン４ｇ、トリエチルアミン２．８ｍｌを加えて室温下一終夜攪拌した。反応液を水にあけ分液、水層をジクロロメタンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジン３．８７ｇを得た。 (6) N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methylamine 158.2 g of tetrahydrofuran solution was added to 9 ml of 1,1′-carbonyldiimidazole. The mixture was stirred for 5 hours under reflux. Further, 18.7 g of 1,1′-carbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred overnight with heating under reflux. After the solvent was distilled off, ethyl acetate was added, and the whole organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated to obtain 205.1 g of white crystals. 5 ml of methyl iodide was added to a solution of 7.3 g of the obtained white crystals in 50 ml of acetonitrile and stirred at 70 ° C. for 1 hour, and then the solvent was distilled off. To a solution of the residue in 50 ml of tetrahydrofuran was added 4 g of (2R, 4S) -4-ethoxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4-piperidine and 2.8 ml of triethylamine at room temperature, and the mixture was stirred overnight at room temperature. did. The reaction solution was poured into water and separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 7: 3) to give (2R, 4S) -4-ethoxycarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4 -3.87 g of piperidine was obtained.

（７）上記（６）で得られた化合物３．８７ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、室温で６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、一終夜攪拌した。６Ｍ塩酸水溶液で中和後、濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、下記第６表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−[Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル]アミノカルボニル−４−カルボキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３．４７ｇを得た。 (7) To a solution of 3.87 g of the compound obtained in (6) above in 20 ml of tetrahydrofuran was added 20 ml of 6M aqueous sodium hydroxide solution at room temperature and stirred overnight. The mixture was neutralized with 6M aqueous hydrochloric acid and concentrated. Chloroform was added to the residue, washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue was crystallized from diisopropyl ether to give (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N— listed in Table 6 below. 3.47 g of methyl] aminocarbonyl-4-carboxy-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine were obtained.

本発明の化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の化合物は、安全性が高く、また吸収性、脳内移行性、代謝安定性、血中濃度、持続性等の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。
The compound of the present invention has an excellent tachykinin receptor antagonistic action. In addition, the compound of the present invention is highly safe and excellent in terms of absorbability, intracerebral transferability, metabolic stability, blood concentration, sustainability, and the like, and thus exhibits excellent medicinal effects.

Claims

A compound selected from the following (a) to (ad) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(A) (2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (2- Hydroxyethoxycarbonylamino) piperidine,
(B) (2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (1- (S) -hydroxymethylethoxycarbonylamino) piperidine,
(C) (2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (1- (R) -hydroxymethylethoxycarbonylamino) piperidine,
(D) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (1- (R) -hydroxymethylethoxycarbonylamino) piperidine,
(E) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (1- (S) -hydroxymethylethoxycarbonylamino) piperidine,
(F) (2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (2- Hydroxy-2-methylpropanoylamino) piperidine,
(G) (2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (3- Hydroxy-3-methylbutanoylamino) piperidine,
(H) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (2-hydroxy-2-methylpropanoylamino) piperidine,
(I) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (3-hydroxy-3-methylbutanoylamino) piperidine,
(J) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4-methylthiopiperidine,
(K) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4-methylsulfonylpiperidine,
(L) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (4-oxothiomorpholinocarbonyloxy) piperidine,
(M) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (1-methylethylsulfonyl) piperidine,
(N) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (2- (R) -hydroxypropylsulfonyl) piperidine,
(O) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (2- (S) -hydroxypropylthio) piperidine,
(P) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (2- (S) -hydroxypropylsulfonyl) piperidine,
(Q) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4- (4-chlorobutanoylamino) ) -2- (4-Fluoro-2-methylphenyl) piperidine,
(R) (2R, 4S) -1- {N- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -N-methyl} aminocarbonyl-4- (4-chlorobutanoylamino) -2- (4-fluoro- 2-methylphenyl) piperidine,
(S) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (2-hydroxyethoxycarbonylamino) piperidine,
(T) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (2-hydroxyethoxycarbonylamino) piperidine,
(U) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4-fluoroacetylamino-2- ( 4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine,
(V) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4-fluoroacetylamino-2- ( 4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine,
(W) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-4- (tert-butoxycarbonylhydrazino Carbonylamino) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine,
(X) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-aminocarbonyl-4- (2-oxo Pyrrolidin-1-yl) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine,
(Y) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-aminocarbonyl-4- (2,5 -Dioxopyrrolidin-1-yl) -2- (4-fluoro-2-methylphenyl) piperidine,
(Z) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (3-hydroxybutylaminocarbonyl) piperidine,
(Aa) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (tans-4-hydroxycyclohexylaminocarbonyloxy) piperidine,
(Ab) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (tans-4-hydroxycyclohexylaminocarbonyloxy) piperidine,
(Ac) (2R, 4S) -1- [N- {1- (S)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2- Methylphenyl) -4- (cis-4-hydroxycyclohexylcarbonylamino) piperidine, and (ad) (2R, 4S) -1- [N- {1- (R)-(3,5-bistrifluoromethylphenyl) Ethyl} -N-methyl] aminocarbonyl-2- (4-fluoro-2-methylphenyl) -4- (cis-4-hydroxycyclohexylcarbonylamino) piperidine.