JP2005139080A - 複合刺激応答材料 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】生分解性ポリカチオン又は生分解性ポリアニオンが有するカチオン基又はアニオン基の1/3乃至2/3に、生分解性環状分子が結合した生分解性高分子と、該環状分子に包接可能なゲスト成分を含有する組成物であって、該ゲスト成分は該環状分子に唯一つの部位だけが包接され、包接されない部位(非包接部位)には該生分解性高分子が持つカチオン基又はアニオン基の極性と反対の符号の極性基を有し、該生分解性高分子と該ゲスト成分は二種以上の外部刺激を付与することによって多点包接錯体を形成することを特徴とする複合刺激応答材料。
【選択図】なし
Description
(1)生分解性ポリカチオン又は生分解性ポリアニオンが有するカチオン基又はアニオン基の1/3乃至2/3に、生分解性環状分子が結合した生分解性高分子と、該環状分子に包接可能なゲスト成分を含有する組成物であって、該ゲスト成分は該環状分子に唯一つの部位だけが包接され、包接されない部位(非包接部位)には該生分解性高分子が持つカチオン基又はアニオン基の極性と反対の符号の極性基を有し、該生分解性高分子と該ゲスト成分は二種以上の外部刺激を付与することによって多点包接錯体を形成することを特徴とする複合刺激応答材料。
本発明において生分解性とは生体内分解性をも含む総称である。本発明に使用する生分解性ポリカチオン(又はポリアニオン)は、生分解性環状分子と結合するため及び後述するゲスト成分と静電相互作用するためのカチオン基(又はアニオン基)、例えば水酸基、アミノ基、カルボキシル基、スルホニル基などを有していれば特に限定されるものではなく、使用する用途・目的に応じて適宜選択すればよい。
例えば、疾患部への埋植薬剤として使用する場合は生体内分解性ポリカチオン(又はポリアニオン)を選択することができ、薬剤送達システムとして使用する場合は疾患部への移行性に優れた生体内分解性ポリカチオン(又はポリアニオン)を選択することができ、農薬など外部環境で使用する場合は環境中の微生物で分解する生分解性ポリカチオン(又はポリアニオン)を選択することができる。
β−シクロデキストリン11.7g(10.3mmol)をジメチルスルホキシド250mlに溶解させ、2当量のデス−マーチンペリオジナン8.7g(20.6mmol)を加え、1時間、25℃にて撹拌した。該溶液をアセトンに加え、−20℃で2時間冷却し析出した沈殿を濾過して濾過物を得た。該濾過物を蒸留水に再溶解させ、不溶物を濾過にて除去した。該濾過液をエバポレーターにて濃縮後、0℃のアセトンに加え再結晶させ、該結晶を濾過にて回収後、60℃で減圧乾燥させモノアルデヒド化β−シクロデキストリン(化合物1)を得た。収率は88%であった。得られた化合物1の確認は、プロトン核磁気共鳴スペクトル法(以下、1H−NMRという。)及びフーリエ変換赤外線吸収スペクトル法(以下、FT−IRという。)により行った。その結果を以下に示した。
FT−IR(KBr):3384(s;OH),2930(s;C−H),1731(m;アルデヒドC=O),1500〜1200(m;C−H,CH2,OH),1200〜800cm−1(m;C−C,C−O)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=9.68(s;ホルミルH),5.48(m;14H,2級OH),4.81(s;7H,H−1),4.43(m;6H,1級OH),4.00〜3.00ppm(4m;シクロデキストリンH)。
ε−ポリリジン1.1g(0.27mmol)を0.2M酢酸緩衝液(pH4.4)1000mlに溶解し、11.33g(10.0mmol)の化合物1を加えて1時間25℃にて撹拌後、続けて化合物1に対して2当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え72時間25℃にて撹拌した。2M水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、分画分子量10000の透析膜にて1週間透析を行った後、該透析内液を凍結乾燥してβ−シクロデキストリン結合ε−ポリリジン(化合物2)を得た。収率は73%であった。得られた化合物2の確認は、1H−NMR及びFT−IRにより行った。その結果を以下に示した。
FT−IR(KBr):3413(s;OH),2929(s;C−H),1637(m;C=O),1559(m;N−H),1458(m;C−H),1200〜800cm−1(m;C−C,C−O)
1H−NMR(300MHz,D2O):δ=4.96(s;7H,H−1,シクロデキストリン),4.00〜3.35(2m;シクロデキストリンH),3.35〜2.90(3m;αH,εH,ε−ポリリジン),1.78〜1.00ppm(3m;βH,δH,γH,ε−ポリリジン)。
α−シクロデキストリン10.0g(10.3mmol)をジメチルスルホキシド250mlに溶解させ、2当量のデス−マーチンペリオジナン8.7g(20.6mmol)を加え、1.5時間25℃にて撹拌した。該溶液をアセトンに加え、−20℃で2時間冷却し析出した沈殿を濾過して濾過物を得た。該濾過物を蒸留水に再溶解させ、不溶物を濾過にて除去した。該濾過液をエバポレーターにて濃縮後、0℃のアセトンに加え再結晶させ、該結晶を濾過にて回収後、60℃で減圧乾燥させモノアルデヒド化α−シクロデキストリン(化合物3)を得た。収率は88%であった。得られた化合物3の確認は、1H−NMR及びFT−IRにより行った。その結果を以下に示した。
FT−IR(KBr):3384(s;OH),2930(s;C−H),1731(m;アルデヒドC=O),1500〜1200(m;C−H,OH),1154(m;C−O),1032cm−1(m;C−O)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=9.68(s;ホルミルH),5.44(m;12H,2級OH),4.75(s;6H,H−1),4.42(m;5H,1級OH),4.00〜3.00ppm(4m;シクロデキストリンH)。
ε−ポリリジン1.25g(0.31mmol)を0.5M酢酸緩衝液(pH4.5)1000mlに溶解し、7.5g(7.7mmol)の化合物3を加えて1時間25℃にて撹拌後、続けてシアノ水素化ホウ素ナトリウム3.07g(48.85mmol)を加え96時間25℃にて撹拌した。2M水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、分画分子量8000の透析膜にて1週間透析を行った後、該透析内液を凍結乾燥してα−シクロデキストリン結合ε−ポリリジン(化合物4)を得た。収率は32%であった。得られた化合物4の確認は、1H−NMR及びFT−IRにより行った。その結果を以下に示した。
FT−IR(KBr):3413(s;OH),2929(s;C−H),1637(m;C=O),1559(m;N−H),1458(m;C−H),1154(m;C−O),1077(m;C−O),1031cm−1(m;C−O)
1H−NMR(300MHz,D2O):δ=4.96(s;6H,H−1,シクロデキストリン),4.30〜3.35(2m;シクロデキストリンH),3.35〜2.60(3m;αH,εH,ε−ポリリジン),2.00〜1.00ppm(3m;βH,γH,δH,ε−ポリリジン)。
化合物2を20℃の0.1Mリン酸緩衝液(pH6)に溶解して1wt%の水溶液を調製し、ゲスト成分としてトリメチルシリルプロピオン酸ナトリウムを、溶解した化合物2に付加されているβ−シクロデキストリンと化学量論的に等しくなるように添加して水溶液Aを調製した。化合物4を20℃の0.1Mリン酸緩衝液(pH7)に溶解して1wt%の水溶液を調製し、ゲスト成分としてトリメチルシリルプロピオン酸ナトリウムを、溶解した化合物4に付加されているα−シクロデキストリンと化学量論的に等しくなるように添加して水溶液Bを調製した。水溶液Aに2Mの塩酸又は2Mの水酸化ナトリウム水溶液を添加して、pH2,3,4.5,5,5.5,6.5,7,7.5,8,9,10,11,12の水溶液を調製した。水溶液Bも同様にして、pH2,3,4,5,6,6.5,7.5,8,9,10,11,12の水溶液を調製した。
可視紫外分光光度計(日本分光株式会社製V−550)により、20℃での500nmにおける吸光度を調製した各水溶液について測定し、それらの結果を図1に示した。
水溶液A及びBを約50℃まで加温し、冷却過程での500nmにおける透過率の変化を試験例1と同様に測定し、その結果を図2に示した。
化合物2を20℃の0.1Mリン酸緩衝液(pH6)に溶解し、4.7×10−4Mの水溶液Cを調製した。ゲスト成分としてトリメチルシリルプロピオン酸ナトリウムを、水溶液Cに溶解した化合物2に付加されているβ−シクロデキストリンと化学量論的に等しくなるように20℃の0.1Mリン酸緩衝液(pH6)に溶解し、7.3×10−3Mの水溶液Dを調製した。水溶液C及びDに、2Mの塩酸又は2Mの水酸化ナトリウム水溶液を添加して、各々pH4,7,9の水溶液を調製した。
ストップド−フロー法により、20℃での500nmにおける吸光度を測定した。可視紫外分光光度計は大塚電子株式会社製RA−2100HSを用いた。該分光光度計がデータ収集を開始してから60ms後に、水溶液C及びDを測定セルに同時に注入し100ms混合した。従って、実際の測定開始時間は60msである。pH4,7,9の各水溶液についても同様に測定を行い、それらの結果を図3に示した。
また、本発明の複合刺激応答材料は、特定の外部刺激による形成時間が非常に短いため、例えば、生体内分解性ポリカチオン(又はポリアニオン)を使用することにより手術中の止血用被覆剤や一時的に使用する人造筋肉などの人工生体組織として、さらには、形成と解離を可逆的に繰り返すことができるため、マイクロマシンの動力源として利用することも可能である。
Claims (11)
- 生分解性ポリカチオン又は生分解性ポリアニオンが有するカチオン基又はアニオン基の1/3乃至2/3に、生分解性環状分子が結合した生分解性高分子と、該環状分子に包接可能なゲスト成分を含有する組成物であって、該ゲスト成分は該環状分子に唯一つの部位だけが包接され、包接されない部位(非包接部位)には該生分解性高分子が持つカチオン基又はアニオン基の極性と反対の符号の極性基を有し、該生分解性高分子と該ゲスト成分は二種以上の外部刺激を付与することによって多点包接錯体を形成することを特徴とする複合刺激応答材料。
- 生分解性ポリカチオン又は生分解性ポリアニオンが、ε−ポリリジン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、カラギナン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸及びそれらの誘導体から選ばれた少なくとも一種である請求項1記載の複合刺激応答材料。
- 生分解性環状分子が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリン及びそれらの誘導体から選ばれた少なくとも一種である請求項1に記載の複合刺激応答材料。
- ゲスト成分が非包接部位に有する極性基が、上記生分解性高分子が生分解性ポリカチオンから成る場合はアミノ基であり、生分解性ポリアニオンから成る場合はカルボキシル基である請求項1に記載の複合刺激応答材料。
- 該生分解性高分子が生分解性ポリカチオンのカチオン基の1/3乃至2/3に生分解性環状分子が結合した生分解性高分子であり、ゲスト成分がトリメチルシリルプロピオン酸及び/又はその誘導体である請求項1記載の複合刺激応答材料。
- 生分解性環状分子が、β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンである請求項5記載の複合刺激応答材料。
- 生分解性高分子がε−ポリリジンのアミノ基の1/3乃至2/3に生分解性環状分子が結合した生分解性高分子であり、ゲスト成分の非包接部位が有する極性基がカルボキシル基である請求項1記載の複合刺激応答材料。
- 生分解性高分子がε−ポリリジンのアミノ基の1/3乃至2/3にβ−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンが結合した生分解性高分子であり、ゲスト成分がトリメチルシリルプロピオン酸である請求項1記載の複合刺激応答材料。
- 多点包接錯体を形成するために付与される二種以上の外部刺激の内、少なくとも一種がpH、温度、電磁波、光、酵素、化学物質である請求項1〜8のいずれかに記載の複合刺激応答材料。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の複合刺激応答材料を含有する医薬品。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の複合刺激応答材料を含有する医療材料。
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JP2008542342A (ja) * | 2005-06-02 | 2008-11-27 | ウニベルシダーデ デ サンティアゴ デ コンポステラ | キトサンおよびシクロデキストリンを含んでなるナノ粒子 |
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