JP2005132799A - Agent for prevention/treatment of essential tremor - Google Patents
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Description
本発明は、シルニジピンまたはその水和物を有効成分として含有する本態性振戦の予防・治療剤に関する。 The present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for essential tremor containing cilnidipine or a hydrate thereof as an active ingredient.
本態性振戦は、基礎疾患や器質的な異常、外傷、服薬歴など原因となる因子が存在せず、主に姿勢時と動作時に振戦のみを示す病態である。本態性振戦は４０歳以後に発現することが多く、加齢により増悪して一生持続する。また、発症頻度は年齢と共に増加する。本態性振戦の患者数は、潜在患者を含め数百万人とも推定されている。なお、本態性振戦の発症に関し、家族性が認められる場合は常染色体優性遺伝を取ることが多く家族性振戦と呼ばれる。老人に発現した場合は、老人性振戦とも呼ばれる。 Essential tremor has no causative factors such as underlying diseases, physical abnormalities, trauma, and medication history, and is a pathological condition that shows only tremor during posture and movement. Essential tremor often develops after the age of 40, and is exacerbated by aging and lasts for a lifetime. In addition, the frequency of onset increases with age. The number of patients with essential tremor is estimated at several million, including potential patients. In addition, regarding the onset of essential tremor, when familiality is observed, autosomal dominant inheritance is often taken and it is called familial tremor. When expressed in the elderly, it is also called senile tremor.
アルコールで本態性振戦が軽減することが知られているが、アルコール依存症になる危険性が大きく、治療方法として使用できない。現在、本態性振戦の薬物療法は、長期にわたる対処療法であり、かつ振戦が完全に消失するケースはまれであり、振戦を半減させる程度を目標として行われている。使用される薬剤は、β受容体遮断剤である塩酸アロチノロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、ナドロール、アテノロールまたは酒石酸メトプロロール等、抗てんかん薬であるクロナゼパムまたはプリミドン等、抗不安薬であるジアゼパム、エチゾラムまたはクエン酸タンドスピロン、あるいはＡ型ボツリヌス毒素等がある。しかし、これらの薬剤には、必ずしも有効性が十分でない点、長期投与で有効性が暫減するため投与量を増やす必要や多剤併用する必要や薬剤を変更する必要が生じる点、β受容体遮断剤は喘息、徐脈、糖尿病、心不全あるいは褐色性細胞腫等の合併症患者に投与禁忌である点、抗てんかん薬や抗不安薬は緑内障の合併症患者に投与禁忌である点、徐脈、低血圧、めまい、インポテンス、眠気、ふらつき、喘鳴、呼吸抑制、悪心等の副作用発現や薬物依存性がある点、あるいはＡ型ボツリヌス毒素は毒薬指定医薬品の神経筋伝達阻害剤であり、熟練した医師以外は使用が難しい点等の問題があり、十分満足する予防・治療剤が存在しないのが現状である（非特許文献１参照）。 Alcohol is known to reduce essential tremor, but it has a high risk of alcoholism and cannot be used as a treatment. Currently, pharmacotherapy for essential tremor is a long-term coping therapy, and it is rare that the tremor disappears completely, and the goal is to halve the tremor. The drugs used are β-receptor blockers such as arotinolol hydrochloride, propranolol hydrochloride, sotalol hydrochloride, nadolol, atenolol or metoprolol tartrate, antiepileptic drugs such as clonazepam or primidone, and the anxiolytic drugs diazepam, etizolam or Examples include acid tandospirone or botulinum toxin type A. However, the efficacy of these drugs is not always sufficient, and the efficacy may be reduced by long-term administration. Therefore, it is necessary to increase the dosage, to use multiple drugs, or to change the drug. Blocking agents are contraindicated for patients with complications such as asthma, bradycardia, diabetes, heart failure or pheochromocytoma, antiepileptic drugs and anxiolytics are contraindicated for patients with glaucoma complications, bradycardia , Low blood pressure, dizziness, impotence, drowsiness, lightheadedness, wheezing, respiratory depression, nausea and other side effects and drug dependence, or botulinum toxin type A is a neuromuscular transmission inhibitor of toxic drugs There is a problem that it is difficult for non-doctors to use, and there is currently no preventive / therapeutic agent that is fully satisfactory (see Non-Patent Document 1).
一方、シルニジピンは、アテレックTM（持田製薬株式会社）の製品名で抗高血圧薬として国内で販売されているジヒドロピリジン骨格を有するカルシウム受容体拮抗剤であるが、これまで本態性振戦に対する作用に関する報告はない。 On the other hand, cilnidipine is a calcium receptor antagonist with a dihydropyridine skeleton marketed in Japan as an antihypertensive drug under the product name of Atelec TM (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.). There is no.
また、ジヒドロピリジン骨格を有する他のカルシウム受容体拮抗剤の本態性振戦に対する作用に関する報告は極めて少ない。塩酸ニカルジピンについて、本態性振戦に有効とする報告（非特許文献２参照）と、単回投与では有効だが１ヶ月連投では効果なしとする報告（非特許文献３参照）との両報告がある。なお、非特許文献２および３のいずれにおいても、一部の被験者で副作用（頸骨前部浮腫、踝浮腫、動悸）で発生したため、塩酸ニカルジピンの投与を中止している。また、ニモジピンについては本態性振戦に有効とする報告（非特許文献４参照）があるが、本態性振戦の改善が認められたのは、被験者１６名のうち８名のみであり、１名の被験者は副作用（頭痛、胸焼け）によりニモジピンの投与を中止している。ニフェジピンについては本態性振戦をむしろ増悪し、しかも健常者および本態性振戦罹患者のどちらにおいても、赤面、頭痛、めまい等の副作用が認められたとの報告（非特許文献５参照）がある。また、ジヒドロピリジン骨格を有しない他のカルシウム受容体拮抗剤においても、フルナリジンは本態性振戦に有効および無効の両報告があり、ベラパミルは無効との報告があり、ジヒドロピリジン骨格の有無を問わずカルシウム受容体拮抗剤が本態性振戦に有効か否かは定まっておらず、また、有効性を予測することはできない状況である（非特許文献６参照）。 In addition, there are very few reports on the action of other calcium receptor antagonists having a dihydropyridine skeleton on essential tremor. Regarding nicardipine hydrochloride, there are both reports that are effective for essential tremor (see Non-Patent Document 2) and reports that are effective with a single dose but are not effective with one-month continuous administration (see Non-Patent Document 3) . In both Non-patent Documents 2 and 3, administration of nicardipine hydrochloride was discontinued because some subjects had side effects (anterior tibial edema, vaginal edema, palpitations). In addition, there is a report (see Non-Patent Document 4) that nimodipine is effective for essential tremor, but only 8 out of 16 subjects showed improvement in essential tremor. One subject discontinued nimodipine due to side effects (headache, heartburn). Regarding nifedipine, there is a report (see Non-Patent Document 5) that side effects such as blush, headache, and dizziness were observed in both healthy subjects and those suffering from essential tremor rather than exacerbating essential tremor. . As for other calcium receptor antagonists that do not have a dihydropyridine skeleton, flunarizine has been reported to be both effective and ineffective for essential tremor, and verapamil has been reported to be ineffective, regardless of the presence or absence of the dihydropyridine skeleton. Whether or not a receptor antagonist is effective for essential tremor has not been determined, and the effectiveness cannot be predicted (see Non-Patent Document 6).
本発明の目的は、重大な副作用を伴わず、安全かつ有効性の高い本態性振戦、特に高血圧を合併している本態性振戦の予防・治療剤を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a safe and highly effective essential tremor, particularly an essential tremor preventing / treating agent associated with hypertension, without serious side effects.
上記目的を達成するため、本発明は、シルニジピンまたはその水和物を有効成分として含有する本態性振戦の予防・治療剤を提供する。 In order to achieve the above object, the present invention provides a prophylactic / therapeutic agent for essential tremor comprising cilnidipine or a hydrate thereof as an active ingredient.
また、本発明は、シルニジピンまたはその水和物の投与量が成人１日当り経口で５ｍｇ〜２０ｍｇである本態性振戦の予防・治療剤を提供する。 The present invention also provides a prophylactic / therapeutic agent for essential tremor, wherein the dose of cilnidipine or a hydrate thereof is 5 to 20 mg orally per day for an adult.
また、本発明は、シルニジピンまたはその水和物を有効成分として含有し、高血圧を合併している本態性振戦を対象疾患とする本態性振戦の予防・治療剤を提供する。該本態性振戦の予防・治療剤は、好ましくは合併している高血圧に対しても治療効果を有する。 The present invention also provides a prophylactic / therapeutic agent for essential tremor, which comprises cilnidipine or a hydrate thereof as an active ingredient and targets essential tremor associated with hypertension. The prophylactic / therapeutic agent for essential tremor preferably has a therapeutic effect on the associated hypertension.
また、本発明は、シルニジピンまたはその水和物を有効成分として含有する剤と、アロチノロール、プロプラノロール、ソタロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、クロナゼパム、プリミドン、ジアゼパム、エチゾラム、タンドスピロン、およびこれらの酸付加塩、ならびにボツリヌス毒素からなる群から選択された１種以上の薬剤と、を併用する本態性振戦の予防・治療剤を提供する。 The present invention also includes an agent containing cilnidipine or a hydrate thereof as an active ingredient, arotinolol, propranolol, sotalol, nadolol, atenolol, metoprolol, flunarizine, nicardipine, nimodipine, clonazepam, primidone, diazepam, etizolam, tandospirone, and Provided is a prophylactic / therapeutic agent for essential tremor using a combination of these acid addition salts and one or more drugs selected from the group consisting of botulinum toxins.
本発明の本態性振戦の予防・治療剤は、本態性振戦患者の振戦予防および治療に有用でありかつ安全性が高い。また、本発明の予防・治療剤は、高血圧を合併した本態性振戦患者の振戦予防および治療に有用であり、好ましくは合併している高血圧にも治療効果を有し、かつ安全性が高い。また、本発明の予防・治療剤は、他の本態性振戦に使用される薬剤と併用することにより、他の薬剤の投与量および／または投与頻度を減少させることができ、他の薬剤による副作用が軽減される。さらに、長期的な視点で考えた場合、これら他の薬剤の使用を中止し、本発明の本態性振戦の予防・治療剤のみに移行できると考えられる。 The agent for preventing and treating essential tremor of the present invention is useful for tremor prevention and treatment of essential tremor patients and is highly safe. In addition, the preventive / therapeutic agent of the present invention is useful for tremor prevention and treatment of essential tremor patients complicated with hypertension, and preferably has a therapeutic effect on hypertension complicated and has safety. high. In addition, the preventive / therapeutic agent of the present invention can reduce the dose and / or the frequency of administration of other drugs when used in combination with drugs used for other essential tremors. Side effects are reduced. Furthermore, when considered from a long-term viewpoint, it is considered that the use of these other drugs can be discontinued and only the preventive / therapeutic agent for essential tremor of the present invention can be transferred.
以下、本発明について、さらに詳細に説明する。
本発明者は、本態性振戦患者にシルニジピンを投与したところ、実施例１に示すように振戦が改善されることを見いだし、本発明を完成させた。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
The present inventor found that tremor was improved as shown in Example 1 when cilnidipine was administered to essential tremor patients, and the present invention was completed.
本発明の態様は、シルニジピンまたはその水和物を有効成分として含有する本態性振戦の予防・治療剤である。 An embodiment of the present invention is a preventive / therapeutic agent for essential tremor containing cilnidipine or a hydrate thereof as an active ingredient.
本発明の予防・治療剤における有効成分の投与量は年齢、性別、病態等により適宜調整できるが、成人１日当り経口で１ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは３ｍｇ〜５０ｍｇ、更に好ましくは５ｍｇ〜２０ｍｇである。なお、ここでいう投与量は、シルニジピンまたはその水和物の投与量である。 The dose of the active ingredient in the prophylactic / therapeutic agent of the present invention can be adjusted as appropriate according to age, sex, disease state, etc., but it is 1 mg to 200 mg, preferably 3 mg to 50 mg, more preferably 5 mg to 20 mg per day for an adult. The dose referred to here is the dose of cilnidipine or a hydrate thereof.
本発明の予防・治療剤が有効成分とするシルニジピンは、カルシウム受容体拮抗剤でもあり降圧作用を有する。ゆえに、本発明の予防・治療剤の対象疾患の好適例としては、高血圧を合併している本態性振戦が挙げられる。本発明の予防・治療剤は、本態性振戦の予防・治療と同時に、好ましくは合併している高血圧の治療も行うことができる。なお、シルニジピンの降圧作用は緩徐であり反射性の頻脈を起こし難いこと、および臨床用量での降圧作用は高血圧患者では著名であるが正常血圧者では明確でなくごく軽度であることが知られている。したがって、本発明の予防・治療剤は、高血圧を合併している本態性振戦の予防・治療に限定されず、正常血圧者に対する本態性振戦の予防・治療剤としても使用し得る。 Silnidipine, which is an active ingredient of the preventive / therapeutic agent of the present invention, is also a calcium receptor antagonist and has an antihypertensive action. Therefore, a suitable example of the target disease of the preventive / therapeutic agent of the present invention includes essential tremor associated with hypertension. The prophylactic / therapeutic agent of the present invention can preferably treat hypertension which is preferably combined with the prevention / treatment of essential tremor. It is known that the antihypertensive effect of cilnidipine is slow and does not easily cause reflex tachycardia, and the antihypertensive effect at clinical doses is prominent in hypertensive patients but is not clear in normotensive individuals and is known to be very mild. ing. Therefore, the preventive / therapeutic agent of the present invention is not limited to the prevention / treatment of essential tremor associated with hypertension, and can also be used as a prophylactic / therapeutic agent for essential tremor for a normal blood pressure person.
また、本発明の予防・治療剤は、本態性振戦に対して治療効果を有するとの報告のある従来の薬剤、すなわち、アロチノロール、プロプラノロール、ソタロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、クロナゼパム、プリミドン、ジアゼパム、エチゾラム、タンドスピロン、およびこれらの酸付加塩、ならびにボツリヌス毒素からなる群から選択された１種以上の薬剤と併用することができる。シルニジピンまたはその水和物を有効成分とする本発明の本態性振戦の予防・治療剤と、従来の薬剤と、を併用する場合、上記例示した薬剤の中でも、特に塩酸アロチノロール、塩酸プロプラノロール、アテノロール、クロナゼパム、プリミドン、ジアゼパムおよびエチゾラムからなる群から選択された１種以上の薬剤と併用することが好ましい例として挙げられる。
なお、上記した従来の薬剤は市販品を使用してもよい。国内において、塩酸アロチノロールはアルマールTM（住友製薬株式会社）、塩酸プロプラノロールはインデラルTM（アストラゼネカ株式会社）、アテノロールはテノーミンTM（アストラゼネカ株式会社）、クロナゼパムはランドセンTM（住友製薬株式会社）、プリミドンはマイソリンTM（大日本製薬株式会社）、ジアゼパムはセルシンTM（武田薬品工業株式会社）およびエチゾラムはデパスTM（三菱ウェルファーマ株式会社）としてそれぞれ販売されている。
Further, the preventive / therapeutic agent of the present invention is a conventional drug that has been reported to have a therapeutic effect on essential tremor, that is, arotinolol, propranolol, sotalol, nadolol, atenolol, metoprolol, flunarizine, nicardipine, nimodipine , Clonazepam, primidone, diazepam, etizolam, tandospirone, and acid addition salts thereof, and one or more drugs selected from the group consisting of botulinum toxin. When the preventive / therapeutic agent for essential tremor of the present invention comprising cilnidipine or a hydrate thereof as an active ingredient and a conventional drug are used in combination, among the drugs exemplified above, in particular, arotinolol hydrochloride, propranolol hydrochloride, and atenolol Preferred examples include use in combination with one or more drugs selected from the group consisting of clonazepam, primidone, diazepam, and etizolam.
In addition, you may use a commercial item for the above-mentioned conventional chemical | medical agent. In Japan, alotinolol hydrochloride is Almar ™ (Sumitomo Pharmaceuticals), propranolol hydrochloride is Inderal ™ (AstraZeneca), atenolol is Tenormin ™ (AstraZeneca), clonazepam is Landsen ™ (Sumitomo Pharmaceuticals), Primidone Maisorin TM is (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), diazepam selsyn TM (Takeda Chemical Industries, Ltd.) and etizolam are sold respectively as Depasu TM (Mitsubishi Pharma Corporation).
シルニジピンまたはその水和物を有効成分とする本発明の本態性振戦の予防・治療剤は、上記例示した従来の薬剤に比べ、適用忌避、副作用等の問題が少ないため、単独で使用することが好ましい。但し、従来の薬剤と併用する場合であっても、従来の薬剤の投与量および／または投与頻度を減少させることができ、薬剤投与による副作用が軽減される。さらに、長期的には、従来の薬剤の使用を中止し、本発明の本態性振戦の予防・治療剤のみに移行することができると考えられる。 The essential tremor prevention / treatment agent of the present invention comprising cilnidipine or a hydrate thereof as an active ingredient has fewer problems such as application avoidance and side effects compared to the conventional drugs exemplified above, and should be used alone. Is preferred. However, even when used in combination with conventional drugs, the dose and / or frequency of administration of conventional drugs can be reduced, and side effects due to drug administration are reduced. Furthermore, in the long term, it is considered that the use of conventional drugs can be stopped and only the preventive / therapeutic agent for essential tremor of the present invention can be transferred.
本明細書において、「シルニジピン」とは、（±）２−メトキシエチル ３−フェニル−２（Ｅ）−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートであり、例えば特公平３−１４３０７号に記載の方法により製造することができ、また国内では高血圧治療剤のアテレックTM（持田製薬株式会社）およびシナロングTM（ユーシービージャパン株式会社）として販売されているものから抽出することもできる。 As used herein, “silnidipine” refers to (±) 2-methoxyethyl 3-phenyl-2 (E) -propenyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -3. , 5-pyridinedicarboxylate, which can be produced, for example, by the method described in Japanese Examined Patent Publication No. 3-14307. In Japan, antihypertensive agents Atelec ™ (Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.) and Sinalong ™ (UCB Japan) It can also be extracted from what is sold as KK).
このシルニジピンはラセミ体であり光学活性が存在し、そのいずれの光学活性体を用いることもできる。シルニジピンの光学活性体は、例えば特公平６−４３３９７号に記載の方法により製造することができる。シルニジピンの「水和物」とは、薬理上許容し得る水和物を全て含み、常法に従って製造することができる。以下、特に断りがない限り、「シルニジピン」はシルニジピン、シルニジピンの光学活性体およびこれらの水和物を含むものとして使用する。 This cilnidipine is a racemate and has optical activity, and any of these optically active forms can be used. The optically active form of cilnidipine can be produced, for example, by the method described in JP-B-6-43397. The “hydrate” of cilnidipine includes all pharmacologically acceptable hydrates and can be produced according to a conventional method. Hereinafter, unless otherwise specified, “silnidipine” is used to include cilnidipine, cilnidipine optically active substances, and hydrates thereof.
本明細書において、「本態性振戦」とは、基礎疾患や器質的な異常、外傷、服薬暦など原因となる因子が存在せず、主に姿勢時と動作時に振戦のみを示す病態であり、家族性に見られる「家族性振戦」および老人に発現する「老人性振戦」を含む。患者自身の自覚症状、および上肢を前方挙上させた姿勢（挙手テスト）や軽くひじを曲げ両指示の先端を近接させた状態を保たせる、あるいは、水の入ったコップを持たせたり（フルカップテスト）、字や渦巻き線を書かせたり（書字テスト）すると５〜１２Ｈｚの振戦が増強されることで診断可能である。また、筋電図を記録することでも診断可能である。なお、上記したテストまたは筋電図の記録により、以下に示す本発明の本態性振戦の予防・治療剤の効果を、定量的にかつ経時的に評価することができる。 In this specification, “essential tremor” is a pathological condition that shows only tremors during posture and movement, and there are no causative factors such as underlying diseases, organic abnormalities, trauma, and medication history. Yes, including "familial tremor" found in familiality and "senile tremor" manifested in the elderly. The patient's subjective symptoms and the posture in which the upper limb is raised forward (raised hand test), the elbow is lightly bent and the tips of both instructions are kept close to each other, or a cup filled with water (full) Cup test), writing letters and spirals (writing test), diagnosis is possible by increasing tremor at 5-12 Hz. Diagnosis is also possible by recording an electromyogram. In addition, the effect of the prophylactic / therapeutic agent for essential tremor of the present invention shown below can be quantitatively evaluated over time by the above test or electromyogram recording.
「予防・治療剤」とは、既に振戦が発現している状態で投与する場合に限らず、過去に振戦が発現し、今後も振戦が発現することが予想される状態で予防的に投与する薬剤を含む。予防・治療は、振戦の完全な消失のみならず、振戦の発現頻度の減少、振戦強度の軽減を含む。 “Prophylactic / therapeutic agent” is not limited to administration in a state where tremor has already occurred, but is prophylactic in a state where tremor has occurred in the past and is expected to continue in the future. Including drugs to be administered. Prevention and treatment includes not only the complete disappearance of tremor, but also a decrease in the frequency of tremor and a reduction in tremor intensity.
本発明の予防・治療剤は、シルニジピンを化合物（精製の際に不可避的に含まれる他の成分を含む場合もある）単独で投与するか、あるいは、シルニジピンに一般的に用いられる適当な担体または媒体の類、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤などと適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。また、市販の製剤をそのまま投与することもできる。 The prophylactic / therapeutic agent of the present invention can be prepared by administering cilnidipine alone (which may contain other components inevitably contained during purification), or by using an appropriate carrier generally used for cilnidipine or Medium types such as excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, sterilized water and vegetable oils as required, and harmless organic solvents or harmless solubilizers (eg glycerin, propylene glycol) , Emulsifiers, suspending agents (eg Tween 80, gum arabic solution), isotonic agents, pH adjusters, stabilizers, soothing agents, etc. . Moreover, a commercially available formulation can also be administered as it is.
さらには、本態性振戦に対して治療効果を有するとの報告のある従来の薬剤、具体的には、アロチノロール、プロプラノロール、ソタロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、クロナゼパム、プリミドン、ジアゼパム、エチゾラム、タンドスピロン、およびこれらの酸付加塩、ならびにボツリヌス毒素からなる群から選択された１種以上の薬剤と併用することができる。「併用」とは、本発明の予防・治療剤の有効成分であるシルニジピンと上記薬剤とを各々が別個に含有される複数剤とし、この複数剤を同時投与すること、もしくは逐次投与すること、またはこれらを混合して一剤の形で同時投与することを包含する。 Furthermore, conventional drugs that have been reported to have a therapeutic effect on essential tremor, specifically, arotinolol, propranolol, sotalol, nadolol, atenolol, metoprolol, flunarizine, nicardipine, nimodipine, clonazepam, primidone, It can be used in combination with one or more drugs selected from the group consisting of diazepam, etizolam, tandospirone, and acid addition salts thereof, and botulinum toxin. “Combination” refers to a multiple agent in which cilnidipine, which is an active ingredient of the preventive / therapeutic agent of the present invention, and the above agent are separately contained, and these multiple agents are administered simultaneously or sequentially. Or, these are mixed and co-administered in the form of a single agent.
製剤の剤形としては、錠剤、固体分散製剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、坐剤、シロップ剤、吸入剤、点眼剤、軟膏、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤の形で、経口、静脈内あるいは動脈内、吸入、点眼、直腸内、膣内または外用を問わず患者に投与することができる。これらの中でも、経口投与または吸入投与が好ましく、経口投与が更に好ましい。 As the dosage form of the preparation, tablets, solid dispersion preparations, capsules, microcapsules, granules, fine granules, powders, oral liquid preparations, suppositories, syrups, inhalants, eye drops, ointments, injections (Emulsifying, suspending, non-aqueous), or in the form of solid injections used when emulsified or suspended, oral, intravenous or intraarterial, inhalation, eye drops, rectal, vaginal or external use It can be administered to any patient. Among these, oral administration or inhalation administration is preferable, and oral administration is more preferable.
本発明の予防・治療剤の投与量は対象となる作用を現すのに十分な量とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢、性別、他剤併用条件等によって適宜増減することができる。
例えば、経口投与する場合には、成人には１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、好ましくは３ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、更に好ましくは５ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日をそれぞれ１回あるいは数回に分割投与することができる。なお、ここでいう投与量は、シルニジピンまたはその水和物の投与量である。
The dose of the preventive / therapeutic agent of the present invention is an amount sufficient to exhibit the intended effect, but its dosage form, administration method, number of administrations per day, symptom level, body weight, age, sex, It can be appropriately increased or decreased depending on other agent combination conditions.
For example, when administered orally, for adults, 1 mg / day to 200 mg / day, preferably 3 mg / day to 50 mg / day, more preferably 5 mg / day to 20 mg / day, each once or in several divided doses. can do. The dose referred to here is the dose of cilnidipine or a hydrate thereof.
併用剤の投与経路、投与量については、各製剤の添付資料の用法用量に記載された範囲で用いることが好ましいが、本発明の予防・治療剤との併用により、併用剤の数（種類）、投与量および／または投与頻度を減少させることができ、これら併用剤による副作用を軽減することができる。シルニジピンと併用剤との投与割合は、本態性振戦の予防・治療効果を増強する割合であれば良い。いずれの投与方法においても、振戦の改善度をモニターしながら投与量・回数・期間を調節することができる。 Regarding the administration route and dose of the concomitant drug, it is preferably used within the range described in the dosage regimen attached to each preparation. , The dosage and / or administration frequency can be reduced, and the side effects of these concomitant drugs can be reduced. The administration ratio of cilnidipine and the concomitant drug may be any ratio that enhances the prevention / treatment effect of essential tremor. In any administration method, the dose, number of times, and period can be adjusted while monitoring the improvement of tremor.
以下、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明はこれらに限定されない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to these.
症例は４７歳、男性。３５歳時、一過性脳虚血性発作で下半身麻痺を生じ、完全に回復はしたが以後体幹、四肢に本態性振戦を見るようになった。同じ時期より高血圧を生じた。なお、４６歳時には褐色細胞腫（両側）の疑いを診断され、ステロイド吸入が有効な喘鳴もある。本態性振戦治療剤として塩酸アテノロール（テノーミンTM）５０ｍｇ／日およびクロナゼパム（ランドセンTM）５ｍｇ／日投与を試みたが、塩酸アテノロールはインポテンツの副作用で１ヶ月後に投与を中止した。以降、クロナゼパム単独で５ｍｇ／日投与を２．５ヶ月、更に６ｍｇ／日・３分割まで増量して１年間投与したが振戦の改善は十分でなかった。
また、クロナゼパム投与開始１ヶ月後から高血圧治療剤としてアムロジピン（アムロジンTM）１０ｍｇ／日を１ヶ月間投与し、引き続いて酒石酸メトプロロール（ロプレソールＳＲTM）１２０ｍｇ／日を７ヶ月間投与したが、血圧コントロールが十分ではなく、シルニジピン（アテレックTM）に切り替えた。シルニジピンは、当初５ヶ月間は１０ｍｇ／日・１回投与、６ヶ月目より２０ｍｇ／日・１回投与したところ、血圧は良好にコントロールされ、副作用も認められなかった。
シルニジピン投与後は自覚症状として振戦が改善しており、シルニジピン投与開始６ヶ月後には挙手テストにて振戦が改善していることを確認した。また、シルニジピン投与後は、クロナゼパムの服用量および服用頻度が暫減しており、シルニジピン投与６ヶ月後には、クロナゼパムは毎日服用する必要はなく、精神的緊張が予想される日の前日の眠前から２ｍｇ／日・３分割まで減量して服用している。但し、クロナゼパムの必要性に関しては、「不安なのでクロナゼパムを飲んでいるが本当に必要かどうか分からない」とのことである。以上より、シルニジピンが本患者の本態性振戦を改善していると判断された。
The case is a 47-year-old male. At the age of 35, a transient cerebral ischemic attack caused paralysis of the lower body, and after complete recovery, she began to see essential tremors in the trunk and limbs. Hypertension occurred at the same time. In addition, at the age of 46, suspicion of pheochromocytoma (bilateral) was diagnosed, and some wheezing is effective for steroid inhalation. Atenolol hydrochloride (tenormin ™ ) 50 mg / day and clonazepam (Landsen ™ ) 5 mg / day were tried as essential tremor treatment agents, but administration of atenolol hydrochloride was discontinued after 1 month due to side effects of impotence. Thereafter, clonazepam alone was administered at a dose of 5 mg / day for 2.5 months, further increased to 6 mg / day, divided into 3 parts for 1 year, but improvement in tremor was not sufficient.
Moreover, amlodipine (amrodin ™ ) 10 mg / day was administered for 1 month as a hypertension treatment agent 1 month after the start of clonazepam administration, followed by administration of metoprolol tartrate (lopresol SR ™ ) 120 mg / day for 7 months. is not sufficient, it switched to cilnidipine (ATELEC TM). When cilnidipine was initially administered at 10 mg / day once for 5 months and 20 mg / day once after 6 months, blood pressure was well controlled and no side effects were observed.
After administration of cilnidipine, tremor improved as a subjective symptom, and after 6 months of cilnidipine administration, it was confirmed that tremor improved. In addition, after administration of cilnidipine, the dose and frequency of clonazepam have decreased for a while, and after 6 months of cilnidipine, clonazepam does not need to be taken every day, but before sleep the day before mental tension is expected. The dose is reduced to 2 mg / day and divided into 3 doses. However, regarding the need for clonazepam, he said, “Because I am anxious, I am taking clonazepam, but I do n’t know if I really need it.” Based on the above, it was determined that cilnidipine improved the patient's essential tremor.
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