JP2005104874A

JP2005104874A - METHOD FOR MANUFACTURING OPTICALLY ACTIVE alpha-AMINO-epsilon-CAPROLACTAM OR ITS SALT AND MANUFACTURING INTERMEDIATE

Info

Publication number: JP2005104874A
Application number: JP2003338118A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Sakai; 健一酒井; Rumiko Sakurai; ルミ子櫻井; Mutsumi Yuzawa; 睦湯澤; Iku Hatahira; 郁畠平
Original assignee: Ajinomoto Co Inc; Yamakawa Yakuhin Kogyo KK
Current assignee: Ajinomoto Co Inc; Yamakawa Yakuhin Kogyo KK
Priority date: 2003-09-29
Filing date: 2003-09-29
Publication date: 2005-04-21
Also published as: WO2005030730A1

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an industrially advantageous method for producing a desired optically active product at high optical purity with the use of an optical resolution agent available in large quantities at a low cost by improving the method for manufacturing an optically active α-amino-ε-caprolactam (ACL). <P>SOLUTION: This manufacturing method comprises optically resolving DL-ACL by the diastereomer method with the use of an optically active phenylalanine derivative, particularly N-p-toluenesulfonyl-L-phenylalanine as a resolution agent. In this instance, by appropriately selecting the dielectric constant of a solvent of the reaction solvent to perform the deposition of a diastereomeric salt, the diastereomer salt containing D-ACL or L-ACL can be selectively obtained. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、光学活性なα−アミノ−ε−カプロラクタム（以下「ＡＣＬ」と略記する）の製造方法に関する。ここで「ＡＣＬ」の語は、遊離の形態のみならず、塩の形態をしたものも包含する。「ＤＬ−ＡＣＬ］の語は、ラセミ体ＡＣＬだけでなく、どちらかの光学活性体を多く（圧倒的ではなく）含む、Ｄ−ＡＣＬとＬ−ＡＣＬとの混合物をも包含する。 The present invention relates to a method for producing optically active α-amino-ε-caprolactam (hereinafter abbreviated as “ACL”). Here, the term “ACL” includes not only the free form but also the salt form. The term “DL-ACL” encompasses not only racemic ACL, but also a mixture of D-ACL and L-ACL containing either optically active form (not overwhelming).

本発明はまた、光学活性なＡＣＬの製造過程で中間体として生成する、新規なジアステレオマー塩にも関する。このジアステレオマー塩には、その溶媒和物（たとえば水和物）も包含される。 The present invention also relates to novel diastereomeric salts formed as intermediates in the process of producing optically active ACLs. The diastereomeric salts also include solvates thereof (eg hydrates).

光学活性なＡＣＬは、Ｌ−またはＤ−リジンを製造するときの中間体として知られているほか、アミノ酸の光学分割剤であり（特許文献１）、また抗腫瘍薬（特許文献２）、健忘症改善薬（特許文献３）、骨粗しょう症の新薬であるＲＵ−８１８４３のような医薬品製造の中間体として有用な化合物である。光学活性ＡＣＬの製造方法については、これまでに種々の報告がある。 Optically active ACL is known as an intermediate for producing L- or D-lysine, and is an optical resolution agent for amino acids (Patent Document 1), and an antitumor drug (Patent Document 2). It is a compound useful as an intermediate for pharmaceutical production, such as RU-81843, which is a new drug for osteoporosis (Patent Document 3) and a new drug for osteoporosis. There have been various reports on the production method of optically active ACL.

ジアステレオマー法では、たとえば、分割剤として
（イ）２−アミノシクロヘキサンカルボン酸誘導体（特許文献４）
（ロ）酒石酸（特許文献５）
（ハ）Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸（特許文献６）
（ニ）Ｎ−カルバモイルバリン（特許文献７）
（ホ）Ｎ−ベンゾイルメチオニン（特許文献８）
（ヘ）Ｎ−ベンゾイルアラニン（特許文献９）
（ト）Ｎ−アセチルインドリン−２−カルボン酸（特許文献１０）
を使用する方法が知られている。 In the diastereomer method, for example, (i) 2-aminocyclohexanecarboxylic acid derivative (Patent Document 4) is used as a resolving agent.
(B) Tartaric acid (Patent Document 5)
(C) N-benzoylglutamic acid (Patent Document 6)
(D) N-carbamoylvaline (Patent Document 7)
(E) N-benzoylmethionine (Patent Document 8)
(F) N-benzoylalanine (Patent Document 9)
(G) N-acetylindoline-2-carboxylic acid (Patent Document 10)
The method of using is known.

優先晶出法では、
（チ）塩化マグネシウム錯体（特許文献１１）
（リ）ニッケル錯体（特許文献１２）
を用いる方法が知られており、そのほか、
（ヌ）Ｌ−α−アミノ−ε−カプロラクタム資化性の酵母（特許文献１３）
を用いる方法もある。 In the preferred crystallization method,
(H) Magnesium chloride complex (Patent Document 11)
(Li) Nickel complex (Patent Document 12)
There is a known method of using
(Nu) L-α-amino-ε-caprolactam assimilating yeast (Patent Document 13)
There is also a method using.

上記した既知のジアステレオマー法によるときは、ラセミＡＣＬ（つまり異性体比が１：１）から光学活性なＡＣＬが得られるものの、ある光学分割剤の１種類の光学活性体を用いた場合には、Ｄ−体またはＬ−体のどちらか片方の光学活性ＡＣＬしか得られないことがほとんどである。一例を挙げれば、分割剤としてＬ−体のＮ−ベンゾイルグルタミン酸を用いた場合、さまざまな溶媒、たとえば水、アセトン、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを選んでも、Ｌ−ＡＣＬの難溶性塩しか晶出しない。 When the above known diastereomeric method is used, optically active ACL can be obtained from racemic ACL (that is, isomer ratio is 1: 1), but one optically active substance of an optical resolution agent is used. In most cases, only the optically active ACL of either the D-form or the L-form can be obtained. As an example, when L-form N-benzoylglutamic acid is used as a resolving agent, even if various solvents such as water, acetone, methanol, N, N-dimethylformamide and the like are selected, L-ACL hardly soluble salt. Only crystallizes.

アキラルな分割剤を使用する優先晶出法では、１種類の分割剤からＡＣＬの光学活性体の両方が得られるものの、ＡＣＬの異性体比がどちらかに傾いている状態に限り優先晶出が可能であるため、ラセミＡＣＬからは光学活性ＡＣＬを得ることはできないし、収率も低いので、工業的実施には不利である。酵母を利用する光学活性ＡＣＬの製造方法は、片方の光学活性体しか得られない上、生産効率が低く、これも実用的ではない。 In the preferential crystallization method using an achiral resolving agent, both optically active forms of ACL can be obtained from one resolving agent, but preferential crystallization occurs only when the isomer ratio of ACL is inclined to either direction. Since it is possible, optically active ACL cannot be obtained from racemic ACL, and the yield is low, which is disadvantageous for industrial implementation. The production method of optically active ACL using yeast can obtain only one optically active substance and has low production efficiency, which is not practical.

発明者らは、薬理学的に活性な化合物を合成するための中間体として重要な地位を占める、光学活性なＡＣＬを製造するに当って、上記したような従来技術の欠点を解消し、分割剤として安価であって工業的規模で容易に入手することができる化合物を使用し、所望に応じて、ＡＣＬのＤ−体およびＬ−体のどちらでも、高い光学純度をもって得ることができる、工業的な実施に適した光学活性ＡＣＬの製造方法を求めて、鋭意研究した。 The inventors have solved the drawbacks of the prior art as described above in the production of an optically active ACL that occupies an important position as an intermediate for the synthesis of pharmacologically active compounds. Industrial use that can be obtained with high optical purity in either the D-form or the L-form of ACL, if desired, using a compound that is inexpensive and easily available on an industrial scale as an agent. The present inventors have eagerly studied for a method for producing an optically active ACL suitable for practical implementation.

その結果、発明者らは、光学分割剤として光学活性フェニルアラニン誘導体、代表的には光学活性なＮ−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニンを使用し、ラセミＡＣＬから光学活性ＡＣＬとのジアステレオマー塩を形成させ、得られた塩を複分解することによって、目的とする光学活性ＡＣＬが得られることを見出した。この光学分割剤は、工業的に大量かつ安価に得ることができる。 As a result, the inventors used an optically active phenylalanine derivative, typically optically active Np-toluenesulfonylphenylalanine, as an optical resolving agent to form a diastereomeric salt of racemic ACL with optically active ACL. It was found that the target optically active ACL can be obtained by metathesis of the obtained salt. This optical resolution agent can be obtained industrially in large quantities and at low cost.

さらに研究を進めた発明者らは、上記のジアステレオマー法において、使用する溶媒の極性（誘電率として表される）の高低によって、同じ光学分割剤を使用しても、Ｄ−ＡＣＬ塩が析出したり、Ｌ−ＡＣＬ塩が析出したりすることがあること、および、そのジアステレオマー塩の光学純度と、溶媒の極性との間に密接な関係があることを見出した。 Further, the inventors of the present invention, in the above-mentioned diastereomeric method, showed that the D-ACL salt can be obtained even when the same optical resolving agent is used due to the polarity of the solvent used (expressed as dielectric constant). It has been found that there is a case where the L-ACL salt is precipitated, and that there is a close relationship between the optical purity of the diastereomeric salt and the polarity of the solvent.

ＡＣＬの光学分割に関する既知の技術の中には、分割剤として発明者らが着目した光学活性なフェニルアラニン誘導体を使用するものはなく、Ｌ−グルタミン酸誘導体を分割剤とするもの（特許文献１４，１５）が開示されている程度である。 None of the known techniques relating to the optical resolution of ACL uses an optically active phenylalanine derivative that the inventors have focused on as a splitting agent, and uses an L-glutamic acid derivative as a splitting agent (Patent Documents 14 and 15). ) Is disclosed.

これら既知の技術もジアステレオマー法によるものであり、同じ光学分割剤を使用したときでも、ジアステレオマー塩を形成させる溶媒によってＡＣＬのＤ−体またはＬ−体が選択的に得られる現象が報告されている。しかし、これらは断片的な現象を述べただけで、溶媒の物性たとえば誘電率（ε）などにもとづく体系的な考察はなされていなかった。 These known techniques are also based on the diastereomer method, and even when the same optical resolving agent is used, there is a phenomenon that the D-form or L-form of ACL can be selectively obtained by a solvent that forms a diastereomeric salt. It has been reported. However, these only describe fragmentary phenomena, and systematic considerations based on the physical properties of the solvent such as dielectric constant (ε) have not been made.

これに対して、発明者らが得た、溶媒と析出するジアステレオマー塩との関係についての知見は、つぎのとおりである。光学分割剤として、前記した代表的なもの、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン（「Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ」と略記する）を使用した場合、
（１）中程度の誘電率を有する溶媒、たとえばメタノール（ε＝３３）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ε＝３７）、ジメチルスルホキシド（ε＝４９）を用いたときは、Ｌ−ＡＣＬの塩が高光学純度で得られる。
（２）低い誘電率の溶媒、たとえば１，２−ジクロロエタン（ε＝１１）やクロロホルム（ε＝５）、または高い誘電率の溶媒、たとえば水（ε＝７８）を用いたときは、Ｄ−ＡＣＬの塩が高光学純度で得られる。
（３）溶媒を混合して任意の誘電率に調整したもの、たとえば水とエタノールとを組み合わせて、メタノールやジメチルスルホキシドの誘電率、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの誘電率に相当する値にした溶媒を用いたときは、Ｌ−ＡＣＬの塩が高光学純度で得られる。
（４）誘電率がクロロホルム（ε＝５）とジメチルスルホキシド（ε＝４９）との間にある誘電率２８付近の溶媒、たとえば８５％含イソプロパノール水（ε＝２７）や、９０％含エタノール水（ε＝２９）を用いたときは、Ｄ−ＡＣＬの塩またはＬ−ＡＣＬの塩が得られるが、光学純度は低い。
（５）誘電率がジメチルスルホキシド（ε＝４９）と水（ε＝７８）との間にある誘電率６０付近の溶媒、たとえば４５％含メタノール水（ε＝５８）や、３０％含エタノール水（ε＝６２）を用いたときは、Ｌ−ＡＣＬの塩またはＤ−ＡＣＬの塩が得られるが、光学純度は低い。 On the other hand, the knowledge about the relationship between the solvent and the diastereomeric salt precipitated by the inventors is as follows. When the above-mentioned representative one, Np-toluenesulfonyl-L-phenylalanine (abbreviated as “Ts-L-Phe”), is used as the optical resolving agent,
(1) When a medium dielectric constant solvent such as methanol (ε = 33), N, N-dimethylformamide (ε = 37), or dimethyl sulfoxide (ε = 49) is used, a salt of L-ACL Is obtained with high optical purity.
(2) When a low dielectric constant solvent such as 1,2-dichloroethane (ε = 11) or chloroform (ε = 5) or a high dielectric constant solvent such as water (ε = 78) is used, D− The salt of ACL is obtained with high optical purity.
(3) What was adjusted to an arbitrary dielectric constant by mixing a solvent, for example, water and ethanol were combined to obtain a value corresponding to the dielectric constant of methanol or dimethyl sulfoxide or the dielectric constant of N, N-dimethylformamide. When a solvent is used, the salt of L-ACL is obtained with high optical purity.
(4) A solvent having a dielectric constant between chloroform (ε = 5) and dimethyl sulfoxide (ε = 49) and having a dielectric constant of 28, such as 85% isopropanol water (ε = 27) or 90% ethanol water When (ε = 29) is used, a salt of D-ACL or a salt of L-ACL is obtained, but the optical purity is low.
(5) Solvents having a dielectric constant between 60 and dimethyl sulfoxide (ε = 49) and water (ε = 78), for example, 45% methanol-containing water (ε = 58) or 30% ethanol-containing water When (ε = 62) is used, an L-ACL salt or a D-ACL salt is obtained, but the optical purity is low.

上記の傾向を一般化して図示すると、つぎのようになる。

このように、使用する溶媒の誘電率と得られるジアステレオマー塩のＤ／Ｌおよび光学純度との間に密接な関係があることがわかったので、この関係を利用することにより、１種類の光学分割剤を使用しながら、溶媒を交換するだけで両光学活性体を効率よく取り分けることが可能になるとともに、所望する光学分割に適した溶媒を、従来のような試行錯誤によるのではなく、選択することが可能になった。
特開昭５９−６７２７１号公報米国特許第６２３９１２７号明細書米国特許第５１６６１５０号明細書特開平９−２４１２２７号公報特開昭５９−４４３５８号公報特公昭４８−３６３４号公報特公昭４６−１２１３０号公報特開昭６２−１１４９６９号公報特開昭６２−１１４９６８号公報特開昭６１−２４５７３号公報米国特許第４０６２８３９号明細書特公昭６０−１５６２２号公報特開昭５８−１５５０９６号公報特公昭４８−１５９５４号公報特公昭４８−６４７５号公報 The above trend is generalized and illustrated as follows.

Thus, it was found that there is a close relationship between the dielectric constant of the solvent used and the D / L and optical purity of the resulting diastereomeric salt. While using an optical resolution agent, it is possible to efficiently separate both optically active substances by simply exchanging the solvent, and a solvent suitable for the desired optical resolution is not based on conventional trial and error, It became possible to choose.
JP 59-67271 A US Pat. No. 6,239,127 US Pat. No. 5,166,150 JP-A-9-241227 JP 59-44358 A Japanese Patent Publication No. 48-3634 Japanese Examined Patent Publication No. 46-12130 JP 62-114969 A JP 62-114968 A Japanese Patent Laid-Open No. 61-24573 U.S. Pat. No. 4062839 Japanese Patent Publication No. 60-15622 JP 58-1555096 A Japanese Patent Publication No. 48-15594 Japanese Patent Publication No. 48-6475

本発明の第一の目的は、上記したような発明者らの新知見にもとづき、光学活性ＡＣＬの製造方法であって、安価で大量に入手することができる光学分割剤を使用し、所望の光学活性体を、高い光学純度をもって得ることができる、工業的に有利な製造方法を提供することにある。 The first object of the present invention is a method for producing an optically active ACL based on the above-described new findings of the inventors, using an optical resolving agent that can be obtained in a large amount at a low price, An object of the present invention is to provide an industrially advantageous production method in which an optically active substance can be obtained with high optical purity.

本発明の第二の目的は、第一の目的を達成する光学活性ＡＣＬの製造において、所望に応じて、ＡＣＬのＤ−体およびＬ−体のどちらでも、簡単に得ることができる製造方法を提供することにある。 The second object of the present invention is to provide a production method that can easily obtain either the D-form or the L-form of ACL as desired in the production of an optically active ACL that achieves the first objective. It is to provide.

第一の目的を達成する本発明のＡＣＬの製造方法は、下式（１）

で表されるＤＬ−ＡＣＬを、分割剤として光学活性なフェニルアラニン誘導体を使用し、ジアステレオマー法により光学分割することを特徴とする。 The manufacturing method of the ACL of the present invention that achieves the first object is the following formula (1):

DL-ACL represented by the formula is optically resolved by a diastereomer method using an optically active phenylalanine derivative as a resolving agent.

第二の目的を達成する本発明のＡＣＬの製造方法は、上記のジアステレオマー法を実施するに当り、誘電率の値にもとづいて選択された溶媒を使用してジアステレオマー塩の析出を行なうことにより、Ｄ−ＡＣＬまたはＬ−ＡＣＬを含有するジアステレオマー塩を選択的に取得することを特徴とする。たとえば、光学分割剤としてＴｓ−Ｌ−Ｐｈｅを使用する場合、適切な誘電率をもつ溶媒または混合溶媒を使用することにより、Ｄ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩またはＬ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩を取り分けることができる。 The ACL production method of the present invention that achieves the second object is to carry out the diastereomer salt precipitation by using a solvent selected based on the dielectric constant when carrying out the diastereomer method described above. It is characterized by selectively obtaining a diastereomeric salt containing D-ACL or L-ACL. For example, when Ts-L-Phe is used as an optical resolving agent, a D-ACL · Ts-L-Phe salt or L-ACL · Ts-L is obtained by using a solvent or mixed solvent having an appropriate dielectric constant. -The Phe salt can be separated.

第一の目的を達成する本発明のＡＣＬの製造方法を実施すれば、光学分割剤として使用する光学活性フェニルアラニン誘導体は、大量を安価に入手することができるものであるから、ジアステレオマー法に適切であって、後記する実施例にみるように、この製造方法は工業的に有利に実施することができる。 By carrying out the ACL production method of the present invention that achieves the first object, the optically active phenylalanine derivative used as the optical resolution agent can be obtained in large quantities at a low cost. Appropriate and, as will be seen in the examples which follow, this production method can be carried out industrially advantageously.

第二の目的を達成する本発明のＡＣＬの製造方法を実施すれば、同じ光学分割剤を使用しながら、溶媒の種類を誘電率に基づいて選択することにより、所望のＤ−ＡＣＬまたはＬ−ＡＣＬを得ることができる。 If the manufacturing method of ACL of this invention which achieves a 2nd objective is implemented, while using the same optical resolution agent, by selecting the kind of solvent based on a dielectric constant, desired D-ACL or L- ACL can be obtained.

本発明の製造方法は、ジアステレオマー法である。すなわち、ＤＬ−ＡＣＬ（前記のように、ラセミ体またはＤ−ＡＣＬとＬ−ＡＣＬとの混合物）に対し、溶媒中で光学分割剤を作用させてジアステレオマー塩を生成させ、一方のジアステレオマー塩を分離し、その塩を分解して所望の光学活性体を得る方法である。 The production method of the present invention is a diastereomer method. That is, DL-ACL (racemic or a mixture of D-ACL and L-ACL as described above) is reacted with an optical resolving agent in a solvent to form a diastereomeric salt. In this method, a mer salt is separated and the salt is decomposed to obtain a desired optically active substance.

光学分割剤として使用する光学活性なフェニルアラニン誘導体は、下式（２）

（式中、Ｒはアシル基またはスルホニル基を表し、＊は不斉炭素原子の位置を示す。）
で表される化合物が好適である。Ｒが表すアシル基としては、ホルミル基、アセチル基、オギザリル基、ベンゾイル基、トルオイル基などが挙げられ、スルホニル基としては、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基などが挙げられる。 The optically active phenylalanine derivative used as an optical resolution agent is represented by the following formula (2)

(In the formula, R represents an acyl group or a sulfonyl group, and * represents the position of an asymmetric carbon atom.)
Is preferred. Examples of the acyl group represented by R include a formyl group, an acetyl group, an oxalyl group, a benzoyl group, and a toluoyl group. Examples of the sulfonyl group include a methanesulfonyl group, a benzenesulfonyl group, and a toluenesulfonyl group.

光学活性なＮ−アシルフェニルアラニン誘導体の例には、Ｎ−ホルミルフェニルアラニン、Ｎ−アセチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニン、Ｎ−ｏ−トルオイルフェニルアラニン、Ｎ−ｐ−トルオイルフェニルアラニン、Ｎ−メタンスルホニルフェニルアラニン、Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニン、Ｎ−ｏ−トルエンスルホニルフェニルアラニン、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニンなどが挙げられる。 Examples of optically active N-acylphenylalanine derivatives include N-formylphenylalanine, N-acetylphenylalanine, N-benzoylphenylalanine, N-o-toluoylphenylalanine, Np-toluoylphenylalanine, N-methanesulfonylphenylalanine, N-benzenesulfonylphenylalanine, N-o-toluenesulfonylphenylalanine, Np-toluenesulfonylphenylalanine and the like can be mentioned.

最も好適な光学活性フェニルアラニン誘導体は、下式（３）の光学活性なＮ−ｐ−トルエンスルホニルフェニルアラニンである。

（式中、＊は不斉炭素原子の位置を示す。） The most preferred optically active phenylalanine derivative is optically active Np-toluenesulfonylphenylalanine of the following formula (3).

(In the formula, * indicates the position of the asymmetric carbon atom.)

ジアステレオマー法の実施に使用する溶媒は、原理的には制限がなく、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、メチル−tert−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランのようなエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルのような酢酸エステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニトリル類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトアミドのようなアミド類、およびジメチルスルホキシドのような含イオウ化合物類などが例として挙げられるが、これらに限定されない。１種類を単独で用いても、２種類以上を混合して使用してもよい。 Solvents used in the implementation of the diastereomeric method are in principle not limited and include water, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol, diethyl ether, methyl tert-butyl ether and tetrahydrofuran. Ethers, acetates such as methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, nitriles such as acetonitrile, methylene chloride, chloroform, 1,2- Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, acetamide, and sulfur-containing compounds such as dimethylsulfoxide Examples thereof include, but are not limited to, compounds. One kind may be used alone, or two or more kinds may be mixed and used.

前述のように、溶媒の極性すなわち誘電率は、得られるジアステレオマー塩の光学的な配向や光学純度を大きく左右する。たとえば、光学分割剤としてＴｓ−Ｌ−Ｐｈｅを用いるなら、目的とするＡＣＬがＬ−体である場合には、誘電率が中程度の、具体的には２８を超え６０以下の溶媒が適切であり、たとえば、メタノール（ε＝３３）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ε＝３７）またはジメチルスルホキシド（ε＝４９）など、またはこれらと同等な誘電率をもつように調整された混合溶媒を用いるとよい。逆に、Ｄ−ＡＣＬを目的とする場合には、誘電率が上記の範囲にくらべて低目、つまり２８以下のもの、たとえば、クロロホルム（ε＝５）や１，２−ジクロロエタン（ε＝１１）など、またはこれらと同等な誘電率をもつように調整された混合溶媒を用いるか、または誘電率が上記の範囲にくらべて高目、つまり６０を超える溶媒を用いるとよい。 As described above, the polarity of the solvent, that is, the dielectric constant greatly affects the optical orientation and optical purity of the obtained diastereomeric salt. For example, when Ts-L-Phe is used as the optical resolution agent, when the target ACL is the L-form, a solvent having a medium dielectric constant, specifically, more than 28 and less than 60 is suitable. Yes, for example, methanol (ε = 33), N, N-dimethylformamide (ε = 37), dimethyl sulfoxide (ε = 49), or a mixed solvent adjusted to have a dielectric constant equivalent to these. Good. On the other hand, when D-ACL is intended, the dielectric constant is lower than the above range, that is, 28 or less, such as chloroform (ε = 5) or 1,2-dichloroethane (ε = 11). ) Or the like, or a mixed solvent adjusted so as to have a dielectric constant equivalent to these, or a solvent having a dielectric constant higher than that in the above range, that is, a solvent exceeding 60 may be used.

溶媒の使用量は、収率、光学純度などの成績に影響を与える。適切な使用量は溶媒の種類によって異なる。 The amount of the solvent used affects the results such as yield and optical purity. The appropriate amount used depends on the type of solvent.

光学分割剤である光学活性なフェニルアラニン誘導体の使用量は、ＤＬ−ＡＣＬの１モルに対して、０．２〜２モルの範囲から選択する。Ｄ−ＡＣＬとＬ−ＡＣＬを効率よく取り分けるために、好ましい範囲は０．４〜１．５モル、より好ましい範囲は０．９〜１．１モルである。最適なモル比は、選択した光学分割剤や溶媒の種類によって、多少異なる。 The usage-amount of the optically active phenylalanine derivative which is an optical resolution agent is selected from the range of 0.2-2 mol with respect to 1 mol of DL-ACL. In order to efficiently separate D-ACL and L-ACL, the preferred range is 0.4 to 1.5 mol, and the more preferred range is 0.9 to 1.1 mol. The optimal molar ratio varies slightly depending on the type of the optical resolution agent and the solvent selected.

ジアステレオマー塩を形成する反応の進め方は、とりたてて制約がなく、既知の技術に従って実施すればよい。具体例を挙げれば、溶媒に原料であるＤＬ−ＡＣＬを入れ、常圧で溶媒の沸点未満の温度に加熱して溶解し、そこへ光学分割剤を添加する。添加は一時に行なってもよいし、徐々に行なってもよい。光学分割剤は、溶媒に溶かした溶液の形が添加に便宜であるが、固体のままでもよい。 The method of proceeding the reaction to form the diastereomeric salt is not particularly limited and may be carried out according to known techniques. If a specific example is given, DL-ACL which is a raw material will be put into a solvent, and it will melt | dissolve by heating to the temperature below the boiling point of a solvent at normal pressure, and an optical resolution agent will be added there. Addition may be performed at once or may be performed gradually. The optical resolution agent is conveniently added in the form of a solution dissolved in a solvent, but may remain solid.

本発明の光学分割は、溶媒の極性の程度と使用量、および光学分割剤の種類と使用量などに関して、好適な範囲や組み合わせがある。後記する実施データを参考に、必要ならば若干の実験を追加することによって、当業者は最適な条件を見出すことができるであろう。 The optical resolution of the present invention has suitable ranges and combinations with respect to the degree and amount of solvent polarity and the type and amount of optical resolution agent. A person skilled in the art will be able to find optimum conditions by adding some experiments if necessary with reference to the implementation data described later.

ジアステレオマー塩を形成させた反応混合物は、冷却により、または溶媒を濃縮することにより難溶性のジアステレオマー塩を析出させ、濾過または遠心分離によりこれを固体として取得する。得られたジアステレオマー塩、とくに下式（４）で表されるＬ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩およびその水和物

または下式（５）で表されるＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩

は、いずれも新規化合物であって、本発明の一部をなす。 The reaction mixture in which the diastereomeric salt has been formed precipitates a hardly soluble diastereomeric salt by cooling or concentrating the solvent, and is obtained as a solid by filtration or centrifugation. Diastereomer salt obtained, especially L-ACL.Ts-L-Phe salt represented by the following formula (4) and hydrates thereof

Or D-ACL · Ts-L-Phe salt represented by the following formula (5)

Are all novel compounds and form part of the present invention.

取得したジアステレオマー塩を複分解し、Ｄ−またはＬ−ＡＣＬを得ることは、当業者に既知の方法によればよい。たとえば、このジアステレオマー塩は有機アミンとカルボン酸の塩であるから、強塩基または強酸を作用させて解塩し、さらに晶析により、目的とする光学活性ＡＣＬを分離することができる。この方法によるとき、光学活性ＡＣＬは、通常、解塩に使用した強酸の塩または強塩基の塩として分離される。必要があれば、中和してさらに晶析を行なうことにより、目的とする光学活性ＡＣＬを回収することができる。 Metathesis of the obtained diastereomeric salt to obtain D- or L-ACL may be carried out by methods known to those skilled in the art. For example, since this diastereomeric salt is a salt of an organic amine and a carboxylic acid, the desired optically active ACL can be separated by solvation with the action of a strong base or a strong acid and further crystallization. When this method is used, the optically active ACL is usually separated as a strong acid salt or a strong base salt used for the demineralization. If necessary, the objective optically active ACL can be recovered by neutralization and further crystallization.

目的とする光学活性ＡＣＬが一方の異性体だけである場合は、ジアステレオマー法により光学分割した母液に残った不要な異性体を既知の方法でラセミ化し、再度の光学分割に使用すればよいことはいうまでもない。 When the target optically active ACL is only one isomer, an unnecessary isomer remaining in the mother liquor optically resolved by the diastereomer method may be racemized by a known method and used for the second optical resolution. Needless to say.

一般にジアステレオマー法において、どちらかの一方の光学異性体が過剰である場合には、予想されるよりも高い収率と光学純度をもって、それを含む塩を析出させ、回収できることが経験的に知られている。本発明の実施に当たっても、この現象を利用することができる。たとえば、Ｄ−ＡＣＬをより多く得るには、まずＬ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩を析出させ、固液分離して生じた分割母液からいったん溶媒を留去し、残留物にＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩が優先的に析出し得る溶媒、たとえばイソプロパノールまたはその含水溶媒のような低誘電率溶媒、または水のような高誘電率溶媒を加えて溶解−析出を行なうことにより、Ｄ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩を高収率かつ高純度で得ることができる。 In general, in the diastereomer method, when either one of the optical isomers is excessive, it is empirically found that the salt containing it can be precipitated and recovered with higher yield and optical purity than expected. Are known. This phenomenon can also be used in the practice of the present invention. For example, in order to obtain more D-ACL, first, the L-ACL · Ts-L-Phe salt is precipitated, and the solvent is once distilled off from the divided mother liquor produced by solid-liquid separation, and D-ACL is added to the residue. By adding a solvent in which the Ts-L-Phe salt can be preferentially precipitated, for example, a low dielectric constant solvent such as isopropanol or a water-containing solvent thereof, or a high dielectric constant solvent such as water, and performing dissolution-precipitation; The D-ACL · Ts-L-Phe salt can be obtained with high yield and high purity.

以下、本発明を実施例により具体的に説明する。ただし、本発明はこれに限定されるものではない。実施例で使用した原料ＤＬ−ＡＣＬは、いずれもラセミ体のＡＣＬである。ＡＣＬの光学純度の測定は、ＨＰＬＣにより、下記の条件で行なった。
カラム：ＯＡ−５０００（住化分析センター）
移動相：１ｍＭ硫酸銅溶液
流量：０．５ｍＬ／min
カラム温度：２０℃
検出器：日本分光「ＵＶ−９７０」波長２５４ｎｍリテンションタイムは、
Ｄ−ＡＣＬ：１２．１min、Ｌ−ＡＣＬ：９．８min Hereinafter, the present invention will be specifically described by way of examples. However, the present invention is not limited to this. The raw material DL-ACL used in the examples is a racemic ACL. The optical purity of ACL was measured by HPLC under the following conditions.
Column: OA-5000 (Sumitomo Chemical Analysis Center)
Mobile phase: 1 mM copper sulfate solution flow rate: 0.5 mL / min
Column temperature: 20 ° C
Detector: JASCO "UV-970" wavelength 254nm Retention time is
D-ACL: 12.1 min, L-ACL: 9.8 min

Ｌ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１水和物の製造
（光学活性Ｔｓ−Ｌ−ＰｈｅによるＤＬ−ＡＣＬの光学分割）
５０ｇ（３９０mmol）のＤＬ−ＡＣＬ（水分３．７％）に、メタノール５００ｇとＴｓ−Ｌ−Ｐｈｅ１２４．６ｇ（３９０mmol）とを加え（モル比１：１）、加熱して溶解した。この溶液を４８℃まで徐冷し、別に用意したＬ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１水和物を種晶として少量加え、２０℃に冷却した。析出した結晶を濾過により分離し、乾燥して５２．６ｇのＬ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１水和物を得た。収率は２９％であり、この塩のＡＣＬの光学純度は、９３％ｄｅであった。 Production of L-ACL / Ts-L-Phe salt monohydrate (optical resolution of DL-ACL with optically active Ts-L-Phe)
To 50 g (390 mmol) of DL-ACL (water content: 3.7%), 500 g of methanol and 124.6 g (390 mmol) of Ts-L-Phe (390 mmol) were added and dissolved by heating. This solution was gradually cooled to 48 ° C., a small amount of L-ACL · Ts-L-Phe salt monohydrate prepared separately was added as a seed crystal, and the mixture was cooled to 20 ° C. The precipitated crystals were separated by filtration and dried to obtain 52.6 g of L-ACL · Ts-L-Phe salt monohydrate. The yield was 29%, and the optical purity of ACL of this salt was 93% de.

Ｄ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩の製造
（光学活性Ｔｓ−Ｌ−ＰｈｅによるＤＬ−ＡＣＬの光学分割）
１０ｇ（７８mmol）のＤＬ−ＡＣＬ（水分３．７％を含む）に、クロロホルム７４ｇとＴｓ−Ｌ−Ｐｈｅ２５ｇ（７８mmol）とを加え（モル比１：１）、加熱して溶解した。この溶液を室温まで徐冷し、析出した結晶を濾過分離したのち、乾燥して８．４ｇのＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩を得た。収率は２４．１％であり、この塩のＡＣＬの光学純度は、６８．５％ｄｅであった。 Production of D-ACL / Ts-L-Phe salt (optical resolution of DL-ACL with optically active Ts-L-Phe)
To 10 g (78 mmol) of DL-ACL (containing 3.7% of water), 74 g of chloroform and 25 g (78 mmol) of Ts-L-Phe (molar ratio 1: 1) were added and dissolved by heating. The solution was gradually cooled to room temperature, and the precipitated crystals were separated by filtration and dried to obtain 8.4 g of D-ACL · Ts-L-Phe salt. The yield was 24.1%, and the optical purity of ACL of this salt was 68.5% de.

Ｄ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩の製造
実施例１の光学分割によりジアステレオマー塩を分離して残った母液から溶媒を留去させ、水４１ｇとイソプロパノール３３３ｇとを加えて、加熱溶解した。溶液を６６℃まで冷却し、別に用意したＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩を種晶として少量加え、２０℃に冷却した。析出した結晶を濾過分離したのち、乾燥して７１．４ｇのＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩を得た。収率は４１％（ＤＬ−ＡＣＬ基準）であり、この塩のＡＣＬの光学純度は、９２％ｄｅであった。 Production of D-ACL / Ts-L-Phe salt The diastereomer salt was separated by optical resolution of Example 1, the solvent was distilled off from the remaining mother liquor, and 41 g of water and 333 g of isopropanol were added and dissolved by heating. . The solution was cooled to 66 ° C., a small amount of D-ACL / Ts-L-Phe salt prepared separately was added as a seed crystal, and the solution was cooled to 20 ° C. The precipitated crystals were separated by filtration and dried to obtain 71.4 g of D-ACL · Ts-L-Phe salt. The yield was 41% (DL-ACL standard), and the optical purity of ACL of this salt was 92% de.

光学分割剤の回収およびＤ−ＡＣＬ・塩酸塩の製造
実施例３で製造したＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１０ｇ（２２mmol）を分け取り、水１００ｇを加えて６０℃に加熱して溶解した。この溶液に３５％塩酸水溶液５．４ｇ（５２mmol）を滴下し、さらに８０℃まで加熱して、その温度に１時間保持した。溶液を８０℃まで徐冷し、析出した結晶を濾過分離して、分割剤として使用したＴｓ−Ｌ−Ｐｈｅを７．０ｇ回収した（回収率９８％）。 Recovery of optical resolution agent and production of D-ACL / hydrochloride 10 g (22 mmol) of D-ACL / Ts-L-Phe salt produced in Example 3 was separated, and 100 g of water was added and heated to 60 ° C. to dissolve. did. To this solution, 5.4 g (52 mmol) of a 35% hydrochloric acid aqueous solution was added dropwise, and further heated to 80 ° C. and kept at that temperature for 1 hour. The solution was gradually cooled to 80 ° C., and the precipitated crystals were separated by filtration to recover 7.0 g of Ts-L-Phe used as a resolving agent (recovery rate: 98%).

上記の濾過分離で得た濾液に３０％水酸化ナトリウム水溶液６．５ｇ（４９mmol）を加え、ｐHを１０．５とした。活性炭０．１ｇを加えて１時間撹拌した後、活性炭を濾過により除去した。濾液の溶媒を留去した後、エタノールを加えて塩化ナトリウムを析出させ、５０℃で１時間撹拌してから結晶を濾過分離して、塩化ナトリウムを除去した。この濾液に３５％塩酸水溶液３．５ｇ（３４mmol）とエタノール４１．５ｇとを加えて５０℃に加熱した後、２５℃に徐冷した。析出した結晶を濾過分離し、乾燥してＤ−ＡＣＬ・塩酸塩を３．２ｇ得た。原料として使用したＤＬ−ＡＣＬを基準とする収率は３６％、光学純度は９９．９％ｅｅ以上であった。 6.5 g (49 mmol) of 30% aqueous sodium hydroxide solution was added to the filtrate obtained by the filtration separation described above to adjust the pH to 10.5. After adding activated carbon 0.1g and stirring for 1 hour, activated carbon was removed by filtration. After evaporating the solvent of the filtrate, ethanol was added to precipitate sodium chloride, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour, and then the crystals were separated by filtration to remove sodium chloride. To this filtrate, 3.5 g (34 mmol) of 35% aqueous hydrochloric acid and 41.5 g of ethanol were added and heated to 50 ° C., and then slowly cooled to 25 ° C. The precipitated crystals were separated by filtration and dried to obtain 3.2 g of D-ACL / hydrochloride. The yield based on DL-ACL used as a raw material was 36%, and the optical purity was 99.9% ee or more.

Ｌ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１水和物の精製
実施例１で製造したＬ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１水和物１ｇを分け取り、メタノール６．４ｇを加えて溶解し、再結晶した。光学純度９９．９％ｄｅ以上のＬ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１水和物を得た。この塩は吸湿性があり、０．５当量の水を含んだところで安定した。 Purification of L-ACL.Ts-L-Phe salt monohydrate 1 g of L-ACL.Ts-L-Phe salt monohydrate produced in Example 1 was separated and dissolved by adding 6.4 g of methanol. Recrystallized. An L-ACL.Ts-L-Phe salt monohydrate having an optical purity of 99.9% de or higher was obtained. This salt was hygroscopic and stable when it contained 0.5 equivalents of water.

融点：１０１．５−１０７．５℃，１６０．５−１６２．０℃
旋光度：［α］_Ｄ ^２２＋２０．７°（ｃ０．１，ＥｔＯＨ）
水分：５．８０％（カールフィッシャー滴定）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：3598，3424，3312，3194，3024，2924，2858，1665，1596，
1472，1385，1303，1157，1097，555
¹ＨＮＭＲ（DMSO-d₆，400MHz） δ：8.11-8.01(m,1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 2H),
7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 7.17-7.12(m, 5H), 3.92(d, J=11.2Hz, 1H), 3.40(t, J=5. 2
Hz, 1H), 3.15-3.09(m, 2H), 2.95(dd, J=5.2 Hz, 13.2Hz, 1H), 2.88(dd, J=5.2
Hz, 13.2Hz, 1H), 2.36(s, 3H), 1.89-1.81(m, 2H), 1.75-1.72(m, 1H), 1.62-1.40
(m,2H), 1.25-1.19(m, 1H) Melting point: 101.5-107.5 ° C, 160.5-162.0 ° C
Optical rotation: [α] _D ²² + 20.7 ° (c0.1, EtOH)
Water: 5.80% (Karl Fischer titration)
IR (KBr) cm ⁻¹ : 3598, 3424, 3312, 3194, 3024, 2924, 2858, 1665, 1596,
1472, 1385, 1303, 1157, 1097, 555
¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 8.11-8.01 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.30 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 5H), 3.92 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.40 (t, J = 5.2
Hz, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 5.2 Hz, 13.2Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 5.2
Hz, 13.2Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.62-1.40
(m, 2H), 1.25-1.19 (m, 1H)

Ｄ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩の精製
実施例３で製造したＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩１ｇを分け取り、水１．１ｇおよびイソプロパノール９．９ｇを加えて溶解し、再結晶した。光学純度９８．８％ｄｅのＤ−ＡＣＬ・Ｔｓ−Ｌ−Ｐｈｅ塩を得た。 Purification of D-ACL.Ts-L-Phe salt 1 g of D-ACL.Ts-L-Phe salt prepared in Example 3 was separated, dissolved by adding 1.1 g of water and 9.9 g of isopropanol, and recrystallized. did. A D-ACL · Ts-L-Phe salt having an optical purity of 98.8% de was obtained.

融点：１８０．５−１８３．５℃
旋光度：［α］_Ｄ ^２２＋３０．５°（ｃ０．１，ＥｔＯＨ）
水分：０．１２％（カールフィッシャー滴定）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：3338，3264，2930，2856，1692，1613，1562，1381，1315，
1152，661
¹ＨＮＭＲ（DMSO-d₆，400MHz） δ：8.11-8.01(m,1H), 7.57(d, J=8.4Hz, 2H),
7.30(d, J=8.4Hz, 2H), 7.19-7.10(m, 5H), 3.92(d, J=11.2Hz, 1H), 3.40(t, J=5.2
Hz, 1H), 3.16-3.02(m, 2H), 2.95(dd, J=5.2 Hz, 13.2Hz, 1H), 2.88(dd, J=5.2Hz,
13.6Hz, 1H), 2.36(s, 3H), 1.88-1.81(m, 2H), 1.75-1.71(m, 1H), 1.58-1.43(m,
2H), 1.25-1.18(m, 1H) Melting point: 180.5-183.5 ° C
Optical rotation: [α] _D ²² + 30.5 ° (c0.1, EtOH)
Moisture: 0.12% (Karl Fischer titration)
IR (KBr) cm ⁻¹ : 3338, 3264, 2930, 2856, 1692, 1613, 1562, 1381, 1315,
1152,661
¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 8.11-8.01 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.30 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.19-7.10 (m, 5H), 3.92 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.40 (t, J = 5.2
Hz, 1H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 5.2 Hz, 13.2Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 5.2Hz,
13.6Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.58-1.43 (m,
2H), 1.25-1.18 (m, 1H)

実施例１の操作を、メタノールに代えて種々の溶媒を使用して繰り返した。条件と結果を、下の表１にまとめて示す。

表１
Ｎｏ．溶媒溶媒量誘電率光学純Ｄ／Ｌ収率
(注１) (ε) 度(％ｄｅ) (％)
１クロロホルム７５６９Ｄ２４
２１，２−ジクロロエタン６１１６１Ｄ４３
３メチルイソブチルケトン４５１３４１Ｄ６２
４イソプロパノール５０１８３２Ｄ６４
５エタノール３２２４７Ｄ６８
６８９％含イソプロパノール水１１２５２９Ｄ５９
７８５％含イソプロパノール水１０２７２２Ｄ５５
８９０％含エタノール水１５２９１０Ｌ６０
９８１％含エタノール水１２３４９９Ｌ２４
１０９５％含メタノール水１６３５９２Ｌ１５
１１Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２７３７９０Ｌ２７
１２７４％含エタノール水１４３８１００Ｌ１３
１３エチレングリコール４３３９９９Ｌ３８
１４ジメチルスルホキシド３２４９９６Ｌ１９
１５６０％含メタノール水１１５１９５Ｌ９
１６５５％含メタノール水５５３２５Ｌ４０
１７４５％含メタノール水８５８３Ｌ４８
１８３０％含エタノール水１０６２６Ｄ４３
１９３５％含メタノール水６６３１３Ｄ１６
２０１０％含メタノール水１９７４３５Ｄ３７
２１水１８７８２８Ｄ３０
注１ＤＬ−ＡＣＬに対する溶媒の重量比 The procedure of Example 1 was repeated using various solvents instead of methanol. Conditions and results are summarized in Table 1 below.

Table 1
No. Solvent Solvent amount Dielectric constant Optical purity D / L Yield
(Note 1) Degree of (ε) (% de) (%)
1 Chloroform 7 5 69 D 24
2 1,2-dichloroethane 6 11 61 D 43
3 Methyl isobutyl ketone 45 13 41 D 62
4 Isopropanol 50 18 32 D 64
5 Ethanol 32 24 7 D 68
6 89% isopropanol-containing water 11 25 29 D 59
7 85% isopropanol-containing water 10 27 22 D 55
8 90% ethanol-containing water 15 29 10 L 60
9 81% ethanol-containing water 12 34 99 L 24
10 95% methanol-containing water 16 35 92 L 15
11 N, N-dimethylformamide 27 37 90 L 27
12 74% ethanol-containing water 14 38 100 L 13
13 Ethylene glycol 43 39 99 L 38
14 Dimethyl sulfoxide 32 49 96 L 19
15 60% methanol-containing water 11 51 95 L 9
16 55% methanol-containing water 5 53 25 L 40
17 45% methanol-containing water 8 58 3 L 48
18 30% ethanol-containing water 10 62 6 D 43
19 35% methanol-containing water 6 63 13 D 16
20 10% methanol-containing water 19 74 35 D 37
21 water 18 78 28 D 30
Note 1 Weight ratio of solvent to DL-ACL

本発明は、光学活性なＡＣＬを製造する方法として、目的とする光学活性体がＤ−体であれ、Ｌ−体であれ、任意に取得することができるから、さまざまな要求に直接、フレキシブルに応えることができる。
In the present invention, as a method for producing an optically active ACL, the target optically active substance can be arbitrarily obtained regardless of whether it is a D-form or an L-form. I can respond.

Claims

A method for producing optically active α-amino-ε-caprolactam (hereinafter abbreviated as “ACL”), which comprises the following formula (1)

A method for producing a DL-ACL represented by the formula (1), wherein an optically active phenylalanine derivative is used as a resolving agent and is optically resolved by a diastereomer method.

As a resolving agent, the following formula (2)

(In the formula, R represents an acyl group or a sulfonyl group, and * represents the position of an asymmetric carbon atom.)
The manufacturing method of Claim 1 which uses the optically active phenylalanine derivative represented by these.

As a resolving agent, the following formula (3)

(In the formula, * indicates the position of the asymmetric carbon atom.)
The manufacturing method of Claim 1 which uses optically active Np-toluenesulfonylphenylalanine represented by these.

Claims wherein the diastereomeric salt containing D-ACL or L-ACL is selectively obtained and carried out by precipitation of the diastereomeric salt using a solvent selected based on the dielectric constant value. Item 4. The method according to any one of Items 1 to 3.

The production method according to claim 4, wherein the diastereomeric salt containing L-ACL is selectively obtained by depositing the diastereomeric salt using a solvent having a dielectric constant of more than 28 and not more than 60.

The diastereomeric salt containing D-ACL is selectively obtained by performing diastereomeric salt precipitation using a solvent having a dielectric constant of 28 or less or exceeding 60. Manufacturing method.

The following formula (4)

L-ACL · Np-toluenesulfonyl-L-phenylalanine salt represented by the formula:

The following formula (5)

The D-ACL * Np-toluenesulfonyl-L-phenylalanine salt represented by these.