JP2005104860A - Synthesis of cyclic nonprotein-constituting amino acid - Google Patents

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正一 田中
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new technique for synthesizing a cyclic nonprotein-constituting amino acid having a 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid structure. <P>SOLUTION: The amino acid represented by formula (5)-1 (wherein P<SP>1</SP>is a protective group for the carboxylic acid; and P<SP>2</SP>is a protective group for the amino group) or its deprotection product is synthesized by passing through a step (I) of subjecting a malonic acid derivative or a glycine derivative to aldehyde formation, a step (II) of subjecting the dialdehyde compound formed in the step (I) and an amine to condensation cyclization, a step (III) of reducing the dihydropyridine compound formed in the step (II), a step (IV) of causing the Curtius rearrangement of the piperidine compound formed in the step (III) and the like. By this method, amino acid compounds having various kinds of substituents introduced as R can be obtained. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、非タンパク質構成アミノ酸（非天然型アミノ酸）を合成する新規な技術に関する。   The present invention relates to a novel technique for synthesizing non-protein constituent amino acids (non-natural amino acids).

非タンパク質構成アミノ酸は、通常のアミノ酸（天然型アミノ酸）には存しない特異な性状を呈するものとして、研究目的のみならず、創薬をはじめとする産業分野での利用が期待されている。   Non-proteinogenic amino acids are expected to be used not only for research purposes but also in industrial fields such as drug discovery as exhibiting unique properties that do not exist in ordinary amino acids (natural amino acids).

特に、α,α−ジ置換アミノ酸は、通常のアミノ酸のα位の水素をアルキル基等で置換した非タンパク質構成アミノ酸であり、（１）化学的に安定であること（２）脂溶性の大きいこと、（３）側鎖のコンフォメーション自由度を固定できること、（４）含有ペプチド（該アミノ酸を含有するペプチド）のコンフォメーション自由度を固定化し得ること、（５）含有ペプチドを生体内での安定化し得るなどの特徴を有することから、医薬品開発のための鍵化合物の一つとなっている（非特許文献１）。   In particular, α, α-disubstituted amino acids are non-protein constituent amino acids obtained by substituting hydrogen at the α-position of a normal amino acid with an alkyl group or the like, and are (1) chemically stable (2) highly lipophilic. (3) the degree of freedom of conformation of the side chain can be fixed, (4) the degree of freedom of conformation of the containing peptide (peptide containing the amino acid) can be fixed, and (5) the containing peptide can be immobilized in vivo. Since it has characteristics such as being able to be stabilized, it is one of the key compounds for drug development (Non-patent Document 1).

このようなα,α−ジ置換アミノ酸として、アキラルな環状α,α−ジ置換アミノ酸である４−アミノピペリジン−４−カルボン酸が従来より知られており、この４−アミノピペリジン−４−カルボン酸は、含有ペプチドのコンフォメーションの自由度を制限することから、現在までに生理活性ペプチドの構造活性相関の研究や、医薬品開発の領域において試用されている。例えば、このアミノ酸を含有したペプチドの抗菌活性（非特許文献２）、抑制剤の脳内伝達物質であるＧＡＢＡアナログとしての利用（非特許文献３）、チロシンキナーゼ阻害剤（特許文献１）、表皮成長因子受容体阻害剤（特許文献２）、Ｃ型肝炎ウイルスポリメーラーゼ阻害剤（特許文献３）、システインプロテアーゼ阻害剤（特許文献４）、抗ＨＩＶ作用剤への利用（非特許文献４）などが報告されている。   As such an α, α-disubstituted amino acid, an achiral cyclic α, α-disubstituted amino acid, 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid, has been conventionally known. Since the acid limits the degree of freedom of conformation of the contained peptide, it has been used in the field of research on the structure-activity relationship of bioactive peptides and drug development. For example, the antibacterial activity of a peptide containing this amino acid (Non-patent Document 2), the use of the inhibitor as a GABA analog that is a brain transmitter (Non-patent Document 3), tyrosine kinase inhibitor (Patent Document 1), epidermis Growth factor receptor inhibitor (patent document 2), hepatitis C virus polymerase inhibitor (patent document 3), cysteine protease inhibitor (patent document 4), use for anti-HIV agent (non-patent document 4) Etc. have been reported.

「J. Org. Chem., 1996, 61, 7650-7651」（非特許文献５）には、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸から成るアミノ酸またはその製薬上許容される塩が教示されているが、その製造は、アミノ酸の合成法として知られたStrecker法またはBucherer-Bergs法（特許文献５）によるものである。すなわち、図１に示されるように、ケトン（４−ピペリドン）にシアン化アルカリと塩化アンモニウムを作用させ、得られるアミノニトリルを酸で加水分解する（Strecker法）か、その改良法として、４−ピペリドンにシアン化アルカリと炭酸アンモニウムを反応させ、得られたヒダントイン誘導体をアルカリで加水分解する（Bucherer-Bergs法）ことにより、アミノ酸に導く。 "J. Org. Chem., 1996 , 61, 7650-7651" (Non-Patent Document 5) teaches an amino acid comprising 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. However, the production is based on the Strecker method or the Bucherer-Bergs method (Patent Document 5) known as a method for synthesizing amino acids. That is, as shown in FIG. 1, alkali cyanide and ammonium chloride are allowed to act on a ketone (4-piperidone), and the resulting aminonitrile is hydrolyzed with an acid (Strecker method), or as an improved method thereof, 4- Piperidone is reacted with alkali cyanide and ammonium carbonate, and the resulting hydantoin derivative is hydrolyzed with alkali (Bucherer-Bergs method) to lead to an amino acid.

従来から知られた如上のアミノ酸合成法は、危険なシアン化合物を用いる点で好ましくない。また、非特許文献５において開示されている４−アミノピペリジン−４−カルボン酸のピペリジン環の窒素原子に結合している原子または官能基（図１中、Ｚで示されている）は、水素原子、メチル基、ベンジル基などにすぎない。   Conventionally known amino acid synthesis methods are not preferred in that dangerous cyan compounds are used. In addition, an atom or a functional group (indicated by Z in FIG. 1) bonded to the nitrogen atom of the piperidine ring of 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid disclosed in Non-Patent Document 5 is a hydrogen atom. They are just atoms, methyl groups, benzyl groups, etc.

このように、既述の先行技術において使用されているものも含め、従来より用いられている４−アミノピペリジン−４−カルボン酸におけるピペリジン環の窒素原子の置換基（Ｚ）は、極めて限られており、一般に、炭素数として４以下のアルキル基などの短い官能基、または多くの場合単環から成る芳香族基または複素環基に限定されていた。これは、置換された４−ピペリドンとして入手または合成できる置換基（Ｚ）の種類が限られたことに因る。さらに、置換基（Ｚ）として光学活性部位を有する官能基または原子団が導入された光学活性な４−アミノピペリジン−４−カルボン酸の例は全く見出されていない。この理由は、図１に示されるようなアミノ酸合成法の原料となる４−ピペリドンを調製する際に、ラセミ化を生じることなく、所望の光学活性化合物を高純度で得ることは極めて難しい場合が存するからである。   Thus, the substituent (Z) of the nitrogen atom of the piperidine ring in the 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid conventionally used, including those used in the prior art described above, is extremely limited. In general, they are limited to short functional groups such as alkyl groups having 4 or less carbon atoms, or in many cases monocyclic aromatic groups or heterocyclic groups. This is due to the limited type of substituent (Z) that can be obtained or synthesized as substituted 4-piperidone. Furthermore, no examples of optically active 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid in which a functional group having an optically active site or an atomic group is introduced as the substituent (Z) have not been found. This is because it may be extremely difficult to obtain a desired optically active compound in high purity without causing racemization when preparing 4-piperidone as a raw material for the amino acid synthesis method as shown in FIG. Because it exists.

４−アミノピペリジン−４−カルボン酸から成るアミノ酸において、ピペリジン環の窒素原子に多種多様の官能基や原子団を結合させることができれば、それに応じた多様な構造のアミノ酸誘導体を得ることができ、既述のような環状α，α−ジ置換アミノ酸としての特性を活かした用途が一層拡大するものと期待できるが、そのための技術は見当たらない。
田中正一、有機合成化学協会誌、60, 125-136 (2002)。 Yokumら、J. Med. Chem., 1996, 39, 3603-3605。 Schousboeら、Journal of Neurochemistry (1979),33(1), 181-189。 Quanら、Journal of Medicinal Chemistry (2000),43(9), 1770-1779。 McLaughlin, Hammerら、J. Org. Chem., 1996, 61,7650-7651。 PCT Int. Appl. (2003), 101pp.(WO 2003015778)。 PCT Int. Appl. (2000), 137pp.(WO 2000055162)。 PCT Int. Appl. (2003), 366pp.(WO 2003010141)。 PCT Int. Appl. (2001), 424pp.(WO 2001044214)。 Bergsら、German patent 566,094 (May 26, 1929)。 In the amino acid consisting of 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid, if various functional groups and atomic groups can be bonded to the nitrogen atom of the piperidine ring, amino acid derivatives having various structures can be obtained. Although it can be expected that the applications utilizing the characteristics as the cyclic α, α-disubstituted amino acids as described above will be further expanded, no technology for that is found.
Tanaka, S., Journal of Synthetic Organic Chemistry, 60, 125-136 (2002). Yokum et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 3603-3605. Schousboe et al., Journal of Neurochemistry (1979), 33 (1), 181-189. Quan et al., Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43 (9), 1770-1779. McLaughlin, Hammer et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 7650-7651. PCT Int. Appl. (2003), 101pp. (WO 2003015778). PCT Int. Appl. (2000), 137pp. (WO 2000055162). PCT Int. Appl. (2003), 366 pp. (WO 2003010141). PCT Int. Appl. (2001), 424 pp. (WO 2001044214). Bergs et al., German patent 566,094 (May 26, 1929).

本発明の目的は、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸から成る環状非タンパク質構成アミノ酸においてピペリジン環の窒素原子に多種多様の置換基を導入することのできる新しい技術を提供することにある。   An object of the present invention is to provide a new technique capable of introducing a wide variety of substituents into the nitrogen atom of a piperidine ring in a cyclic non-protein constituent amino acid composed of 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid.

本発明者は、各種の化学反応を創意工夫することにより上記のような環状非タンパク質構成アミノ酸化合物またはその脱保護体を合成する新規な方法を案出した。   The present inventor has devised a novel method for synthesizing a cyclic non-protein-constituting amino acid compound or a deprotected form thereof as described above by ingeniously modifying various chemical reactions.

かくして、本発明は、以下の工程（I）、（II）、（III）および（IV）を含むことを特徴とする環状非タンパク質構成アミノ酸の製造方法を提供するものである。
（Ｉ）下記の式（１）−１で表されるマロン酸誘導体または下記の式（１）−２で表されるグリシン誘導体に、塩基の存在下、下記の式（Ａ）で表されるアルデヒド化剤を反応させることにより、下記の式（２）−１または式（２）−２で表されるジアルデヒド化合物を調製する工程。 Thus, the present invention provides a method for producing a cyclic non-proteinogenic amino acid characterized by comprising the following steps (I), (II), (III) and (IV).
(I) A malonic acid derivative represented by the following formula (1) -1 or a glycine derivative represented by the following formula (1) -2 is represented by the following formula (A) in the presence of a base. A step of preparing a dialdehyde compound represented by the following formula (2) -1 or formula (2) -2 by reacting an aldehyde agent.

Figure 2005104860
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Figure 2005104860
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式（１）−１および式（１）−２においてＰ１はカルボン酸の保護基を示し、式（１）−１においてＲ１は炭素数１〜４のアルキル基を示し、式（１）−２においてＲ２はフェニル基を示し、Ｒ３は水素原子またはフェニル基を示す。 In formula (1) -1 and formula (1) -2, P 1 represents a carboxylic acid protecting group, in formula (1) -1, R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and formula (1) -2, R 2 represents a phenyl group, and R 3 represents a hydrogen atom or a phenyl group.

Figure 2005104860
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式（Ａ）において、Ｘは脱離基を示し、Ｙはアルデヒド基または環状もしくは非環状のアセタール基を示す。   In the formula (A), X represents a leaving group, and Y represents an aldehyde group or a cyclic or acyclic acetal group.

Figure 2005104860
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Figure 2005104860
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式（２）−１および式（２）−２において、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ａ）に関連して既述したものと同義である。
（II）工程（Ｉ）で得られたジアルデヒド化合物（２）−１または（２）−２に、必要に応じてアルデヒドの脱保護を行なった後、下記の式（Ｂ）で表されるアミン類を縮合環化反応させることにより、下記の式（３）−１または式（３）−２で表されるジヒドロピリジン化合物を調製する工程。 In Formula (2) -1 and Formula (2) -2, P 1 , R 1 , R 2 , R 3 and Y are related to Formula (1) -1, Formula (1) -2 and Formula (A) It is synonymous with what has already been described.
(II) The dialdehyde compound (2) -1 or (2) -2 obtained in step (I) is deprotected as necessary, and then represented by the following formula (B). A step of preparing a dihydropyridine compound represented by the following formula (3) -1 or formula (3) -2 by subjecting an amine to a condensation cyclization reaction.

Figure 2005104860
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式（Ｂ）においてＲは有機基を示す。   In the formula (B), R represents an organic group.

Figure 2005104860
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Figure 2005104860
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式（３）−１および式（３）−２において、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。
（III）工程（II）で得られたジヒドロピリジン化合物（３）−１または（３）−２を還元することにより、下記の式（４）−１または式（４）−２で表されるピペリジン化合物を調製する工程。 In Formula (3) -1 and Formula (3) -2, P 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R are related to Formula (1) -1, Formula (1) -2 and Formula (B) It is synonymous with what has already been described.
(III) Piperidine represented by the following formula (4) -1 or formula (4) -2 by reducing the dihydropyridine compound (3) -1 or (3) -2 obtained in step (II) Preparing the compound.

Figure 2005104860
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Figure 2005104860
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式（４）−１および式（４）−２において、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。
（IV）（i）工程（III）で得られたピペリジン化合物（４）−１を加水分解に供した後、クルチウス転位反応を起こさせ、下記の式（Ｃ）で表されるアルコールと反応させることにより、下記の式（５）−１で表されるアミノ酸化合物を調製する工程。 In Formula (4) -1 and Formula (4) -2, P 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R are related to Formula (1) -1, Formula (1) -2 and Formula (B) It is synonymous with what has already been described.
(IV) (i) After subjecting the piperidine compound (4) -1 obtained in step (III) to hydrolysis, the Curtius rearrangement reaction is caused to react with the alcohol represented by the following formula (C). The process of preparing the amino acid compound represented by following formula (5) -1 by this.

Figure 2005104860
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式（Ｃ）において、Ｑは、アミノ基の保護基をＰ２で表したときにＰ２＝−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｑの関係を満たす原子団を示す。 In formula (C), Q represents an atomic group satisfying the relationship P 2 = -C (O) O -Q amino-protecting group when expressed in P 2.

Figure 2005104860
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式（５）−１において、Ｐ１、ＲおよびＰ２は、式（１）−１、式（１）−２、式（Ｂ）および式（Ｃ）に関連して既述したものと同義である。
（ii）−１ または、工程（III）で得られたピペリジン化合物（４）−１にクルチウス転位反応を起こさせ、生成した下記の式（５）’で表されるイソシアネート化合物を単離し、
（ii）−２ 該イソシアネート化合物を加水分解することにより、下記の式（５）−２で表されるアミノ酸化合物を調製する工程。 In the formula (5) -1, P 1 , R and P 2 are synonymous with those already described in relation to the formula (1) -1, the formula (1) -2, the formula (B) and the formula (C). It is.
(Ii) -1 Alternatively, the isocyanate compound represented by the following formula (5) ′ produced by causing a Curtius rearrangement reaction to the piperidine compound (4) -1 obtained in the step (III) is isolated,
(Ii) -2 A step of preparing an amino acid compound represented by the following formula (5) -2 by hydrolyzing the isocyanate compound.

Figure 2005104860
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式（５）’において、Ｐ１、Ｒは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。
（iii）または、工程（III）で得られたピペリジン化合物（４）−２を加水分解することにより、下記の式（５）−２で表されるアミノ酸化合物を調製する工程。 In Formula (5) ′, P 1 and R have the same meanings as described above in relation to Formula (1) -1, Formula (1) -2, and Formula (B).
(Iii) or a step of preparing an amino acid compound represented by the following formula (5) -2 by hydrolyzing the piperidine compound (4) -2 obtained in the step (III).

Figure 2005104860
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式（５）−２において、Ｐ１、Ｒは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。 In formula (5) -2, P 1 and R have the same meanings as described above in relation to formula (1) -1, formula (1) -2, and formula (B).

さらに、本発明に従えば、以上のような方法によって合成されることのできる新規な構造の非天然型アミノ酸として、下記の一般式（５）−１で表されることを特徴とする環状非タンパク質構成アミノ酸化合物またはその脱保護体が提供される。

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Furthermore, according to the present invention, as a non-natural amino acid having a novel structure that can be synthesized by the above method, a cyclic non-cyclic amino acid represented by the following general formula (5) -1 A protein-constituting amino acid compound or a deprotected form thereof is provided.
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この式（５）−１において、Ｐ１は、カルボン酸の保護基を示し、Ｐ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒは、炭素数５以上の脂肪族もしくは脂環族の官能基または原子団、あるいは、光学活性部位を有する官能基または原子団を示す。 In this formula (5) -1, P 1 represents a protecting group for carboxylic acid, P 2 represents a protecting group for amino group, and R represents an aliphatic or alicyclic functional group having 5 or more carbon atoms or An atomic group, or a functional group or atomic group having an optically active site is shown.

本発明に従えば、環状α，α―ジ置換アミノ酸である４−アミノピペリジン−４−カルボン酸において、そのピペリジン環の窒素原子に、これまでに報告例のない官能基や原子団を含む多種多様の置換基を導入することができ、その結果、各種の多様なアミノ酸誘導体を得ることができる。例えば、これまでは不可能であった嵩高い官能基や原子団が導入された４−アミノピペリジン−４−カルボン酸から成るアミノ酸化合物またはその脱保護体が得られる。さらに、特に注目すべきこととして、本発明に従えば、これまでに全く例がなかった光学活性部位を有する官能基や原子団が導入された光学活性（キラル）な環状α，α−ジ置換アミノ酸である４−アミノピペリジン−４−カルボン酸化合物またはその脱保護体を得ることもできる。   According to the present invention, 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid, which is a cyclic α, α-disubstituted amino acid, contains various functional groups and atomic groups that have not been reported so far in the nitrogen atom of the piperidine ring. Various substituents can be introduced, and as a result, various various amino acid derivatives can be obtained. For example, an amino acid compound composed of 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid having a bulky functional group or atomic group introduced thereinto or a deprotected form thereof can be obtained. Furthermore, it should be particularly noted that according to the present invention, an optically active (chiral) cyclic α, α-di-substituted with an optically active site or an atomic group having an optically active site that has never been seen before. A 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid compound which is an amino acid or a deprotected form thereof can also be obtained.

以下、図２を参照しながら、本発明に従う環状非タンパク質構成アミノ酸の製造方法における各工程の説明を中心に本発明の実施の形態について説明する。以下の記述から明らかなように、本発明は、各種のアミン類の縮合反応をその前後の反応と至妙に組み合わせることにより、多種多様の置換基が導入された多様な４−アミノピペリジン−４−カルボン酸誘導体の合成を可能にしたものである。   Hereinafter, with reference to FIG. 2, an embodiment of the present invention will be described focusing on the description of each step in the method for producing a cyclic non-proteinogenic amino acid according to the present invention. As will be apparent from the following description, the present invention provides a variety of 4-aminopiperidine-4s into which various substituents have been introduced by combining the condensation reaction of various amines with the preceding and subsequent reactions. -Enables the synthesis of carboxylic acid derivatives.

工程（Ｉ）：
本発明に従い環状非タンパク質構成アミノ酸を合成するには、先ず、式（１）−１で表されるマロン酸誘導体または式（１）−２で表されるグリシン誘導体に、塩基の存在下、式（Ａ）で表されるアルデヒド化剤を反応させることにより、式（２）−１または式（２）−２で表されるジアルデヒド化合物を調製する。 Step (I):
In order to synthesize a cyclic non-protein constituent amino acid according to the present invention, first, a malonic acid derivative represented by the formula (1) -1 or a glycine derivative represented by the formula (1) -2 in the presence of a base The dialdehyde compound represented by Formula (2) -1 or Formula (2) -2 is prepared by reacting the aldehyde agent represented by (A).

ここで、式（１）−１および式（１）−２において、Ｐ１はよく知られたカルボン酸の保護基であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基などの他、ベンジル基やフェナシル基などが挙げられる。また、式（１）−１においてＲ１は炭素数１〜４のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基などであり、式（１）−２においてＲ２はフェニル基、Ｒ３は水素原子またはフェニル基を示す。 Here, in Formula (1) -1 and Formula (1) -2, P 1 is a well-known carboxylic acid protecting group, and specifically includes a methyl group, an ethyl group, a t-butyl group, and the like. Other examples include a benzyl group and a phenacyl group. In Formula (1) -1, R 1 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, or a t-butyl group. In Formula (1) -2, R 2 is a phenyl group, R 3 represents a hydrogen atom or a phenyl group.

これらのマロン酸誘導体（１）−１またはグリシン誘導体（１）−２と反応させる式（Ａ）のアルデヒド化剤において、Ｘはよく知られた脱離基であり、好ましくは臭素原子またはヨウ素原子であるハロゲン原子であるが、トシル基のようなアリールスルホニル基、またはアルキルスルホニル基なども使用可能である。式（Ａ）で表されるアルデヒド化剤において、Ｙはアルデヒド基または環状もしくは非環状のアセタール基であるが、環状または非環状のアセタール、すなわち、保護基を付したアルデヒドとして用いるのが好ましい。   In the aldehyde agent of the formula (A) to be reacted with these malonic acid derivative (1) -1 or glycine derivative (1) -2, X is a well-known leaving group, preferably a bromine atom or an iodine atom However, it is also possible to use an arylsulfonyl group such as a tosyl group or an alkylsulfonyl group. In the aldehyde-forming agent represented by the formula (A), Y is an aldehyde group or a cyclic or acyclic acetal group, but is preferably used as a cyclic or acyclic acetal, that is, an aldehyde with a protective group.

かくして、式（Ａ）で表されるアルデヒド化剤の好ましい例として、下記の式（Ａ）−１で表されるものが挙げられ、例えば、２−ブロモメチル−１，３−ジオキソランがこれに属する。

Figure 2005104860
Thus, preferred examples of the aldehyde agent represented by the formula (A) include those represented by the following formula (A) -1, for example, 2-bromomethyl-1,3-dioxolane belongs to this .
Figure 2005104860

式（Ａ）−１において、Ｘ’は臭素原子またはヨウ素原子を示し、ｎは１または２である。
工程（Ｉ）において、マロン酸誘導体（１）−１またはグリシン誘導体（１）−２とアルデヒド化剤（Ａ）との反応に際して共存させる塩基としては、ｔ−ブトキシカリウム（ＫＯＢｕｔ）のような立体的に大きなアルコキシドが好ましく、この他に、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）やナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）などが使用できる。
工程（Ｉ）の反応は、以上のような化合物から成る系を一般に７０〜９０℃に加熱することによって行なわせる。 In Formula (A) -1, X ′ represents a bromine atom or an iodine atom, and n is 1 or 2.
In step (I), the base coexisting in the reaction of malonic acid derivative (1) -1 or glycine derivative (1) -2 with the aldehyde agent (A) is, for example, t-butoxy potassium (KOBu t ). A sterically large alkoxide is preferable, and in addition, sodium methoxide (NaOMe), sodium ethoxide (NaOEt), and the like can be used.
The reaction of step (I) is generally carried out by heating a system comprising the above compounds to 70 to 90 ° C.

工程（II）：
次に、工程（Ｉ）で得られたジアルデヒド化合物（２）−１または（２）−２に、式（Ｂ）で表されるアミンを縮合環化反応させることにより、式（３）−１または式（３）−２で表されるジヒドロピリジン化合物を調製する。
このとき、工程（Ｉ）においてアルデヒド化剤としてアセタール類を用いた場合には、予め、その脱保護を行なう。アルデヒドの脱保護は、例えば塩酸などの酸を用いて酸性条件下で加水分解することにより実施する。 Process (II):
Next, the dialdehyde compound (2) -1 or (2) -2 obtained in the step (I) is subjected to a condensation cyclization reaction with an amine represented by the formula (B), thereby obtaining the formula (3)- A dihydropyridine compound represented by 1 or formula (3) -2 is prepared.
At this time, when an acetal is used as an aldehyde agent in the step (I), the deprotection is performed in advance. Deprotection of the aldehyde is performed by hydrolysis under acidic conditions using an acid such as hydrochloric acid.

このようにして得られたジアルデヒドをＲ−ＮＨ２〔式（Ｂ）〕で表されるアミン類と反応させる。ここで、Ｒは一般的な有機基であり、特に制限はない。すなわち、本発明は、多くのアミン類がアルデヒド類と容易に縮合反応し、特に、式（２）−１や（２）−２で示されるような適当な長さのジアルデヒド構造を有する化合物と反応すると環化し得ることに基づくものであり、本発明用いられる式（Ｂ）で表されるアミン類におけるＲとしては、無置換または置換された、脂肪族基、脂環族基または芳香族基などの各種の官能基または原子団が適用可能であり、それらの分子構造中にヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｆなど）を含むものであってもよい。したがって、本発明で用いられる式（Ｂ）のアミン類とは、第一アミンの他、例えば、Ｎ−無置換酸アミドなどを包含するものである。
この工程（II）における反応は、一般に、式（２）−１または（２）−２のジアルデヒド化合物を含む溶液に目的のアミン類を添加し、室温下に攪拌することによって簡単に進行する。 The dialdehyde thus obtained is reacted with an amine represented by R—NH 2 [formula (B)]. Here, R is a general organic group and is not particularly limited. That is, the present invention is a compound in which many amines easily undergo a condensation reaction with aldehydes, and in particular, a compound having a dialdehyde structure having an appropriate length as represented by the formula (2) -1 or (2) -2. In the amines represented by the formula (B) used in the present invention, R represents an unsubstituted or substituted aliphatic group, alicyclic group or aromatic group. Various functional groups or atomic groups such as a group are applicable, and the molecular structure may include a hetero atom (O, N, S, P, F, etc.). Therefore, the amines of formula (B) used in the present invention include, for example, N-unsubstituted acid amides in addition to primary amines.
The reaction in this step (II) generally proceeds simply by adding the target amine to a solution containing the dialdehyde compound of formula (2) -1 or (2) -2 and stirring at room temperature. .

工程（III）：
工程（II）で得られたジヒドロピリジン化合物（３）−１または（３）−２は、還元操作に供されて式（４）−１または式（４）−２で表されるピペリジン化合物が調製される。
還元操作は、特に限定されるものではないが、好ましい例として、遷移金属触媒の存在下に水素ガスを用いて行なう。使用される遷移金属触媒としては、Ｐｄ−Ｃ（パラジウム炭素）、ＰｔＯ２、Ｒｈ−Ａｌ２Ｏ３などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの遷移金属触媒を用いれば、常温・常圧下に水素気流を通すことにより還元を行なうことができる。 Step (III):
The dihydropyridine compound (3) -1 or (3) -2 obtained in the step (II) is subjected to a reduction operation to prepare a piperidine compound represented by the formula (4) -1 or the formula (4) -2. Is done.
The reduction operation is not particularly limited, but as a preferred example, the reduction operation is performed using hydrogen gas in the presence of a transition metal catalyst. Examples of the transition metal catalyst used include, but are not limited to, Pd—C (palladium carbon), PtO 2 , Rh—Al 2 O 3 and the like. If these transition metal catalysts are used, the reduction can be carried out by passing a hydrogen stream under normal temperature and normal pressure.

式（２）−１または式（２）−２のジアルデヒド化合物から、式（３）−１または式（３）−２のジヒドロピリジン化合物を経て、式（４）−１または式（４）−２のピペリジン化合物を調製するには、還元的アミノ化を行なうこともできる。すなわち、還元剤の存在下、式（２）−１または式（２）−２のジアルデヒド化合物と式（Ｂ）のアミン類を反応させることにより、式（４）−１または（４）−２のピペリジン化合物を得ることができる。好適な還元剤としては、ナトリウムボロヒドリド、リチウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロイドリドなどが挙げられる。還元的アミノ化を行なう場合は、工程（II）と工程（III）とを合わせて１つの工程とみなすことができるが、本発明に従う非タンパク質構成アミノ酸の製造方法は、そのような態様も包含する。   From the dialdehyde compound of formula (2) -1 or formula (2) -2, via the dihydropyridine compound of formula (3) -1 or formula (3) -2, formula (4) -1 or formula (4)- To prepare the piperidine compound 2, reductive amination can also be performed. That is, by reacting a dialdehyde compound of formula (2) -1 or formula (2) -2 with an amine of formula (B) in the presence of a reducing agent, formula (4) -1 or (4)- Two piperidine compounds can be obtained. Suitable reducing agents include sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoboroidide and the like. When reductive amination is performed, step (II) and step (III) can be regarded as one step, but the method for producing a non-proteinogenic amino acid according to the present invention includes such an embodiment. To do.

以上のようなジアルデヒドとアミンの反応および還元反応により環状のピペリジン誘導体を得ることはこれまでにも報告があるが〔例えば、Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction 1, 24, 2900-2903
(2003)〕、アミノ酸を合成するために適用された例は存しない。 It has been reported so far to obtain a cyclic piperidine derivative by the reaction and reduction reaction of the dialdehyde and amine as described above [for example, Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction 1, 24 , 2900-2903.
(2003)], no examples have been applied to synthesize amino acids.

工程（IV）:
(i)以上のようにして工程（III）で得られた化合物は、最後の工程として、加水分解に供した後、クルチウス転位反応を起こさせ、更に、式（Ｃ）で表されるアルコールと反応させることにより、式（５）−１で表されるアミノ酸化合物を調製することができる。
ここで、式（Ｃ）において、Ｑは、アミノ基の保護基をＰ２で表したときに、Ｐ２＝−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｑの関係を満たす原子団を示す。すなわち、本発明においては、式（Ｃ）で表されるアルコールのＱとして、アミノ基の保護基となり得る官能基（原子団）から−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を除いた構造のアルコールを用いる。アミノ基の保護基（Ｐ２）としては、一般的には、よく知られたＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニル基）、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル基）、またはＦｍｏｃ（９−フルオレニルメトキシカルボニル基）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 Process (IV):
(i) The compound obtained in the step (III) as described above is subjected to hydrolysis as the final step, and then causes a Curtius rearrangement reaction. Further, the compound represented by the formula (C) By reacting, the amino acid compound represented by the formula (5) -1 can be prepared.
Here, in the formula (C), Q is an amino-protecting group when expressed in P 2, represent an atomic group satisfying the relationship P 2 = -C (O) O -Q. That is, in the present invention, an alcohol having a structure in which —C (O) O— is removed from a functional group (atom group) that can serve as an amino-protecting group is used as Q of the alcohol represented by the formula (C). As the amino-protecting group (P 2 ), generally well-known Cbz (benzyloxycarbonyl group), Boc (t-butoxycarbonyl group), or Fmoc (9-fluorenylmethoxycarbonyl group) However, it is not limited to these.

(ii)工程（IV）の別法として、工程（III）で得られたピペリジン化合物（４）−１にクルチウス転位反応を起こさせ、生成した式(５)’で表されるイソシアネート化合物を単離し、このイソシアネート化合物を加水分解（例えば塩酸を用いる）してもよく、これによって、式（５）−２で表されるようなアミノ基が脱保護された形態のアミノ酸化合物が得られる。
上述の工程（IV）の（i）または（ii）におけるクルチウス転位反応は、よく知られているように、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）やナトリウムアジドのようなアジドを用いて100℃前後に加熱することによって行なえばよいが、中間体を取り出す必要がなく簡便且つ効率的に行なうことができるから、トリエチルアミンのような塩基の存在下、式（４）−１のピペリジン化合物をＤＰＰＡと加熱反応させることが好ましい。 (ii) As another method of the step (IV), the piperidine compound (4) -1 obtained in the step (III) is caused to undergo a Curtius rearrangement reaction, and the resulting isocyanate compound represented by the formula (5) ′ is simply used. And the isocyanate compound may be hydrolyzed (for example, using hydrochloric acid), whereby an amino acid compound in a form in which the amino group represented by the formula (5) -2 is deprotected is obtained.
The Curtius rearrangement reaction in the above step (IV) (i) or (ii) is heated to around 100 ° C. using an azide such as diphenylphosphoryl azide (DPPA) or sodium azide, as is well known. However, since it is possible to carry out simply and efficiently without taking out the intermediate, the piperidine compound of the formula (4) -1 is reacted with DPPA in the presence of a base such as triethylamine. Is preferred.

（iii）出発原料として式（１）−２で表されるグリシン誘導体を用いることにより工程（III）で式（４）−２のピペリジン化合物が生成する場合には、このピペリジン化合物を加水分解することにより直ちに式（５）−２で表されるアミノ酸化合物を得ることができる。加水分解は、一般に、塩酸のような酸を用いて行なう。
以上のようにして工程（IV）で得られるアミノ酸化合物のカルボン酸の保護基（Ｐ１）やアミノ基の保護基（Ｐ２）は、必要に際して、既知の方法、例えば、カルボン酸の保護基はアルカリ加水分解により、また、アミノ基の保護基はＴＦＡによる酸処理や接触還元により除去することができる。 (Iii) When a piperidine compound of formula (4) -2 is produced in step (III) by using a glycine derivative represented by formula (1) -2 as a starting material, this piperidine compound is hydrolyzed. By this, the amino acid compound represented by the formula (5) -2 can be obtained immediately. Hydrolysis is generally performed using an acid such as hydrochloric acid.
As described above, the carboxylic acid protecting group (P 1 ) and amino group protecting group (P 2 ) of the amino acid compound obtained in the step (IV) can be obtained by a known method, for example, a carboxylic acid protecting group. Can be removed by alkaline hydrolysis, and the protecting group of the amino group can be removed by acid treatment with TFA or catalytic reduction.

なお、式（３）−１または式（３）−２で表されるジヒドロピリジン化合物は、既述のように本発明に従うアミノ酸化合物を得るための中間体として用いられるのみならず、他の目的にも使用し得る有用化合物である。例えば、該化合物を用いて、工程（III）の還元（水素化）を行なうことなく後の工程を実施することにより、式（５）−１や式（５）−２に相当する化合物においてピペリジン環の代わりにジヒドロピリジン環から構成されているようなアミノ酸化合物を得ることも可能である。   The dihydropyridine compound represented by the formula (3) -1 or the formula (3) -2 is not only used as an intermediate for obtaining the amino acid compound according to the present invention as described above, but also for other purposes. Is also a useful compound that can be used. For example, piperidine in a compound corresponding to Formula (5) -1 or Formula (5) -2 can be obtained using the compound without performing the reduction (hydrogenation) in Step (III). It is also possible to obtain an amino acid compound composed of a dihydropyridine ring instead of a ring.

かくして、本発明に従えば、下記の式（５）−１で表されるような非タンパク質構成アミノ酸化合物またはその脱保護体が提供される。既述のように、式（５）−１において、Ｐ１はカルボン酸の保護基を示し、Ｐ２はアミノ基の保護基を示す。また、脱保護体とは、保護基Ｐ１および／またはＰ２が除去されたフリーのカルボン酸および／またはアミノ基を有する形態のアミノ酸を指称する。 Thus, according to the present invention, a non-proteinogenic amino acid compound represented by the following formula (5) -1 or a deprotected form thereof is provided. As described above, in Formula (5) -1, P 1 represents a protecting group for carboxylic acid, and P 2 represents a protecting group for amino group. The deprotected form refers to an amino acid in a form having a free carboxylic acid and / or amino group from which the protecting groups P 1 and / or P 2 have been removed.

Figure 2005104860
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ここで、本発明の特徴は、縮合反応させるアミン類（Ｒ−ＮＨ２）に応じて各種の多様な４−アミノピペリジン−４−カルボン酸構造から成るアミノ酸化合物（およびそれを製造するときの中間体として有用なジヒドロピリジン化合物）を合成し得ることである。
すなわち、既述のように、本発明で用いられる式（Ｂ）で表されるアミン類におけるＲとしては、無置換または置換された、脂肪族基、脂環族基または芳香族基などの各種の官能基または原子団が適用可能であり、それらの分子構造中にヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｆなど）も含み得るので、それに応じて、各種の多様な置換基（Ｒ）を有するアミノ酸化合物（および、その中間体であるジヒドロピリジン化合物）が得られ、その中には、これまでに知られていなかった新規な化合物も含まれる。例えば、式（５）−１におけるＲとしてこれまでに報告例のない嵩高い置換基（原子団）である炭素数５以上の脂肪族もしくは脂環族の官能基または原子団が導入された新規な環状非タンパク質構成アミノ酸を得ることもできる。１例として、本発明の下記の構造式（ａ）〜（ｃ）で表されるような４−アミノピペリジン−４−カルボン酸構造の化合物を提供するが、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。 Here, the feature of the present invention is that amino acid compounds comprising various various 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid structures (and intermediates in the production thereof) depending on the amines (R—NH 2 ) to be subjected to the condensation reaction. A dihydropyridine compound) useful as a body.
That is, as described above, as R in the amines represented by the formula (B) used in the present invention, various kinds of unsubstituted or substituted aliphatic groups, alicyclic groups, aromatic groups, etc. Functional groups or atomic groups are applicable and may contain heteroatoms (O, N, S, P, F, etc.) in their molecular structure, and accordingly various diverse substituents (R) Amino acid compounds (and dihydropyridine compounds that are intermediates thereof) are obtained, and among them, novel compounds that have not been known so far are also included. For example, as R in formula (5) -1, a novel bulky substituent (atomic group) having no report so far, an aliphatic or alicyclic functional group or atomic group having 5 or more carbon atoms has been introduced Cyclic non-proteinogenic amino acids can also be obtained. As an example, a 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid structure compound represented by the following structural formulas (a) to (c) of the present invention is provided, but the compound of the present invention is not limited thereto. It is not something.

Figure 2005104860
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Figure 2005104860
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Figure 2005104860
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さらに、本発明に従えば、これまでに全く知られていなかった光学活性部位を有する官能基または原子団を置換基（Ｒ）として導入した光学活性な４−アミノピペリジン−４−カルボン酸から成るアミノ酸を得ることもできる。下記の（ｄ）〜（ｇ）は、そのような光学活性の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の構造式を示すものがあるが、それらは単なる例であり、本発明に属する光学活性化合物はそれらに限られるものではない。   Furthermore, according to the present invention, it comprises an optically active 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid into which a functional group or atomic group having an optically active site, which has never been known so far, is introduced as a substituent (R). Amino acids can also be obtained. The following (d) to (g) include structural formulas of such optically active cyclic non-protein-constituting amino acid compounds, but these are merely examples, and the optically active compounds belonging to the present invention are not limited thereto. It is not limited.

Figure 2005104860
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Figure 2005104860
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Figure 2005104860
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Figure 2005104860
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以下、本発明を更に具体的に説明するために実施例を記すが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
図３および図５に示すスキームに従って、それらの図および図４に示す化学構造式から成る本発明に従う環状非タンパク質構成アミノ酸を合成した。その結果を以下に示す。図３および図５の合成スキームは、図２に示す本発明の合成スキームの好ましい例として、実施例に適用されたものである。以下においては代表的な化合物についてそれぞれの工程における具体的な操作を示すとともに、他の化合物についてはそれぞれの工程において同様の操作により得られた化合物（生成物）の同定データのみを示している。各化合物の末尾の数字や記号は、図３〜図５に示す工程および化合物と対応している。 Hereinafter, examples will be described in order to describe the present invention more specifically, but the present invention is not limited to these examples.
According to the scheme shown in FIG. 3 and FIG. 5, cyclic non-protein constituent amino acids according to the present invention consisting of the chemical structural formulas shown in these figures and FIG. 4 were synthesized. The results are shown below. The synthesis schemes of FIGS. 3 and 5 are applied to the examples as preferred examples of the synthesis scheme of the present invention shown in FIG. In the following, specific operations in each step are shown for typical compounds, and only identification data of compounds (products) obtained by similar operations in each step are shown for other compounds. The numbers and symbols at the end of each compound correspond to the steps and compounds shown in FIGS.

ジメチル−2,2-ビス(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)マロネート(2).
t-ブトキシカリウム(5.10g、45.4mmol)のDMSO(100mL)溶液にマロン酸ジメチル1(4.33mL、37.9mmol)を加え室温で1時間撹拌後2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(4.7mL、45.4mmol)を加え80℃で12時間撹拌した。室温に戻した後、t-ブトキシカリウム(5.10g、45.4mmol)を加え室温で1時間撹拌し再び2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(4.7mL、45.4mmol)を加え80℃で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=6:4)にて精製しジアルキル体（ジアルデヒド化合物）2(5.25g、47%)を得た。無色結晶；mp36-37℃；IR(KBr)2957、2903、1736cm-1；1H-NMR(270MHz、CDCl3)δ5.02(t,J=4.8Hz,2H)、3.77-3.94(m,8H)、3.72(s,6H)、2.45(d,J=4.8Hz,4H)；EIMS m/z305(1%,M++H)、273(2)、215(2)、184(3)、73(100)；FAB(+)HRMS計算値C13H21O8(M++H)305.1236、実測値305.1241。 Dimethyl-2,2-bis (1,3-dioxolan-2-ylmethyl) malonate (2).
To a solution of potassium t-butoxy (5.10 g, 45.4 mmol) in DMSO (100 mL) was added dimethyl malonate 1 (4.33 mL, 37.9 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour, and then 2-bromomethyl-1,3-dioxolane (4.7 mL, 45.4 mmol) was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours. After returning to room temperature, t-butoxypotassium (5.10 g, 45.4 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour, and 2-bromomethyl-1,3-dioxolane (4.7 mL, 45.4 mmol) was added again and stirred at 80 ° C. for 12 hours. did. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 4) to obtain a dialkyl compound (dialdehyde compound) 2 (5.25 g, 47%) Got. Colorless crystal; mp36-37 ° C .; IR (KBr) 2957, 2903, 1736 cm −1 ; 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ 5.02 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77-3.94 (m, 8H), 3.72 (s, 6H ), 2.45 (d, J = 4.8Hz, 4H); EIMS m / z305 (1%, M + + H), 273 (2), 215 (2), 184 (3) , 73 (100); FAB ( +) HRMS calcd C 13 H 21 O 8 (M + + H) 305.1236, Found 305.1241.

1-シクロペンチル-4,4-ビス(メトキシカルボニル）-1,4-ジヒドロピリジン(3a).
アセタール2(1g、3.29mmol)のTHF(20mL)溶液に10%HCl(20mL)を加え12時間撹拌した。重曹を加え反応溶液を中性にし、シクロペンチルアミン(280mg、3.29mmol)のTHF(5mL)溶液を加え3時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=85:15)で精製しジヒドロピリジン化合物3a(497mg、57%)を得た。無色結晶；mp41-42℃；IR(KBr)2955、2874、1734、1676、1599、1434cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.16(d,J=8.1Hz,2H)、4.74(d,J=8.1Hz,2H)、3.73(s,6H)、3.56(quintet,J=7.0Hz,1H)、1.85-1.89(m,2H)、1.66-1.69(m,2H)、1.51-1.60(m,4H)；FAB(+)HRMS計算値C14H20NO4(M++H)266.1392、実測値266.1392。 1-cyclopentyl-4,4-bis (methoxycarbonyl) -1,4-dihydropyridine (3a).
10% HCl (20 mL) was added to a solution of acetal 2 (1 g, 3.29 mmol) in THF (20 mL), and the mixture was stirred for 12 hours. Sodium bicarbonate was added to neutralize the reaction solution, and a solution of cyclopentylamine (280 mg, 3.29 mmol) in THF (5 mL) was added and stirred for 3 hours. Extraction with ethyl acetate and drying of the organic layer, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 85: 15) and purified by dihydropyridine compound 3a (497 mg, 57%) Got. Colorless crystal; mp41-42 ° C .; IR (KBr) 2955, 2874, 1734, 1676, 1599, 1434 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 8.1Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.56 (quintet, J = 7.0Hz, 1H), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.51 -1.60 (m, 4H); FAB (+) HRMS calcd C 14 H 20 NO 4 (M + + H) 266.1392, Found 266.1392.

1-ヘキシル-4,4-ビス(メトキシカルボニル）-1,4-ジヒドロピリジン(3b).
シクロペンチルアミンの代わりに1-ヘキシルアミンを使用し、化合物3aの場合と同様にしてジヒドロピリジン化合物3bを得た。収率55%；無色油状；IR(neat)2953、2928、1736、1679、1600cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.07(d,J=7.9Hz,2H)、4.71(d,J=7.9Hz,2H)、3.73(s,6H)、3.08(t,J=7.2Hz,2H)、1.44-1.58(m,2H)、1.26-1.32(m,6H)、0.88(t,J=6.8Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C15H24NO4(M++H)282.1705、実測値282.1710。 1-hexyl-4,4-bis (methoxycarbonyl) -1,4-dihydropyridine (3b).
1-Hexylamine was used in place of cyclopentylamine, and dihydropyridine compound 3b was obtained in the same manner as in compound 3a. Yield 55%; colorless oil; IR (neat) 2953, 2928, 1736, 1679, 1600 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.71 ( d, J = 7.9Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.08 (t, J = 7.2Hz, 2H), 1.44-1.58 (m, 2H), 1.26-1.32 (m, 6H), 0.88 (t , J = 6.8 Hz, 3H); FAB (+) HRMS calculated value C 15 H 24 NO 4 (M + + H) 282.1705, measured value 282.1710.

1-アダマンタニル-4,4-ビス(メトキシカルボニル）-1,4-ジヒドロピリジン(3c).
シクロペンチルアミンの代わりに1-アダマンタニルアミンを使用し、化合物3aの場合と同様にしてジヒドロピリジン化合物3cを得た。収率36%；無色結晶；mp155-156℃(recryst.from CHCl3)；IR(KBr)2911、2852、1734、1674、1595cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.45(d,J=8.3Hz,2H)、4.72(d,J=8.3Hz,2H)、3.72(s,6H)、2.16-2.11(m,3H)、1.77-1.82(m,6H)、1.55-1.72(m,6H)；FAB(+)HRMS計算値C19H26NO4(M++H)332.1862、実測値332.1860。 1-adamantanyl-4,4-bis (methoxycarbonyl) -1,4-dihydropyridine (3c).
1-adamantanylamine was used in place of cyclopentylamine, and dihydropyridine compound 3c was obtained in the same manner as in compound 3a. Yield 36%; colorless crystals; mp 155-156 ° C. (recryst. From CHCl 3 ); IR (KBr) 2911, 2852, 1734, 1674, 1595 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.45 ( d, J = 8.3Hz, 2H), 4.72 (d, J = 8.3Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 2.16-2.11 (m, 3H), 1.77-1.82 (m, 6H), 1.55-1.72 (m, 6H); FAB (+) HRMS calculated value C 19 H 26 NO 4 (M + + H) 332.1862, measured value 332.1860.

1-[(1S)-フェニルエチル]-4,4-ビス(メトキシカルボニル）-1,4-ジヒドロピリジン(3d).
シクロペンチルアミンの代わりに1-[(1S)-フェニルエチル]アミンを使用し、化合物3aの場合と同様にしてジヒドロピリジン化合物3dを得た。収率60%；無色油状；[α]D 28-7.53(c0.95,CHCl3)；IR(neat)2978、2954、2902、1739cm-1；1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ7.22-7.37(m,5H)、6.18(d,J=8.0Hz,2H)、4.77(d,J=8.0Hz,2H)、4.45(q,J=6.9Hz,1H)、3.73(s,6H)、1.56(d,J=6.9Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C17H20NO4(M++H)302.1392、実測値302.1397。 1-[(1S) -Phenylethyl] -4,4-bis (methoxycarbonyl) -1,4-dihydropyridine (3d).
1-[(1S) -phenylethyl] amine was used in place of cyclopentylamine, and dihydropyridine compound 3d was obtained in the same manner as in compound 3a. Yield 60%; colorless oil; [α] D 28 -7.53 (c 0.95, CHCl 3 ); IR (neat) 2978, 2954, 2902, 1739 cm −1 ; 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 22-7.37 (m, 5H), 6.18 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.77 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.45 (q, J = 6.9Hz, 1H), 3.73 (s, 6H ), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H); FAB (+) HRMS calculated C 17 H 20 NO 4 (M + + H) 302.1392, found 302.1397.

1-[(1S)-1-メチルプロピル]-4,4-ビス(メトキシカルボニル）-1,4-ジヒドロピリジン(3e).
シクロペンチルアミンの代わりに1-[(1S)-1-メチルプロピル]アミンを使用し、化合物3aの場合と同様にしてジヒドロピリジン化合物3eを得た。収率38%；無色油状；[α]D 25+12.5(c0.94,CHCl3)；IR(neat)2967、2877、1737、1677、1599、1432、1414、1312、1252、1197、1160cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.11(d,J=7.7Hz,2H)、4.72(d,J=7.7Hz,2H)、3.73(s,6H)、3.06(m,1H)、1.43-1.53(m,2H)、1.16(d,J=6.7Hz,3H)、0.86(t,J=7.4Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C13H20NO4(M++H)254.1392、実測値254,1388。 1-[(1S) -1-methylpropyl] -4,4-bis (methoxycarbonyl) -1,4-dihydropyridine (3e).
1-[(1S) -1-methylpropyl] amine was used in place of cyclopentylamine, and dihydropyridine compound 3e was obtained in the same manner as in compound 3a. Yield 38%; colorless oil; [α] D 25 +12.5 (c 0.94, CHCl 3 ); IR (neat) 2967, 2877, 1737, 1677, 1599, 1432, 1414, 1312, 1252, 1197, 1160 cm − 1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.06 (m, 1H ), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.7Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4Hz, 3H); FAB (+) HRMS calculated C 13 H 20 NO 4 (M + + H) 254.1392, Found 254,1388.

1-[(1R,2R,3R,5S)-イソピノカムフェニル]-4,4-ビス(メトキシカルボニル）-1,4-ジヒドロピリジン(3f).
シクロペンチルアミンの代わりに1-[(1R,2R,3R,5S)-イソピノカムフェニル]アミンを使用し、化合物3aの場合と同様にしてジヒドロピリジン化合物3fを得た。収率56%；無色結晶；mp80-81℃(recryst.from CHCl3-MeOH)；[α]D 23-22.5(c
0.70,CHCl3)；IR(KBr)2985、2972、2935、2893、1733、1675、1596cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.26(d,J=8.1Hz,2H)、4.77(d,J=8.1Hz,2H)、3.73(s,6H)、3.48(dt,J=7.6,10.3Hz,1H)、2.29-2.44(m,2H)、1.96-2.04(m,2H)、1.75-1.83(m,2H)、1.23(s,3H)、1.04(d,J=7.1Hz,3H)、1.00(s,3H)、0.92(d,J=10.1Hz,1H)；FAB(+)HRMS計算値C19H28NO4(M++H)334.2018、実測値334.2019。 1-[(1R, 2R, 3R, 5S) -Isopinocamphenyl] -4,4-bis (methoxycarbonyl) -1,4-dihydropyridine (3f).
1-[(1R, 2R, 3R, 5S) -Isopinocamphenyl] amine was used in place of cyclopentylamine, and dihydropyridine compound 3f was obtained in the same manner as in compound 3a. Yield 56%; colorless crystals; mp 80-81 ° C. (recryst. From CHCl 3 -MeOH); [α] D 23 -22.5 (c
0.70, CHCl 3 ); IR (KBr) 2985, 2972, 2935, 2893, 1733, 1675, 1596 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 8.1Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.48 (dt, J = 7.6,10.3Hz, 1H), 2.29-2.44 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H) 1.75-1.83 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.04 (d, J = 7.1Hz, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (d, J = 10.1Hz, 1H); FAB ( +) HRMS calculated C 19 H 28 NO 4 (M + + H) 334.2018, found 334.2019.

1-シクロペンチル-4,4-ビス(メトキシカルボニル）ピペリジン(4a).
5%Pd-C(100mg)とジヒドロピリジン化合物3a(213mg,0.803mmol)のメタノール溶液(10mL)を水素気流下、室温で12時間撹拌した。反応液を二重濾過しPdを濾去し、得られた濾液を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、ジエステル（ピペリジン化合物）4a(159mg,73%)を得た。無色結晶；mp59-60℃(recryst.from CHCl3)；IR(KBr)2963、2869、2806、2763、1728cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(s,6H)、2.46-2.40(m,5H)、2.17(t,J=5.6Hz,4H)、1.80-1.86(m,2H)、1.63-1.71(m,2H)、1.50-1.57(m,2H)、1.33-1.42(m,2H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ171.7(q)、67.4(t)、53.2(q)、52.5(s)、49.4(d)、30.8(d)、30.5(d)、24.1(d)；FAB(+)HRMS計算値C14H24NO4(M++H)270.1705、実測値270.1705。 1-cyclopentyl-4,4-bis (methoxycarbonyl) piperidine (4a).
A methanol solution (10 mL) of 5% Pd—C (100 mg) and dihydropyridine compound 3a (213 mg, 0.803 mmol) was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen stream. The reaction solution was double filtered to remove Pd, and the obtained filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate), and diester (piperidine compound) 4a (159 mg, 73%). ) Colorless crystal; mp59-60 ° C. (recryst. From CHCl 3 ); IR (KBr) 2963, 2869, 2806, 2763, 1728 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.73 (s, 6H), 2.46-2.40 (m, 5H), 2.17 (t, J = 5.6Hz, 4H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.33- 1.42 (m, 2H); 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 171.7 (q), 67.4 (t), 53.2 (q), 52.5 (s), 49.4 (d), 30.8 (d), 30.5 (d), 24.1 (d); FAB (+) HRMS calculated value C 14 H 24 NO 4 (M + + H) 270.1705, measured value 270.1705.

1-ヘキシル-4,4-ビス(メトキシカルボニル）ピペリジン(4b).
ジヒドロピリジン化合物として3aの代わりに3bを用い同様にしてピペリジン化合物4bを得た。収率80%；無色油状；IR(neat)2952、2930、2857、1736cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(s,6H)、2.41(m,4H)、2.27(t,J=7.7Hz,2H)、2.13-2.20(m,4H)、1.45(m,2H)、1.27-1.30(m,6H)、0.88(t,J=7.2Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C15H28NO4(M++H)286.2018、実測値286.2014。 1-hexyl-4,4-bis (methoxycarbonyl) piperidine (4b).
The piperidine compound 4b was obtained in the same manner using 3b instead of 3a as the dihydropyridine compound. Yield 80%; colorless oil; IR (neat) 2952, 2930, 2857, 1736 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.73 (s, 6H), 2.41 (m, 4H), 2.27 ( t, J = 7.7Hz, 2H), 2.13-2.20 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.27-1.30 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.2Hz, 3H); FAB (+ ) HRMS calcd C 15 H 28 NO 4 (M + + H) 286.2018, Found 286.2014.

1-アダマンタニル-4,4-ビス(メトキシカルボニル）ピペリジン(4c).
ジヒドロピリジン化合物として3aの代わりに3cを用い同様にしてピペリジン化合物4cを得た。収率82%；無色結晶；mp68-69℃(recryst.from CHCl3-MeOH)；IR(KBr)2905、2849、1734cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.71(s,6H)、2.59-2.65(m,4H)、2.12-2.17(m,4H)、2.04-2.09(m,3H)、1.54-1.70(m,12H)；FAB(+)HRMS計算値C19H30NO4(M++H)336.2175、実測値336.2179。 1-adamantanyl-4,4-bis (methoxycarbonyl) piperidine (4c).
The piperidine compound 4c was obtained in the same manner using 3c instead of 3a as the dihydropyridine compound. Yield 82%; colorless crystals; mp 68-69 ° C. (recryst. From CHCl 3 -MeOH); IR (KBr) 2905, 2849, 1734 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.71 (s, 6H), 2.59-2.65 (m, 4H), 2.12-2.17 (m, 4H), 2.04-2.09 (m, 3H), 1.54-1.70 (m, 12H); FAB (+) HRMS calculated C 19 H 30 NO 4 (M ++ H) 336.2175, found 336.2179.

1-[(1S)-フェニルエチル]-4,4-ビス(メトキシカルボニル）ピペリジン(4d).
ジヒドロピリジン化合物として3aの代わりに3dを用い同様にしてピペリジン化合物4dを得た。収率67%；無色油状：[α]D 24-15.4(c 0.30,CHCl3)；IR(neat)3026、2972、2953、2811、1733cm-1；1H-NMR(270MHz,CDCl3)δ7.21-7.30(m,5H)、3.71(s,6H)、3.31(q,J=6.8Hz,1H)、2.31-2.47(m,4H)、2.05-2.15(m,4H)、1.32(d,J=6.7Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C17H24NO4(M++H)306.1705、実測値306.1701。 1-[(1S) -Phenylethyl] -4,4-bis (methoxycarbonyl) piperidine (4d).
The piperidine compound 4d was obtained in the same manner using 3d instead of 3a as the dihydropyridine compound. Yield 67%; colorless oil: [α] D 24 -15.4 (c 0.30, CHCl 3 ); IR (neat) 3026, 2972, 2953, 2811, 1733 cm −1 ; 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ7 .21-7.30 (m, 5H), 3.71 (s, 6H), 3.31 (q, J = 6.8Hz, 1H), 2.31-2.47 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 4H), 1.32 (d , J = 6.7 Hz, 3H); FAB (+) HRMS calculated value C 17 H 24 NO 4 (M + + H) 306.1705, measured value 306.1701.

1-[(1S)-1-メチルプロピル]-4,4-ビス(メトキシカルボニル）ピペリジン(4e).
ジヒドロピリジン化合物として3aの代わりに3eを用い同様にしてピペリジン化合物4eを得た。収率86%；無色油状；[α]D 28+9.91(c
0.91,CHCl3)；IR(neat)2961、1736、1446、1248cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(s,6H)、2.48-2.54(m,2H)、2.38-2.46(m,3H)、2.10-2.16(m,4H)、1.51(m,1H)、1.25(m,1H)、0.92(d,J=6.6Hz,3H)、0.87(t,J=7.4Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C13H24NO4(M++H)258.1705、実測値258.1710。 1-[(1S) -1-methylpropyl] -4,4-bis (methoxycarbonyl) piperidine (4e).
The piperidine compound 4e was obtained in the same manner using 3e instead of 3a as the dihydropyridine compound. Yield 86%; colorless oil; [α] D 28 +9.91 (c
0.91, CHCl 3 ); IR (neat) 2961, 1736, 1446, 1248 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.73 (s, 6H), 2.48-2.54 (m, 2H), 2.38- 2.46 (m, 3H), 2.10-2.16 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.4Hz , 3H); FAB (+) HRMS calcd C 13 H 24 NO 4 (M + + H) 258.1705, Found 258.1710.

1-[(1R,2R,3R,5S)-イソピノカムフェニル]-4,4-ビス(メトキシカルボニル）ピペリジン(4f).
ジヒドロピリジン化合物として3aの代わりに3fを用い同様にしてピペリジン化合物4fを得た。収率76%；無色結晶；mp69-70℃(recryst.from CHCl3-MeOH)；[α]D 24-24.2(c 1.6,CHCl3)；IR(KBr)2992、2935、2873、1732cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(s,6H)、2.86(dt,J=6.4,9.9Hz,1H)、2.51-2.61(m,4H)、2.21(m,1H)、2.15(t,J=5.4Hz,4H)、1.98-2.06(m,2H)、1.90(m,1H)、1.74-1.80(m,2H)、1.18(s,3H)、1.06(d,J=7.1Hz,3H)、0.97(s,3H)、0.87(d,J=9.5Hz,1H)；FAB(+)HRMS計算値C19H32NO4(M++H)338.2331、実測値338.2328。 1-[(1R, 2R, 3R, 5S) -Isopinocamphenyl] -4,4-bis (methoxycarbonyl) piperidine (4f).
The piperidine compound 4f was obtained in the same manner using 3f instead of 3a as the dihydropyridine compound. Yield 76%; colorless crystals; mp69-70 ° C. (recryst. From CHCl 3 -MeOH); [α] D 24 -24.2 (c 1.6, CHCl 3 ); IR (KBr) 2992, 2935, 2873, 1732 cm −1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.73 (s, 6H), 2.86 (dt, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H), 2.51-2.61 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 2.15 (t, J = 5.4Hz, 4H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (d, J = 7.1Hz, 3H), 0.97 (s , 3H), 0.87 (d, J = 9.5Hz, 1H); FAB (+) HRMS calcd C 19 H 32 NO 4 (M + + H) 338.2331, Found 338.2328.

1-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4,4-ビス(メトキシカルボニル）ピペリジン(4g).
アセタール2(0.515g,1.69mmol)のTHF(10mL)溶液に10%HCl(10mL)を加え6時間撹拌した。重曹を加え反応溶液を中性にし、L-アラニノール(127mg,1.69mmol)のTHF(3mL)溶液を加え5時間撹拌した。溶媒を濃縮後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下留去して残渣（未精製ジヒドロピリジン化合物）を得た。5%Pd-C(200mg)と未精製ジエナミン体のメタノール溶液(20mL)を水素気流下、室温で15時間撹拌した。反応液を二重濾過し、得られた濾液を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロフォルム：メタノール＝９：１)にて精製し、ジエステル（ピペリジン化合物）4g(81mg,18%)を得た。無色油状；[α]D 28+18.8(c 0.84,CHCl3)；IR(neat)3348(br)、2954、2841、1731、1600cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.75(s,6H))、3.40(dd,J=5.3,10.5Hz,1H)、3.30(t,J=10.5Hz,1H)、2.80(m,1H)、2.64-2.70(m,2H)、2.37-2.43(m,2H)、2.12-2.23(m,5H)、0.87(d,J=6.7Hz,3H) 1-[(1S) -1- (hydroxymethyl) ethyl] -4,4-bis (methoxycarbonyl) piperidine (4 g).
10% HCl (10 mL) was added to a THF (10 mL) solution of acetal 2 (0.515 g, 1.69 mmol), and the mixture was stirred for 6 hours. Sodium bicarbonate was added to neutralize the reaction solution, and a solution of L-alaninol (127 mg, 1.69 mmol) in THF (3 mL) was added and stirred for 5 hours. The solvent was concentrated, saturated brine was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a residue (unpurified dihydropyridine compound). A methanol solution (20 mL) of 5% Pd—C (200 mg) and an unpurified dienamine compound was stirred at room temperature for 15 hours under a hydrogen stream. The reaction solution was double filtered, and the resulting filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (chloroform: methanol = 9: 1), and 4 g (81 mg, 18%) of diester (piperidine compound) was obtained. ) Colorless oil; [α] D 28 +18.8 (c 0.84, CHCl 3 ); IR (neat) 3348 (br), 2954, 2841, 1731, 1600 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.75 (s, 6H)), 3.40 (dd, J = 5.3,10.5Hz, 1H), 3.30 (t, J = 10.5Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.37 -2.43 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 5H), 0.87 (d, J = 6.7Hz, 3H)

メチル-1-シクロペンチル-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(5a).
ジエステル（ピペリジン化合物）4a(200mg,0.743mmol)のメタノール(7mL)溶液に0.1N NaOH水溶液(7.43mL,0.743mmol)を加え3時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、酢酸エチルで洗浄した後10%塩酸を加え中性にし、減圧下留去することで粗モノカルボン酸を得た。この粗カルボン酸のベンゼン(7mL)溶液にジフェニルホスホリルアジド(DPPA,0.192mL,0.891mmol)、トリエチルアミン(Et3N,0.124mL,0.891mmol)及びベンジルアルコール(0.092mL,0.891mmol)を加え6時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製しアミノ酸化合物5a(132mg,49%)を得た。無色結晶；mp78-79℃(recryst.fromCHCl3-MeOH)；IR(KBr)3331、2951、2870、2814、2765、1735、1715、1690、1526cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.34(m,5H)、5.09(s,2H)、5.02(s,1H)、3.68(br
s,3H)、2.79(m,2H)、2.50(quintet,J=7.9Hz,1H)、2.13-2.31(m,4H)、2.01(m,2H)、1.84(m,2H)、1.70(m,2H)、1.54(m,2H)、1.40(m,2H)；FAB(+)HRMS計算値C20H29N2O4(M++H)361.2127、実測値361.2128。 Methyl-1-cyclopentyl-4- (benzyloxycarbonylamino) piperidine-4-carboxylate (5a).
To a solution of diester (piperidine compound) 4a (200 mg, 0.743 mmol) in methanol (7 mL) was added 0.1N NaOH aqueous solution (7.43 mL, 0.743 mmol), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure, washed with ethyl acetate, neutralized with 10% hydrochloric acid, and distilled under reduced pressure to obtain a crude monocarboxylic acid. Diphenylphosphoryl azide (DPPA, 0.192 mL, 0.891 mmol), triethylamine (Et 3 N, 0.124 mL, 0.891 mmol) and benzyl alcohol (0.092 mL, 0.891 mmol) were added to a solution of this crude carboxylic acid in benzene (7 mL) for 6 hours. Heated to reflux. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate) to obtain amino acid compound 5a (132 mg, 49%). Colorless crystal; mp78-79 ° C. (recryst. From CHCl 3 -MeOH); IR (KBr) 3331, 2951, 2870, 2814, 2765, 1735, 1715, 1690, 1526 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.29-7.34 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 3.68 (br
s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.50 (quintet, J = 7.9Hz, 1H), 2.13-2.31 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.70 (m , 2H), 1.54 (m, 2H), 1.40 (m, 2H); FAB (+) HRMS calcd C 20 H 29 N 2 O 4 (M + + H) 361.2127, Found 361.2128.

メチル-1-ヘキシル-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(5b).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4bを用い同様にしてアミノ酸化合物5bを得た。収率37%；無色油状；IR(neat)3348、2953、2930、1739、1716、1522cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.34(m,5H)、5.09(s,2H)、5.02(s,1H)、3.68(br
s,3H)、2.70(m,2H)、2.31(t,J=7.7Hz,2H)、2.11-2.30(m,4H)、2.00(m,2H)、1.47(m,2H)、1.25-1.36(m,6H)、0.88(t,J=6.5Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C21H33N2O4(M++H)377.2440、実測値377.2445。 Methyl-1-hexyl-4- (benzyloxycarbonylamino) piperidine-4-carboxylate (5b).
The amino acid compound 5b was obtained in the same manner using 4b instead of 4a as the piperidine compound. Yield 37%; colorless oil; IR (neat) 3348, 2953, 2930, 1739, 1716, 1522 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.30-7.34 (m, 5H), 5.09 (s , 2H), 5.02 (s, 1H), 3.68 (br
s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.7Hz, 2H), 2.11-2.30 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.25-1.36 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H); FAB (+) HRMS calculated C 21 H 33 N 2 O 4 (M + + H) 377.2440, found 377.2445.

メチル-1-アダマンタニル-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(5c).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4cを用い同様にしてアミノ酸化合物5cを得た。収率50%；無色結晶；mp112-113℃；IR(CDCl3)3438、2908、2853、1736、1724、1501cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.39(m,5H)、5.09(s,2H)、4.95(s,1H)、3.68(br
s,3H)、2.92-2.95(m,2H)、2.42(t,J=10.8Hz,2H)、2.10-2.18(m,7H)、1.56-1.76(m,12H)；FAB(+)HRMS計算値C25H35N2O4(M++H)427.2597、実測値427.2599。 Methyl-1-adamantanyl-4- (benzyloxycarbonylamino) piperidine-4-carboxylate (5c).
The amino acid compound 5c was obtained in the same manner using 4c instead of 4a as the piperidine compound. Yield 50%; colorless crystals; mp 112-113 ° C .; IR (CDCl 3 ) 3438, 2908, 2853, 1736, 1724, 1501 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.30-7.39 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 3.68 (br
s, 3H), 2.92-2.95 (m, 2H), 2.42 (t, J = 10.8Hz, 2H), 2.10-2.18 (m, 7H), 1.56-1.76 (m, 12H); FAB (+) HRMS calculation The value C 25 H 35 N 2 O 4 (M + + H) 427.2597, Found 427.2599.

メチル-1-[(1S)-フェニルエチル]-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(5d).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4dを用い同様にしてアミノ酸化合物5dを得た。収率41%；無色油状；[α]D 25-23.2(c0.49,CHCl3)；IR(neat)3346、3030、2952、2815、2767、1732、1710、1520cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.37(m,10H)、5.02(s,2H)、4.91(br
s,1H)、3.67(br s,3H)、3.41(q,J=6.5Hz,1H)、2.83(m,1H)、2.62(m,1H)、1.93-2.25(m,6H)、1.36(d,J=6.5Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C23H29N2O4(M++H)397.2127、実測値397.2126。 Methyl-1-[(1S) -phenylethyl] -4- (benzyloxycarbonylamino) piperidine-4-carboxylate (5d).
The amino acid compound 5d was obtained in the same manner using 4d instead of 4a as the piperidine compound. Yield 41%; colorless oil; [α] D 25 -23.2 (c0.49, CHCl 3 ); IR (neat) 3346, 3030, 2952, 2815, 2767, 1732, 1710, 1520 cm −1 ; 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ7.22-7.37 (m, 10H), 5.02 (s, 2H), 4.91 (br
s, 1H), 3.67 (br s, 3H), 3.41 (q, J = 6.5Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.93-2.25 (m, 6H), 1.36 ( d, J = 6.5 Hz, 3H); FAB (+) HRMS calculated C 23 H 29 N 2 O 4 (M + + H) 397.2127, found 397.2126.

メチル-1-[(1S)-1-メチルプロピル]-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(5e).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4eを用い同様にしてアミノ酸化合物5eを得た。収率58%；無色油状；[α]D 25+8.75(c1.0,CHCl3)；IR(neat)2961、2933、1739、1715、1523、1502、1454、1270、1234cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.35(m,5H)、5.09(s,2H)、4.93(br
s,1H)、3.69(br s,3H)、2.60-2.65(m,2H)、2.42-2.51(m,2H)、2.36(m,1H)、2.10-2.20(m,2H)、1.98-2.01(m,2H)、1.55(m,1H)、1.27(m,1H)、0.96(d,J=6.6Hz,3H)、0.88(t,J=7.4Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C19H29N2O4(M++H)349,2127、実測値349.2130。 Methyl-1-[(1S) -1-methylpropyl] -4- (benzyloxycarbonylamino) piperidine-4-carboxylate (5e).
The amino acid compound 5e was obtained in the same manner using 4e instead of 4a as the piperidine compound. Yield 58%; colorless oil; [α] D 25 +8.75 (c1.0, CHCl 3 ); IR (neat) 2961, 2933, 1739, 1715, 1523, 1502, 1454, 1270, 1234 cm −1 ; 1 H -NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ7.31-7.35 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.93 (br
s, 1H), 3.69 (br s, 3H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.4Hz, 3H); FAB (+) HRMS calculation The value C 19 H 29 N 2 O 4 (M + + H) 349,2127, Found 349.2130.

メチル-1-[(1R,2R,3R,5S)-イソピノカムフェニル]-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(5f).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4fを用い同様にしてアミノ酸化合物5fを得た。収率27%；無色結晶；mp106-107℃(recryst.from MeOH)；[α]D 24-21.7(c0.89,CHCl3)；IR(KBr)3356、2920、1735、1712cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.36(m,5H)、5.09(s,2H)、4.97(br
s,1H)、3.69(brs,3H)、2.90(dt,J=4.5,5.7Hz,1H)、2.74-2.80(m,2H)、2.47(quintet,J=10.9Hz,2H)、2.13-2.25(m,3H)、1.76-2.09(m,7H)、1.19(s,3H)、1.08(d,J=6.9Hz,3H)、0.97(s,3H)、0.88(d,J=9.55Hz,1H)；FAB(+)HRMS計算値C25H37N2O4(M++H)429.2753、実測値429.2758。 Methyl-1-[(1R, 2R, 3R, 5S) -isopinocamphenyl] -4- (benzyloxycarbonylamino) piperidine-4-carboxylate (5f).
The amino acid compound 5f was obtained in the same manner using 4f instead of 4a as the piperidine compound. Yield 27%; colorless crystals; mp 106-107 ° C. (recryst. From MeOH); [α] D 24 -21.7 (c0.89, CHCl 3 ); IR (KBr) 3356, 2920, 1735, 1712 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.31-7.36 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.97 (br
s, 1H), 3.69 (brs, 3H), 2.90 (dt, J = 4.5,5.7Hz, 1H), 2.74.2.80 (m, 2H), 2.47 (quintet, J = 10.9Hz, 2H), 2.13-2.25 (m, 3H), 1.76-2.09 (m, 7H), 1.19 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.9Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.88 (d, J = 9.55Hz, 1H); FAB (+) HRMS calcd C 25 H 37 N 2 O 4 (M + + H) 429.2753, Found 429.2758.

メチル-1-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)エチル]-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(5g).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4gを用い同様にしてアミノ酸化合物5gを得た。無色油状；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.40(m,5H)、5.19(s,2H)、5.09(br s,1H)、3.67(s,3H)、3.30-3.40(m,2H)、2.00-2.90(m,10)、0.84(d,J=6.7Hz,3H)。 Methyl-1-[(1S) -1- (hydroxymethyl) ethyl] -4- (benzyloxycarbonylamino) piperidine-4-carboxylate (5 g).
Using 4 g instead of 4a as a piperidine compound, 5 g of an amino acid compound was obtained in the same manner. Colorless oil; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.25-7.40 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 5.09 (br s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.30-3.40 ( m, 2H), 2.00-2.90 (m, 10), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

4-アミノ-1-[(1S)-1-メチルプロピル]ピペリジン-4-カルボン酸（5eの脱保護体）.
Cbz保護したアミノ酸エステル(66mg,0.188mmol)のメタノール溶液(4mL)に0.1N
NaOH水溶液(4mL)を加えて30分間加熱還流した。10%塩酸にて中和した後、溶媒を留去した。残渣と5％Pd-C(50mg)のメタノール溶液(5mL)を水素雰囲気下、接触還元した。パラジウム触媒を濾去後、濾液をイオン交換樹脂にて精製しアミノ酸を得た。
無色結晶；mp240℃(decomp) IR(KBr)3422(br)、2970、1665cm-1;1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ3.14-3.25(m,5H)、2.21-2.30(m,2H)、1.75-1.86(m,3H)、1.54(m,1H)、1.26(d,J=6.6Hz,3H)、0.93(t,J=7.4Hz,3H)。 4-Amino-1-[(1S) -1-methylpropyl] piperidine-4-carboxylic acid (deprotected form of 5e).
Cbz protected amino acid ester (66 mg, 0.188 mmol) in methanol solution (4 mL) 0.1 N
Aqueous NaOH (4 mL) was added and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. After neutralizing with 10% hydrochloric acid, the solvent was distilled off. The residue and a methanol solution (5 mL) of 5% Pd—C (50 mg) were catalytically reduced under a hydrogen atmosphere. After removing the palladium catalyst by filtration, the filtrate was purified with an ion exchange resin to obtain an amino acid.
Colorless crystal; mp 240 ° C. (decomp) IR (KBr) 3422 (br), 2970, 1665 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.14-3.25 (m, 5H), 2.21-2.30 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

メチル-1-シクロペンチル-4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(6a).
ジエステル（ピペリジン化合物）4a(254mg,0.943mmol)のメタノール(10mL)溶液に0.1N NaOH水溶液(9.43mL,0.943mmol)を加え3時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、酢酸エチルで洗浄した後10%塩酸を加え中性にし、減圧下留去することで粗モノカルボン酸を得た。この粗カルボン酸のtert-ブタノール(10mL)溶液にDPPA(0.447mL,2.08mmol)、Et3N(0.158mL,1.13mmol)を加え6時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール＝96：4)にて精製し、アミノ酸化合物6a(156mg,51%)を得た。無色油状；IR(neat)3354、2956、2870、1732、1716cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.68(brs,1H)、3.72(s,3H)、2.80(m,2H)、2.54(quintet,J=7.8Hz,1H)、2.29(m,2H)、2.18(dt,J=3.1,12.2Hz,2H)、1.97(m,2H)、1.82-1.89(m,2H)、1.64-1.72(m,2H)、1.49-1.59(m,2H)、1.37-1.45(m,2H)、1.43(s,9H)；FAB(+)HRMS計算値C17H31N2O4(M++H)327.2284、実測値327.2279。 Methyl-1-cyclopentyl-4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine-4-carboxylate (6a).
To a solution of diester (piperidine compound) 4a (254 mg, 0.943 mmol) in methanol (10 mL) was added 0.1N NaOH aqueous solution (9.43 mL, 0.943 mmol), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure, washed with ethyl acetate, neutralized with 10% hydrochloric acid, and distilled under reduced pressure to obtain a crude monocarboxylic acid. DPPA (0.447 mL, 2.08 mmol) and Et 3 N (0.158 mL, 1.13 mmol) were added to a solution of this crude carboxylic acid in tert-butanol (10 mL), and the mixture was heated to reflux for 6 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (chloroform: methanol = 96: 4) to obtain amino acid compound 6a (156 mg, 51%). Colorless oil; IR (neat) 3354, 2956, 2870, 1732, 1716 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.68 (brs, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.80 (m, 2H) ), 2.54 (quintet, J = 7.8Hz, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.18 (dt, J = 3.1,12.2Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H) 1.64-1.72 (m, 2H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); FAB (+) HRMS calculated C 17 H 31 N 2 O 4 (M ++ H) 327.2284, found 327.2279.

メチル-1-ヘキシル-4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(6b).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4bを用い同様にしてアミノ酸化合物6bを得た。収率13%；無色油状；IR(neat)3365、2931、2859、2813、2775、1743、1705cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.66(brs,1H)、3.72(s,3H)、2.69-2.72(m,2H)、2.33(t,J=7.7Hz,2H)、2.13-2.25(m,4H)、1.95-1.98(m,2H)、1.43-1.50(m,2H)、1.43(s,9H)、1.24-1.32(m,6H)、0.88(t,J=6.7Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C18H35N2O4(M++H)343.2597,実測値343.2597。 Methyl-1-hexyl-4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine-4-carboxylate (6b).
The amino acid compound 6b was obtained in the same manner using 4b instead of 4a as the piperidine compound. Yield 13%; colorless oil; IR (neat) 3365, 2931, 2859, 2813, 2775, 1743, 1705 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.66 (brs, 1H), 3.72 (s , 3H), 2.69-2.72 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.7Hz, 2H), 2.13-2.25 (m, 4H), 1.95-1.98 (m, 2H), 1.43-1.50 (m, 2H) ), 1.43 (s, 9H), 1.24-1.32 (m, 6H), 0.88 (t, J = 6.7Hz, 3H); FAB (+) HRMS calculated C 18 H 35 N 2 O 4 (M + + H 343.2597, found 343.2597.

メチル-1-[(1S)-フェニルエチル]-4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(6d).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4dを用い同様にしてアミノ酸化合物6dを得た。収率43%；無色油状；[α]D 26-18.2(c 0.68,CHCl3)；IR(neat)3367、2975、2813、1740、1705、1495、1451cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.38(m,5H)、4.61(br s,1H)、3.71(s,3H)、3.38(q,J=6.5Hz,1H)、2.84(m,1H)、2.59(m,1H)、2.08-2.26(m,4H)、1.82-2.01(m,2H)、1.42(s,9H)、1.34(d,J=6.5Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C20H31N2O4(M++H)363.2284,実測値363.2282。 Methyl-1-[(1S) -phenylethyl] -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine-4-carboxylate (6d).
The amino acid compound 6d was obtained in the same manner using 4d instead of 4a as the piperidine compound. Yield 43%; colorless oil; [α] D 26 -18.2 (c 0.68, CHCl 3 ); IR (neat) 3367, 2975, 2813, 1740, 1705, 1495, 1451 cm -1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.20-7.38 (m, 5H), 4.61 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.38 (q, J = 6.5Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.59 ( m, 1H), 2.08-2.26 (m, 4H), 1.82-2.01 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.34 (d, J = 6.5Hz, 3H); FAB (+) HRMS calculated value C 20 H 31 N 2 O 4 (M + + H) 363.2284, found 363.2282.

メチル-1-シクロペンチル-4-[(フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニルアミノ]ピペリジン-4-カルボキシレート(7a).
ジエステル（ピペリジン化合物）4a(124mg,0.460mmol)のメタノール(5mL)溶液に0.1N NaOH水溶液(4.60mL,0.460mmol)を加え3時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、酢酸エチルで洗浄した後10%塩酸を加え中性にし、減圧下留去することで粗モノカルボン酸を得た。この粗カルボン酸のベンゼン(3mL)溶液にDPPA(0.119mL,0.553mmol)およびEt3N(0.077mL,0.553mmol)を加え1時間加熱還流した。さらに9-フルオレニルメタノール(108mg,0.553mmol)を加え5時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=96:4)で精製し、アミノ酸化合物7a(121mg,59%)を得た。無色結晶；mp160℃(decomposition)；IR(KBr)3371、2953、2867、1729、1605、1448cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=7.5Hz,2H)、7.59(d,J=7.5Hz,2H)、7.40(t,J=7.5Hz,2H)、7.31(t,J=7.5Hz,2H)、4.93(br s,1H)、4.42(d,J=5.8Hz,2H)、4.23(t,J=5.8Hz,1H)、3.68(brs,3H)、2.71-2.82(m,2H)、2.51(quintet,J=7.9Hz,1H)、2.11-2.29(m,4H)、1.91-2.09(m,2H)、1.84-1.86(m,2H)、1.65-1.73(m,2H)、1.54-1.60(m,2H)、1.35-1.44(m,2H);FAB(+)HRMS計算値C27H33N2O4(M++H)429.2440,実測値429.2436。 Methyl-1-cyclopentyl-4-[(fluoren-9-ylmethoxy) carbonylamino] piperidine-4-carboxylate (7a).
To a solution of diester (piperidine compound) 4a (124 mg, 0.460 mmol) in methanol (5 mL) was added 0.1N NaOH aqueous solution (4.60 mL, 0.460 mmol), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure, washed with ethyl acetate, neutralized with 10% hydrochloric acid, and distilled under reduced pressure to obtain a crude monocarboxylic acid. DPPA (0.119 mL, 0.553 mmol) and Et 3 N (0.077 mL, 0.553 mmol) were added to a solution of this crude carboxylic acid in benzene (3 mL), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. Further, 9-fluorenylmethanol (108 mg, 0.553 mmol) was added and heated under reflux for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (chloroform: methanol = 96: 4) to obtain amino acid compound 7a (121 mg, 59%). Colorless crystal; mp 160 ° C. (decomposition); IR (KBr) 3371, 2953, 2867, 1729, 1605, 1448 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.5Hz, 2H), 4.93 (br s, 1H), 4.42 (d, J = 5.8Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.8Hz, 1H), 3.68 (brs, 3H), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.51 (quintet, J = 7.9Hz, 1H), 2.11-2.29 (m, 4H), 1.91-2.09 (m, 2H), 1.84-1.86 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.35-1.44 (m, 2H) ; FAB (+) HRMS calcd C 27 H 33 N 2 O 4 (M + + H) 429.2440, Found 429.2436.

メチル-1-[(1S)-フェニルエチル]-4-[(フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニルアミノ]ピペリジン-4-カルボキシレート(7d).
ピペリジン化合物として4aの代わりに4dを用い7aの合成と同様にしてアミノ酸化合物7dを得た。収率46%；無色結晶；mp50-51℃；[α]D 24-11.6(c 0.44,CHCl3)；IR(KBr)3345、2970、2951、1738、1521、1448cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J=7.3Hz,2H)、7.56(d,J=7.3Hz,2H)、7.37(t,J=7.3Hz,2H)、7.22-7.30(m,7H)、4.97(br
s,1H)、4.38(br s,2H)、4.19(br s,1H)、3.65(br s,3H)、3.37(m,1H)、2.79(m,1H)、2.58(m,1H)、1.90-2.15(m,6H)、1.33(d,J=6.0Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C30H33N2O4(M++H)485.2440,実測値485.2440。 Methyl-1-[(1S) -phenylethyl] -4-[(fluoren-9-ylmethoxy) carbonylamino] piperidine-4-carboxylate (7d).
The amino acid compound 7d was obtained in the same manner as in the synthesis of 7a using 4d instead of 4a as the piperidine compound. Yield 46%; colorless crystals; mp 50-51 ° C .; [α] D 24 -11.6 (c 0.44, CHCl 3 ); IR (KBr) 3345, 2970, 2951, 1738, 1521, 1448 cm −1 ; 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ7.74 (d, J = 7.3Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.3Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 7H), 4.97 (br
s, 1H), 4.38 (br s, 2H), 4.19 (br s, 1H), 3.65 (br s, 3H), 3.37 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.90-2.15 (m, 6H), 1.33 (d, J = 6.0Hz, 3H); FAB (+) HRMS calcd C 30 H 33 N 2 O 4 (M + + H) 485.2440, Found 485.2440.

メチル-1-[(1S)-フェニルエチル]-4-イソシアネイトピペリジン-4-カルボキシレート
(8d).
ジエステル（ピペリジン化合物）4d(200mg,0.655mmol)のメタノール(8mL)溶液に0.1N NaOH水溶液(6.55mL,0.655mmol)を加え3時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、酢酸エチルで洗浄した後10%塩酸を加え中性にし、減圧下留去することで粗モノカルボン酸を得た。この粗カルボン酸のベンゼン(5mL)溶液にDPPA(0.169mL,0.786mmol)およびEt3N(0.110mL,0.786mmol)を加え2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:2)で精製しイソシアネート8d(105mg,56%)を得た。無色結晶；mp171-172℃(recryst.from EtOAc)；[α]D 25-27.0(c 1.4,CHCl3)；IR(KBr)3377、3295、2973、2824、2251、1740、1651、1553、1450cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.32(m,4H)、7.24(m,1H)、3.80(s,3H)、3.44(q,J=6.8Hz,1H)、2.94(m,1H)、2.67(m,1H)、2.05-2.34(m,4H)、1.77(mz,1H)、1.67(m,1H)、1.36(d,J=6.8Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C16H21N2O3(M++H)289.1552,実測値289.1550。 Methyl-1-[(1S) -phenylethyl] -4-isocyanate piperidine-4-carboxylate
(8d).
To a solution of diester (piperidine compound) 4d (200 mg, 0.655 mmol) in methanol (8 mL) was added 0.1N NaOH aqueous solution (6.55 mL, 0.655 mmol), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure, washed with ethyl acetate, neutralized with 10% hydrochloric acid, and distilled under reduced pressure to obtain a crude monocarboxylic acid. DPPA (0.169 mL, 0.786 mmol) and Et 3 N (0.110 mL, 0.786 mmol) were added to a solution of this crude carboxylic acid in benzene (5 mL), and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 2) to obtain isocyanate 8d (105 mg, 56%). Mp171-172 ° C. (recryst. From EtOAc); [α] D 25 -27.0 (c 1.4, CHCl 3 ); IR (KBr) 3377, 3295, 2973, 2824, 2251, 1740, 1651, 1553, 1450 cm -1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.30-7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.05-2.34 (m, 4H), 1.77 (mz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8Hz, 3H); FAB (+) HRMS calcd C 16 H 21 N 2 O 3 (M + + H) 289.1552, Found 289.1550.

メチル-1-[(1S)-フェニルエチル]-4-アミノピペリジン-4-カルボキシレート(9d).
イソシアネート8d(81mg,0.281mmol)に10%HCl水溶液(3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後溶媒を減圧下留去しアミノ酸化合物9d(47mg,64%)を得た。無色油状；[α]D 26-14.9(c 1.7,CHCl3)；3375、3305、2951、2816、1729、1600cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.32(m,5H)、3.70(s,3H)、3.41(q,J=6.7Hz,1H)、2.60(m,1H)、2.42-2.52(m,3H)、2.03-2.15(m,2H)、1.63(br s,2H)、1.48-1.57(m,2H)、1.36(d,J=6.7Hz,3H)；FAB(+)HRMS計算値C15H23N2O2(M++H)263.1760,実測値263.1758。 Methyl-1-[(1S) -phenylethyl] -4-aminopiperidine-4-carboxylate (9d).
A 10% aqueous HCl solution (3 mL) was added to isocyanate 8d (81 mg, 0.281 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain amino acid compound 9d (47 mg, 64%). Colorless oil; [α] D 26 -14.9 (c 1.7, CHCl 3 ); 3375, 3305, 2951, 2816, 1729, 1600 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.21-7.32 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (q, J = 6.7Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 3H), 2.03-2.15 (m, 2H), 1.63 (br s, 2H), 1.48-1.57 (m , 2H), 1.36 (d, J = 6.7Hz, 3H); FAB (+) HRMS calcd C 15 H 23 N 2 O 2 (M + + H) 263.1760, Found Value 263.1758.

tert-ブチル-メチル-2,2-ビス(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル-)マロネート(11).
t-ブトキシカリウム(1.55g,13.8mmol)のDMSO(100mL)溶液にマロン酸t-ブチルメチル10(2g,11.5mmol)を加え室温で1時間撹拌後、2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(2.30g,13.8mmol)を加え80℃で12時間撹拌した。室温に戻した後、t-ブトキシカリウム(1.55g,13.8mmol)を加え室温で1時間撹拌し、再び2-ブロモメチル-1,3-ジオキソラン(2.30g,13.8mmol)を加え、80℃で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:4)にて精製しジアルキル体（ジアルデヒド化合物）11(1.29g,33%)を得た。無色油状;IR(neat)2978、2888、1732cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.01(t,J=4.9Hz,2H)、3.79-3.93(m,8H)、3.71(s,3H)、2.40(d,J=4.9Hz,4H)、1.43(s,9H)；FABMSm/z 347(M++H)。 tert-Butyl-methyl-2,2-bis (1,3-dioxolan-2-ylmethyl-) malonate (11).
To a solution of potassium t-butoxy (1.55 g, 13.8 mmol) in DMSO (100 mL) was added t-butylmethyl malonate 10 (2 g, 11.5 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour, and then 2-bromomethyl-1,3-dioxolane (2.30). g, 13.8 mmol) was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours. After returning to room temperature, potassium t-butoxy (1.55 g, 13.8 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour, 2-bromomethyl-1,3-dioxolane (2.30 g, 13.8 mmol) was added again, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours. Stir for hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the organic layer was dried, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 4) to obtain a dialkyl compound (dialdehyde compound) 11 (1.29 g, 33%). ) Colorless oil; IR (neat) 2978, 2888, 1732 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.01 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.79-3.93 (m, 8H), 3.71 ( s, 3H), 2.40 (d , J = 4.9Hz, 4H), 1.43 (s, 9H); FABMSm / z 347 (M + + H).

1-[(1S)-フェニルエチル]-4-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシカルボニル)-1,4-ジヒドロピリジン(12).
アセタール11(620mg,1.79mmol)のTHF(15mL)溶液に5%HCl(15mL)を加え12時間撹拌した。重曹を加え反応溶液を中性にし、(S)-フェニルエチルアミン(217mg,1.79mmol)のTHF(5mL)溶液を加え12時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝85：15)で精製しジヒドロピリジン化合物12(205mg,33%)を得た。無色油状；[α]D 22-4.92(c 0.85,CHCl3)；IR(neat)2978、1731、1678、1602cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.34(m,5H)、6.16(d,J=8.0Hz,2H)、4.74(d,J=8.0Hz,2H)、4.44(q,J=7.3Hz,1H)、3.72(s,3H)、1.56(d,J=7.3Hz,3H)、1.44(s,9H)；FABMS m/z 344(M++H)。 1-[(1S) -phenylethyl] -4- (tert-butoxycarbonyl) -4- (methoxycarbonyl) -1,4-dihydropyridine (12).
5% HCl (15 mL) was added to a THF (15 mL) solution of acetal 11 (620 mg, 1.79 mmol), and the mixture was stirred for 12 hours. Sodium bicarbonate was added to neutralize the reaction solution, and a solution of (S) -phenylethylamine (217 mg, 1.79 mmol) in THF (5 mL) was added and stirred for 12 hours. Extraction with ethyl acetate was performed, the organic layer was dried, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 85: 15) to obtain dihydropyridine compound 12 (205 mg, 33%). Got. Colorless oil; [α] D 22 -4.92 (c 0.85, CHCl 3 ); IR (neat) 2978, 1731, 1678, 1602 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.22-7.34 (m, 5H), 6.16 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.74 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7.3Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.3Hz, 3H), 1.44 (s, 9H); FABMS m / z 344 (M + + H).

1-[(1S)-フェニルエチル]-4-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(メトキシカルボニル)ピペリジン(13).
5%Pd-C(70mg)とジヒドロピリジン化合物12(205mg,0.597mmol)のメタノール溶液(7mL)を、水素気流下、室温で6時間撹拌した。反応液を二重濾過しPdを濾去し、得られた濾液を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝7：3)にて精製し、ジエステル（ピペリジン化合物）13(130mg,63%)を得た。無色油状；[α]D 24-14.5(c 0.96,CHCl3)；IR(neat)2974、2810、1731、1450cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.29(m,5H)、3.70(s,3H)、3.33(q,J=7.0Hz,1H)、2.43-2.50(m,2H)、2.33-2.40(m,2H)、2.07(m,4H)、1.41(s,9H)、1.33(d,J=7.0Hz,3H)；FABMS m/z 348(M++H)。 1-[(1S) -phenylethyl] -4- (tert-butoxycarbonyl) -4- (methoxycarbonyl) piperidine (13).
A methanol solution (7 mL) of 5% Pd-C (70 mg) and dihydropyridine compound 12 (205 mg, 0.597 mmol) was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen stream. The reaction solution was double-filtered, Pd was removed by filtration, and the obtained filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3), and diester (piperidine compound). 13 (130 mg, 63%) was obtained. Colorless oil; [α] D 24 -14.5 (c 0.96, CHCl 3 ); IR (neat) 2974, 2810, 1731, 1450 cm -1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.19-7.29 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.33 (q, J = 7.0Hz, 1H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.41 (s , 9H), 1.33 (d, J = 7.0Hz, 3H); FABMS m / z 348 (M + + H).

tert-ブチル-1-[(1S)-フェニルエチル]-4-[(フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニルアミノ]-ピペリジン-4-カルボキシレート(14).
ジエステル（ピペリジン化合物）13(190mg,0.547mmol)のメタノール(5mL)溶液に0.1N NaOH水溶液(6.56mL,0.656mmol)を加え3時間加熱還流した。メタノールを減圧下留去し、酢酸エチルで洗浄した後10%塩酸を加え中性にし、減圧下留去することで粗モノカルボン酸を得た。この粗モノカルボン酸のベンゼン(5mL)溶液にDPPA(0.l41mL,0.656mmol)およびEt3N(0.052mL,0.656mmol)を加え1時間加熱還流した。さらに9-フルオレニルメタノール(129mg,0.656mmol)を加え6時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：4)で精製し、アミノ酸化合物14(80mg,28%)を得た。無色結晶；mp77-78℃(recryst.from CHCl3-MeOH)；[α]D 26-11.9(c 0.22,CHCl3)；IR(neat)3338、2974、2814、1730、1521、1449cm-1；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=7.5Hz,2H)、7.58(d,J=7.5Hz,2H)、7.39(t,J=7.5Hz,2H)、7.24-7.34(m,7H)、4.80(br s,1H)、4.38(d,J=5.8Hz,2H)、4.21(t,J=5.8Hz,1H)、3.40(q,J=6.5Hz,1H)、2.82(m,1H)、2.60(m,1H)、1.85-2.12(m,6H)、1.40(s,9H)、1.37(d,J=6.5Hz,3H)；FABMS m/z 526(M+)。 tert-Butyl-1-[(1S) -phenylethyl] -4-[(fluoren-9-ylmethoxy) carbonylamino] -piperidine-4-carboxylate (14).
To a solution of diester (piperidine compound) 13 (190 mg, 0.547 mmol) in methanol (5 mL) was added 0.1N NaOH aqueous solution (6.56 mL, 0.656 mmol), and the mixture was heated to reflux for 3 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure, washed with ethyl acetate, neutralized with 10% hydrochloric acid, and distilled under reduced pressure to obtain a crude monocarboxylic acid. DPPA (0.141 mL, 0.656 mmol) and Et 3 N (0.052 mL, 0.656 mmol) were added to a solution of this crude monocarboxylic acid in benzene (5 mL), and the mixture was heated to reflux for 1 hour. Further, 9-fluorenylmethanol (129 mg, 0.656 mmol) was added and heated under reflux for 6 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 4) to give amino acid compound 14 (80 mg, 28%). Colorless crystals; mp 77-78 ° C. (recryst. From CHCl 3 -MeOH); [α] D 26 -11.9 (c 0.22, CHCl 3 ); IR (neat) 3338, 2974, 2814, 1730, 1521, 1449 cm −1 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.24 7.34 (m, 7H), 4.80 (br s, 1H), 4.38 (d, J = 5.8Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5.8Hz, 1H), 3.40 (q, J = 6.5Hz, 1H) , 2.82 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.85-2.12 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (d, J = 6.5Hz, 3H); FABMS m / z 526 (M + ).

本発明は、医薬品開発における鍵化合物として利用が試みられているα，α−ジ置換アミノ酸の分野において、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸構造を有する各種の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の合成を可能にするので、この分野における一層の発展に資するものと期待される。特に多種多様のアミノ酸誘導体を提供することにより、コンビナトリアル化学の手法を用いる医薬品をはじめとする新しい有用物質の開発に貢献できる。   In the field of α, α-disubstituted amino acids that have been tried to be used as key compounds in drug development, the present invention synthesizes various cyclic non-protein constituent amino acid compounds having a 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid structure. It is expected to contribute to further development in this field. In particular, by providing a wide variety of amino acid derivatives, it is possible to contribute to the development of new useful substances including pharmaceuticals using combinatorial chemistry techniques.

このような場合において、例えば、ピペリジン環の窒素原子に嵩高い置換基を有する４−アミノピペリジン−４−カルボン酸は、含有ペプチドのコンホメーション自由度制限を介して、これまでに知られているものより安定化したペプチド化合物を創成し得る。また、本発明に従えば、これまで例のない光学活性な多数の４−アミノピペリジン−４−カルボン酸誘導体を得ることができるので、従来のように数の限られている天然のアミノ酸に基づくことなく、多数の新しいタイプの不斉試薬や不斉触媒などを出現させるものと期待される。   In such cases, for example, 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid having a bulky substituent on the nitrogen atom of the piperidine ring has been known so far via the conformational freedom limit of the containing peptide. Peptide compounds can be created that are more stable than those present. In addition, according to the present invention, it is possible to obtain a number of optically active 4-aminopiperidine-4-carboxylic acid derivatives that are unprecedented so far, and based on natural amino acids that are limited in number as in the past. It is expected that many new types of asymmetric reagents and asymmetric catalysts will appear.

従来法による環状非タンパク質構成アミノ酸化合物（４−アミノピペリジン−４−カルボン酸）の合成スキームを概示する。An outline of a synthesis scheme of a cyclic non-protein-constituting amino acid compound (4-aminopiperidine-4-carboxylic acid) according to a conventional method is shown. 本発明による環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の合成スキームを示す。1 shows a synthesis scheme of a cyclic non-protein-constituting amino acid compound according to the present invention. 実施例の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の合成スキームを示す。The synthesis scheme of the cyclic | annular non-protein structure amino acid compound of an Example is shown. 本発明に従う環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の好ましい例を示す。The preferable example of the cyclic | annular non-protein constituent amino acid compound according to this invention is shown. 実施例の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の合成スキームを示す。The synthesis scheme of the cyclic | annular non-protein structure amino acid compound of an Example is shown.

Claims (11)

（Ｉ）下記の式（１）−１で表されるマロン酸誘導体または下記の式（１）−２で表されるグリシン誘導体に、塩基の存在下、下記の式（Ａ）で表されるアルデヒド化剤を反応させることにより、下記の式（２）−１または式（２）−２で表されるジアルデヒド化合物を調製する工程；
Figure 2005104860
Figure 2005104860
 〔式（１）−１および式（１）−２においてＰ１はカルボン酸の保護基を示し、式（１）−１においてＲ１は炭素数１〜４のアルキル基を示し、式（１）−２においてＲ２はフェニル基を示し、Ｒ３は水素原子またはフェニル基を示す。〕
Figure 2005104860
 〔式（Ａ）において、Ｘは脱離基を示し、Ｙはアルデヒド基または環状もしくは非環状のアセタール基を示す。〕
Figure 2005104860
Figure 2005104860
 〔式（２）−１および式（２）−２において、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ａ）に関連して既述したものと同義である。〕
（II）工程（Ｉ）で得られたジアルデヒド化合物（２）−１または（２）−２に、必要に応じてアルデヒドの脱保護を行なった後、下記の式（Ｂ）で表されるアミン類を縮合環化反応させることにより、下記の式（３）−１または式（３）−２で表されるジヒドロピリジン化合物を調製する工程；
Figure 2005104860
 〔式（Ｂ）においてＲは有機基を示す。〕
Figure 2005104860
Figure 2005104860
 〔式（３）−１および式（３）−２において、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。〕
（III）工程（II）で得られたジヒドロピリジン化合物（３）−１または（３）−２を還元することにより、下記の式（４）−１または式（４）−２で表されるピペリジン化合物を調製する工程；
Figure 2005104860
Figure 2005104860
 〔式（４）−１および式（４）−２において、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。〕
（IV）（i）工程（III）で得られたピペリジン化合物（４）−１を加水分解に供した後、クルチウス転位反応を起こさせ、下記の式（Ｃ）で表されるアルコールと反応させることにより、下記の式（５）−１で表されるアミノ酸化合物を調製する工程；
Figure 2005104860
 〔式（Ｃ）において、Ｑは、アミノ基の保護基をＰ２で表したときにＰ２＝−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｑの関係を満たす原子団を示す。〕
Figure 2005104860
 〔式（５）−１において、Ｐ１、ＲおよびＰ２は、式（１）−１、式（１）−２、式（Ｂ）および式（Ｃ）に関連して既述したものと同義である。〕
（ii）−１ または、工程（III）で得られたピペリジン化合物（４）−１にクルチウス転位反応を起こさせ、生成した下記の式（５）’で表されるイソシアネート化合物を単離し、
（ii）−２ 該イソシアネート化合物を加水分解することにより、下記の式（５）−２で表されるアミノ酸化合物を調製する工程；
Figure 2005104860
 〔式（５）’において、Ｐ１、Ｒは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。〕
（iii）または、工程（III）で得られたピペリジン化合物（４）−２を加水分解することにより、下記の式（５）−２で表されるアミノ酸化合物を調製する工程；
を含むことを特徴とする環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の製造方法。
Figure 2005104860
 〔式（５）−２において、Ｐ１、Ｒは、式（１）−１、式（１）−２および式（Ｂ）に関連して既述したものと同義である。〕 (I) A malonic acid derivative represented by the following formula (1) -1 or a glycine derivative represented by the following formula (1) -2 is represented by the following formula (A) in the presence of a base. A step of preparing a dialdehyde compound represented by the following formula (2) -1 or formula (2) -2 by reacting with an aldehyde agent;
Figure 2005104860
Figure 2005104860
 [In Formula (1) -1 and Formula (1) -2, P 1 represents a protecting group for carboxylic acid, and in Formula (1) -1, R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. ) -2, R 2 represents a phenyl group, and R 3 represents a hydrogen atom or a phenyl group. ]
Figure 2005104860
 [In Formula (A), X represents a leaving group, and Y represents an aldehyde group or a cyclic or acyclic acetal group. ]
Figure 2005104860
Figure 2005104860
 [In Formula (2) -1 and Formula (2) -2, P 1 , R 1 , R 2 , R 3 and Y are the same as those in Formula (1) -1, Formula (1) -2 and Formula (A)). It is synonymous with what has already been described. ]
(II) The dialdehyde compound (2) -1 or (2) -2 obtained in step (I) is deprotected as necessary, and then represented by the following formula (B). A step of preparing a dihydropyridine compound represented by the following formula (3) -1 or formula (3) -2 by subjecting an amine to a condensation cyclization reaction;
Figure 2005104860
 [In formula (B), R represents an organic group. ]
Figure 2005104860
Figure 2005104860
 [In Formula (3) -1 and Formula (3) -2, P 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R are the same as those in Formula (1) -1, Formula (1) -2 and Formula (B)). It is synonymous with what has already been described. ]
(III) Piperidine represented by the following formula (4) -1 or formula (4) -2 by reducing the dihydropyridine compound (3) -1 or (3) -2 obtained in step (II) Preparing a compound;
Figure 2005104860
Figure 2005104860
 [In Formula (4) -1 and Formula (4) -2, P 1 , R 1 , R 2 , R 3 and R are the same as those in Formula (1) -1, Formula (1) -2 and Formula (B)). It is synonymous with what has already been described. ]
(IV) (i) After subjecting the piperidine compound (4) -1 obtained in step (III) to hydrolysis, the Curtius rearrangement reaction is caused to react with the alcohol represented by the following formula (C). A step of preparing an amino acid compound represented by the following formula (5) -1;
Figure 2005104860
 In [Formula (C), Q represents an atomic group satisfying the relationship P 2 = -C (O) O -Q when represents a protecting group of the amino group at P 2. ]
Figure 2005104860
 [In Formula (5) -1, P 1 , R and P 2 are the same as those already described in relation to Formula (1) -1, Formula (1) -2, Formula (B) and Formula (C)). It is synonymous. ]
(Ii) -1 Alternatively, the isocyanate compound represented by the following formula (5) ′ produced by causing a Curtius rearrangement reaction to the piperidine compound (4) -1 obtained in the step (III) is isolated,
(Ii) -2 A step of preparing an amino acid compound represented by the following formula (5) -2 by hydrolyzing the isocyanate compound;
Figure 2005104860
 [In Formula (5) ′, P 1 and R are synonymous with those already described in relation to Formula (1) -1, Formula (1) -2, and Formula (B). ]
(Iii) or a step of preparing an amino acid compound represented by the following formula (5) -2 by hydrolyzing the piperidine compound (4) -2 obtained in the step (III);
The manufacturing method of the cyclic | annular non-protein structure amino acid compound characterized by including this.
Figure 2005104860
 [In Formula (5) -2, P 1 and R are as defined above in relation to Formula (1) -1, Formula (1) -2, and Formula (B). ] 工程（Ｉ）において、下記の式（Ａ）−１で表されるアルデヒド化剤を用いることを特徴とする請求項１に記載の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の製造方法。
Figure 2005104860
 〔式（Ａ）−１において、Ｘ’は臭素原子またはヨウ素原子を示し、ｎは１または２である。〕 The method for producing a cyclic non-protein-constituting amino acid compound according to claim 1, wherein an aldehyde agent represented by the following formula (A) -1 is used in step (I).
Figure 2005104860
 [In Formula (A) -1, X ′ represents a bromine atom or an iodine atom, and n is 1 or 2. ] 工程（II）で得られた化合物（３）−１または（３）−２を工程（III）において、遷移金属触媒の存在下に水素ガスを用いて還元を行なうことを特徴とする請求項１または２に記載の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の製造方法。 The compound (3) -1 or (3) -2 obtained in the step (II) is reduced in the step (III) using hydrogen gas in the presence of a transition metal catalyst. Or a method for producing the cyclic non-protein-constituting amino acid compound according to 2. 工程（IV）において、塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドを用いてクルチウス転位を行なうことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物の製造方法。 The method for producing a cyclic non-protein-constituting amino acid compound according to any one of claims 1 to 3, wherein in the step (IV), Curtius rearrangement is carried out using diphenylphosphoryl azide in the presence of a base. 下記の一般式（５）−１で表されることを特徴とする環状非タンパク質構成アミノ酸化合物またはその脱保護体。
Figure 2005104860
 〔この式（５）−１において、Ｐ１はカルボン酸の保護基を示し、Ｐ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒは炭素数５以上の脂肪族もしくは脂環族の官能基または原子団を示す。〕 A cyclic non-protein-constituting amino acid compound represented by the following general formula (5) -1 or a deprotected product thereof:
Figure 2005104860
 [In Formula (5) -1, P 1 represents a protecting group for carboxylic acid, P 2 represents a protecting group for amino group, and R represents an aliphatic or alicyclic functional group or atom having 5 or more carbon atoms. Indicates a group. ] 次の構造式（ａ）〜（ｃ）のいずれかで表される請求項５に記載の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物またはその脱保護体。
Figure 2005104860
Figure 2005104860
Figure 2005104860
 The cyclic non-protein-constituting amino acid compound or a deprotected product thereof according to claim 5, which is represented by any one of the following structural formulas (a) to (c).
Figure 2005104860
Figure 2005104860
Figure 2005104860
 下記の一般式（５）−１で表されることを特徴とする環状非タンパク質構成アミノ酸化合物またはその脱保護体。
Figure 2005104860
 〔この式（５）−１において、Ｐ１はカルボン酸の保護基を示し、Ｐ２はアミノ基の保護基を示し、Ｒは光学活性部位を有する官能基または原子団を示す。〕 A cyclic non-protein-constituting amino acid compound represented by the following general formula (5) -1 or a deprotected product thereof:
Figure 2005104860
 [In this formula (5) -1, P 1 represents a protecting group for carboxylic acid, P 2 represents a protecting group for amino group, and R represents a functional group or atomic group having an optically active site. ] 次の構造式（ｄ）〜（ｇ）のいずれかで表される請求項７に記載の環状非タンパク質構成アミノ酸化合物またはその脱保護体。
Figure 2005104860
Figure 2005104860
Figure 2005104860
Figure 2005104860
 The cyclic non-protein-constituting amino acid compound or a deprotected product thereof according to claim 7, represented by any one of the following structural formulas (d) to (g):
Figure 2005104860
Figure 2005104860
Figure 2005104860
Figure 2005104860
 下記の式（３）−１で表されることを特徴とするジヒドロピリジン化合物。
Figure 2005104860
 〔この式（３）−１において、Ｒは有機基を示し、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｐ１はカルボン酸の保護基を示す。〕 A dihydropyridine compound represented by the following formula (3) -1.
Figure 2005104860
 [In this formula (3) -1, R represents an organic group, R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and P 1 represents a protecting group for carboxylic acid. ] 下記の式（３）−２で表されることを特徴とするジヒドロピリジン化合物。
Figure 2005104860
 〔この式（３）−２において、Ｒは有機基を示し、Ｒ２はフェニル基を示し、Ｒ３は水素原子またはフェニル基を示し、Ｐ１はカルボン酸の保護基を示す。〕 The dihydropyridine compound represented by following formula (3) -2.
Figure 2005104860
 [In this formula (3) -2, R represents an organic group, R 2 represents a phenyl group, R 3 represents a hydrogen atom or a phenyl group, and P 1 represents a protecting group for carboxylic acid. ] 請求項１に記載の工程（Ｉ）および工程（II）を含むことを特徴とする請求項９または請求項１０に記載のジヒドロピリジン化合物の製造方法。
The method for producing a dihydropyridine compound according to claim 9 or 10, comprising the step (I) and the step (II) according to claim 1.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2011256383A (en) * 2010-06-11 2011-12-22 Rohm & Haas Co Rapid cure thermoset material from 5- and 6-membered cyclic enamine compound made from dialdehyde

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