JP2005097149A - Solvate of [3-[(2r)-[[(2r)-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1h-indol-7-yloxy]acetic acid - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物、その製造方法および該溶媒和物を原料とする［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の製造方法に関する。 The present invention relates to a solvate of [3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid, its production Method and [3-[(2R)-[[(2R)-(3-Chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid starting from the solvate It relates to a manufacturing method.
［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸（以下、式（ＩＩＩ）で表される化合物と記載することもある。）は医薬品、特にβ３アドレナリン受容体作用薬として有用であることが知られている。 [3-[(2R)-[[(2R)-(3-Chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid (hereinafter represented by the formula (III) Is sometimes described as a compound.) Is known to be useful as a pharmaceutical, particularly a β 3 adrenergic receptor agonist.
後記特許文献１には式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法と式（ＩＩＩ）で表される化合物が医薬品、特にβ３アドレナリン受容体作用薬として有用であり、糖尿病や肥満症などの処置に適用されることが記載されている。 In Patent Document 1 described later, a method for producing a compound represented by formula (III) and a compound represented by formula (III) are useful as pharmaceuticals, particularly β 3 adrenergic receptor agonists, such as diabetes and obesity. It is described that it applies to treatment.
後記特許文献２には式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法が記載されている。 Patent Document 2 described below describes a method for producing a compound represented by the formula (III).
後記特許文献３には式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法、有用性に加えて、式（ＩＩＩ）で表される化合物は製法によって、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶およびそれらの両型の混合物が得られること、またＩＩ型結晶よりもＩ型結晶の方が工業的に容易に製造できることが記載されている。 In Patent Document 3 described later, in addition to the production method and usefulness of the compound represented by the formula (III), the compound represented by the formula (III) is produced by the production method according to the type I crystal, the type II crystal, and both of them. It is described that a mixture of the following can be obtained, and that a type I crystal can be produced industrially more easily than a type II crystal.
また、特許文献１および２には、式（ＩＩＩ）で表される化合物が溶媒和物の形で存在することもあると記載されているが、該溶媒和物についての具体的記載はない。 Patent Documents 1 and 2 describe that the compound represented by the formula (III) may exist in the form of a solvate, but there is no specific description of the solvate.
特許文献1〜３に記載されている式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法は、実験室スケールの方法であって、工業的スケールの方法については記載されていない。実験室スケールの製造方法における、一般式（ＩＩ）で表される化合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物の収率は比較的良好であったものの、工業的スケールになるとその収率は満足できるものではなく、より収率の優れた工業的製造方法の開発が望まれていた。また、残留溶媒を完全に除去できる工業的製造方法の開発も望まれていた。 The manufacturing method of the compound represented by the formula (III) described in Patent Documents 1 to 3 is a laboratory scale method and does not describe an industrial scale method. The yield of the compound represented by the formula (III) from the compound represented by the general formula (II) in the laboratory-scale production method was relatively good, but the yield was satisfactory when the industrial scale was reached. However, development of an industrial production method with higher yield has been desired. It has also been desired to develop an industrial production method that can completely remove the residual solvent.
そこで本発明者らは、［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸（式（ＩＩＩ）で表される化合物）の製造方法について、前述の問題点を解決すべく、一般式（ＩＩ）で表される化合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物の工業的製造方法を種々検討したところ、実験室スケールでは認められなかった一般式（ＩＩ）で表される溶媒和物が得られること、そしてこの化合物をさらに酸−塩基処理することにより、一般式（ＩＩ）で表される化合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物を高収率で製造できることがわかった。このようにして、一般式（ＩＩ）で表される化合物から一般式（ＩＩ）で表される化合物を経て式（ＩＩＩ）で表される化合物を２段階で高収率に製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。 Therefore, the present inventors have [3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid (formula (III In order to solve the above-mentioned problems, various industrial production methods for the compound represented by the formula (III) were studied from the compound represented by the general formula (II). However, the solvate represented by the general formula (II) that was not recognized on the laboratory scale can be obtained, and the compound represented by the general formula (II) by further acid-base treatment of this compound. Thus, it was found that the compound represented by the formula (III) can be produced in a high yield. In this way, a method for producing the compound represented by the formula (III) from the compound represented by the general formula (II) through the compound represented by the general formula (II) in a high yield in two stages is found. The present invention has been completed.
本発明は下記一般式（Ｉ） The present invention relates to the following general formula (I)
（式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。）
で表される、［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物に関する。
(In the formula, R means a lower alkyl group.)
[3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid represented by the formula:
また、本発明は下記一般式（ＩＩ） The present invention also provides the following general formula (II)
（式中、Ｘは低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。）
で表される化合物を、アルコール（Ｒ−ＯＨ）−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解することを特徴とする、下記一般式（Ｉ）
(In the formula, X means a lower alkoxy group, a benzyloxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or a cyclic amino group.)
The compound represented by the following general formula (I) is obtained by hydrolyzing a compound in an alcohol (R—OH) -water mixed solvent in the presence of a base:
（式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。）
で表される［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物の製造方法に関する。
(In the formula, R means a lower alkyl group.)
[3-[(2R)-[[(2R)-(3-Chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid solvate represented by the formula About.
また、本発明は下記一般式（Ｉ） Further, the present invention provides the following general formula (I)
（式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。）
で表される溶媒和物を、水中で酸−塩基処理することを特徴とする、下記式（ＩＩＩ）
(In the formula, R means a lower alkyl group.)
The solvate represented by formula (III) is treated with an acid-base in water:
で表される［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の製造方法に関する。 [3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid represented by formula (1).
また、本発明は下記一般式（ＩＩ） The present invention also provides the following general formula (II)
（式中、Ｘは低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。）
で表される化合物を、アルコール（Ｒ−ＯＨ）−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解して下記一般式（Ｉ）
(In the formula, X means a lower alkoxy group, a benzyloxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or a cyclic amino group.)
The compound represented by formula (I) is hydrolyzed in the presence of a base in an alcohol (R—OH) -water mixed solvent.
（式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。）
で表される［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物を得、該溶媒和物を水中で酸−塩基処理することを特徴とする、下記式（ＩＩＩ）
(In the formula, R means a lower alkyl group.)
[3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid solvate represented by the formula: The solvate is treated with an acid-base in water.
で表される［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の製造方法に関する。 [3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid represented by formula (1).
本明細書における用語について以下に説明する。 Terms used in this specification will be described below.
「低級アルキル基」とは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、具体例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基およびヘキシル基が挙げられる。 The “lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a pentyl group, and A hexyl group is mentioned.
「低級アルコキシ基」とは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、具体例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基およびイソプロポキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基およびプロポキシ基、特に好ましくはメトキシ基およびエトキシ基である。 The “lower alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and an isopropoxy group, preferably a methoxy group, An ethoxy group and a propoxy group, particularly preferably a methoxy group and an ethoxy group.
「モノもしくはジ低級アルキルアミノ基」とは、前述の低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基およびジプロピルアミノ基が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基およびジプロピルアミノ基、特に好ましくはジメチルアミノ基およびジエチルアミノ基である。 “Mono- or di-lower alkylamino group” means an amino group substituted with the aforementioned lower alkyl group, for example, methylamino group, dimethylamino group, ethylamino group, methylethylamino group, diethylamino group, propylamino group. Group, isopropylamino group and dipropylamino group, preferably methylamino group, dimethylamino group, ethylamino group, diethylamino group and dipropylamino group, particularly preferably dimethylamino group and diethylamino group.
「環状アミノ基」は５〜７員環の環状アミノ基を意味し、具体例として、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基およびホモピペリジニル基があげられ、好ましくはピロリジニル基、モルホリニル基およびピペリジニル基、特に好ましくはピロリジニル基およびピペリジニル基である。 “Cyclic amino group” means a 5- to 7-membered cyclic amino group, and specific examples include pyrrolidinyl group, morpholinyl group, piperidinyl group and homopiperidinyl group, preferably pyrrolidinyl group, morpholinyl group and piperidinyl group, especially A pyrrolidinyl group and a piperidinyl group are preferred.
「アルコール」はＲ−ＯＨで表される（Ｒは前述の低級アルキル基を意味する）。 “Alcohol” is represented by R—OH (R means the above-mentioned lower alkyl group).
本発明の溶媒和物は一般式（Ｉ）で表されるが、好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロプル基であり、特に好ましくはＲがエチル基である。 The solvate of the present invention is represented by the general formula (I). Preferably, R is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group, and particularly preferably, R is an ethyl group.
以下に本発明について詳しく説明する。 The present invention is described in detail below.
一般式（Ｉ）で表される溶媒和物は、例えば特許文献２に記載の方法により製造することができる下記一般式（ＩＩ）で表される化合物を、アルコール−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解することにより製造することができる。 The solvate represented by the general formula (I) can be produced, for example, by reacting a compound represented by the following general formula (II), which can be produced by the method described in Patent Document 2, with a base in an alcohol-water mixed solvent. It can be produced by hydrolysis in the presence.
（式中、Ｘは低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。） (In the formula, X means a lower alkoxy group, a benzyloxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group or a cyclic amino group.)
アルコール−水混合溶媒に用いるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が挙げられ、好ましくはエタノールである。アルコールと水の混合比率は、アルコールと水の合計量に対してアルコールが１０ｖ／ｖ％〜９５ｖ／ｖ％であり、好ましくはアルコールが６０ｖ／ｖ％〜９０ｖ／ｖ％であり、特に好ましくは６０ｖ／ｖ％〜７０ｖ／ｖ％の範囲である。アルコール−水混合溶媒には、本発明の溶媒和物の生成を実質的に妨げないものである限り、他の溶媒が含まれていてもよい。 Examples of the alcohol used in the alcohol-water mixed solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, and the like, preferably ethanol. The mixing ratio of the alcohol and water is 10 v / v% to 95 v / v%, preferably 60 v / v% to 90 v / v%, particularly preferably alcohol, with respect to the total amount of alcohol and water. It is in the range of 60 v / v% to 70 v / v%. The alcohol-water mixed solvent may contain other solvents as long as they do not substantially interfere with the formation of the solvate of the present invention.
「塩基」としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリおよび炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。塩基の使用量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物に対して等モル以上、好ましくは１〜３倍モルである。 Examples of the “base” include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, preferably sodium hydroxide. The amount of the base used is equimolar or more, preferably 1 to 3 times the molar amount of the compound represented by the general formula (II).
反応温度は、用いる試薬溶媒等によって異なるが、通常０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜９０℃である。加水分解反応時間は、通常は１時間以上、好ましくは３時間以上である。 While the reaction temperature varies depending on the reagent solvent and the like to be used, it is generally 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 90 ° C. The hydrolysis reaction time is usually 1 hour or longer, preferably 3 hours or longer.
本加水分解反応は反応後、反応液を冷却し、撹拌下酸を滴下し、滴下終了後、反応液を４０℃以下で、好ましくは１０℃〜３０℃で、１時間以上、好ましくは２時間以上撹拌し、析出した結晶を回収する。酸としては酢酸、希塩酸、希硫酸等が挙げられ、好ましくは酢酸である。酸の使用量は、塩基に対して等モル以上、好ましくは１〜１．５倍モルである。 In this hydrolysis reaction, after the reaction, the reaction solution is cooled, an acid is added dropwise with stirring, and after completion of the addition, the reaction solution is 40 ° C. or lower, preferably 10 ° C. to 30 ° C., preferably 1 hour or longer, preferably 2 hours. The mixture is stirred as described above, and the precipitated crystals are collected. Examples of the acid include acetic acid, dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid and the like, preferably acetic acid. The usage-amount of an acid is equimolar or more with respect to a base, Preferably it is 1-1.5 times mole.
析出した結晶は、ろ過および遠心分離などの操作により回収し、アルコール−水混合溶媒で洗浄後、付着溶媒を除去する程度に乾燥する。乾燥温度は３０℃以上、好ましくは７０℃〜１００℃であり、乾燥時間は２〜４８時間、好ましくは１２〜２４時間である。また、析出した結晶は回収、洗浄後、十分に乾燥することなく次の処理に使用することもできる。 The precipitated crystals are collected by operations such as filtration and centrifugation, washed with an alcohol-water mixed solvent, and dried to the extent that the adhering solvent is removed. The drying temperature is 30 ° C. or higher, preferably 70 ° C. to 100 ° C., and the drying time is 2 to 48 hours, preferably 12 to 24 hours. In addition, the precipitated crystals can be used for the next treatment without being sufficiently dried after being collected and washed.
このようにして得られた一般式（Ｉ）で表される溶媒和物は、必要に応じて、アルコール−水混合溶媒中で酸−塩基処理して精製することもできる。 The solvate represented by the general formula (I) thus obtained can be purified by acid-base treatment in an alcohol-water mixed solvent, if necessary.
このようにして得られた一般式（Ｉ）で表される溶媒和物は、水中で酸−塩基処理することより式（ＩＩＩ）で表される化合物に変換することができる。 The solvate represented by the general formula (I) thus obtained can be converted to the compound represented by the formula (III) by treating with an acid-base in water.
すなわち、一般式（Ｉ）で表される溶媒和物に適当量の水および塩基を加え、室温で溶解させた後、６０℃以上、好ましくは７０℃〜９０℃まで加熱し、次いで同温度で酸を滴下する。滴下終了後、同温度で１時間以上撹拌する。４０℃以下、好ましくは１０℃〜３０℃まで冷却後、１時間以上、好ましくは２時間以上撹拌し、析出した結晶を回収する。 That is, an appropriate amount of water and a base are added to the solvate represented by the general formula (I), dissolved at room temperature, heated to 60 ° C or higher, preferably 70 ° C to 90 ° C, and then at the same temperature. The acid is added dropwise. After completion of dropping, the mixture is stirred for 1 hour or more at the same temperature. After cooling to 40 ° C. or lower, preferably 10 ° C. to 30 ° C., the mixture is stirred for 1 hour or longer, preferably 2 hours or longer, and the precipitated crystals are collected.
「塩基」としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリおよび炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリが挙げられ、特に好ましくは水酸化ナトリウムである。「酸」としては、酢酸、希塩酸、希硫酸等が挙げられ、特に好ましくは酢酸である。 Examples of the “base” include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, with sodium hydroxide being particularly preferred. Examples of the “acid” include acetic acid, dilute hydrochloric acid, dilute sulfuric acid and the like, with acetic acid being particularly preferred.
塩基の使用量は、一般式（Ｉ）で表される溶媒和物に対して等モル以上、好ましくは１〜１．５倍モルである。酸の使用量は、塩基に対して等モル以上、好ましくは１〜１．５倍モルである。 The usage-amount of a base is equimolar or more with respect to the solvate represented by general formula (I), Preferably it is 1-1.5 times mole. The usage-amount of an acid is equimolar or more with respect to a base, Preferably it is 1-1.5 times mole.
析出した結晶は、ろ過および遠心分離などの操作により回収し、水で洗浄後、３０℃以上、好ましくは７０℃〜１００℃で乾燥し、式（ＩＩＩ）で表される化合物をＩ型結晶として得る。 The precipitated crystals are recovered by an operation such as filtration and centrifugation, washed with water, and then dried at 30 ° C. or higher, preferably 70 ° C. to 100 ° C. to convert the compound represented by the formula (III) as type I crystals. obtain.
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
化合物の確認は元素分析、粉末Ｘ線回折、示差熱分析および水素核磁気共鳴(1Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルの解析により行った。 The compound was confirmed by elemental analysis, powder X-ray diffraction, differential thermal analysis, and analysis of hydrogen nuclear magnetic resonance ( 1 H-NMR) spectrum.
また、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｊ ：結合定数、
ｓ ：一重線、
ｄ ：二重線、
ｄｄ：二重の二重線、
ｔ ：三重線、
ｑ ：四重線、
ｍ ：多重線。
In addition, the following abbreviations may be used to simplify the description.
J: coupling constant,
s: single line,
d: double line,
dd: double double line,
t: Triple line,
q: quadruple line,
m: multiple line.
［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の１エタノール和物の製造 Preparation of 1-ethanol solvate of [3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid
［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド９．８ｋｇに、６倍容量の６０ｖ／ｖ％エタノール−水と２．６倍モルの水酸化ナトリウムの溶液を加えて還流下３時間加熱撹拌した。反応液を３０℃に冷却後、３．７倍モルの９０ｗ／ｗ％酢酸水を同温度で２０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を室温で２時間撹拌し、析出した結晶を遠心分離して回収した。結晶を５倍容量の６０ｖ／ｖ％エタノール水で洗浄後、７０℃で１０時間送風乾燥して［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の１エタノール和物４．６５ｋｇ（収率９８．７％）を得た。融点：２１３℃ To 9.8 kg of [3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] -N, N-diethylacetamide, A solution of 6 volumes of 60 v / v% ethanol-water and 2.6 moles of sodium hydroxide was added, and the mixture was heated and stirred for 3 hours under reflux. After cooling the reaction solution to 30 ° C., 3.7 times mole of 90 w / w% acetic acid water was added dropwise at the same temperature over 20 minutes. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and the precipitated crystals were collected by centrifugation. The crystals were washed with 5 volumes of 60 v / v% ethanol water, and then dried by blowing at 70 ° C. for 10 hours to obtain [3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl]. Amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid monoethanolate 4.65 kg (yield 98.7%) was obtained. Melting point: 213 ° C
（元素分析値）：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４・Ｃ２Ｈ６Ｏとして
理論値（％）：C, 61.53; H, 6.51; Cl, 7.90; N, 6.24.
実験値（％）：C, 61.29; H, 6.42; Cl, 7.79; N, 6.22.
(Elemental analysis): C 21 H 23 ClN 2 O 4 · C 2 H 6 O theoretically (%): C, 61.53; H, 6.51; Cl, 7.90; N, 6.24.
Experimental value (%): C, 61.29; H, 6.42; Cl, 7.79; N, 6.22.
1H-NMRスペクトル (200 MHz, DMSO-d6 ,δppm) : 0.92 (3H, d, J = 6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7 Hz), 2.55 (1H, dd, J=14 Hz, 9 Hz), 2.82 - 3.12 (4H, m), 3.43 (2H, q, J = 7 Hz), 4.53 (2H, s), 4.87 (1H, dd, J=10 Hz, 3 Hz), 6.46 (1H, d, J = 8 Hz), 6.75 (1H, t, J = 8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30 - 7.40 (3H, m), 7.45 (1H, t, J = 2 Hz), 11.20 (1H, d, J = 3 Hz) ． 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-d 6 , δppm): 0.92 (3H, d, J = 6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 14 Hz, 9 Hz), 2.82-3.12 (4H, m), 3.43 (2H, q, J = 7 Hz), 4.53 (2H, s), 4.87 (1H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 6.46 (1H, d, J = 8 Hz), 6.75 (1H, t, J = 8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.45 (1H, t, J = 2 Hz), 11.20 (1H, d, J = 3 Hz).
（粉末Ｘ線回折）
理学電機社製のＸ線回折計リント１１００（ＲＩＮＴ １１００）でλ＝1.5406Åのニッケルろ過銅放射線を用いて粉末Ｘ線回折を行った。その結果を表１に示す。
(Powder X-ray diffraction)
Powder X-ray diffraction was performed using an R-ray 1100 (RINT 1100) manufactured by Rigaku Denki Co., Ltd. using nickel filtered copper radiation with λ = 1.5406 mm. The results are shown in Table 1.
（示差熱分析）
理学電機社製の示差走査熱量計サーモプラス２（Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｌｕｓ２）を用いて昇温速度２℃／分の条件で示差熱分析を行った。分析結果から、１５９℃から１６５℃にかけてエタノール１モルの脱離に相当する吸熱反応のピークが認められた。
(Differential thermal analysis)
Differential thermal analysis was performed using a differential scanning calorimeter Thermoplus 2 (Thermo Plus 2) manufactured by Rigaku Denki Co. under conditions of a heating rate of 2 ° C./min. From the analysis results, an endothermic reaction peak corresponding to elimination of 1 mol of ethanol was observed from 159 ° C. to 165 ° C.
［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の製造 Preparation of [3-[(2R)-[[(2R)-(3-Chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid
実施例１で得られた［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の１エタノール和物４．２６ｋｇに、１２倍容量の水および１．１倍モルの水酸化ナトリウムを加え、室温で溶解させた。撹拌下、８５℃に加熱し、同温度で１．２倍モルの９０ｗ／ｗ％酢酸水を１時間かけて滴下し、滴下終了後、同温度で１．５時間撹拌した。内容物を３５℃以下に冷却後、１．５時間撹拌し、析出した結晶を遠心分離して回収した。結晶を７．６倍容量の水で洗浄後、８０℃で２４時間送風乾燥して［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸３．７７ｋｇ（収率９８．７％）を得た。融点：２３０〜２３１℃。本品は特許文献２に記載のＩ型結晶と同一であった。 1-ethanolation of [3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid obtained in Example 1 To 4.26 kg of the product, 12 volumes of water and 1.1 moles of sodium hydroxide were added and dissolved at room temperature. Under stirring, the mixture was heated to 85 ° C., and 1.2 times moles of 90 w / w% acetic acid aqueous solution was added dropwise over 1 hour at the same temperature. After completion of the addition, the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. The contents were cooled to 35 ° C. or lower and stirred for 1.5 hours, and the precipitated crystals were collected by centrifugation. The crystals were washed with 7.6 times the volume of water and then air-dried at 80 ° C. for 24 hours to obtain [3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl. ] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid (3.77 kg, yield 98.7%) was obtained. Melting point: 230-231 ° C. This product was the same as the type I crystal described in Patent Document 2.
1H-NMRスペクトル (200 MHz, DMSO-d6 ,δppm) : 0.93 (3H, d, J = 7 Hz), 2.61 (1H, m), 2.80 - 3.22 (4H, m), 4.54 (2H, s), 4.90 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 8 Hz), 6.76 (1H, t, J = 8 Hz), 6.89 - 7.02 (2H, m), 7.28 - 7.40 (3H, m), 7.46 (1H, s), 11.01 (1H, s) ． 1 H-NMR spectrum (200 MHz, DMSO-d 6 , δppm): 0.93 (3H, d, J = 7 Hz), 2.61 (1H, m), 2.80-3.22 (4H, m), 4.54 (2H, s ), 4.90 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 8 Hz), 6.76 (1H, t, J = 8 Hz), 6.89-7.02 (2H, m), 7.28-7.40 (3H, m) , 7.46 (1H, s), 11.01 (1H, s).
医薬として有用な式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＩ）で表される化合物から工業的に製造する際に、中間に一般式（ＩＩ）で表される本発明の溶媒和物を介することにより、式（ＩＩＩ）で表される化合物を高収率で製造することができる。また、残留溶媒を完全に除去することもできる。
When the compound represented by the formula (III) useful as a pharmaceutical is industrially produced from the compound represented by the general formula (II), the solvation of the present invention represented by the general formula (II) in the middle By passing through the product, the compound represented by the formula (III) can be produced in a high yield. Further, the residual solvent can be completely removed.
Claims (6)
で表される、［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物。 The following general formula (I)
A solvate of [3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid represented by
で表される化合物を、アルコール（Ｒ−ＯＨ）−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解することを特徴とする、下記一般式（Ｉ）
で表される［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物の製造方法。 The following general formula (II)
The compound represented by the following general formula (I) is obtained by hydrolyzing a compound in an alcohol (R—OH) -water mixed solvent in the presence of a base:
[3-[(2R)-[[(2R)-(3-Chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid solvate represented by the formula .
で表される溶媒和物を、水中で酸−塩基処理することを特徴とする、下記式（ＩＩＩ）
The solvate represented by formula (III) is treated with an acid-base in water:
で表される化合物を、アルコール（Ｒ−ＯＨ）−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解して下記一般式（Ｉ）
で表される［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物を得、次いで該溶媒和物を水中で酸−塩基処理することを特徴とする、下記式（ＩＩＩ）
The following general formula (II)
The compound represented by formula (I) is hydrolyzed in the presence of a base in an alcohol (R—OH) -water mixed solvent.
[3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indol-7-yloxy] acetic acid solvate represented by the formula: Next, the solvate is treated with an acid-base in water.
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|---|---|---|---|---|
| US11357757B2 (en) | 2017-09-13 | 2022-06-14 | Atrogi Ab | Heteroaryl substituted beta-hydroxyethylamines for use in treating hyperglycaemia |
| US11427539B2 (en) | 2017-09-13 | 2022-08-30 | Atrogi Ab | Beta-hydroxy heterocyclic amines and their use in the treatment of hyperglycaemia |
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| US11793774B2 (en) | 2017-09-13 | 2023-10-24 | Atrogi Ab | Chiral beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycemia |
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2003
- 2003-09-24 JP JP2003331352A patent/JP2005097149A/en not_active Abandoned
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