JP2005060381A - Method for production of amide compound - Google Patents
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- 0 **1C=CC(C(OC(O*)=O)=O)=C(C=CC[n]2c(C(c3ccccc3)=O)cc(*)c2)C=C1 Chemical compound **1C=CC(C(OC(O*)=O)=O)=C(C=CC[n]2c(C(c3ccccc3)=O)cc(*)c2)C=C1 0.000 description 1
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Abstract
Description
本発明は、アミド化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an amide compound.
式（３）
で示されるアミド化合物は、例えば医薬品活性成分や医薬中間体として有用な化合物である（例えば特許文献１参照。）。
Formula (3)
Is a compound useful as, for example, a pharmaceutical active ingredient or a pharmaceutical intermediate (see, for example, Patent Document 1).
かかる式（３）で示されるアミド化合物の製造方法としては、例えば式（４）
で示されるカルボン酸化合物とカルボニルジイミダゾールと式（６）
で示される化合物とを反応させる方法が知られている（例えば特許文献１参照。）。しかしながら、カルボニルジイミダゾールは、刺激性を有しているため、取扱いに注意を要し、しかも比較的高価であり、また収率の面でも必ずしも十分満足し得るものではなかった。
As a method for producing the amide compound represented by the formula (3), for example, the formula (4)
And carbonyldiimidazole represented by the formula (6)
There is known a method of reacting a compound represented by the formula (for example, see Patent Document 1). However, since carbonyldiimidazole is irritating, it requires careful handling, is relatively expensive, and is not always satisfactory in terms of yield.
このような状況のもと、本発明者らは、取扱いに注意を要する試剤を用いることなく、収率よく上記式（３）で示されるアミド化合物を製造する方法を開発すべく検討したところ、式（４）で示されるカルボン酸化合物とクロロギ酸エステルとを反応させて得られる式（１）
で示される化合物と式（２）
で示される化合物とを、反応温度３５〜６５℃で反応させることにより、目的とする上記式（３）で示されるアミド化合物を、収率よく、取扱いに注意を要する試剤を用いることなく、工業的に有利に製造できることを見出し、本発明に至った。
Under such circumstances, the present inventors have studied to develop a method for producing the amide compound represented by the above formula (3) in a high yield without using a reagent requiring attention in handling. Formula (1) obtained by reacting the carboxylic acid compound represented by formula (4) with chloroformate
And a compound of formula (2)
The target amide compound represented by the above formula (3) can be produced in a high yield without using a reagent that requires careful handling. The present invention has been found to be advantageous.
すなわち本発明は、式（１）
で示される化合物と式（２）
で示される化合物とを、反応温度３５〜６５℃で反応させることを特徴とする式（３）
で示されるアミド化合物の製造方法を提供するものである。
That is, the present invention provides the formula (1)
And a compound of formula (2)
The compound represented by formula (3) is reacted at a reaction temperature of 35 to 65 ° C.
A process for producing an amide compound represented by the formula:
本発明によれば、医薬等の中間体として有用なアミド化合物を、さらに工業的に有利に製造することができる。 According to the present invention, an amide compound useful as an intermediate for pharmaceuticals and the like can be further advantageously produced industrially.
式（１）
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基およびこれらアルキル基の水素原子が、例えばフッ素原子、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜４の低級アルコキシ基、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基、例えば１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、４−モルホリニル基等の環構成原子として酸素原子を含んでいてもよい五〜七員環アミノ基等の環状アミノ基等の置換基で置換されたもの、例えばトリフルオロメチル基、２−メトキシエチル基、ジメチルアミノメチル基、２−（４−モルホリニル）エチル基等が挙げられる。 Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Examples of the optionally substituted lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. 4 alkyl groups and hydrogen atoms of these alkyl groups are, for example, fluorine atoms such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, etc. 1 to 4 lower alkoxy groups, for example, dialkylamino groups such as dimethylamino group and diethylamino group, and oxygen atoms may be included as ring constituent atoms such as 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidyl group, 4-morpholinyl group and the like. Substituted by a substituent such as a cyclic amino group such as a 5- to 7-membered amino group, such as trifluoro Butyl group, a 2-methoxyethyl group, dimethylaminomethyl group, 2- (4-morpholinyl) ethyl group, and the like.
置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、前記置換されていてもよい低級アルキル基と酸素原子とから構成されるものが挙げられ、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−メトキシエトキシ基、ジメチルアミノメトキシ基、２−（４−モルホリニル）エトキシ基等が挙げられる。 Examples of the optionally substituted lower alkoxy group include those composed of the optionally substituted lower alkyl group and an oxygen atom, such as a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, and an isopropoxy group. N-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, trifluoromethoxy group, 2-methoxyethoxy group, dimethylaminomethoxy group, 2- (4-morpholinyl) ethoxy group and the like.
また、Ｒ3は水素原子または低級アルキル基を表わす。低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。 R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Examples of the lower alkyl group include alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group. It is done.
また、Ｒ4は置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。置換されていてもよい低級アルキル基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。置換されていてもよいベンジル基としては、例えばベンジル基、２−クロロベンジル基等が挙げられる。置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、２−ナフチル基等およびこれらフェニル基等を構成する芳香環の水素原子が、前記置換されていてもよい低級アルキル基、前記置換されていてもよい低級アルコキシ基、前記ハロゲン原子、例えばメトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、例えばニトロ基等の置換基で置換されたもの、例えばｐ−トルイル基、３，４−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、４−ニトロフェニル基等が挙げられる。 R 4 represents an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted benzyl group, or an optionally substituted aryl group. Examples of the lower alkyl group which may be substituted include the same as those described above. Examples of the optionally substituted benzyl group include a benzyl group and a 2-chlorobenzyl group. Examples of the optionally substituted aryl group include a phenyl group, a 2-naphthyl group and the like, and a hydrogen atom of an aromatic ring constituting the phenyl group and the like, the lower alkyl group which may be substituted, and the substituted An optionally substituted lower alkoxy group, a halogen atom, for example, a lower alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group, a substituent substituted with a substituent such as a nitro group, such as a p-toluyl group, 3,4-dimethylphenyl group, 4 -Methoxyphenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group, 4-nitrophenyl group and the like can be mentioned.
かかる化合物（１）としては、例えば２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］ベンゾイルイソブチルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］ベンゾイルフェニルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソブチルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルフェニルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソブチルカーボナート、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルフェニルカーボナート、 Examples of the compound (1) include 2-[(1E) -3- (2-benzoylpyrrol-1-yl) propen-1-yl] benzoylisopropyl carbonate, 2-[(1E) -3- (2 -Benzoylpyrrol-1-yl) propen-1-yl] benzoylisobutyl carbonate, 2-[(1E) -3- (2-benzoylpyrrol-1-yl) propen-1-yl] benzoylphenyl carbonate, 2 -[(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoyl isopropyl carbonate, 2-[(1E) -3- [2- (4-methyl Benzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoylisobutyl carbonate, 2-[(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) pi Ol-1-yl] propen-1-yl] benzoylphenyl carbonate, 2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1- Yl] benzoyl isopropyl carbonate, 2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoyl isobutyl carbonate, 2-[( 1E) -3- [2- (4-Methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoylphenyl carbonate,
５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソブチルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルフェニルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソブチルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルフェニルカーボナート、 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoylisopropyl carbonate, 5-chloro-2-[(1E)- 3- [2- (4-Methylbenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoyl isobutyl carbonate, 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) Pyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoylphenyl carbonate, 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl ] Benzoylisopropyl carbonate, 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoyliso Chill carbonate, 5-chloro -2 - [(1E) -3- [2- (4- methoxybenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoyl phenyl carbonate,
５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソブチルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルフェニルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソブチルカーボナート、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルフェニルカーボナート等が挙げられる。 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoylisopropyl carbonate, 5-chloro-2- [ (1E) -3- [2- (4-Methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoylisobutyl carbonate, 5-chloro-2-[(1E) -3- [ 2- (4-Methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoylphenyl carbonate, 5-chloro-2-[(1E) -3-[[2- (4-morpholinyl) ) Ethoxybenzoyl] -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoyl isopropyl carbonate, 5-chloro-2-[(1E) -3-[[2- (4-mo Folinyl) ethoxybenzoyl] -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoylisobutyl carbonate, 5-chloro-2-[(1E) -3-[[2- (4-morpholinyl) ethoxybenzoyl ] -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoylphenyl carbonate and the like.
式（２）
低級アルキル基としては、前記したものと同様のものが挙げられ、パーフルオロアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基等の前記低級アルキル基のすべての水素原子がフッ素原子に置換したものが挙げられる。置換されていてもよいアリール基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。 Examples of the lower alkyl group include those described above, and examples of the perfluoroalkyl group include those in which all hydrogen atoms of the lower alkyl group such as a trifluoromethyl group are substituted with fluorine atoms. . Examples of the optionally substituted aryl group include the same as those described above.
また、式中、Ｍはナトリウムイオンまたはカリウムイオンを表わし、カリウムイオンが好ましい。 In the formula, M represents sodium ion or potassium ion, and potassium ion is preferred.
かかる化合物（２）としては、例えばメタンスルホンアミドナトリウム塩、エタンスルホンアミドナトリウム塩、２，２−ジメチルエタンスルホンアミドナトリウム塩、トリフルオロメタンスルホンアミドナトリウム塩、ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、２−クロロベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、３−クロロベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、４−クロロベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、２−フルオロベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、３−フルオロベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、４−フルオロベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、４−ブロモベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、４−ヨードベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、ｐ−トルエンスルホンアミドナトリウム塩、４−メトキシベンゼンスルホンアミドナトリウム塩等のナトリウム塩、例えばメタンスルホンアミドカリウム塩、エタンスルホンアミドカリウム塩、２，２−ジメチルエタンスルホンアミドカリウム塩、トリフルオロメタンスルホンアミドカリウム塩、ベンゼンスルホンアミドカリウム塩、２−クロロベンゼンスルホンアミドカリウム塩、３−クロロベンゼンスルホンアミドカリウム塩、４−クロロベンゼンスルホンアミドカリウム塩、２−フルオロベンゼンスルホンアミドカリウム塩、３−フルオロベンゼンスルホンアミドカリウム塩、４−フルオロベンゼンスルホンアミドカリウム塩、４−ブロモベンゼンスルホンアミドカリウム塩、４−ヨードベンゼンスルホンアミドカリウム塩、ｐ−トルエンスルホンアミドカリウム塩、４−メトキシベンゼンスルホンアミドカリウム塩等のカリウム塩が挙げられ、カリウム塩が好ましい。 Examples of the compound (2) include methanesulfonamide sodium salt, ethanesulfonamide sodium salt, 2,2-dimethylethanesulfonamide sodium salt, trifluoromethanesulfonamide sodium salt, benzenesulfonamide sodium salt, and 2-chlorobenzenesulfonamide. Sodium salt, 3-chlorobenzenesulfonamide sodium salt, 4-chlorobenzenesulfonamide sodium salt, 2-fluorobenzenesulfonamide sodium salt, 3-fluorobenzenesulfonamide sodium salt, 4-fluorobenzenesulfonamide sodium salt, 4-bromobenzene Sulfonamide sodium salt, 4-iodobenzenesulfonamide sodium salt, p-toluenesulfonamide sodium salt, 4-methoxybenze Sodium salts such as sulfonamide sodium salt, such as methanesulfonamide potassium salt, ethanesulfonamide potassium salt, 2,2-dimethylethanesulfonamide potassium salt, trifluoromethanesulfonamide potassium salt, benzenesulfonamide potassium salt, 2-chlorobenzenesulfone Amido potassium salt, 3-chlorobenzenesulfonamide potassium salt, 4-chlorobenzenesulfonamide potassium salt, 2-fluorobenzenesulfonamide potassium salt, 3-fluorobenzenesulfonamide potassium salt, 4-fluorobenzenesulfonamide potassium salt, 4-bromo Benzenesulfonamide potassium salt, 4-iodobenzenesulfonamide potassium salt, p-toluenesulfonamide potassium salt, 4-methoxybenzenesulfone Include potassium salts such as bromide potassium salts, potassium salts are preferred.
かかる化合物（２）は、例えば式（６）
で示される化合物（以下、化合物（６）と略記する。）とナトリウム塩基またはカリウム塩基とを反応させることにより得ることができる。
Such a compound (2) is represented by, for example, the formula (6)
Can be obtained by reacting a compound represented by formula (hereinafter abbreviated as compound (6)) with a sodium base or potassium base.
化合物（６）としては、例えばメタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、２，２−ジメチルエタンスルホンアミド、トリフルオロメタンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、２−クロロベンゼンスルホンアミド、３−クロロベンゼンスルホンアミド、４−クロロベンゼンスルホンアミド、２−フルオロベンゼンスルホンアミド、３−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−フルオロベンゼンスルホンアミド、４−ブロモベンゼンスルホンアミド、４−ヨードベンゼンスルホンアミド、ｐ−トルエンスルホンアミド、４−メトキシベンゼンスルホンアミド等が挙げられ、通常市販されているものが用いられる。 Examples of the compound (6) include methanesulfonamide, ethanesulfonamide, 2,2-dimethylethanesulfonamide, trifluoromethanesulfonamide, benzenesulfonamide, 2-chlorobenzenesulfonamide, 3-chlorobenzenesulfonamide, and 4-chlorobenzenesulfone. Amides, 2-fluorobenzenesulfonamide, 3-fluorobenzenesulfonamide, 4-fluorobenzenesulfonamide, 4-bromobenzenesulfonamide, 4-iodobenzenesulfonamide, p-toluenesulfonamide, 4-methoxybenzenesulfonamide, etc. In general, those commercially available are used.
ナトリウム塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のナトリウムアルコキシド、例えば水素化ナトリウム等が挙げられ、カリウム塩基としては、例えばカリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のカリウムアルコキシド、例えば水素化カリウム等が挙げられる。なかでもカリウム塩基が好ましく、カリウムアルコキシドがより好ましく、とりわけカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。 Examples of the sodium base include sodium alkoxide such as sodium methoxide, sodium ethoxide and sodium tert-butoxide, such as sodium hydride. Examples of the potassium base include potassium methoxide, potassium ethoxide and potassium tert-butoxide. Potassium alkoxides such as potassium hydride. Of these, potassium base is preferable, potassium alkoxide is more preferable, and potassium tert-butoxide is particularly preferable.
ナトリウム塩基またはカリウム塩基の使用量は、化合物（６）に対して、通常０．９〜２モル倍、好ましくは０．９５〜１．６モル倍、より好ましくは１〜１．４モル倍の範囲である。 The amount of sodium base or potassium base to be used is generally 0.9 to 2 mol times, preferably 0.95 to 1.6 mol times, more preferably 1 to 1.4 mol times based on compound (6). It is a range.
化合物（６）とナトリウム塩基またはカリウム塩基との反応は、通常有機溶媒中でそれらを混合することにより実施される。有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等の単独または混合溶媒が、好ましくはエーテル系溶媒が挙げられる。その使用量は、特に制限されない。 The reaction of the compound (6) with a sodium base or potassium base is usually carried out by mixing them in an organic solvent. Examples of the organic solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane, chloroform and chlorobenzene, ether solvents such as tetrahydrofuran, and N, N-dimethylformamide. A single or mixed solvent such as an amide solvent is preferable, and an ether solvent is preferable. The amount used is not particularly limited.
化合物（６）とナトリウム塩基またはカリウム塩基の反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃である。 The reaction temperature of the compound (6) and sodium base or potassium base is usually -20 to 100 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
反応終了後、通常化合物（２）を含む懸濁液が得られるが、該懸濁液をそのまま用いてもよいし、該懸濁液から化合物（２）を取り出して用いてもよい。 After completion of the reaction, a suspension containing the compound (2) is usually obtained. The suspension may be used as it is, or the compound (2) may be taken out from the suspension and used.
本発明は、化合物（１）と化合物（２）を、反応温度３５〜６５℃で反応させるものであり、これにより、式（３）
で示されるアミド化合物（以下、アミド化合物（３）と略記する。）を収率よく製造することができる。
In the present invention, the compound (1) and the compound (2) are reacted at a reaction temperature of 35 to 65 ° C., whereby the formula (3)
(Hereinafter abbreviated as amide compound (3)) can be produced with high yield.
化合物（２）の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．９〜２モル倍、好ましくは０．９５〜１．６モル倍、より好ましくは１〜１．４モル倍の範囲である。 The amount of compound (2) to be used is generally 0.9 to 2 mol times, preferably 0.95 to 1.6 mol times, more preferably 1 to 1.4 mol times based on compound (1). It is.
反応温度は、前記のとおり、３５〜６５℃の範囲、好ましくは４０〜５５℃の範囲である。 As described above, the reaction temperature is in the range of 35 to 65 ° C, preferably in the range of 40 to 55 ° C.
本反応は、通常有機溶媒の存在下で行われ、有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはエーテル系溶媒が挙げられる。 This reaction is usually carried out in the presence of an organic solvent. Examples of the organic solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane, chloroform, and chlorobenzene, such as tetrahydrofuran. Ether solvents, for example, amide solvents such as N, N-dimethylformamide or the like alone or in combination, preferably ether solvents.
かかる有機溶媒の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。 The amount of the organic solvent used is usually 0.5 times by weight or more, preferably 2 times by weight or more with respect to the compound (1), and there is no particular upper limit, but if it is too much, the volume efficiency will deteriorate. Practically, it is 30 weight times or less.
反応は、通常化合物（１）と化合物（２）を有機溶媒中で混合することにより実施され、化合物（１）の熱安定性の面から、化合物（２）に化合物（１）を加えることが好ましい。 The reaction is usually carried out by mixing compound (1) and compound (2) in an organic solvent. From the viewpoint of thermal stability of compound (1), compound (1) can be added to compound (2). preferable.
また、化合物（１）と前記化合物（６）とナトリウム塩基またはカリウム塩基とを有機溶媒中で混合し、化合物（２）の調製操作と化合物（１）と化合物（２）との反応を同時並行的に実施してもよい。 In addition, compound (1), compound (6) and sodium base or potassium base are mixed in an organic solvent, and the preparation operation of compound (2) and the reaction of compound (1) and compound (2) are simultaneously performed in parallel. May also be implemented.
反応終了後、例えば反応液と水もしくは酸の水溶液を混合し、該反応液中の不溶分を溶解させた後、分液処理し、得られた有機層を濃縮処理することにより、アミド化合物（３）を取り出すことができる。また、前記有機層を、そのままもしくは一部濃縮処理した後、晶析処理することにより、アミド化合物（３）を取り出すこともできる。晶析処理の際、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒等のアミド化合物（３）の溶解度が小さい溶媒を加えて晶析処理してもよい。取り出したアミド化合物（３）は、例えば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。 After completion of the reaction, for example, the reaction solution and an aqueous solution of water or acid are mixed to dissolve insoluble components in the reaction solution, followed by liquid separation treatment, and concentration of the resulting organic layer to obtain an amide compound ( 3) can be taken out. Further, the amide compound (3) can be taken out by subjecting the organic layer to crystallization treatment after being subjected to crystallization treatment after being directly or partially concentrated. In the crystallization treatment, for example, a crystallization treatment may be performed by adding a solvent having a low solubility of the amide compound (3) such as an aliphatic hydrocarbon solvent such as hexane and heptane. The extracted amide compound (3) may be further purified by ordinary purification means such as distillation, recrystallization, column chromatography and the like.
かかるアミド化合物（３）としては、例えば２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンズアミド、 Examples of the amide compound (3) include 2-[(1E) -3- (2-benzoylpyrrol-1-yl) propen-1-yl] -N- (methylsulfonyl) benzamide, 2-[(1E) -3- (2-Benzoylpyrrol-1-yl) propen-1-yl] -N- (ethylsulfonyl) benzamide, 2-[(1E) -3- (2-benzoylpyrrol-1-yl) propene-1 -Yl] -N- (benzenesulfonyl) benzamide, 2-[(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (methylsulfonyl) benzamide 2-[(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (ethylsulfonyl) benzamide, 2-[(1E)- -[2- (4-Methylbenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (benzenesulfonyl) benzamide, 2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl)- 4-Methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (methylsulfonyl) benzamide, 2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1- Yl] propen-1-yl] -N- (ethylsulfonyl) benzamide, 2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl ] -N- (benzenesulfonyl) benzamide,
５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンズアミド、 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (methylsulfonyl) benzamide, 5-chloro-2- [ (1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (ethylsulfonyl) benzamide, 5-chloro-2-[(1E) -3- [ 2- (4-Methylbenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (benzenesulfonyl) benzamide, 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) ) Pyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (methylsulfonyl) benzamide, 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) pyrrol-1-yl] Propen -Yl] -N- (ethylsulfonyl) benzamide, 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- ( Benzenesulfonyl) benzamide,
５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（エチルスルホニル）ベンズアミド、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンズアミド等が挙げられる。 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (methylsulfonyl) benzamide, 5-chloro 2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (ethylsulfonyl) benzamide, 5-chloro-2- [(1E) -3- [2- (4-Methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (benzenesulfonyl) benzamide, 5-chloro-2-[(1E ) -3-[[2- (4-morpholinyl) ethoxybenzoyl] -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (methylsulfonyl) benzamide, 5-chloro-2-[(1E -3-[[2- (4-morpholinyl) ethoxybenzoyl] -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (ethylsulfonyl) benzamide, 5-chloro-2-[(1E) -3-[[2- (4-morpholinyl) ethoxybenzoyl] -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (benzenesulfonyl) benzamide and the like.
なお、化合物（１）は、例えば式（４）
で示されるカルボン酸化合物（以下、カルボン酸化合物（４）と略記する。）と式（５）
で示されるクロロギ酸エステル（以下、クロロギ酸エステル（５）と略記する。）を塩基の存在下に反応させることにより得ることができる。
In addition, compound (1) is, for example, formula (4)
(Hereinafter abbreviated as carboxylic acid compound (4)) and formula (5)
Can be obtained by reacting in the presence of a base with a chloroformate ester represented by formula (hereinafter abbreviated as chloroformate ester (5)).
カルボン酸化合物（４）としては、例えば２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］安息香酸、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸等が挙げられ、例えば国際公開第０２／１０１３１号パンフレット記載の方法等に従って、製造することができる。 Examples of the carboxylic acid compound (4) include 2-[(1E) -3- (2-benzoylpyrrol-1-yl) propen-1-yl] benzoic acid, 2-[(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoic acid, 2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propene -1-yl] benzoic acid, 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoic acid, 5-chloro-2 -[(1E) -3- [2- (4-Methoxybenzoyl) pyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoic acid, 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4 -Methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] prope -1-yl] benzoic acid, 5-chloro-2-[(1E) -3-[[2- (4-morpholinyl) ethoxybenzoyl] -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoic acid An acid etc. are mentioned, For example, it can manufacture according to the method etc. of the international publication 02/10131 pamphlet.
クロロギ酸エステル（５）としては、例えばクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ｎ−プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ｎ−ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸ｓｅｃ−ブチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル等が挙げられる。かかるクロロギ酸エステル（２）は、通常市販されているものが用いられる。 Examples of the chloroformate ester (5) include methyl chloroformate, ethyl chloroformate, n-propyl chloroformate, isopropyl chloroformate, n-butyl chloroformate, isobutyl chloroformate, sec-butyl chloroformate, phenyl chloroformate, and chloroformate. Examples include benzyl. As the chloroformate (2), those commercially available are usually used.
クロロギ酸エステル（５）の使用量は、カルボン酸化合物（４）に対して、通常０．９〜１．５モル倍、好ましくは０．９５〜１．３モル倍、より好ましくは１〜１．２モル倍の範囲である。 The amount of the chloroformic acid ester (5) used is usually 0.9 to 1.5 moles, preferably 0.95 to 1.3 moles, more preferably 1 to 1, with respect to the carboxylic acid compound (4). The range is 2 mole times.
塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリイソプロピルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン等の第三級アミン、例えばピリジン、２−ピコリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン等のピリジン化合物等が挙げられ、なかでも第三級アミンが好ましく、とりわけＮ−メチルモルホリンが好ましい。 Examples of the base include triethylamine, tri (n-propyl) amine, triisopropylamine, tri (n-butyl) amine, diisopropylethylamine, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine, N-methylmorpholine, N Tertiary amines such as methylpiperidine, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene, such as pyridine, 2-picoline, 4- (dimethylamino) ) Pyridine compounds such as pyridine and 5-ethyl-2-methylpyridine, and the like. Among them, tertiary amines are preferable, and N-methylmorpholine is particularly preferable.
塩基の使用量は、カルボン酸化合物（４）に対して、通常０．９〜１．５モル倍、好ましくは０．９５〜１．３モル倍、より好ましくは１〜１．２モル倍の範囲である。 The amount of the base used is usually 0.9 to 1.5 mol times, preferably 0.95 to 1.3 mol times, more preferably 1 to 1.2 mol times based on the carboxylic acid compound (4). It is a range.
カルボン酸化合物（４）とクロロギ酸エステル（５）の反応は、通常有機溶媒中で、カルボン酸化合物（４）とクロロギ酸エステル（５）と塩基を混合することにより行なわれ、その混合順序は特に限定されず、カルボン酸化合物（４）と塩基の混合物に、クロロギ酸エステル（５）を加えてもよいし、クロロギ酸エステル（５）に、カルボン酸化合物（４）および塩基の混合物を加えてもよい。かかる添加は、連続的に行ってもよいし、間欠的に行ってもよい。 The reaction of the carboxylic acid compound (4) and the chloroformate ester (5) is usually carried out by mixing the carboxylic acid compound (4), the chloroformate ester (5) and the base in an organic solvent. The chloroformate (5) may be added to the mixture of the carboxylic acid compound (4) and the base, or the mixture of the carboxylic acid compound (4) and the base is added to the chloroformate (5). May be. Such addition may be performed continuously or intermittently.
有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、エーテル系溶媒が好ましい。有機溶媒の使用量は、カルボン酸化合物（４）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。 Examples of the organic solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbon solvents such as n-hexane and n-heptane, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane, chloroform and chlorobenzene, For example, an ether solvent such as tetrahydrofuran, an amide solvent such as N, N-dimethylformamide, or the like may be used alone or in combination, and an ether solvent is preferred. The amount of the organic solvent used is usually 0.5 times by weight or more, preferably 2 times by weight or more with respect to the carboxylic acid compound (4), and there is no particular upper limit. Therefore, it is practically 30 weight times or less.
反応温度は、通常−３０℃〜３０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃である。 The reaction temperature is usually −30 ° C. to 30 ° C., preferably −10 ° C. to 10 ° C.
反応終了後、通常副生する塩基の塩酸塩が反応液中に析出しているため、該塩酸塩を、例えば濾過等の分離操作により除去して得られる化合物（１）を含む反応液を前記化合物（２）との反応に用いてもよいし、前記反応液から、例えば濃縮処理等により化合物（１）を取り出して、前記化合物（２）との反応に用いてもよい。 After completion of the reaction, the base hydrochloride salt normally formed as a by-product is precipitated in the reaction solution. Therefore, the reaction solution containing the compound (1) obtained by removing the hydrochloride salt by a separation operation such as filtration is used. You may use for reaction with a compound (2), You may take out a compound (1) from the said reaction liquid by a concentration process etc., for example, and you may use for reaction with the said compound (2).
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、収率は、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分析の結果より算出した。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples. The yield was calculated from the result of liquid chromatography (LC) analysis.
実施例１
テトラヒドロフラン９ｇおよびクロロギ酸イソプロピル３．３ｇの混合物を内温−５℃に冷却した。これに、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸（含量：９７％）１０．３ｇ、Ｎ−メチルモルホリン２．６ｇおよびテトラヒドロフラン２４ｇからなる混合物を約３０分かけて滴下した後、内温−５℃で３時間反応させた。その後、Ｎ−メチルモルホリン・塩酸塩を濾別し、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を得た。
Example 1
A mixture of 9 g of tetrahydrofuran and 3.3 g of isopropyl chloroformate was cooled to an internal temperature of -5 ° C. To this, 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoic acid (content: 97%) 10 A mixture consisting of .3 g, 2.6 g of N-methylmorpholine and 24 g of tetrahydrofuran was added dropwise over about 30 minutes, followed by reaction at an internal temperature of -5 ° C for 3 hours. Thereafter, N-methylmorpholine / hydrochloride was filtered off and 2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoylisopropyl A reaction solution containing carbonate was obtained.
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．６ｇおよびテトラヒドロフラン９ｇの混合物に、内温６４℃で、テトラヒドロフラン２７ｇおよびメタンスルホンアミド３ｇからなる溶液を３０分かけて滴下し、同温度で１時間保持し、メタンスルホンアミドカリウム塩を含む懸濁液を得た。 To a mixture of 3.6 g of potassium tert-butoxide and 9 g of tetrahydrofuran, a solution consisting of 27 g of tetrahydrofuran and 3 g of methanesulfonamide was added dropwise at an internal temperature of 64 ° C. over 30 minutes, and maintained at the same temperature for 1 hour. A suspension containing salt was obtained.
前記懸濁液を内温４５℃に冷却した後、上記で得られた２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を、内温４５℃で１時間かけて滴下し、同温度で、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートがＬＣ分析にて検出されなくなるまで攪拌、反応させた。反応時間は、２．３時間であった。その後、内温２０℃に冷却し、水１１０ｇおよび３６重量％塩酸３．１ｇを加えてｐＨを２．８に調整し、酢酸エチル９０ｇを加え、抽出処理し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド１０．８ｇを含む有機層を得た。反応収率：９０．８％（５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸基準）。 After cooling the suspension to an internal temperature of 45 ° C., 2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propene-1 obtained above -Il] benzoyl isopropyl carbonate-containing reaction solution was added dropwise at an internal temperature of 45 ° C. over 1 hour, and at the same temperature, 2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4- The reaction was stirred and reacted until methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoylisopropyl carbonate was not detected by LC analysis. The reaction time was 2.3 hours. Thereafter, the internal temperature was cooled to 20 ° C., 110 g of water and 3.1 g of 36 wt% hydrochloric acid were added to adjust the pH to 2.8, 90 g of ethyl acetate was added, extraction treatment was performed, and 5-chloro-2-[(( 1E) An organic layer containing 10.8 g of 3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (methylsulfonyl) benzamide was obtained. Reaction yield: 90.8% (5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoic acid standard ).
実施例２〜５
実施例１において、メタンスルホンアミドカリウム塩を含む懸濁液に、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を加え、反応させる反応温度を、表２に示す反応温度で実施した以外は実施例１と同様に実施して、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを得た。表１に結果を示した。なお、表中、反応収率（％）は、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸に対する５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドの反応収率を表わす。
Examples 2-5
In Example 1, 2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl was added to a suspension containing methanesulfonamide potassium salt. The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction temperature containing benzoylisopropyl carbonate was added and the reaction was carried out at the reaction temperature shown in Table 2. 5-chloro-2-[(1E)- 3- [2- (4-Methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (methylsulfonyl) benzamide was obtained. Table 1 shows the results. In the table, the reaction yield (%) is 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl. ] 5-Chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (methylsulfonyl) benzamide for benzoic acid The reaction yield of
実施例６
テトラヒドロフラン１３．５ｇおよびクロロギ酸イソプロピル４．９ｇの混合物に、内温−１℃で、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸（含量：９７％）１５．５ｇ、Ｎ−メチルモルホリン３．９ｇおよびテトラヒドロフラン３６ｇからなる混合物を４０分かけて滴下し、同温度で３時間反応させた。その後、Ｎ−メチルモルホリン・塩酸塩を濾別し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を得た。
Example 6
To a mixture of 13.5 g of tetrahydrofuran and 4.9 g of isopropyl chloroformate was added 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrole- at an internal temperature of −1 ° C. 1-yl] propen-1-yl] benzoic acid (content: 97%) 15.5 g, a mixture consisting of 3.9 g of N-methylmorpholine and 36 g of tetrahydrofuran was added dropwise over 40 minutes and reacted at the same temperature for 3 hours. It was. Thereafter, N-methylmorpholine / hydrochloride was filtered off and 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1- A reaction solution containing [yl] benzoylisopropyl carbonate was obtained.
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５．３ｇおよびテトラヒドロフラン１３．５ｇの混合物に、内温６４℃で、テトラヒドロフラン４０．５ｇおよびメタンスルホンアミド４．５ｇからなる溶液を１０分かけて滴下し、同温度でさらに１時間保持し、メタンスルホンアミドカリウム塩を含む懸濁液を得た。 To a mixture of 5.3 g of potassium tert-butoxide and 13.5 g of tetrahydrofuran, a solution consisting of 40.5 g of tetrahydrofuran and 4.5 g of methanesulfonamide was added dropwise over 10 minutes at an internal temperature of 64 ° C., and further at the same temperature for 1 hour. A suspension containing methanesulfonamide potassium salt was obtained.
前記懸濁液を内温４５℃に冷却した後、上記で得られた５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を、内温４５℃で１時間かけて滴下し、同温度で、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートがＬＣ分析にて検出されなくなるまで攪拌、反応させた。反応時間は３．７時間であった。その後、内温２７℃に冷却し、水１６５ｇおよび３６重量％塩酸５ｇを加えてｐＨを２．８に調整し、酢酸エチル１３５ｇを加え、分液処理し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを含む有機層を得た。 After cooling the suspension to an internal temperature of 45 ° C., 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl obtained above] ] A reaction solution containing propen-1-yl] benzoylisopropyl carbonate was added dropwise at an internal temperature of 45 ° C over 1 hour, and 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- ( 4-Methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoyl isopropyl carbonate was stirred and reacted until it was not detected by LC analysis. The reaction time was 3.7 hours. Thereafter, the internal temperature was cooled to 27 ° C., 165 g of water and 5 g of 36% by weight hydrochloric acid were added to adjust the pH to 2.8, 135 g of ethyl acetate was added, and liquid separation treatment was carried out to give 5-chloro-2-[(1E An organic layer containing) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (methylsulfonyl) benzamide was obtained.
該有機層を、５重量％食塩水で３回洗浄処理した後、酢酸エチル１３５ｇを加え、濃縮処理し、濃縮液２００ｇを得た。濃縮液に、酢酸エチル１３５ｇを加えて、再度濃縮処理し、濃縮液１８５ｇを得た。これに、酢酸エチル１０ｇを加えた後、内温７２℃に昇温し、結晶を溶解させた。内温５０℃まで冷却し、種晶を加え、同温度で３０分撹拌、保持した後、内温２５℃まで２時間かけて冷却した。ｎ−ヘプタン１７３ｇを２時間かけて滴下し、内温２２℃で１時間保持した後、析出した結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド１４ｇを得た。含量：９８．７％。取得率：７７．２％（５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸基準）。 The organic layer was washed 3 times with 5% by weight brine, and then added with 135 g of ethyl acetate and concentrated to obtain 200 g of a concentrated solution. To the concentrated solution, 135 g of ethyl acetate was added, and concentrated again to obtain 185 g of a concentrated solution. After adding 10 g of ethyl acetate to this, the temperature was raised to an internal temperature of 72 ° C. to dissolve the crystals. After cooling to an internal temperature of 50 ° C., seed crystals were added, and the mixture was stirred and maintained at the same temperature for 30 minutes, and then cooled to an internal temperature of 25 ° C. over 2 hours. After dropping 173 g of n-heptane over 2 hours and maintaining the internal temperature at 22 ° C. for 1 hour, the precipitated crystals were collected by filtration, washed and dried to give 5-chloro-2-[(1E) -3- 14 g of [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (methylsulfonyl) benzamide were obtained. Content: 98.7%. Acquisition rate: 77.2% (5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoic acid standard) .
比較例１
テトラヒドロフラン９ｇおよびクロロギ酸イソプロピル３．３ｇの混合物を内温２℃に冷却し、これに５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸（含量：９４．７％）１０．６ｇ、Ｎ−メチルモルホリン２．６ｇおよびテトラヒドロフラン２４ｇからなる混合物を１６分かけて滴下し、滴下終了後、内温１〜３℃で３時間反応させた。その後、Ｎ−メチルモルホリン・塩酸塩を濾別し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を得た。
Comparative Example 1
A mixture of 9 g of tetrahydrofuran and 3.3 g of isopropyl chloroformate was cooled to an internal temperature of 2 ° C., and 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrole- 1-yl] propen-1-yl] benzoic acid (content: 94.7%) 10.6 g, N-methylmorpholine 2.6 g and tetrahydrofuran 24 g were added dropwise over 16 minutes. The reaction was carried out at a temperature of 1 to 3 ° C. for 3 hours. Thereafter, N-methylmorpholine / hydrochloride was filtered off and 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1- A reaction solution containing [yl] benzoylisopropyl carbonate was obtained.
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．６ｇおよびテトラヒドロフラン９ｇの混合物に、内温６４℃で、テトラヒドロフラン２５ｇおよびメタンスルホンアミド３ｇからなる溶液を６分かけて滴下し、同温度でさらに１時間保持し、メタンスルホンアミドカリウム塩を含む懸濁液を得た。 To a mixture of 3.6 g of potassium tert-butoxide and 9 g of tetrahydrofuran, a solution consisting of 25 g of tetrahydrofuran and 3 g of methanesulfonamide was added dropwise over 6 minutes at an internal temperature of 64 ° C., and kept at the same temperature for another 1 hour. A suspension containing the potassium salt was obtained.
前記懸濁液を内温２４℃に冷却した後、上記で得られた５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を、内温２４℃で６時間かけて滴下し、同温度で、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートがＬＣ分析にて検出されなくなるまで攪拌、反応させた。反応時間は１３．７時間であった。その後、水１１０ｇおよび３６重量％塩酸３．３ｇを加えてｐＨを３．３に調整し、酢酸エチル９０ｇを加え、抽出処理し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを含む有機層を得た。該有機層を、５重量％食塩水で３回洗浄処理した後、酢酸エチル９０ｇおよび水１０ｇを加え、洗浄処理し。得られた有機層を濃縮処理し、濃縮液９２ｇを得た。これに、酢酸エチル３９ｇを加え、内温２２℃で、ｎ−ヘプタン１７ｇを２０分かけて滴下した。内温２２℃で種晶を加え、同温度で３０分間保持した後、ｎ−ヘプタン９８ｇを１．９時間かけて滴下し、さらに１．２時間保持した。析出した結晶を濾取、洗浄し、乾燥させて、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド８．２５ｇを得た。含量：９９．２％。取得率：６９．５％（５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸基準）。 After cooling the suspension to an internal temperature of 24 ° C., 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl obtained above] ] A reaction solution containing propen-1-yl] benzoyl isopropyl carbonate was added dropwise at an internal temperature of 24 ° C over 6 hours, and 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- ( 4-Methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoyl isopropyl carbonate was stirred and reacted until it was not detected by LC analysis. The reaction time was 13.7 hours. Thereafter, 110 g of water and 3.3 g of 36% by weight hydrochloric acid were added to adjust the pH to 3.3, 90 g of ethyl acetate was added, extraction treatment was performed, and 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- An organic layer containing (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (methylsulfonyl) benzamide was obtained. The organic layer was washed 3 times with 5% by weight brine, and then washed by adding 90 g of ethyl acetate and 10 g of water. The obtained organic layer was concentrated to obtain 92 g of a concentrated solution. To this was added 39 g of ethyl acetate, and 17 g of n-heptane was added dropwise at an internal temperature of 22 ° C. over 20 minutes. Seed crystals were added at an internal temperature of 22 ° C. and maintained at that temperature for 30 minutes, and then 98 g of n-heptane was added dropwise over 1.9 hours, and the mixture was further maintained for 1.2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed and dried to give 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1- Yl] -N- (methylsulfonyl) benzamide was obtained. Content: 99.2%. Acquisition rate: 69.5% (5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoic acid standard) .
濾液および洗液には、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドが１．８５ｇ（収率：１５．６％）含まれていたことから、反応収率は８５．１％であった。 The filtrate and washings include 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (methyl Since 1.85 g (yield: 15.6%) of sulfonyl) benzamide was contained, the reaction yield was 85.1%.
実施例７
テトラヒドロフラン９ｇおよびクロロギ酸イソプロピル３．３ｇの混合物に、内温−１℃で、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸（含量：９７％）１０．３ｇ、Ｎ−メチルモルホリン２．６ｇおよびテトラヒドロフラン２４ｇからなる混合物を５０分かけて滴下し、内温−４℃で４５分間反応させた。その後、Ｎ−メチルモルホリン・塩酸塩を濾別し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を得た。
Example 7
To a mixture of 9 g of tetrahydrofuran and 3.3 g of isopropyl chloroformate at an internal temperature of −1 ° C., 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrole-1- Yl] propen-1-yl] benzoic acid (content: 97%) 10.3 g, a mixture of 2.6 g of N-methylmorpholine and 24 g of tetrahydrofuran was added dropwise over 50 minutes, followed by reaction at an internal temperature of -4 ° C for 45 minutes I let you. Thereafter, N-methylmorpholine / hydrochloride was filtered off and 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1- A reaction solution containing [yl] benzoylisopropyl carbonate was obtained.
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３．６ｇおよびテトラヒドロフラン９ｇの混合物に、内温６０℃で、テトラヒドロフラン２５ｇおよびメタンスルホンアミド３ｇからなる溶液を４０分かけて滴下し、同温度でさらに１時間保持し、メタンスルホンアミドカリウム塩を含む懸濁液を得た。 To a mixture of 3.6 g of potassium tert-butoxide and 9 g of tetrahydrofuran, a solution consisting of 25 g of tetrahydrofuran and 3 g of methanesulfonamide was added dropwise over 40 minutes at an internal temperature of 60 ° C., and the mixture was maintained at the same temperature for another 1 hour. A suspension containing the potassium salt was obtained.
前記懸濁液を内温４５℃に冷却した後、上記で得られた５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］ベンゾイルイソプロピルカーボナートを含む反応液を、内温４５℃で５．５時間かけて滴下し、同温度でさらに３０分間攪拌、反応させた。その後、内温２５℃で、水１１０ｇおよび３６重量％塩酸３．２ｇを加えてｐＨを２．６に調整し、酢酸エチル９０ｇを加え、抽出処理し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドを含む有機層を得た。反応収率：９２．４％（５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸基準。）。 After cooling the suspension to an internal temperature of 45 ° C., 5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl obtained above] The reaction solution containing propen-1-yl] benzoylisopropyl carbonate was added dropwise at an internal temperature of 45 ° C. over 5.5 hours, and the mixture was further stirred and reacted at the same temperature for 30 minutes. Thereafter, 110 g of water and 3.2 g of 36% by weight hydrochloric acid were added to adjust the pH to 2.6 at an internal temperature of 25 ° C., 90 g of ethyl acetate was added, and extraction treatment was performed to obtain 5-chloro-2-[(1E) An organic layer containing -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] -N- (methylsulfonyl) benzamide was obtained. Reaction yield: 92.4% (5-chloro-2-[(1E) -3- [2- (4-methoxybenzoyl) -4-methylpyrrol-1-yl] propen-1-yl] benzoic acid standard .)
Claims (6)
で示される化合物と式（２）
で示される化合物とを、反応温度３５〜６５℃で反応させることを特徴とする式（３）
で示されるアミド化合物の製造方法。 Formula (1)
And a compound of formula (2)
The compound represented by formula (3) is reacted at a reaction temperature of 35 to 65 ° C.
The manufacturing method of the amide compound shown by these.
で示されるカルボン酸化合物と式（５）
で示されるクロロギ酸エステルを塩基の存在下に反応させて得られる化合物である請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。 The compound represented by the formula (1) is represented by the formula (4)
And a carboxylic acid compound represented by the formula (5)
The method for producing an amide compound according to claim 1, which is a compound obtained by reacting the chloroformate represented by formula (1) in the presence of a base.
で示される化合物とナトリウム塩基またはカリウム塩基とを反応させて得られる化合物である請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。 The compound represented by formula (2) is represented by formula (6).
The method for producing an amide compound according to claim 1, which is a compound obtained by reacting a compound represented by formula (II) with a sodium base or a potassium base.
で示される化合物である請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。
The compound represented by the formula (1) is represented by the formula (7)
The method for producing an amide compound according to claim 1, which is a compound represented by the formula:
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