JP2005060264A

JP2005060264A - Eye disease medicine

Info

Publication number: JP2005060264A
Application number: JP2003289953A
Authority: JP
Inventors: Masami Narita; 正見成田; Shinsaku Yamane; 晋作山根; Takayuki Maruyama; 隆幸丸山; Kaoru Kobayashi; 馨小林
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-08-08
Filing date: 2003-08-08
Publication date: 2005-03-10

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an eye disease-preventing and/or treating agent which contains an EP4 agonist useful as a medicine and slightly produces side effects. <P>SOLUTION: EP4 agonist has a hypotonia bulbi action, an optic nerve-protecting action, and an optic disk circulation-improving action, and is therefore effective for eye diseases, such as glaucoma, ocular hypertension, macular dropsy, macular macular degeneration, retinal blood flow increase, optic disk blood flow increase, retinal tension rise, optic nerve tension rise, dry eye, detached retinas, and cataract. Preferably, the eye disease-preventing and/or treating agent contains a compound represented by the general formula (I) (all symbols represent the same meanings as those in the specification), their salts, and their prodrugs. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、医薬として有用なＥＰ４アゴニストを含有する眼疾患予防および／または治療剤に関する。 The present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for ophthalmic diseases containing an EP4 agonist useful as a medicament.

緑内障とは眼房水の循環障害により眼房水が蓄積し、持続的に眼圧が上昇し、視神経が圧迫され、一時的または永久的な視野欠損、視力低下を起こす視機能障害を特徴とする眼疾患である。また、発症原因は眼圧上昇であると言われているが、眼圧が正常値でも視神経に障害が現れる場合がある。これを正常または低眼圧緑内障という。反対に、眼圧が高くても視神経障害の現れない場合もある。これを高眼圧症という。上記の緑内障および高眼圧症の治療は、眼圧を下げることが有効である。緑内障および高眼圧症の治療には、例えば薬物治療、レーザー治療、手術治療が挙げられる。薬物治療では副作用を回避する局所投与である点眼剤が主流である。 Glaucoma is characterized by visual dysfunction that accumulates aqueous humor due to circulatory disturbance of the aqueous humor, continuously increases intraocular pressure, compresses the optic nerve, causes temporary or permanent visual field loss, and decreases visual acuity. It is an eye disease. Moreover, although it is said that the cause of the onset is an increase in intraocular pressure, there may be a case where a disorder occurs in the optic nerve even when the intraocular pressure is normal. This is called normal or low-pressure glaucoma. On the other hand, optic nerve damage may not appear even if the intraocular pressure is high. This is called ocular hypertension. In the treatment of glaucoma and ocular hypertension, it is effective to reduce intraocular pressure. Examples of the treatment of glaucoma and ocular hypertension include drug treatment, laser treatment, and surgical treatment. In drug treatment, eye drops that are locally administered to avoid side effects are the mainstream.

眼圧下降のための薬剤の作用機序は、房水産生の抑制、および房水流出の促進である。前者には、例えばβブロッカー剤、炭酸脱水酵素阻害剤が、後者には、例えば副交感神経作動剤、α_１ブロッカー剤、プロスタグランジン系薬剤が挙げられる。中には両作用を併せ持つ薬剤もある。緑内障の薬物療法は長期にわたるため、副作用をできるだけ抑える必要がある。従って、薬剤の眼圧下降効果と副作用を確認し、副作用の少ない薬剤を選択し、低濃度のものから投与する。１剤で効果が不十分な場合は、高濃度の薬剤あるいは作用機序の異なった薬剤を１剤ずつ追加する。現在、用いられている薬剤としては、例えば交感神経作動剤、副交感神経作動剤、交感神経抑制剤、プロスタグランジン系薬剤、炭酸脱水酵素阻害剤、高張浸透圧剤がある。交感神経抑制剤であるβブロッカー剤に関連する副作用としては、気管支けいれんや息ぎれ、うつ状態、疲労、錯乱、性的不能、抜け毛、心不全、徐脈等が報告されている。交感神経作動剤である非選択的アドレナリン作動薬の局所使用は、アレルギーや中毒反応を起こす確率がかなり高い。α_２アゴニスト剤は、眼圧を効果的に下げる。しかしアレルギー反応やタキフィラキシーの起こる率が高い。副交感神経作動剤であるコリン作動剤は、まれに白内障、結膜充血の症状が見られる。炭酸脱水酵素阻害薬は、疲労や食欲不振、抑うつ、感覚異常、血清電解質異常、胆石、血液疾患などの副作用がみられることがある。点眼後に口内に嫌な味がすると訴える患者もいる。 The mechanism of action of drugs for lowering intraocular pressure is suppression of aqueous humor production and promotion of aqueous humor outflow. Examples of the former include β blockers and carbonic anhydrase inhibitors, and examples of the latter include parasympathomimetic agents, α ₁ blockers, and prostaglandins. Some drugs have both effects. Because glaucoma medications are long-lasting, side effects should be minimized. Therefore, the effect of reducing intraocular pressure and side effects of the drug are confirmed, a drug with few side effects is selected, and the drug is administered from a low concentration. If the effect is insufficient with one drug, add one drug at a high concentration or one with a different mechanism of action. Currently used drugs include, for example, sympathetic nerve agents, parasympathetic nerve agents, sympathetic nerve inhibitors, prostaglandin drugs, carbonic anhydrase inhibitors, and hypertonic osmotic agents. Side effects associated with β-blockers, which are sympathetic nerve inhibitors, have been reported as bronchospasm, breathlessness, depression, fatigue, confusion, impotence, hair loss, heart failure, bradycardia, and the like. Local use of non-selective adrenergic drugs, which are sympathomimetics, has a fairly high probability of causing allergies and toxic reactions. α ₂ agonistic agents effectively lower intraocular pressure. However, the incidence of allergic reactions and tachyphylaxis is high. Cholinergic agonists, which are parasympathetics, rarely show cataracts and conjunctival hyperemia. Carbonic anhydrase inhibitors may have side effects such as fatigue, loss of appetite, depression, sensory abnormalities, serum electrolyte abnormalities, gallstones, and blood disorders. Some patients complain of an unpleasant taste in the mouth after instillation.

各種プロスタグランジン誘導体が緑内障に有効であることが報告されている（特許文献１参照。）。しかし、一般式（Ｉ）で示される化合物に関しては何ら記載されていない。 Various prostaglandin derivatives have been reported to be effective for glaucoma (see Patent Document 1). However, nothing is described about the compound represented by the general formula (I).

一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＥＰ４アゴニスト作用を有する化合物として報告されている（特許文献２参照。）。しかし、緑内障に関する記載はない。 The compound represented by the general formula (I) has been reported as a compound having an EP4 agonistic action (see Patent Document 2). However, there is no description about glaucoma.

国際公開第０３／０４７５１３号パンフレットInternational Publication No. 03/047513 Pamphlet

国際公開第０３／００９８７２号パンフレットInternational Publication No. 03/009872 Pamphlet

プロスタグランジン系薬剤として現在用いられている薬剤は、ＦＰアゴニストであるイソプロピルウノストンおよびラタノプロストである。ＦＰアゴニストは房水流出を促進する。房水流出経路には繊維柱帯流出経路およびブドウ膜強膜流出経路があり、ＦＰアゴニストはブドウ膜強膜流出経路からの房水流出を促進することが報告されている。ＦＰアゴニストはアレルギーの発生も少なく、全身性副作用もほとんど見られないが、主な副作用として虹彩、特に薄茶色の虹彩等での色素沈着の増強、ブドウ膜炎悪化等が報告されている。 Drugs currently used as prostaglandin drugs are FP agonists isopropyl unostone and latanoprost. FP agonists promote aqueous humor outflow. The aqueous humor outflow pathway includes the trabecular meshwork outflow pathway and the uveoscleral outflow pathway, and FP agonists have been reported to promote aqueous outflow from the uveoscleral outflow pathway. FP agonists are less likely to cause allergies and have almost no systemic side effects, but as major side effects, enhancement of pigmentation in irises, particularly light brown irises, and worsening of uveitis have been reported.

ＥＰ４アゴニストはブドウ膜強膜流出経路からの房水流出を促進するだけでなく、繊維柱帯流出経路からの房水流出を促進させる。さらに、ＥＰ４アゴニストはメラニン産生細胞に作用しないためＦＰアゴニストに見られる前記の副作用等を回避できる。 EP4 agonists not only promote aqueous humor outflow from the uveoscleral outflow pathway, but also promote aqueous humor outflow from the trabecular meshwork outflow pathway. Furthermore, since the EP4 agonist does not act on melanocytes, the above-mentioned side effects seen with FP agonists can be avoided.

本発明者らは、鋭意検討した結果、ＥＰ４アゴニストが眼圧低下作用を有することを見出し、本発明を完成した。さらに、本発明化合物は眼圧低下作用により、網膜および視神経神経保護し、また、網膜神経細胞死保護作用および視神経乳頭循環改善作用を有する。したがって、ＥＰ４アゴニストは、眼疾患、例えば緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経乳頭の血流増加、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障等に有効である。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that an EP4 agonist has an action for reducing intraocular pressure, and have completed the present invention. Furthermore, the compound of the present invention protects the retina and optic nerve by reducing intraocular pressure, and also has the effect of protecting retinal nerve cell death and improving optic nerve head circulation. Thus, EP4 agonists can cause eye diseases such as glaucoma, ocular hypertension, macular edema, macular degeneration, increased blood flow in the retina and optic nerve head, increased retina and optic nerve tension, myopia, hyperopia, astigmatism, dry eye, retinal detachment, cataract It is effective for etc.

すなわち、本発明は、
１．ＥＰ４アゴニストを含有する眼疾患予防および／または治療剤、
２．緑内障予防および／または治療剤である前記１記載の剤、
３．高眼圧症予防および／または治療剤である前記１記載の剤、
４．眼圧降下剤である前記２記載の剤、
５．眼房水流出促進剤である前記４記載の剤、
６．視神経保護剤である前記２記載の剤、
７．視神経乳頭循環改善剤である前記６記載の剤、
８．交感神経作動剤、副交感神経作動剤、交感神経抑制剤、プロスタグランジン系薬剤、炭酸脱水酵素阻害剤および高張浸透圧剤から選択される１種または２種以上の剤とを組み合わせてなる前記１記載の剤、
９．プロスタグランジン系薬剤が、イソプロピルウノストン、ラタノプロスト、ＦＰアゴニスト、ＥＰ２アゴニストおよびＤＰアゴニストから選択される１種または２種以上からなる前記８記載の剤、
１０．ＥＰ４アゴニストが、一般式（Ｉ） That is, the present invention
1. An agent for the prophylaxis and / or treatment of eye diseases containing an EP4 agonist,
2. The agent according to 1 above, which is a glaucoma preventive and / or therapeutic agent,
3. 2. The agent according to 1 above, which is an agent for preventing and / or treating ocular hypertension,
4). The agent according to 2 above, which is an intraocular pressure-lowering agent,
5). The agent according to the above 4, which is an aqueous humor outflow promoter,
6). The agent according to 2 above, which is an optic nerve protecting agent,
7). The agent according to the above 6, which is an optic nerve head circulation improving agent,
8). The above 1 comprising a combination of one or more agents selected from sympathomimetic agents, parasympathomimetic agents, sympathetic nerve inhibitors, prostaglandin drugs, carbonic anhydrase inhibitors and hypertonic osmotic agents. Listed agents,
9. 9. The agent according to 8 above, wherein the prostaglandin drug comprises one or more selected from isopropyl unostone, latanoprost, FP agonist, EP2 agonist and DP agonist,
10. EP4 agonists have the general formula (I)

（式中、 (Where

は、（１）一重結合または（２）二重結合を表わし、Ｒ^１９およびＲ^２０はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）ハロゲン原子を表わし、Ｔは、（１）酸素原子または（２）硫黄原子を表わし、Ｘは、（１）−ＣＨ_２−基、（２）−Ｏ−基、または（３）−Ｓ−基を表わし、Ａは、Ａ^１またはＡ^２を表わし、Ａ^１は（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表わし、Ａ^２は−Ｇ^１−Ｇ^２−Ｇ^３−基を表わし、Ｇ^１は（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表わし、Ｇ^２は（１）−Ｙ−基、（２）−（ｒｉｎｇ１）−基、（３）−Ｙ−（ｒｉｎｇ１）−基、（４）−（ｒｉｎｇ１）−Ｙ−基、または（５）−Ｙ−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１）−基を表わし、Ｙは、（１）−Ｓ−基、（２）−ＳＯ−基、（３）−ＳＯ_２−基、（４）−Ｏ−基、または（５）−ＮＲ^１−基を表わし、Ｒ^１は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１０アルキル基、または（３）Ｃ２〜１０アシル基を表わし、Ｇは（１）単結合、（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または（４）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表わし、Ｄは、Ｄ^１またはＤ^２を表わし、Ｄ^１は（１）−ＣＯＯＨ基、（２）−ＣＯＯＲ^２基、（３）テトラゾール−５−イル基、または（４）ＣＯＮＲ^３ＳＯ_２Ｒ^４基を表わし、Ｒ^２は、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）フェニル基、（３）フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（４）ビフェニル基を表わし、Ｒ^３は、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ^４は、（１）Ｃ１〜１０アルキル基または（２）フェニル基を表わし、Ｄ^２は（１）−ＣＨ_２ＯＨ基、（２）−ＣＨ_２ＯＲ^５基、（３）水酸基、（４）−ＯＲ^５基、（５）ホルミル基、（６）−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７基、（７）−ＣＯＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^８基、（８）−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）_ｍ−ＯＨ基、（９）−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）_ｍ−Ｈ基、（１０）−ＣＯＯＲ^９基、（１１）−ＯＣＯ−Ｒ^１０基、（１２）−ＣＯＯ−Ｚ^１−Ｚ^２−Ｚ^３基、（１３） Represents (1) a single bond or (2) a double bond, and R ¹⁹ and R ²⁰ each independently represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-10 alkyl group, or (3) a halogen atom. T represents (1) an oxygen atom or (2) a sulfur atom, X represents a (1) —CH ₂ — group, (2) —O— group, or (3) —S— group, A represents A ¹ or A ² , and A ¹ is (1) a linear C2-8 alkylene group optionally substituted with 1 to 2 C1-4 alkyl groups, (2) 1 to 2 A linear C2-8 alkenylene group optionally substituted with a C1-4 alkyl group, or (3) a linear C2-8 alkynylene optionally substituted with 1-2 C1-4 alkyl groups It represents a group, ^{a 2} is ^{^-G} 1 ^-G 2 ^-G ³ - represents a group, ^{G 1} is (1) 1-2 C1 A linear C1-4 alkylene group optionally substituted with 4 alkyl groups, (2) a linear C2-4 alkenylene group optionally substituted with 1 to 2 C1-4 alkyl groups, or ( 3) represents one to two C1~4 alkyl C2~4 alkynylene group which may linear substituted with a group, ^{G 2} is (1) -Y- group, (2) - (ring1) - group , (3) -Y- (ring1)-group, (4)-(ring1) -Y- group, or (5) -Y- (C1-4alkylene)-(ring1)-group, (1) —S— group, (2) —SO— group, (3) —SO ₂ — group, (4) —O— group, or (5) —NR ¹ — group, wherein R ¹ is ( 1) represents a hydrogen atom, (2) a C1-10 alkyl group, or (3) a C2-10 acyl group, G represents (1) a single bond, (2) 1 Linear C1-4 alkylene group optionally substituted with two C1-4 alkyl groups, (3) Linear C2-4 optionally substituted with 1-2 C1-4 alkyl groups represents an alkenylene group or (4) 1-2 C1~4 alkyl C2~4 alkynylene group which may linear substituted with a group,, D represents ^{D 1} or ^{D 2,} ^{D 1} is ( 1) represents a —COOH group, (2) a —COOR ² group, (3) a tetrazol-5-yl group, or (4) a CONR ³ SO ₂ R ⁴ group, and R ² represents (1) a C1-10 alkyl group. , (2) a phenyl group, (3) a C1-10 alkyl group substituted with a phenyl group, or (4) a biphenyl group, wherein R ³ represents (1) a hydrogen atom or (2) a C1-10 alkyl group. R ⁴ represents (1) a C1-10 alkyl group or ( 2) represents a phenyl group, and D ² represents (1) —CH ₂ OH group, (2) —CH ₂ OR ⁵ group, (3) hydroxyl group, (4) —OR ⁵ group, (5) formyl group, (6 ) -CONR ⁶ R ⁷ group, (7) -CONR ⁶ SO ₂ R ⁸ group, (8) -CO- (NH-amino acid residue-CO) _m -OH group, (9) -O- (CO-amino acid) residue _-NH) m -H group, (10) -COOR ⁹ group, (11) ^{-OCO-R 10} ^{group, (12) -COO-Z 1} -Z 2 -Z 3 group, (13)

を表わし、Ｒ^５はＣ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ^８はフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ^９は、（１）１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（２）１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表わし、Ｒ^１０は、（１）フェニル基または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、「ｍ」は、１または２を表わし、Ｚ^１は、（１）Ｃ１〜１５アルキレン基、（２）Ｃ２〜１５アルケニレン基、または（３）Ｃ２〜１５アルキニレン基を表わし、Ｚ^２は、（１）−ＣＯ−基、（２）−ＯＣＯ−基、（３）−ＣＯＯ−基、（４）−ＣＯＮＲ^１１−基、（５）−ＮＲ^１２ＣＯ−基、（６）−Ｏ−基、（７）−Ｓ−基、（８）−ＳＯ−基、（９）−ＳＯ_２−基、（１０）−ＮＲ^１３−基、（１１）−ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１５−基、（１２）−ＮＲ^１６ＣＯＯ−基、（１３）−ＯＣＯＮＲ^１７−基、または（１４）−ＯＣＯＯ−基を表わし、Ｚ^３は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜１５アルキル基、（３）Ｃ２〜１５アルケニル基、（４）Ｃ２〜１５アルキニル基、（５）ｒｉｎｇ２、または（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ^１８−基、またはｒｉｎｇ２で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８はそれぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１５アルキル基を表わし、Ｒ^１１とＺ^３基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表わしてもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、Ｅは、Ｅ^１またはＥ^２を表わし、Ｅ^１は（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、または（２）ｒｉｎｇ３を表わし、Ｅ^２は（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、（２）ｒｉｎｇ４、または（３）ｒｉｎｇ５を表わし、ｒｉｎｇ１、およびｒｉｎｇ５は、１〜３個のＲ^２１および／またはＲ^２２で置換されてもよく、ｒｉｎｇ３は１〜２個のＲ^２１で置換されてもよく、Ｅ^２によって表わされるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ^２１またはＲ^２２で置換されており、さらに１〜２個のＲ^２１および／またはＲ^２２で置換されてもよく、ｒｉｎｇ４は必ず１個のＲ^２２で置換されており、さらに１〜２個のＲ^２１および／またはＲ^２２で置換されてもよく、Ｒ^１１とＺ^３基が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環、またはｒｉｎｇ２はＲ^２３で置換されてもよく、Ｒ^２１は、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）ニトロ基、（５）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（６）フェニル基を表わし、Ｒ^２２は、（１）Ｃ２〜１０アルケニル基、（２）Ｃ２〜１０アルキニル基、（３）Ｃ１〜１０アルキルチオ基、（４）水酸基、（５）−ＮＲ^２４Ｒ^２５基、（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（７）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（８）−ＮＲ^２４Ｒ^２５基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（９）ｒｉｎｇ６、（１０）−Ｏ−ｒｉｎｇ７、（１１）ｒｉｎｇ７で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１２）ｒｉｎｇ７で置換されたＣ２〜１０アルケニル基、（１３）ｒｉｎｇ７で置換されたＣ２〜１０アルキニル基、（１４）ｒｉｎｇ７で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、（１５）−Ｏ−ｒｉｎｇ７で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（１６）−ＣＯＯＲ^２６基、または（１７）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表わし、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６はそれぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ^２３は、（１）Ｃ１〜１５アルキル基、（２）Ｃ２〜１５アルケニル基、（３）Ｃ２〜１５アルキニル基、または（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ^２７−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、Ｒ^２７は、（１）水素原子または（２）Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、ｒｉｎｇ１、ｒｉｎｇ２、ｒｉｎｇ５、ｒｉｎｇ６、およびｒｉｎｇ７は（１）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または（２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表わし、ｒｉｎｇ３およびｒｉｎｇ４は、（１）チエニル基、（２）フェニル基、または（３）フリル基を表わし、ｒｉｎｇ６、およびｒｉｎｇ７は１〜３個のＲ^２８で置換されてもよく、Ｒ^２８は、（１）Ｃ１〜１０アルキル基、（２）Ｃ２〜１０アルケニル基、（３）Ｃ２〜１０アルキニル基、（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、（５）Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、（６）ハロゲン原子、（７）水酸基、（８）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または（９）１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わす。ただし、（１）Ｔが酸素原子であり、かつＸが−ＣＨ_２−基であり、かつＡがＡ^１を表わし、かつＤがＤ^１を表わすとき、ＥはＥ^２を表わし、（２）ｒｉｎｇ５はＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表わさず、（３）ｒｉｎｇ６がフェニル基を表わすとき、フェニル基は少なくとも１個のＲ^２８で置換されているものとする。）で示される化合物、その塩、またはそのプロドラッグである前記１記載の剤、
１１．ＥＰ４アゴニストが、一般式（ＩＩ） R ⁵ represents a C1-10 alkyl group, R ⁶ and R ⁷ each independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-10 alkyl group, and R ⁸ is substituted with a phenyl group. R ⁹ represents (1) 1 to 3 C1 to 10 alkyl groups, C1 to 10 alkoxy groups, or C1 to C1 substituted with a biphenyl group optionally substituted with a halogen atom. 10 alkyl group, or (2) 1 to 3 C1-10 alkyl group, C1-10 alkoxy group or a biphenyl group substituted with a halogen atom, R ¹⁰ represents (1) a phenyl group or (2) C1 10 represents an alkyl group, “m” represents 1 or 2, and Z ¹ represents (1) a C1-15 alkylene group, (2) a C2-15 alkenylene group, or (3) a C2-15 alkyl group. Represents a nylene group, and Z ² represents (1) —CO— group, (2) —OCO— group, (3) —COO— group, (4) —CONR ¹¹ — group, (5) —NR ¹² CO—. group, (6) -O- group, (7) -S- group, (8) -SO- group, (9) -SO ₂ - group, (10) ^{-NR 13} - group, (11) ^{-NR 14} CONR ¹⁵ - group, ⁽¹²⁾ -NR 16 COO- group, (13) -OCONR ¹⁷ - represents a group or (14) -OCOO- group,, ^{Z 3} is (1) hydrogen atom, (2) C1 to 15 alkyl group, (3) C2-15 alkenyl group, (4) C2-15 alkynyl group, (5) ring2, or (6) C1-10 alkoxy group, C1-10 alkylthio group, C1-10 alkyl-NR ¹⁸ - represents a C1~10 alkyl group substituted with a group or ring2,, ^{R 1} ^{^{^{^{, R 12, R 13, R}}}} 14, R 15, R 16, R 17 and ^{R 18} are each independently (1) hydrogen or (2) C1～15 alkyl ^{group, R 11} and ^{Z 3} group Together with the nitrogen atom to which is attached may represent a 5-7 membered monocyclic saturated heterocycle, which further comprises one oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom. May contain heteroatoms, E represents E ¹ or E ² , E ¹ represents (1) a C 3-7 cycloalkyl group, or (2) ring 3 and E ² represents (1) C 3-7 cycloalkyl group, (2) Ring4, or (3) represents Ring5, ring1, and Ring5 may be substituted with 1-3 ^{R 21} and / or ^{R 22,} ring3 in 1-2 ^{R 21} May be replaced , C3-7 cycloalkyl groups represented by ^{E 2} is always substituted with one ^{R 21} or ^{R 22,} it may be further substituted with one to two ^{R 21} and / or ^{R 22,} Ring4 Is necessarily substituted by 1 R ²² and may be further substituted by 1 to 2 R ²¹ and / or R ²² together with the nitrogen atom to which R ¹¹ and the Z ³ group are bonded. heterocyclic or RING2, represents Te may be substituted with ^{R ^23,} ^{R 21} is, (1) C1-10 alkyl, (2) C1-10 alkoxy group, (3) halogen atom, (4) a nitro group , (5) 1-3 C1~10 alkyl group substituted with a halogen atom represent or (6) a phenyl ^{group,, R 22} is, (1) C2～10 alkenyl group, (2) C2～10 alkynyl Group (3) C1 10 alkylthio group, substituted with (4) a hydroxyl group, ^{(5) -NR} 24 ^{R 25} group, (6) C1-10 C1-10 alkyl group substituted with an alkoxy group, (7) 1 to 3 halogen atoms and C1-10 C1-10 alkyl group substituted with an alkoxy ^{^{group, (8) -NR 24 R 25}} C1~10 alkyl group substituted with a group, (9) ring6, (10 ) -O-ring7, (11 ) C1-10 alkyl group substituted with ring7, (12) C2-10 alkenyl group substituted with ring7, (13) C2-10 alkynyl group substituted with ring7, (14) C1-10 substituted with ring7 10 alkoxy group, substituted with (15) -O-ring7 C1~10 alkyl group substituted with, (16) -COOR ²⁶ group, or (17) 1 to 3 halogen atoms Represents a C1-10 alkoxy ^group, R ^{24, R 25} and ^{R 26} each independently represents (1) hydrogen atom or (2) C1-10 alkyl ^{group, R 23} is, (1) C1 to is substituted by a group - 15 alkyl group, (2) C2~15 alkenyl group, (3) C2~15 alkynyl or (4) C1-10 alkoxy group,, C1-10 alkylthio or C1-10 alkyl ^{-NR 27} R ²⁷ represents (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-10 alkyl group, and ring 1, ring 2, ring 5, ring 6, and ring 7 are (1) partially or fully saturated. Optionally selected from C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, or (2) 1 selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms Represents a 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heteroaryl containing -4 heteroatoms, which may be partially or fully saturated, wherein ring3 and ring4 are (1) a thienyl group , (2) represents a phenyl group or (3) furyl,, Ring6, and ring7 may be substituted with 1-3 ^{R ^28,} ^{R 28} is, (1) C1-10 alkyl, (2 ) C2-10 alkenyl group, (3) C2-10 alkynyl group, (4) C1-10 alkoxy group, (5) C1-10 alkyl group substituted with C1-10 alkoxy group, (6) halogen atom, 7) a hydroxyl group, (8) a C1-10 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (9) a C1-10 substituted with a C1-10 alkoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms. 10 Al It represents Le group. Provided that when (1) T is an oxygen atom, X is a —CH ₂ — group, A represents A ¹ and D represents D ¹ , E represents E ² and (2) ring5 may not represent C3~7 cycloalkyl group, a phenyl group, thienyl group or furyl group, and those substituted with (3) when the ring6 represents a phenyl group, a phenyl group at least one of ^{R 28} . The agent according to 1 above, which is a compound represented by the formula:
11. EP4 agonist is represented by the general formula (II)

（式中、 (Where

は、（１）一重結合または（２）二重結合を表わし、Ｒ^ａ（１）水素原子または（２）Ｃ１−４アルキルを表わし、Ｔ^ａは、（１）酸素原子または（２）硫黄原子を表わし、Ｘ^ａは、（１）−ＣＨ_２−基、（２）−Ｏ−基、または（３）−Ｓ−基を表わし、Ａ^ａは、（１）環１^ａまたは（２）Ｃ１−４アルキレンを表わし、Ｅ^ａは置換されていてもよい環２^ａを表わし、ｎは１−４の整数を表わし、環１^ａは Represents (1) a single bond or (2) a double bond, R ^a (1) represents a hydrogen atom or (2) C1-4 alkyl, and T ^a represents (1) an oxygen atom or (2) a sulfur atom. X ^a represents (1) —CH ₂ — group, (2) —O— group, or (3) —S— group, and A ^a represents (1) ring 1 ^a or (2) C 1. -4 alkylene, E ^a represents optionally substituted ring 2 ^a , n represents an integer of 1-4, and ring 1 ^a represents

（式中、矢印は結合部位を表わす。）
を表わし、環２^ａは、Ｃ３−７シクロアルカン、 (In the formula, an arrow represents a binding site.)
And ring ^2a is a C3-7 cycloalkane,

を表わし、環２^ａは（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）フェニル、（４）メトキシメチル、（５）トリフルオロメチル、（６）トリフルオロメトキシで置換されていてもよい。ただし、Ｔ^ａが酸素原子を表わし、Ｘ^ａが−ＣＨ_２−基を表わしかつｎが２−４の整数を表わす時、Ａ^ａは環１^ａを表わす。）で示される化合物、その塩、またはそのプロドラッグである前記１記載の剤、
１２．ＥＰ４アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、眼疾患予防および／または治療する方法、
１３．ＥＰ４アゴニストが一般式（Ｉ） Ring ^2a may be substituted with (1) halogen, (2) C1-4 alkyl, (3) phenyl, (4) methoxymethyl, (5) trifluoromethyl, (6) trifluoromethoxy Good. However, when T ^a represents an oxygen atom, X ^a represents ^a —CH ₂ — group and n represents an integer of 2-4, A ^a represents ring 1 ^a . The agent according to 1 above, which is a compound represented by the formula:
12 A method of preventing and / or treating an eye disease, comprising administering an effective amount of an EP4 agonist to a mammal;
13. EP4 agonist is represented by the general formula (I)

（式中、すべての記号は前記１０と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、またはそのプロドラッグである前記１２記載の眼疾患予防および／または治療する方法、
１４．眼疾患予防および／または治療剤を製造するための、ＥＰ４アゴニストの使用、
１５．ＥＰ４アゴニストが、一般式（Ｉ） (Wherein all symbols have the same meaning as in the above 10), the method for preventing and / or treating an eye disease according to the above 12, which is a compound, a salt thereof, or a prodrug thereof,
14 Use of an EP4 agonist for the manufacture of an agent for preventing and / or treating eye diseases,
15. EP4 agonists have the general formula (I)

（式中、すべての記号は前記１０と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、またはそのプロドラッグである前記１４記載の使用に関する。 (Wherein all symbols have the same meaning as in the above 10), the use thereof according to the above 14, which is a salt, or a prodrug thereof.

本発明におけるＥＰ４アゴニストとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が好適である。一般式（Ｉ）で示される化合物の定義は、国際公開第０３／００９８７２号パンフレットに詳細に記載されている。さらに、好ましくは一般式（ＩＩ）で示される化合物である。 As the EP4 agonist in the present invention, a compound represented by the general formula (I) is suitable. The definition of the compound represented by the general formula (I) is described in detail in WO 03/009872. Furthermore, a compound represented by the general formula (II) is preferable.

本明細書中、Ｃ１−４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体である。 In the present specification, the C1-4 alkyl group includes methyl, ethyl, propyl, butyl groups and isomers thereof.

本明細書中、Ｃ１−４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体である。 In the present specification, the C1-4 alkylene group includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene groups and isomers thereof.

本明細書中、Ｃ３−７シクロアルカンとは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンを表わす。 In the present specification, C3-7 cycloalkane represents cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane or cycloheptane.

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号 In the present invention, unless otherwise specified, symbols will be apparent to those skilled in the art.

は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、 Represents binding to the other side of the page (ie α-configuration),

は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、 Represents binding to the near side of the page (ie β-configuration),

はα−配置、β−配置またはそれらの混合物であることを表し、 Represents α-configuration, β-configuration or a mixture thereof,

は、α−配置とβ−配置の混合物であることを表す。 Represents a mixture of α-configuration and β-configuration.

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。 In the present invention, all isomers are included unless otherwise specified. For example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkenylene group, and an alkynylene group include straight-chain and branched-chain groups. Furthermore, isomers (E, Z, cis, trans isomers) in double bonds, rings, condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon, etc. (R, S isomers, α, β configuration, enantiomers, diastereomers) , Optically active substances having optical activity (D, L, d, l form), polar bodies (high polar bodies, low polar bodies) by chromatographic separation, equilibrium compounds, rotamers, mixtures of these in any proportions, All racemic mixtures are included in the present invention.

一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬理学的に許容される塩が好ましい。 The compound represented by the general formula (I) is converted into a salt by a known method. As the salt, a pharmacologically acceptable salt is preferable.

塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。 Examples of the salt include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts, acid addition salts and the like.

塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。 The salt is preferably water-soluble. Suitable salts include alkali metal (potassium, sodium, etc.) salts, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salts, ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine, methylamine). , Dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine and the like.

酸付加塩は水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。 The acid addition salt is preferably water-soluble. Suitable acid addition salts include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, lactate, tartrate, benzoate. Organic acid salts such as acid salts, citrate salts, methanesulfonate salts, ethanesulfonate salts, benzenesulfonate salts, toluenesulfonate salts, isethionate salts, glucuronate salts, and gluconate salts.

一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、溶媒和物に変換することもできる。 The compounds represented by the general formula (I) and their salts can also be converted into solvates.

溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。 The solvate is preferably non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (for example, ethanol).

一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩はすべて好ましい。具体的には、実施例に記載した化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩が挙げられる。 All of the compounds represented by formula (I) or their pharmacologically acceptable salts are preferred. Specific examples include the compounds described in the examples or pharmacologically acceptable salts thereof.

また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。 Further, the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body. As a prodrug of the compound represented by the general formula (I), when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, general The amino group of the compound of formula (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, Pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated, acetoxymethylated, tert-butylated compounds, etc.); when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, the hydroxyl group is acylated, alkylated, Phosphorylated and borated compounds (eg, hydroxyl groups of compounds of general formula (I) are acetylated, palmitoylated, propanoyl , Pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.); when the compound represented by formula (I) has a carboxy group, the carboxy group was esterified or amidated Compound (eg, carboxy group of compound represented by formula (I) is ethyl esterified, isopropyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyl Oxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, etc.); Can be mentioned. These compounds can be produced by a method known per se. The prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.

［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば国際公開第０３／００９８７２号パンフレットに記載された方法か、それに準じた方法で製造することができる。 [Method for producing compound of the present invention]
The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by a known method, for example, a method described in International Publication No. 03/009872 pamphlet or a method analogous thereto.

［毒性］
一般式（Ｉ）で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。 [toxicity]
The toxicity of the compound represented by the general formula (I) is very low and is sufficiently safe for use as a medicine.

［医薬品への適用］
ＥＰ４アゴニストは、眼圧低下作用、視神経保護作用および視神経乳頭循環改善作用を有するので、眼疾患、例えば緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経乳頭の血流増加、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障等に有効である。 [Application to pharmaceutical products]
EP4 agonists have an intraocular pressure lowering effect, an optic nerve protecting action and an optic nerve head circulation improving action, so that eye diseases such as glaucoma, ocular hypertension, macular edema, macular degeneration, increased blood flow in the retina and optic nerve head, retina and optic nerve Effective for increased tension, myopia, hyperopia, astigmatism, dry eye, retinal detachment, and cataract.

さらに、哺乳動物、特にヒトにおいて、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＥＰ４アゴニスト作用を有するので、前記疾患の予防および／または治療に有用である。 Furthermore, since the compound of the present invention represented by the general formula (I) has an EP4 agonistic action in mammals, particularly humans, it is useful for the prevention and / or treatment of the above diseases.

本発明の眼疾患治療剤は、１）該本発明の剤の治療効果の補完および／または増強、２）該本発明の剤の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）該本発明の剤の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。 The therapeutic agent for eye diseases of the present invention comprises 1) complementation and / or enhancement of the therapeutic effect of the agent of the present invention, 2) improvement of kinetics / absorption of the agent of the present invention, reduction of dosage, and / or 3) In order to reduce the side effects of the agent of the present invention, it may be administered in combination with other drugs as a concomitant drug.

本発明の剤と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の剤を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。 The combination agent of the agent of the present invention and other agents may be administered in the form of a combination preparation in which both components are mixed in one preparation, or may be administered in separate preparations. When administered as separate preparations, simultaneous administration and administration by time difference are included. In addition, administration by the time difference may be such that the agent of the present invention is administered first and the other agent may be administered later, or the other agent may be administered first and the agent of the present invention may be administered later. Each administration method may be the same or different.

該他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の剤と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間などにより適宜選択することができる。例えば、本発明の剤１重量部に対し、他の薬剤を０．０１乃至１００重量部用いればよい。他の薬剤は任意の２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、本発明の剤の治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。 The other drug may be a low molecular weight compound, and may be a high molecular protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. Also good. The dosage of other drugs can be appropriately selected based on the clinically used dose. The mixing ratio of the agent of the present invention and other agents can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, the administration method, the administration time, and the like. For example, 0.01 to 100 parts by weight of another drug may be used with respect to 1 part by weight of the agent of the present invention. Two or more other drugs may be administered in combination at an appropriate ratio. In addition, other drugs that complement and / or enhance the therapeutic effect of the agent of the present invention include not only those that have been found so far, but also those that will be found in the future based on the mechanism described above.

該他の薬剤としては、例えば、交感神経作動剤（α_２アゴニスト：例えば塩酸アプラクロニジン等、β_２アゴニスト：例えば塩酸ジピベフリン等）、副交感神経作動剤（例えば塩酸ピロカルピン、カルバコール、または臭化ジスチグミン等）、交感神経抑制剤（α_１ブロッカー：例えば塩酸ブナゾシン等、βブロッカー：例えばマレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール、または塩酸ベタキソロール等、α_１βブロッカー：例えば塩酸レボブノロール、ニプラジロール等）、プロスタグランジン系薬剤（例えばイソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、ＦＰアゴニスト、ＥＰ２アゴニスト、またはＤＰアゴニスト等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えばアセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、塩酸ドルゾラミド、またはブリンゾラミド等）、高張浸透圧剤（例えばグリセリン、グリセリンおよび果糖の配合製剤、イソソルビド、またはＤ−マンニトール等）等が挙げられる。 Examples of the other drugs include sympathetic agonists (α ₂ agonists: eg apraclonidine hydrochloride, etc., β ₂ agonists: eg dipivefrin hydrochloride, etc.), parasympathomimetic agents (eg pilocarpine hydrochloride, carbachol, distigmine bromide, etc.) ), Sympathetic nerve inhibitors (α ₁ blocker: eg bunazosin hydrochloride, etc., β blocker: eg timolol maleate, befnolol hydrochloride, carteolol hydrochloride, betaxolol hydrochloride, etc., α ₁ β blocker: eg levobunolol hydrochloride, nipradilol etc.), prosta Glandin drugs (eg isopropyl unoprostone, latanoprost, FP agonist, EP2 agonist or DP agonist), carbonic anhydrase inhibitors (eg acetazolamide, diclofenamide, metazolamide, dorzo hydrochloride) Bromide, or brinzolamide, etc.), hypertonic osmotic agents (e.g. glycerin, blending formulations of glycerin and fructose, isosorbide or D- mannitol), etc., can be mentioned.

本発明化合物は、人間および動物に生じる眼疾患に対して治療・抑制効果を奏する。より好ましくは、緑内障治療剤として用いられる。 The compound of the present invention has a therapeutic / suppressive effect on eye diseases that occur in humans and animals. More preferably, it is used as a therapeutic agent for glaucoma.

本発明の眼疾患治療剤は、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤または配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。 The therapeutic agent for ophthalmic diseases of the present invention can be formulated by using a technique widely used as a single preparation or a combination preparation by adding a pharmaceutically acceptable additive as necessary.

また、本発明の眼疾患治療剤および併用剤は、非経口でも、経口でも投与することができる。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等）等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。 In addition, the therapeutic agent for eye diseases and the concomitant agent of the present invention can be administered parenterally or orally. Examples of oral preparations include liquids for internal use (for example, elixirs, syrups, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions), solid preparations for internal use (for example, tablets (sublingual tablets, buccal cavity) Disintegrating tablets), pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, gelatin capsules, and microcapsules), powders, granules, and troches. Examples of parenteral agents include liquids (eg, injections (subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drops, etc.), eye drops (eg, aqueous eye drops (aqueous eye drops) Liquid, aqueous suspension ophthalmic solution, viscous ophthalmic solution, solubilized ophthalmic solution, etc.), non-aqueous ophthalmic solution (non-aqueous ophthalmic solution, non-aqueous suspension ophthalmic solution, etc.))), and external preparations (eg, ointment (eye ointment) These preparations may be release control agents such as immediate-release preparations, sustained-release preparations, etc. These preparations can be obtained by known methods such as the methods described in the Japanese Pharmacopoeia. Can be manufactured.

経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。 The liquid for internal use as an oral preparation is produced, for example, by dissolving, suspending or emulsifying the active ingredient in a diluent (for example, purified water, ethanol or a mixture thereof) generally used. Furthermore, this liquid agent may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.

経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。 The solid preparation for internal use as an oral preparation includes, for example, an active ingredient as an excipient (eg, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), a binder (eg, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, aluminum metasilicate). Magnesium oxide, etc.), disintegrating agents (eg, calcium calcium glycolate), lubricants (eg, magnesium stearate), stabilizers, solubilizing agents (glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc. According to the formulation. Moreover, you may coat | cover with a coating agent (For example, sucrose, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate etc.) as needed, and you may coat | cover with two or more layers.

非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。 An external preparation as a parenteral preparation is produced and prepared by a known method or a commonly used formulation. For example, an ointment is manufactured and prepared by kneading or melting an active ingredient in a base. The ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (for example, adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), waxes (E.g., beeswax, whale wax, ceresin, etc.), surfactants (e.g., polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.), higher alcohols (e.g., cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oils (e.g., Dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons (eg, hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycols (eg, ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, polyethylene) Recall, macrogol, etc.), vegetable oil (eg, castor oil, olive oil, sesame oil, turpentine oil, etc.), animal oil (eg, mink oil, egg yolk oil, squalane, squalene, etc.), water, absorption enhancer, anti-rash agent Can be used alone or in admixture of two or more. Furthermore, a humectant, a preservative, a stabilizer, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.

非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。 The parenteral injection includes solutions, suspensions, emulsions and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent when used. An injection is used, for example, by dissolving, suspending or emulsifying an active ingredient in a solvent. As the solvent, for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used. Furthermore, this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifying agent, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like. Also good. These are sterilized in the final process or manufactured and prepared by aseptic manipulation. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvent before use.

眼疾患治療剤として用いる場合の好ましい投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、錠剤等が挙げられるが、より好ましくは点眼剤または眼軟膏である。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤であれば、添加物として、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、保存剤等を適宜配合することができる。また、ｐＨ調節剤、増粘剤、分散剤などを添加し、薬物を懸濁化させることによって、安定な点眼剤を得ることもできる。 Preferred dosage forms for use as a therapeutic agent for ophthalmic diseases include eye drops, eye ointments, tablets and the like, and more preferably eye drops or eye ointments. These can be formulated using widely used techniques. For example, in the case of eye drops, isotonic agents, buffers, pH adjusters, solubilizers, thickeners, stabilizers, preservatives and the like can be appropriately added as additives. In addition, a stable eye drop can be obtained by adding a pH adjuster, a thickener, a dispersant and the like to suspend the drug.

等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等を挙げることができる。 Examples of isotonic agents include glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, sorbitol, mannitol and the like.

緩衝剤としては例えば、リン酸、リン酸塩、クエン酸、酢酸、ε-アミノカプロン酸等を挙げることができる。 Examples of the buffer include phosphoric acid, phosphate, citric acid, acetic acid, and ε-aminocaproic acid.

ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。 Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, boric acid, borax, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.

可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。 Examples of the solubilizer include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, macrogol 4000, and the like.

増粘剤、分散剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を、また、安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。 Examples of thickeners and dispersants include cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and the like. Examples of stabilizers include edetic acid and sodium edetate. be able to.

保存剤（防腐剤）としては、例えば汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられ、これらの保存剤を組み合わせて使用することもできる。 Examples of preservatives (preservatives) include general-purpose sorbic acid, potassium sorbate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and chlorobutanol. These preservatives are combined. Can also be used.

本発明の眼疾患治療剤を含有する点眼剤は、ｐＨを４．０〜８．５に設定することが望ましく、また、浸透圧比を１．０付近に設定することが望ましい。 The ophthalmic solution containing the therapeutic agent for ophthalmic diseases of the present invention desirably has a pH set to 4.0 to 8.5, and preferably has an osmotic pressure ratio set to around 1.0.

眼疾患治療剤として用いる場合の有効成分の投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜３０ｍｇを１日１〜数回（例えば、１〜３回）投与すればよい。点眼剤であれば好ましくは０．０００００１〜１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．００００１〜０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回量１〜数滴を１日１〜数回（例えば、１〜８回）点眼すればよい。また、眼軟膏であれば好ましくは０．０００００１〜１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは０．００００１〜０．０１％（ｗ／ｗ）の濃度のものを１日１〜数回（例えば、１〜４回）塗布すればよい。 The dosage of the active ingredient when used as a therapeutic agent for ophthalmic diseases can be appropriately selected depending on symptoms, age, dosage form, etc., but if it is an oral preparation, it is preferably 1 mg to 100 mg, more preferably 5 mg to 30 mg per day. Administration may be performed several times (for example, 1 to 3 times). If it is an eye drop, it preferably has a concentration of 0.000001 to 1% (w / v), more preferably 0.00001 to 0.01% (w / v). What is necessary is just to instill 1 to several times (for example, 1 to 8 times). Moreover, if it is an eye ointment, it preferably has a concentration of 0.000001 to 1% (w / w), more preferably 0.00001 to 0.01% (w / w) once to several times a day (for example, 1 to 4 times).

もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。 Of course, as described above, the dose varies depending on various conditions, and therefore, a dose smaller than the above dose may be sufficient or may be necessary beyond the range.

ＥＰ４アゴニストはブドウ膜強膜流出経路および繊維柱帯流出経路からの房水流出を促進させ、眼圧を低下させる。さらに、ＥＰ４アゴニストはメラニン産生細胞に作用しないため副作用を回避できる。 EP4 agonists promote aqueous humor outflow from the uveoscleral outflow pathway and trabecular outflow pathway and reduce intraocular pressure. Furthermore, since EP4 agonists do not act on melanocytes, side effects can be avoided.

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の効果は、以下の実験によって証明された。以下に実験方法を示すが、これに限定されるものではない。
［生物学的実施例］
予め十分に馴化を行った雄性ウサギ（NewZealandWhite，２．０−３．０ｋｇ）に、基剤（PBSpH7.2，0.5％Tween80含）で０．０１％（ｗ／ｖ）に調製した（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン酸（以下、化合物Ａと記す。）または（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１３−エン酸（以下、化合物Ｂと記す。）を、午前１０時から１１時の間に、片眼に５０μＬ点眼した。対眼は無処置とした。眼圧測定直前に０．４％塩酸オキシブプロカインを点眼して局所麻酔し、化合物Ａまたは化合物Ｂの点眼前および点眼２時間後に眼圧を測定した。眼圧は眼圧計を用いて測定した。例数は８眼とした。 The effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) was proved by the following experiment. Although an experimental method is shown below, it is not limited to this.
[Biological Example]
Male rabbits (New Zealand White, 2.0-3.0 kg) that had been fully acclimated in advance were adjusted to 0.01% (w / v) with a base (including PBS pH 7.2, 0.5% Tween 80) (15α, 13E) -9-oxo-15-hydroxy-16- (3-chlorophenyl) -17,18,19,20-tetranor-5-thia-8-aza-10-oxaprost-13-enoic acid (hereinafter referred to as compound) A)) or (15α, 13E) -9-oxo-15-hydroxy-16- (3-methylphenyl) -17,18,19,20-tetranor-5-thia-8-aza-13-ene An acid (hereinafter referred to as Compound B) was instilled into one eye at 50 μL between 10:00 am and 11:00 am. The eye was not treated. Immediately before the intraocular pressure measurement, 0.4% oxybuprocaine hydrochloride was instilled to local anesthesia, and the intraocular pressure was measured before and 2 hours after the instillation of Compound A or Compound B. Intraocular pressure was measured using a tonometer. The number of cases was 8 eyes.

化合物Ａまたは化合物Ｂを点眼投与したウサギの眼圧は、化合物処置前に比べて有意に減少した。これより、ＥＰ４アゴニストが優れた眼圧下降作用を有することが示された。
［製剤例］
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
１．点眼剤
以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製した。
処方例１
滅菌精製水に濃グリセリンおよびポリソルベート８０を加えた後、化合物Ａを加え溶解し、滅菌精製水で全量１００ｍＬとし、メンブランフィルターで滅菌濾過した後、所定の容器に充填し、下記処方の点眼液を得た。 The intraocular pressure in rabbits administered with Compound A or Compound B by eye drop was significantly reduced compared to that before compound treatment. From this, it was shown that EP4 agonist has an excellent intraocular pressure lowering effect.
[Formulation example]
The typical formulation example used for this invention is shown below.
1. Eye drops An eye drop of the following formulation was prepared using a widely used method.
Formulation Example 1
Concentrated glycerin and polysorbate 80 are added to sterilized purified water, and then compound A is added and dissolved. The total volume is made up to 100 mL with sterilized purified water, sterilized by filtration with a membrane filter, filled into a predetermined container, and an eye drop of the following formulation Obtained.

１００ｍＬ中
・化合物Ａ１０ｍｇ
・濃グリセリン２．５ｇ
・ポリソルベート８０２００ｍｇ
・滅菌精製水適量
処方例１と同様にして、化合物Ａを１００ｍｌ中に５ｍｇ、２５ｍｇ、５００ｍｇ含有する点眼剤等を調製することができる。また、化合物Ａに代えて、本発明の他のＥＰ４アゴニストを用いることができる。
２．眼軟膏
以下の処方の眼軟膏を汎用される方法を用いて調製した。
処方例２
流動パラフィンと白色ワセリンをあらかじめ加熱滅菌した。化合物Ａを流動パラフィンと十分研和後、白色ワセリンを加えて全量１００ｇとし、十分練り合わせ、下記処方の眼軟膏を得た。 In 100 mL, Compound A 10 mg
・ Concentrated glycerin 2.5g
・ Polysorbate 80 200mg
Sterilized purified water appropriate amount In the same manner as in Formulation Example 1, eye drops containing 5 mg, 25 mg, and 500 mg of Compound A in 100 ml can be prepared. Moreover, it can replace with the compound A and the other EP4 agonist of this invention can be used.
2. Ophthalmic Ointment An ophthalmic ointment having the following formulation was prepared using a widely used method.
Formulation Example 2
Liquid paraffin and white petrolatum were heat sterilized in advance. Compound A was thoroughly triturated with liquid paraffin, white petrolatum was added to make a total amount of 100 g, and kneaded thoroughly to obtain an eye ointment having the following formulation.

１００ｇ中
・化合物Ａ１０ｍｇ
・流動パラフィン１０ｇ
・白色ワセリン適量
処方例２と同様にして、化合物Ａの添加量を適宜変えることにより、種々の濃度の眼軟膏を調製できる。また、化合物Ａに代えて、本発明の他のＥＰ４アゴニストを用いることができる。 100g / Compound A 10mg
・ 10g liquid paraffin
-Appropriate amount of white petrolatum In the same manner as in Formulation Example 2, various concentrations of eye ointment can be prepared by appropriately changing the amount of compound A added. Moreover, it can replace with the compound A and the other EP4 agonist of this invention can be used.

ＥＰ４アゴニストは眼圧低下作用、網膜および視神経神経保護作用、網膜神経細胞死保護作用および視神経乳頭循環改善作用を有するため、眼疾患、例えば緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経乳頭の血流増加、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障等に有効である。したがって、ＥＰ４アゴニストを含有する眼疾患治療剤は、医薬品として有用である。 Since EP4 agonist has an intraocular pressure lowering action, a retina and optic nerve protecting action, a retinal nerve cell death protecting action and an optic nerve head circulation improving action, eye diseases such as glaucoma, ocular hypertension, macular edema, macular degeneration, retina and optic nerve It is effective for increased blood flow in the nipple, increased retina and optic nerve tension, myopia, hyperopia, astigmatism, dry eye, retinal detachment, and cataract. Therefore, an eye disease therapeutic agent containing an EP4 agonist is useful as a pharmaceutical product.

化合物Ａの点眼前および点眼２時間後の処置眼と対照眼の眼圧差を表わすグラフである。2 is a graph showing intraocular pressure difference between a treated eye and a control eye before and 2 hours after instillation of Compound A. 化合物Ｂの点眼前および点眼２時間後の処置眼と対照眼の眼圧差を表わすグラフである。2 is a graph showing intraocular pressure difference between a treated eye and a control eye before and 2 hours after instillation of Compound B.

Claims

A prophylactic and / or therapeutic agent for eye diseases containing an EP4 agonist.

The agent according to claim 1, which is a glaucoma preventive and / or therapeutic agent.

The agent according to claim 1, which is an agent for preventing and / or treating ocular hypertension.

The agent according to claim 2, which is an intraocular pressure-lowering agent.

The agent according to claim 4, which is an aqueous humor outflow promoter.

The agent according to claim 2, which is an optic nerve protecting agent.

The agent according to claim 6, which is an optic nerve head circulation improving agent.

A combination of one or more agents selected from sympathomimetic agents, parasympathomimetic agents, sympathetic nerve inhibitors, prostaglandin drugs, carbonic anhydrase inhibitors and hypertonic osmotic agents. 1. The agent according to 1.

The agent according to claim 8, wherein the prostaglandin-based agent comprises one or more selected from isopropyl unostone, latanoprost, FP agonist, EP2 agonist and DP agonist.

EP4 agonists have the general formula (I)

(Where

Represents (1) a single bond or (2) a double bond, and R ¹⁹ and R ²⁰ each independently represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-10 alkyl group, or (3) a halogen atom. T represents (1) an oxygen atom or (2) a sulfur atom, X represents a (1) —CH ₂ — group, (2) —O— group, or (3) —S— group, A represents A ¹ or A ² , and A ¹ is (1) a linear C2-8 alkylene group optionally substituted with 1 to 2 C1-4 alkyl groups, (2) 1 to 2 A linear C2-8 alkenylene group optionally substituted with a C1-4 alkyl group, or (3) a linear C2-8 alkynylene optionally substituted with 1-2 C1-4 alkyl groups It represents a group, ^{a 2} is ^{^-G} 1 ^-G 2 ^-G ³ - represents a group, ^{G 1} is (1) 1-2 C1 A linear C1-4 alkylene group optionally substituted with 4 alkyl groups, (2) a linear C2-4 alkenylene group optionally substituted with 1 to 2 C1-4 alkyl groups, or ( 3) represents one to two C1~4 alkyl C2~4 alkynylene group which may linear substituted with a group, ^{G 2} is (1) -Y- group, (2) - (ring1) - group , (3) -Y- (ring1)-group, (4)-(ring1) -Y- group, or (5) -Y- (C1-4alkylene)-(ring1)-group, (1) —S— group, (2) —SO— group, (3) —SO ₂ — group, (4) —O— group, or (5) —NR ¹ — group, wherein R ¹ is ( 1) represents a hydrogen atom, (2) a C1-10 alkyl group, or (3) a C2-10 acyl group, G represents (1) a single bond, (2) 1 Linear C1-4 alkylene group optionally substituted with two C1-4 alkyl groups, (3) Linear C2-4 optionally substituted with 1-2 C1-4 alkyl groups represents an alkenylene group or (4) 1-2 C1~4 alkyl C2~4 alkynylene group which may linear substituted with a group,, D represents ^{D 1} or ^{D 2,} ^{D 1} is ( 1) represents a —COOH group, (2) a —COOR ² group, (3) a tetrazol-5-yl group, or (4) a CONR ³ SO ₂ R ⁴ group, and R ² represents (1) a C1-10 alkyl group. , (2) a phenyl group, (3) a C1-10 alkyl group substituted with a phenyl group, or (4) a biphenyl group, wherein R ³ represents (1) a hydrogen atom or (2) a C1-10 alkyl group. R ⁴ represents (1) a C1-10 alkyl group or ( 2) represents a phenyl group, and D ² represents (1) —CH ₂ OH group, (2) —CH ₂ OR ⁵ group, (3) hydroxyl group, (4) —OR ⁵ group, (5) formyl group, (6 ) -CONR ⁶ R ⁷ group, (7) -CONR ⁶ SO ₂ R ⁸ group, (8) -CO- (NH-amino acid residue-CO) _m -OH group, (9) -O- (CO-amino acid) residue _-NH) m -H group, (10) -COOR ⁹ group, (11) ^{-OCO-R 10} ^{group, (12) -COO-Z 1} -Z 2 -Z 3 group, (13)

R ⁵ represents a C1-10 alkyl group, R ⁶ and R ⁷ each independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-10 alkyl group, and R ⁸ is substituted with a phenyl group. R ⁹ represents (1) 1 to 3 C1 to 10 alkyl groups, C1 to 10 alkoxy groups, or C1 to C1 substituted with a biphenyl group optionally substituted with a halogen atom. 10 alkyl group, or (2) 1 to 3 C1-10 alkyl group, C1-10 alkoxy group or a biphenyl group substituted with a halogen atom, R ¹⁰ represents (1) a phenyl group or (2) C1 10 represents an alkyl group, “m” represents 1 or 2, and Z ¹ represents (1) a C1-15 alkylene group, (2) a C2-15 alkenylene group, or (3) a C2-15 alkyl group. Represents a nylene group, and Z ² represents (1) —CO— group, (2) —OCO— group, (3) —COO— group, (4) —CONR ¹¹ — group, (5) —NR ¹² CO—. group, (6) -O- group, (7) -S- group, (8) -SO- group, (9) -SO ₂ - group, (10) ^{-NR 13} - group, (11) ^{-NR 14} CONR ¹⁵ - group, ⁽¹²⁾ -NR 16 COO- group, (13) -OCONR ¹⁷ - represents a group or (14) -OCOO- group,, ^{Z 3} is (1) hydrogen atom, (2) C1 to 15 alkyl group, (3) C2-15 alkenyl group, (4) C2-15 alkynyl group, (5) ring2, or (6) C1-10 alkoxy group, C1-10 alkylthio group, C1-10 alkyl-NR ¹⁸ - represents a C1~10 alkyl group substituted with a group or ring2,, ^{R 1} ^{^{^{^{, R 12, R 13, R}}}} 14, R 15, R 16, R 17 and ^{R 18} are each independently (1) hydrogen or (2) C1～15 alkyl ^{group, R 11} and ^{Z 3} group Together with the nitrogen atom to which is attached may represent a 5-7 membered monocyclic saturated heterocycle, which further comprises one oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom. May contain heteroatoms, E represents E ¹ or E ² , E ¹ represents (1) a C 3-7 cycloalkyl group, or (2) ring 3 and E ² represents (1) C 3-7 cycloalkyl group, (2) Ring4, or (3) represents ring5, ring1, and ring5 may be substituted with 1-3 ^{R 21} and / or ^{R 22,} ring3 in 1-2 ^{R 21} May be replaced , C3-7 cycloalkyl groups represented by ^{E 2} is always substituted with one ^{R 21} or ^{R 22,} it may be further substituted with one to two ^{R 21} and / or ^{R 22,} Ring4 Is necessarily substituted by 1 R ²² and may be further substituted by 1 to 2 R ²¹ and / or R ²² together with the nitrogen atom to which R ¹¹ and the Z ³ group are bonded. heterocyclic or RING2, represents Te may be substituted with ^{R ^23,} ^{R 21} is, (1) C1-10 alkyl, (2) C1-10 alkoxy group, (3) halogen atom, (4) a nitro group , (5) 1-3 C1~10 alkyl group substituted with a halogen atom represent or (6) a phenyl ^{group,, R 22} is, (1) C2～10 alkenyl group, (2) C2～10 alkynyl Group (3) C1 10 alkylthio group, substituted with (4) a hydroxyl group, ^{(5) -NR} 24 ^{R 25} group, (6) C1-10 C1-10 alkyl group substituted with an alkoxy group, (7) 1 to 3 halogen atoms and C1-10 C1-10 alkyl group substituted with an alkoxy ^{^{group, (8) -NR 24 R 25}} C1~10 alkyl group substituted with a group, (9) ring6, (10 ) -O-ring7, (11 ) C1-10 alkyl group substituted with ring7, (12) C2-10 alkenyl group substituted with ring7, (13) C2-10 alkynyl group substituted with ring7, (14) C1-10 substituted with ring7 10 alkoxy group, substituted with (15) -O-ring7 C1~10 alkyl group substituted with, (16) -COOR ²⁶ group, or (17) 1 to 3 halogen atoms Represents a C1-10 alkoxy ^group, R ^{24, R 25} and ^{R 26} each independently represents (1) hydrogen atom or (2) C1-10 alkyl ^{group, R 23} is, (1) C1 to is substituted by a group - 15 alkyl group, (2) C2~15 alkenyl group, (3) C2~15 alkynyl or (4) C1-10 alkoxy group,, C1-10 alkylthio or C1-10 alkyl ^{-NR 27} R ²⁷ represents (1) a hydrogen atom or (2) a C 1-10 alkyl group, and ring 1, ring 2, ring 5, ring 6, and ring 7 are (1) partially or fully saturated. Optionally selected from C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, or (2) 1 selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms Represents a 3 to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heteroaryl containing -4 heteroatoms, which may be partially or fully saturated, wherein ring3 and ring4 are (1) a thienyl group , (2) represents a phenyl group or (3) furyl,, Ring6, and ring7 may be substituted with 1-3 ^{R ^28,} ^{R 28} is, (1) C1-10 alkyl, (2 ) C2-10 alkenyl group, (3) C2-10 alkynyl group, (4) C1-10 alkoxy group, (5) C1-10 alkyl group substituted with C1-10 alkoxy group, (6) halogen atom, 7) a hydroxyl group, (8) a C1-10 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (9) a C1-10 substituted with a C1-10 alkoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms. 10 Al It represents Le group. Provided that when (1) T is an oxygen atom, X is a —CH ₂ — group, A represents A ¹ and D represents D ¹ , E represents E ² and (2) ring5 may not represent C3~7 cycloalkyl group, a phenyl group, thienyl group or furyl group, and those substituted with (3) when the ring6 represents a phenyl group, a phenyl group at least one of ^{R 28} . The agent of Claim 1 which is a compound shown by this, its salt, or its prodrug.

EP4 agonist is represented by the general formula (II)

(Where

Represents (1) a single bond or (2) a double bond, R ^a (1) represents a hydrogen atom or (2) C1-4 alkyl, and T ^a represents (1) an oxygen atom or (2) a sulfur atom. X ^a represents (1) —CH ₂ — group, (2) —O— group, or (3) —S— group, and A ^a represents (1) ring 1 ^a or (2) C 1. -4 alkylene, E ^a represents optionally substituted ring 2 ^a , n represents an integer of 1-4, and ring 1 ^a represents

(In the formula, an arrow represents a binding site.)
And ring ^2a is a C3-7 cycloalkane,

Ring ^2a may be substituted with (1) halogen, (2) C1-4 alkyl, (3) phenyl, (4) methoxymethyl, (5) trifluoromethyl, (6) trifluoromethoxy Good. However, when T ^a represents an oxygen atom, X ^a represents ^a —CH ₂ — group and n represents an integer of 2-4, A ^a represents ring 1 ^a . The agent of Claim 1 which is a compound shown by this, its salt, or its prodrug.

A method for preventing and / or treating an eye disease, which comprises administering an effective amount of an EP4 agonist to a mammal.

EP4 agonist is represented by the general formula (I)

The method for preventing and / or treating an eye disease according to claim 12, which is a compound represented by the formula (wherein all symbols have the same meaning as in claim 10), a salt thereof, or a prodrug thereof.

Use of an EP4 agonist for producing an agent for preventing and / or treating eye diseases.

EP4 agonists have the general formula (I)

15. The use according to claim 14, which is a compound represented by the formula (wherein all symbols have the same meaning as in claim 10), a salt thereof, or a prodrug thereof.