JP2005041816A - Dna活性阻害方法および生物活性抑制方法 - Google Patents
Dna活性阻害方法および生物活性抑制方法 Download PDFInfo
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Abstract
DNA活性を阻害する方法を提供する。
【解決手段】
化学式(I)
【化1】
および/または化学式(II)
【化2】
で示されるキノリン誘導体を、DNA活性を阻害しようとする対象物に添加し、UVを照射することを特徴とするDNA活性阻害方法。
【選択図】 なし
Description
DNAに結合するという性質を有する化合物(DNA結合化合物)が知られており、DNA結合化合物は、抗生物質、抗腫瘍性物質、その他の医薬品、細胞(特に核酸)染色剤等のさまざまな用途に用いられている。また、これらの化合物は、DNAに結合することから、突然変異や発がん性などの毒性を持つものもある。以下に、これまで知られているDNA結合化合物の概要を列挙する。
(1−1)アンスラサイクリン(Anthracycline)系抗腫瘍物質
(a) ダウノマイシン(daunomycin)
ダウノマイシンは、ストレプトミセス・ペウセティウス(Streptomyces peucetius)の生産するAnthracycline系抗生物質である。制がん剤として用いられる。白血病に対して有効である。DNAの二重鎖にインターカレートし核酸合成を阻害する。非特許文献1にDNA結合様式に関する記載がある。
ドキソルビシンは、ダウノマイシンのCOCH3 がCOCH2 OHに変わったものである。ダウノマイシンより抗がんスペクトルが広く、白血病のみならず、固形がんにも広く用いられる。
アクラシノマイシンは、ストレプトミセス・ガリラエウス(Streptomyces galilaeus)の生産するAnthracycline系抗生物質である。Daunomycin、adriamycinより心毒性が低く、急性白血病、悪性リンパ腫、乳がん他に臨床的に使用される。
ナガラマイシンAについては、非特許文献1に記載がある。
フェノキサゾン系抗腫瘍性抗生物質は、ストレプトミセス・パルブラス(Streptomyces parvullus)やストレプトミセス・アンチバイオチクス(Streptomyces antibioticus)が生産する抗腫瘍性抗生物質で、抗菌作用も強い。アクチノマイシン(Actinomycin)類は、構成アミノ酸の違いにより20種余りに分類されるが、生産菌の培地に特定のアミノ酸を添加することにより、それぞれ異なったactinomycinが得られる。Actinomycin Dは、制がん剤として臨床的にて用いられている。また生化学試薬としても使われている。DNA二重鎖に結合しRNA合成を阻害する。
ネトロプシンは、ストレプトミセス・ネトロプシス(Streptomyces netropsis)より得られる抗生物質である。DNA二重鎖のマイナーグルーブ(minor groove)に結合する。非特許文献1に記載がある。
アンスラマイシンは、ストレプトミセス・レフイネアス(Streptomyces refuineus)の一種である、Streptomyces refuineus var.thermotolerans の生産するピロロ(1,4)ベンゾジアゼピン系の抗生物質である。培養濾液よりn-ブタノールに抽出される。酸、アルカリ、熱に不安定である。主としてグラム陽性菌に抗菌力を示し、グラム陰性菌、カビに対する抗菌力は微弱である。抗腫瘍性も示す。二本鎖DNAと結合し、RNAポリメラーゼおよびDNAポリメラーゼの反応を阻害するが、RNAポリメラーゼに対する阻害の方が強い。非特許文献1にDNA結合様式に関する記載がある。
(2−1)ソラレン化合物
ソラレン類は長波長紫外線処理により活性が高められる性質を有しており、この性質を利用して乾癬等の治療に高い効果を上げている。DNA結合活性、DNAに関与する細胞機能解明のための試薬としても用いられている。ソラレン(Psoralen)、8-メトキシソラレン(8-Methoxypsoralen、略記「8-MOP」)、5-メトキシソラレン(5-Methoxypsoralen、略記「5-MOP」)、4,8,5'-トリメチルソラレン(4,8,5'-Trimethylpsoralen、略記「TMP」)、アンゲリシン(Angelicin)、4'-ヒドロキシメチル-4,8,5'-トリメチルソラレン(4'-Hydroxymethyl-4,8,5'-trimethylpsoralen、略記「HMT」) などがある。
ポドフィロトキシンは、北米ポドフィラム・ペルタテューム(Podophyllum peltatum L.(メギ科))の地下茎などより得られる。皮膚に炎症を起こすとともに抗腫瘍作用を示す。
(3−1)アクリジン色素
アクリジン色素は、塩基対とほぼ平行に重なり合うようにDNA塩基対間に入り込むインターカレーション(intercalation)を生じる。このためフレームシフト突然変異やプラスミッドの除去を引き起こす。アクリジンオレンジ(Acridine orange)、ICR-170、ICR 10 は発がん性が認められている。また、キノリン(Quinoline)、およびアクリジン(acridine)化合物には、光動力学作用があることも知られている。
アクリフラビンは、DNAの塩基対間にインターカレート(intercalate)しフレームシフト突然変異を起こす。RNAの合成を阻害する。グラム陽性菌に対してもグラム陰性菌に対しても強い抗菌力を示し、局所殺菌剤として感染症の治療に用いられる。トリパノゾーマ、トリコモナスなどの原虫に対しても有効である。
アデプリンは、抗マラリア剤として使われる。
メチレンバイオレットはDNA 二重鎖にインターカレートする。また、細胞内のウイルスを不活化する。
(4−1)ヘマトキシリン(hematoxylin)
ヘマトキシリンは、中南米産のログウッド(logwood、学名;Haematoxylon campechianum L)の心材から得られる。結晶は白色ないし黄色である。光にあたると赤みを帯びる。溶液を放置すると暗色になる。(アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属と)キレートを形成すると染色剤になり、核、染色体、ミトコンドリアなどを青紫色に染める。核を染色することから、DNA結合活性があることが予想されている。
ヘマトキシリン−エオシン染色は、ヘマトキシリン(hematoxylin)で細胞核を青紫色に、エオシン(eosin)で細胞質細胞質物質の大部分を赤く染める。
エチジウムブロミドは、フェナントリジン(Phenanthridine)系の色素である。核酸と相互作用するため、核酸のゲル電気泳動の染色に用いられる。二塩基間に挿入(インターカレーション(intercalation))され300nmの紫外線を吸収したり、核酸に吸収された260nmの紫外線が、エチジウムブロミドにエネルギー転移されると590nmの蛍光を放射するので、核酸のバンドの検出に有効である。また、DNAら旋の巻数を変化させる、インターカレーション効果を用いたDNAの構造研究にも応用される。負の超ら旋にエチジウム ブロミドが1分子インターカレートされると12゜ら旋の巻き戻りが起こる。30分子によって1巻きほどかれる。これは沈降計数の減少で追跡できる。DNAにインターカレートされると、DNAの正常な複製や転写を妨げるため、突然変異誘起剤の効果を持つ。
(5−1)ベンゾピレン
これ自身ではDNAと反応しないが、代謝酵素による産物中でベイ領域エポキシドの7,8-ジオール、9,10-エポキシドはDNAとの反応性が高く、グアニン塩基付加体の形成がin vivoでも確かめられている。これが究極的な発がん物質と考えられている。
アフラトキシンは、アスペルギルス・フラブス(Aspergillus flavus)より単離される。1960年英国における七面鳥大量へい死事件の原因物質である。広範囲の鳥獣魚に対して致死毒性を示す。強い発がん性を有する。生体内では2,3位の二重結合がエポキシ化された後、核酸に結合することで作用を発揮すると考えられている。
(6−1)ディクタミン
ディクタミン(Dictamnine)は、シキミ(Skimmia japonica Thunb.)等の植物から得られる。ディクタミンは、DNA二重差に結合することが知られている。またこの化合物は、サッカロミセス・セレビシェ(Saccharomyces cerevisiae)およびカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)に対して抗微生物活性を示す。
この化合物は、光照射により変異原生を生じることが非特許文献2に報告されている。
S. Mitaku, A. L. Skaltsounis, F. Tillequin, M.Koch, et J. Pusset; Plantes de Nouvelle-Caledonie. Alkaloids des ecorces de Sarcomelicope dogniensis Hartley, Ann.pharmaceutiques francaises, 4 7,149-156, 1989
S. Mitaku, A. L. Skaltsounis, F. Tillequin, M.Koch; Plantes de Nouvelle-Caledonie, CVI. Alkaloids de Sarcomelicope glauca, Journal of Natural Products, 4 9, 1091-1095, 1986
S. Mitaku, A. L. Skaltsounis, F. Tillequin, M.Koch; Plantes de Nouvelle-Caledonie, XCVI. Alkaloides de Geijera balansae, Journal of Natural Products, 4 8, 772-777, 1985
図2に示したポリリンカーサイトを有する1518残基の塩基配列をもつ二重鎖DNA(配列番号1)を構築し、これに化合物を作用させ、UVAを照射あるいは非照射処理したものを各種の制限酵素で切断し、得られるDNA断片を観察することで、化合物のDNA結合活性を調べた(Fujinori Hanawa, Mamoru Okamoto and G. H. Neil Towers, Inhibition of Restriction Enzyme's DNA Sequence Recognition by PUVATreatment, Photochemistry and Photobiology, 2001,74(2): 269-27)。
Claims (5)
- 化学式(I)
- 前記対象物に照射するUVの強度が、10kJ/m2以上である、請求項1に記載のDNA活性阻害方法。
- 化学式(I)
- 前記対象物に照射するUVの強度が、15kJ/m2以上である、請求項3に記載の生物活性阻害方法。
- 前記対象物が、バチルス・スブチリス、メシチリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス、メシチリン感受性スタフィロコッカス・アウレウス、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガタス、およびフザリウム・オキシスポラムからなる群より選ばれる1種または2種以上である、請求項3に記載の生物活性抑制方法。
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JP2007238485A (ja) * | 2006-03-07 | 2007-09-20 | Lotte Holdings Ltd | メチオニナーゼ阻害剤及びそれを含有する口腔用組成物並びに飲食品 |
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